CAPÍTULO 27: Principios de quimioterapia

En principio, los fármacos son capaces de atacar al cáncer sin afectar a las células normales mediante la exploración de diferencias inherentes en sus patrones de crecimiento individual. Cada tipo de tumor tiene sus propias características, lo cual explica por qué el mismo régimen de quimioterapia no tiene la misma eficacia para todo el espectro de cánceres ginecológicos. Para elegir los fármacos apropiados y limitar la toxicidad, es preciso comprender las bases de la cinética celular y bioquímica.

El ciclo celular

Todas las células que se dividen siguen la misma secuencia básica de replicación. El tiempo de generación celular es el tiempo necesario para completar las cinco fases del ciclo celular (fig. 27-1). La fase G₁ (G significa gap, intervalo en inglés) incluye varias actividades celulares, como síntesis proteínica, síntesis de RNA y reparación del DNA. Cuando se prolonga, se considera que la célula está en la fase G₀ o de reposo. Las células en G₁ pueden continuar la diferenciación terminal hasta la fase G₀ o reingresar al ciclo celular después de un periodo de inactividad. Durante la fase S se sintetiza DNA nuevo. La fase G₂ (premitótica) se caracteriza por el hecho de que las células tienen un contenido doble de DNA, ya que se preparan para la división. Por último, durante la fase M ocurre la mitosis real con división cromosómica.

Por lo general, los tumores no tienen un intervalo de generación más rápido, sino que poseen más células en fase activa de multiplicación y una apoptosis disfuncional, por lo que proliferan. Mientras que los tejidos normales tienen una cantidad mucho mayor de células en la fase G₀. Como resultado, las células cancerosas avanzan en el ciclo celular y son muy sensibles a los antineoplásicos, mientras que las células normales en G₀ se encuentran protegidas. Esta disparidad en el patrón de crecimiento es el fundamento para la eficacia de los antineoplásicos.

Crecimiento de células cancerosas

Los tumores se caracterizan por un patrón de crecimiento tipo Gompertz (fig. 27-2). En pocas palabras, la masa tumoral requiere tiempos cada vez más prolongados para duplicar su tamaño conforme crece. Cuando un cáncer es microscópico e impalpable, el crecimiento es exponencial. Sin embargo, conforme el tumor crece, el número de células que se multiplican disminuye por la irrigación limitada y la mayor presión intersticial.

Cuando un tumor está en la fase exponencial del crecimiento de Gompertz debe ser más sensible a la quimioterapia, porque un mayor porcentaje de las células se encuentra en la fase activa del ciclo celular. Por esta razón, las metástasis deben ser más sensibles a la quimioterapia, que un tumor primario. Para aprovechar este beneficio potencial, por lo general el cáncer ovárico avanzado se trata inicialmente con cirugía para extirpar el tumor primario, reducir el tamaño de los tumores grandes y dejar sólo una lesión residual microscópica para que actúe la quimioterapia complementaria. Además, cuando una masa tumoral reduce su tamaño como respuesta al tratamiento, se presume que una mayor cantidad de células entra a la fase activa del ciclo celular para acelerar el crecimiento. Este porcentaje más alto de células en replicación también aumenta la sensibilidad de un tumor a la quimioterapia.

Tiempo de duplicación

El tiempo que tarda un tumor en duplicar su tamaño se conoce como tiempo de duplicación. Mientras que el ciclo celular casi siempre se refiere a la actividad de células tumorales individuales, el tiempo de duplicación se refiere al crecimiento de toda una masa tumoral heterogénea. En los seres humanos, los tiempos de duplicación de tumores específicos son muy variables. La velocidad con que los tumores crecen y duplican su tamaño está regulada sobre todo por la cantidad de células que está en proceso de duplicación, conocida como fracción de crecimiento. Por lo general, sólo un pequeño porcentaje del tumor tiene células que proliferan con rapidez. Las células restantes están en la fase de reposo G₀. En general, los tumores que se curan con quimioterapia son aquellos con una fracción de crecimiento elevada, como la neoplasia trofoblástica gestacional. Cuando el volumen tumoral se reduce con intervención quirúrgica o quimioterapia, en teoría las células tumorales restantes se ven impulsadas para pasar de la fase G₀ a fases más vulnerables del ciclo celular, lo que las vuelve sensibles a la quimioterapia.

Cinética celular

Los antineoplásicos funcionan por cinética de primer orden para destruir una fracción constante de células y no un número constante. Por ejemplo, una dosis de un fármaco citotóxico puede producir una destrucción de un número logarítmico de células (10² a 10⁴). No obstante, esta medida no es curativa, puesto que la carga tumoral puede ser de 10¹² células o más. Por tanto, la magnitud de la destrucción celular necesaria para erradicar un tumor casi siempre requiere ciclos intermitentes de quimioterapia. En términos generales, la posibilidad de curar un tumor canceroso es inversamente proporcional al número de células tumorales viables al principio de la quimioterapia.

Algunos fármacos pueden destruir células en varias fases del ciclo celular. Estos agentes inespecíficos en el ciclo celular actúan en todas las fases de replicación, desde G₀ hasta la fase M. Los agentes específicos en el ciclo celular actúan sólo en células que están en una fase específica. Al combinar fármacos que actúan en distintas fases del ciclo celular debe intensificarse la destrucción general de células.

Situación clínica

Los antineoplásicos pueden administrarse de cinco maneras diferentes. El término quimioterapia de inducción se define como el tratamiento primario para pacientes con una neoplasia avanzada cuando no existe una alternativa terapéutica factible. La quimioterapia adyuvante se administra para destruir las células microscópicas restantes que quedan después de extirpar el tumor primario por medio de cirugía. El término quimioterapia neoadyuvante se refiere al tratamiento farmacológico dirigido hacia un cáncer avanzado para reducir en el preoperatorio la extensión o la morbilidad de una resección quirúrgica ulterior. El tratamiento de consolidación (o mantenimiento) se utiliza una vez que el cáncer ha desaparecido después del tratamiento inicial para prolongar la duración de la remisión clínica o para prevenir una recaída. El tratamiento dirigido hacia un cáncer recurrente o un tumor que es rebelde al tratamiento inicial se denomina quimioterapia de salvamento (o paliativa). En estos pacientes incurables, la finalidad es reducir el tumor o lograr la estabilidad conservando la calidad de vida.

En términos generales, la quimioterapia se utiliza con fines curativos o paliativos. Si se inicia para curar, por lo regular está definido previamente el número de ciclos. Se concede importancia a conservar las dosis curativas y cumplir minuciosamente el plan terapéutico. Ello puede originar notables efectos tóxicos que a veces obligan a recurrir a factores de crecimiento como medida de apoyo. Sin embargo, ante la posibilidad de lograr la curación, típicamente se consideran como aceptables a dichas reacciones adversas.

En el uso paliativo de la quimioterapia, el clínico debe cotejar y equilibrar factores de modo que sea humana y eficaz. En consecuencia, en tal situación se concede mayor importancia a impedir que surjan efectos tóxicos excesivos. En muchos sentidos, la paliación por medio de quimioterapia ejemplifica al “arte” de la medicina. El clínico, en vez de seguir un número preciso de ciclos terapéuticos, a menudo valora repetidas veces la eficacia del tratamiento y modifica las dosis y el momento o fechas de su administración, con arreglo a lo que observe.

Regímenes farmacológicos

Con raras excepciones, los fármacos individuales administrados en dosis tolerables en la práctica clínica no curan el cáncer. Sin embargo, el uso de dos o más fármacos simultáneos exacerba los efectos secundarios. Por consiguiente, en principio, la meta de la quimioterapia combinada es facilitar la mayor aniquilación posible de células con la menor cantidad de efectos secundarios que el paciente pueda tolerar. Los medicamentos se seleccionan con base en su eficacia comprobada como fármacos aislados, sus distintos mecanismos de acción y los efectos secundarios que se superponen o no.

La quimioterapia combinada es más eficaz para atacar poblaciones heterogéneas de células. Además, el uso de varios fármacos con diferentes mecanismos de acción tiende a reducir al mínimo el surgimiento de resistencia farmacológica. Por lo general, los fármacos usados en cualquier combinación deben contar con datos clínicos que indiquen que sus efectos serán sinérgicos o, al menos, aditivos. Los fármacos de la combinación deben usarse en dosis y esquemas óptimos.La reducción de la dosis exclusivamente para permitir la adición de otros fármacos es contraproducente, puesto que la mayoría de los medicamentos se debe utilizar a una dosis cercana a la máxima tolerada para asegurar su eficacia.

Con frecuencia, la quimioterapia se combina con radioterapia o se emplea en secuencia con la cirugía. Con la quimiorradiación se busca el control local al procurar que el tumor sea más sensible a la radiación, y para ello se usan medios químicos. Por ejemplo, la norma de atención para el cáncer cervicouterino avanzado se transformó con la adición de cisplatino semanal a la radioterapia. Como resultado, es más probable que las pacientes presenten control local por la mayor sensibilidad tumoral a la radiación. Además, la quimiorradiación simultánea se administra para tratar micrometástasis fuera del campo de la radioterapia.

Sin embargo, la toxicidad relacionada con el tratamiento también aumenta. Es probable que en las pacientes que recibieron antes radioterapia, la médula ósea, la piel u otros sistemas corporales sean más susceptibles a los efectos tóxicos de la quimioterapia. Como consecuencia, a menudo se reduce la dosis. Además, por lo general la quimioterapia es menos eficaz en los tumores que yacen en un campo previamente radiado por una mayor fibrosis y destrucción de capilares.

