CAPÍTULO 35: Cáncer ovárico epitelial

En Estados Unidos el cáncer ovárico causa más muertes que todas las demás neoplasias ginecológicas combinadas. Cada año en todo el mundo se diagnostica en más de 225 000 mujeres, y 140 000 mueren por esta enfermedad (Jemal, 2011). De estos tumores, los carcinomas ováricos epiteliales constituyen 90 a 95% de todos los casos, incluidos los tumores más indolentes con bajo potencial maligno (limítrofes) (Quirk, 2005). El resto incluye tumores de células germinales y tumores estromales del cordón sexual, que se describen en el capítulo 36 (pág. 760). Debido a las similitudes de los carcinomas peritoneales primarios y los cánceres de la trompa de Falopio, se incluyen en esta sección en favor de la sencillez.

Alrededor de 25% de las pacientes tiene enfermedad en etapa I y una excelente tasa de supervivencia de largo plazo. Sin embargo, no hay pruebas de detección efectivas para cáncer ovárico y pocos síntomas tempranos notables. Como resultado, dos tercios de las pacientes tienen enfermedad avanzada al momento del diagnóstico. La cirugía agresiva citorreductora, seguida de quimioterapia basada en platino, casi siempre logra la remisión clínica. Sin embargo, hasta 80% de estas mujeres experimenta una recidiva que al final conduce a la progresión de la enfermedad y la muerte.

Una de cada 78 mujeres estadounidenses (1.3%) desarrollará cáncer ovárico durante su vida. Como la incidencia ha disminuido despacio desde principio de los años 1990, ahora el cáncer ovárico es la novena causa de cáncer en las mujeres. En 2015 se esperaban 21 290 casos nuevos y 14 180 muertes, y el cáncer ovárico se mantiene como la quinta causa de muerte relacionada con cáncer (Siegel, 2015). En general, la edad promedio al momento del diagnóstico es a principio de la séptima década de vida.

Muchos factores de riesgo reproductivos, ambientales y genéticos se han vinculado con el cáncer ovárico (cuadro 35-1). El más importante es un antecedente familiar de cáncer mamario u ovárico; cerca de 10% de las pacientes tiene una predisposición genética heredada. Para el otro 90% sin un vínculo genético identificable para cáncer ovárico, la mayoría de los riesgos se relaciona con un patrón de ciclos ovulatorios ininterrumpidos durante los años reproductivos (Pelucchi, 2007). Existe la hipótesis de que la estimulación repetida del epitelio superficial ovárico conduce a la transformación maligna (Schildkraut, 1997).

La nuliparidad se relaciona con periodos prolongados de ovulación repetida; las pacientes sin hijos tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar cáncer ovárico (Purdie, 2003). Entre las mujeres nulíparas, las que tienen antecedente de infertilidad tienen un riesgo aun mayor. Aunque las razones no son claras, es más probable que haya una predisposición ovárica inherente en lugar de un efecto yatrógeno de los fármacos inductores de la ovulación. Por ejemplo, las mujeres tratadas por infertilidad que lograron un parto exitoso con un lactante vivo no tienen un mayor riesgo de cáncer ovárico (Rossing, 2004). En general, los riesgos disminuyen con cada parto exitoso y al final alcanzan una meseta en las mujeres que dan a luz cinco veces (Hinkula, 2006). Una teoría sugiere que el embarazo puede inducir el desprendimiento de células ováricas premalignas (Rostgaard, 2003).

La menarquia temprana y la menopausia tardía también son riesgos relacionados. En cambio, la lactancia tiene un efecto protector, quizá porque prolonga la amenorrea (Yen, 2003). Quizá también porque impide la ovulación, el uso prolongado de anticonceptivos orales combinados reduce en 50% el riesgo de cáncer ovárico. La duración de la protección se extiende hasta 25 años después del final del uso (Riman, 2002). En contraste, la terapia de reemplazo hormonal después de la menopausia se acompaña de un riesgo elevado (Lacey, 2006; Mørch, 2009).

Las mujeres caucásicas tienen la incidencia más alta de cáncer ovárico entre todos los grupos raciales y étnicos (Quirk, 2005). En comparación con las mujeres de raza negra e hispanas, el riesgo se incrementa en 30 a 40% (Goodman, 2003). Aunque se desconocen las razones exactas, las discrepancias raciales en la paridad y las tasas de cirugía ginecológica podrían explicar algunas de las diferencias.

La ligadura tubaria y la histerectomía se relacionan con una reducción sustancial del riesgo (Rice, 2014). En teoría, cualquier procedimiento ginecológico que impida la llegada de los irritantes a los ovarios por ascenso desde el aparato genital inferior podría tener un efecto protector similar. A su vez, las mujeres que usan talco perineal de manera regular podrían tener un riesgo más alto (Gertig, 2000; Houghton, 2014; Rosenblatt, 2011).

La edad es otro factor de riesgo y la incidencia general de cáncer ovárico se eleva con este factor hasta la mitad de la octava década de vida, luego desciende un poco entre las mujeres mayores de 80 años (Goodman, 2003). En general, el envejecimiento favorece un periodo más prolongado para acumular alteraciones genéticas aleatorias dentro del epitelio superficial ovárico.

Las mujeres que residen en Estados Unidos, el norte de Europa o cualquier país occidental industrializado tienen un riesgo más alto de cáncer ovárico. En todo el mundo la incidencia varía mucho, pero los países en desarrollo, y Japón, tienen las tasas más bajas (Jemal, 2011). Es posible que los hábitos dietéticos regionales sean parte de la causa (Kiani, 2006). Por ejemplo, el consumo de alimentos bajos en grasa, pero altos en fibra, caroteno y vitaminas, parece tener un efecto protector (Zhang, 2004).

Un antecedente familiar de cáncer ovárico en una pariente en primer grado, es decir, madre, hija o hermana, triplica el riesgo de por vida de una mujer. Los riesgos aumentan más si hay dos o más familiares en primer grado afectadas, o con otros familiares con cáncer mamario premenopáusico. Si el antecedente familiar incluye sobre todo cáncer colónico, los médicos pueden considerar el síndrome de Lynch, también llamado cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC, hereditary non-polyposis colorectal cancer). Las pacientes con este síndrome tienen riesgo alto de por vida de cáncer colónico (85%) y ovárico (10 a 12%). Como la neoplasia maligna ginecológica predominante es el cáncer endometrial (40 a 60% de riesgo de por vida), el HNPCC se describe con más detalle en el capítulo 33 (pág. 703).

Cáncer mamario y ovárico hereditario

Detección genética

Más de 90% de los cánceres ováricos hereditarios se debe a mutaciones en la línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2. Por tanto, cualquier paciente con antecedente personal de cáncer ovárico epitelial o cáncer mamario en ciertas circunstancias, o proveniente de una familia con una mutación adversa conocida, debe someterse a pruebas (cuadro 35-2) (Daly, 2014).

Por lo general, una paciente se envía a un consultor genético certificado y se construye primero un árbol genealógico completo. Luego se realiza la valoración del riesgo con uno de varios modelos poblacionales validados. Éstos incluyen los programas BRCAPRO y Tyrer-Cuzick, disponibles respectivamente en http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/default.asp, y por contacto con el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS) en el correo electrónico ibis@cancer.org.uk. Estos modelos y su software relacionado permiten cuantificar el riesgo de un individuo de portar una mutación nociva en los genes BRCA1 y BRCA2 de la línea germinal (Euhus, 2002; James, 2006; Parmigiani, 2007). Sin embargo, la valoración de los antecedentes familiares, incluso mediante un modelo validado, no puede enfocar las pruebas de manera efectiva en una población de pacientes con riesgo elevado de cáncer ovárico, lo que respalda la recomendación de ofrecer la prueba genética BRCA1/BRCA2 a todas las pacientes con cáncer ovárico seroso de grado alto, al margen de sus antecedentes familiares (Daniels, 2014; Norquist, 2013).

Genes BRCA1 y BRCA2

Éstos son genes supresores tumorales, cuyos productos proteínicos son BRCA1 y BRCA2. Estas dos proteínas interactúan con las proteínas de recombinación/reparación del DNA para conservar intacta la estructura cromosómica. Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 generan disfunción de las proteínas correspondientes, lo que causa inestabilidad genética y somete a las células a un mayor riesgo de transformación maligna (fig. 35-1) (Deng, 2006; Scully, 2000).

