++
Los antimetabolitos son análogos de componentes de sustancias naturales de las vías metabólicas que conducen a la síntesis de purinas, pirimidinas y ácidos nucleicos. En la mayoría de los casos son agentes específicos para la fase S con actividad máxima en los tumores de crecimiento rápido que tienen tiempo de duplicación corto y fracción de crecimiento elevada (cuadro27-4).
++
++
Este antimetabolito ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para administrarlo en forma aislada como tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional (GTN, gestational trophoblastic neoplasia). También se utiliza a menudo para el tratamiento médico del embarazo ectópico. El metrotexato (MTX) se fija fuertemente a la dihidrofolato reductasa, bloqueando la reducción del dihidrofolato para formar tetrahidrofolato (que es la forma activa del ácido fólico) (fig. 27-3). Como resultado, se detienen la timidilato sintetasa y varios pasos en la síntesis de purinas nuevas. Esto conduce a la interrupción en la síntesis de DNA, RNA y proteína.
++
++
El metotrexato puede administrarse por vía oral, IM, IV o intratecal. Muy a menudo, el tratamiento de GTN con un solo fármaco comprende MTX por vía IM en un régimen de 8 días a razón de 1 mg/kg en los días 1, 3, 5 y 7, o en dosis de 30 a 50 mg/m2 una vez por semana. La variante por combinación en caso de enfermedad de alto riesgo incluye 100 mg de MTX/m2 por vía IV aplicados en un lapso de 30 min, al que siguen 200 mg/m2 por la misma vía, en un lapso de 12 h. En el caso de MTX se asesora a la paciente para que evite el consumo de complementos a base de folato, salvo que se le asesore específicamente.
++
En las dosis típicas, MTX tiene efectos secundarios mínimos; sin embargo, aunque pocas veces se usa en dosis altas, puede producir toxicidad medular letal. Este efecto tóxico puede prevenirse con dosis de rescate de leucovorin. El leucovorin es ácido folínico; su actividad equivale a la del ácido fólico; por tanto, es biotransformado fácilmente en tetrahidrofolato. Sin embargo, el leucovorin no requiere de dihidrofolato reductasa para su biotransformación. Por tanto, su función no es afectada por la inhibición de esta enzima con MTX. Por dicha causa, la administración de leucovorin permite una síntesis moderada de purina y pirimidina. El rescate a base de leucovorin se incorpora en el octavo día, con alternancia de la posología de MTX, y a razón de 0.1 mg de leucovorina/kg por VO en los días 2, 4, 6 y 8 del tratamiento.
++
Además de la mielosupresión, la toxicidad renal y la disfunción cerebral aguda casi siempre se presentan sólo con dosis altas de MTX. La eliminación principal del metotrexato es por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis en las mujeres con insuficiencia renal. En estos pacientes se vigila la concentración sérica de MTX, puesto que algunas de estas mujeres necesitan un apoyo prolongado con leucovorin.
++
Este antimetabolito está aprobado por la FDA para usarse con otros fármacos para el tratamiento del cáncer ovárico recurrente, pero también es común su uso para sarcoma uterino. La gemcitabina es un análogo nucleósido sintético que se somete a fosforilaciones múltiples para formar el metabolito activo. El trifosfato resultante se incorpora luego en el DNA como un par de bases falso. Después de la inserción de la gemcitabina se agrega un desoxinucleótido adicional al extremo de la cadena de DNA antes de terminar la replicación, y así se detiene la síntesis de ácido desoxirribonucleico.
++
La administración usual de gemcitabina es en goteo intravenoso durante 30 min. La duración más prolongada, como la que es mayor de 60 min, se acompaña de más efectos secundarios por acumulación intracelular del trifosfato. La gemcitabina casi siempre se administra en dosis de 600 a 1 250 mg/m2, lo cual depende de que se use sola o combinada, una vez a la semana por dos o tres semanas, seguida de una semana de tratamiento.
++
La mielosupresión, en particular la neutropenia, es el principal efecto secundario limitante de la dosis. También es frecuente la toxicidad gastrointestinal (GI), como náusea, vómito, diarrea o mucositis. Cerca de 20% de las pacientes desarrolla un síndrome pseudogripal que incluye fiebre, malestar, cefalea y escalofrío. La toxicidad pulmonar es relativamente infrecuente, pero hay informes de ella.
