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El cáncer endometrial es un grupo de neoplasias con diversidad biológica e histológica que se caracteriza por un modelo dualista de patogenia. Como se señaló, los adenocarcinomas endometrioides tipo I comprenden muchos casos. Dependen del estrógeno, son de grado bajo y provienen de la hiperplasia endometrial atípica. En cambio, los cánceres tipo II casi siempre tienen rasgos histológicos serosos o de células claras, no existe lesión precursora, y tienen una evolución clínica más maligna (cuadro 33-3). Las diferencias morfológicas y clínicas van en paralelo con las genéticas, ya que los tumores tipos I y II tienen mutaciones de grupos independientes de genes (Bansal, 2006; Hecht, 2006). Las dos vías de patogenia del cáncer endometrial se superponen de manera significativa y producen un espectro de características histológicas.
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Ofrecer información puede ser una forma eficaz de prevención, ya que muchos riesgos de cáncer endometrial son modificables. En las mujeres con PCOS es conveniente la pérdida de peso y la complementación crónica con progestina (cap. 17, pág. 397). La valoración y el tratamiento de la obesidad descritos en el capítulo 1 también pueden reducir los riesgos.
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Para las mujeres con riesgo promedio o alto no se recomienda la detección habitual de hiperplasia o cáncer endometrial. En su lugar, al inicio de la menopausia debe informarse a las mujeres sobre los riesgos y síntomas del cáncer endometrial. Se les debe insistir de manera enfática en que informen a su médico sobre cualquier hemorragia inesperada o algún manchado. Una excepción para la detección es la mujer con síndrome de Lynch. Para estas personas se recomienda la EMB cada uno o dos años a partir de los 30 a 35 años de edad (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b; Smith, 2015).
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Se publicaron los criterios para la aplicación de pruebas genéticas a fin de identificar a las personas con síndrome de Lynch (cuadro 33-4) (Lancaster, 2015). Los cánceres del síndrome de Lynch comprenden al de colon, endometrio, intestino delgado, pelvis renal, uréter y ovario, entre otros (Vasen, 1999). La referencia para asesoría genética permite aclarar el riesgo a fin de conocer a las pacientes que se beneficiarían con pruebas específicas de la línea germinal (Balmana, 2006; Chen, 2006). Como el cáncer endometrial es el “cáncer centinela” más frecuente, los ginecoobstetras tienen una función fundamental en la identificación de mujeres con el síndrome de Lynch (Lu, 2005).
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Como las mujeres con síndrome de Lynch tienen un riesgo de por vida muy alto de padecer cáncer endometrial (40 a 60%), se recomienda la histerectomía profiláctica una vez que las pacientes afectadas lleguen a la mitad del quinto decenio de edad. En una cohorte de 315 portadoras de la mutación para HNPCC, Schmeler et al. (2006) confirmó el beneficio de tal estrategia con el informe de una reducción de 100% del riesgo. En general, también debe practicarse la salpingooforectomía bilateral por el riesgo de 9 a 12% de cáncer ovárico en algún momento de la vida en estas mujeres. Antes de la histerectomía, los estudios de detección de cáncer colónico con colonoscopia deben estar actualizados (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014b).
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El diagnóstico temprano depende casi por completo de la identificación inmediata y la valoración de la hemorragia vaginal irregular. En premenopáusicas, el médico debe mantener un índice alto de sospecha ante un antecedente de menstruación prolongada y abundante o goteo intermenstrual, ya que muchos otros trastornos benignos producen síntomas similares (cuadro 8-1, pág. 181). La hemorragia posmenopáusica es muy preocupante y conlleva una probabilidad de 5 a 10% de diagnosticar carcinoma endometrial (Gredmark, 1995; Iatrakis, 1997). La secreción vaginal anormal puede ser otro síntoma en mujeres mayores.
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Por desgracia, algunas pacientes no buscan atención médica a pesar de meses o años de hemorragia irregular y abundante. En la enfermedad más avanzada, la presión y dolor pélvico reflejan el crecimiento uterino o la diseminación extrauterina del tumor. Las pacientes con tumores serosos o de células claras a menudo se presentan con signos y síntomas que sugieren cáncer ovárico epitelial avanzado, como dolor o sensación de presión pélvica, distensión, saciedad temprana y aumento del perímetro abdominal (cap. 35, pág. 741).
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Prueba de Papanicolaou
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La prueba de Papanicolaou no está indicada para diagnosticar el cáncer endometrial, y 50% de las mujeres con esta neoplasia tiene resultados normales (Gu, 2001). Al parecer la citología con base líquida aumenta la detección de anomalías glandulares, pero no lo suficiente como para desviar la práctica médica (Guidos,2000; Schorge, 2002). Sin embargo, algunos hallazgos del Papanicolaou obligan a una investigación adicional. En mujeres de 45 o más años de edad, en ocasiones se registran células endometriales benignas en un frotis de Papanicolaou habitual. En premenopáusicas, a menudo éste es un hallazgo de poca importancia, sobre todo si el frotis se realiza después de la menstruación. Sin embargo, las posmenopáusicas con tales datos tienen un riesgo de 3 a 5% de cáncer endometrial (Simsir, 2005). En aquellas con tratamiento de sustitución hormonal, la prevalencia de las células endometriales benignas en los frotis es mayor, y el riesgo de malignidad es inferior (3 a 5%) (Mount, 2002). Aunque la biopsia endometrial debe considerarse en mujeres posmenopáusicas asintomáticas si se informa este dato, al final la mayoría de las pacientes con hiperplasia o cáncer tiene hemorragia anormal concomitante (Ashfaq, 2001).
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Por el contrario, las células glandulares atípicas que se observan en el frotis citológico conllevan un mayor riesgo de neoplasia cervical o endometrial de fondo. Por consiguiente, la valoración de una anomalía glandular consiste en colposcopia y legrado endocervical. Algunas veces también vale la pena obtener una muestra de endometrio en las mujeres no grávidas mayores de 35 años o en las más jóvenes, cuando existe antecedente de hemorragia anormal, siempre y cuando se detecten factores de riesgo de cáncer endometrial, o cuando la citología especifica que las células glandulares atípicas son de origen endometrial.