El gen BRCA1 se localiza en el cromosoma 17q21. Las pacientes con una mutación demostrada tienen un aumento drástico en el riesgo de desarrollar cáncer ovárico (39 a 46%). BRCA2 se localiza en el cromosoma 13q12 y en general tiene menor probabilidad de causar cáncer ovárico (12 a 20%). El riesgo de por vida calculado de cáncer ovárico con una mutación BCRA1 o BRCA2 es de 65 a 74% (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Chen, 2006; Risch, 2006). Ambos genes se heredan de forma autosómica dominante, pero con penetrancia variable. En esencia, una portadora tiene una probabilidad de 50:50 de transmitir el gen a un hijo o hija, pero no es seguro si una persona con la mutación génica en realidad desarrollará cáncer mamario u ovárico. Como resultado, puede parecer que las manifestaciones de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 saltan generaciones.

Pruebas genéticas

Lo ideal es que las pruebas genéticas identifiquen a las mujeres con mutaciones adversas BRCA1 y BRCA2, conduzca a la intervención con cirugía profiláctica y así prevenga el cáncer ovárico. Con esta prueba hay tres resultados distintivos posibles. Un resultado “positivo” sugiere la presencia de una mutación adversa. Las más frecuentes son las tres mutaciones de “fundador judío”: 185delAG o 5382insC en BRCA1 y 6174delT en BRCA2. Cada una de estas mutaciones de “desplazamiento de marco de lectura” altera de manera significativa la secuencia de aminoácidos distal, lo que altera la proteína supresora tumoral BCRA1 o BRCA2. Como se sugirió, se cree que estas tres mutaciones específicas se originaron dentro de la población asquenazí hace miles de años. Aunque las mutaciones fundadoras judías son las más frecuentes, cualquier mutación que desplace el marco de lectura de los genes BRCA puede generar una predisposición nociva al desarrollo de cáncer mamario y ovárico.

Segunda, las “variantes de relevancia clínica incierta” en realidad pueden ser patógenas (mutaciones reales) o sólo polimorfismos (variantes normales encontradas en al menos 1% de los alelos de la población general). Estas variantes no clasificadas son frecuentes, representan casi un tercio de los resultados de pruebas de BRCA1 y la mitad de las de BRCA2. Casi todas son mutaciones de aminoácido, lo que modifica un solo aminoácido en la proteína, sin desplazamiento en el marco de lectura. Debido a la incertidumbre pronóstica y a la tasa elevada de reclasificación, se recomiendan asesoría individualizada y esfuerzos enfocados en la vigilancia, quimioprevención o salpingectomía (Garcia, 2014).

El tercer resultado genético posible y el más tranquilizante es “negativo”. Sin embargo, debido al gran tamaño de los genes BRCA1 y BRCA2, la tasa de resultados negativos falsos es de 5 a 10%. Para capturar otras mutaciones no detectadas de otra manera, existe la prueba refleja de reordenamientos genómicos grandes para las pacientes de alto riesgo (Palma, 2008).

Detección de cáncer ovárico

Además de las pruebas genéticas, se han valorado otras estrategias de detección para cáncer ovárico. Sin embargo, a pesar del enorme esfuerzo, no hay prueba de que la detección habitual con marcadores séricos, ecografía o exámenes pélvicos disminuya las tasas de mortalidad (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Morgan, 2014; Schorge, 2010a). Se han identificado cientos de posibles marcadores, pero aún no hay una prueba que alcance concentraciones suficientes de exactitud (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011).

Mujeres de alto riesgo

En su mayoría, las estrategias de detección se enfocan en portadoras de BRCA1 o BRCA2, además de las mujeres con un fuerte antecedente familiar de cáncer mamario y ovárico. Lo más frecuente es medir la concentración del antígeno canceroso 125 (CA125) y hacer una ecografía transvaginal, aunque con éxito marginal. Por tanto, en las portadoras de BRCA1 o BRCA2 que no desean someterse a cirugía profiláctica, puede ofrecerse una estrategia de detección que combine exploración pélvica minuciosa, examen ecográfico transvaginal y análisis sanguíneo de CA125 (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013).

CA125 es una glucoproteína que no se produce en el epitelio ovárico normal, pero puede generarse en tumores ováricos benignos y malignos. CA125 se sintetiza dentro de las células epiteliales ováricas afectadas y a menudo se secreta en quistes. En los tumores benignos, el antígeno excesivo se libera y puede acumularse en el líquido de un quiste. Existe la hipótesis de que la morfología hística anormal relacionada con los tumores malignos permite la liberación del antígeno a la circulación sanguínea (Verheijen, 1999).

Sólo, CA125 no es un marcador útil para detectar el cáncer ovárico. Sin embargo, se desarrolló un algoritmo de riesgo de cáncer ovárico (Risk of Ovarian Cancer Algorithm, ROCA) más sensible que se basa en la pendiente de las mediciones seriales de CA125 realizadas a intervalos regulares (Skates, 2003). Si una calificación ROCA rebasa un riesgo de 1% de cáncer ovárico, las pacientes se someten a ecografía transvaginal para decidir si está indicada una intervención adicional. En la actualidad, esta estrategia se usa en un estudio prospectivo internacional en 2 605 mujeres de alto riesgo que al principio eligieron someterse a salpingooforectomía reductora de riesgo, o detección sola (Greene, 2008).

Población general

Como por ahora no existen pruebas para detección temprana lo bastante exactas, no se recomienda la detección sistemática de mujeres con riesgo promedio (Moyer, 2012). Por ejemplo, en el estudio prospectivo de Estados Unidos Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) para detección frente a la atención usual, 34 261 mujeres sin ooforectomía anterior se distribuyeron al azar para medición de CA125 y examen ecográfico transvaginal cada año. De aquellas con resultado anormal en la detección, cerca de 1% tuvo cáncer ovárico invasivo, lo que demuestra un valor predictivo relativamente bajo de ambas pruebas (Buys, 2005, 2011; Partridge, 2009).

Para valorar la eficacia, costo, morbilidad, observancia y aceptabilidad de la detección de CA125 basado en ROCA y la ecografía dirigida en un estudio, se realizó un estudio aleatorio de 202 638 pacientes. En el United Kingdom Collaborative trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS), posmenopáusicas asintomáticas de 50 a 74 años de edad con riesgo promedio se distribuyeron al azar para no recibir tratamiento; detección de CA125 anual con ecografía transvaginal como prueba de segunda línea si la interpretación de ROCA lo indicaba; o para detección anual con ecografía transvaginal. La estrategia dirigida por ROCA demostró un valor predictivo positivo de 35%, más de 10 veces mayor que la ecografía anual (3%). Aunque en este estudio se demostró que la ecografía dirigida por ROCA es factible, los resultados de la detección continua para determinar si hay algún efecto significativo en las tasas de mortalidad estarían disponibles en 2015 (Menon, 2009, 2014). A pesar que la mayoría de los grupos profesionales y gubernamentales lo desaconseja casi un tercio de los médicos de Estados Unidos todavía solicita CA125 o ecografía para detección de cáncer ovárico (Baldwing, 2012).

Nuevos biomarcadores y proteómica

A fin de identificar una prueba de detección más exacta para la detección precoz del cáncer ovárico, se han descrito varios biomarcadores potenciales. Docenas se han valorado solos y combinados con CA125 (Cramer, 2011; Yurkovetsky, 2010).

Un ejemplo, basado en un estudio preliminar publicado en 2002, sugirió que la proteómica podría ayudar a detectar el cáncer ovárico en etapa inicial (Petricoin, 2002). Al desarrollar perfiles de patrones de miles de proteínas con un alto grado de sensibilidad y especificidad, se esperaba que una prueba exacta permitiera distinguir de manera confiable a las mujeres con cáncer ovárico de las sanas.

Como otra opción, una prueba sanguínea también generó entusiasmo. Con base en la valoración simultánea de seis analitos (leptina, osteopontina, factor II de crecimiento semejante a insulina, factor inhibidor de macrófagos y CA125), se informó que tiene sensibilidad y especificidad elevadas para cáncer ovárico (Mor, 2005; Visintin, 2008).

Un dato importante es que los estudios clínicos prospectivos deben diseñarse y completarse antes de poder ofrecer cualquiera de estas nuevas pruebas diagnósticas fuera de un estudio. Por desgracia, ni la proteómica ni otra estrategia de detección está cerca de su implementación en la práctica clínica habitual.