++
5-fluorouracilo (5-FU) no ha sido aprobado por la FDA para el cáncer ginecológico, pero en ocasiones se combina con cisplatino durante la quimiorradiación del cáncer cervicouterino. La forma tópica se incluye en el tratamiento vaginal de la neoplasia intraepitelial (VAIN; vaginal intraepithelial neoplasia) como se expone en el capítulo 29 en la página 646. Dicho antimetabolito “falso” de pirimidina actúa predominantemente como un inhibidor de la timidina sintetasa al bloquear la replicación de DNA.
++
El 5-FU sistémico (Adrucil) por lo común se administra en goteo IV continuo durante 96 h, en dosis de 800 a 1 000 mg/m2/día. Algunas veces la mucositis, la diarrea, o ambas, son tan intensas que limitan el régimen de la solución. El régimen de mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar) es menos frecuente, pero también limita la dosis; éste se describe en la página 646. Tampoco es frecuente la mielosupresión, principalmente neutropenia y trombocitopenia. La náusea y el vómito por lo general son leves.
++
La clase de alquilantes se caracteriza por grupos alquilo con carga positiva que se unen a DNA de carga negativa para formar aductos (cuadro 27-5). La unión causa roturas o enlaces cruzados de DNA, que terminan por frenar la síntesis de dicho ácido nucleico. En términos generales, tales fármacos son agentes inespecíficos respecto a ciclos celulares.
++
++
Entre los agentes alquilantes, la ciclofosfamida ha sido aprobada por la FDA en Estados Unidos sola o en combinación para el tratamiento del cáncer ovárico epitelial. La ciclofosfamida es el cuarto elemento (C) del conjunto EMA-CO (etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida, y Oncovin [vincristina]), régimen administrado contra GTN de alto riesgo. Se utiliza también, aunque en contadas ocasiones, como terapia de salvamento del cáncer ovárico epitelial recidivante (Bower,1997; Cantu, 2002). La ciclofosfamida es un derivado de la mostaza nitrogenada y se activa en un proceso de múltiples pasos por acción de las enzimas microsómicas en el hígado. Es promotor de enlaces cruzados en el DNA e inhibe la síntesis de éste.
++
Este fármaco puede ser administrado por vía IV o VO. Por lo general, la ciclofosfamida se administra IV en dosis de 500 a 750 mg/m2 durante 30 min cada tres semanas. Por vía oral se utiliza un régimen metronómico (dosis reducidas repetitivas) de 50 mg diarios para reducir al mínimo los efectos secundarios, dirigiendo al mismo tiempo el tratamiento hacia el endotelio o el estroma del tumor que se combina con alguna sustancia biológica como bevacizumab (Chura, 2007).
++
El efecto secundario que por lo general limita la dosis, es la mielosupresión, principalmente neutropenia. La ciclofosfamida se excreta exclusivamente a través de los riñones. Uno de sus metabolitos, la acroleína, se alquila e inflama la mucosa vesical. Como resultado, la cistitis hemorrágica es una complicación clásica que puede seguir por 24 h hasta varias semanas después de la administración. Para prevenir este efecto, es indispensable la hidratación adecuada para ayudar a la excreción de la acroleína. Además, es frecuente la toxicidad gastrointestinal, con náusea, vómito o anorexia. La alopecia casi siempre es grave. Además, se incrementan las neoplasias malignas secundarias, en especial leucemia mielógena aguda y cáncer vesical.