La combinación de la quimioterapia con cirugía tiene muchas aplicaciones diferentes. Es posible que una mujer con cáncer endometrial tenga metástasis ganglionares que se detectan durante la intervención quirúrgica y reciba radiación pélvica posoperatoria seguida de quimioterapia combinada. Otra opción es que una mujer con cáncer ovárico recurrente reciba quimioterapia combinada, con o sin cirugía de citorreducción secundaria previa. El propósito de disponer de tratamiento en esta secuencia es disminuir el tamaño del tumor, y de esta manera aumentar la eficacia de la quimioterapia. En general, el tratamiento adjunto comienza con fiebre después de semanas de la cirugía.

Dirección de la atención del paciente

Para asesorar con eficacia a una paciente con un cáncer ginecológico y luego guiar su quimioterapia es necesario conocer perfectamente el diagnóstico, las alternativas y metas de los cuidados. Es necesario abordar las enfermedades concomitantes o las complicaciones ligadas al tumor (p. ej., trombosis venosa profunda). Una vez que termina el tratamiento inicial, se debe proporcionar información completa sobre los efectos secundarios para responder a las inquietudes y reducir la ansiedad. Por lo general la paciente revisa y firma una hoja de consentimiento y además se le explican los retos logísticos potenciales (p. ej., la vía intravenosa).

Antes de administrar una solución intravenosa con fármacos, es necesario obtener una historia clínica detallada y realizar una exploración física completa. También está indicado obtener ciertos estudios hematológicos, como una biometría hemática completa, un panel metabólico completo y marcadores tumorales (p. ej., CA 125), y los resultados se revisan antes de firmar la orden de empezar con su administración. La administración de los fármacos se realiza en un sitio donde se encuentre inmediatamente disponible el personal correspondiente para intervenir en caso necesario. Más adelante se le proporcionan a la paciente los números telefónicos para asesorarse en caso de dudas, problemas u otras inquietudes que pudieran surgir antes de su siguiente consulta.

Por lo general, las consultas poco después del tratamiento o el mismo día permiten valorar los efectos secundarios y la salud general. La exploración física y revisión de los resultados de los análisis sanguíneos, en el contexto de la respuesta del tumor y la meta global del tratamiento, es útil para establecer si los fármacos se deben cambiar o modificar sus dosis. Con el tiempo, la estrategia terapéutica se valora constantemente conforme las circunstancias cambian.

Dosis y dosis intensiva

En general, la eficacia del tratamiento depende de la concentración y duración de la exposición en sitios tumorales críticos. Por lo general, los antineoplásicos tienen un margen de seguridad estrecho. Por tanto, las dosis deben calcularse con exactitud para obtener el efecto óptimo por encima de un umbral crítico evitando la toxicidad indebida.

Lo más frecuente es que las dosis de quimioterapia se calculen con base en la superficie corporal total (BSA), expresadas en miligramos por metro cuadrado (mg/m²). La BSA constituye un mejor indicador de la masa metabólica que el peso corporal, puesto que se modifica menos por una masa adiposa anormal. Este cálculo garantiza que cada paciente reciba cantidades proporcionales del fármaco. La talla es una variable fija, pero antes de cualquier ciclo terapéutico se cuantifica de modo seriado el peso de la paciente porque puede fluctuar en forma significativa. En contadas ocasiones hay que incluir en la cuantificación el edema hístico o la ascitis, porque las dosis se basan en el peso, sin que intervenga el líquido coexistente. Por lo general, la BSA se calcula con un nomograma (tabla gráfica de referencia estándar).Es importante calcular la BSA en cada consulta; existen diversas calculadoras en programas informáticos o en línea (http://www.globalrph.com/bsa2.htm). La BSA del adulto “normal” es de casi 1.7 mg/m².

Por otro lado, la dosis de algunos fármacos es más específica. Por ejemplo, el bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que es metabolizado y eliminado a través del sistema reticuloendotelial. Su dosis se define exclusivamente por el peso de la paciente (mg/kg). En el caso de los fármacos que se excretan por vía renal, como el carboplatino, la dosis se basa en un cálculo del índice de filtración glomerular (fórmula de Calvert).

La cantidad de fármaco administrada en cierto tiempo se conoce como intensidad de la dosis (o densidad). Su principal importancia se observa en tumores con respuesta marcada en los que puede lograrse la curación con quimioterapia. Sin embargo, en otros tumores menos sensibles tal vez no sea posible aumentar la dosis hasta un nivel suficiente para producir un beneficio demostrable sin causar efectos tóxicos que limiten la dosis. Por otra parte, la reducción de la intensidad de la dosis para disminuir la toxicidad puede producir resultados terapéuticos inferiores.

Vía de administración y excreción

La quimioterapia puede administrarse en forma sistémica o regional. Las opciones para administración sistémica incluyen las vías oral (VO), intravenosa (IV), subcutánea (SC) o intramuscular (IM). La quimioterapia regional se refiere a la administración directa de los fármacos en la cavidad en la que se sitúa el tumor. La eliminación de muchos fármacos es más lenta desde la cavidad abdominal que desde la circulación sistémica. Como resultado, las células cancerosas se exponen por más tiempo a mayores concentraciones de agentes activos. Esta técnica se ha estudiado más en el cáncer ovárico, en el que los tumores casi siempre están confinados al espacio intraperitoneal (IP). Todos los estudios clínicos demuestran, de manera uniforme, una ventaja farmacológica en favor de la administración en el compartimento IP. Sin embargo, la penetración en los nódulos tumorales peritoneales por difusión pasiva a menudo se ve limitada por la presencia de adherencias intraabdominales, circulación deficiente de líquido, encapsulamiento fibrótico del tumor y ascitis concomitante. Por estas limitaciones en la penetración farmacológica, la quimioterapia IP casi siempre se aplica a mujeres con enfermedad residual mínima.

Durante la administración IV, varios fármacos tienen efecto vesicante y requieren atención especial (cuadro 27-1). La extravasación de estos agentes al tejido subcutáneo puede causar dolor intenso y necrosis. Estos fármacos requieren administración lenta, ya sea por un acceso IV con catéter periférico con flujo rápido o, de preferencia, mediante catéter venoso central. Si se sospecha extravasación, se interrumpe de inmediato el goteo, se eleva el brazo afectado y se aplican compresas frías. En los casos graves debe consultarse a un cirujano plástico.

La actividad y los efectos tóxicos del fármaco reciben de forma impresionante la influencia de la inactivación, de la eliminación o la excreción del mismo. En su mayor parte, esto ocurre sobre todo por vía hepática o renal. Como resultado, la actividad del fármaco disminuye y su toxicidad se exacerba cuando se altera la función normal del hígado o los riñones. Además, a menudo la toxicidad es más pronunciada en pacientes ancianas y en las mujeres desnutridas. Por ejemplo, es probable que una concentración sérica baja de creatinina en una mujer caquéctica no refleje con precisión la función renal subyacente. Si se calcula una dosis de carboplatino con este valor bajo falso, la cantidad podría ser excesiva y causar morbilidad significativa. En lugar de eso, tal vez sea necesario elegir una concentración de creatinina preestablecida (0.8 o 1.0 mg/100 mL) para ayudar a la dosificación más segura.

Interacciones farmacológicas y reacciones alérgicas

La mayoría de las mujeres que recibe quimioterapia a menudo reciben medicamentos por otros trastornos no malignos, como hipertensión. Además, con frecuencia toman también analgésicos, antieméticos y antibióticos durante la quimioterapia. Es probable que la mayoría de las interacciones farmacológicas resultantes tengan pocas consecuencias, pero algunas causan toxicidad sustancial. A menudo los fármacos que se metabolizan en el hígado están en riesgo de tales interacciones. Por ejemplo, el uso de metotrexato en una mujer que toma warfarina (Cumarina) casi siempre intensifica el efecto anticoagulante, por lo que es necesario disminuir la dosis de cumarina.

Puede surgir alguna reacción anafiláctica, alérgica o de hipersensibilidad durante la administración de antineoplásicos o después de ella, a pesar de la revisión de los antecedentes de la paciente y la administración de fármacos con fin profiláctico. Por tanto, la unidad hospitalaria debe tener personal de enfermería capacitado y recursos para manejar estos problemas súbitos, pero frecuentes. Antes de administrar el fármaco, se instruye a la mujer para que notifique sobre los síntomas que ocurren en una reacción anafiláctica, como rubor, prurito, disnea, taquicardia, disfonía o confusión. Debe haber accesibilidad inmediata al equipo de emergencia, como oxígeno complementario, mascarilla y bolsa para ventilación o equipo para intubación. Para una respuesta de hipersensibilidad localizada, tal vez sea suficiente con la administración de difenhidramina intravenosa, corticoesteroides, o ambos. Sin embargo, en caso de una respuesta de hipersensibilidad generalizada o anafiláctica, la quimioterapia debe detenerse de inmediato, se notifica al equipo de urgencia y se administran fármacos como adrenalina (0.1 a 0.5 mg, solución 1:10 000) (cuadro 27-2).