Exploración física

En general, la exploración pélvica sólo en ocasiones detecta el cáncer ovárico, casi siempre cuando la enfermedad ya está en etapas avanzadas. En mujeres asintomáticas no hay evidencia de que reduzca las tasas de mortalidad o morbilidad como prueba de detección (Bloomfield, 2014). Como resultado, la exploración bimanual ni siquiera se incluyó como modalidad de detección en los estudios PLCO o UKCTOCS.

Quimioprevención

El uso de anticonceptivos orales se relaciona con un descenso de 50% de riesgo de cáncer ovárico. Sin embargo, existe un aumento de corto plazo en el riesgo de cáncer mamario y cervicouterino que debe considerarse cuando se asesora a las pacientes (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, 2006, 2007; National Cancer Institute, 2014a).

Cirugía profiláctica

La única forma comprobada de evitar de manera directa el cáncer ovárico es la extirpación quirúrgica. En portadoras de BRCA1 y BRCA2, la salpingooforectomía bilateral (BSO, bilateral salpingo-oophorectomy) puede realizarse al completar la reproducción, o a los 40 años de edad (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013, 2014). En estas pacientes, el procedimiento tiene una efectividad cercana a 90% para evitar el cáncer ovárico epitelial (Kauff, 2002; Rebbeck, 2002). La BSO profiláctica reduce el riesgo de desarrollar cáncer mamario en 50% (Rebbeck, 2002). Como podría preverse, el efecto protector es más intenso entre las premenopáusicas (Kramer, 2005). En las mujeres con HNPCC, la reducción del riesgo de cáncer ovárico se aproxima al 100% (Schmeler, 2006). Aún así, la menopausia precoz se acompaña de consecuencias adversas considerables. Además, estudios recientes sugieren que un porcentaje sustancial de “cánceres ováricos” en mujeres de alto riesgo en realidad se origina de lesiones precursoras situadas en la parte distal de la trompa de Falopio. Por tanto, la salpingectomía profiláctica seguida más tarde de ooforectomía posmenopáusica puede ser una alternativa segura (Holman, 2014; Kwon, 2013; Perets, 2013). Lo ideal es que en la escisión quirúrgica se retire la trompa de Falopio completa, desde la fimbria hasta la unión uterotubaria, pero permanezca la parte intersticial dentro del miometrio.

El término profiláctica implica que las trompas de Falopio y los ovarios son normales al momento de extirparlos. Sin embargo, cerca de 4 a 5% de las portadoras de mutación en BRCA que se someten a BSO profiláctica tienen cáncer no detectado, a menudo microscópico, al momento de la operación quirúrgica (Sherman, 2014). En realidad, la parte distal de la trompa de Falopio parece ser el sitio principal de origen de neoplasias ocultas detectadas durante la cirugía reductora de riesgo (Callahan, 2007). Para considerar las posibilidades, pueden realizarse lavados citológicos, biopsias peritoneales y muestreos del peritoneo de manera habitual durante la operación quirúrgica. Cuando se entrega la pieza quirúrgica final, la solicitud para patología debe señalar con claridad que la BSO se realizó como indicación profiláctica. En estos casos, los ovarios y las trompas, en particular las fimbrias, se someten a un escrutinio más intenso y se les realizan cortes en serie para identificar la enfermedad al microscopio. El uso de un protocolo quirúrgico riguroso y patológico como éste puede aumentar mucho la tasa de detección de neoplasia maligna tubaria u ovárica oculta en las portadoras de mutación BRCA (Powell, 2005). Por lo general, la escisión, los lavados y las biopsias pueden realizarse por vía laparoscópica.

La BSO en mujeres jóvenes produce menopausia prematura y ocasiona síntomas vasomotores y urogenitales, deterioro del interés sexual y osteoporosis (National Cancer Institute, 2014a). A menudo se recurre a la terapia de reemplazo estrogénico para aliviar estos síntomas, pero puede ser menos efectiva de lo que a menudo se asume (Madalinska, 2006). En general, debido sobre todo al efecto favorable del alivio de la preocupación por el cáncer, la BSO profiláctica no tiene un efecto adverso en la calidad de vida (Madalinska, 2005).

En las mujeres con síndrome HNPCC, la histerectomía es obligatoria cuando se realiza la BSO profiláctica por los riesgos coexistentes de cáncer endometrial; en las portadoras de mutación en BRCA no debe recomendarse siempre (Vyarvelska, 2014). Pocos informes sugieren una relación significativa entre las mutaciones en BRCA y un aumento en el riesgo de cáncer endometrial. Éste se desarrolla sobre todo en pacientes que toman tamoxifeno para el tratamiento o quimioprevención del cáncer mamario (Beiner, 2007).

En pacientes de bajo riesgo que no son portadoras de BRCA, ahora se considera la salpingectomía reductora de riesgo en las que se someten a histerectomía o esterilización permanente con la esperanza de prevenir cánceres séricos pélvicos (Creinin, 2014; Lessard-Anderson, 2014; McAlpine, 2014; Morelli, 2013). Esta consideración tiene el respaldo de la Society of Gynecologic Oncology (2013) y el American College of Obstetricians and Gynecologists (2015). El procesamiento de la pieza patológica en las mujeres de bajo riesgo incluye cortes de la trompa uterina, de cualquier lesión sospechosa y corte completo de las fimbrias. Ninguna organización sugiere la recolección de líquido de lavado pélvico en esta población de bajo riesgo.

Patología

Entre 10 y 15% de los cánceres ováricos epiteliales tienen rasgos histológicos y biológicos intermedios entre quistes benignos definitivos y carcinomas invasores francos. En general, estos tumores de bajo potencial maligno (LMP, low-malignant-potential), también llamados tumores limítrofes, se relacionan con factores de riesgo similares a los del cáncer ovárico epitelial (Huusom, 2006). Por lo general, no se consideran parte de ningún síndrome de cáncer mamario y ovárico hereditario. Aunque los tumores LMP pueden desarrollarse a cualquier edad, las pacientes están a mediados de la quinta década de vida, en promedio, 15 años más jóvenes que las mujeres con carcinoma ovárico invasivo. Por varias razones, su diagnóstico y tratamiento óptimos a menudo son problemáticos.

Desde el punto de vista histológico, los tumores LMP se distinguen de los quistes benignos porque tienen al menos dos de las características siguientes: atipia nuclear, estratificación epitelial, proyecciones papilares microscópicas, pleomorfismo celular o actividad mitótica (fig. 35-2). A diferencia de los carcinomas invasivos, los tumores LMP carecen de invasión estromal. Sin embargo, hasta 10% de los tumores LMP tienen áreas de microinvasión, definida como focos que miden <3 mm de diámetro y representan <5% del tumor (Buttin, 2002). Debido a la naturaleza sutil de muchos de estos hallazgos, es difícil diagnosticar un tumor LMP con certeza, con base en el análisis de los cortes congelados del espécimen.

Manifestaciones clínicas

Los tumores de bajo potencial maligno (LMP) ováricos se manifiestan de manera similar a otras tumoraciones en los anexos. Las pacientes pueden tener dolor pélvico, distensión y aumento del perímetro abdominal. Otra posibilidad es que se palpe una masa asintomática durante la exploración pélvica de rutina. A veces estos tumores se detectan como signo incidental en un examen ecográfico habitual o al momento de una operación cesárea.

Como con otros tumores ováricos, el tamaño es muy variable. Antes de la operación quirúrgica no hay una apariencia ecográfica patognomónica y los valores de CA125 en suero son inespecíficos. Según la situación clínica, a veces está indicada la tomografía computarizada (CT, computed tomography) para descartar ascitis o adhesión del epiplón, que sugeriría un cáncer ovárico más típico. Al margen de eso, cualquier mujer con sospecha de una masa en el anexo debe someterse a extirpación quirúrgica.

Tratamiento

La cirugía es la piedra angular del tratamiento para tumores LMP. El plan quirúrgico varía según las circunstancias y las pacientes reciben asesoría cuidadosa anticipada. Todas las pacientes deben estar preparadas para una estadificación quirúrgica completa de cáncer ovárico o cirugía reductora, si fuera necesario. En muchos casos es adecuada una técnica laparoscópica. Si se planea la laparoscopia, se elige una incisión vertical para permitir el acceso a la parte superior del abdomen y los ganglios paraaórticos para la estadificación del cáncer, en caso necesario.