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La biopsia en el consultorio, con cánulas disponibles en el comercio, siempre es preferible para la valoración inicial de pacientes con hemorragia sospechosa de malignidad (Feldman, 1993). Sin embargo, si las técnicas de muestreo no aportan información diagnóstica suficiente, o si la hemorragia anormal persiste, a veces es necesaria la dilatación con legrado para aclarar el diagnóstico.
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El American College of Obstetricians and Gynecologists (2015b) considera que la histeroscopia es aceptable para la valoración de la AUB en mujeres con sospecha de cáncer uterino o cervicouterino en etapas avanzadas. Sin embargo, la histeroscopia es más sensible para detectar lesiones endometriales focales y, por tanto, es menos útil para diagnosticar cáncer endometrial temprano. En los casos donde se utiliza histeroscopia para valorar una hemorragia anormal y donde al final se diagnostica cáncer, se ha observado una mayor frecuencia de citología peritoneal positiva durante la cirugía ulterior para estadificación (Obermair, 2000; Polyzos, 2010; Zerbe, 2000). Aunque el riesgo de contaminación peritoneal por células cancerosas puede aumentar con el flujo retrógrado del medio para histeroscopia, el pronóstico general de la paciente no parece agravarse (Cicinelli, 2010; Revel, 2004).
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Estudios de laboratorio
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El único marcador tumoral útil en términos clínicos en el tratamiento del cáncer endometrial es la cuantificación de la concentración sérica de CA125. En el preoperatorio, la concentración alta indica la posibilidad de un cáncer más avanzado (Powell, 2005). En la práctica es más útil en las pacientes con cáncer avanzado o un subtipo seroso para ayudar a vigilar la respuesta al tratamiento o durante la vigilancia ulterior. Sin embargo, incluso en estas circunstancias, su utilidad en ausencia de otros datos clínicos es limitada (Price, 1998).
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En general, para mujeres con un tumor endometrioide tipo I bien diferenciado, la radiografía torácica es el único estudio de imagen preoperatorio necesario. Todas las demás pruebas preoperatorias se centran en la preparación quirúrgica general (cap. 39, pág. 825).
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No suele ser necesario realizar una tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MR) (American College of Obstetricians and Gynecologists), 2015c). Sin embargo, puede obtenerse la CT antes de la operación en casos con lesiones de grado más alto para buscar afectación de ganglios linfáticos o metástasis. Las imágenes de MR a veces ayudan a distinguir entre un cáncer endometrial con extensión cervicouterina y un adenocarcinoma endocervical primario (Nagar, 2006). Además, las mujeres con características serosas u otros datos histológicos de alto riesgo en la biopsia preoperatoria, así como aquellas con datos que sugieren enfermedad avanzada en la exploración física, son más elegibles para estudio con CT abdominopélvica (fig. 33-4). En tales casos, el conocimiento anticipado de la afectación intraabdominal podría servir como guía quirúrgica y terapéutica. Las imágenes por MR también se recomiendan en mujeres que están considerando un tratamiento hormonal que conserve la fecundidad, ya que éste no sería una opción si se observa invasión profunda.
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Participación del ginecoobstetra general
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Si bien la mayor parte de los cánceres endometriales se cura con la histerectomía y BSO, el tratamiento primario realizado por un ginecólogo oncólogo tiene ventajas; permite utilizar de manera eficaz los recursos destinados a la atención de la salud, reduce al mínimo la morbilidad potencial, permite establecer con mayor facilidad la estadificación y mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de alto riesgo (Chan, 2011; Roland, 2004). Por tanto, casi siempre es recomendable una consulta preoperatoria para cualquier paciente con cáncer endometrial a la que el ginecoobstetra prepare para intervención quirúrgica. Después de la operación debe consultarse al ginecólogo oncólogo si se encuentran extensión cervicouterina, afectación extrauterina o resultado positivo en la citología por lavado peritoneal durante la cirugía.
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Si el tratamiento estuvo a cargo de un oncólogo, las pacientes en etapa temprana que recibieron sólo tratamiento quirúrgico en muchos casos regresan con su ginecoobstetra general para la vigilancia. También se recomienda la consulta si se diagnostica o sospecha enfermedad recurrente.
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Cuando se diagnostica cáncer endometrial en forma inesperada después de una histerectomía que practicó un ginecólogo por otras indicaciones, también se recomienda consultar al ginecólogo oncólogo. Las posibilidades terapéuticas incluyen sólo vigilancia y ningún tratamiento adicional, segunda operación para completar la estadificación quirúrgica o radioterapia para prevenir la recurrencia local. En general, las ventajas de la estadificación para la supervivencia deben sopesarse contra las complicaciones de otro procedimiento quirúrgico (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005). Por fortuna, el advenimiento de la estadificación laparoscópica y robótica ofrece la posibilidad de una menor morbilidad (Spirtos, 2005).
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Hay un espectro amplio de malignidad en los tipos histológicos del cáncer endometrial (cuadro 33-5). La mayoría de las pacientes tiene adenocarcinoma endometrioide de escasa malignidad. Sin embargo, algunas tienen un tipo histológico desfavorable que implica un tumor mucho más maligno. Además, el grado de diferenciación tumoral es un factor pronóstico importante de diseminación neoplásica.
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El sistema de gradación más utilizado para carcinoma endometrial es el sistema de tres jerarquías de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 33-6). Las lesiones grado 1 casi siempre son de escasa malignidad con tendencia mínima a diseminarse fuera del útero o recurrir. Los tumores de grado 2 tienen un pronóstico intermedio. Los cánceres de grado 3 tienen mayor probabilidad de invasión miometrial y metástasis ganglionar.
