CAPÍTULO 29: Lesiones preinvasivas del aparato genital inferior

La ginecología de consultorio a menudo implica el diagnóstico y tratamiento de lesiones preinvasivas del aparato genital inferior, casi siempre en el cuello uterino. Desde la introducción amplia de la prueba de Papanicolaou en la década de 1950, la detección del cáncer cervicouterino ha reducido la incidencia y la tasa de mortalidad del cáncer cervicouterino invasor en más de 70% (Howlader, 2014). Esto es cierto a pesar del aumento continuo de la incidencia de lesiones preinvasivas (Kurdgelashvili, 2013). Cerca de 7% de las mujeres estadounidenses que se practican pruebas de Papanicolaou tienen resultados irregulares (Wright, 2012). Un resultado anómalo en una prueba de detección obliga a una valoración adicional, casi siempre con colposcopia y biopsia. Los resultados histológicos son más definitivos y aportan información para decidir el tratamiento apropiado.

En el aparato genital inferior (LGT, low genital tract), el término neoplasia intraepitelial se refiere a lesiones epiteliales epidermoides que son precursoras potenciales del cáncer invasivo. Estas lesiones muestran una variedad de anomalías histológicas, desde leves hasta graves, por cambios citoplásmicos, nucleares e histológicos. La gravedad de una lesión intraepitelial epidermoide se gradúa en proporción del epitelio con células anormales de la membrana basal hacia la superficie. En caso de una neoplasia intraepitelial cervicouterina (CIN, cervical intraepithelial neoplasia), las células anómalas confinadas al tercio inferior del epitelio escamoso se refieren como displasia leve o CIN 1; si se extiende al tercio medio se llama displasia moderada o CIN 2; si llega al tercio superior es una displasia grave o CIN 3; y si afecta el espesor total se denomina carcinoma in situ (CIS) (fig. 29-1). La neoplasia epidermoide de la vagina, vulva, región perianal y epitelio escamoso anal (VaIN, VIN, PAIN y AIN, respectivamente) se gradúan de manera similar, con la advertencia de que la VIN 1 ya no se reconoce (pág. 647). Se comprende menos de la evolución natural de estas lesiones extracervicales que de la CIN. En contraste, el epitelio cilíndrico cervicouterino no muestra un espectro análogo de enfermedad neoplásica porque sólo tiene una célula de espesor. Por tanto, las anomalías histológicas se limitan al adenocarcinoma in situ (AIS) o adenocarcinoma.

El concepto de neoplasia cervicouterina como un espectro se ha cuestionado conforme se conoce más sobre la infección con el virus del papiloma humano (HPV, human papilloma virus). Ahora, la displasia epidermoide leve se reconoce como evidencia de infección con HPV; la mayoría es transitoria, con poca probabilidad de progresión. Las lesiones epidermoides displásicas moderadas a graves se consideran verdaderos precursores del cáncer. Los reportes citológicos actuales reflejan este concepto en dos etapas (Solomon, 2002). En 1989, la nomenclatura del Sistema Bethesda sustituyó la CIN por lesión intraepitelial epidermoide (SIL, squamous intraepithelial lesion). Como los cambios citológicos e histológicos de la infección por HPV y la CIN 1 no pueden distinguirse de manera confiable y debido a su evolución natural semejante, se clasifican juntas como lesiones intraepiteliales epidermoides de baja malignidad (LSIL, low-grade squamous intraepithelial lesions). De igual manera, CIN 2, CIN 3 y CIS son difíciles de distinguir, son precursores reales del cáncer y todos se designan como lesiones intraepiteliales epidermoides de alta malignidad (HSIL, high-grade squamous intraepithelial lesions). La diferenciación diagnóstica entre LSIL y HSIL es más confiable, es factible desde el punto de vista biológico y tiene más relevancia clínica que los diagnósticos con el sistema CIN. Ahora se recomienda esta nomenclatura en dos pasos; en consecuencia, las guías para el tratamiento de estas lesiones se agrupan de esta forma (Darragh, 2012).

Genitales externos

Las lesiones precancerosas del LGT femenino a menudo son multifocales, pueden afectar cualquiera de las estructuras y pueden tener apariencia similar a los procesos benignos. Por ejemplo, la micropapilomatosis labial es una variante anatómica benigna caracterizada por proyecciones epiteliales diminutas en la parte interna de los labios menores (fig. 29-2). Este trastorno es fácil de confundir con lesiones causadas por HPV, pero las lesiones verdaderas por HPV tienden a ser multifocales y asimétricas, y tienen múltiples formaciones papilares originadas de una sola base (Ferris, 2004). La micropapilomatosis a menudo tiene regresión espontánea y no está indicado el tratamiento (Bergeron, 1990).

Vagina

La vagina está recubierta por epitelio pavimentoso no queratinizado y carece de glándulas. Sin embargo, a veces se encuentran zonas de epitelio cilíndrico dentro de la mucosa pavimentosa vaginal, un trastorno llamado adenosis. A menudo es atribuible a la exposición intrauterina a estrógeno exógeno, sobre todo dietilestilbestrol (DES) (Trimble, 2001). Estas áreas son parches rojos dentro del epitelio pavimentoso y pueden confundirse con úlceras u otras lesiones. En la adenosis relacionada con DES está indicada la palpación cuidadosa de la vagina además de la inspección visual, ya que el adenocarcinoma de células claras puede ser palpable antes de ser visible.

Cuello uterino

Unión pavimentoso-cilíndrica

Se cree que durante la embriogénesis, la migración ascendente del epitelio pavimentoso estratificado del seno urogenital y la placa vaginal sustituye el epitelio de Müller (Ulfelder, 1976). Este proceso casi siempre termina cerca del orificio externo del cuello uterino y forma la unión pavimentoso-cilíndrica (SCJ, squamocolumnar junction) original (congénita). Cuando es visible en el ectocérvix, la SCJ es un epitelio pavimentoso rosado y liso yuxtapuesto contra el epitelio cilíndrico rojo y aterciopelado que rodea el orificio externo del cuello uterino. En casos raros, esta migración es incompleta y hace que la SCJ esté en el fondo de saco vaginal. Ésta es una variante normal y también se observa con la exposición intrauterina a dietilestilbestrol.

El epitelio cilíndrico a menudo se denomina “glandular”. Esto se debe a que produce moco y en el examen histológico sus pliegues profundos son similares al tejido glandular (fig. 29-3). Sin embargo, en el cuello uterino no existen glándulas verdaderas, consistentes en acinos y conductos (Ulfelder, 1976).

La localización de la SCJ varía con la edad y el estado hormonal (fig. 29-4). Durante los años reproductivos, se evierte hacia el ectocérvix, sobre todo durante la adolescencia, el embarazo y con el uso de anticonceptivos hormonales combinados; regresa al conducto endocervical durante el proceso natural de metaplasia escamosa y en estados con bajas cifras de estrógeno, como la menopausia, lactancia prolongada y uso prolongado de anticonceptivos con progestina sola.

Metaplasia epidermoide

En la pubertad, el aumento en la concentración de estrógeno eleva la glucogenación del epitelio pavimentoso no queratinizado del LGT. Como fuente de carbohidrato, el glucógeno permite que la flora vaginal sea dominada por lactobacilos, productores de ácido láctico. El pH vaginal ácido resultante es el supuesto estímulo para la metaplasia epidermoide, que es el reemplazo normal del epitelio cilíndrico pavimentoso en el cuello uterino. Las células de reserva relativamente indiferenciadas subyacentes al epitelio cervical son las precursoras aparentes de las nuevas células metaplásicas, que se diferencian más en epitelio pavimentoso. Este proceso normal crea una banda cada vez más ancha de epitelio pavimentoso metaplásico y en maduración llamada zona de transformación (TZ, transformation zone), entre el epitelio cilíndrico congénito (original) y el epitelio pavimentoso (fig. 29-5).

Zona de transformación y neoplasia cervicouterina

Casi todas las neoplasias cervicouterinas, epidermoides y cilíndricas, se desarrollan dentro de la TZ, casi siempre adyacente a la SCJ nueva o actual. La reserva cervical y las células metaplásicas inmaduras parecen muy vulnerables a los efectos oncógenos del HPV y los carcinógenos concurrentes (Stanley, 2010a). La metaplasia epidermoide es más activa durante la adolescencia y el embarazo. Esto podría explicar por qué el inicio precoz de la actividad sexual y del primer embarazo son factores de riesgo para el cáncer cervicouterino.

Virología básica

La función causal de HPV en casi todas las neoplasias cervicouterinas y un porcentaje significativo de las neoplasias vaginales y anales está bien definida. El HPV infecta sobre todo células epiteliales pavimentosas o metaplásicas humanas. Es un virus con DNA de cadena doble que tiene una cápside proteínica única para cada tipo viral. Se han identificado más de 150 tipos genéticos distintivos de HPV; de éstos, casi 40% infectan el LGT (Doorbar, 2012).

El genoma circular del HPV consiste en sólo nueve marcos de lectura abiertos identificados (Stanley, 2010a). Además de la región reguladora, los seis genes “tempranos” (E) regulan las funciones en la parte temprana del ciclo de vida viral, incluido el mantenimiento, replicación y trascripción del DNA. Los genes tempranos se expresan en las capas epiteliales pavimentosas inferiores (fig. 29-6). Los dos genes “tardíos” codifican las proteínas mayor (L1) y menor (L2) de la cápside. Estas proteínas se expresan en las capas epiteliales superficiales en una etapa avanzada del ciclo de vida viral y durante el ensamblaje de nuevas partículas virales infecciosas. La expresión génica secuencial del HPV es sincrónica con la diferenciación epitelial pavimentosa y dependiente de ésta. Por tanto, el ciclo de vida viral sólo se completa dentro del epitelio pavimentoso intacto bien diferenciado (Doorbar, 2012). Esto hace casi imposible cultivar el HPV in vitro. El HPV es un virus no lítico, por lo que su capacidad infectante depende de la descamación normal de células epiteliales infectadas. Una nueva infección se inicia cuando las proteínas de las cápsides L1 y L2 se unen con la membrana basal y las células basales, lo que permite la entrada de partículas virales de HPV a las células de un nuevo hospedador (Sapp, 2009).

El HPV genital es la enfermedad de transmisión sexual (STD, sexual transmitted disease) más frecuente en Estados Unidos y la mayoría de los adultos con actividad sexual se infecta en algún momento (Dunne, 2014). La mayoría de las infecciones incidentes por HPV se desarrolla en mujeres menores de 25 años. La prevalencia puntual en las mujeres estadounidenses de 14 a 59 años es de 27%. Es más alta entre las de 20 a 24 años (45%) y se vuelve menos prevalente conforme aumenta la edad (Dunne, 2007). Desde el punto de vista clínico, los tipos de HPV se clasifican como de alto riesgo (HR, high-risk) y de bajo riesgo (LR, low-risk), según el grado de relación con el cáncer cervicouterino. Los tipos HPV LR 6 y 11 causan casi todas las verrugas genitales, papilomas laríngeos y una minoría de infecciones subclínicas por HPV. Las infecciones con HPV LR rara vez, o nunca son oncógenas.

En cambio, ahora se considera que la infección persistente con HPV HR es necesaria para el desarrollo del cáncer cervicouterino. Los tipos HPV HR, incluidos 16, 18, 31, 33, 35, 45 y 58, junto con unos cuantos tipos menos frecuentes, cusan casi 95% de los cánceres cervicouterinos en todo el mundo (Muñoz, 2003). El HPV 16 es el más oncógeno, produce el mayor porcentaje de lesiones CIN 3 (45%) y cánceres cervicouterinos (55%) en todo el mundo. También es el tipo dominante en otros cánceres anogenitales y bucofaríngeos relacionados con HPV (Schiffman, 2010; Smith, 2007). Aunque la prevalencia de HPV 18 es mucho menor que la de HPV 16 en la población general, se encontró en 13% de los carcinomas epidermoides cervicouterinos e incluso en un porcentaje más alto de adenocarcinomas y carcinomas adenoepidermoides cervicouterinos (cerca de 40%) (Bruni, 2010; Smith, 2007). Juntos, HPV 16 y 18 causan cerca de 70% de los cánceres cervicouterinos en el mundo, 68% de los carcinomas epidermoides, y 85% de los adenocarcinomas (Bosch, 2008). El HPV tipo 45 es el tercero más frecuente en los cánceres cervicouterinos (de Sanjose, 2010). El HPV 16 causa más de una de cada cinco infecciones cervicouterinas por HPV y es el HPV más frecuente en las lesiones de grado bajo y en mujeres sin neoplasias (Bruni, 2010; Herrero, 2000). Por tanto, la infección por HPV HR no produce neoplasias en la mayoría de las mujeres infectadas; otros factores del hospedador, virales y ambientales, determinan la progresión a la neoplasia del aparato genital inferior.

Transmisión

Los factores de riesgo más importantes para contraer una infección genital por HPV son el número de parejas sexuales (definitivas o recientes) y la edad temprana al momento de la primera relación sexual (Burk, 1996; Fairley, 1994; Franco, 1995). El HPV genital se transmite por contacto directo, casi siempre sexual, con la piel genital, mucosas o líquidos corporales de un individuo con verrugas o con infección subclínica por HPV. Se asume que la infectividad del HPV inaparente (subclínico) es alta. Se cree que HPV tiene acceso a la capa de células basales y a la membrana basal a través de microabrasiones en el epitelio genital durante el contacto sexual. Una vez infectadas, estas células basales pueden convertirse en un reservorio viral (Stanley, 2010b).

La infección cervicouterina con HPV HR casi siempre requiere de la penetración. Las transmisiones de HPV oral-genital y manual-genital son posibles, pero son mucho menos frecuentes que con el contacto genital-genital (Winer, 2003). Las mujeres que tienen relaciones sexuales con mujeres tienen tasas de positividad para HPV HR, citología cervicouterina anormal y neoplasia cervical de grado alto similares a las de las mujeres heterosexuales, pero se someten a la detección cervicouterina con menor frecuencia. Las mujeres con o sin experiencias sexuales pasadas con varones tienen un riesgo similar, lo que implica que el contacto digital, oral, y quizá con objetos, las pone en riesgo de infección con HPV HR (Marrazzo, 2000). Por tanto, todas las mujeres con actividad sexual deben practicarse la detección de cáncer cervicouterino según las recomendaciones vigentes, al margen de su orientación sexual.

Hay datos de detección de HPV genital, incluido HPV HR, en niñas y mujeres jóvenes al parecer sin actividad sexual (Doerfler, 2009; Winer, 2003). No obstante, las verrugas genitales que se desarrollan en los niños después de la lactancia siempre son razón para considerar la posibilidad de abuso sexual. La infección con HPV por contacto no sexual, autoinoculación o transferencia con fómites parece posible. Esto se respalda por informes de tipos de HPV no genitales en una minoría significativa de casos de verrugas genitales en niños y adolescentes (Cohen, 1990; Obalek, 1990; Siegfried, 1997).

La infección congénita con HPV por transmisión vertical (madre a feto o recién nacido) más allá de la colonización cutánea transitoria es rara. Lo más probable es que las verrugas conjuntivales, laríngeas, vulvares o perianales presentes al nacer, o que se desarrollan en los primeros uno a tres años de vida se deban a la exposición perinatal al HPV materno (Cohen, 1990). La infección no está vinculada con verrugas genitales maternas o la vía del parto (Silverber, 2003; Syrjänen, 2010). Por consiguiente, la operación cesárea no suele recomendarse para la infección materna por HPV. Las excepciones incluyen casos con grandes verrugas genitales que podrían obstaculizar el parto o podrían desprenderse y sangrar con la dilatación cervicouterina o el parto vaginal.

Resultados de la infección

La infección genital por HPV tiene resultados variables (fig. 29-7). En general pueden agruparse en infecciones latentes o expresadas. La expresión de la infección puede ser productiva, es decir, que genera partículas virales infecciosas, o puede ser neoplásica, que produce enfermedad preinvasiva o neoplasia maligna. La mayoría de las infecciones productivas es subclínica, pero un pequeño porcentaje genera verrugas genitales evidentes en la clínica. Por último, la infección por HPV puede ser transitoria o volverse persistente. La neoplasia de grado alto (CIN 3 o peor) es el resultado menos frecuente de la infección por HPV genital; requiere la persistencia del HPV.

La infección latente se refiere a aquella en la que se infectan las células, pero el HPV permanece latente. No hay defectos hísticos detectables y el virus no se replica de manera activa. El virus se encuentra en concentraciones inferiores a las detectables; por tanto, es incierto si la eliminación aparente del HPV constituye una erradicación real del virus de los tejidos infectados o si es un reflejo de la latencia.

Las infecciones productivas se caracterizan por la culminación del ciclo vital del virus y la producción abundante de partículas virales infecciosas (Stanley, 2010a). La expresión y ensamblaje de genes virales se completan en sincronía con la diferenciación pavimentosa terminal y concluye con la descamación de células infectadas. Estas infecciones tienen poco o ningún potencial maligno porque el genoma del HPV permanece en el episoma y sus oncogenes se expresan en concentraciones muy bajas (Durst, 1985; Stoler, 1996).