++
Entre los antineoplásicos, se piensa que los fármacos alquilantes en particular, dañan la función ovárica. En forma tentativa, los agonistas de GnRH coadyuvantes pueden disminuir las cifras de insuficiencia ovárica inducida por quimioterapéuticos, aunque no hay certidumbre en cuanto a la eficacia de esta estrategia (Chen, 2011; Elgindy, 2013). Por medio de sus efectos hipoestrogénicos, un agonista de GnRH puede disminuir la corriente sanguínea por ovarios y con ello aminorar la exposición de dichas glándulas a los antineoplásicos (Blumenfeld, 2003). Como otra posibilidad, la inhibición del eje hipófisis- gónadas puede proteger al epitelio germinativo al inhibir la ovogénesis. Por último, conforme se han identificado en el ovario los receptores de GnRH, el agonista de dicha hormona puede actuar directamente en el ovario para disminuir el metabolismo de células de la granulosa (Peng, 1994). Como dato importante, los progresos en la crioconservacion de ovocitos y tejido ovárico han hecho posible que la extracción de tales células antes del tratamiento, se torne la estrategia preferida, si es posible.
++
Este alquilante no está aprobado por la FDA para cánceres ginecológicos, pero en ocasiones se administra en el tratamiento de salvamento para cáncer ovárico epitelial recurrente, cáncer cervicouterino y sarcoma uterino. La ifosfamida es un análogo estructural de la ciclofosfamida, sólo difiere un poco. Sin embargo, su activación metabólica es más lenta que la de la ciclofosfamida y da lugar a una mayor producción de cloracetaldehído, una posible neurotoxina.
++
La ifosfamida se administra IV, casi siempre en goteo intravenoso por poco tiempo. Las dosis usuales de 1.2 a 1.6 g/m2 se administran los días 1 a 3 de un ciclo de tres semanas. Como con la ciclofosfamida, se recomienda la hidratación adecuada para disminuir la incidencia de cistitis hemorrágica inducida por fármacos. Además, es necesario el uso concurrente de mesna para evitar la hematuria grave. Un metabolito mesna se une químicamente a la acroleína, metabolito de la ifosfamida, y desintoxica la acroleína en la vejiga (fig. 27-4). Otros efectos secundarios son similares a los de la ciclofosfamida. No obstante, es más frecuente la toxicidad neurológica, que se manifiesta como letargo, confusión, convulsiones, ataxia, alucinaciones, y a veces coma. Estos síntomas son producidos por el metabolito cloracetaldeheído y son reversibles al suspender el fármaco con tratamiento paliativo. La frecuencia de efectos neurotóxicos es mayor en las contadas pacientes que reciben dosis elevadas, y también en aquellas con una función renal deficiente, en quienes es necesario reducir la dosis.
++
+++
Antibióticos antitumorales
++
Los antibióticos antitumorales casi siempre provienen de microorganismos. La mayoría de estos compuestos ejerce sus efectos citotóxicos por intecalación en el DNA durante múltiples fases del ciclo celular. Como grupo, son específicos en el ciclo celular.
++
En este grupo, la dactinomicina está aprobada por la FDA para su uso en el tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional, como fármaco único o como parte de la quimioterapia combinada (cuadro 27-6). La dactinomicina, también conocida como actinomicina D, es la “A” de la combinación quimioterapéutica EMA-CO. La dactinomicina es un producto del género Streptomyces y se fija en los pares de bases del DNA purina-pirimidina, con lo que inhibe la síntesis del DNA. Este fármaco también genera radicales libres de oxígeno tóxicos que producen roturas en el DNA. La dactinomicina se excreta sobre todo por vía biliar.
++
++
La dosis usual en “pulso” de dactinomicina es 1.25 mg en bolo IV en semanas alternas, pero en ocasiones se administran 0.5 mg los días 1 a 5 cada dos a tres semanas. La mielosupresión es el principal efecto secundario limitante de la dosis y puede ser grave. Además, la toxicidad gastrointestinal a menudo es significativa, incluye náusea, vómito, mucositis y diarrea. La alopecia es frecuente. Como otros compuestos del grupo de antibióticos, la dactinomicina es un vesicante potente (véase cuadro 27-1).
++
Este antibiótico antitumoral ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del derrame pleural maligno y el tratamiento paliativo del cáncer cervicouterino escamoso recurrente, el cáncer vulvar escamoso y el cáncer testicular. Un empleo de marcadores incluye bleomicina como la “B” de los regímenes BEP (bleomicina, etopósido, cisplatino), que se usan como tratamiento adyuvante para los tumores ováricos malignos de células germinales o del cordón estromal (Park, 2011; Weinberg, 2011). Además, se usa en el tratamiento de rescate de GTN (Alazzam, 2012). Cuando la bleomicina forma complejos con hierro, crea radicales libres de oxígeno activados que producen roturas en la cadena del DNA y muerte celular. Es un agente de eficacia máxima durante la fase G2.