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La gradación histológica se determina, sobre todo, por el patrón estructural de crecimiento del tumor (Zaino, 1994). Sin embargo, hay unas cuantas excepciones y el método óptimo para determinar el grado es un poco controvertido. La atipia nuclear con un avance inapropiado con respecto al grado estructural eleva un grado a un tumor de grado 1 o 2. Por ejemplo, una lesión grado 2 con base en las características estructurales puede aumentar a grado 3 si existe atipia nuclear significativa (Zaino, 1995). Con base en el sistema de la FIGO, la clasificación nuclear también se utiliza para los adenocarcinomas serosos y de células claras (Pecorelli, 1999).
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Adenocarcinoma endometrioide. Este es el tipo histológico más frecuente de cáncer endometrial y compone más de 75% de los casos. La característica de este tumor tipo 1 es que contiene glándulas que se parecen a las del endometrio normal (fig. 33-5). La presencia concomitante de endometrio hiperplásico guarda relación con un tumor de baja malignidad y ausencia de invasión miometrial. Sin embargo, cuando el componente glandular disminuye y se sustituye por nidos sólidos y hojas de células, el tumor se clasifica como de alta malignidad (Kurman, 2014). Asimismo, un endometrio atrófico se relaciona más a menudo con lesiones de alta malignidad que con frecuencia son metastásicas (Kurman, 1994).
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Los adenocarcinomas endometrioides pueden presentar variantes. Éstas incluyen adenocarcinoma endometrioide con diferenciación epidermoide o variantes velloglandular o secretora (fig. 33-6). En general, el comportamiento biológico de estas variantes tumorales refleja el del adenocarcinoma endometrial clásico.
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Carcinoma seroso. Representa cerca de 5 a 10% de los cánceres endometriales y tipifica a los tumores tipo II de alta malignidad que surgen del endometrio atrófico de las mujeres mayores (Jordan, 2001). Por lo general hay un patrón complejo de crecimiento papilar con células que presentan atipia nuclear marcada (fig. 33-7). A menudo denominado carcinoma seroso papilar uterino (UPSC), su apariencia histológica es similar a la del cáncer ovárico y en 30% de las pacientes se encuentran cuerpos de psamoma (Kurman, 2014).
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A simple vista, el tumor es exofítico, con aspecto papilar, y surge de un útero pequeño y atrófico. En ocasiones dichos tumores se confinan dentro de un pólipo y no hay evidencia de diseminación (Carcangiu, 1992). Sin embargo, el UPSC tiene una propensión conocida a la invasión miometrial y linfática. La diseminación intraperitoneal, como la condensación epiploica, inusual con el adenocarcinoma endometrioide típico, también es frecuente, incluso cuando la invasión miometrial es mínima o nula (fig. 33-8) (Sherman, 1992). Como resultado, a veces es imposible distinguir entre el UPSC y el cáncer ovárico epitelial durante la operación. Estos tumores, igual que el carcinoma ovárico, casi siempre secretan CA125 y las cuantificaciones en serie representan un marcador útil para vigilar la evolución después de la intervención quirúrgica. El carcinoma seroso papilar uterino es de un tipo celular agresivo; las mujeres con cánceres endometriales mixtos que contienen sólo 25% de UPSC tienen la misma supervivencia que aquellas con carcinoma seroso puro (Ellenson, 2011a).
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Carcinoma de células claras. Menos de 5% de los cánceres endometriales es variante de células claras, pero éste es el otro tumor tipo II importante (Abeler, 1991). El aspecto microscópico puede ser predominantemente sólido, quístico, tubular o papilar. Muy a menudo consiste en una mezcla de dos o más de estos patrones (fig. 33-9).
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Los adenocarcinomas endometriales de células claras son similares a los que se originan en el ovario, vagina y cuello uterino. A simple vista no tienen rasgos característicos, pero como el UPSC, tienden a ser tumores de alta malignidad y muy invasores. A menudo el diagnóstico se hace cuando la enfermedad ya está avanzada y hay mal pronóstico (Hamilton, 2006).
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Carcinoma mucinoso. De 1 a 2% de los cánceres endometriales tiene aspecto mucinoso que comprende más de la mitad del tumor. Sin embargo, muchos adenocarcinomas endometrioides tienen un componente focal (Ross, 1983). Por lo general, los tumores mucinosos tienen un patrón glandular con células cilíndricas uniformes y estratificación mínima (fig. 33-10). Casi todas son lesiones en etapa I y grado 1 con buen pronóstico (Melhem, 1987). Como el epitelio endocervical se une con el segmento uterino inferior, el principal dilema diagnóstico es diferenciar este tumor de un adenocarcinoma cervicouterino primario. La inmunotinción es útil en ocasiones, pero muchas veces se necesita una resonancia magnética para esclarecer la ubicación más probable del origen. En general, para definir los rasgos anatómicos es preferible la MR a la CT, ya que la primera ofrece mayor resolución de contraste en las interfaces de los tejidos blandos.
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Carcinoma mixto, carcinoma indiferenciado y tipos raros. Un cáncer endometrial puede tener combinaciones de dos o más tipos puros. Para clasificarse como carcinoma mixto, uno de los componentes debe abarcar por lo menos 10% del tumor. Salvo por los rasgos histológicos seroso y de células claras, la combinación de otros tipos casi nunca tiene importancia clínica. Como resultado, carcinoma mixto casi siempre se refiere a la combinación de un carcinoma tipo I (adenocarcinoma endometrioide y sus variantes) y tipo II (Kurman, 2014).
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El carcinoma indiferenciado carece de diferenciación estructural y se caracteriza por células epiteliales monótonas de tamaño mediano que crecen en hojas sólidas sin un patrón (Silva, 2007). Estas neoplasias representan 1% a 2% de los cánceres endometriales. En general, el pronóstico es peor que con adenocarcinomas endometrioides mal diferenciados (Altrabulsi, 2005).
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De los tipos histológicos raros, han sido publicados menos de 100 casos de carcinomas epidermoides en el endometrio. Para hacer el diagnóstico es necesario descartar un componente de adenocarcinomas y que no haya conexión con el epitelio escamoso del cuello uterino (Varras, 2002). Por lo general, el pronóstico es malo (Goodman, 1996). El carcinoma de células de transición del endometrio también es raro y durante el proceso diagnóstico debe descartarse enfermedad metastásica de la vejiga y del ovario (Ahluwalia, 2006).