Tanto en el aparato genital femenino como en el masculino, las infecciones productivas por HPV producen verrugas genitales visibles (condilomas acuminados) o, mucho más a menudo, infecciones subclínicas. Las infecciones subclínicas pueden identificarse de manera indirecta como anomalías citológicas, colposcópicas o histológicas de grado bajo. Sin embargo, todos estos diagnósticos visuales son subjetivos y poco reproducibles. La prueba de HPV es un reflejo más exacto de la infección, pero se limita a tipos de HPV y cargas virales específicos.

Con la infección neoplásica (CIN 3 y cáncer cervicouterino), el genoma circular del HPV se rompe y se integra en sitios aleatorios en un cromosoma del hospedador (fig. 30-1, pág. 659). Luego sigue la trascripción irrestricta de los oncogenes E6 y E7 (Durst, 1985; Stoler, 1996). Las oncoproteínas E6 y E7 producidas interfieren e inducen la degradación acelerada de p53 y pRb, proteínas supresoras tumorales clave producidas por el hospedador (fig. 30-2, pág. 659). Esto deja la célula infectada vulnerable a la transformación maligna por la pérdida del control del ciclo celular, la proliferación celular y la acumulación de mutaciones en el DNA con el tiempo (Doorbar, 2012).

En las lesiones preinvasivas resultantes, la diferenciación epitelial normal se altera y es incompleta. El grado de alteración se usa para calificar los rasgos histológicos como: grado bajo (incluye cambios por el HPV y CIN 1) o grado alto (CIN 2, CIN 3 y CIS). La edad promedio al momento del diagnóstico de compromiso cervicouterino de grado bajo es menor que aquella en la que se diagnostican lesiones de grado alto y cánceres invasivos. Por tanto, se pensó que la enfermedad progresa desde lesiones más leves a lesiones de grado mayor con el tiempo. Ahora, una teoría alternativa propone que las lesiones de grado bajo casi siempre son agudas, transitorias y no oncógenas. Las lesiones de grado alto y los cánceres son monoclonales y surgen de novo, no de una lesión de grado bajo preexistente (Baseman, 2005; Kiviat, 1996).

Se cree que la patogenia de la neoplasia relacionada con HPV en otros sitios anogenitales es similar a la del cuello uterino. La infección genital por HPV casi siempre es multifocal y afecta el cuello uterino con mayor frecuencia. La neoplasia en un sitio eleva el riesgo de neoplasia en otra parte del LGT (Spitzer, 1989).

Evolución natural de la infección

La infección con HPV, sobre todo con los tipos de riesgo alto, es muy frecuente poco después de iniciar la actividad sexual (Brown, 2005; Winer, 2003). Esta infección a menudo acompaña el inicio de la actividad sexual y no es evidencia de promiscuidad (Collins, 2002).

La mayoría de las infecciones y lesiones relacionadas con HPV, ya sean clínicas o subclínicas, se resuelve de manera espontánea, sobre todo en adolescentes y mujeres jóvenes (Ho, 1998; Moscicki, 1998). Han surgido preguntas acerca de si la desaparición aparente refleja una resolución real o una baja sensibilidad de las pruebas (Winer, 2011). Varios estudios muestran que las infecciones por HPV LR se resuelven con más rapidez que las causadas por HPV HR (Moscicki, 2004; Schlecht, 2003; Woodman, 2001). Las mujeres más jóvenes con frecuencia cambian de tipos de HPV, lo que refleja la transitoriedad de la infección y la reinfección secuencial con nuevas parejas, en lugar de persistencia (Ho, 1998; Rosenfeld, 1992). La infección simultánea o secuencial con múltiples tipos de HPV es frecuente (Schiffman, 2010).

La infección persistente con HPV HR es necesaria para el desarrollo de neoplasia cervicouterina. Una minoría de infecciones por HPV se vuelve persistente, pero la mayoría de las mujeres jóvenes (65%) con infecciones por HPV 16/18 que duran más de seis meses, desarrolla lesión intraepitelial epidermoide (Trottier, 2009). El riesgo de progresión a una neoplasia de grado alto aumenta con la edad, ya que es más probable que la infección por HPV en mujeres de edad más avanzada refleje persistencia (Hildesheim, 1999). Es probable que la inmunidad mediada por células tenga su principal función en la persistencia de la infección por HPV y en la progresión o regresión de las lesiones benignas y neoplásicas.

Diagnóstico de la infección

La infección por HPV se sospecha con base en las lesiones clínicas o los resultados de pruebas citológicas, histológicas y colposcópicas, las cuales son subjetivas y a menudo inexactas. Además, la serología es poco confiable y no puede distinguir la infección pasada de la actual (Dillner, 1999). Como se indicó, el cultivo de HPV no es posible. Por tanto, el diagnóstico se confirma sólo por la detección directa de los ácidos nucleicos de HPV por métodos que incluyen hibridación in situ, pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT, nucleic acid amplification testing), reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), y otras (Molijn, 2005). Hasta ahora, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado cuatro pruebas de HPV HR para uso clínico y todas usan NAAT para detectar alguno de los 13 o 14 tipos de HPV HR. Dos de estas pruebas informan de manera específica la presencia de HPV 16 o HPV 18 para ayudar a la estratificación de riesgo y al tratamiento específico. Debido a las limitaciones de las pruebas clínicas, un resultado negativo no descarta la infección con HPV. Por tanto, estas pruebas no están indicadas ni son útiles para la detección sistemática de STD. No hay indicación para las pruebas de HPV LR y podrían generar gastos inapropiados, valoraciones adicionales y tratamiento innecesario.

La función clínica de las pruebas para HPV HR en la detección del cáncer cervicouterino y en la vigilancia de lesión intraepitelial epidermoide continúa en evolución. No se ofrece como prueba para detección de la infección con HPV fuera de las guías actuales. Así, los usos clínicos apropiados de las pruebas para HPV HR incluyen prueba conjunta con la citología cervicouterina de detección en mujeres de 30 años de edad o mayores; selección o vigilancia de ciertos resultados citológicos anómalos y CIN no tratada; y vigilancia posterior al tratamiento (Davey, 2014). La FDA aprobó en fecha reciente una prueba para HPV HR (prueba HPV cobas) como prueba de detección individual para cáncer cervicouterino en mujeres >25 años de edad (pág. 634).

Si se encuentran verrugas genitales típicas en una mujer joven o si se identifica una neoplasia cervicouterina de grado alto o cáncer invasivo en examen citológico o histológico, se asume la infección por HPV y la prueba es innecesaria. Debido a la alta prevalencia de HPV en mujeres jóvenes (<25 años), no se recomienda la prueba de HPV HR para detección de cáncer cervicouterino. La prueba para HPV no está aprobada por la FDA para uso en mujeres después de histerectomía completa, y no existen guías para la conducta ante los resultados de las pruebas para HPV en estas mujeres.

Tratamiento de la infección

Las indicaciones para tratar la enfermedad del aparato genital inferior (LGT) relacionada con HPV son verrugas sintomáticas, neoplasia de grado alto o cáncer invasivo. No hay un tratamiento efectivo que resuelva la infección subclínica o latente por HPV. Los intentos poco realistas para erradicar las infecciones por HPV, casi siempre autolimitadas, pueden causar daño físico innecesario al LGT. Parece prudente la recomendación de comportamientos sanitarios favorables y el tratamiento óptimo del compromiso inmunitario. El tratamiento de la LSIL cervicouterina (cambios por HPV o CIN 1) no es necesario y sólo se considera después de la observación durante al menos dos años.

Existen varias modalidades terapéuticas para las verrugas genitales, y se eligen con base en el tamaño, localización y número de lesiones (Rosales, 2014). Puede recurrirse a la extirpación mecánica o destrucción, los inmunomoduladores tópicos y la coagulación química o térmica (cuadro 3-15, pág. 71). La valoración de la pareja masculina no beneficia a la mujer; no influye en la reinfección ni modifica la evolución clínica ni el resultado terapéutico de las verrugas genitales o la neoplasia del LGT (Centers for Disease Control and Prevention, 2010).

Prevención de la infección

Comportamiento

La abstinencia sexual, el retraso de la primera relación sexual y la limitación del número de parejas sexuales son estrategias lógicas para evitar la infección genital por HPV y sus efectos adversos. Sin embargo, no hay evidencia de estudios sobre la asesoría y la modificación de prácticas sexuales. Los preservativos no cubren toda la piel anogenital que pudiera estar infectada con HPV. Por tanto, los preservativos no proporcionan una protección completa, pero es probable que reduzcan el contagio y la transmisión de HPV. Winer et al. (2003) condujeron el primer estudio prospectivo del uso de preservativo masculino y mostraron reducciones en las tasas de infección por HPV en mujeres jóvenes, incluso si el uso era inconsistente.

Vacunas

Las vacunas parecen prometedoras para la prevención y posible reversión de las secuelas de las personas ya infectadas. Es probable que la inmunidad local y humoral protejan contra la infección incidente, y las vacunas profilácticas inducen la producción de anticuerpos contra tipos específicos que previenen la infección nueva con HPV al bloquear su entrada a las células hospedadoras (Stanley, 2010b). No previenen la positividad transitoria para HPV ni resuelven una infección preexistente. Las vacunas contra HPV tienen la capacidad de prevenir las neoplasias malignas al menos en seis sitios del cuerpo (cuello uterino, vulva, vagina, pene, conducto anal y bucofaringe).

En la actualidad hay tres vacunas para HPV aprobadas por la FDA para prevención de infección incidente por HPV y neoplasia cervicouterina. Usan tecnologías recombinantes para la producción sintética de las proteínas de la cápside L1 de cada tipo de HPV incluido en la vacuna. Las partículas semejantes a virus resultantes son muy inmunógenas, pero no son infecciosas, ya que carecen del DNA viral (Stanley, 2010b).

La vacuna contra el HPV 2 (HPV2) es una vacuna bivalente contra HPV tipos 16 y 18. La vacuna recombinante contra el HPV (HPV4) es una vacuna tetravalente contra HPV tipos 6, 11, 16 y 18. HPV4 está en proceso de sustitución por una vacuna nonavalente (HPV9). Esta última vacuna protege contra todos los tipos de HPV4 más los tipos 31, 33, 45, 52 y 58. La cobertura de estos tipos adicionales de HPV HR cambiará el porcentaje teórico de cánceres cervicouterinos prevenidos de 65 a cerca de 80%. Las tres vacunas contienen adyuvantes que refuerzan la respuesta inmunitaria a los antígenos de la vacuna. Se aplican en tres dosis intramusculares durante un periodo de seis meses. En particular, la segunda dosis se aplica uno o dos meses después de la primera, y la tercera se aplica seis meses después de la primera dosis. La prolongación del esquema de administración no parece disminuir la inmunogenicidad. Las estrategias óptimas de vacunación implican la aplicación antes del inicio de la actividad sexual, cuando el beneficio potencial es mayor. Sin embargo, un antecedente de actividad sexual, enfermedad relacionada con HPV o una prueba positiva para HPV no deben impedir la aplicación de la vacuna. No se recomiendan las pruebas para HPV antes de la vacunación (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014a). En la actualidad, el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda aplicar la vacuna de manera sistemática a niñas de 11 a 12 años (desde los nueve años). También se recomienda la vacunación para mujeres de 13 a 26 años de edad no vacunadas antes (Markowitz, 2014; Petrosky, 2015). La vacunación puede aplicarse durante la lactancia, pero se evita en el embarazo (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014a). Las mujeres inmunodeprimidas pueden recibir la vacuna y muestran tasas altas de seroconversión, a pesar del riesgo teórico de una respuesta inmunitaria amortiguada.

Las tres vacunas tienen una eficacia cercana a 100% para prevenir la infección incidente y la neoplasia cervicouterina de grado alto por los tipos de HPV incluidos en las vacunas (Future II Study Group, 2007; Paavonen, 2009; Joura, 2015). HPV4 y HPV9 protegen además contra los tipos 6 y 11 de HPV, que causan casi todas las verrugas genitales, papilomatosis laríngea y muchas anomalías citológicas de grado bajo. HPV4 y HPV9 están aprobadas para la prevención de verrugas genitales en varones y mujeres. También tienen la aprobación de la FDA para prevenir neoplasias vaginales, vulvares y anales. HPV2 no previene las verrugas genitales. No está aprobada para prevención de enfermedad en el LGT extracervical, aunque en teoría debería estarlo.

Las vacunas contra HPV son muy inmunógenas, con mantenimiento de la protección al menos cinco a ocho años después de la vacunación (Ferris, 2014; Harper, 2006). No hay evidencia que apoye la necesidad de un refuerzo posterior. Tienen excelentes perfiles de seguridad, son bien toleradas y pueden aplicarse junto con otras vacunas recomendadas.

Como las vacunas para HPV previenen la mayor parte, pero no todos, los cánceres cervicouterinos, la detección de esta neoplasia debe continuarse según las guías vigentes. Los países con tasas altas de vacunación han tenido reducciones drásticas de las verrugas anogenitales, y se esperan descensos en los resultados anormales del Papanicolaou y de neoplasias cervicouterinas (Ali, 2013). A pesar de las tasas no óptimas de vacunación en Estados Unidos, las infecciones causadas por los tipos de HPV incluidos en la vacuna HPV4 entre adolescentes de ese país han disminuido en 56% desde la introducción de la vacuna en 2006 (Stokley, 2014).

Factores de riesgo

Henk et al. (2010) calcularon que se diagnostican 412 000 casos de CIN en Estados Unidos cada año. Los factores de riesgo son similares a los del cáncer cervicouterino invasivo, y la CIN tiene una relación más notoria con la infección genital persistente por HPV HR y la edad avanzada (cuadro 29-1) (Ho, 1995; Kjaer, 2992; Remmink, 1995).

La mediana de edad del diagnóstico de cáncer cervicouterino en Estados Unidos (final de la quinta década) es casi 10 años mayor que la de CIN. En una mujer anciana es más probable que la infección por HPV persista y no desaparezca. La edad avanzada se vincula con menor competencia inmunitaria y también permite la acumulación de mutaciones genéticas con el tiempo que pueden conducir a la transformación celular maligna. Además, los factores socioeconómicos adversos y la menor necesidad de atención prenatal y anticoncepción hacen que las mujeres de mayor edad se sometan a la detección con menor frecuencia.

Los factores de riesgo conductuales para CIN son los mismos que para la infección con HPV, e incluyen inicio precoz de la actividad sexual, múltiples parejas sexuales y promiscuidad de la pareja masculina (Buckley, 1981; de Vet, 1994; Kjaer, 1991). Después de los ajustes para la positividad para HPV y el estado socioeconómico más bajo, el tabaquismo también aumenta el riesgo de enfermedad preinvasiva (Castle, 2004; Plummer, 2003).

Las deficiencias nutricionales de ciertas vitaminas, como la A, C, E, caroteno β y ácido fólico, pueden alterar la inmunidad celular ante la infección por HPV. Esto puede favorecer la persistencia de la infección viral y la neoplasia cervicouterina (Paavonen, 1990). Sin embargo, en Estados Unidos la falta de relación entre las deficiencias dietéticas y la enfermedad cervicouterina podría reflejar el estado nutricional relativamente suficiente, incluso de las mujeres con ingresos bajos (Amburgey, 1993).

Los anticonceptivos orales combinados (COC, combination oral contraceptives) se han vinculado con un mayor riesgo de cáncer cervicouterino en las usuarias activas (International Collaboration of Epidemiological studies of Cervical Cancer, 2007). Los posibles mecanismos incluyen aumento en la persistencia de la infección por HPV y expresión de oncogenes (de Villiers, 2003). Por el contrario, muchos estudios han fallado en identificar un aumento en el riesgo de CIN en las usuarias de anticonceptivos hormonales o tratamiento hormonal posmenopáusico (Castle, 2005; Harris, 2009; Yasmeen, 2006). La exposición intrauterina a DES parece duplicar el riesgo de desarrollar enfermedad cervicouterina de grado alto, además de elevar el riesgo de adenocarcinoma de células claras, cervicouterino y vaginal (Hoover, 2011).

El aumento en la paridad se relaciona con el riesgo de cáncer cervicouterino, pero no está claro si se debe a la actividad sexual más temprana, al efecto de la exposición a la progestina o a otros factores. Se han sugerido la supresión inmunitaria durante el embarazo, las influencias hormonales en el epitelio del cuello uterino y el traumatismo físico causado por los partos vaginales (Brinton, 1989; Muñoz, 2002).

Las mujeres inmunodeprimidas en general tienen mayor riesgo de CIN y de mayor gravedad de la lesión, patrón multifocal de las lesiones y lesiones en múltiples sitios del LGT. También tienen tasas más altas de falla terapéutica, persistencia y recurrencia de la enfermedad en el LGT, comparadas con las mujeres inmunocompetentes. En particular, las mujeres positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tienen tasas más elevadas de resultados anormales en el Papanicolaou y CIN, en comparación con las mujeres sin VIH (pág. 651). Las receptoras de trasplantes tienen mayor riesgo de desarrollar una neoplasia maligna después del trasplante, incluidas las del LGT y el conducto anal (Gomez-Lobo, 2009). Las mujeres que toman fármacos inmunosupresores para otros trastornos tienen tasas más altas de neoplasia en el aparato genital inferior.