Durante el procedimiento se realizan los lavados peritoneales justo al entrar al abdomen, seguido de la exploración. La masa ovárica se extirpa intacta y se presenta para consulta patológica y valoración de corte congelado. Sin embargo, casi es imposible saber con certeza si una paciente tiene una masa benigna en los anexos, un tumor LMP o cáncer ovárico invasivo hasta que se revisan las laminillas histológicas finales (Houck, 2000; Tempfer, 2007). Por consiguiente, en mujeres con diagnóstico intraoperatorio de tumor LMP, las que son premenopáusicas y no han completado la reproducción pueden someterse a cirugía conservadora de la fertilidad con conservación del útero y el ovario contralateral (Park, 2009; Zanetta, 2001). Ésta es una opción razonable, incluso si el diagnóstico final muestra cáncer invasivo en etapa I (Schilder, 2002). Una alternativa en posmenopáusicas es la histerectomía con BSO.

Se consideran las biopsias limitadas para estadificación del peritoneo y el epiplón, aunque rara vez contienen focos microscópicos de tumores LMP metastásicos, a menos que el tejido tenga apariencia anómala (Kristensen, 2014). Además, también se examina el apéndice y puede extirparse, sobre todo si el tumor tiene rasgos histológicos mucinosos (Timofeev, 2010). En ausencia de ganglios crecidos o un corte congelado sugestivo de enfermedad invasiva franca, quizá no sea necesaria la disección habitual de ganglios pélvicos y paraaórticos (Rao, 2004).

Los tumores LMP se estadifican con los mismos criterios FIGO usados para el cáncer ovárico invasivo (pág. 748). En su mayor parte, la estadificación quirúrgica tiene valor limitado para modificar el pronóstico de las pacientes con tumores LMP, a menos que al final se diagnostique cáncer invasivo (Wingo, 2006). Aunque 97% de los oncólogos ginecólogos sugiere la estadificación quirúrgica completa de los tumores LMP, en la práctica actual se realiza sólo en 12% de las pacientes (Lin, 1999; Menzin, 2000). Esta disparidad deriva del hecho de que a menudo el diagnóstico no se sospecha durante el procedimiento quirúrgico, no se solicitan cortes congelados, o son inexactos, y el médico sólo se alerta cuando se realiza el informe patológico final. En esta circunstancia se recomienda la consulta con un ginecólogo oncólogo, pero no siempre es necesaria una nueva estadificación quirúrgica completa si el tumor parece confinado a un solo ovario (Zapardiel, 2010). Sin embargo, si se realizó una cistectomía, el riesgo de enfermedad residual da lugar a una discusión sobre la extirpación del anexo completo con lavados y estadificación limitada (Poncelet, 2006).

Para pacientes con enfermedad en etapas II-IV, casi siempre demostradas por implantes no invasivos (fig. 35-3) o metástasis ganglionares, la utilidad de la quimioterapia adyuvante es especulativa (Shih, 2010; Sutton, 1991). El signo más preocupante es el de implantes peritoneales invasivos. En general, estas pacientes se tratan como aquellas con carcinoma ovárico epitelial, incluida la citorreducción y la quimioterapia posoperatoria (Leary, 2014).

Pronóstico

El pronóstico es excelente para pacientes con tumores LMP ováricos. Las tasas de supervivencia a cinco años varía de 96 a 99% para las etapas I-III, y llega a 77% para la enfermedad en etapa IV (Trimble, 2002). En general, más de 80% tiene enfermedad en etapa I y si se tratan con histerectomía y BSO, los tumores en etapa I rara vez recurren, si acaso (du Bois, 2013). En realidad, estas mujeres tienen una supervivencia general semejante a la población general (Hannibal, 2014). La cirugía conservadora de fertilidad conlleva un riesgo de hasta 15% de recidiva, casi siempre en el ovario contralateral, pero aún es curable con una nueva resección quirúrgica (Park, 2009; Rao, 2005).

Cerca de 15% de los tumores LMP está en etapas II y III, casi siempre con tipo histológico seroso. Los tumores LMP ováricos en etapa IV representan menos de 5% de los diagnósticos y tienen el peor pronóstico (Trimble, 2002). Para estos tumores en etapa avanzada, los indicadores pronósticos más confiables son la presencia de implantes peritoneales invasivos y la enfermedad residual después de la cirugía (Morice, 2014; Seidman, 2000).

Debido a la naturaleza indolente de estos tumores, la recurrencia sintomática a menudo ocurre años, incluso décadas, después del diagnóstico (Silva, 2006). Cerca de 70% de las recidivas sólo tiene rasgos histológicos LMP. En el otro 30% existe transformación maligna en cáncer ovárico invasivo. Casi todas estas neoplasias son carcinomas de grado bajo, pero cerca de un tercio tiene características de grado alto, lo que afecta el pronóstico (du Bois, 2013; Harter, 2014). Como en los tumores LMP ováricos primarios, la escisión quirúrgica completa es el tratamiento más efectivo para la enfermedad recurrente (Crane, 2015). La quimioterapia se reserva para pacientes con rasgos invasivos, pero los tumores de grado bajo tienden a ser muy resistentes a los compuestos estándar, como carboplatino y paclitaxel. Por lo general se usan diferentes regímenes múltiples, incluido el tratamiento hormonal (Gourley, 2014).

Patogenia

Existen al menos tres vías tumorígenas distintivas que explican la heterogeneidad del cáncer ovárico epitelial. Primera, relativamente pocos casos parecen originarse en la acumulación de alteraciones genéticas que conducen a la transformación maligna de quistes benignos en tumores LMP con progresión final al carcinoma ovárico invasivo (Makarla, 2005). Por lo general, estos tumores invasivos son de grado bajo y tienen evolución clínica indolente, y las mutaciones oncógenas K-ras ocurren temprano. La familia ras de oncogenes incluye K-ras, H-ras y N-ras. Sus productos proteínicos participan en la regulación del ciclo celular y el control de la proliferación celular. Por tanto, las mutaciones ras están implicadas en la carcinogénesis por su inhibición de la apoptosis celular y la promoción de la proliferación celular (Mammas, 2005).

Segunda, al menos 10% de los carcinomas ováricos epiteliales son siempre tumores serosos de grado alto, resultado de una predisposición hereditaria. Las mujeres que nacen con una mutación en el gen BRCA requieren sólo un “golpe” en la otra copia (alelo) normal para “eliminar” el producto génico supresor tumoral BRCA. Como resultado, los cánceres relacionados con BRCA se desarrollan alrededor de 15 años antes que los casos esporádicos. Los datos actuales sugieren que el carcinoma intraepitelial tubario seroso (STIC, serous tubal intraepithelial carcinoma) es un precursor de un porcentaje considerable de carcinomas serosos, de los que antes se pensaba que surgían de manera espontánea en la superficie ovárica o peritoneal (fig. 35-4) (Levanon, 2008; Medeiros, 2006; Perets, 2013). Por tanto, los cánceres serosos relacionados con BRCA parecen tener una patogenia molecular única; requieren la desactivación de p53 para progresar (Buller, 2001; Landen, 2008; Schorge, 2000). El gen p53 es supresor tumoral. Su producto proteínico impide que las células entren a etapas subsiguientes de división celular, por lo que detiene la replicación descontrolada de células tumorales. Las mutaciones en p53 están vinculadas con varios cánceres. En realidad, la pérdida de la función proteínica de BRCA y p53 se ha detectado antes de la invasión, lo que apoya más su importancia como un fenómeno desencadenante precoz (Werness, 2000).

Tercera, la mayoría de los carcinomas parece originarse de novo a partir de las células epiteliales de la superficie ovárica que se secuestran en quistes de inclusión cortical (CIC, cortical inclusion cysts) dentro del estroma ovárico. Se han propuesto muchos fenómenos desencadenantes y vías subsiguientes. Por ejemplo, la reparación cíclica de la superficie ovárica durante los largos periodos de ovulación requiere una proliferación celular abundante. En estas mujeres, las mutaciones espontáneas en p53 originadas durante la síntesis de DNA que acompaña a esta proliferación parece tener una función oncógena primaria (Schildkraut, 1997). Al final, el estrés de la replicación y el daño del DNA transforma las células epiteliales superficiales atrapadas dentro de los CIC en cualquiera de las variantes histológicas de cáncer ovárico (Levanon, 2008).

Diagnóstico

Síntomas y hallazgos físicos

Por lo general, el cáncer ovárico se considera un “asesino silencioso” que carece de signos o síntomas apreciables; éste es un malentendido. En realidad, las pacientes a menudo tienen síntomas varios meses antes del diagnóstico, incluso con enfermedad en etapa inicial (Goff, 2000). La dificultad radica en distinguir estos síntomas de los que son normales en las mujeres.