++
La dosis usual de bleomicina es 20 U/m2 IV (dosis máxima 30 unidades), administrada cada tres semanas. La bleomicina también puede administrarse por vía IM, subcutánea (SC) o intrapleural. La dosis es cuantificada en unidades internacionales de “actividad citotóxica”.
++
La toxicidad pulmonar es el principal efecto secundario limitante de la dosis, se presenta en 10% de las pacientes y causa muerte en 1%. Por tanto, en las mujeres que reciben bleomicina es necesario solicitar radiografías de tórax y pruebas de la función pulmonar (PFT, pulmonary function tests) al principio y a intervalos regulares antes de cada uno o dos ciclos de tratamiento. La PFT más importante es la capacidad difusora de monóxido de carbono (DLCO, diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) pulmonar. La DLCO mide la capacidad para transferir oxígeno desde los pulmones hasta el torrente sanguíneo. Si la DLCO disminuye entre 15 y 30%, indica neumopatía restrictiva. En los pacientes que reciben bleomicina es necesario interrumpir el tratamiento antes de que empiecen una fibrosis pulmonar sintomática. La fibrosis a menudo se manifiesta en la clínica por neumonitis con tos, disnea, estertores inspiratorios secos e infiltrados en la radiografía de tórax. Esta complicación es más frecuente en las pacientes >70 años de edad y con una dosis acumulada mayor de 400 unidades. La bleomicina no es mielosupresora. No obstante, con frecuencia provoca reacciones cutáneas que comprenden hiperpigmentación o eritema.
++
Este antibiótico antitumoral ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer ovárico epitelial; también se utiliza ocasionalmente contra el sarcoma uterino (Hyman, 2014; Mancari, 2014). Dicho fármaco se intercala en el DNA e impide su síntesis; inhibe la topoisomerasa II y forma radicales libres de oxígeno, que son citotóxicos. El fármaco se somete a metabolismo extenso en el hígado y se elimina por excreción biliar.
++
La dosis usual de doxorrubicina es 45 a 60 mg/m2 IV, repetida cada tres semanas. El principal efecto secundario limitante de la dosis es la mielosupresión, en particular la neutropenia. Sin embargo, entre sus complicaciones se encuentra la toxicidad cardiaca. Los pacientes deben vigilarse mediante ventriculografía con radionúclidos (multiplegated acquisition, MUGA), en la valoración inicial y luego en forma periódica durante el tratamiento. El riesgo de toxicidad cardiaca es mayor en las mujeres >70 años de edad y en aquellas con dosis acumulativas >550 mg/m2. Al final, es probable que las mujeres desarrollen miocardiopatía dilatada asociada con insuficiencia cardiaca congestiva. La toxicidad gastrointestinal casi siempre es leve, pero la alopecia es un efecto universal.
+++
Hidrocloruro de doxorrubicina liposómico
++
Este antibiótico antitumoral está aprobado por la FDA en el tratamiento de rescate para cáncer ovárico epitelial recurrente (Gordon, 2004a). El encapsulamiento liposómico de la doxorrubicina altera en forma drástica los perfiles farmacocinéticos y de toxicidad del compuesto. Los investigadores desarrollaron la doxorrubicina liposómica para disminuir la toxicidad cardiaca y para dirigir el fármaco de manera selectiva a los tejidos tumorales.
++
La doxorrubicina liposómica puede administrarse en goteo intravenoso durante 30 a 60 min y se dosifica a razón de 40 a 50 mg/m2 cada cuatro semanas. A diferencia de la doxorrubicina, la administración del liposoma encapsulado se asocia con náusea mínima, vómito, alopecia y efectos cardiotóxicos. Las reacciones relacionadas con el goteo intravenoso se presentan en <10% de las pacientes y son más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento. Sin embargo, se observa un índice alto de estomatitis y eritrodisestesia palmar-plantar (PPE, palmar-plantar erythrodysesthesia).