La detección inadecuada es otro factor de riesgo. Entre las mujeres con diagnóstico de cáncer cervicouterino en Estados Unidos, casi 60% nunca se sometió a detección (50%) o no se habían practicado una prueba de Papanicolaou en los cinco años previos (10%) (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b). La falta de detección es un factor contribuyente sustancial a las tasas más altas de cáncer cervicouterino en mujeres con desventajas socioeconómicas, sobre todo las de grupos étnicos minoritarios, con residencia rural o de edad más avanzada, y las que son inmigrantes recientes (Benard, 2007).

Evolución natural

Las lesiones preinvasivas puede remitir de manera espontánea, mantenerse estables o progresar. El riesgo de progresión hasta cáncer invasivo aumenta con la gravedad de la CIN. En una revisión, Ostor (1993) publicó los cálculos de la progresión, persistencia y remisión de la CIN, y se muestran en el cuadro 29-2. Se cree que las lesiones de grado bajo son manifestaciones de infección aguda por HPV y la mayoría remite de manera espontánea en unos cuantos años. Las lesiones de grado alto tienen menor probabilidad de remisión. Castle et al. (2009b) calcularon que alrededor de 40% de las CIN 2 regresa de manera espontánea en dos años. Esto es todavía más frecuente (más de 60%) en mujeres jóvenes y sanas (Moscicki, 2010). Se cree que CIN 2 es una mezcla de lesiones de grado bajo y alto difíciles de distinguir en el examen histológico, en lugar de un paso intermedio en la progresión de CIN 1 a CIN 3. El riesgo de progresión a cáncer invasivo de lesiones CIN 3 con biopsia, pero sin tratamiento, se aproxima al 30% en 30 años (McCredie, 2008).

Lo ideal es que la detección del cáncer cervicouterino identifique lesiones preinvasivas que pueden erradicarse, o que revele cáncer cervicouterino en una etapa inicial que pueda tratarse con éxito. Antes, la detección de cáncer cervicouterino se limitaba a la citología cervical, pero en la década anterior la prueba para HPV HR también se convirtió en una herramienta de detección importante.

En general, las lesiones preinvasivas del LGT sólo son visibles con inspección asistida. Una excepción es la VIN, que casi siempre es visible, palpable, o ambas. Sólo las lesiones cervicouterinas en alguno de los extremos del espectro de la enfermedad neoplásica son visibles a simple vista, es decir, los condilomas y los cánceres invasivos. Por consiguiente, todos los síntomas sospechosos de neoplasia cervicouterina y las lesiones visibles en el cuello uterino son indicación para una biopsia sin demora.

Citología cervicouterina

La detección mediante citología cervicouterina es una de las historias muy exitosas de la medicina moderna. Detecta la mayoría de las neoplasias del cuello uterino durante las fases premaligna o invasiva temprana oculta, casi siempre prolongadas, cuando los resultados terapéuticos son óptimos. Las laminillas convencionales en portaobjetos (por lo general llamadas frotis de Papanicolaou) y las pruebas de Papanicolaou en fase líquida se consideran aceptables por igual para la detección, según todas las guías actuales (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b; Saslow, 2012; U.S. Preventive Services Task Force, 2012).

La citología cervicouterina se introdujo en la década de 1940 y nunca se ha valorado en un estudio aleatorio, con grupos testigo o cegado (Koss, 1989). Sin embargo, los países con programas de detección organizados han tenido descensos drásticos en la incidencia de cáncer cervicouterino y en las tasas de mortalidad. La especificidad de la prueba de Papanicolaou es consistentemente alta; se aproxima a 98%. Sin embargo, los cálculos de su sensibilidad para la detección de CIN 2 o más grave son más bajos y más variables; van de 45 a 65% (Whitlock, 2011). Esta sensibilidad imperfecta se contrarresta por las recomendaciones de detección repetitiva durante la vida de la mujer. Aunque la incidencia de carcinoma epidermoide cervicouterino continúa en descenso, las incidencias relativa y absoluta de adenocarcinoma han aumentado, sobre todo en mujeres menores de 50 años (Herzog, 2007). El adenocarcinoma y el carcinoma adenoepidermoide ahora representan al menos 20% de los cánceres cervicouterinos. Este aumento podría deberse en parte a la menor sensibilidad del Papanicolaou para detectar un adenocarcinoma, que para detectar un cáncer epidermoide y sus lesiones precursoras.

Los resultados negativos falsos del Papanicolaou pueden deberse a un error en la toma de muestra, con ausencia de células irregulares en el examen, o por error de detección, en cuyo caso las células están presentes, pero el examinador no las identifica o las clasifica mal (Wilkinson, 1990). Las medidas obligatorias para aseguramiento de calidad y las tecnologías para detección computarizada de laminillas corrigen los errores de detección. El tratamiento subóptimo de los resultados anómalos y la falta de seguimiento de la paciente también contribuyen a casos evitables de cáncer cervicouterino. Los médicos pueden maximizar el beneficio de la detección si obtienen una muestra citológica óptima y se apegan a las guías vigentes basadas en evidencia para el tratamiento de resultados irregulares en la prueba.

Realización de una prueba de Papanicolaou

Lo ideal es que la prueba de Papanicolaou se programe para evitar la menstruación. Las pacientes deben abstenerse de coito vaginal, duchas, uso de tampones vaginales y de cremas medicinales o anticonceptivas intravaginales durante un mínimo de 24 a 48 h antes de la prueba. Lo mejor es tratar cualquier cervicitis o vaginitis antes del Papanicolaou. Sin embargo, éste no se difiere por la presencia de una secreción inexplicable o hemorragia no programada, ya que éstos pueden ser signos de cáncer cervicouterino o de otras neoplasias malignas genitales.

Como se muestra en la figura 21-9 (pág. 488), la apariencia de las células escamosas cervicales varía durante el ciclo menstrual y el estado hormonal. Por tanto, la información clínica ayuda a la interpretación exacta del Papanicolaou y a menudo incluye: fecha de última menstruación, embarazo actual, uso de hormonas exógenas, estado menopáusico, quejas de hemorragia irregular y resultados anómalos en un Papanicolaou anterior, CIN u otra neoplasia del aparato genital inferior (LGT). Además, los dispositivos intrauterinos (IUD, intrauterine devices) pueden causar cambios celulares reactivos, por lo que hay que señalar su presencia. Es esencial la visualización del cuello uterino completo para detectar lesiones macroscópicas e identificar la unión pavimentoso-cilíndrica (SCJ). La colocación del espéculo debe ser lo más cómoda posible. Puede usarse una pequeña cantidad de lubricante con base de agua en el exterior de las hojas del espéculo sin que esto afecte la calidad o interpretación del Papanicolaou (Griffith, 2005; Harmanli, 2010). Hay que evitar el contacto con el cuello uterino antes de realizar la prueba, ya que el epitelio displásico puede desprenderse de manera inadvertida con un traumatismo mínimo. La secreción que cubre el cuello uterino puede absorberse con cuidado con un aplicador grande, con cuidado de no tocar el cuello uterino. La limpieza vigorosa o el frotamiento puede hacer que haya pocas células en la muestra, o que el resultado sea negativo falso. Cuando está indicado, puede hacerse un muestreo adicional para detectar otra infección cervicouterina o vaginal después de obtener la muestra para el Papanicolaou.

La obtención de una muestra de la zona de la SCJ es crucial para la sensibilidad de la prueba de Papanicolaou. Se adaptan las técnicas y se eligen los dispositivos para muestreo según la localización de la SCJ, que varía mucho con la edad, traumatismo obstétrico y estado hormonal. Las mujeres con certeza o sospecha de exposición intrauterina a DES también pueden beneficiarse de una prueba de Papanicolaou separada de la parte superior de la vagina, ya que estas pacientes tienen un riesgo adicional de cáncer vaginal.

A menudo se usan tres dispositivos plásticos para obtener la muestra del cuello uterino: espátula, escobilla y cepillo endocervical (también llamado cepillo citológico) (fig. 29-8). La espátula obtiene una muestra predominante del ectocérvix, mientras que el cepillo endocervical obtiene una del conducto endocervical y se usa junto con una espátula; la escobilla obtiene muestras simultáneas del epitelio endocervical y ectocervical, pero puede complementarse con el uso del cepillo endocervical. Ya no se recomiendan los dispositivos de recolección de madera y los aplicadores de algodón, porque la recolección y liberación de células son inferiores.

La espátula se orienta para adaptarse mejor al contorno cervical, a horcajadas sobre la SCJ y obtener una muestra del conducto endocervical distal. El médico raspa con firmeza la superficie cervical; acaba al menos una rotación completa. Después de obtener la muestra con la espátula, el cepillo endocervical, con su forma cónica y cerdas plásticas, se inserta en el conducto endocervical sólo hasta que las cerdas más externas queden visibles apenas dentro del orificio externo. Esto impide el muestreo inadvertido de células del segmento uterino inferior, que pueden confundirse con células cervicales atípicas. Para evitar la presencia de sangre que oculte las células, el cepillo se rota sólo un cuarto a media vuelta y se usa después de obtener la muestra del ectocérvix. Si el conducto cervical es muy amplio, el cepillo se mueve para que haga contacto con todas las superficies del conducto endocervical.

Los dispositivos en escobilla tienen cerdas centrales más largas que ingresan al conducto endocervical. Estas cerdas más largas están flanqueadas por cerdas más cortas que se extienden sobre el ectocérvix durante la rotación. Se recomienda hacer cinco rotaciones en la misma dirección. La inversión del sentido puede hacer que se pierda material celular. Se favorece el uso de dispositivos en escoba en el Papanicolaou con base líquida.

Recolección para citología

La recolección convencional en portaobjetos requiere mucho cuidado para evitar artefactos por secado al aire, una causa frecuente de mala calidad en la preparación. La muestra con espátula se conserva mientras se realiza de inmediato el muestreo con cepillo endocervical. A continuación, la muestra con espátula se extiende de la manera más uniforme posible sobre la mitad o dos tercios de un portaobjetos (fig. 29-8). El cepillo endocervical se gira con firmeza sobre el área restante del portaobjetos, después de lo cual se realiza pronto la fijación con aplicación de un fijador en aerosol a una distancia de 25 a 30 cm, o por inmersión.

En la actualidad hay dos pruebas de Papanicolaou con citología en base líquida (LBC, liquid-based cytology) aprobadas por la FDA. El muestreo y la transferencia de las células a un medio líquido se realizan según las especificaciones del fabricante. Una de esas pruebas permite el uso de los tres tipos de dispositivos, pero emplea puntas modificadas que se desprenden y se envían al laboratorio en el medio líquido. Otra de dichas pruebas requiere agitación inmediata y vigorosa del (los) dispositivo(s) de recolección elegido en el medio líquido, después de lo cual el dispositivo se desecha.

Prueba para HPV

La función de la prueba de HPV HR en la detección de cáncer cervicouterino es atractivo por su mejor sensibilidad para CIN 3 o cáncer cervicouterino y la objetividad de sus resultados. Sin embargo, las estrategias para incorporar la prueba de HPV deben compensar el decremento en la especificidad, sobre todo en mujeres jóvenes.

Citología con prueba concurrente para HPV

En 2003, la FDA aprobó por primera vez una prueba para HPV que se usa con la citología para detección de cáncer cervicouterino en mujeres de 30 años de edad o más. La combinación de la prueba para HPV HR con citología se refiere como prueba concurrente. Por ahora, esta estrategia no tiene el respaldo en mujeres menores de 30 años por la elevada prevalencia de infección por HPV HR en este grupo de edad y la falta consecuente de especificidad de la prueba. Por lo general, la prueba para HPV se realiza en la prueba residual para LBC después de preparar el portaobjetos para citología. Una alternativa es enviar la muestra para HPV en un dispositivo de recolección específico, separado de la muestra para citología. La prueba se realiza sólo para los tipos HR de HPV. Como se indicó antes, no hay sitio clínico para la prueba de HPV LR (Castle, 2014; Thomsen, 2014).

La combinación de prueba para HPV con citología aumenta la sensibilidad de una prueba de detección individual para neoplasia de grado alto casi hasta 100%, y permite la detección y tratamiento más tempranos de la lesiones intraepiteliales epidermoides de alta malignidad (HSIL) (Ronco, 2010). La falta de sensibilidad para adenocarcinoma cervicouterino que se observa con la prueba citológica usual también respalda el uso de la prueba para HPV en la detección primaria (Castellsagué, 2006).

Debido al elevado valor predictivo para neoplasia de grado alto, la progresión lenta de una nueva infección por HPV hasta la neoplasia y el costo elevado, la prueba concurrente se repite a intervalos de cinco años, si los resultados citológicos y de HPV son negativos. Ya se desarrollaron guías clínicas para el tratamiento de resultados anómalos en la prueba concurrente (Saslow, 2012). Si la citología es anormal, se siguen las guías terapéuticas actuales para citología (pág. 636). Se obtienen resultados citológicos negativos y positivos para HPV en menos de 10% de las pacientes valoradas (Castle, 2009a; Datta, 2008). En tales casos, la prueba concurrente se repite 12 meses después. Esto se debe a que el riesgo de neoplasia de grado alto es menor que con una prueba de Papanicolaou con resultado de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US, atypical squamous cell of undetermined significance), y la mayoría de las infecciones por HPV se resuelve durante este tiempo (Saslow, 2012). Se recomienda la colposcopia en caso de resultados positivos persistentes para DNA de HPV. Un resultado citológico repetido anormal se trata según las guías vigentes, al margen del estado concurrente de HPV.

Ahora hay una estrategia alternativa para el tratamiento de un resultado citológico positivo, pero con resultado positivo en la prueba para HPV HR. Puede realizarse prueba refleja específica para HPV 16 y 18, llamada genotipificación. Si es positiva, se recomienda la colposcopia inmediata (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012b; Saslow, 2012). Esta estrategia se dirige a aquellas con riesgo más alto de enfermedad importante, y la evidencia proporciona una base sólida para esta estrategia (Khan, 2005; Wright, 2015).

Pruebas primarias para HPV

Cada vez hay más evidencia que apoya la prueba para HPV HR sola sin citología inicial como opción para la detección primaria de cáncer cervicouterino (Castle, 2011; Cuzick, 2006; Dillner, 2013). A finales de 2014, la FDA autorizó la primera prueba para HPV para detección primaria de cáncer cervicouterino en mujeres de 25 años de edad o más. Esta prueba proporciona resultados simultáneos sobre la presencia o ausencia de HPV 16 y 18, y para un grupo de 12 tipos más de HPV oncógenos. Esto representa un profundo cambio en el paradigma para la detección de cáncer cervicouterino en la que la prueba de Papanicolaou asume una función secundaria para la clasificación de resultados positivos para HPV.

La prueba para HPV sola es casi dos veces más sensible (>90%) que una prueba individual de Papanicolaou y permite la detección más temprana de neoplasias de grado alto. El valor predictivo negativo tan alto de una sola prueba negativa para HPV fue demostrado por Sankaranarayanan (2009). Durante su estudio de ocho años, una sola ronda de pruebas para HPV superó a la citología, sin muertes por cáncer cervicouterino en los ocho años siguientes a una prueba negativa para HPV HR. Las valoraciones recientes muestran que la prueba concurrente no tiene mejores resultados que la prueba para HPV sola (Dillner, 2013; Whitlock, 2011). Sin embargo, la especificidad disminuye con la prueba para HPV, sobre todo en mujeres más jóvenes (Mayrand, 2007; Ronco, 2006, 2010). Esto podría derivar en un número excesivo de colposcopias, biopsias y tratamientos. La derivación de mujeres con resultados positivos en la prueba de HPV para HPV distintos a los tipos 16/18 para realizar prueba de citología refleja es una medida viable para contrarrestar la baja especificidad. En general, se espera que esta estrategia derive en más referencias para colposcopia, pero con tasas más altas y tempranas de detección de HSIL.

En fecha reciente se publicaron las guías provisionales sugeridas para la detección primaria con prueba de HPV y no hay duda que se someterán a debate y a revisión en los próximos años (Huh, 2015). Proponen que la detección con una prueba para HPV HR puede usarse como alternativa a la citología sola o la prueba concurrente en mujeres de 25 años de edad o más, y a intervalos no menores de tres años. Se recomienda la colposcopia inmediata si se identifica HPV 16/18. Si se encuentran otros tipos de HPV HR, se propone la derivación a citología refleja. Se recomienda la colposcopia para cualquier anomalía citológica. Es importante señalar que hasta mediados de 2015, las principales guías para detección de cáncer cervicouterino no incluían esta opción para detección.

Guías para detección de cáncer cervicouterino

Perspectiva sobre las guías

Resulta notable que todas las estrategias para detección de cáncer cervicouterino, incluido el uso de citología periódica sola, reducen mucho el riesgo de por vida de una mujer para desarrollar o morir por cáncer cervicouterino. Como la mayoría de las mujeres con resultado positivo para HPV HR no desarrollará enfermedad significativa, la elección de la estrategia de selección debe ser una decisión compartida por el médico y la paciente. El National Cancer Institute (2015a) revisó el balance entre los beneficios y daños de cada estrategia de detección, el cual amerita una consideración cuidadosa de los médicos y las agencias de políticas para atención médica. Con esa perspectiva, se presentan las guías.