En general, los síntomas persistentes que son más intensos o frecuentes de lo esperado, y que son de inicio reciente, ameritan una investigación diagnóstica adicional. A menudo se refieren aumento del tamaño abdominal, la distensión, urgencia urinaria y dolor pélvico. Además, puede haber fatiga, indigestión, incapacidad para comer de manera normal, estreñimiento y dolor de espalda (Goff, 2004). La hemorragia vaginal anormal es rara. En ocasiones las pacientes se presentan con náusea, vómito y obstrucción intestinal parcial, si la carcinomatosis está muy diseminada. Por desgracia, muchas mujeres y médicos atribuyen con rapidez la mayoría de los síntomas a la menopausia, envejecimiento, cambios dietéticos, estrés, depresión o problemas intestinales funcionales, por lo que el diagnóstico a menudo se retrasa.

Hay una masa pélvica o pélvica-abdominal palpable en la mayoría de las pacientes con cáncer ovárico durante la exploración bimanual. Los tumores malignos tienden a ser sólidos, nodulares y fijos, pero no hay signos típicos que distingan estas neoplasias de tumores benignos. Aunque resulte paradójico, una masa enorme que llena la pelvis y el abdomen a menudo es un tumor benigno o limítrofe. Para ayudar a la planeación quirúrgica se realiza también un examen rectovaginal. Por ejemplo, una mujer con cáncer que afecta el tabique rectovaginal quizá requiera una posición en litotomía dorsal para realizar una resección colónica anterior baja como parte de la escisión tumoral.

La presencia de una onda de líquido o, con menor frecuencia, el abultamiento franco, sugiere la presencia de ascitis significativa. En una mujer con una masa pélvica y ascitis, el diagnóstico es cáncer ovárico, hasta demostrar lo contrario. Sin embargo, la ascitis sin una masa pélvica identificable sugiere la posibilidad de cirrosis u otra neoplasia maligna primaria, como cáncer gástrico o pancreático. En la enfermedad avanzada, la exploración de la parte superior del abdomen casi siempre revela una masa central que indica adhesión epiploica.

También es importante la auscultación torácica, ya que es posible que las pacientes con derrames pleurales malignos no tengan síntomas evidentes. El resto de la exploración incluye palpación de los ganglios linfáticos periféricos, además de una valoración física general.

Pruebas de laboratorio

La biometría hemática sistemática y un panel metabólico con frecuencia muestran pocos cambios característicos. Veinte a 25% de las mujeres afectadas tienen trombocitosis (cuenta plaquetaria >400 × 10⁹/L) (Li, 2004). Se cree que las células ováricas malignas que liberan citocinas aumentan el ritmo de formación de plaquetas. Otro signo frecuente es la hiponatremia, casi siempre entre 125 y 130 mEq/L. En estas pacientes, la secreción tumoral de una sustancia semejante a la vasopresina puede ocasionar un cuadro clínico sugestivo de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion).

La concentración sérica de CA125 es parte integral del tratamiento del cáncer ovárico epitelial. En 90% de las mujeres con tumores malignos no mucinosos, el valor de CA125 está elevado. Sin embargo, existen limitaciones durante la valoración de una masa en los anexos. La mitad de los cánceres ováricos en etapa I se acompaña de cifras normales de CA125 (negativo falso). Además, un valor alto (positivo falso) puede relacionarse con varias indicaciones benignas frecuentes, como enfermedad pélvica inflamatoria, endometriosis, leiomiomas, embarazo, e incluso la menstruación. Por tanto, en las posmenopáusicas con una masa pélvica, la medición de CA125 predice mejor una elevada probabilidad de neoplasia maligna (Im, 2005).

Otro marcador tumoral, la proteína epididimaria humana 4 (HE4), está aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA), junto con el CA125, cuando se usa en el Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) para establecer la probabilidad de encontrar un tumor maligno en la cirugía de mujeres con una masa en los anexos. La calificación ROMA se obtiene de los resultados de ambas pruebas sanguíneas más el estado menopáusico (Moore, 2009, 2010).

OVA1 es otro panel de pruebas sanguíneas de biomarcadores que puede usarse en la clasificación preoperatoria de mujeres con una masa ovárica identificada durante la planeación de la cirugía (Ueland, 2011; Ware Miller, 2011). Las calificaciones ≥5 en premenopáusicas y las ≥4.4 en las posmenopáusicas sugieren la necesidad de consulta con un ginecólogo oncólogo. Es importante señalar que esta prueba no es una herramienta de detección y se reserva para las pacientes con una masa, a fin de ayudar en la clasificación preoperatoria (Vermillion Inc, 2012; Zhang, 2010). Los estudios de validación que valoran ROMA y OVA1 son limitados y su función en la clasificación preoperatoria todavía no se define con claridad. Como resultado, no siempre se recomiendan para determinar el estado de una masa pélvica no diagnosticada (Morgan, 2014). Por último, cuando se identifica un tumor ovárico mucinoso, los marcadores tumorales séricos que pueden ser los mejores indicadores de la enfermedad son el antígeno canceroso 19-9 (CA19-9) y el antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen).

Imágenes

Por lo general, la ecografía transvaginal es la forma de imágenes más útil para distinguir tumores benignos de cánceres ováricos en etapa inicial (cap. 2, pág. 33). En general, los tumores malignos son multiloculados, sólidos o ecógenos, grandes (>5 cm) y tienen tabiques gruesos con áreas nodulares (fig. 35-5A). Otras características posibles incluyen proyecciones papilares o neovascularización, demostrada cuando se agrega el Doppler a color (figs. 25-5B y 35-5C). Aunque se han descrito varios modelos presuntivos como intento para distinguir las tumoraciones benignas de los cánceres ováricos antes de la operación quirúrgica, ninguno se ha implementado de manera universal (Timmerman, 2005; Twickler, 1999).

En pacientes con enfermedad avanzada, la ecografía es menos útil. La ecografía pélvica puede ser muy difícil de interpretar si una masa grande abarca útero, anexos y estructuras circundantes. Si existe, la ascitis es fácil de detectar, pero en general la ecografía abdominal tiene utilidad limitada.

De los exámenes radiográficos, a las pacientes con sospecha de cáncer ovárico se les debe practicar radiografía torácica para detectar derrames pleurales o, pocas veces, metástasis pulmonares. En casos raros, el enema con bario es útil para descartar enfermedad diverticular o cáncer colónico, o para identificar el compromiso rectosigmoideo por el cáncer ovárico.

La CT tiene una función principal en la planeación del tratamiento en mujeres con cáncer ovárico avanzado. Antes de la operación se detectan implantes tumorales en el hígado, retroperitoneo, epiplón u otro sitio intraabdominal para guiar la citorreducción quirúrgica o demostrar la enfermedad imposible de resecar (fig. 35-6) (Suidan, 2014). Sin embargo, la CT no es muy confiable para detectar compromiso intraabdominal menor de 1 a 2 cm de diámetro. Además, la exactitud de la CT es deficiente para diferenciar una masa ovárica benigna de una maligna cuando la enfermedad se limita a la pelvis. En estos casos es mejor la ecografía transvaginal. En general, otros estudios radiográficos como la MRI, gammagramas óseos y tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) aportan poca información preoperatoria adicional.

Paracentesis

Casi siempre puede asumirse que una mujer con una masa pélvica y ascitis tiene cáncer ovárico, hasta que la cirugía demuestre lo contrario. Por tanto, pocas pacientes requieren paracentesis diagnóstica. Además, por lo general se evita como procedimiento diagnóstico, ya que los resultados citológicos son inespecíficos y pueden desarrollarse metástasis en la pared abdominal en el sitio de entrada de la aguja (Kruitwagen, 1996). Sin embargo, la paracentesis puede estar indicada en aquellas con ascitis en ausencia de una masa pélvica.

Aparte del diagnóstico, la paracentesis también alivia los síntomas relacionados con el volumen en las mujeres con acumulaciones muy grandes. Esto puede hacerse en la cama misma de la paciente, con una manguera conectora y frascos de vacío, o puede realizarla un radiólogo intervencionista. La deshidratación relativa es frecuente después del procedimiento y se manifiesta por sed, oliguria y un aumento transitorio en el valor de creatinina, todo lo cual se corrige con la ingestión oral normal.

Función del ginecólogo general

Con las modalidades diagnósticas actuales, los médicos a menudo enfrentan enormes dificultades para distinguir una lesión benigna de una maligna. Sin embargo, la ascitis o la evidencia de metástasis obligan a consultar al oncólogo (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011). Además, las premenopáusicas con valores altos de CA125 (es decir, >200 U/mL), con una calificación OVA1 ≥5.0, y las posmenopáusicas con cualquier aumento de CA125 o una calificación OVA1 ≥4.4 tienen un riesgo elevado.