Resistencia farmacológica

En principio, las masas tumorales grandes tienen mayor proporción de células que ya desarrollaron resistencia farmacológica. La resistencia puede ser intrínseca o adquirida, y desarrollarse para uno o múltiples fármacos. La resistencia farmacológica intrínseca se observa cuando un tumor se expone inicialmente a un fármaco y no responde. En cambio, en la resistencia farmacológica adquirida los tumores ya no responden a los fármacos a los que eran sensibles al principio. A veces esto ocurre con un fármaco particular. Sin embargo, lo más frecuente es que la resistencia adquirida sea “pleiotrópica”, lo que significa que el cáncer es resistente a múltiples quimioterapéuticos. A menudo es gobernada por la glucoproteína P o por la bomba de resistencia a múltiples fármacos. El cáncer ovárico avanzado es un buen ejemplo. La mayoría de las pacientes alcanza inicialmente la remisión con quimioterapia con fármacos a base de platino, pero al final 80% recae y muere por tumores que se volvieron resistentes a todo tratamiento citotóxico.

Valoración de la respuesta a la quimioterapia

El uso efectivo de la quimioterapia es un proceso dinámico en el que un médico tratante sopesa todo el tiempo la toxicidad para la paciente frente a la respuesta tumoral. Innumerables factores influyen en los efectos tóxicos, y comprenden la nutrición básica de la persona, su salud global, la magnitud y extensión de la enfermedad, y los tratamientos efectuados. Para aconsejar a las mujeres para continuar un tratamiento o cambiar a un régimen distinto, es indispensable tener criterios objetivos de respuesta (cuadro 27-3). El indicador más importante es el índice de respuesta completa. Para el cáncer ovárico, esto incluiría normalidad en las concentraciones de CA125 (usualmente <35 U/mL), en los hallazgos en la exploración física y las pruebas de imágenes. Al final, las mujeres con cualquier posibilidad de curación son aquellas que alcanzan una respuesta completa inicial. Sin embargo, si la quimioterapia produce una respuesta parcial, muchas mujeres aún la consideran ventajosa en comparación con la atención de apoyo, incluso si no hay un beneficio comprobado en la supervivencia.

Antimetabolitos

Los antimetabolitos son análogos de componentes de sustancias naturales de las vías metabólicas que conducen a la síntesis de purinas, pirimidinas y ácidos nucleicos. En la mayoría de los casos son agentes específicos para la fase S con actividad máxima en los tumores de crecimiento rápido que tienen tiempo de duplicación corto y fracción de crecimiento elevada (cuadro27-4).

Metotrexato

Este antimetabolito ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para administrarlo en forma aislada como tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional (GTN, gestational trophoblastic neoplasia). También se utiliza a menudo para el tratamiento médico del embarazo ectópico. El metrotexato (MTX) se fija fuertemente a la dihidrofolato reductasa, bloqueando la reducción del dihidrofolato para formar tetrahidrofolato (que es la forma activa del ácido fólico) (fig. 27-3). Como resultado, se detienen la timidilato sintetasa y varios pasos en la síntesis de purinas nuevas. Esto conduce a la interrupción en la síntesis de DNA, RNA y proteína.

El metotrexato puede administrarse por vía oral, IM, IV o intratecal. Muy a menudo, el tratamiento de GTN con un solo fármaco comprende MTX por vía IM en un régimen de 8 días a razón de 1 mg/kg en los días 1, 3, 5 y 7, o en dosis de 30 a 50 mg/m² una vez por semana. La variante por combinación en caso de enfermedad de alto riesgo incluye 100 mg de MTX/m² por vía IV aplicados en un lapso de 30 min, al que siguen 200 mg/m² por la misma vía, en un lapso de 12 h. En el caso de MTX se asesora a la paciente para que evite el consumo de complementos a base de folato, salvo que se le asesore específicamente.

En las dosis típicas, MTX tiene efectos secundarios mínimos; sin embargo, aunque pocas veces se usa en dosis altas, puede producir toxicidad medular letal. Este efecto tóxico puede prevenirse con dosis de rescate de leucovorin. El leucovorin es ácido folínico; su actividad equivale a la del ácido fólico; por tanto, es biotransformado fácilmente en tetrahidrofolato. Sin embargo, el leucovorin no requiere de dihidrofolato reductasa para su biotransformación. Por tanto, su función no es afectada por la inhibición de esta enzima con MTX. Por dicha causa, la administración de leucovorin permite una síntesis moderada de purina y pirimidina. El rescate a base de leucovorin se incorpora en el octavo día, con alternancia de la posología de MTX, y a razón de 0.1 mg de leucovorina/kg por VO en los días 2, 4, 6 y 8 del tratamiento.

Además de la mielosupresión, la toxicidad renal y la disfunción cerebral aguda casi siempre se presentan sólo con dosis altas de MTX. La eliminación principal del metotrexato es por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis en las mujeres con insuficiencia renal. En estos pacientes se vigila la concentración sérica de MTX, puesto que algunas de estas mujeres necesitan un apoyo prolongado con leucovorin.

Gemcitabina

Este antimetabolito está aprobado por la FDA para usarse con otros fármacos para el tratamiento del cáncer ovárico recurrente, pero también es común su uso para sarcoma uterino. La gemcitabina es un análogo nucleósido sintético que se somete a fosforilaciones múltiples para formar el metabolito activo. El trifosfato resultante se incorpora luego en el DNA como un par de bases falso. Después de la inserción de la gemcitabina se agrega un desoxinucleótido adicional al extremo de la cadena de DNA antes de terminar la replicación, y así se detiene la síntesis de ácido desoxirribonucleico.

La administración usual de gemcitabina es en goteo intravenoso durante 30 min. La duración más prolongada, como la que es mayor de 60 min, se acompaña de más efectos secundarios por acumulación intracelular del trifosfato. La gemcitabina casi siempre se administra en dosis de 600 a 1 250 mg/m², lo cual depende de que se use sola o combinada, una vez a la semana por dos o tres semanas, seguida de una semana de tratamiento.

La mielosupresión, en particular la neutropenia, es el principal efecto secundario limitante de la dosis. También es frecuente la toxicidad gastrointestinal (GI), como náusea, vómito, diarrea o mucositis. Cerca de 20% de las pacientes desarrolla un síndrome pseudogripal que incluye fiebre, malestar, cefalea y escalofrío. La toxicidad pulmonar es relativamente infrecuente, pero hay informes de ella.

5-fluorouracilo

5-fluorouracilo (5-FU) no ha sido aprobado por la FDA para el cáncer ginecológico, pero en ocasiones se combina con cisplatino durante la quimiorradiación del cáncer cervicouterino. La forma tópica se incluye en el tratamiento vaginal de la neoplasia intraepitelial (VAIN; vaginal intraepithelial neoplasia) como se expone en el capítulo 29 en la página 646. Dicho antimetabolito “falso” de pirimidina actúa predominantemente como un inhibidor de la timidina sintetasa al bloquear la replicación de DNA.

El 5-FU sistémico (Adrucil) por lo común se administra en goteo IV continuo durante 96 h, en dosis de 800 a 1 000 mg/m²/día. Algunas veces la mucositis, la diarrea, o ambas, son tan intensas que limitan el régimen de la solución. El régimen de mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar) es menos frecuente, pero también limita la dosis; éste se describe en la página 646. Tampoco es frecuente la mielosupresión, principalmente neutropenia y trombocitopenia. La náusea y el vómito por lo general son leves.

Fármacos alquilantes

Ciclofosfamida

La clase de alquilantes se caracteriza por grupos alquilo con carga positiva que se unen a DNA de carga negativa para formar aductos (cuadro 27-5). La unión causa roturas o enlaces cruzados de DNA, que terminan por frenar la síntesis de dicho ácido nucleico. En términos generales, tales fármacos son agentes inespecíficos respecto a ciclos celulares.

Entre los agentes alquilantes, la ciclofosfamida ha sido aprobada por la FDA en Estados Unidos sola o en combinación para el tratamiento del cáncer ovárico epitelial. La ciclofosfamida es el cuarto elemento (C) del conjunto EMA-CO (etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida, y Oncovin [vincristina]), régimen administrado contra GTN de alto riesgo. Se utiliza también, aunque en contadas ocasiones, como terapia de salvamento del cáncer ovárico epitelial recidivante (Bower,1997; Cantu, 2002). La ciclofosfamida es un derivado de la mostaza nitrogenada y se activa en un proceso de múltiples pasos por acción de las enzimas microsómicas en el hígado. Es promotor de enlaces cruzados en el DNA e inhibe la síntesis de éste.

Este fármaco puede ser administrado por vía IV o VO. Por lo general, la ciclofosfamida se administra IV en dosis de 500 a 750 mg/m² durante 30 min cada tres semanas. Por vía oral se utiliza un régimen metronómico (dosis reducidas repetitivas) de 50 mg diarios para reducir al mínimo los efectos secundarios, dirigiendo al mismo tiempo el tratamiento hacia el endotelio o el estroma del tumor que se combina con alguna sustancia biológica como bevacizumab (Chura, 2007).

El efecto secundario que por lo general limita la dosis, es la mielosupresión, principalmente neutropenia. La ciclofosfamida se excreta exclusivamente a través de los riñones. Uno de sus metabolitos, la acroleína, se alquila e inflama la mucosa vesical. Como resultado, la cistitis hemorrágica es una complicación clásica que puede seguir por 24 h hasta varias semanas después de la administración. Para prevenir este efecto, es indispensable la hidratación adecuada para ayudar a la excreción de la acroleína. Además, es frecuente la toxicidad gastrointestinal, con náusea, vómito o anorexia. La alopecia casi siempre es grave. Además, se incrementan las neoplasias malignas secundarias, en especial leucemia mielógena aguda y cáncer vesical.