Las guías para detección de cáncer cervicouterino basadas en evidencia continúan en evolución. En 2012 las principales sociedades profesionales los actualizaron. La American Cancer Society, la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology y la American Society for Clinical Pathology (ACS/ASCCP/ACP) publicaron en conjunto las guías (Saslow, 2012). La U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) (Moyer, 2012) y el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012b) también publicaron guías. Estos tres conjuntos de guías concuerdan, con pocas excepciones, y sólo se refieren a mujeres con riesgo promedio, es decir, mujeres inmunocompetentes sin antecedente de HSIL o cáncer cervicouterino. Todos concuerdan en la aceptabilidad del Papanicolaou convencional y el de base líquida, en la edad de inicio y cese de la detección, en los intervalos de detección y en la detección continuada después de la vacunación contra HPV. La observancia de las guías vigentes no debe impedir o retrasar cualquier otra atención ginecológica indicada. En particular, el suministro de anticoncepción nunca está supeditado al cumplimiento de las recomendaciones para detección de cáncer cervicouterino o la valoración de anomalías citológicas.

Inicio de la detección

Lo ideal es que la detección de cáncer cervicouterino inicie a los 21 años de edad en las mujeres con riesgo promedio. Esto es válido al margen de los antecedentes sexuales, orientación sexual u otros riesgos. En mujeres jóvenes, la mayoría de las anomalías en el Papanicolaou representa una infección transitoria por HPV y es frecuente la regresión espontánea, incluso de lesiones de grado alto (Moscicki, 2005). La mayoría de las lesiones de grado alto son CIN 2, en lugar de CIN 3 en mujeres jóvenes (Moscicki, 2008). El cáncer cervicouterino es en extremo raro en adolescentes y no es prevenible con la detección, como en mujeres de mayor edad (Saslow, 2012). Además, el tratamiento de CIN de grado alto en adolescentes a menudo va seguido por la persistencia de irregularidades en el Papanicolaou y, en teoría, puede tener consecuencias reproductivas adversas (Case, 2006; Moore, 2007).

No se tiene certeza acerca del inicio más temprano de la detección cuando existe compromiso inmunitario significativo, como en la infección por VIH, el uso de fármacos inmunosupresores y trasplante de órgano, y no se considera en las guías actuales. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2015) recomiendan iniciar la detección poco después del diagnóstico del VIH, incluso si es antes de los 21 años, y repetir la prueba de Papanicolaou a los seis meses. Como en caso de otros trastornos de este tipo, el médico aplica su criterio con consideración de la edad y la gravedad del compromiso inmunitario. En general, la detección inicial a los 21 años parece razonable (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a).

Intervalo y estrategia de detección

Entre los 21 y 29 años, todas las guías recomiendan la detección con citología sola a intervalos de tres años. Las mujeres de 30 a 65 años de edad pueden continuar la detección con citología sola a intervalos de tres años o con prueba concurrente a intervalos de cinco años. El riesgo de cáncer es casi el mismo con cualquiera de las dos estrategias. La USPSTF considera ambas estrategias igual de efectivas, y se cuenta con la prueba concurrente para las mujeres que desean ampliar el intervalo de detección. Sin embargo, tanto ACS/ASCCP/ACP (Saslow, 2012) como el American College of Obstetricians and Gynecologists (2012b) consideran que la prueba concurrente es la estrategia de detección preferible en mujeres de 30 años de edad o más. Las mujeres infectadas con VIH y otras formas de inmunosupresión deben practicarse detección citológica anual (Centers for Disease Control and Prevention, 2015; American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a).

Suspensión de la detección

La detección puede suspenderse en mujeres mayores de 65 años si tienen riesgo promedio de cáncer cervicouterino y se practicaron la detección adecuada, al margen de los antecedentes sexuales. La detección adecuada implica tres resultados de Papanicolaou negativos consecutivos, o dos resultados negativos consecutivos de la prueba concurrente en los 10 años anteriores, con el resultado más reciente en los cinco años precedentes. Las mujeres con tratamiento anterior para CIN 2, CIN 3, AIS o cáncer cervicouterino deben continuar la detección habitual durante al menos 20 años, ya que conservan el riesgo elevado de cáncer cervicouterino en el largo plazo (Saslow, 2012; Strander, 2007). No se sabe si las mujeres positivas para VIH pueden suspender la detección o si ésta debe continuarse cada año y por tiempo indefinido mientras la esperanza de vida sea razonable.

Posterior a histerectomía

Los cánceres vaginales son raros y representan menos de 2% de las neoplasias malignas en las mujeres. Todas las guías desaconsejan la detección por Papanicolaou en mujeres que se sometieron a histerectomía total por enfermedad benigna si no tienen antecedentes de CIN de grado alto o cáncer cervicouterino. La ausencia de cuello uterino debe confirmarse mediante exploración o por el informe de patología, ya que muchas mujeres dan informes inexactos sobre el tipo de histerectomía practicada. Las mujeres en las que se practicó histerectomía supracervical deben continuar la detección habitual. Las recomendaciones para citología vaginal después de la histerectomía en mujeres con antecedente de neoplasia cervicouterina de grado alto o cáncer son menos claras, ya que el cáncer vaginal es raro y la detección aporta un beneficio incierto (Saslow, 2012). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2012b) recomienda la citología del manguito vaginal cada tres años durante 20 años después de la vigilancia posterior al tratamiento inicial, lo que implica casi siempre un programa de tres pruebas de Papanicolaou en los primeros dos años posteriores a la histerectomía. La prueba para HPV no está aprobada por la FDA en ausencia de cuello uterino, pero aún es frecuente. No existen recomendaciones basadas en evidencia sobre la conducta posterior a los resultados de pruebas para HPV vaginal (Chapell, 2010). Tales pruebas deben evitarse.

El Sistema Bethesda

Los resultados de la citología cervicouterina están estandarizados con la nomenclatura del Sistema Bethesda (National Cancer Institute Workshop, 1989; Nayar, 2015; Solomon, 2002). Desde el punto de vista clínico, los elementos clave informados son la calidad de la muestra y las anomalías de las células epiteliales (cuadros 29-3 y 29-4). En los siguientes párrafos se presentan las generalidades de las guías basadas en evidencia para el tratamiento inicial de las anormalidades en la citología cervical para mujeres no embarazadas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Massad, 2013). Las guías completas deben revisarse y aplicarse en forma individualizada. Las guías no pueden considerar todas las situaciones clínicas ni prevenir todos los cánceres cervicouterinos.

Calidad del espécimen

Esto se informa como satisfactoria o insatisfactoria para valoración y se basa sobre todo en criterios sobre la cantidad de células en el portaobjetos y la presencia de sangre que oculte las células o inflamación. También se informa la presencia o ausencia de componentes de la TZ, es decir, células endocervicales o metaplásicas epidermoides. Aunque su presencia se relaciona con un aumento en la detección de anormalidades citológicas, su ausencia no se vincula con incapacidad para diagnosticar CIN. Las pruebas de Papanicolaou que carecen de componentes de la TZ se repiten en tres años. Para mujeres de 30 años de edad o más, es preferible la prueba de HPV y las pruebas adicionales dependen de los resultados.

Las pruebas de Papanicolaou insatisfactorias son poco confiables para la detección de neoplasia cervicouterina y también para HPV HR en algunas pruebas para HPV. Los resultados insatisfactorios del Papanicolaou se repiten en dos a cuatro meses. Si existe atrofia o una infección específica, puede ser útil el tratamiento antes de repetir la citología. Si el resultado es insatisfactorio de nuevo, se recomienda la colposcopia, ya que este resultado persistente confiere un riesgo más alto de CIN. En casos raros, la presencia de sangre o inflamación en la citología cervicouterina indican cáncer invasivo. Por tanto, la secreción vaginal inexplicable, la hemorragia anormal o los resultados anómalos en la exploración física son indicación para una valoración inmediata, sin esperar una nueva prueba de Papanicolaou.

Tratamiento de anomalías en células epiteliales

Un resultado de citología es una consulta médica que interpreta una prueba de detección y no proporciona un diagnóstico. El diagnóstico final se confirma por medios clínicos, a menudo con los resultados del examen histológico. Las pruebas de Papanicolaou se interpretan como negativas para lesión intraepitelial o malignidad (NILM, negative for intraepithelial lesion or malignancy), o que demuestra una o más anormalidades epiteliales.

Células escamosas atípicas de significado indeterminado. La anomalía citológica más frecuente es la ASC-US. Este término indica células sugestivas de lesión intraepitelial epidermoide (SIL), pero que no cumplen todos los criterios. Un resultado ASC-US a menudo precede al diagnóstico de CIN 2 o 3, pero este riresgo es de sólo 5 a 10%. Sólo se encuentra cáncer en 1 o 2 por cada mil (Solomon, 2002).

El tratamiento de ASC-US sin prueba concurrente para HPV es la citología repetida después de un año y ésta es la conducta preferida para mujeres de 21 a 24 años. Si el resultado del Papanicolaou repetido es anómalo, se recomienda la colposcopia. La prueba HPV refleja es preferible en mujeres de 25 años o más, y aceptable en las mujeres de 21 a 24 años. La prueba refleja se refiere a la prueba para HPV como respuesta a un resultado específico y no se realiza si la citología es negativa. Con un resultado de ASC-US en el Papanicolaou, la prueba para HPV refleja es una buena herramienta para discriminar entre las mujeres con CIN de grado alto y las que no tienen esta lesión. Los resultados ASC-US positivos para HPV tienen un perfil de riesgo similar a un resultado de LSIL, por lo que debe procederse a la colposcopia. Los resultados ASC-US negativos para HPV se vigilan con una prueba concurrente tres años después o con citología sola en mujeres menores de 25 años.

Lesión intraepitelial epidermoide de baja malignidad (LSIL). La LSIL abarca las características citológicas de la infección por HPV y CIN 1, pero conlleva un riesgo de 15 a 30% de CIN 2 o 3, similar al de ASC-US positivo para HPV. Por tanto, en caso de LSIL casi siempre está indicada la colposcopia.

En particular, para la LSIL sin prueba para HPV o con resultados positivos para HPV, está indicada la colposcopia en pacientes de 25 años o más. Si se obtiene un resultado negativo para HPV en una prueba concurrente, es preferible repetir la prueba concurrente un año después, pero la colposcopia es aceptable. La prueba para HPV refleja con un resultado de LSIL no es útil en mujeres en edad reproductiva, ya que 75 a 85% tendrá resultado positivo para HPV HR. En mujeres de 21 a 24 años con LSIL es preferible el seguimiento con citología a la colposcopia inmediata, debido a las altas tasas de resolución. Para mujeres posmenopáusicas con LSIL y sin prueba concurrente para HPV, las opciones incluyen repetir la citología en seis a 12 meses, prueba para HPV, o colposcopia.

Células epidermoiodes atípicas, sin descartar HSIL. Entre 5 y 10% de los casos de células escamosas atípicas (ASC) no pueden descartar la HSIL (ASC-H). Este resultado no debe confundirse con ASC-US. ASC-H describe cambios celulares que no cumplen los criterios citológicos para HSIL, pero que tampoco permiten descartar una lesión de grado alto. La HSIL histológica se encuentra hasta en 25% de estos casos, una tasa superior a la observada con ASC-US o LSIL. Por tanto, está indicada la colposcopia, al margen de la edad o del resultado de la prueba concurrente para HPV. La prueba para HPV refleja no es útil debido a la tasa elevada de positividad para HPV. Si la colposcopia es inadecuada, se recomienda un procedimiento de escisión diagnóstica.

Lesión intraepitelial epidermoide de alta malignidad (HSIL). La citología de HSIL abarca rasgos de CIN 2 y CIN 3 (fig. 29-9). Conlleva un alto riesgo de HSIL histológica subyacente (al menos 70%) o cáncer invasivo (1 a 2%) (Kinney, 1998). El examen colposcópico está indicado para todos los casos con citología HSIL, al margen de la edad y el estado de HPV. El tratamiento alternativo de HSIL en mujeres de 25 años o más incluye procedimiento de escisión con asa electroquirúrgica (LEEP, loop elecrosurgical excision procedure) inmediato, lo que se conoce como estrategia de ver y LEEP. Esta conducta es razonable porque en la colposcopia puede pasarse por alto una lesión de grado alto y la mayoría de los cuadros citológicos de HSIL al final terminan en la escisión para diagnóstico o tratamiento. El resultado inadecuado de la colposcopia obliga a la escisión rápida, a menos que las biopsias iniciales muestren cáncer invasivo.

Anomalías de células glandulares. Este grupo incluye células glandulares atípicas (AGC, atypical glandular cells), AGC que favorecen neoplasia y AIS. Esta categoría conlleva un mayor riesgo de neoplasia (Zhao, 2009). Aunque resulta paradójico, la neoplasia epidermoide se diagnostica más a menudo que la neoplasia glandular en la valoración de la citología de las AGC (Schnatz, 2006). También hay un riesgo alto de cáncer endometrial y de otro tipo del aparato reproductivo, así como neoplasias malignas en otros sitios, como mama y colon. Casi la mitad de las neoplasias diagnosticadas después de un Papanicolaou que muestra AGC es endometrial.

Por consiguiente, la valoración inicial de una anomalía glandular incluye colposcopia y muestreo endocervical. También incluye muestreo endometrial en pacientes de 35 años o más, o en mujeres más jóvenes con factores de riesgo para enfermedad endometrial, que incluyen sangrado irregular o antecedente sugestivo de anovulación crónica. Si en el informe se especifican células endometriales atípicas, el muestreo endometrial y endocervical es aceptable, con colposcopia subsiguiente si los resultados son negativos.

La prueba para HPV refleja no se recomienda para la clasificación de las anomalías citológicas glandulares. En realidad, un resultado negativo en la prueba refleja de HPV puede disuadir para la valoración apropiada de un resultado de AGC en la citología. Sin embargo, una prueba de HPV en la valoración inicial de AGC ayuda a distinguir la enfermedad cervicouterina de la endometrial (Castle, 2010; de Oliveira, 2006).

Si la valoración inicial de las anomalías citológicas glandulares es negativa, el tratamiento y vigilancia casi siempre son decisivos debido al riesgo sustancial de enfermedad oculta. Deben seguirse las guías vigentes (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Massad, 2013). La escisión diagnóstica está indicada después de los resultados AGC, favorece neoplasia y AIS en el Papanicolaou, si la valoración inicial no indica diagnóstico de cáncer.

Carcinoma. Los resultados citológicos sospechosos de carcinoma de células epidermoides o adenocarcinoma conllevan el mayor riesgo de cáncer invasivo y deben valorarse pronto. Si la valoración inicial no revela cáncer invasivo, está indicado el procedimiento de escisión diagnóstica.

Embarazo. En las pacientes embarazadas de 21 años o más se realiza la detección, y los resultados citológicos anormales se tratan según las guías para la población general. Sin embargo, es aceptable posponer la valoración de resultados citológicos ASC-US y LSIL hasta al menos seis semanas después del parto (Massad, 2013). Cuando esté indicada, el objetivo de la colposcopia es descartar el cáncer invasivo. La colposcopia y la biopsia ectocervical son inocuas y exactas durante el embarazo (Economos, 1993). El muestreo endocervical y endometrial no se realizan durante el embarazo para evitar la rotura de la membrana amniótica y la infección. La neoplasia preinvasiva no se trata, sino que se valora de nuevo después del parto. Esto se debe a que la progresión de la lesión casi siempre es baja y el grado de la lesión puede cambiar durante la remodelación por el parto y el puerperio (Yost, 1999). Aunque la conización cervicouterina pocas veces se realiza durante el embarazo, las indicaciones para este procedimiento se describen en el capítulo 30 (pág. 675).

Resultados no neoplásicos

A veces se informan ciertos resultados no neoplásicos; éstos son consistentes con ciertos organismos, pero no son concluyentes. Estos resultados incluyen Trichomonas vaginalis, Candida spp, Actinomyces spp, virus herpes simple o cambio en la flora consistente con vaginosis bacteriana. Por lo general, la sensibilidad es limitada y la exactitud del diagnóstico varía (Fitzhugh, 2008). Por esta razón, las medidas que se tomen dependen de las pruebas confirmatorias o la correlación clínica. Otros resultados no neoplásicos son cambios reactivos relacionados con inflamación o reparación, cambios por radiación, atrofia y células glandulares benignas posteriores a histerectomía. Ninguno de éstos amerita una respuesta clínica.

Las células endometriales benignas identificadas en la citología cervicouterina de una mujer posmenopáusica confieren un mayor riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer. Como el citólogo a menudo desconoce los antecedentes menstruales y el estado menopáusico, las células endometriales benignas se informan en la citología cervicouterina de todas las mujeres de 45 años o más (Nayar, 2015). Las premenopáusicas no requieren valoración endometrial en ausencia de hemorragia irregular.

Colposcopia

Preparación

Este procedimiento ambulatorio examina la región anogenital inferior con un microscopio binocular fijo a un soporte y requiere habilidades que abarcan terminología colposcópica, identificación y graduación de lesiones, y técnicas de biopsia. Su objetivo principal es identificar lesiones neoplásicas invasivas o preinvasivas para realizar biopsia dirigida y decidir el tratamiento subsiguiente. Se mantiene como estudio estándar de referencia en pacientes con resultados anómalos en la citología cervicouterina. Sin embargo, su sensibilidad, concordancia entre observadores y reproducibilidad son menores a lo que se pensaba antes. Los cálculos de sensibilidad varían entre 50 y 80% (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Ferris, 2005; Jeronimo, 2007). Esto subraya la necesidad de una valoración adicional o vigilancia cuando la colposcopia inicial no revela una neoplasia de grado alto.