Lo ideal es que en las mujeres con masas ováricas sospechosas la cirugía se realice en un hospital con un patólogo capaz de interpretar de manera confiable un corte congelado intraoperatorio. Como mínimo se obtienen muestras para citología peritoneal cuando se ingresa al abdomen. Luego se extirpa la masa intacta a través de una incisión que permita una estadificación minuciosa y la resección de posibles sitios de metástasis (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2011).

Si se diagnostica el tumor maligno, se completa la estadificación quirúrgica. Sin embargo, en un estudio con más de 10 000 mujeres con cáncer ovárico, casi la mitad de aquellas con enfermedad en etapa inicial no se sometió a los procedimientos quirúrgicos recomendados (Goff, 2006). Los cirujanos deben estar preparados para hacer la estadificación apropiada y quizá para la citorreducción de un cáncer ovárico, o tener a un oncólogo ginecólogo accesible de inmediato. Está demostrado que este tipo de planeación cuidadosa permite el mejor resultado quirúrgico y eleva las tasas de supervivencia (Earle, 2006; Engelen, 2006; Mercado, 2010). Además, como casi siempre se tienen más recursos, las pacientes atendidas en hospitales con grandes cantidades de pacientes también tienden a tener mejores resultados (Bristow, 2010).

Para las mujeres con identificación del tumor maligno hasta el momento de la operación quirúrgica o después de la misma, y sin estadificación adecuada, el tratamiento varía. Las pacientes con sospecha de enfermedad en etapa inicial puede hacerse una nueva estadificación laparoscópica. Aquellas con enfermedad avanzada pueden someterse a una segunda laparotomía para lograr la reducción tumoral óptima (Grabowski, 2012). Sin embargo, si se encuentra enfermedad considerable en la cirugía original, puede elegirse primero la quimioterapia y continuar luego con una laparotomía para lograr la citorreducción de intervalo óptima.

En algún momento durante la vigilancia posoperatoria, muchas mujeres con enfermedad en etapa inicial, según el diagnóstico, regresarán con su médico original. La vigilancia de recidivas a menudo está coordinada entre el ginecólogo oncólogo y el ginecólogo general, sobre todo si no se requiere quimioterapia posoperatoria.

Patología

Aunque el cáncer ovárico epitelial a menudo se considera una sola entidad, los distintos tipos histológicos tienen comportamiento distinto (cuadro 35-3). A veces hay dos o más tipos celulares mezclados. En cada tipo histológico, los tumores se clasifican además como benignos, limítrofes (bajo potencial maligno), o malignos.

Sobre todo en la enfermedad en etapa inicial, el grado es un factor pronóstico importante que afecta la planeación terapéutica (Morgan, 2014). Por desgracia, no hay un sistema de graduación para el carcinoma ovárico epitelial que tenga una aceptación universal. Por el contrario, en la actualidad se usan muchos esquemas distintos, la mayoría basada en la morfología o en el pleomorfismo nuclear. En general, los tumores se clasifican como lesiones grado 1 (bien diferenciado), grado 2 (diferenciación moderada) y grado 3 (poco diferenciado) (Pecorelli, 1999).

A simple vista no hay características distintivas entre los tipos de cáncer ovárico epitelial. En general, todos tienen zonas sólidas y quísticas de tamaños variables (fig. 35-7).

Tumores serosos

Más de 50% de todos los cánceres ováricos epiteliales tiene histología de tipo seroso. En el examen microscópico, en los tumores bien diferenciados las células pueden parecerse al epitelio de la trompa de Falopio, mientras que en los tumores poco diferenciados predominan las células anaplásicas con atipia nuclear grave (fig. 35-8). Durante el examen del corte congelado, los cuerpos de psamoma son patognomónicos de un carcinoma seroso ovárico. A menudo estos tumores contienen varios tipos celulares más como componentes menores (<10%) que pueden causar problemas diagnósticos, pero no influyen en el resultado (Lee, 2003).

Tumores endometrioides

Los adenocarcinomas endometrioides representan 15 a 20% de los cánceres ováricos epiteliales y son el segundo tipo histológico más frecuente (fig. 35-9). La frecuencia más baja se debe sobre todo a que los tumores endometrioides y los serosos poco diferenciados no son fáciles de distinguir, y tales casos suelen clasificarse como serosos. Como resultado, los tumores endometrioides bien diferenciados son más frecuentes, lo que también podría explicar su pronóstico general relativamente bueno.

En 15 a 20% de los casos coexiste con un adenocarcinoma endometrial uterino. Por lo general, se considera un tumor sincrónico, pero es difícil descartar la metástasis de un sitio al otro (Soliman, 2004). Se presentó la teoría de que un “defecto de campo” del conducto mesonéfrico explica estos tumores de tipo histológico similar con desarrollo independiente. Además, muchas de estas pacientes tienen endometriosis pélvica.

El tumor mülleriano mixto maligno, ahora llamado carcinosarcoma, por definición contiene elementos epiteliales y mesenquimáticos malignos. Representa menos de 1% de los cánceres ováricos, conlleva un mal pronóstico y tiene rasgos histológicos similares a los tumores uterinos primarios (Rauh-Hain, 2011).

Tumores mucinosos

Los adenocarcinomas mucinosos representan 5 a 10% de los cánceres ováricos epiteliales reales. Por lo general se sobreestima la frecuencia porque muchos son cánceres primarios intestinales del apéndice o del colon no detectados. Los tumores ováricos mucinosos bien diferenciados se parecen mucho a los adenocarcinomas secretores de mucina de origen intestinal o endocervical (fig. 35-10). En el examen histológico, la distinción puede ser imposible sin la correlación clínica (Lee, 2003). Los carcinomas ováricos mucinosos en etapa avanzada son raros, tienden a ser resistentes a la quimioterapia con platino y tienen un pronóstico mucho peor que el de los tumores serosos (Zaino, 2011).

Seudomixoma peritoneal. Este término clínico describe el raro signo de abundante material mucoide o gelatinoso en la pelvis y la cavidad abdominal, rodeado por cápsulas fibrosas delgadas. Un carcinoma mucinoso ovárico con ascitis rara vez genera este cuadro, y la evidencia sugiere que los tumores mucinosos ováricos relacionados con seudomixoma peritoneal son casi todos metastásicos, no primarios. Por tanto, deben descartarse lesiones apendiculares u otros sitios intestinales (Ronnett, 1997). El tumor apendicular primario puede ser pequeño en comparación con el tumor ovárico, y es posible que no se identifique en el examen macroscópico. Por tanto, están indicados la extirpación y el examen histológico minucioso del apéndice en todos los casos de seudomixoma peritoneal.

Si las células epiteliales peritoneales son benignas o limítrofes, el trastorno se denomina adenomucinosis peritoneal diseminada. Las pacientes afectadas tienen una evolución clínica benigna o prolongada, indolente (Ronnett, 2001). Si las células epiteliales peritoneales parecen malignas, la evolución clínica siempre es letal.

Adenocarcinoma de células claras

Los carcinomas de células claras representan 5 a 10% de los cánceres ováricos epiteliales, y muy a menudo se relacionan con endometriosis pélvica. Estos tumores son similares a los carcinomas de células claras que se desarrollan de manera esporádica en útero, vagina y cuello uterino. Por lo general, los tumores están confinados al ovario y casi siempre se curan con la cirugía sola. Sin embargo, 20% de las pacientes que se presentan con enfermedad avanzada tiende a ser resistente al platino y tiene un peor pronóstico que el carcinoma seroso (Al-Barrack, 2011).

En el examen microscópico son características las células claras y las células “en clavo” (fig. 35-11). En las células claras, el citoplasma claro se debe a la disolución del glucógeno durante la preparación histológica del espécimen. Las células en clavo tienen núcleos bulbosos que sobresalen en la luz quística más allá de los límites citoplásmicos de la célula (Lee, 2003).

Tumores de células de transición

De éstos, el raro tumor maligno de Brenner es un carcinoma de células de transición poco diferenciado con focos de tumor de Brenner benigno o limítrofe. En el examen microscópico, el componente de células de transición se parece a los carcinomas originados en las vías urinarias, a menudo con diferenciación epidermoide. Los tumores de Brenner casi siempre tienen estroma denso, fibroso y abundante con nidos incrustados de epitelio de transición.