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Patrones de diseminación
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Los cánceres endometriales tienen varias formas potenciales para diseminarse fuera del útero (Morrow, 1991). Los tumores endometrioides tipo I y sus variantes se diseminan, por orden de frecuencia, por 1) extensión directa, 2) metástasis linfática, 3) diseminación hematógena y 4) exfoliación intraperitoneal. Los carcinomas tipo II serosos y de células claras tienen una propensión particular a la diseminación extrauterina con un patrón muy parecido al del cáncer ovárico epitelial. En general, los diversos patrones de diseminación se interrelacionan y a menudo se desarrollan en forma simultánea.
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La invasión del estroma endometrial y la expansión exofítica dentro de la cavidad uterina ocurren después del crecimiento inicial de un cáncer temprano. Con el tiempo, el tumor invade al miometrio y al final puede perforar la serosa (cuadro 33-7). Los tumores situados en el segmento uterino inferior tienden a afectar pronto al cuello uterino, mientras que aquellos en la parte superior del cuerpo por lo común se extienden a las trompas de Falopio o la serosa. El crecimiento regional avanzado tiene como resultado la invasión directa de las estructuras pélvicas adyacentes, incluidos la vejiga, el intestino grueso, la vagina y el ligamento ancho.
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La invasión de vasos linfáticos con metástasis a las cadenas ganglionares pélvicas y paraaórticas puede presentarse después de la penetración tumoral del miometrio (cuadro 33-8). La red linfática que drena el útero es compleja y es posible que las pacientes tengan metástasis en cualquier grupo ganglionar individual o en combinaciones de grupos (Burke, 1996). Este patrón azaroso difiere del cáncer cervicouterino, en el que la diseminación linfática casi siempre sigue una progresión por pasos desde los grupos ganglionares pélvicos a los paraaórticos, y de ahí al del escaleno.
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La diseminación hematógena produce con frecuencia metástasis a los pulmones y menos a menudo a hígado, encéfalo, hueso y otros sitios. La invasión miometrial profunda es el factor pronóstico más importante de este patrón de diseminación (Mariani, 2001a).
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El transporte transtubario retrógrado de las células cancerosas endometriales exfoliadas es un mecanismo por el cual dichas células llegan a la cavidad peritoneal. La perforación tumoral de la serosa es otra vía posible. La mayor parte de las células del cáncer endometrial que se encuentran en la cavidad peritoneal desaparecen en poco tiempo y tienen bajo potencial maligno (Hirai, 2001). Otra posibilidad es que en presencia de otros factores de alto riesgo, como metástasis en los anexos o rasgos histológicos serosos, se produzca enfermedad intraabdominal diseminada.
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La metástasis en el sitio de entrada es un método poco común pero posible de diseminación del cáncer. Martínez et al. (2010) evaluaron cerca de 300 procedimientos laparoscópicos para estadificación del cáncer endometrial. La metástasis en el sitio de entrada complicó a 0.33% de los casos. Asimismo, se ha informado diseminación del cáncer después de la morcelación de la muestra (Graebe, 2015).
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Estadificación quirúrgica
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Las pacientes con cáncer endometrial se someten a una histerectomía, BSO y estadificación quirúrgica por medio del sistema revisado de la FIGO (cuadro 33-9 y fig. 33-11) (Mutch, 2009). Para el tratamiento óptimo de la paciente, se revisa con cuidado la descripción histopatológica de los hallazgos en la biopsia preoperatoria. Casi 75% de las pacientes se encuentra en estadio I en el momento del diagnóstico (cuadro 33-10). Hay muy pocas circunstancias que contraindican la cirugía primaria, y éstas comprenden el deseo de conservar la fecundidad, la obesidad mórbida, el riesgo quirúrgico alto y un cáncer que no se puede resecar. En general, basta con una histerectomía extrafascial, también conocida como tipo I o simple. Sin embargo, en las pacientes con extensión cervical evidente del cáncer endometrial se prefiere recurrir a una histerectomía radical (histerectomía tipo III) (Cornelison, 1999; Mariani, 2001b). En el cuadro 30-7 (pág. 669) se enumeran las diferencias de estos tipos de histerectomías. Otra opción para las mujeres que no se pueden someter a una estadificación quirúrgica sistemática por otras enfermedades concomitantes es la histerectomía vaginal con o sin BSO (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015c). La técnica habitual era la laparatomía, pero cada vez se utilizan más las técnicas laparoscópica y robótica para la estadificación quirúrgica del cáncer endometrial que, según la clínica, se encuentra confinado al útero. Esta estadificación por MIS es segura, factible y recomendable (Walker, 2009).
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Sin importar el método adoptado, al entrar en la cavidad peritoneal se obtienen lavados con 50 a 100 mL de solución fisiológica estéril haciendo circular el líquido en forma manual y luego aspirándolo para su evaluación citológica. La recuperación de líquido de ascitis es una alternativa perfecta, pero pocas veces hay ascitis. A continuación se realiza una exploración intraabdominal y pélvica minuciosa, con resección o biopsia de las lesiones sospechosas. Tales procedimientos preliminares van seguidos de histerectomía y BSO. El útero se abre lejos de la mesa quirúrgica y la profundidad de penetración miometrial puede identificarse mediante examen macroscópico transoperatorio o corte congelado microscópico (Sanjuan, 2006; Vorgias, 2002).
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Como se indicó, el riesgo de metástasis ganglionar se relaciona con el grado del tumor y la profundidad de la invasión miometrial. Desde el punto de vista histórico, la combinación de una valoración preoperatoria y la valoración transoperatoria de la profundidad de la invasión miometrial eran los dos factores que utilizaba el cirujano para establecer si debía proceder con la disección de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Hay informes sobre la inexactitud de esta estrategia (Eltabbakh, 2005; Leitao, 2008; Papadia, 2009). Además, la profundidad de la invasión miocárdica establecida en el quirófano a menudo es inexacta (Frumovitz, 2004a,b).