Existen muchos estilos de colposcopios, pero todos operan de manera similar. El colposcopio contiene una lente estereoscópica o un sistema de imagen digital con ajustes para magnificación, que van de tres a 20 veces. Su soporte permite posicionarlo y la iluminación se obtiene con una luz de alta intensidad. Un filtro de luz verde (sin rojo) mejora el contraste como auxiliar en la valoración de patrones vasculares (fig. 29-10).

Antes del examen colposcópico se revisan los antecedentes y expedientes médicos de la paciente, y se confirman las indicaciones para la colposcopia (cuadro 29-5). Se realiza una prueba urinaria de embarazo, si hay indicación clínica. Lo ideal es programar el examen colposcópico a fin de evitar la menstruación. Sin embargo, no se pospone en la paciente con una lesión visible, con hemorragia irregular o con bajo cumplimiento de las citas. En casos de cervicitis y otra infección pélvica, a veces el tratamiento está indicado antes de realizar biopsias o legrado endocervical. Un dato notable es que la secreción cervical anormal en ausencia de un patógeno identificado puede ser un indicador de cáncer. Una prueba de Papanicolaou realizada al momento de la colposcopia tiene valor dudoso, puede interferir con los resultados colposcópicos y debe decidirse de forma individualizada.

Algunas soluciones ayudan al examen colposcópico y se aplican con un hisopo o esponja saturados en ellas o con un frasco para aerosol a fin de no causar traumatismo al epitelio cervicouterino. Las lesiones cervicouterinas de grado alto son muy frágiles. Para comenzar, la solución salina normal ayuda a eliminar moco cervical y permite la valoración inicial de patrones vasculares y contornos superficiales. Los vasos anormales, sobre todo cuando se observan con la luz verde filtrada, pueden ser más prominentes antes de la aplicación de ácido acético.

El ácido acético en solución de 3 a 5% es un fármaco mucolítico y se cree que ejerce su efecto al aglomerar de manera reversible la cromatina nuclear. Esto hace que las lesiones neoplásicas asuman una densidad más espesa y se tiñan de blanco, según el grado de densidad nuclear anormal. La aplicación de ácido acético al epitelio anormal produce un cambio acetoblanco característico de las lesiones neoplásicas y de algunos trastornos benignos. Es posible que se requieran varios minutos para que este efecto se desarrolle del todo.

La solución de Lugol diluida tiñe las células epiteliales pavimentosas maduras de color púrpura-café oscuro en mujeres con efectos estrogénicos debido al elevado contenido celular de glucógeno. Debido a la diferenciación celular incompleta, las células displásicas tienen menor contenido de glucógeno, no se tiñen por completo y adquieren varios tonos de amarillo (fig. 29-11). Esta solución es muy útil cuando no puede encontrarse tejido anormal sólo con el ácido acético. También se usa para definir los límites de la TZ activa, ya que la metaplasia escamosa inmadura no se tiñe con tanta intensidad como el epitelio pavimentoso maduro (bien diferenciado). La solución de Lugol no debe usarse en pacientes alérgicas al yodo, a medios de contraste radiográfico o a mariscos.

Examen

Dos componentes principales del examen colposcópico son la valoración general y los resultados colposcópicos específicos. La descripción cuidadosa de éstos ayuda al diagnóstico y al tratamiento de las irregularidades. Para esto, la terminología colposcópica estándar usada en Estados Unidos difiere un poco de la propuesta por la International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC) (Bornstein, 2012).

La valoración colposcópica general tiene tres componentes: visualización cervicouterina, visibilidad de la unión pavimentoso-cilíndrica (SCJ) y clasificación de la TZ. Primero, cualquier examen se caracteriza con base en la visualización completa del cuello uterino o si ésta se limita por inflamación, hemorragia, cicatrización u otras causas. El IFCPC etiqueta la visualización completa del cuello uterino como “adecuada”, y cualquier otra como “inadecuada”. Sin embargo, las guías actuales para el tratamiento de resultados citológicos anormales y lesiones precancerosas emitidos por el ASCCP y que son la práctica estándar en Estados Unidos, reservan estos términos para la visibilidad de la SCJ y cualquier lesión presente (Massad, 2013).

Segundo, la visibilidad de la SCJ es importante, ya que casi todas las neoplasias cervicouterinas se localizan dentro de la TZ en, o junto a la SCJ. Dentro de la lesión neoplásica, el compromiso más grave tiende a estar en el límite proximal (cefálico o superior) de la lesión. Por tanto, la capacidad para ver toda las SCJ y los límites superiores de todas las lesiones es esencial para descartar el cáncer invasivo y conocer la gravedad de la enfermedad. La terminología del IFCPC caracteriza la SCJ por separado como completamente, parcialmente o no visible. Las guías actuales del ASCCP definen la visualización completa de la SCJ y los límites superiores de todas las lesiones presentes como “adecuada”. En cualquier otro caso, el examen es “inadecuado” (fig. 29-12). Por último, el IFCPC clasifica la localización de la TZ como tipos 1, 2 o 3. Una TZ tipo 1 es por completo ectocervical y visible; una de tipo 2 tiene un componente endocervical del todo visible; y la TZ tipo 3 tiene un componente endocervical que no puede visualizarse por completo. Los tipos 2 y 3 pueden tener componentes de TZ ectocervical de extensión variable. Si está indicado el tratamiento, el tamaño y localización de la ACJ, TZ y lesiones visibles, son factores importantes para decidir la modalidad terapéutica.

Graduación de lesiones

En la colposcopia, el epitelio pavimentoso normal del cuello uterino se ve como una superficie de color rosa pálido, lisa y uniforme. Los vasos sanguíneos se encuentran debajo de esta capa, por lo que no son visibles o se ven sólo como una fina red capilar. El epitelio cilíndrico secretor de mucina se ve rojo debido a su delgadez y la proximidad de los vasos sanguíneos con la superficie. Tiene una apariencia polipoide por sus pliegues que forman picos y hendiduras (fig. 29-3). Contra este panorama colposcópico normal, los colposcopistas distinguen el tejido anómalo y eligen para obtener biopsias los sitios con mayor probabilidad de alojar la neoplasia más grave. Varios sistemas de graduación colposcópica cuantifican la calidad de las lesiones para mejorar la exactitud diagnóstica (Coppleson, 1993; Reid, 1985). El más conocido, el Índice Colposcópico de Reid, se basa en cuatro características de la lesión: margen, color, patrón vascular y tinción con solución de Lugol. Cada categoría se califica de 0 a 2 y la suma produce un índice numérico que se relaciona con los rasgos histológicos (cuadro 29-6).

El IFCPC propuso una nomenclatura estandarizada para graduar las lesiones, y recomienda que sustituya a las terminologías anteriores (Bornstein, 2012). Las lesiones con características de grado bajo se etiquetan como lesiones grado 1 (menores), mientras que aquellas con características de grado alto son resultados de grado 2 (mayores).

De las características del índice de Reid, los márgenes y color de la lesión se valoran mejor luego de la aplicación de ácido acético. Se observan el color o el grado de blancura obtenido, la rapidez y la duración del acetoblanqueamiento, así como la nitidez de los bordes de la lesión. Las lesiones grado 2 (mayores de o grado alto) muestran un tono más persistente y mate de blanco, mientras que las de grado 1 (menores o de grado bajo) son traslúcidas o de color blanco brillante y se desvanecen con rapidez. Por lo general, las lesiones grado 1 tienen márgenes plumosos o “geográficos” irregulares, mientras que las de grado 2 tienen bordes más rectos y definidos (figs. 29-13 y 29-14). Otras características de las lesiones sugestivas de grado alto son: bordes internos (signo de borde interno), una protuberancia opaca dentro de una lesión (signo de cresta) y criptas con aberturas rodeadas.

Los patrones vasculares anormales incluyen puntuación, mosaicismo y vasos atípicos. Los patrones punteados y en mosaico se gradúan con base en el calibre vascular, la distancia intercapilar y la uniformidad de éstos. El punteado fino y el mosaicismo, producidos por vasos estrechos y cortos, y las distancias intercapilares uniformes son típicos de las lesiones de grado bajo (grado 1). Un patrón grueso se debe a vasos con diámetros mayores y más variables y espaciados, e indica anormalidades de grado alto (grado 2). Los vasos atípicos son de calibre, forma, trayecto y disposición irregulares, y generan sospecha de cáncer invasivo (fig. 29-15).

Biopsia

Biopsia endocervical

Bajo visualización colposcópica directa, las biopsias de las lesiones sospechosas se obtienen con pinzas cervicales (fig. 29-16). Por lo general, la biopsia cervicouterina no requiere anestésico. Se aplica solución de Monsel espesa (subsulfato férrico) o un aplicador de nitrato de plata con presión al sitio de la biopsia, lo que produce hemostasis en caso necesario. La hemorragia abundante es rara y puede controlarse con presión directa o taponamiento vaginal temporal.

Por lo general, las biopsias se limitan a las lesiones con apariencia más grave. Sin embargo, dos estudios mostraron que las biopsias dirigidas por colposcopia sólo detectan 60 a 70% de las lesiones de grado alto. Las tasas de detección de enfermedad aumentan con la adición de biopsias aleatorias de epitelio de apariencia normal y con el número total de biopsias obtenidas (Gage, 2006; Pretorius, 2004; Zuchna, 2010). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2013) recomienda realizar biopsia de todas las lesiones acetoblancas, al margen de la impresión colposcópica, y repetir la colposcopia si así lo sugieren anomalías citológicas persistentes de grado bajo o resultados positivos para HPV a fin de contrarrestar la detección imperfecta de HSIL mediante la colposcopia.

Muestreo endocervical

Para pacientes no embarazadas, el muestreo endocervical por legrado o cepillado permite valorar el epitelio del conducto endocervical que queda fuera de la visión del colposcopio. Hoy en día, el muestreo endocervical se recomienda durante la colposcopia en las situaciones siguientes (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Massad, 2013):

• La colposcopia es inadecuada, o la colposcopia es adecuada pero no se identificó una lesión. El muestreo endocervical es aceptable en otros casos a criterio del profesional.

• Valoración inicial de resultados citológicos con ASC-H, HSIL, AGC o AIS.

• Vigilancia cuatro a seis meses después de una escisión terapéutica, si los márgenes del espécimen son positivos para HSIL.

• Vigilancia después de la conización por AIS en mujeres que desean conservar la fertilidad. Los resultados negativos del legrado endocervical aumentan la confianza en este tratamiento (Schorge, 2003).

El muestreo endocervical puede realizarse por legrado o cepillado. El legrado endocervical se realiza mediante la introducción de una cureta endocervical 1 a 2 cm en el conducto cervical (fig. 29-16). Se realiza un legrado firme de todo lo largo y la circunferencia del conducto, con cuidado de evitar el muestreo del ectocérvix o el segmento uterino inferior. Luego se retiran los raspados endocervicales mezclados con moco cervical con una pinza de anillos o cepillo citológico y se incluye con la muestra del legrado. Una alternativa es un cepillado vigoroso con un cepillo citológico para obtener una muestra de tejido endocervical. El cepillado endocervical es más sensible que el legrado, pero es más difícil graduar cualquier displasia presente. El muestreo endocervical a menudo es la parte más incómoda de la valoración colposcópica, con frecuencia causa cólico.

Las guías basadas en evidencia para el tratamiento de mujeres con CIN confirmada por biopsia fueron desarrolladas por ASCCP y actualizadas en 2012 (Massad, 2013). Continúan el uso de la nomenclatura de CIN, ya que todavía no se tienen los datos de los resultados estratificados según la nueva terminología de SIL. La conducta ante la CIN incluye observación o tratamiento. Los objetivos son diagnosticar el cáncer invasivo oculto, detectar la progresión de anormalidades menores y tratar la displasia de grado alto para reducir el riesgo de cáncer. La detección y prevención del cáncer cervicouterino invasivo, un resultado relativamente raro, debe balancearse contra los posibles daños de las pruebas y tratamiento excesivos, que incluyen morbilidad derivada de procedimientos, posibles resultados reproductivos adversos, y estrés psicológico.

Las poblaciones especiales consideradas incluyen mujeres de 21 a 25 años de edad y embarazadas. Las mujeres inmunodeprimidas ya no se consideran una población especial y ahora pueden tratarse de acuerdo con las guías generales. Sin embargo, los CDC (2010) y el American College of Obstetricians and Gynecologists (2013) todavía cuestionan la prueba de HPV para la clasificación de ASC-US y la vigilancia de mujeres positivas para VIH.

En general, las mujeres con una anomalía de grado alto en el Papanicoloau y CIN, con examen colposcópico inadecuado, muestreo endocervical anormal y edad mayor de 24 años se consideran con mayor riesgo de cáncer invasivo y se tratan de manera más enérgica. Aquí se presenta una revisión de las guías actuales para tratamiento de la CIN en pacientes no embarazadas, pero los médicos deben consultar las recomendaciones completas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Massad, 2013). Las guías son complejas y se aplican sólo de manera individualizada, ya que no pueden considerar todas las circunstancias clínicas o situaciones de cada paciente. Ninguna guía puede prevenir todos los casos de cáncer cervicouterino.

CIN 1

La CIN 1 conlleva una tasa elevada de remisión espontánea. Este diagnóstico es poco reproducible y, por tanto, poco confiable. Por esta razón, la CIN 1 ya no se trata de manera enérgica. Cuando se diagnostica después de una anomalía citológica “menor” como ASC-US, LSIL o un Papanicolaou negativo con resultado positivo para HPV genotipo 16/18 o un resultado positivo persistente para HPV-HR, puede mantenerse en observación por tiempo indefinido. El tratamiento es aceptable sólo si la CIN 1 persiste durante más de dos años, al margen de la calidad del examen colposcópico o la presencia de CIN 1 en un muestreo endocervical. No se recomienda el tratamiento de la CIN 1 en mujeres menores de 25 años, incluso si es persistente.

La observación consiste en una prueba concurrente 12 meses después del diagnóstico de CIN 1. Si es negativa, se recomienda reanudar la detección sistemática tres años después. En mujeres de 21 a 25 años, se recomienda la observación con citología sola a los 12 y 24 meses, en lugar de la prueba concurrente debido a las elevadas tasas de positividad para HPV en esta población. Si se detecta la CIN 1 sólo en el muestreo endocervical, se repite el muestreo un año después, además de otra vigilancia recomendada. Los resultados anómalos de la vigilancia se siguen mediante colposcopia repetida. La CIN 1 persistente puede tratarse con ablación o escisión, siempre que el examen colposcópico sea adecuado y el muestreo endocervical esté libre de HSIL (CIN 2/3) o CIN sin graduar. Si no se cumplen estos criterios, se recomienda la escisión; la ablación es inaceptable.

La CIN 1 diagnosticada después de un resultado de Papanicolaou con ASC-H o HSIL conlleva un mayor riesgo de CIN de grado alto oculta. En mujeres de 25 años o más con un examen colposcópico adecuado, es aceptable la escisión diagnóstica o la observación con prueba concurrente a los 12 y 24 meses. Si la colposcopia es inadecuada, está indicada la escisión diagnóstica. Las mujeres de 21 a 24 años con CIN 1 diagnosticada después de una anormalidad de grado alto en el Papanicolaou pueden vigilarse por colposcopia y citología a intervalos de seis meses, siempre que el examen colposcópico sea adecuado y los muestreos endocervicales sean negativos. De lo contrario, se recomienda la escisión. Los resultados citológicos con HSIL persistente inexplicable después de 24 meses de observación ameritan un procedimiento de escisión.

CIN 2 y CIN 3

Por lo general, se recomienda tratamiento para CIN 2 o 3 debido a su elevado potencial de malignidad y la eficacia del tratamiento para prevenir la progresión. Son aceptables la ablación o la escisión, la elección se hace según cada paciente, la TZ cervical y las características de la lesión.

Cuando se encuentra una CIN 2/3 o una CIN no graduada en un muestreo endocervical o en un examen colposcópico adecuado, es necesaria la escisión diagnóstica para descartar el cáncer invasivo oculto. Un diagnóstico histológico inequívoco de CIN 3 se trata, no se observa, cualquiera que sean la edad y los antecedentes reproductivos.

La recurrencia o la persistencia se tratan con escisión repetida, no con ablación. La histerectomía como tratamiento primario es inaceptable. Puede estar indicada si se requiere una escisión repetida, pero no es anatómicamente posible, o si la CIN de grado alto recurre o persiste.

Para las mujeres jóvenes, sobre todo con paridad baja, que tienen CIN 2 o CIN 2/3 (HSIL, sin más especificación) son aceptables la observación o el tratamiento, si la colposcopia es adecuada. En este contexto, “mujeres jóvenes” se refiere a las personas en las que el posible riesgo del tratamiento para los embarazos futuros rebasa el riesgo de progresión hasta neoplasia maligna, aunque ambos son difíciles de cuantificar. No se recomienda un límite superior de edad. La observación consiste en citología repetida y colposcopia a intervalos de seis meses. La observación de una CIN 2 es preferible al tratamiento en mujeres jóvenes. Si la colposcopia es inadecuada, si se especifica la CIN 3 o si la CIN 2 o CIN 2/3 persiste a los 24 meses, se recomienda el tratamiento.