Entre los antineoplásicos, se piensa que los fármacos alquilantes en particular, dañan la función ovárica. En forma tentativa, los agonistas de GnRH coadyuvantes pueden disminuir las cifras de insuficiencia ovárica inducida por quimioterapéuticos, aunque no hay certidumbre en cuanto a la eficacia de esta estrategia (Chen, 2011; Elgindy, 2013). Por medio de sus efectos hipoestrogénicos, un agonista de GnRH puede disminuir la corriente sanguínea por ovarios y con ello aminorar la exposición de dichas glándulas a los antineoplásicos (Blumenfeld, 2003). Como otra posibilidad, la inhibición del eje hipófisis- gónadas puede proteger al epitelio germinativo al inhibir la ovogénesis. Por último, conforme se han identificado en el ovario los receptores de GnRH, el agonista de dicha hormona puede actuar directamente en el ovario para disminuir el metabolismo de células de la granulosa (Peng, 1994). Como dato importante, los progresos en la crioconservacion de ovocitos y tejido ovárico han hecho posible que la extracción de tales células antes del tratamiento, se torne la estrategia preferida, si es posible.

Ifosfamida

Este alquilante no está aprobado por la FDA para cánceres ginecológicos, pero en ocasiones se administra en el tratamiento de salvamento para cáncer ovárico epitelial recurrente, cáncer cervicouterino y sarcoma uterino. La ifosfamida es un análogo estructural de la ciclofosfamida, sólo difiere un poco. Sin embargo, su activación metabólica es más lenta que la de la ciclofosfamida y da lugar a una mayor producción de cloracetaldehído, una posible neurotoxina.

La ifosfamida se administra IV, casi siempre en goteo intravenoso por poco tiempo. Las dosis usuales de 1.2 a 1.6 g/m² se administran los días 1 a 3 de un ciclo de tres semanas. Como con la ciclofosfamida, se recomienda la hidratación adecuada para disminuir la incidencia de cistitis hemorrágica inducida por fármacos. Además, es necesario el uso concurrente de mesna para evitar la hematuria grave. Un metabolito mesna se une químicamente a la acroleína, metabolito de la ifosfamida, y desintoxica la acroleína en la vejiga (fig. 27-4). Otros efectos secundarios son similares a los de la ciclofosfamida. No obstante, es más frecuente la toxicidad neurológica, que se manifiesta como letargo, confusión, convulsiones, ataxia, alucinaciones, y a veces coma. Estos síntomas son producidos por el metabolito cloracetaldeheído y son reversibles al suspender el fármaco con tratamiento paliativo. La frecuencia de efectos neurotóxicos es mayor en las contadas pacientes que reciben dosis elevadas, y también en aquellas con una función renal deficiente, en quienes es necesario reducir la dosis.

Antibióticos antitumorales

Dactinomicina

Los antibióticos antitumorales casi siempre provienen de microorganismos. La mayoría de estos compuestos ejerce sus efectos citotóxicos por intecalación en el DNA durante múltiples fases del ciclo celular. Como grupo, son específicos en el ciclo celular.

En este grupo, la dactinomicina está aprobada por la FDA para su uso en el tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional, como fármaco único o como parte de la quimioterapia combinada (cuadro 27-6). La dactinomicina, también conocida como actinomicina D, es la “A” de la combinación quimioterapéutica EMA-CO. La dactinomicina es un producto del género Streptomyces y se fija en los pares de bases del DNA purina-pirimidina, con lo que inhibe la síntesis del DNA. Este fármaco también genera radicales libres de oxígeno tóxicos que producen roturas en el DNA. La dactinomicina se excreta sobre todo por vía biliar.

La dosis usual en “pulso” de dactinomicina es 1.25 mg en bolo IV en semanas alternas, pero en ocasiones se administran 0.5 mg los días 1 a 5 cada dos a tres semanas. La mielosupresión es el principal efecto secundario limitante de la dosis y puede ser grave. Además, la toxicidad gastrointestinal a menudo es significativa, incluye náusea, vómito, mucositis y diarrea. La alopecia es frecuente. Como otros compuestos del grupo de antibióticos, la dactinomicina es un vesicante potente (véase cuadro 27-1).

Bleomicina

Este antibiótico antitumoral ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del derrame pleural maligno y el tratamiento paliativo del cáncer cervicouterino escamoso recurrente, el cáncer vulvar escamoso y el cáncer testicular. Un empleo de marcadores incluye bleomicina como la “B” de los regímenes BEP (bleomicina, etopósido, cisplatino), que se usan como tratamiento adyuvante para los tumores ováricos malignos de células germinales o del cordón estromal (Park, 2011; Weinberg, 2011). Además, se usa en el tratamiento de rescate de GTN (Alazzam, 2012). Cuando la bleomicina forma complejos con hierro, crea radicales libres de oxígeno activados que producen roturas en la cadena del DNA y muerte celular. Es un agente de eficacia máxima durante la fase G₂.

La dosis usual de bleomicina es 20 U/m² IV (dosis máxima 30 unidades), administrada cada tres semanas. La bleomicina también puede administrarse por vía IM, subcutánea (SC) o intrapleural. La dosis es cuantificada en unidades internacionales de “actividad citotóxica”.

La toxicidad pulmonar es el principal efecto secundario limitante de la dosis, se presenta en 10% de las pacientes y causa muerte en 1%. Por tanto, en las mujeres que reciben bleomicina es necesario solicitar radiografías de tórax y pruebas de la función pulmonar (PFT, pulmonary function tests) al principio y a intervalos regulares antes de cada uno o dos ciclos de tratamiento. La PFT más importante es la capacidad difusora de monóxido de carbono (DLCO, diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) pulmonar. La DLCO mide la capacidad para transferir oxígeno desde los pulmones hasta el torrente sanguíneo. Si la DLCO disminuye entre 15 y 30%, indica neumopatía restrictiva. En los pacientes que reciben bleomicina es necesario interrumpir el tratamiento antes de que empiecen una fibrosis pulmonar sintomática. La fibrosis a menudo se manifiesta en la clínica por neumonitis con tos, disnea, estertores inspiratorios secos e infiltrados en la radiografía de tórax. Esta complicación es más frecuente en las pacientes >70 años de edad y con una dosis acumulada mayor de 400 unidades. La bleomicina no es mielosupresora. No obstante, con frecuencia provoca reacciones cutáneas que comprenden hiperpigmentación o eritema.

Doxorrubicina

Este antibiótico antitumoral ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer ovárico epitelial; también se utiliza ocasionalmente contra el sarcoma uterino (Hyman, 2014; Mancari, 2014). Dicho fármaco se intercala en el DNA e impide su síntesis; inhibe la topoisomerasa II y forma radicales libres de oxígeno, que son citotóxicos. El fármaco se somete a metabolismo extenso en el hígado y se elimina por excreción biliar.

La dosis usual de doxorrubicina es 45 a 60 mg/m² IV, repetida cada tres semanas. El principal efecto secundario limitante de la dosis es la mielosupresión, en particular la neutropenia. Sin embargo, entre sus complicaciones se encuentra la toxicidad cardiaca. Los pacientes deben vigilarse mediante ventriculografía con radionúclidos (multiplegated acquisition, MUGA), en la valoración inicial y luego en forma periódica durante el tratamiento. El riesgo de toxicidad cardiaca es mayor en las mujeres >70 años de edad y en aquellas con dosis acumulativas >550 mg/m². Al final, es probable que las mujeres desarrollen miocardiopatía dilatada asociada con insuficiencia cardiaca congestiva. La toxicidad gastrointestinal casi siempre es leve, pero la alopecia es un efecto universal.

Hidrocloruro de doxorrubicina liposómico

Este antibiótico antitumoral está aprobado por la FDA en el tratamiento de rescate para cáncer ovárico epitelial recurrente (Gordon, 2004a). El encapsulamiento liposómico de la doxorrubicina altera en forma drástica los perfiles farmacocinéticos y de toxicidad del compuesto. Los investigadores desarrollaron la doxorrubicina liposómica para disminuir la toxicidad cardiaca y para dirigir el fármaco de manera selectiva a los tejidos tumorales.

La doxorrubicina liposómica puede administrarse en goteo intravenoso durante 30 a 60 min y se dosifica a razón de 40 a 50 mg/m² cada cuatro semanas. A diferencia de la doxorrubicina, la administración del liposoma encapsulado se asocia con náusea mínima, vómito, alopecia y efectos cardiotóxicos. Las reacciones relacionadas con el goteo intravenoso se presentan en <10% de las pacientes y son más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento. Sin embargo, se observa un índice alto de estomatitis y eritrodisestesia palmar-plantar (PPE, palmar-plantar erythrodysesthesia).

La PPE se caracteriza por una reacción cutánea de magnitud variable. Al principio algunos pacientes se quejan de sensación de adormecimiento en las plantas de los pies y palmas de las manos, que por lo general avanza a edema e hipersensibilidad al tacto. Se forman placas eritematosas que son muy dolorosas y terminan en descamación y grietas en la piel. Estos síntomas son resultado de la concentración sanguínea prolongada de este citotóxico, y duran varias semanas.

Sustancias derivadas de plantas

Taxanos

La actividad citotóxica de todos los productos de origen vegetal depende de la alteración del ensamblado, desensamblado y estabilización de los microtúbulos intracelulares [desde la normalidad] para interrumpir la división celular durante la mitosis (fig. 27-5). El grupo anterior incluye los taxanos, los alcaloides de la vinca, y los inhibidores de topoisomerasa.

De los taxanos, el paclitaxel y el doxitaxel tienen especificidad por ciclos celulares, que poseen actividad máxima durante la fase M (fig. 27-7); se obtienen de algunas especies de tejos, “intoxican” el huso mitótico al evitar la despolimerización de los microtúbulos, e inhiben la replicación celular.