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Después de la histerectomía y BSO, la linfadenectomía concurrente permite detectar ganglios positivos para guiar el tratamiento adecuado. Algunos estudios retrospectivos mostraron mejores tasas de supervivencia en pacientes que se sometieron a la disección adecuada de ganglios linfáticos (Kilgore, 1995; Todo, 2010). Sin embargo, la ventaja parece limitarse a los grupos de alto riesgo. Por tanto, aunque todavía existe cierta controversia, se recomienda la estadificación quirúrgica completa con linfadenectomía pélvica y paraaórtica para pacientes con cáncer endometrioide grado 1 de alto riesgo y para cualquier caso de cánceres grado 2, grado 3 o tipo II. La estadificación de ganglios linfáticos para los cánceres endometrioides grado 1 de bajo riesgo también está en debate (Miller, 2006). Los autores de dos estudios con asignación al azar informaron que no hubo mejoría en las tasas de supervivencia sin enfermedad, o general después de la linfadenectomía, en pacientes con enfermedad en etapa temprana (Benedetti Panici, 2008; Kitchener, 2009). Sin embargo, estos estudios fueron criticados porque el recuento de ganglios linfáticos fue bajo y el tratamiento no se basó en el estado ganglionar, ya que muchas pacientes recibieron radiación posoperatoria al margen de su estado ganglionar. Además, existe la preocupación de que si se omite la linfadenectomía, la enfermedad metastásica pase inadvertida y el tratamiento posoperatorio sea, en consecuencia, insuficiente. Además, es posible que durante la linfadenectomía se extirpe inadvertidamente enfermedad ganglionar microscópica que prevenga una recaída futura.
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A diferencia de lo señalado antes, cualquier ganglio linfático pélvico o paraaórtico sospechoso debe extirparse y someterse a examen histológico. La escisión de los ganglios linfáticos con compromiso, macroscópica, genera una ventaja en la supervivencia (Havrilesky, 2005).
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Las pacientes con rasgos serosos o células claras en la biopsia preoperatoria deben someterse a estadificación quirúrgica extendida con omentectomía infracólica y biopsias peritoneales bilaterales de la pelvis, corredera parietocólica y diafragma (Bristow, 2001a). Como en el cáncer ovárico, el cirujano también debe estar preparado para resecar cualquier metástasis (Bristow, 2000).
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Se está investigando la evaluación del ganglio linfático centinela, como se hace en los cánceres vulvares y de mama, y quizá se convierta en una técnica útil en el cáncer endometrial (Abu-Rustum, 2009). La práctica sí varía, pero por lo general consiste en inyección de coloide de sulfuro de tecnecio del ectocérvix antes de la operación en los puntos de las 3, 6, 9 y 12 en el reloj. La linfogammagrafía subsecuente es una guía a los ganglios centinela. Al momento de la intervención quirúrgica, el cuello uterino también se inyecta con linfazurina o azul de isosulfano en las posiciones de las 3 y las 9 en el reloj. Luego se identifican los ganglios radiactivos o de color azul (Frati, 2015). Aunque es experimental, la evaluación del ganglio linfático centinela resulta atractiva, ya que reduce los posibles efectos secundarios derivados de la linfadenectomía completa, como el linfedema y la formación de quistes linfáticos, tiempo quirúrgico prolongado y mayor pérdida sanguínea. La sensibilidad del mapeo del ganglio centinela parece aceptable en series pequeñas y el GOG considera un estudio prospectivo.
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Como se señaló, una técnica de MIS es aceptable para las pacientes elegibles que se someten a histerectomía y estadificación para cáncer endometrial (Childers, 1994; Spirtos, 2005). El estudio GOG LAP2 fue el primer estudio con asignación al azar multicéntrico de laparoscopia en evaluar esto. En el estudio, la cirugía convencional que incluye linfadenectomía pélvica/paraaórtica se comparó con los mismos pasos realizados por vía laparoscópica para carcinoma endometrial en etapas I y IIA. Los investigadores observaron que la estadificación laparoscópica es factible y segura (Walker, 2009). La laparoscopia se realizó sin conversión en 74% de las pacientes sometidas a esta técnica en forma aleatoria. Una ventaja, frente a las que se sometieron a una laparotomía, fue que las pacientes sometidas a una laparoscopia tuvieron tasas similares de lesiones transoperatorias (9 frente a 8%), menos complicaciones moderadas o graves (14 frente a 21%), una estancia hospitalaria más corta (mediana de 3 frente a 4 días), y una mejor calidad de vida a las seis semanas del posoperatorio. Sin embargo, la estadificación laparoscópica demostró un tiempo quirúrgico más prolongado (Kornblith, 2009; Walker, 2009). El éxito a largo plazo no es menor con la estadificación laparoscópica y las tasas de supervivencia y recurrencia en las primeras publicaciones son similares a las de la técnica abdominal tradicional (Ghezzi, 2010; Magrina, 1999; Zullo, 2009).
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Muchos ginecólogos oncólogos adoptan la estadificación laparoscópica robótica del cáncer endometrial para superar las dificultades técnicas de la cirugía con penetración mínima, en especial en las pacientes obesas. Las primeras evidencias muestran que es posible y segura (Hoekstra, 2009). Frente a la técnica laparoscópica para la estadificación del cáncer endometrial, tanto las tasas de complicaciones mayores como el promedio de ganglios linfáticos extraídos, son similares. Sin embargo, la técnica robótica provoca menos hemorragia (Cárdenas-Goicoechea, 2010; Seamon, 2009).
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Como se describe en el cap. 41 (pág. 874), no todas las mujeres son elegibles para la MIS. Los factores limitantes son adherencias extensas, útero voluminoso, obesidad mórbida, enfermedad cardiopulmonar y otra morbilidad concomitante. Es importante señalar que la morcelación debe evitarse en casos de cáncer, para prevenir la diseminación de la enfermedad.