Adenocarcinoma in situ

Aunque es infrecuente, la incidencia del adenocarcinoma in situ (AIS) del cuello uterino va en aumento y casi siempre se diagnostica a edad temprana (Herzog, 2007). La exclusión del cáncer invasivo y la eliminación de todo el tejido afectado son los objetivos clínicos primarios. El tratamiento difiere un poco del de la CIN 2/3 porque el AIS y el adenocarcinoma no son fáciles de identificar en la colposcopia. Las lesiones pueden ser multifocales, localizadas en la profundidad de las hendiduras endocervicales y extenderse más en el conducto endocervical (Massad, 2013). La escisión diagnóstica es necesaria para descartar el cáncer invasivo con la mayor certeza. En las embarazadas, la escisión se complementa con legrado endocervical.

La elección de la modalidad de la escisión debe favorecer un espécimen intacto con los márgenes más interpretables. Por tanto, muchos favorecen la conización con bisturí frío, pero las guías no la favorecen de manera explícita sobre la LEEP. Si se usa, la escisión con asa debe ser lo bastante grande para eliminar la necesidad de un segundo paso más profundo y debe minimizar los artefactos por el cauterio. Si no hay cáncer invasivo en el espécimen obtenido, se recomienda la histerectomía simple en las mujeres que completaron la reproducción.

Las mujeres con AIS y deseos fervientes de conservar la fertilidad pueden tratarse de manera tradicional después de un procedimiento de escisión. Se asesora a las pacientes sobre el sustancial riesgo persistente, incluso con márgenes negativos en la escisión y el muestreo endocervical. El riesgo de AIS residual informado es de hasta 80% en pacientes con márgenes positivos (Krivak, 2001). Por consiguiente, se recomienda la escisión repetida si no se planea la histerectomía. Se recomienda la vigilancia estrecha prolongada hasta que se realice la histerectomía (Massad, 2013).

Vigilancia posterior a la colposcopia sin tratamiento

Cuando la colposcopia no revela CIN de grado alto o cuando hay regresión espontánea de una CIN de grado alto en mujeres jóvenes, está indicada la vigilancia continuada por la tasa significativa de resultados negativos falsos en la colposcopia y por un riesgo alto de desarrollar CIN en el futuro. Esto implica repetir la citología, prueba para VIH, o colposcopia sola o combinada, según el resultado anormal en la citología original y la edad de la paciente. Por lo general, la vigilancia temprana es con citología o prueba concurrente una o dos veces a intervalos anuales. Por lo general, se regresa a la detección habitual o a una prueba concurrente adicional tres años después. Las excepciones son los resultados del Papanicolaou AGC, favorece la neoplasia y AIS. En estos casos siempre se procede a la escisión, a menos que se diagnostique cáncer invasivo durante el examen colposcópico inicial y la biopsia.

El tratamiento actual para CIN se limita a procedimientos de ablación o escisión que abarcan la TZ completa. A diferencia de la ablación, la escisión proporciona un espécimen histológico para la valoración de los márgenes y la confirmación adicional de la ausencia de cáncer invasivo. Cualquier tratamiento debe llevar 5 a 7 mm de profundidad desde la superficie para ser un tratamiento adecuado de la CIN. Se evita la profundidad excesiva para minimizar la probabilidad de consecuencias adversas. El tratamiento con fármacos tópicos o vacunas terapéuticas todavía es experimental. La selección de la modalidad terapéutica es individualizada. Los factores principales incluyen edad de la paciente, paridad, tamaño y gravedad de las lesiones, contorno del cuello uterino, tratamiento anterior de CIN y enfermedades médicas concomitantes. La selección del tratamiento también depende de la experiencia del operador y del equipo disponible. No hay evidencia clara de que alguna técnica terapéutica sea superior, y los tratamientos quirúrgicos tienen una tasa de éxito cercana a 90% (Martin-Hirsch, 2013). Khan y Smith-McKune (2014) publicaron una revisión de las consideraciones clínicas.

Ablación

En general, la ablación de la TZ es efectiva para la enfermedad ectocervical no invasiva. Antes de la ablación se descarta la evidencia de neoplasia glandular o cáncer invasivo con la mayor certeza posible. Esto significa que la impresión citológica, histológica y colposcópica deben ser concordantes, el examen colposcópico debe ser adecuado; el muestreo endocervical debe resultar negativo para CIN de grado alto o no graduada. La ablación no debe usarse después de un tratamiento previo, en caso de anomalía citológica glandular sin explicación, tampoco para AIS. Las modalidades de ablación más usuales son la criocirugía y el láser de dióxido de carbono (CO₂); ambas técnicas se ilustran en el atlas (cap. 43, pág. 989). Antes de la introducción de la LEEP, cuando la conización con bisturí frío era la única alternativa para escisión, estas técnicas ablativas se usaban con mayor frecuencia. La morbilidad baja relativa y la facilidad para realizar la escisión con asa en comparación con la conización con bisturí frío y las tendencias a la observación de la CIN 1 y de algunas lesiones CIN 2 y CIN 2/3 en mujeres jóvenes derivó en un menor uso de procedimientos ablativos.

La criocirugía es un método ablativo que aplica un gas refrigerante, casi siempre óxido nitroso, a una sonda metálica que congela el tejido al contacto. La crionecrosis se produce por cristalización del agua intracelular. Este tratamiento es más apropiado para lesiones y TZ situada por completo en el ectocérvix, para una superficie cervicouterina lisa sin pliegues profundos y para CIN limitada a dos cuadrantes del cuello uterino (cuadro 29-7). Por lo general, no se favorece la criocirugía para el tratamiento de CIN 3 debido a las tasas altas de persistencia de la enfermedad después del tratamiento y a la falta de espécimen histológico para descartar el cáncer invasivo oculto (Martin-Hirsch, 2013). Además, la criocirugía y otras técnicas ablativas no se recomiendan en mujeres con VIH y CIN debido a las altas tasas de falla (Spitzer, 1999). Hay menos evidencia de efectos adversos subsiguientes en el resultado del embarazo con la crioterapia que con la escisión con asa. Por tanto, es posible que la crioterapia se use menos de lo indicado (Khan, 2014).

El láser de CO₂ es otra opción ablativa y se aplica con guía colposcópica mediante un micromanipulador. El tejido cervicouterino se vaporiza hasta una profundidad de 5 a 7 mm. La ablación con láser es apropiada para lesiones CIN en caso de examen colposcópico adecuado. Es adecuada para lesiones CIN grandes y de forma irregular de todos los grados, así como para lesiones condilomatosas y preinvasivas en otros sitios del LGT. Si la lesión cervicouterina se extiende a la vagina, la ablación con láser puede ayudar a adaptar la eliminación de toda la lesión con un control de profundidad favorable. La ablación con láser también puede aumentarse con escisión con láser o asa del tejido central en casos en los que una lesión ectocervical se extienda al conducto endocervical o cuando la colposcopia fue inadecuada (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013).

Escisión

Las situaciones clínicas con el mayor riesgo de cáncer invasivo oculto, pero sin confirmación histológica definitiva, se valoran mejor con un procedimiento de escisión. Estas situaciones incluyen anormalidades citológicas de grado alto con resultados discordantes en la biopsia (negativa o de grado bajo) o con colposcopia inadecuada; resultados citológicos de AGC, favorece la neoplasia o AIS; rasgos histológicos de AIS; y muestreo endocervical indicativo de CIN de grado alto o sin graduar, o de neoplasia glandular. En caso de anormalidades citológicas glandulares o AIS, debe elegirse una forma de escisión que proporciona un espécimen intacto con los márgenes más interpretables (Massad, 2013). La escisión está indicada para la recurrencia de CIN de grado alto después del tratamiento debido al riesgo elevado de cáncer invasivo oculto (Paraskevaidis, 1991). La escisión diagnóstica se refiere a situaciones en las que el cáncer invasivo no se descartó con base en los criterios necesarios antes de realizar la ablación. La ablación terapéutica es la que se realiza cuando se cumplieron estos criterios.

Las modalidades para el tratamiento escisional incluyen LEEP, conización con bisturí frío (CKC, cold-knife conization) y conización con láser, que se ilustran en el atlas (pág. 992). Los procedimientos escisionales se acompañan de riesgos quirúrgicos y de largo plazo que incluyen estenosis cervicouterina subsiguiente y resultados adversos de embarazos. Por décadas, la CKC se ha relacionado con incompetencia cervical y parto prematuro. La relación entre el parto prematuro y la LEEP es incierta. Aunque algunos estudios muestran que la LEEP es un factor de riesgo independiente para el parto prematuro y la rotura prematura de membranas, otros no (Jakobsson, 2009; Kyrgiou, 2006; Sadler, 2004; Samson, 2005; Werner, 2010). Un factor de confusión importante es el aumento en el riesgo de parto prematuro en mujeres con neoplasia cervicouterina en comparación con la población general, incluso si no les practicó un procedimiento de escisión (Bruinsma, 2007; Conner, 2014; Shanbhag, 2009). Esto indica que la CIN y el parto prematuro tienen factores de riesgo superpuestos, lo que hace que la contribución del tratamiento a este riesgo sea difícil de confirmar, y sea motivo de controversia.

De las opciones, la LEEP usa un alambre delgado en un mango aislado por el que pasa una corriente eléctrica. Esto crea un instrumento que al mismo tiempo corta y coagula el tejido, ideal durante la visualización colposcópica directa. Como la LEEP puede realizarse con anestesia local, se ha convertido en el tratamiento ambulatorio principal para lesiones cervicouterinas de grado alto, incluidas las que se extienden al conducto endocervical (cuadro 29-8). La LEEP proporciona un espécimen de tejido con márgenes que pueden valorarse en el examen histológico. Además, el tamaño y la forma de la escisión hística pueden adaptarse con distintos tamaños de asas y con el orden en que se usan. Esto ayuda a conservar el volumen del estroma del cuello uterino.

La conización con bisturí frío es la cirugía que emplea la escisión cortante para retirar la TZ cervical y la lesión CIN. Se realiza en un quirófano bajo anestesia general o regional (cuadro 29-9). A menudo se prefiere la CKC sobre la LEEP para pacientes con mayor riesgo de cáncer invasivo. Estas indicaciones incluyen mujeres con resultados de citología sospechosa de cáncer invasivo, mayores de 35 años con CIN 3 o CIS, lesiones grandes de grado alto o neoplasia glandular.

La conización con láser de CO₂ permite el ajuste preciso de la forma del cono para minimizar la escisión de estroma y produce menor pérdida sanguínea. Las desventajas son su costo, cierto compromiso térmico de los márgenes del espécimen y la necesidad de entrenamiento especial. Este procedimiento puede realizarse bajo anestesia local, regional o general.

Vigilancia después del tratamiento

Se requiere vigilancia adicional para valorar el éxito terapéutico (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013). Las pacientes que se sometieron a escisión cervical con márgenes negativos para lesiones intraepiteliales epidermoides de alta malignidad (HSIL) o a las que se les practicó un procedimiento ablativo, pueden vigilarse con prueba concurrente un año después o con prueba concurrente serial a los 12 y 24 meses, según el resultado original anormal en la citología o si las biopsias mostraron cambios de grado bajo o alto. Se recomiendan la citología o prueba concurrente de nuevo a los tres años, antes de regresar a la detección sistemática. Luego del tratamiento de HSIL debe continuarse la detección regular durante al menos 20 años debido al riesgo alto persistente de neoplasia cervicouterina, incluso si la detección se prolonga hasta después de los 65 años de edad.

Si los márgenes de la escisión o el legrado endocervical practicados justo después de una escisión son positivos para CIN 2 o CIN 3, es preferible la vigilancia con citología repetida y muestreo endocervical cuatro a seis meses después. Es aceptable repetir la escisión. La escisión diagnóstica repetida está indicada para circunstancias especiales, como AIS o carcinoma microinvasivo en los márgenes de la escisión.

Histerectomía

La histerectomía no es apropiada como tratamiento primario para CIN (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Massad, 2013). Sin embargo, puede considerarse en el tratamiento de la enfermedad cervicouterina de grado alto recurrente si ya se completó la reproducción, o cuando hay una indicación contundente para escisión cervicouterina repetida, pero no es posible desde el punto de vista técnico. Aunque la histerectomía produce la tasa de recurrencia más baja de CIN, siempre debe descartarse el cáncer invasivo antes. La elección de una técnica vaginal o abdominal depende de otros factores clínicos. La histerectomía es el tratamiento de elección para AIS cuando no se desea conservar la fertilidad.

Incluso con márgenes cervicouterinos negativos, la histerectomía realizada para una lesión CIN 2 o peor no tiene un efecto protector absoluto. Las pacientes, en especial aquellas con compromiso inmunitario, tienen riesgo de enfermedad recurrente y requieren detección citológica posoperatoria de intervalo del manguito vaginal, como se describe en la página 635.

Fisiopatología

El cáncer vaginal es una neoplasia maligna rara que representa sólo 1 a 2% de los cánceres ginecológicos. Casi 50% de los casos se diagnostica en mujeres de 70 años o más (Kosary, 2007). Cerca de 90% de los cánceres vaginales es un carcinoma epidermoide. Parecen desarrollarse despacio a partir de cambios epiteliales precancerosos, conocidos como neoplasia intraepitelial vaginal (VaIN, vaginal intraepithelial neoplasia), tal como el cáncer cervicouterino deriva de la CIN.

La VaIN tiene rasgos histopatológicos similares a la CIN y al VIN. Rara vez se encuentra como lesión primaria, casi siempre se desarrolla como extensión de la CIN, sobre todo en el tercio superior de la vagina (Diakomanolis, 2002; Hoffman, 1992a). A diferencia del cuello uterino, la vagina carece de una TZ susceptible a la neoplasia inducida por HPV. Sin embargo, el HPV puede entrar por abrasiones en la mucosa vaginal y por la actividad celular pavimentosa metaplásica reparadora (Woodruff, 1981). En una revisión, los investigadores encontraron DNA de HPV hasta en 98% de las lesiones VaIN y en tres cuartos de los cánceres vaginales. El HPV 16 es el tipo más frecuente (Alemany, 2014). Por tanto, la vacunación contra los tipos 16 y 18 de HPV también puede prevenir cánceres vaginales (Smith, 2009).

La historia natural de la VaIN se comprende menos que la de la CIN, aunque sus factores de riesgo similares sugieren una etiología semejante. Las neoplasias cervicouterina y vulvar aumentan el riesgo de VaIN y de cáncer epidermoide vaginal. Las mujeres tratadas por CIN 3 tienen mayor riesgo de desarrollar cánceres cervicouterino y vaginal, y el riesgo se acelera en las mayores de 60 años (Strander, 2014). Además, un estudio retrospectivo sugiere que la histerectomía no es un tratamiento definitivo para la neoplasia de grado alto, ya que los investigadores han encontrado una tasa de recurrencia de VaIN de grado alto subsiguiente mayor de 7% (Schockaert, 2008).

Diagnóstico

Por lo general, la VaIN es asintomática. Si existen, los síntomas incluyen manchado, secreción y olor. La citología anómala a menudo es la primera indicación de VaIN. El examen posterior de la vagina con el colposcopio, llamado vaginoscopia, a menudo identifica una lesión para realizar biopsia. Antes de la valoración visual es recomendable la palpación cuidadosa de la vagina, sobre todo si la paciente se sometió a histerectomía por neoplasia cervical de grado alto. En tales casos, el cáncer invasivo puede manifestarse como una lesión nodular oculta dentro del manguito vaginal antes de ser visible.

Durante la vaginoscopia, la inspección de la vagina completa con el colposcopio puede ser difícil debido a la extensa superficie, las arrugas y superficies paralelas al eje visual del colposcopio. Se pone atención especial al tercio superior de la vagina debido a la etiología común de la VaIN como extensión de la CIN. Después de la histerectomía por CIN de grado alto, la citología vaginal anormal obliga a una inspección cuidadosa del manguito vaginal. Con la aplicación de ácido acético de 3 a 5% a la mucosa vaginal, se identifican cambios acetoblancos consistentes con la infección por VIH o neoplasia (fig. 29-17). Los patrones vasculares son menos frecuentes en las lesiones VaIN que en las CIN, pero es posible encontrar punteado grueso e incluso vasos atípicos en las lesiones de grado alto e invasivas. La VaIN de grado alto tiende a mostrar un cambio acetoblanco denso y plano con márgenes bien delimitados. La solución de Lugol de media potencia aplicada a la vagina delinea mejor las áreas anormales. Similar a la displasia cervicouterina, es más probable que las áreas que no se tiñen contengan epitelio anormal. La tinción con yodo ayuda a seleccionar el sitio para biopsia, se prefieren las áreas con menor tinción y márgenes más rectos. La biopsia puede obtenerse con una pinza para biopsia cervicouterina, y puede usarse un gancho de Emmett para elevar y estabilizar el tejido vaginal, de ser necesario. Casi nunca se requiere anestesia local para biopsias en el tercio superior de la vagina, pero sí para las más distales. El tejido vaginal se sujeta y eleva para limitar la profundidad de la biopsia. En las mujeres posmenopáusicas puede haber adelgazamiento significativo de la mucosa vaginal, y la biopsia se realiza con más cuidado o con una pinza para biopsia más pequeña a fin de evitar la perforación de la pared vaginal. La hemostasis se logra con aplicadores de nitrato de plata o pasta de Monsel. El tamaño y localización de la lesión, así como los sitios específicos de la biopsia, se documentan con cuidado para el tratamiento y vigilancia futuros.