Paclitaxel. El fármaco contra el cáncer mejor vendido, paclitaxel (Taxol), está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer ovárico epitelial primario o recurrente. También se utiliza mucho para los cánceres endometriales, cervicouterino y GTN.

El paclitaxel se administra por vía intravenosa en forma de solución a lo largo de 3 h, pero también se puede administrar por vía intraperitoneal (IP). La dosis intravenosa habitual es de 135 a 175 mg/m² cada tres semanas. El paclitaxel semanal también es efectivo en un régimen de 80 mg/m² por vía intravenosa durante tres semanas consecutivas en un programa de 21 días (régimen de “dosis densa”) para el cáncer primario o en un programa de 28 días para el cáncer recurrente (Katsumata, 2009; Markman, 2006). Como tratamiento inicial de un cáncer ovárico cuyo volumen se ha reducido en forma efectiva después del primer día de una dosis intravenosa, el paclitaxel se administra por vía intraperitoneal al octavo día a una dosis de 60 mg/m² (Armstrong, 2006).

La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis. Además, cerca de un tercio de las pacientes presenta una reacción de hipersensibilidad por un aditivo, el aceite de ricino polietoxilado, que actúa como emulsificante. Por lo general, la reacción aparece minutos después de la primera administración. Por fortuna, la incidencia puede reducirse a la décima parte con la administración previa de esteroides, casi siempre dexametasona, 20 mg por VO 12 y 6 h antes del paclitaxel. La toxicidad neurológica es el principal efecto secundario no hematológico limitante de la dosis. Los síntomas frecuentes incluyen entumecimiento, hormigueo y/o dolor urente con distribución en media o guante. La neuropatía periférica progresa con aumento de la exposición a paclitaxel y puede volverse debilitante. La alopecia es casi universal y conduce a la pérdida completa del pelo corporal.

Docetaxel. Este taxano no está aprobado por la FDA para cánceres de ginecología, pero es usado en el tratamiento del cáncer ovárico epitelial recurrente y sarcoma uterino (Gockley, 2014; Herzog, 2014b). Además, los pacientes con neuropatía periférica que se agrava con paclitaxel a menudo se cambian a docetaxel. Se considera que la eficacia clínica es similar, pero docetaxel está asociado con neurotoxicidad baja.

La dosis usual de docetaxel es 75 a 100 mg/m² IV, repetida cada tres semanas. Para el cáncer ovárico recurrente, el docetaxel administrado una vez por semana también es eficaz en dosis de 35 mg/m² IV durante tres semanas consecutivas en un esquema de 28 días (Tinker, 2007).

A diferencia del paclitaxel, la mielosupresión es el principal efecto secundario limitante de la dosis. Cerca de la mitad de las pacientes presenta síndrome por retención de líquidos, que se manifiesta como aumento de peso, edema periférico, derrame pleural y ascitis. La profilaxis con corticoesteroide previene la mayor parte de esta toxicidad, así como los efectos secundarios dermatológicos y las reacciones de hipersensibilidad.

Alcaloides de la vinca

Vincristina, vinblastina y vinorelbina son fármacos específicos en el ciclo celular derivados de la vinca con actividad máxima en la fase M. Estos compuestos inhiben la polimerización microtubular normal al unirse con la subunidad tubulina en un sitio distinto al cual se unen los taxanos (fig. 27-5). Estos fármacos se encuentran entre los utilizados con menor frecuencia en oncología ginecológica. Es decir, la vincristina es el elemento “O” de la combinación quimioterápica EMA-CO del tratamiento contra GTN. La dosis usual de vincristina es de 0.8 a 1.0 mg/m² por vía IV en semanas alternas. La dosis individual total se lleva a un máximo de 2 mg para evitar o diferir los efectos neurotóxicos; constituye el efecto tóxico más común que limita la dosificación y puede incluir neuropatía periférica, disfunción del sistema nervioso autónomo, parálisis de pares craneales, ataxia y convulsiones. Aún más, la gravedad del cuadro se puede intensificar si se administra en forma simultánea con otros fármacos neurotóxicos, como el cisplatino y el paclitaxel. Es frecuente que surjan efectos tóxicos en el tubo digestivo como estreñimiento, dolor abdominal e íleo paralítico. Sin embargo, la mielosupresión es leve, típicamente.

Inhibidores de la topoisomerasa

Las enzimas topoisomerasas (TOPO) desenrrollan y reembobinan al DNA para ayudar en la replicación del mismo. Los inhibidores de la topoisomerasa interfieren con esta función y detienen la síntesis de DNA. Este grupo de compuestos puede dividirse en categorías con base en la enzima topoisomerasa específica que inhiben. Las camptotecinas inhiben la TOPO I e incluyen al topotecán. Las podofilotoxinas inhiben la TOPO II e incluyen al etopósido.

Topotecán. Este fármaco es un análogo semisintético del extracto alcaloide camptotecina, e inhibe la función de TOPO I. Se une y estabiliza el complejo transitorio TOPO I-DNA, lo que rompe la doble cadena y causa daño letal al DNA. El topotecán está aprobado por la FDA como tratamiento de rescate del cáncer ovárico epitelial recurrente y del cáncer cervicouterino recurrente (Long, 2005).

El topotecán se administra por vía IV en los dos esquemas diferentes. La dosis estándar para el cáncer ovárico recurrente es 1.5 mg/m² durante los días 1 a 5, administrado cada tres semanas (Gordon, 2004). Sin embargo, este esquema se relaciona con una incidencia mayor de 80% en neutropenia grave. Un régimen menos tóxico consiste en la administración de 4 mg/m² cada semana durante tres semanas en un esquema de 28 días (Spannuth, 2007). La dosis usual, cuando se combina con cisplatino, para cáncer cervicouterino recurrente, es 0.75 mg/m² los días 1 a 3, administrado cada tres semanas (Long, 2005).

El principal efecto secundario limitante de la dosis es la mielosupresión, más a menudo neutropenia. La toxicidad gastrointestinal también es frecuente e incluye náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal. Son típicos los síntomas sistémicos, como cefalea, fiebre, malestar, artralgias y mialgias. A menudo la alopecia es completa, como la que causa paclitaxel.

Etopósido. Es un agente específico en el ciclo celular, tiene actividad máxima en la parte tardía de la fase S y en la fase G₂. Etopósido “envenena” la enzima TOPO II mediante la estabilización de una forma por lo demás transitoria del complejo TOPO II-DNA. Como resultado, el DNA no puede desenvolverse, y el DNA bicatenario rompe la forma. Este fármaco está aprobado por la FDA para cánceres testiculares, pero no para cánceres ginecológicos por sí mismos. Sin embargo, se usa a menudo por vía intravenosa como parte de la quimioterapia combinada. El etopósido (VP-16) representa la “E” del régimen EMA-CO que se usa en la neoplasia trofoblástica gestacional. Además, es un componente del régimen BEP, empleado para tumores ováricos de células germinales o del cordón estromal sexual. El etopósido oral puede ser eficaz como fármaco único en el tratamiento de rescate del cáncer ovárico epitelial recurrente o cáncer endometrial.

La dosis del etopósido varía. En el régimen EMA-CO se administran 100 mg/m² por vía IV los días 1 y 2, cada dos semanas. En el régimen BEP, casi siempre se prescribe en dosis de 75 a 100 mg/m² IV en días 1 a 5 y se administra cada tres semanas. La dosis oral es de 50 mg/m² al día por tres semanas, seguida de una semana de reposo en un esquema de 28 días.

Hasta 95% del etopósido está unido a proteínas, sobre todo con albúmina. Por tanto, las bajas concentraciones de albúmina aumentan la fracción libre del fármaco y potencialmente la incidencia de toxicidad. La mielosupresión, más a menudo neutropenia, es el principal efecto secundario limitante de la dosis. Los síntomas gastrointestinales como náusea, vómito y anorexia casi siempre son leves, excepto con la administración oral. La mayoría de las pacientes presenta alopecia. Con el etopósido, principalmente cuando la dosis total es >2 000 mg/m², existe un riesgo pequeño pero significativo, de cáncer secundario (casi de 1 en 1000). De estos, la más frecuente es la leucemia mielógena aguda.

Diversos

Carboplatino

Algunos antineoplásicos, sin duda, no entran en algunas de las categorías anteriores, pero guardan semejanza con productos de alquilación; entre estos fármacos sin especificidad por algún ciclo celular están el carboplatino y el cisplatino.

El carboplatino produce aductos con el DNA que inhiben la síntesis del ácido nucleico, es uno de los más utilizados, sobre todo como tratamiento adyuvante o de rescate para cáncer ovárico epitelial y está aprobado por la FDA para esta indicación. También se utiliza comúnmente en cáncer endometrial aunque no esté indicado.

La dosis IV usual de carboplatino se calcula para obtener un “área bajo la curva” (AUC) de 6 con base en el índice de filtración glomerular (GFR). Para calcular la dosis, la fórmula más utilizada es la ecuación de Calvert [dosis total de carboplatino (mg) = AUC × (GFR + 25)]. En la práctica clínica, el GFR se sustituye por la depuración de creatinina (CrCl) estimada, la cual puede calcularse con la ecuación de Cockcroft-Gault [CrCl = (140 – edad) × peso (kg)/0.72 × concentración en suero de creatinina (mg/100 mL)]. La administración intravenosa se realiza en 30 a 60 min y la dosis se repite cada tres a cuatro semanas.