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La mayoría de las pacientes tratadas con cirugía pueden vigilarse sólo con una exploración ginecológica cada tres a seis meses durante los primeros dos años, y luego cada seis a 12 meses (National Comprehensive Cancer Network, 2015). No es indispensable hacer citologías vaginales puesto que éstas identifican recurrencias vaginales asintomáticas en menos de 1% de las pacientes y no resultan rentables (Bristow, 2006a; Cooper, 2006).
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Las mujeres con enfermedad más avanzada que necesitan radiación, quimioterapia posoperatoria, o ambas, ameritan una vigilancia más intensiva. Las mediciones de CA125 pueden ser valiosas, sobre todo para UPSC, si el valor era alto antes del tratamiento. A veces también están indicados los estudios intermitentes de imágenes con CT o MR. En general, el patrón de la enfermedad recurrente depende de los sitios originales de metástasis y del tratamiento recibido.
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Sólo se conocen tres fármacos citotóxicos con actividad definitiva contra el cáncer endometrial. El paclitaxel (Taxol), la doxorrubicina (Adriamicina, y el cisplatino (TAP) constituyen el tratamiento de elección para el cáncer endometrial avanzado después de la cirugía. En un estudio clínico GOG de fase III, de 273 mujeres (protocolo #177), la administración de siete regímenes de TAP resultó ser superior a la doxorrubicina con cisplatino (AP), pero los efectos secundarios fueron mayores, principalmente neuropatía periférica (Fleming, 2004). Una alternativa con menos efectos tóxicos que TAP es la combinación de paclitaxel y carboplatino. Se utiliza de manera sistemática para el cáncer ovárico y, además, ha demostrado su eficacia en el cáncer endometrial avanzado (Hoskins, 2001; Sovak, 2006, 2007). Un estudio de GOG (protocolo #209) comparó el régimen TAP y el régimen con carboplatino más paclitaxel. Los resultados demostraron que el carboplatino más paclitaxel no era inferior a TAP en cuanto a las tasas de supervivencia sin progresión y general. El perfil de toxicidad favoreció al carboplatino más paclitaxel y este régimen se usa de manera general en la institución de los autores (Miller, 2012).
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En la práctica, la quimioterapia con citotóxicos a menudo se combina, se utiliza en forma secuencial o se combina con radioterapia en las pacientes con cáncer endometrial avanzado después de la cirugía. Para reducir los efectos secundarios, por lo general se utiliza radioterapia pélvica o paraaórtica dirigida, en lugar de radioterapia abdominal total (Homesley, 2009; Miller, 2009).
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En algunos casos, los tratamientos actuales no logran el control de la enfermedad en el largo plazo, por lo que se investigan tratamientos nuevos para el cáncer endometrial. El bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), bloquea la angiogénesis. En un estudio fase II de cáncer endometrial recurrente/persistente, este fármaco dirigido mostró cierto beneficio, pero se necesitan más estudios (Aghjanian, 2011). Otra vía, la del receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos, es un objetivo potencial (Lee, 2014). La vía de mTOR es un blanco más, ya que las mutaciones en esta vía pueden conducir al cáncer endometrial. En la actualidad, el GOGO (protocolo #0286B) estudia la metformina con quimioterapia para el tratamiento del cáncer endometrial avanzado/recurrente. Los datos iniciales muestran que la metformina inhibe la proliferación celular de las líneas celulares de cáncer endometrial, y que este efecto está mediado en parte por la inhibición de la vía mTOR. Además, el tratamiento con metformina combinado con paclitaxel tuvo un efecto antiproliferativo sinérgico en estas líneas celulares.
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Radioterapia primaria. Esta opción se elige en lugar de la cirugía en casos raros y, sobre todo, para pacientes no elegibles para cirugía. El método típico es la braquiterapia intracavitaria como las cápsulas de Heyman con o sin radioterapia pélvica con rayos externos (cap. 28, pág. 616). En general, la supervivencia es de 10 a 15% (Chao, 1996; Fishman, 1996). Estos malos resultados sugieren que se deben realizar una valoración prequirúrgica cuidadosa y una consulta apropiada antes de negar a ninguna mujer los beneficios de la histerectomía (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015c).
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Radioterapia adyuvante. En general, esta opción se ofrece después de la cirugía para estadificación a mujeres con riesgo de recurrencia del cáncer endometrial. Para aquellas con cáncer en etapa temprana y de bajo riesgo, la cirugía casi siempre es un tratamiento adecuado, es probable que no se beneficien con el tratamiento adyuvante y por lo general sólo comienzan la vigilancia. La radioterapia durante las primeras fases de la enfermedad ha sido valorada en tres estudios clínicos importantes, en los cuales se demostró que la radioterapia complementaria mejora la contención local de la enfermedad y la tasa de supervivencia sin cáncer, pero no disminuye la tasa de metástasis a distancia ni mejora la supervivencia global a cinco años (Aalders, 1980; Creutzberg, 2001, 2004; Keys, 2004).
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Sin embargo, en uno de esos ensayos, la reducción de la tasa de recurrencia es más evidente en un subgrupo de mujeres con riesgo alto–intermedio: 1) con tres factores de riesgo (tumores grados 2 o 3, invasión linfovascular e invasión del tercio externo del miometrio), 2) en aquellas >50 años de edad con dos de estos factores de riesgo y 3) en aquellas >70 años de edad con un factor de riesgo (Keys, 2004). Estos elementos se han tomado en consideración tanto en el tratamiento médico como en el diseño de estudios clínicos más contemporáneos de cáncer endometrial. Por tanto, casi siempre se ofrece radiación adyuvante a pacientes con cánceres uterinos en etapa I y riesgo intermedio o alto. Sin embargo, debido a los resultados de estudios subsiguientes, el tipo de radiación que se ofrece es la braquiterapia vaginal. El estudio PORTEC-2 mostró que la braquiterapia vaginal era equivalente a la radiación pélvica total en las pacientes con cáncer endometrial de riesgo intermedio (Nout, 2010). Hay que señalar que la radiación local puede reducir el riesgo de recurrencia local, pero no mejora las tasas de supervivencia general.