El carcinoma de células de transición representa menos de 5% de los cánceres ováricos. Estos tumores carecen de componente de Brenner demostrable. Las pacientes con carcinoma de células de transición tienen peor pronóstico que aquellas con tumores malignos de Brenner, pero mejor que el de las mujeres con otros tipos histológicos de cáncer ovárico epitelial (Guseh, 2014). En el examen microscópico, el carcinoma de células de transición se parece al carcinoma vesical primario, pero tiene un patrón de inmunorreacción consistente con su origen ovárico (Lee, 2003). Por tanto, el carcinoma de células de transición ahora se considera una forma de carcinoma seroso de grado alto.

Otros tipos histológicos

De estos tipos, el carcinoma epidermoide primario del ovario es raro. Ésta es la categoría más reciente en definirse y casi siempre conlleva un mal pronóstico para la mayoría con enfermedad avanzada (Park, 2010). Lo más frecuente es que los carcinomas de células epidermoides se originen en teratomas quísticos maduros (quistes dermoides) y se clasifican como tumores de células germinales ováricos malignos (Pins, 1996). En otros casos, las variantes endometrioides ováricas pueden mostrar diferenciación epidermoide extensa, otra alternativa es que haya metástasis de un tumor primario en el cuello uterino.

El carcinoma mixto se refiere a un cáncer ovárico que contiene más de 10% de un segundo tipo celular. Las combinaciones frecuentes incluyen adenocarcinomas de células claras/endometrioides o serosos/endometrioides mixtos.

Los carcinomas no diferenciados son tumores ováricos epiteliales raros que están muy poco diferenciados para clasificarlos en ninguno de los tipos mesonéfricos descritos antes. En el examen microscópico, las células están dispuestas en grupos sólidos o en hojas con muchas figuras mitóticas y atipia citológica marcada. Por lo general se encuentran focos de carcinoma mesonéfrico, casi siempre seroso, dentro del tumor. En general, los carcinomas no diferenciados del ovario tienen mal pronóstico en comparación con los otros tipos histológicos (Silva, 1991).

Los carcinomas microcíticos son raros, malignos en extremo y consisten en dos subgrupos. La mayoría de las pacientes tiene un tipo hipercalcémico, que por lo general se desarrolla en mujeres jóvenes. Casi todos los tumores son unilaterales, y dos tercios se relacionan con valores de calcio sérico elevados que se resuelven después de la operación quirúrgica (Young, 1994). Los datos recientes sugieren que estos tumores tan letales se originan por una mutación específica en el gen SMARCA4 (Jelinic, 2014). El tipo pulmonar se parece al carcinoma pulmonar en células de avena y se desarrolla en mujeres de edad avanzada. La mitad de estas mujeres tiene compromiso ovárico bilateral (Eichhorn, 1992). En general, las pacientes con carcinoma microcíticos mueren antes de dos años por progresión rápida de la enfermedad.

Carcinoma peritoneal primario

Hasta 15% de los cánceres ováricos epiteliales “típicos” está constituido en realidad por carcinomas peritoneales primarios que se desarrollan de novo a partir del recubrimiento de la pelvis y el abdomen. En algunos casos, sobre todo entre portadoras de mutación en BRCA1, se produce una transformación maligna independiente en múltiples sitios peritoneales al mismo tiempo (Schorge, 1998). Sin embargo, los datos más recientes sugieren que casi la mitad de los casos supuestos, en realidad se originan en la fimbria tubaria (Carlson, 2008)

Desde los puntos de vista clínico e histológico, estos tumores son indistinguibles del cáncer ovárico epitelial. Sin embargo, el carcinoma peritoneal primario puede desarrollarse en una mujer años después de someterse a salpingooforectomía bilateral (BSO). Si todavía están presentes los ovarios, se requieren varios criterios para hacer el diagnóstico (cuadro 35-4). Por mucho, la variante más frecuente es la serosa papilar, pero cualquiera de los otros tipos histológicos es posible. En general, la estadificación, el tratamiento y el pronóstico del carcinoma peritoneal primario son los mismos que para el cáncer ovárico epitelial (Mok, 2003). El diagnóstico diferencial incluye al mesotelioma maligno.

Carcinoma de la trompa de Falopio

Antes se asumía que este carcinoma era más raro que el carcinoma ovárico epitelial. Sin embargo, la fimbria de la trompa uterina se identificó en fecha reciente como el origen de muchos carcinomas serosos pélvicos de grado alto que antes se asumían provenientes del ovario o el peritoneo (fig. 35-12) (Levanon, 2008).

En la práctica clínica, este carcinoma de la trompa de Falopio es similar al cáncer ovárico epitelial. En su mayoría, los factores de riesgo, los tipos histológicos, la estadificación quirúrgica, el patrón de diseminación, tratamiento y pronóstico, son comparables. Para ser considerado un carcinoma primario de la trompa de Falopio, en el examen macroscópico el tumor debe localizarse dentro de la trompa o en la fimbria. Además, el útero y el ovario no deben contener carcinoma, o si lo tienen, debe ser claramente diferente de la lesión tubaria (Alvarado-Cabrero, 2003).

Tumores secundarios

Los tumores malignos que producen metástasis en el ovario casi siempre son bilaterales. El término tumor de Krukenberg se refiere al adenocarcinoma de células mucinosas/en anillo de sello metastásico de los ovarios que casi siempre se origina en tumores primarios del tubo digestivo, por lo general en el estómago (fig. 35-13). Las metástasis ováricas a menudo representan una etapa diseminada tardía de la enfermedad en la que también se encuentran otras metástasis hematógenas (Prat, 2003).

Patrones de diseminación

En general, los cánceres ováricos epiteliales producen metástasis sobre todo por exfoliación. Las células malignas se liberan primero a la cavidad peritoneal cuando el tumor penetra la superficie de la cápsula ovárica. Al seguir la circulación normal del líquido peritoneal, las células pueden formar implantes en cualquier parte del abdomen. Una característica única del cáncer ovárico es que los tumores metastásicos casi nunca infiltran vísceras, sino que se encuentran como implantes superficiales. Como resultado, la citorreducción intensiva es posible, con morbilidad razonable.

Debido a su marcada vascularidad, el epiplón es el sitio que con mayor frecuencia sostiene la enfermedad metastásica y a menudo tiene compromiso tumoral extenso (fig. 35-14). También son frecuentes los nódulos en la superficie inferior del hemidiafragma derecho y la serosa del intestino delgado, pero todas las superficies intraperitoneales tienen riesgo.

La diseminación linfática es la otra forma principal de diseminación. Las células malignas se desplazan por los conductos que siguen el suministro sanguíneo ovárico a lo largo del ligamento infundibulopélvico, y que terminan en los ganglios linfáticos paraaórticos hasta el nivel de los vasos renales o más arriba. Otros linfáticos pasan a través del ligamento ancho y el parametrio hacia las cadenas ganglionares iliaca externa, del obturador, e iliaca interna. Pocas veces, las metástasis también siguen al ligamento redondo hasta los ganglios inguinales (Lee, 2003).

La extensión directa de un cáncer ovárico con crecimiento progresivo puede generar compromiso tumoral confluente del peritoneo pélvico y las estructuras adyacentes, como el útero, recto sigmoides y trompas de Falopio. Por lo general, esto se acompaña de induración significativa de los tejidos circundantes.

En la enfermedad avanzada pueden acumularse varios litros de líquido de ascitis. Las causas propuestas son el aumento en la producción de líquido carcinomatoso o disminución de la eliminación a través de vasos linfáticos obstruidos. De igual manera, al atravesar el diafragma puede desarrollarse un derrame pleural maligno, casi siempre del lado derecho.

La diseminación hematógena es atípica. En la mayoría de los casos se observan metástasis hepáticas o del parénquima pulmonar, cerebro, o riñones, en pacientes con enfermedad en etapa terminal, no en el diagnóstico inicial.

Estadificación

La estadificación del cáncer ovárico se hace en la cirugía y la etapa se asigna con base en los signos antes de la extirpación del tumor y la citorreducción (fig. 35-15). Las etapas de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) reflejan los patrones típicos de diseminación del cáncer ovárico (cuadro 35-5) (Prat, 2014). Incluso si en el examen clínico un tumor parece confinado al ovario, en muchos casos tiene metástasis detectables. Casi un tercio de las pacientes tiene enfermedad en etapa I o II quirúrgica (cuadro 35-6).