Tratamiento

Como la CIN de grado alto, se cree que la VaIN de grado alto es una lesión precancerosa y casi siempre amerita erradicación (Punnonen, 1989; Rome, 2000). Como la neoplasia vaginal es infrecuente, la mayoría de las estrategias terapéuticas derivan de pequeños estudios retrospectivos y con baja relevancia estadística. El tratamiento de la VaIN depende del grado de neoplasia y puede incluir observación, escisión, ablación, antineoplásicos tópicos o, raras veces, radioterapia. Todos los métodos terapéuticos tienen ventajas y desventajas, y ninguno tiene eficacia superior demostrada. Las estrategias terapéuticas dependen del tamaño, número y localización de las lesiones; del diagnóstico histológico, además de la asesoría integral de la paciente.

VaIN de grado bajo

En un estudio de largo plazo en 132 pacientes con VaIN, Rome et al. (2000) encontraron que con observación después de la biopsia hubo regresión de VaIN 1 en siete de ocho pacientes (88%). Ninguna lesión VaIN 1 progresó a VaIN de grado alto o cáncer invasivo. La lesiones intraepiteliales epidermoides de baja malignidad (LSIL) vaginal a menudo representa atrofia o una infección transitoria por HPV. Es frecuente la regresión espontánea y la observación es preferible en la mayoría de los casos. Hay que evitar el tratamiento intensivo. Aunque no hay guías basadas en evidencia, parece razonable la vigilancia similar a la de la CIN de grado bajo con citología repetida, con o sin vaginoscopia cada seis a 12 meses, hasta que las anomalías se resuelvan o progresen a HSIL.

VaIN de grado alto

La observación de una lesión VaIN 2 puede considerarse en algunas pacientes, pero la seguridad de esta estrategia no está confirmada. La opción terapéutica para pacientes con VaIN de grado alto depende de varios factores, incluidos la localización y número de lesiones, la actividad sexual de la paciente, la longitud de la vagina, antecedente de radioterapia, modalidades terapéuticas anteriores en pacientes con VaIN recurrente y experiencia del médico. Al elegir una modalidad terapéutica, siempre se consideran los posibles efectos adversos del tratamiento en la calidad de vida subsiguiente, como dolor, dificultad para el coito vaginal, y cicatrización.

Puede recurrirse a la escisión local amplia de una lesión unifocal de grado alto o la vaginectomía parcial para lesiones multifocales. Hoffman (1992a) observó que nueve de 32 pacientes (28%) con histerectomía previa y VaIN 3 tenían cáncer invasivo oculto en el manguito vaginal. Por tanto, la escisión quirúrgica se considera para las lesiones de grado alto que afectan el manguito vaginal, sobre todo si cualquier engrosamiento o nódulos en el vértice vaginal sugieren enfermedad invasiva oculta. Los procedimientos escisionales tienen la ventaja de proporcionar un espécimen quirúrgico en el cual puede revisarse el estado de los márgenes y descartarse la presencia de cáncer vaginal invasivo. La vaginectomía parcial es un procedimiento quirúrgico difícil, pero conlleva la tasa más alta de curación y la más baja de recurrencias en la enfermedad de grado alto (Dodge, 2001). La escisión local amplia se acompaña de menor morbilidad que la vaginectomía, pero ambos procedimientos pueden complicarse por lesión y hemorragia vesical o rectal. Además, la cicatrización y estenosis vaginales subsiguientes pueden afectar el coito vaginal o causar dispareunia. Se favorece la disección cortante para la escisión local y para la vaginectomía parcial. El láser produce daño térmico considerable en la muestra hística y casi nunca se recomienda para la escisión de mucosa vaginal. La escisión con asa tiene poco control de la profundidad y conlleva un riesgo sustancial de daño térmico a las estructuras pélvicas subyacentes, incluidos la vejiga y el intestino. La escisión con asa electroquirúrgica (LEEP) no debe usarse para la cirugía vaginal.

La ablación con láser de CO² es una alternativa para lesiones sin posibilidad de enfermedad invasiva. Es adecuada para erradicar lesiones multifocales y produce menor cicatrización y pérdida sanguínea que la escisión hística. En casos raros puede haber hemorragia excesiva y daño térmico a la vejiga y el intestino. En un estudio, los investigadores vigilaron a 21 pacientes después de ablación con láser de CO₂ de VaIN de grado alto y observaron que 14% tenía enfermedad persistente que ameritó un segundo tratamiento. Una paciente evolucionó hasta el carcinoma invasivo, lo que subraya la importancia de la vigilancia de largo plazo (Perrotta, 2013). En la sección 43-26 (pág. 991) se incluye una explicación más amplia de las técnicas de ablación con láser.

La terapia local, como los procedimientos ablativos, es adecuada si no hay sospecha de enfermedad invasiva en la citología, vaginoscopia o examen histológico. La VaIN 2 persistente y algunas lesiones VaIN 3 pueden tratarse con crema de fluoruracilo (5-FU) a 5% como “indicación no autorizada”, ya que no tiene la aprobación de la FDA para esta indicación específica (Krebs, 1989). Su eficacia no está confirmada en grandes estudios aleatorios y los estudios con pequeños números de pacientes tuvieron resultados mixtos. Los regímenes terapéuticos varían mucho. Un esquema posológico indica una dosis de 3 mL de crema aplicada en la cúpula vaginal mediante un aplicador vaginal plástico en días alternos durante tres días en la primera semana de tratamiento, y luego una vez por semana hasta por 10 semanas. La crema de 5-FU a menudo se relaciona con una intensa reacción inflamatoria que puede incluir ardor vaginal e irritación vulvar. Para minimizar la fuga a la vulva, es mejor aplicarla por vía intravaginal al acostarse, cuando la posición horizontal puede mantenerse por horas. Además puede usarse un ungüento oclusivo resistente al agua para proteger la vulva. Se usan guantes protectores cuando se manipula la crema de 5-FU y se toman medidas para evitar el contacto de las parejas sexuales con el fármaco. Las pacientes seleccionadas para este tratamiento requieren asesoría minuciosa, un anticonceptivo efectivo, deben dar su consentimiento para el uso del fármaco para una indicación no autorizada, y debe mantenerse una vigilancia estrecha para detectar inflamación excesiva y ulceración, lo que puede causar cicatrización vaginal o vulvar, y pérdida de la función.

La radioterapia tiene un sitio muy limitado en el tratamiento de la VaIN de grado alto. Conlleva un riesgo significativo de morbilidad grave y se reserva para casos seleccionados. En una revisión de 136 casos de carcinoma vaginal in situ, la radioterapia se usó en 27 pacientes y se obtuvo una tasa de curación de 100%. Sin embargo, 63% desarrolló complicaciones significativas, como estenosis vaginal, adherencias, ulceración, necrosis y formación de fístula (Benedet, 1984). Además, la radioterapia compromete la interpretación citológica, colposcópica e histológica posterior. La recurrencia de la enfermedad a menudo requiere cirugía radical.

Pronóstico

En un estudio de 132 pacientes tratadas por VaIN de grado alto, la escisión y ablación con láser de CO₂ tuvieron tasas de curación similares de 69%. La crema tópica de 5-FU fue curativa en 46% de los casos (Rome, 2000). Las pacientes con cualquier grado de neoplasia vaginal requieren vigilancia de largo plazo, ya que la tasa de persistencia y recurrencia para la enfermedad de grado alto es significativa. En la actualidad no hay guías basadas en evidencia para la vigilancia posterior al tratamiento de VaIN. La vigilancia incluye citología vaginal y vaginoscopia alrededor de dos a cuatro meses después de completar el tratamiento. Parece prudente la vigilancia continuada posterior con citología periódica, con o sin vaginoscopia, a intervalos de seis a 12 meses durante varios años. Luego es necesaria la detección citológica de largo plazo.

Fisiopatología

El cáncer vulvar es raro. En 2015, esta neoplasia representó menos de 5% de todos los cánceres ginecológicos y menos de 0.6% de todos los cánceres en mujeres estadounidenses (American Cancer Society, 2015). 99% de los cánceres vulvares es de tipo epidermoide y en algunos casos se desarrolla despacio a partir de VIN (fig. 29-18) (Judson, 2006). Sin embargo, en comparación con la CIN, la VIN evoluciona con menor frecuencia a enfermedad de grado alto y cáncer. La incidencia de carcinoma vulvar in situ ha aumentado de manera significativa en las décadas pasadas. Esta tendencia es muy pronunciada en mujeres más jóvenes y se cree que está vinculada con la mayor incidencia de enfermedades de transmisión sexual (STD), incluido el HPV (Howe, 2001). Jones et al. (2005) informaron que el promedio de edad de las mujeres con VIN ha disminuido de 50 a 39 años desde 1980.

Aunque se ha encontrado DNA de HPV hasta en 80% de las lesiones VIN, el HPV se relaciona menos a menudo con cánceres vulvares, las tasas varían entre 15 y 80% (Del Pino, 2013). Se ha sugerido la progresión de carcinoma vulvar in situ a cáncer invasivo, pero no se ha confirmado de manera concluyente. Por tanto, las lesiones VIN 3 casi siempre se tratan (van Seters, 2005).

Clasificación

La terminología para VIN epidermoide fue introducida por la International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) en 1986. En esta clasificación, la VIN grados 1, 2 y 3 se definió por los cambios celulares anómalos encontrados hasta un espesor variable dentro del epitelio pavimentoso, similar a la CIN (Wilkinson, 1986). En 2004, la ISSVD simplificó la clasificación de la VIN (Sideri, 2005). La designación anterior de VIN 1 se eliminó, mientras que las categorías VIN 2 y 3 se combinaron. Esta nueva definición refleja la probabilidad de que las lesiones sean premalignas y, por tanto, sí requieren tratamiento. La categoría VIN 1 se eliminó porque no hay evidencia de que tales lesiones sean precursoras del cáncer. Es probable que estas lesiones representen cambios reactivos benignos o el efecto de HPV casi siempre causado por los tipos 6 y 11 de HPV de bajo riesgo (Smith, 2009; Srodon, 2006). Como la diferenciación histológica entre VIN 2 y VIN 3 no puede reproducirse de manera confiable, ahora se combinan con el término VIN (cuadro 29-10). En fecha más reciente se recomendó el uso de la terminología LSIL y HSIL para las lesiones vulvares, similar a otros sitios anogenitales (Darragh, 2012).

Ahora, la VIN se clasifica como tipo usual (uVIN), tipo diferenciado (dVIN) o tipo no clasificado. De éstas, la uVIN abarca la mayoría de las lesiones anteriores VIN 2, VIN 3 y CIS vulvar. Las lesiones uVIN pueden subdividirse según sus rasgos histológicos como verrugosas (condilomatosas), basaloides o mixtas, y se relacionan con infección con HPV oncógeno. El HPV 16 es el tipo más frecuente en la VIN 2/3 y el cáncer vulvar (Smith, 2009). En general, las lesiones VIN de grado alto relacionadas con HPV tienen parecido histológico con la CIN de grado alto y tienden a ser multicéntricas (Feng, 2005; Haefner, 1995).

Todo el aparato genital inferior es vulnerable a la infección por HPV. Por tanto, los factores de riesgo para uVIN son similares a los de VaIN y CIN. Por consiguiente, el riesgo de uVIN está muy relacionado con las parejas sexuales múltiples, STD y tabaquismo, sobre todo en mujeres jóvenes (Hoffman, 1992b; Jones, 2005). También es parte de la neoplasia multifocal en LGT en las mujeres con compromiso inmunitario.

En cambio, la dVIN es menos frecuente; representa sólo 2 a 10% de todos los casos de VIN (Hart, 2001). Estas lesiones tienden a ser unifocales y casi siempre se encuentran en posmenopáusicas no fumadoras de edad avanzada, en la sexta y séptima décadas de vida. La infección con HPV oncógeno es infrecuente y es probable que no participe en el origen de estas lesiones, que tienen a relacionarse con trastornos cutáneos inflamatorios crónicos o con mutaciones que desactivan p53 (Del Pino, 2013). Sin embargo, es más probable que la dVIN progrese a carcinoma epidermoide que la uVIN. Un estudio indicó que la progresión de dVIN al carcinoma epidermoide vulvar era cinco veces más frecuente que para la uVIN (van de Nieuwenhof, 2009). El diagnóstico patológico de dVIN es difícil y el acuerdo entre observadores es bajo. Si los resultados clínicos lo indican, la revisión de un patólogo ginecológico experimentado puede ser útil (van den Einden, 2013).

Los tipos pagetoides raros de VIN 2 y 3 no pueden clasificarse en ninguna de las categorías anteriores. Estas lesiones se denominan VIN, tipo no clasificado (Sideri, 2005).

Diagnóstico

Cuadro clínico

La VIN puede ser asintomática y descubrirse en exámenes ginecológicos sistemáticos o durante la valoración de resultados anormales de citología cervicouterina o vaginal. Cuando existen, los signos y síntomas (prurito, ardor, dolor) pueden afectar la función sexual de la paciente y su calidad de vida. Mientras que las lesiones de grado alto del cuello uterino y la vagina suelen ser invisibles sin aplicación de ácido acético y el uso de un colposcopio, las lesiones VIN de relevancia clínica casi siempre son visibles sin la ayuda de técnicas especiales. La apariencia de las lesiones es muy variable, pero por lo general están bien delimitadas (Del Pino, 2013). Pueden ser placas blancas e hiperqueratósicas, lesiones hiperpigmentadas o áreas de eritema. Las lesiones pueden ser elevadas o planas. La uVIN se relaciona con lesiones o neoplasias por HPV en otras partes de la región anogenital. A menudo, las lesiones son voluminosas, parecidas a condilomas y multifocales, con compromiso extenso del perineo y piel adyacente (fig. 29-19). La dVIN casi siempre es unifocal y puede relacionarse con liquen escleroso o liquen simple crónico de la piel adyacente. Una lesión puede parecer una úlcera, una pápula verrugosa o una placa hiperqueratósica.

Para evitar el retraso en el diagnóstico, se obtiene una biopsia de la mayoría de las lesiones vulvares focales, en particular de las lesiones con pigmentación irregular u oscura, asimétricas, grandes, elevadas, ásperas, nodulares o ulceradas. La ulceración, la induración circundante o la adenopatía inguinal generan sospecha de cáncer invasivo. Otras situaciones sospechosas de VIN incluyen lesiones crecientes, lesiones verrugosas en posmenopáusicas o inmunodeprimidas, y verrugas de apariencia atípica o que persisten a pesar de tratamientos tópicos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b).

Vulvoscopia

Se requiere confirmación histológica antes de tratar una VIN de grado alto. La selección del mejor sitio para la biopsia es superior con la magnificación de la vulva, perineo, y la piel de la región perianal, casi siempre con un colposcopio. Este examen se llama vulvoscopia. Como alternativa, pueden usarse una fuente de luz apropiada y una lente de aumento.

Los cambios epiteliales vulvares se resaltan con la aplicación de una gasa impregnada empapada con ácido acético a 3 a 5% a la vulva durante 5 min antes del examen. Por lo general, esto es tolerable, aunque puede causar dolor o ardor en presencia de irritación vulvar, ulceración o fisuras. El ácido acético acentúa la topografía superficial de las lesiones y puede revelar lesiones acetoblancas que no se ven a simple vista. Las lesiones VIN pigmentadas tienden a adquirir un tinte gris oscuro por la hiperqueratosis. Por lo general no se ven patrones vasculares, pero la VIN de grado alto rara vez demuestra punteado grueso. El tejido vulvar normal, en particular la parte interna posterior de los labios menores, puede adquirir un color acetoblanco difuso y no debe tratarse con base en esta apariencia.

Como alternativa, el azul de toluidina a 1%, una tinción nuclear, ayuda a definir el mejor sitio para biopsia o para los márgenes quirúrgicos (Joura, 1998). La técnica para usarla es más difícil y abundan los resultados positivos y negativos falsos. Por tanto, ya casi se abandonó su uso.

Se realiza la biopsia de las áreas con apariencia más anómala, aunque las zonas necróticas a menudo producen resultados no diagnósticos y deben evitarse, de ser posible. Pueden obtenerse biopsias que miden hasta 6 mm de diámetro con el sacabocados de Keyes después de una inyección de anestésico local (fig. 4-2, pág. 88). Pueden aplicarse anestésicos tópicos varios minutos antes de inyectar la anestesia local para disminuir la molestia. Si las lesiones están cerca del capuchón del clítoris, a menudo está indicada la anestesia general, por el dolor intenso con la inyección de anestesia local y el aumento de la vascularidad. Los sitios de biopsia de 4 mm o más a veces requieren sutura para lograr la hemostasis o un cierre cosmético, sobre todo en superficies mucosas que se estiran.