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La eficacia de la radioterapia posoperatoria es aún más difícil de aclarar entre mujeres con cáncer endometrial en etapa II quirúrgica. La mayor parte de los datos deriva de experiencias retrospectivas en una sola institución, y hay evidencia que apoya la radiación pélvica externa, la braquiterapia vaginal, ambas, o ningún tratamiento adicional (Cannon, 2009; Elshaikh, 2015; Rittenberg, 2005). En la actualidad no hay una estrategia estándar y la mayoría de las pacientes se trata en forma individualizada con base en el análisis de los factores de riesgo coexistentes (Feltmate, 1999).
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Para la mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio en estadio III está indicado instituir quimioterapia o radioterapia posoperatoria con rayos externos dirigidos hacia el tumor (Barrena-Medel, 2009; Homesley, 2009). Por lo general la radioterapia se dirige de manera específica hacia el cáncer pélvico, pero algunas veces se extiende para incluir la región paraaórtica cuando se detectan metástasis. En la actualidad se esperan los resultados de un estudio con asignación al azar que compara la quimiorradiación con la quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) para cáncer endometrial avanzado (protocolo #258).
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Muy pocas pacientes con cáncer en estadio IV son elegibles para recibir radioterapia con intención curativa. Algunos tumores circunscritos en estadio IV A son la excepción. En el cáncer en estadio IV, las metástasis intraperitoneales por lo general yacen por fuera del campo tolerado de radioterapia. Por consiguiente, casi nunca se prefiere radiación abdominal total a la quimioterapia (Randall, 2006). Como resultado, la radioterapia casi siempre es paliativa en estas pacientes (Goff, 1994). La quimioterapia es una opción razonable para pacientes con cáncer endometrial avanzado.
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Tratamiento del cáncer. Una de las características únicas del cáncer endometrial es su capacidad de respuesta hormonal. Por tanto, para mujeres que no son elegibles para cirugía, el tratamiento continuo con progestina o un DIU liberador de levonorgestrel puede ser el tratamiento primario (Dhar, 2005; Montz, 2002). Además, en premenopáusicas jóvenes que desean conservar la fecundidad, puede usarse un tratamiento similar con progestina para revertir la alteración.
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Como tratamiento adyuvante, las dosis altas de progestinas en monoterapia también tienen actividad en mujeres con enfermedad avanzada o recurrente (Lentz, 1996; Thigpen, 1999). El tamoxifeno aumenta la expresión de receptores de progesterona, por lo que se postula para mejorar la eficacia del tratamiento con progestina. En la clínica se han observado tasas de respuesta altas con tamoxifeno como adjunto a la progestina (Fiorica, 2004; Whitney, 2004). En general, la toxicidad es muy baja, pero esta combinación se usa más a menudo para la enfermedad recurrente.
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Tratamiento de sustitución hormonal. Debido a la presunta importancia del exceso de estrógeno en el desarrollo del cáncer endometrial, la complementación con estrógeno después del tratamiento para cáncer endometrial a menudo despierta la preocupación de que favorezca la recurrencia. Sin embargo, este efecto no se ha observado (Suriano, 2001). El GOG intentó calcular el riesgo del tratamiento de sustitución estrogénica en sobrevivientes de cáncer endometrial mediante la distribución al azar de 1 236 mujeres que se habían sometido a cirugía para cáncer endometrial en etapas I y II para recibir estrógeno o placebo. Aunque el estudio no cumplió las metas de reclutamiento, la tasa baja de recurrencia (2%) fue alentadora (Barakat, 2006). Debe asesorarse de manera individual a las mujeres sobre los riesgos y beneficios antes de iniciar la sustitución estrogénica posterior al tratamiento para síntomas menopáusicos.
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Tratamiento del carcinoma seroso papilar uterino
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Es el tipo más maligno de carcinoma endometrial y es raro, por lo que es difícil realizar estudios con asignación al azar. Como resultado, casi todos los datos provienen de análisis retrospectivos de instituciones individuales. Por lo general, el tratamiento es personalizado, aunque a menudo muy diferente al del adenocarcinoma endometrioide típico.
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Cuando la biopsia preoperatoria exhibe características serosas, se recomienda una estadificación quirúrgica completa para UPSC. Ésta comprende la histerectomía abdominal total, BSO, lavados peritoneales, disección de ganglios linfáticos pélvicos/paraaórticos, omentectomía infracólica y biopsias peritoneales (Chan, 2003). Incluso la enfermedad no invasora a menudo produce metástasis importantes (Gehrig, 2001). Por fortuna, las pacientes tienen buen pronóstico si la estadificación quirúrgica confirma que la enfermedad está confinada al útero (etapas I-II) (Grice, 1998).
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En ocasiones no hay UPSC residual evidente en la muestra de histerectomía o el tumor produce compromiso mínimo de la punta de un pólipo. En estas mujeres con etapa quirúrgica IA es segura la observación. Sin embargo, todas las demás pacientes con enfermedad en etapa I deben considerarse para tratamiento adyuvante. Una estrategia eficaz para las mujeres en etapa I es el tratamiento posoperatorio con paclitaxel y carboplatino por tres a seis ciclos, y con braquiterapia vaginal concomitante (Dietrich, 2005; Kelly, 2005). Sin embargo, algunos datos sugieren una resistencia intrínseca a la radiación en los tumores UPSC (Martin, 2005). Además, con base en la revisión retrospectiva más grande publicada de pacientes en etapa I, Huh et al. (2003) cuestionaron el beneficio de cualquier radioterapia.
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Las mujeres con UPSC en estadio II tienen más probabilidades de obtener beneficios con la radioterapia pélvica con o sin quimioterapia después de la cirugía. Las que padecen cáncer en estadio III exhiben cierta predisposición a las recurrencias a distancia. Por tanto, se debe considerar la posibilidad de administrar paclitaxel y carboplatino, además de radioterapia dirigida hacia el tumor después de la cirugía (Bristow, 2001a; Slomovitz, 2003).