++
La PPE se caracteriza por una reacción cutánea de magnitud variable. Al principio algunos pacientes se quejan de sensación de adormecimiento en las plantas de los pies y palmas de las manos, que por lo general avanza a edema e hipersensibilidad al tacto. Se forman placas eritematosas que son muy dolorosas y terminan en descamación y grietas en la piel. Estos síntomas son resultado de la concentración sanguínea prolongada de este citotóxico, y duran varias semanas.
+++
Sustancias derivadas de plantas
++
La actividad citotóxica de todos los productos de origen vegetal depende de la alteración del ensamblado, desensamblado y estabilización de los microtúbulos intracelulares [desde la normalidad] para interrumpir la división celular durante la mitosis (fig. 27-5). El grupo anterior incluye los taxanos, los alcaloides de la vinca, y los inhibidores de topoisomerasa.
++
++
++
De los taxanos, el paclitaxel y el doxitaxel tienen especificidad por ciclos celulares, que poseen actividad máxima durante la fase M (fig. 27-7); se obtienen de algunas especies de tejos, “intoxican” el huso mitótico al evitar la despolimerización de los microtúbulos, e inhiben la replicación celular.
++
Paclitaxel. El fármaco contra el cáncer mejor vendido, paclitaxel (Taxol), está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer ovárico epitelial primario o recurrente. También se utiliza mucho para los cánceres endometriales, cervicouterino y GTN.
++
El paclitaxel se administra por vía intravenosa en forma de solución a lo largo de 3 h, pero también se puede administrar por vía intraperitoneal (IP). La dosis intravenosa habitual es de 135 a 175 mg/m2 cada tres semanas. El paclitaxel semanal también es efectivo en un régimen de 80 mg/m2 por vía intravenosa durante tres semanas consecutivas en un programa de 21 días (régimen de “dosis densa”) para el cáncer primario o en un programa de 28 días para el cáncer recurrente (Katsumata, 2009; Markman, 2006). Como tratamiento inicial de un cáncer ovárico cuyo volumen se ha reducido en forma efectiva después del primer día de una dosis intravenosa, el paclitaxel se administra por vía intraperitoneal al octavo día a una dosis de 60 mg/m2 (Armstrong, 2006).
++
La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis. Además, cerca de un tercio de las pacientes presenta una reacción de hipersensibilidad por un aditivo, el aceite de ricino polietoxilado, que actúa como emulsificante. Por lo general, la reacción aparece minutos después de la primera administración. Por fortuna, la incidencia puede reducirse a la décima parte con la administración previa de esteroides, casi siempre dexametasona, 20 mg por VO 12 y 6 h antes del paclitaxel. La toxicidad neurológica es el principal efecto secundario no hematológico limitante de la dosis. Los síntomas frecuentes incluyen entumecimiento, hormigueo y/o dolor urente con distribución en media o guante. La neuropatía periférica progresa con aumento de la exposición a paclitaxel y puede volverse debilitante. La alopecia es casi universal y conduce a la pérdida completa del pelo corporal.
++
Docetaxel. Este taxano no está aprobado por la FDA para cánceres de ginecología, pero es usado en el tratamiento del cáncer ovárico epitelial recurrente y sarcoma uterino (Gockley, 2014; Herzog, 2014b). Además, los pacientes con neuropatía periférica que se agrava con paclitaxel a menudo se cambian a docetaxel. Se considera que la eficacia clínica es similar, pero docetaxel está asociado con neurotoxicidad baja.
++
La dosis usual de docetaxel es 75 a 100 mg/m2 IV, repetida cada tres semanas. Para el cáncer ovárico recurrente, el docetaxel administrado una vez por semana también es eficaz en dosis de 35 mg/m2 IV durante tres semanas consecutivas en un esquema de 28 días (Tinker, 2007).
++
A diferencia del paclitaxel, la mielosupresión es el principal efecto secundario limitante de la dosis. Cerca de la mitad de las pacientes presenta síndrome por retención de líquidos, que se manifiesta como aumento de peso, edema periférico, derrame pleural y ascitis. La profilaxis con corticoesteroide previene la mayor parte de esta toxicidad, así como los efectos secundarios dermatológicos y las reacciones de hipersensibilidad.