La mielosupresión, más a menudo trombocitopenia, es el principal efecto secundario limitante de la dosis. La toxicidad gastrointestinal y la neuropatía periférica son mucho menores que con el cisplatino. Al final, hasta 25% de las mujeres que reciben más de seis ciclos presenta reacciones de hipersensibilidad.

Cisplatino

Similar al carboplatino, este fármaco produce aductos con el DNA que inhiben la síntesis de éste. El cisplatino es uno de los fármacos más viejos y más utlizados, y está aprobado por la FDA para cáncer de ovario, cervical y de células germinales. Puede administrarse al mismo tiempo con la radioterapia como agente radiosensibilizador en el tratamiento primario del cáncer cervicouterino, o como agente individual o combinado para cáncer cervicouterino recurrente. Alternativamente, el cisplatino forma parte de la quimioterapia combinada, como la “P” de BEP, dado a los tumores ováricos de células germinales o estromales del cordón sexual. Sin embargo, en el cáncer ovárico epitelial, el cisplatino casi se sustituyó por carboplatino, excepto en el tratamiento intraperitoneal, debido a posible penetración superior del tejido.

La dosis de cisplatino varía con su indicación. En el cáncer cervicouterino se utilizan dosis de 40 mg/m² por vía IV cada semana o 75 mg/m² cada tres semanas durante la radioterapia, o 50 mg/m² por vía IV cada tres semanas para mujeres con enfermedad recidivante (Long, 2005). Como parte del protocolo BEP, el cisplatino se administra en dosis de 20 mg/m² IV los días 1 a 5 cada tres semanas. Como alternativa en la quimioterapia IP para cáncer ovárico, se administra el día 2 de un ciclo de 21 días en dosis de 75 a 100 mg/m² (Armstrong, 2006; Dizon, 2011).

El cisplatino tiene varios efectos tóxicos importantes asociados con la administración. De éstos, la nefrotoxicidad es el principal efecto secundario limitante de la dosis. Por consiguiente, hay que mantener una hidratación intensiva antes, durante y después de la administración del fármaco. A veces son necesarios manitol (10 g) o furosemida (20 a 40 mg) para mantener un volumen urinario de al menos 100 a 150 mL/h. Con la administración de cisplatino son frecuentes las alteraciones en los electrólitos, como hipomagnesemia e hipopotasemia. Además, la náusea y el vómito prolongados e intensos pueden ser drásticos sin la premedicación adecuada (cuadro 27-8). Las pacientes a menudo describen un gusto metálico y pérdida del apetito después del tratamiento. La toxicidad neurológica, casi siempre en forma de neuropatía periférica, también limita la dosis y puede ser irreversible. La toxicidad ótica generalmente se manifiesta como disminución de la agudeza auditiva a frecuencias altas, y tinnitus. Como en el caso del carboplatino, con uso prolongado puede haber reacciones de hipersensibilidad. En su totalidad, el cisplatino es significativamente más tóxico que el carboplatino, excepto para reducir toxicidad hematológica.

Fármacos hormonales

Tamoxifeno

Debido a su toxicidad mínima y actividad razonable, los agentes hormonales a menudo se usan en el tratamiento paliativo de cánceres endometrial y ovárico, a pesar de carecer de la aprobación formal de la FDA para tales indicaciones. De ellos, el tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos. Es un profármaco no esteroide y es metabolizado hasta llegar al antagonista del receptor de estrógeno, de gran afinidad, en el tejido mamario. No activa el receptor de estrógenos, y con ello bloquea la proliferación de células cancerosas de la mama. Posteriormente el complejo es transportado hacia el núcleo celular, donde se fija al DNA y detiene el crecimiento y proliferación celulares en las fases G₀ y G₁. También se habla de algunos efectos antiangiógenos. Además de utilizarse para el cáncer mamario, el tamoxifeno también se administra en ocasiones para el tratamiento de los cánceres endometrial y ovárico (Fiorica, 2004; Hurteau, 2010).

El tamoxifeno se administra por vía oral y casi siempre a dosis de 20 a 40 mg para uso diario continuo; los efectos secundarios son mínimos y constan principalmente de síntomas de menopausia tales como bochornos, náusea y sequedad o secreción vaginal. Además, 33% de las pacientes manifiesta cierto grado de retención de líquidos y edema periférico. Durante el tratamiento en ocasiones se advierte una función cognitiva y libido reducidas.

En el endometrio, el tamoxifeno actúa como un agonista parcial del receptor de estrógenos. Su empleo sostenido agrava el riesgo de la formación de pólipos endometriales y triplica los riesgos de cáncer endometrial. Aún más, aumentan la frecuencia de crisis tromboembólicas, especialmente durante la cirugía mayor o inmediatamente después de practicada, o de periodos de inmovilidad. Por otro lado, el tamoxifeno previene la osteoporosis por sus propiedades agonistas parciales y posee efectos benéficos sobre el perfil de los lípidos séricos.

Acetato de megestrol

Este fármaco es un derivado sintético de la progesterona que posee actividad contra los tumores por sus efectos antiestrogénicos. Como tal, el acetato de megestrol (Megace) por lo general se utiliza para el tratamiento de la hiperplasia endometrial, el cáncer endometrial no quirúrgico y el cáncer endometrial recurrente, principalmente en las pacientes con cáncer grado 1 (cap. 33, pág. 706).

La dosis habitual es de 80 mg cada 12 horas. Sus efectos secundarios son mínimos, pero muchas pacientes aumentan de peso por una combinación de retención de líquidos y mayor apetito. Rara vez ocurren acontecimientos tromboembólicos. Las pacientes con diabetes mellitus se deben vigilar por la posibilidad de exacerbar la hiperglucemia por su actividad glucocorticoide concurrente.

Las distintas vías moleculares dentro de las células sanas y malignas han provocado la creación de fármacos dirigidos diseñados para explotar estas diferencias. Los tratamientos dirigidos ofrecen la posibilidad de mejorar la contención del cáncer a largo plazo con menos efectos secundarios. Muchos de estos fármacos nuevos se están evaluando en estudios clínicos. Por tanto, es fundamental revisar la evolución de los fármacos no citotóxicos para comprender el tratamiento médico del futuro del cáncer ginecológico.

Fármacos antiangiogénicos

La angiogénesis es un proceso fisiológico normal que abarca la formación de vasos sanguíneos nuevos y la remodelación de los vasos para proporcionar oxígeno y nutrientes a los tejidos. Este proceso casi siempre es transitorio y regulado de manera estrecha por diversos factores pro y antiangiogénicos. Sin embargo, el equilibrio homeostático es deficiente en el cáncer. La angiogénesis sostenida provoca crecimiento del tumor y metástasis, y permite el acceso a los sistemas linfático y circulatorio. Por tanto, la inhibición dirigida de la angiogénesis constituye una medida terapéutica atractiva.

El primer paso fundamental para estimular la angiogénesis normal es la unión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) al receptor de VEGF. Muchos cánceres, como el ovárico, se caracterizan por una mayor concentración de VEGF y otros factores proangiógenos. Diversos fármacos modernos están diseñados para interferir con este proceso y detener el crecimiento del tumor.

Bevacizumab

Este fármaco es un anticuerpo monoclonal que se fija al VEGF para impedir la interacción de este factor con su receptor (fig. 27-6A). En la actualidad, en Estados Unidos la FDA aprobó el bevacizumab para el tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico, y también para el cáncer ovárico epitelial recidivante, resistente a platino (Pujade-Lauraine, 2014; Tewari, 2014). Su dosis usual es de 15 mg/kg por vía IV cada tres semanas, con fármacos citotóxicos o sin ellos. En muchos casos, los efectos tóxicos con el bevacizumab son mínimos. A pesar de ello, puede surgir perforación de las vías intestinales incluso en 10% de las pacientes (Cannistra, 2007) complicación que es más frecuente en mujeres que desde antes tenían enteropatía inflamatoria, o en otras más después de ablación intestinal en su operación primaria contra el cáncer ovárico avanzado (Burger, 2014). El aumento de la presión arterial es frecuente y puede causar una crisis hipertensiva. Otros efectos tóxicos posibles incluyen cicatrización incompleta de heridas, debilidad, dolor, epistaxis o proteinuria.

Trampa de VEGF

VEGF-A es la principal isoforma de VEGF. Se puede acoplar al bevacizumab, como ya se describió, o a una “proteína de fusión” recombinante llamada trampa de VEGF (Aflibercept). La trampa de VEGF se construye fusionando dos porciones específicas del receptor de VEGF y la región constante “Fc” de la molécula de IgG. Las porciones receptor proporcionan un enlace de gran afinidad del VEGF (fig. 27-6B). La experiencia clínica en cánceres del aparato reproductor de la mujer es preliminar. Los primeros informes sugieren un riesgo de perforación de las vías GI similar al observado con bevacizumab (Coleman, 2002; Gotlieb, 2012; Mackay, 2012; Tew, 2014.

Sunitinib

Los receptores de tirosina cinasas (RTK, receptor tyrosine kinases) son proteínas que abarcan la membrana plasmática de las células y actúan como receptores (fig. 27-7C). Cuando dos receptores adyacentes se unen a un ligando, se forma un dímero activo. Los ligandos para los RTK incluyen citocinas, hormonas y factores de crecimiento. A continuación el dímero activado fosforila los residuos de tirosina. Al principio los activa la fosforilación de la tirosina cinasa misma, y posteriormente la de otras proteínas. Los receptores de tirosina cinasa son reguladores de los procesos celulares normales, pero tienen una función fundamental en la formación y avance del cáncer.