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En la práctica, muchas pacientes tienen enfermedad en etapa IVB. Parece que la citorreducción quirúrgica enérgica es muy importante porque uno de los factores pronósticos más fuertes de la supervivencia general es la cantidad de enfermedad residual. Después de la operación están indicados al menos seis ciclos de quimioterapia con paclitaxel y carboplatino (Barrena-Medel, 2009; Bristow, 2001b; Moller, 2004). La inclusión en un estudio clínico es una opción considerable en casos de cáncer uterino avanzado.
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Tratamiento para preservar la fecundidad
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El tratamiento hormonal sin histerectomía constituye una opción en las mujeres jóvenes bien seleccionadas con cáncer endometrial que desean conservar la fecundidad. En la actualidad, a las pacientes que consideran el tratamiento para conservar la fecundidad se les recomienda someterse a histeroscopia diagnóstica, obtención de muestra por D y C, y estudios de imagen para descartar la invasión miometrial profunda o la afectación extrauterina (Burke, 2014). Para seleccionarlas es importante consultar con un endocrinólogo especializado en el aparato reproductor que pueda esclarecer a la paciente la probabilidad de concebir. Es importante señalar que muchos de los procesos biológicos que provocan el cáncer endometrial también contribuyen a reducir la fecundidad. En general, esta estrategia sólo se utiliza en mujeres con adenocarcinoma grado 1 (tumores tipo I) y sin evidencia en las imágenes de invasión miometrial. Unas cuantas mujeres con lesiones grado 2 también son elegibles, pero es recomendable valorar su enfermedad por medio de laparoscopia (Morice, 2005). La finalidad del tratamiento hormonal es invertir la lesión. Sin embargo, cualquier tipo de tratamiento médico evidentemente conlleva un riesgo inherente que la paciente debe aceptar (Yang, 2005).
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Por lo general, las progestinas se usan para el tratamiento conservador. El acetato de megestrol oral, 160 mg al día u 80 mg dos veces al día, puede inducir la remisión del cáncer. Como alternativa puede usarse el MPA oral o intramuscular en distintas dosis (Gotlieb, 2003). El IUD liberador de levonorgestrel es otra opción aceptable. Las combinaciones terapéuticas de progestina con tamoxifeno y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se usan con menor frecuencia (Wang, 2002). Sin importar el fármaco hormonal, las tasas de recurrencia son altas durante la observación a largo plazo (Gotlieb, 2003; Niwa, 2005). A pesar de la factibilidad de esta opción, no se han especificado las dosis, duración y programa de vigilancia.
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Las mujeres que reciben tratamiento conservador para respetar la fecundidad deben vigilarse con cuidado mediante biopsia endometrial repetida o dilatación y legrado cada tres meses, a fin de valorar la eficacia terapéutica. La evidencia de persistencia por lo general obliga a cambiar el régimen o aumentar la dosis. Deben recomendarse la histerectomía y estadificación quirúrgica si no hay recurrencia de la lesión con tratamiento hormonal, o si se sospecha progresión de la enfermedad.
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El nacimiento de un lactante sano es una expectativa factible para las mujeres que responden al tratamiento y tienen datos histológicos normales en la vigilancia mediante muestreo endometrial. No obstante, en algunos casos se necesitan técnicas de reproducción asistida para lograr el embarazo. Después del parto las pacientes deben vigilarse de nuevo en forma regular para detectar la recurrencia de adenocarcinoma endometrial (Ferrandina, 2005). En general, deben someterse a histerectomía al finalizar la procreación o cuando ya no se desee conservar la fecundidad.
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Muchos factores clínicos y patológicos influyen en la probabilidad de recurrencia del cáncer endometrial y de supervivencia (cuadro 33-11) (Lurain, 1991; Schink, 1991). De éstos, la etapa quirúrgica FIGO es la variable principal, porque incorpora muchos de los factores de riesgo más importantes (cuadro 33-12). La enfermedad metastásica en los anexos, ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos y superficies peritoneales se refleja en la etapa de la International Federation of Gynecology and Obstetrics.
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Enfermedad recurrente
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Por lo general, las pacientes con cáncer endometrial recurrente necesitan tratamiento individualizado. El sitio de recaída es el factor pronóstico más importante de supervivencia. Según las circunstancias, la mejor estrategia incluye cirugía, radiación, quimioterapia o una combinación de modalidades. El escenario más curable es una recaída aislada en la cúpula vaginal en una paciente que ya recibió radiación. Tales pacientes casi siempre se tratan de manera eficaz con radioterapia externa. En mujeres que recibieron radiación, a menudo la exenteración es la única opción curativa (sección 46-4, pág. 1149) (Barakat, 1999; Morris, 1996). Las recurrencias ganglionares o la enfermedad pélvica aislada tienen mayor probabilidad de causar enfermedad progresiva, sin importar la modalidad terapéutica. Sin embargo, cualquiera es a menudo indicación para la radioterapia externa. La cirugía citorreductora de salvamento también es útil en ciertas pacientes (Awtrey, 2006; Bristow, 2006b).
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El cáncer endometrial muy diseminado o una recaída no susceptible a radiación o cirugía es indicación de quimioterapia sistémica (Barrena-Medel, 2009). Si es posible, se debe inscribir a estas pacientes en un estudio experimental, por la duración limitada de la respuesta y la necesidad urgente de tratamiento más eficaz. La combinación de paclitaxel con carboplatino tiene actividad en la enfermedad recurrente y no es inferior al régimen TAP (Miller, 2012). El tratamiento con progestina, con o sin tamoxifeno, es una opción menos tóxica muy útil en algunas pacientes (Fiorica, 2004; Whitney, 2004). En general, la paliación eficaz de las mujeres con cáncer endometrial recurrente incurable exige un diálogo continuo para lograr el equilibrio óptimo entre alivio sintomático y toxicidad terapéutica.