+++
Alcaloides de la vinca
++
Vincristina, vinblastina y vinorelbina son fármacos específicos en el ciclo celular derivados de la vinca con actividad máxima en la fase M. Estos compuestos inhiben la polimerización microtubular normal al unirse con la subunidad tubulina en un sitio distinto al cual se unen los taxanos (fig. 27-5). Estos fármacos se encuentran entre los utilizados con menor frecuencia en oncología ginecológica. Es decir, la vincristina es el elemento “O” de la combinación quimioterápica EMA-CO del tratamiento contra GTN. La dosis usual de vincristina es de 0.8 a 1.0 mg/m2 por vía IV en semanas alternas. La dosis individual total se lleva a un máximo de 2 mg para evitar o diferir los efectos neurotóxicos; constituye el efecto tóxico más común que limita la dosificación y puede incluir neuropatía periférica, disfunción del sistema nervioso autónomo, parálisis de pares craneales, ataxia y convulsiones. Aún más, la gravedad del cuadro se puede intensificar si se administra en forma simultánea con otros fármacos neurotóxicos, como el cisplatino y el paclitaxel. Es frecuente que surjan efectos tóxicos en el tubo digestivo como estreñimiento, dolor abdominal e íleo paralítico. Sin embargo, la mielosupresión es leve, típicamente.
+++
Inhibidores de la topoisomerasa
++
Las enzimas topoisomerasas (TOPO) desenrrollan y reembobinan al DNA para ayudar en la replicación del mismo. Los inhibidores de la topoisomerasa interfieren con esta función y detienen la síntesis de DNA. Este grupo de compuestos puede dividirse en categorías con base en la enzima topoisomerasa específica que inhiben. Las camptotecinas inhiben la TOPO I e incluyen al topotecán. Las podofilotoxinas inhiben la TOPO II e incluyen al etopósido.
++
Topotecán. Este fármaco es un análogo semisintético del extracto alcaloide camptotecina, e inhibe la función de TOPO I. Se une y estabiliza el complejo transitorio TOPO I-DNA, lo que rompe la doble cadena y causa daño letal al DNA. El topotecán está aprobado por la FDA como tratamiento de rescate del cáncer ovárico epitelial recurrente y del cáncer cervicouterino recurrente (Long, 2005).
++
El topotecán se administra por vía IV en los dos esquemas diferentes. La dosis estándar para el cáncer ovárico recurrente es 1.5 mg/m2 durante los días 1 a 5, administrado cada tres semanas (Gordon, 2004). Sin embargo, este esquema se relaciona con una incidencia mayor de 80% en neutropenia grave. Un régimen menos tóxico consiste en la administración de 4 mg/m2 cada semana durante tres semanas en un esquema de 28 días (Spannuth, 2007). La dosis usual, cuando se combina con cisplatino, para cáncer cervicouterino recurrente, es 0.75 mg/m2 los días 1 a 3, administrado cada tres semanas (Long, 2005).
++
El principal efecto secundario limitante de la dosis es la mielosupresión, más a menudo neutropenia. La toxicidad gastrointestinal también es frecuente e incluye náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal. Son típicos los síntomas sistémicos, como cefalea, fiebre, malestar, artralgias y mialgias. A menudo la alopecia es completa, como la que causa paclitaxel.
++
Etopósido. Es un agente específico en el ciclo celular, tiene actividad máxima en la parte tardía de la fase S y en la fase G2. Etopósido “envenena” la enzima TOPO II mediante la estabilización de una forma por lo demás transitoria del complejo TOPO II-DNA. Como resultado, el DNA no puede desenvolverse, y el DNA bicatenario rompe la forma. Este fármaco está aprobado por la FDA para cánceres testiculares, pero no para cánceres ginecológicos por sí mismos. Sin embargo, se usa a menudo por vía intravenosa como parte de la quimioterapia combinada. El etopósido (VP-16) representa la “E” del régimen EMA-CO que se usa en la neoplasia trofoblástica gestacional. Además, es un componente del régimen BEP, empleado para tumores ováricos de células germinales o del cordón estromal sexual. El etopósido oral puede ser eficaz como fármaco único en el tratamiento de rescate del cáncer ovárico epitelial recurrente o cáncer endometrial.