El sunitinib (Sutent) es un fármaco oral que inhibe diversos receptores de tirosina cinasas como los que se unen a los factores de crecimiento proangiógenos como VEGF y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. En los cánceres del aparato reproductor de la mujer, la eficacia clínica de 50 mg como dosis diaria está en fase de investigación (Baumann, 2012; Hensley, 2009).

Cediranib

Otro inhibidor RTK de VEGF, el cediranib, ha mostrado notable actividad clínica en el cáncer ovárico recidivante. Con una dosis diaria por VO de 30 mg, se señaló una tasa de respuesta de 17% cuando se utilizó como agente único (Matulonis, 2009). En fecha reciente se han observado resultados todavía más promisorios en combinación con el olaparib, un inhibidor de la polimerasa de poli(ADP) ribosa (Liu, 2014).

Diana de los inhibidores de rapamicina en mamíferos

La molécula efectora en que se ejerce la acción de de los inhibidores de rapamicina en mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin), es una proteína cinasa que regula el tráfico, transcripción, translación y mantenimiento de membrana en el citoesqueleto de la célula. mTOR tiene efectos reguladores en sentido anterógrado, uno de los cuales es la mayor producción de VEGF. Por tanto, el esfuerzo por inhibir las señales de mTOR también inhibe la angiogénesis. La rapamicina inhibe mTOR y en la actualidad se estudian para el tratamiento del cáncer del aparato reproductor femenino (Alvarez, 2013; Fleming, 2014; Slomovitz, 2010), análogos de dicho fármaco, como el temsirolimús (CCI-779) y el everolimús (RAD001).

Inhibidores de la polimerasa de poli(ADP) ribosa

Otro grupo promisorio de fármacos con acción “dirigida” o individualizada, los inhibidores de la polimerasa de poli(ADP) ribosa (PARP; poly(ADP)ribose polymerase), aprovechan las diferencias en la reparación de daños de DNA entre células normales y las cancerosas. En el ciclo celular sistemáticamente se lesiona el DNA miles de veces. La proteína BRCA repara las roturas bicatenarias, y PARP, las monocatenarias. En la célula funcional, si BRCA no repara la rotura, lo hará PARP (fig. 27-7).

Se sabe que 5 a 10% de las mujeres con cáncer ovárico tienen una mutación de la línea germinativa de BRCA1 o BRCA2 que las predispone a la pérdida de la reparación de DNA homólogo. Las células normales no muestran replicación de su DNA con la frecuencia con que lo hacen las cancerosas, y sin BRCA1 o BRCA2 mutadas, aún poseen una reparación funcional homóloga, ventaja que les permite sobrevivir la inhibición de PARP. Así, sólo las células tumorales con defectos de BRCA dependen casi por completo de la reparación de PARP y si se impide esta última, será imposible reparar el DNA de células cancerosas dañadas y éstas morirán. A diferencia de lo comentado, no hay afectación de las células normales. En la actualidad están en fase de desarrollo galénico algunos inhibidores de PARP para aprovechar dicha vulnerabilidad peculiar de las células tumorales

Olaparib (AZD2281)

Se trata de un inhibidor de PARP aprobado por la FDA en Estados Unidos que se usa en portadoras de la mutación de BRCA1 y BRCA2 con recidiva de cáncer ovárico que ha mostrado resistencia a fármacos con platino (Kaufmann, 2015). Ha mostrado actividad clínica en mujeres sin mutaciones (Ledermann, 2014). Como fármaco único, su dosis usual es de 400 mg VO dos veces al día. Los efectos secundarios más frecuentes son fatiga, náusea y vómito (Kaufmann, 2015). Algunos estudios alentadores han incluido la valoración de citotóxicos corrientes en comparación con el olaparib, a los que se han agregado otros agentes particularizados o con acción “dirigida”, como elementos de sostén (Liu, 2014).

Los regímenes de quimioterapia, principalmente los que comprenden fármacos citotóxicos, son tóxicos y exhiben un margen muy estrecho de seguridad. En el Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) del National Cancer Institute (NCI) se diseñó una serie de guías detalladas y completas para describir y clasificar los efectos secundarios. Denominados Common Terminology Crriteria for Adverse Events (CTCAE), la revisión más reciente es la versión 4.0 y se encuentra disponible en http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/Abaout.html.

En general, las modificaciones terapéuticas dependen del grado y duración de la toxicidad presentada en el ciclo terapéutico previo. Las dosis deben reducirse si una mujer presenta una reacción grave, pero luego puede aumentarse si mejora la tolerancia. Sin embargo, el tratamiento no debe reanudarse hasta que el efecto tóxico se resuelva a los niveles iniciales o “grado 1” y puede retrasarse semana a semana para permitir la recuperación. Debe modificarse la dosis e implementarse tratamiento de sostén para prevenir retrasos mayores de dos semanas, lo que comprometería la eficacia del tratamiento. La mielosupresión grave puede corregirse en parte con el uso de factores de crecimiento hemopoyéticos (pág. 606). Muchos de los efectos tóxicos pueden prevenirse con el uso apropiado de medicamentos, o aliviarse con medidas de sostén.

Toxicidad de médula ósea

La mielosupresión, en especial la neutropenia, es el efecto colateral limitante de la dosis más frecuente de los fármacos citotóxicos. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es fundamental para establecer el riesgo de infección del paciente y poder reflejar neutropenia leve (1 000 a 1 500/mm³), moderada (500 a 1 000/mm³) o grave (<500/mm3). Con frecuencia los pacientes que reciben este tratamiento exhiben un nadir (que es la medida más baja) en el rango neutropénico que se recupera antes del siguiente régimen de tratamiento. Sin embargo, cuando son hospitalizados por fiebre u otros trastornos es importante observar las precauciones neutropénicas. Si bien las normas varían, algunas precauciones son el lavado constante de manos; el uso de batas, guantes y cubrebocas; y la separación de los pacientes de los portadores potencialmente contagiosos.

Además, es frecuente la anemia moderada en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y puede contribuir a la fatiga crónica. Las transfusiones frecuentes no son prácticas ni recomendables y muchas pacientes se adaptan a la anemia crónica con síntomas mínimos. Es poco común que esté indicada la eritropoyetina sintética (pág. 606).

La trombocitopenia es menos frecuente pero el recuento plaquetario es <10 000/mL. Ninguna cifra predeterminada de plaquetas obliga a administrar una transfusión en forma sistemática, pero una hemorragia en el paciente constituye una indicación absoluta.

Toxicidad gastrointestinal

La mayor parte de los fármacos antineoplásicos se asocia con cierto grado de náusea, vómito y anorexia. Por lo general, el potencial emético de un fármaco o régimen particular dicta el régimen antiemético que se utiliza (cuadros 27-9 y 27-10). La náusea y el vómito leves a menudo pueden tratarse de manera eficaz con proclorperazina, con o sin dexametasona (cuadro 42-7, pág. 914). Si se utilizan fármacos con efectos emetógenos más graves, como el cisplatino, habrá que administrar ondansetrón, granisetrón o palonosetrón, antagonistas de 5-hidroxitriptamina, por vía IV, antes de los quimioterapéuticos. Otra opción es administrar ondansetrón (Zofran) o granisetrón (Kytril) VO para reducir la náusea tardía o crónica o ambas después de la quimioterapia. Sin embargo, estos fármacos inducen estreñimiento como efecto secundario. La diarrea, la mucositis oral, la esofagitis y la gastroenteritis inducidas por la quimioterapia se corrigen con medidas paliativas.

Toxicidad dermatológica

La mayoría de los fármacos tiene un espectro de efectos tóxicos en la piel y tejido subcutáneo, que incluye hiperpigmentación, fotosensibilidad, anomalías ungueales, exantemas, urticaria o eritema. Muchos de éstos son específicos de algunos fármacos y ceden en forma espontánea, pero en ocasiones limitan la dosis. Como se explicó antes, la PPE es un efecto tóxico conocido de la doxorrubicina liposómica (pág. 600). Además, con la bleomicina se presentan cambios en la pigmentación de la piel, mientras que se han asociado el cambio en la coloración cutánea y la onicólisis con docetaxel. La medicación previa a base de clorhidrato de difenhidramina en dosis de 50 mg por vía IV o VO, evita o disminuye las reacciones urticarianas leves.

Uno de los efectos adversos que mayores reacciones emocionales origina, entre los diversos antineoplásicos, es la alopecia de la piel cabelluda. Por fortuna, suele ser reversible. En el caso de algunos fármacos como el paclitaxel, las mujeres también pueden presentar caída de pestañas y cejas u otros apéndices capilares. En términos generales, son insatisfactorias las técnicas para llevar al mínimo la alopecia. En vez de ello, se asesora a la mujer en las opciones estéticas, como las pestañas postizas y las pelucas.

Neurotoxicidad

La neuropatía periférica es un efecto frecuente del cisplatino, paclitaxel, alcaloides de la vinca. La neurotoxicidad inducida por cisplatino casi siempre se resuelve con lentitud a causa de la desmielinización y pérdida de axones. Este efecto tóxico se relaciona con la dosis acumulativa y la intensidad de la dosis. Para contrarrestarlo puede administrarse amifostina, pero la sustitución de carboplatino podría evitar mucho la toxicidad. La gabapentina (Neurontin) es el tratamiento habitual del dolor neuropático, iniciando con una dosis de 300 mg diarios. Otras opciones para tratar la neuropatía periférica sintomática que también son eficaces son la glutamina oral (hasta 15 g cada 12 h) o la vitamina B₆ (hasta 50 mg cada 8 h).