Tratamiento

VIN 1

Como se indicó, la progresión de VIN 1 a VIN 3 no se ha establecido, y la categoría VIN 1 se eliminó del todo. Por tanto, las lesiones informadas como VIN 1 no se tratan, sino que se valoran de nuevo cada año en pacientes con riesgo de VIN de grado alto. La revaloración puede incluir inspección macroscópica o vulvoscopia y biopsia, según esté indicado, si se sospecha una neoplasia de grado alto.

VIN 2 y 3

Con raras excepciones, la VIN de grado alto se trata (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b). El tratamiento estándar de lesiones vulvares de grado alto consiste en destrucción local o escisión. Por ahora, el tratamiento médico es limitado (Pepas, 2011). La VIN que afecta áreas vulvares con pelo (externas a la línea de Hart) pueden extenderse a planos más profundos hasta las unidades pilosebáceas, mientras que las lesiones mucosas tienden a ser más superficiales (Wright, 1992). La VIN afecta las unidades pilosebáceas hasta en dos tercios de los casos, pero rara vez mide más de 2.5 mm de profundidad desde la superficie epidérmica (Shatz, 1989). Esto es importante para tratar la enfermedad, sobre todo si se consideran procedimientos ablativos. Al margen de la modalidad elegida, los efectos colaterales del tratamiento son frecuentes e incluyen molestia vulvar, cicatrización deficiente de la herida, infección y cicatrización que puede derivar en dolor crónico o dispareunia. Por tanto, los objetivos terapéuticos incluyen: 1) mejorar los síntomas, 2) conservar la apariencia y la función de la vulva y 3) descartar y prevenir la enfermedad invasiva.

Se prefiere la escisión local amplia (WLE, wide local excision) con un margen quirúrgico de al menos 5 mm de tejido normal para las lesiones VIN grandes en las que no puede descartarse la posibilidad de carcinoma invasivo. Como la recurrencia de la enfermedad se relaciona con el estado de los márgenes quirúrgicos, es provechoso el examen histológico de un corte congelado de los márgenes del espécimen (Friedrich, 1980; Jones, 2005). Hopkins (2001) informó tasas de recurrencia de la enfermedad de 20% en casos con márgenes quirúrgicos negativos, pero de 40% en las que tenían márgenes positivos. La WLE puede ser desfiguradora y puede ameritar técnicas quirúrgicas plásticas o injertos cutáneos para minimizar la distorsión anatómica, el dolor y la pérdida de la función. Además, debido a la localización de la enfermedad, a algunas pacientes es mejor tratarlas con procedimientos que combinen escisión y ablación.

La ablación con láser de VIN produce buenos resultados cosméticos y la profundidad de destrucción del tejido puede ajustarse para las áreas con pelo. Sin embargo, la ablación con láser de CO₂ no permite valorar un espécimen quirúrgico. Por tanto, debe descartarse el carcinoma invasivo antes mediante una biopsia adecuada. Por lo general, el láser causa menos desfiguración que la WLE, pero puede conllevar una curación prolongada y dolorosa. La asesoría preoperatoria sobre los resultados posoperatorios anticipados es semejante a la de WLE. Hay datos de mayor frecuencia de la recurrencia de VIN luego de la vaporización con láser, que después de la WLE (Herod, 1996). Sin embargo, Hoffman (1992b) informó que 15 de 18 pacientes (83%) con VIN 3 se mantuvieron libres de recurrencia después de la ablación con láser de CO₂.

La aspiración quirúrgica ultrasónica con cavitación (CUSA, cavitational ultrasonic surgical aspiration) puede usarse para tratar la VIN limitada sólo a piel vulvar sin pelo. Se usa ecografía para producir cavitación y rotura del tejido afectado, que luego se aspira y recolecta (sección 43-28, pág. 996). La CUSA ofrece las ventajas del láser, menos cicatrización y dolor que la WLE y además, proporciona un espécimen patológico (von Gruenigen, 2007). Sin embargo, el tejido está fragmentado y carece de la exactitud diagnóstica del tejido extirpado con técnicas quirúrgicas. Miller (2002) valoró la CUSA en 37 pacientes con VIN 2/3. Encontró una tasa de recurrencia general de 35% en una media de 33 meses.

La terapia local puede considerarse si no existe la preocupación de cáncer invasivo, si la paciente puede aplicarse el fármaco tópico de manera correcta y si comprende la importancia del cumplimiento del tratamiento. Ningún medicamento tópico está aprobado por la FDA de manera específica para el tratamiento de la VIN. La crema de cidofovir debe prepararse. El 5-FU es cáustico y teratógeno, y no es una elección de primera línea para el tratamiento de VIN (National Cancer Institute, 2015b). La eficacia clínica de estos dos compuestos no se ha demostrado en estudios clínicos, y en general ya no se usan (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b). El imiquimod tópico (indicación no aprobada) ha recibido el mayor interés. Su toxicidad es menor y muchos estudios, incluidos dos con asignación al azar con grupos testigo, informaron tasas de remisión favorables de las VIN de grado alto (Mahto, 2010; van Seters, 2008). Un estudio fase II sobre el uso de imiquimod en el tratamiento de VIN 2/3 encontró una tasa de respuesta de 77% y una tasa de recurrencia de 20%, comparadas con una tasa de recurrencia de 53% en una cohorte con tratamiento quirúrgico (Le, 2007). En fecha reciente, Witte et al. (2015) revisaron el uso de imiquimod tópico para el tratamiento de neoplasia en el aparato genital inferior.

Pronóstico y prevención

Existen informes de casos que describen el potencial invasivo de la VIN de grado alto sin tratamiento (Jones, 2005). Jones et al. (1994) revisaron el resultado de 113 pacientes con VIN 3. Encontraron que 87% de las pacientes no tratadas evolucionó a cáncer vulvar, mientras que sólo 3.8% de las pacientes tratadas tuvo progresión al carcinoma invasivo. Por ahora no es posible predecir el comportamiento de una lesión VIN de grado alto. Al margen de la modalidad terapéutica que se elija, la recurrencia es frecuente (hasta 50%), sobre todo en pacientes con enfermedad multifocal o compromiso inmunitario. Se recomienda la vigilancia indefinida para enfermedad multifocal del aparato genital inferior (LGT). Además, algunos consideran que la VIN de grado alto es indicación para valoración colposcópica del cuello uterino y la vagina, sin importar los resultados citológicos normales. La vigilancia posterior al tratamiento consiste en revaloración vulvar cuidadosa a los seis y 12 meses, e inspección vulvar anual después (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b).

Como profilaxis, la vacunación contra HPV tipos 16 y 18 puede prevenir casi un tercio de los cánceres vulvares (Smith, 2009). La suspensión del tabaquismo y la optimización del estado inmunitario comprometido también son estrategias importantes.

Fisiopatología

En 2015 se esperaban 4 630 casos nuevos de cáncer anal y 610 muertes por cáncer anal en las mujeres de Estados Unidos; esta tasa de incidencia y mortalidad de cáncer ha aumentado desde 1975 (American Cancer Society, 2015). El cáncer anal tiene una marcada relación con la neoplasia intraepitelial anal (AIN, anal intraepithelial neoplasia) (Palefsky, 1994). Los estudios también sugieren una relación entre la infección cervical con HPV de alto riesgo, la citología anal anormal y el cáncer anal (Lamme, 2014; Sehnal, 2014; Valari, 2011). Santoso et al. (2010) informaron una prevalencia de 12% de AIN demostrada por biopsia en un grupo de mujeres con enfermedad por HPV. Como en los cánceres cervicouterinos, los tipos 16 y 18 de HPV son los principales agentes etiológicos (Zbar, 2002).

Se sabe poco sobre la historia natural de la infección anal por HPV y su potencial de progresión en las mujeres, pero se sospecha que tiene un comportamiento similar al de las lesiones cervicovaginales. Las lesiones cervicouterinas y anales casi siempre se manifiestan en cerca de sus uniones pavimentoso-cilíndricas respectivas, la llamada zona de transición en el conducto anal (Goldstone, 2001). La enfermedad anal se clasifica con la misma nomenclatura citológica e histológica usada para describir la enfermedad cervicouterina. Por tanto, AIN 1, 2 y 3 corresponden a la displasia, leve, moderada y grave, respectivamente (fig. 29-20). La nomenclatura nueva para las neoplasias epidermoides en toda la región anogenital sustituye AIN 1 por LSIL anal y AIN 2/3 por HSIL anal (Darragh, 2012).

Los factores de riesgo para AIN incluyen infección anal con HPV, coito anal receptivo, tabaquismo y antecedente de otras STD, incluido VIH. El cáncer anal y su precursor probable, la AIN 3, aumentan con tasas más altas en la población positiva para VIH que en la no infectada con el virus (Heard, 2015; Tandon, 2010).

Diagnóstico

En la actualidad, ni el American College of Obstetricians and Gynecologists ni la USPSTF proporcionan recomendaciones para detección de AIN en mujeres. Las posibles estrategias incluyen pruebas periódicas con citología anal, prueba para HPV, anoscopia o una combinación de éstas. Algunos sugieren que la citología cervicouterina y anal anual debe ofrecerse a todas las mujeres con VIH, pero sólo si se tiene la infraestructura necesaria para valorar y tratar los resultados citológicos anormales y las lesiones precancerosas (Palefsky, 2005; Panther, 2005). Para el ginecólogo general, las pacientes pueden referirse a centros de tercer nivel o a un cirujano colorrectal.

La citología anal como prueba de detección tiene eficacia incierta para AIN y cáncer anal (Nahas, 2009; Santoso, 2010). Si se usa, la citología anal puede ser más sensible cuando se usan preparaciones en base líquida que portaobjetos de vidrio tradicionales (Friedlander, 2004; Sherman, 1995). La muestra se obtiene mediante la inserción de un hisopo de Dacron o un cepillo endocervical húmedo con agua o una pequeña cantidad de lubricante con base de agua unos 5 cm en el conducto anal, lo que se supone llega arriba de la zona de transformación anal. Luego se retira el dispositivo con un movimiento giratorio mientras se aplica presión lateral a las paredes del conducto anal. Luego el hisopo se gira en la solución para citología a fin de liberar las células desprendidas, o se frota en un portaobjetos y se fija con alcohol isopropílico como con la citología cervicouterina. Se recomienda no administrar nada por vía rectal 24 h antes de la citología anal. Los resultados pueden informarse con una terminología análoga a la nomenclatura de Bethesda 2001 para citología cervicouterina.

La anoscopia de alta resolución emplea la iluminación y magnificación de un colposcopio. La anoscopia es más difícil que la colposcopia, para la paciente y para el profesional, y se recomienda un entrenamiento especial. Se aplica ácido acético para valorar el conducto anal de manera similar a la colposcopia (fig. 29-21) (Jay, 1997). La neoplasia anal muestra características anoscópicas similares a las de la CIN, y se usan una graduación y terminología análogas. Las biopsias se dirigen a las zonas más anormales. Algunos consideran la anoscopia de alta resolución como el estándar de referencia para el diagnóstico de AIN, pero su sitio en la detección primaria o en la valoración de resultados citológicos anormales todavía no está definido. Por ahora está disponible en pocos centros de salud.

Tratamiento

Los beneficios de la detección, identificación y erradicación de lesiones precursoras de cáncer anal están en investigación, y todavía no existen guías clínicas. Algunos sugieren que la erradicación de lesiones anales de grado alto puede reducir la incidencia de cáncer anal invasivo (Santoso, 2010). Sin embargo, en contraste con la neoplasia cervicouterina, el efecto protector del tratamiento de lesiones precursoras en el conducto anal no se ha comprobado (Williams, 1994; Scholefield, 2005). Por tanto, las decisiones sobre la detección y tratamiento de la AIN deben ser compartidas entre el médico y la paciente en cada caso particular. La mejor forma de valorar resultados citológicos anales irregulares es con anoscopia de alta resolución. Las pacientes con lesiones AIN de grado alto se refieren a los especialistas apropiados para posibles procedimientos de escisión o ablación.

El tratamiento se limita a procedimientos ablativos o escisionales locales que eliminan lesiones intraepiteliales individuales de grado alto. A diferencia del cuello uterino, no puede destruirse ni extirparse toda la unión pavimentoso-cilíndrica anal debido a la morbilidad potencial. Las lesiones AIN de grado alto demostradas por biopsia pueden eliminarse por ablación con láser de CO₂ o coagulación electroquirúrgica bajo anestesia general, o con coagulación infrarroja como procedimiento en el consultorio (Chang, 2002; Goldstone, 2005). Otras alternativas son la crioablación y la aplicación de ácido tricloroacético a 85%. Por último, como prevención, la FDA (2010) aprobó las vacunas tetravalente y nonavalente para HPV en la prevención de cáncer anal y lesiones precancerosas relacionadas con HPV tipos 6, 11, 16 y 18 en varones y en mujeres.

Las mujeres infectadas con VIH tienen una carga sustancial de enfermedad anogenital relacionada con HPV. En esta población, hasta 60% de las pruebas de Papanicolaou resultan anómalas y hasta 40% tiene evidencia colposcópica de displasia. En comparación con las tasas en las mujeres sin VIH, las mujeres infectadas con este virus tienen tasas más altas de CIN y VIN (Ellerbrock, 2000; Spitzer, 1999; Wright, 1994). Además, los resultados anormales en la citología cervicouterina o en la prueba cervical para HPV elevan el riesgo de infección anal por HPV y neoplasia anal (Tandon, 2010; Heard, 2015). Los riesgos de todos los cánceres relacionados con HPV de vulva, vagina y ano parecen aumentar durante el periodo de cinco años antes a cinco años después de la seroconversión para VIH (Chaturvedi, 2009).

La infección por VIH influye en el pronóstico de la enfermedad de LGT. Por ejemplo, durante los primeros años de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), en un estudio de cohorte, Maiman et al. (1990) observaron tasas de mortalidad de 100% en mujeres positivas para VIH con cáncer cervicouterino, comparadas con sólo 37% entre las mujeres negativas para VIH. Debido al mayor riesgo de cáncer cervicouterino y al peor pronóstico, el cáncer cervicouterino se designó como enfermedad definitoria del sida. Por fortuna, las mujeres infectadas con VIH que se someten a detección regular y al seguimiento recomendado en caso de CIN tienen la misma incidencia de cáncer cervicouterino invasivo que las mujeres sin VIH (Massad, 2009).

Por el riesgo mucho más alto de desarrollar SIL, la detección citológica cervicouterina se realiza cada seis meses durante el año siguiente al diagnóstico de la infección con VIH (Centers for Disease Control and Prevention, 2015). Después se recomienda la detección anual por tiempo indefinido (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012a; Kaplan, 2009). Además, las mujeres con VIH pueden beneficiarse de la detección anal por Papanicolaou (Palefsky, 2001). Sin embargo, no hay recomendaciones para detección basadas en evidencia para AIN y cáncer anal. A las mujeres con infección por VIH se les cuestiona de manera habitual sobre síntomas anorrectales como dolor o hemorragia, y se les practican exámenes rectales digitales periódicos.

Las guías de Consenso de 2012 recomiendan que las anomalías en el Papanicolaou, incluida ASC-US, en mujeres con VIH se traten como en la población general (Massad, 2013). Sin embargo, los Centers for Disease Control and Prevention cuestionaron la utilidad de la prueba de HPV para la clasificación de ASC-US en este grupo, por lo que recomiendan que todas las mujeres positivas para VIH con ASC-US se refieran para colposcopia (Kaplan, 2009). Como las mujeres positivas para VIH con CIN a menudo tienen enfermedad epitelial displásica multifocal extensa, cualquier examen colposcópico incluye inspección del LGT completo (Hillemanns, 1996; Tandon, 2010).

Las mujeres con VIH tienen mayor riesgo de persistencia, recurrencia y progresión de la enfermedad después del tratamiento de CIN o VIN, y parece que los resultados más deficientes se relacionan con el grado de inmunodepresión. En particular, la crioterapia para la CIN tiene una tasa de falla alta entre los métodos terapéuticos (Korn, 1996; Spitzer, 1999). Además, las modalidades ablativas tienen un mayor riesgo de encubrir el cáncer invasivo oculto en las lesiones de grado alto. Los procedimientos escisionales cervicouterinos, incluidas la escisión con asa y la conización con bisturí frío, proporcionan una confirmación histológica y márgenes para su valoración. Aunque el tratamiento escisional es efectivo para erradicar la CIN en pacientes inmunocompetentes, el mismo tratamiento puede ser efectivo sólo para prevenir la progresión hasta el cáncer en las mujeres con VIH (Heard, 2005).

El impacto terapéutico del tratamiento antirretroviral de alta actividad (HAART, highly active antirretroviral therapy) en la infección por HPV se conoce poco y los resultados son contradictorios (Heard, 2004). Hasta ahora no se ha demostrado de manera consistente que el HAART mejore la evolución natural de las enfermedades relacionadas con HPV. En realidad, las tasas de cáncer anal en personas infectadas con VIH han seguido en aumento en la última década (De Vuyst, 2008; Tandon, 2010). En realidad, si el HAART no modifica la incidencia o la progresión de la enfermedad por HPV, las personas con HAART podrían ganar una longevidad suficiente para desarrollar cánceres epiteliales relacionados con HPV (de Sanjose, 2002).