++
La dosis del etopósido varía. En el régimen EMA-CO se administran 100 mg/m2 por vía IV los días 1 y 2, cada dos semanas. En el régimen BEP, casi siempre se prescribe en dosis de 75 a 100 mg/m2 IV en días 1 a 5 y se administra cada tres semanas. La dosis oral es de 50 mg/m2 al día por tres semanas, seguida de una semana de reposo en un esquema de 28 días.
++
Hasta 95% del etopósido está unido a proteínas, sobre todo con albúmina. Por tanto, las bajas concentraciones de albúmina aumentan la fracción libre del fármaco y potencialmente la incidencia de toxicidad. La mielosupresión, más a menudo neutropenia, es el principal efecto secundario limitante de la dosis. Los síntomas gastrointestinales como náusea, vómito y anorexia casi siempre son leves, excepto con la administración oral. La mayoría de las pacientes presenta alopecia. Con el etopósido, principalmente cuando la dosis total es >2 000 mg/m2, existe un riesgo pequeño pero significativo, de cáncer secundario (casi de 1 en 1000). De estos, la más frecuente es la leucemia mielógena aguda.
++
Algunos antineoplásicos, sin duda, no entran en algunas de las categorías anteriores, pero guardan semejanza con productos de alquilación; entre estos fármacos sin especificidad por algún ciclo celular están el carboplatino y el cisplatino.
++
El carboplatino produce aductos con el DNA que inhiben la síntesis del ácido nucleico, es uno de los más utilizados, sobre todo como tratamiento adyuvante o de rescate para cáncer ovárico epitelial y está aprobado por la FDA para esta indicación. También se utiliza comúnmente en cáncer endometrial aunque no esté indicado.
++
La dosis IV usual de carboplatino se calcula para obtener un “área bajo la curva” (AUC) de 6 con base en el índice de filtración glomerular (GFR). Para calcular la dosis, la fórmula más utilizada es la ecuación de Calvert [dosis total de carboplatino (mg) = AUC × (GFR + 25)]. En la práctica clínica, el GFR se sustituye por la depuración de creatinina (CrCl) estimada, la cual puede calcularse con la ecuación de Cockcroft-Gault [CrCl = (140 – edad) × peso (kg)/0.72 × concentración en suero de creatinina (mg/100 mL)]. La administración intravenosa se realiza en 30 a 60 min y la dosis se repite cada tres a cuatro semanas.
++
La mielosupresión, más a menudo trombocitopenia, es el principal efecto secundario limitante de la dosis. La toxicidad gastrointestinal y la neuropatía periférica son mucho menores que con el cisplatino. Al final, hasta 25% de las mujeres que reciben más de seis ciclos presenta reacciones de hipersensibilidad.
++
Similar al carboplatino, este fármaco produce aductos con el DNA que inhiben la síntesis de éste. El cisplatino es uno de los fármacos más viejos y más utlizados, y está aprobado por la FDA para cáncer de ovario, cervical y de células germinales. Puede administrarse al mismo tiempo con la radioterapia como agente radiosensibilizador en el tratamiento primario del cáncer cervicouterino, o como agente individual o combinado para cáncer cervicouterino recurrente. Alternativamente, el cisplatino forma parte de la quimioterapia combinada, como la “P” de BEP, dado a los tumores ováricos de células germinales o estromales del cordón sexual. Sin embargo, en el cáncer ovárico epitelial, el cisplatino casi se sustituyó por carboplatino, excepto en el tratamiento intraperitoneal, debido a posible penetración superior del tejido.
++
La dosis de cisplatino varía con su indicación. En el cáncer cervicouterino se utilizan dosis de 40 mg/m2 por vía IV cada semana o 75 mg/m2 cada tres semanas durante la radioterapia, o 50 mg/m2 por vía IV cada tres semanas para mujeres con enfermedad recidivante (Long, 2005). Como parte del protocolo BEP, el cisplatino se administra en dosis de 20 mg/m2 IV los días 1 a 5 cada tres semanas. Como alternativa en la quimioterapia IP para cáncer ovárico, se administra el día 2 de un ciclo de 21 días en dosis de 75 a 100 mg/m2 (Armstrong, 2006; Dizon, 2011).