Con los antineoplásicos en general, es probable que sea necesario ajustar la dosis si la neuropatía periférica se vuelve problemática; por ejemplo, si un paciente ya no puede sostener una taza de café. Los casos más graves de síndromes cerebelosos agudos, parálisis de pares craneales y a veces encefalopatías agudas y crónicas, se tratan con medidas de sostén y casi siempre con la suspensión del fármaco causal.

Eritropoyetinas sintéticas

En algunas situaciones clínicas, la incorporación de factores hematopoyéticos farmacológicos para acelerar la producción de eritrocitos (RBC; red blood cell) o granulocitos tiene algunas ventajas. Entre ellas, las eritropoyetinas sintéticas epoetina alfa y darbeproetina alfa generan los mismos efectos biológicos que la eritropoyetina endógena para estimular la eritrogénesis. Son recomendables tales agentes en personas con anemia que surge por antineoplásicos, que han tenido una concentración de hemoglobina ≥10 g/100 mL. A pesar de ello, si se utilizan con personas con niveles más altos de hemoglobina, en realidad pueden vincularse con la evolución del tumor y con acortamiento de la supervivencia (Rizzo, 2008). Aún más, algunos grandes estudios han demostrado que a pesar de disminuir la necesidad de transfusiones de eritrocitos, los fármacos que estimulan la eritropoyesis (ESAs; erythropoiesis stimulating agents) agravan el riesgo de problemas tromboembólicos y muerte, en pacientes tratadas con epoetina alfa (Aapro, 2012; Tonia, 2012). En Estados Unidos, como resultado, la FDA publicó señalamientos “precautorios” en cuanto a que se observaron mayores tasas de mortalidad, un lapso más breve en la progresión y evolución del tumor, o ambas situaciones, cuando se dosificaron los ESA en un intento de alcanzar concentraciones de hemoglobina ≥12 g/100 mL, en comparación con placebo o testigos por observación. Tales fármacos, cuando se utilizan sistemáticamente, muy pocas veces se administran a mujeres con cáncer en el aparato genital; esto se debe a problemas en la seguridad e inocuidad.

Cuando se utiliza la epoetina alfa (Procrit, Eprex y Epogen) se administra comúnmente en dosis de 40 000 unidades por vía subcutánea, cada semana (Case, 2006). Dicho fármaco, salvo el dolor local en el sitio de inyección, genera efectos secundarios. Entre las posibles reacciones tóxicas pueden estar diarrea, náusea o hipertensión (Bohlius, 2006; Khuri, 2007). En el caso de la darboepoetina alfa, la dosis subcutánea usual es de 200 μg en semanas alternas, o 500 μg cada tres semanas. La darbopoetina alfa causa pocos efectos secundarios, salvo el dolor local en el sitio de la inyección.

Factores estimulantes de colonias de granulocitos

El filgrastim y el pegfilgrastim constituyen factores estimulantes de colonias de granulocitos de humanos (G-CSF; granulocyte colony stimulating factors) producidos por tecnología de DNA en bioingeniería. Las citocinas mencionadas, en sí mismas, se ligan a células hematopoyéticas y activan su proliferación, diferenciación y activación de los granulocitoblastos. Tales factores de crecimiento se utilizan predominantemente para evitar episodios de neutropenia febril (ANC <1 500), en particular en personas con riesgo >20% de que ocurra tal problema. Por fortuna, ninguno de los regímenes frecuentes para tratar cáncer del aparato reproductor de la mujer conlleva un riesgo que rebasa dicha cifra, y de este modo, típicamente no se necesitan los factores de crecimiento para la profilaxis inicial. En vez de ello, tales factores suelen estar indicados para permitir a la paciente que conserve su plan terapéutico.

El filgrastim se aplica por vía subcutánea y una dosis usual es 5 μg/kg/día. Sin embargo, típicamente los pacientes reciben 300 μg o 480 μg, que es el contenido de los frascos ámpula manufacturados. Debe administrarse, como mínimo, 24 h después de completar la quimioterapia. El tratamiento se interrumpe si el recuento de leucocitos es >10 000/mm³ o si la cuenta absoluta de neutrófilos es >1 000/mm³ durante tres días consecutivos. La toxicidad del filgrastim es limitada y el dolor óseo transitorio suele ser leve o moderado.

Pegfilgrastim actúa en forma similar al filgrastim para estimular la producción de células progenitoras de granulocitos en la médula ósea. El “peg” de pegfilgrastim se refiere a la unidad de polietilenglicol que prolonga el tiempo que el compuesto permanece en el cuerpo. El pegfilgrastim se aplica como inyección SC única de 6 mg una vez por cada ciclo de quimioterapia. Por lo general, esto es mucho más conveniente que las dosis diarias. No debe aplicarse durante los 14 días previos ni las 24 h siguientes a la quimioterapia citotóxica. Por lo general, el dolor óseo transitorio es leve a moderado, aunque a menudo es más intenso que el vinculado con filgrastim.

Por lo general, la selección de los fármacos para la quimioterapia depende de la bibliografía clínica en la que se describen los resultados de determinado cáncer ginecológico. A diferencia de esta estrategia empírica, los análisis de quimiosensibilidad y resistencia resultan atractivos por la posibilidad de diseñar el tratamiento. Con esta estrategia se obtiene tejido viable del tumor ante una cirugía o alguna otra intervención (p. ej., paracentesis). Esta muestra se envía a un laboratorio. Aquí se realizan análisis in vitro para establecer si el crecimiento del tumor se inhibe con algún fármaco o grupo de fármacos.

La posibilidad de seleccionar tratamientos efectivos contra el cáncer sin utilizar otros innecesarios es interesante, y algunos pacientes incluso solicitan estas pruebas. Sin embargo, no existe ningún análisis en la actualidad demostrando suficiente eficacia como para apoyarlo. Por tanto, estos análisis no se recomiendan en los pacientes que no se encuentran en un estudio clínico (Burstein, 2011).

La única forma comprobada de mejorar el éxito del tratamiento contra el cáncer es probar nuevos fármacos, mayores dosis, combinaciones nuevas de los fármacos o formas singulares de aplicarlos. Como los cánceres ginecológicos son relativamente infrecuentes, la mayor parte de los estudios fase III que han marcado un hito se realizan en grandes grupos de colaboración, como el Gynecologic Oncology Group (GOG). Primero, los fármacos prometedores se identifican mediante la demostración del éxito en líneas celulares cancerosas o en animales inoculados con el tumor. Después de completar las etapas preclínicas, los agentes nuevos pasan por cuatro fases de pruebas clínicas.

Los estudios de fase I emplean un diseño con incremento en la dosis para establecer la toxicidad limitante de la dosis, la dosis máxima tolerada (MTD, maximum tolerated dose) y los parámetros farmacocinéticos del compuesto. Se inscriben grupos de tres a seis pacientes con diversos tipos de tumores, quienes reciben dosis cada vez mayores. La MTD se define como la dosis por debajo de la cual dos pacientes sufrieron efectos secundarios que limitan la dosis (DLT, dose-limitingt oxicity). En un estudio fase I no es crucial detectar la respuesta del tumor, ya que los pacientes incluidos casi siempre completaron un tratamiento extenso previo. Sin embargo, las respuestas observadas fomentarían estudios adicionales fase II en la neoplasia específica.

Después de definir la dosis recomendada y el esquema terapéutico en un estudio fase I, el régimen puede avanzar a la fase II. El objetivo primario de este tipo de estudios es definir el índice real de respuesta en pacientes con un tipo específico de cáncer. Por lo general se requiere la medición de la enfermedad (MOD, measure of disease) para cuantificar la magnitud de una respuesta, ya sea completa, respuesta parcial, enfermedad estable o progresión de la enfermedad. Por lo general, los pacientes incluidos en los estudios fase II recibieron sólo un régimen quimioterapéutico previo. Esto permite una oportunidad razonable de respuesta, comparado con los sujetos de estudios fase I. Los parámetros de valoración secundarios de los estudios fase II incluyen la determinación del “intervalo sin progresión”, la incidencia acumulativa de toxicidad limitante de la dosis durante múltiples ciclos y la supervivencia general.

En la fase III se diseñan estudios con asignación al azar para hacer una comparación directa del fármaco experimental con los regímenes estándar existentes en una etapa y tipo particulares de cáncer. Los estudios fase III casi siempre requieren un mínimo de 150 pacientes por “brazo (grupo)” para obtener una precisión estadística adecuada. Finalmente, los estudios clínicos de fase IV valoran fármacos que ya han sido aprobados por la FDA. Su meta es estudiar la seguridad y eficacia de los fármacos a largo plazo.

El surgimiento de tratamientos biológicos y dirigidos ha obligado a realizar un análisis nuevo de este paradigma tradicional en la evolución de los fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, los fármacos antiangiógenos y los inhibidores de PARP carecen de efectos secundarios sujetos a las dosis que permitan establecer una MTD. Además, en lugar de medir la reducción del tumor como indicador de la respuesta a estos fármacos citostáticos, será necesario desarrollar y validar nuevos criterios de valoración (supervivencia a 6 meses sin avance del tumor). Una parte fundamental en la creación de fármacos será en el futuro, el diseño de estudios clínicos novedosos (Herzog, 2014a).

En general, debe alentarse mucho la participación de las pacientes en los estudios clínicos fases I, II y III bien diseñados. Al hacerlo se amplían sus opciones terapéuticas. Además, los resultados de dichos estudios constituyen los métodos primarios para mejorar los resultados en mujeres con diagnóstico de cáncer del aparato reproductor, en lo futuro. Sin embargo, en la actualidad <5% de las pacientes está incluido en algún estudio clínico.