++
El cisplatino tiene varios efectos tóxicos importantes asociados con la administración. De éstos, la nefrotoxicidad es el principal efecto secundario limitante de la dosis. Por consiguiente, hay que mantener una hidratación intensiva antes, durante y después de la administración del fármaco. A veces son necesarios manitol (10 g) o furosemida (20 a 40 mg) para mantener un volumen urinario de al menos 100 a 150 mL/h. Con la administración de cisplatino son frecuentes las alteraciones en los electrólitos, como hipomagnesemia e hipopotasemia. Además, la náusea y el vómito prolongados e intensos pueden ser drásticos sin la premedicación adecuada (cuadro 27-8). Las pacientes a menudo describen un gusto metálico y pérdida del apetito después del tratamiento. La toxicidad neurológica, casi siempre en forma de neuropatía periférica, también limita la dosis y puede ser irreversible. La toxicidad ótica generalmente se manifiesta como disminución de la agudeza auditiva a frecuencias altas, y tinnitus. Como en el caso del carboplatino, con uso prolongado puede haber reacciones de hipersensibilidad. En su totalidad, el cisplatino es significativamente más tóxico que el carboplatino, excepto para reducir toxicidad hematológica.
++
++
Debido a su toxicidad mínima y actividad razonable, los agentes hormonales a menudo se usan en el tratamiento paliativo de cánceres endometrial y ovárico, a pesar de carecer de la aprobación formal de la FDA para tales indicaciones. De ellos, el tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos. Es un profármaco no esteroide y es metabolizado hasta llegar al antagonista del receptor de estrógeno, de gran afinidad, en el tejido mamario. No activa el receptor de estrógenos, y con ello bloquea la proliferación de células cancerosas de la mama. Posteriormente el complejo es transportado hacia el núcleo celular, donde se fija al DNA y detiene el crecimiento y proliferación celulares en las fases G0 y G1. También se habla de algunos efectos antiangiógenos. Además de utilizarse para el cáncer mamario, el tamoxifeno también se administra en ocasiones para el tratamiento de los cánceres endometrial y ovárico (Fiorica, 2004; Hurteau, 2010).
++
El tamoxifeno se administra por vía oral y casi siempre a dosis de 20 a 40 mg para uso diario continuo; los efectos secundarios son mínimos y constan principalmente de síntomas de menopausia tales como bochornos, náusea y sequedad o secreción vaginal. Además, 33% de las pacientes manifiesta cierto grado de retención de líquidos y edema periférico. Durante el tratamiento en ocasiones se advierte una función cognitiva y libido reducidas.
++
En el endometrio, el tamoxifeno actúa como un agonista parcial del receptor de estrógenos. Su empleo sostenido agrava el riesgo de la formación de pólipos endometriales y triplica los riesgos de cáncer endometrial. Aún más, aumentan la frecuencia de crisis tromboembólicas, especialmente durante la cirugía mayor o inmediatamente después de practicada, o de periodos de inmovilidad. Por otro lado, el tamoxifeno previene la osteoporosis por sus propiedades agonistas parciales y posee efectos benéficos sobre el perfil de los lípidos séricos.
++
Este fármaco es un derivado sintético de la progesterona que posee actividad contra los tumores por sus efectos antiestrogénicos. Como tal, el acetato de megestrol (Megace) por lo general se utiliza para el tratamiento de la hiperplasia endometrial, el cáncer endometrial no quirúrgico y el cáncer endometrial recurrente, principalmente en las pacientes con cáncer grado 1 (cap. 33, pág. 706).
++
La dosis habitual es de 80 mg cada 12 horas. Sus efectos secundarios son mínimos, pero muchas pacientes aumentan de peso por una combinación de retención de líquidos y mayor apetito. Rara vez ocurren acontecimientos tromboembólicos. Las pacientes con diabetes mellitus se deben vigilar por la posibilidad de exacerbar la hiperglucemia por su actividad glucocorticoide concurrente.