Tratamiento del cáncer ovárico en etapa temprana

Estadificación quirúrgica

Si en la práctica clínica un tumor maligno parece confinado al ovario, se realiza la extirpación quirúrgica y la estadificación completa. Por lo general, la incisión abdominal debe ser adecuada para identificar y resecar cualquier lesión que haya pasado inadvertida en la exploración física o las imágenes. La operación quirúrgica comienza con la aspiración del líquido de ascitis libre o la recolección de lavados peritoneales. Luego se continúa con la inspección y palpación de todas las superficies peritoneales. A continuación se realiza una histerectomía extraperitoneal y BSO. En ausencia de compromiso macroscópico fuera del ovario, el epiplón infracólico debe extirparse, o al menos practicarse una biopsia (sección 46-14, pág. 1186). Además, se obtienen biopsias o raspados peritoneales aleatorios; lo ideal es que sean cercanos al diafragma (Lee, 2014; Timmers, 2010). También se realiza el paso con mayor importancia pronóstica, la linfadenectomía paraaórtica pélvica e infrarrenal (sección 46-11, pág. 1172) (Chan, 2007; Cress, 2011; Whitney, 2011).

La estadificación laparoscópica es muy valiosa como tratamiento primario para las mujeres con cáncer ovárico en aparente etapa I. Una alternativa en las pacientes sin estadificación es completar este procedimiento por vía laparoscópica. En general, en la estadificación de invasividad mínima pueden realizarse todos los procedimientos requeridos de manera inocua (Chi, 2005). Los principales beneficios putativos son la estancia más corta en el hospital y la recuperación más rápida (Tozzi, 2004). Sin embargo, las cuentas ganglionares pueden ser menores y es inevitable que la exploración necesaria del abdomen durante la estadificación sea más limitada.

Tratamiento conservador de la fertilidad

Alrededor de 10% de los cánceres ováricos epiteliales se desarrolla en mujeres menores de 40 años. En algunos casos, la cirugía conservadora de la fertilidad puede ser una opción si la enfermedad parece confinada a un ovario. Aunque en muchas pacientes aumenta la etapa luego de los resultados quirúrgicos, aquellas con enfermedad en etapa I tienen una excelente supervivencia de largo plazo después de la anexectomía unilateral. En algunos casos es necesaria la quimioterapia posoperatoria, pero las pacientes casi siempre conservan su capacidad para concebir y al final llevan a término un embarazo (Schilder, 2002).

Tratamiento posoperatorio

En mujeres con carcinoma ovárico epitelial grado 1 o 2 en etapa IA o IB, es adecuada la observación sin más tratamiento después de la cirugía (Young, 1990). Sin embargo, un tercio de las pacientes que parecen tener enfermedad confinada al ovario “aumenta de etapa” en la estadificación quirúrgica y requiere quimioterapia posoperatoria.

Las mujeres con cáncer ovárico epitelial grado 3 en etapa IA o IB y todas las que tienen tumores en etapas IC y II reciben quimioterapia con carboplatino y paclitaxel (Morgan, 2014; Trimbos, 2003). En un estudio fase III del Gynecologic Oncology Group (GOG) (protocolo #157), las mujeres con enfermedad en etapa inicial se asignaron al azar para recibir tres o seis ciclos de esta combinación. En general, tres ciclos tuvieron una tasa de recaída comparable a la obtenida con seis ciclos, pero con menor toxicidad (Bell, 2006). Sin embargo, en un subanálisis de las pacientes de este estudio que tuvieron tumores serosos, el tratamiento con seis ciclos redujo el riesgo de recaída (Chan, 2010a).

A pesar de la quimioterapia, más de 20% de las mujeres con enfermedad en etapa temprana desarrolla recurrencias en cinco años. Como respuesta, el GOG condujo un estudio fase III aleatorio de quimioterapia posoperatoria con carboplatino y paclitaxel seguida por observación o paclitaxel semanal durante 24 semanas (protocolo #175). Desafortunadamente, no se observó un beneficio con el paclitaxel de mantenimiento en las pacientes con enfermedad en etapa temprana (Mannel, 2011).

Vigilancia

Después de completar el tratamiento, las mujeres con cáncer ovárico en etapa temprana pueden vigilarse cada dos a cuatro meses durante los primeros dos años, luego dos veces al año durante tres años más y luego cada año. En cada visita se realizan exploraciones física y pélvica completas. Además, está indicada la medición de CA125 si estaba elevado al principio (Morgan, 2014). Sin embargo, un estudio de varias instituciones europeas valoró la utilidad de los valores de CA125 para la vigilancia del cáncer ovárico después de completar el tratamiento primario. Las mujeres con recidiva del cáncer ovárico no vivieron más si se iniciaba la quimioterapia antes debido a una cifra ascendente de CA125, en comparación con el retraso del tratamiento hasta la aparición de síntomas. El grupo vigilado con pruebas de CA125 recibió cinco meses más de quimioterapia en general, mientras que las mujeres diagnosticadas y tratadas más tarde por recurrencia clínica tuvieron mediciones más altas de calidad de vida (Rustin, 2010).

Ya sea que se sospeche por la exploración, el aumento en el valor de CA125 o por nuevos síntomas, la enfermedad recurrente debe confirmarse con la ayuda de imágenes. Al principio, la CT es más útil para identificar la enfermedad intraperitoneal.

Tratamiento del cáncer ovárico avanzado

Casi dos tercios de las pacientes tendrá enfermedad en etapas III-IV y el tratamiento multimodal secuencial ofrece los resultados más exitosos (Earle, 2006). Lo ideal es que al principio se realice citorreducción quirúrgica para eliminar las lesiones macroscópicas, luego se sigue con seis cursos de quimioterapia basada en platino. Sin embargo, algunas mujeres no son candidatas adecuadas para la cirugía primaria debido a sus condiciones médicas, y otras tienen tumores imposibles de resecar. Además, un estudio aleatorio concluyó que la administración inicial de quimioterapia seguida por una cirugía citorreductora de intervalo podría obtener resultados equivalentes (Vergote, 2010). Para balancear de manera efectiva todos los factores clínicos, cada paciente se valora de manera individual antes de iniciar el tratamiento.

Cirugía citorreductora primaria

Enfermedad residual. Desde que el informe inicial de Griffiths (1975) sugirió los beneficios clínicos de la citorreducción, su valor se da por hecho. Después, muchos estudios retrospectivos respaldaron la aparente ventaja para la supervivencia en mujeres con cáncer ovárico avanzado. En las décadas siguientes, un esfuerzo citorreductor se consideró “óptimo” si podía lograrse enfermedad residual de 1 cm o menos. En particular, la enfermedad residual de 1 cm describe un resultado quirúrgico en el que ninguna de las regiones restantes individuales de tumor mide más de 1 cm. Sin embargo, la valoración de la enfermedad macroscópica remanente es subjetiva y a menudo imprecisa por la induración hística y otros factores (Chi, 2007). Quizá debido a la incapacidad para cuantificar de manera confiable la enfermedad remanente, se hizo un subanálisis de los datos acumulados de varios estudios prospectivos de GOG. Se demostró que entre las pacientes con cáncer ovárico en etapa III, las que tenían lesiones residuales de 0.1 a 1.0 cm sólo tenían una mejoría marginal en la supervivencia general con respecto a las pacientes con más de 1 cm. En realidad, sólo se alcanzaba un beneficio drástico en la supervivencia con la resección completa (Winter, 2007). Con base en estos resultados y otros informes similares, un consenso cada vez mayor apoya la noción de que la citorreducción óptima debe definirse como la ausencia de lesiones residuales macroscópicas (Chang, 2012; Schorge, 2014).

Varias razones respaldan la idea de que la resección de los implantes de cáncer ovárico prolongan la supervivencia. Primera, la cirugía elimina grandes volúmenes de clonas celulares tumorales resistentes a la quimioterapia. Segunda, la escisión de tejido necrótico mejora el suministro del fármaco a las células remanentes bien vascularizadas. Tercera, los pequeños implantes tumorales residuales deben tener un crecimiento más rápido y, por tanto, son más susceptibles a la quimioterapia. Cuarta, las poblaciones más pequeñas de células cancerosas requieren menos ciclos de quimioterapia, lo que reduce la probabilidad de resistencia. Por último, es posible que la ablación de lesiones voluminosas refuerce el sistema inmunitario.

Existe un debate sobre si alguna de estas supuestas ventajas de la citorreducción en realidad tiene relevancia clínica (Covens, 2000). Sin embargo, debido a los beneficios supuestos, casi siempre se realiza la citorreducción quirúrgica primaria cuando es posible alcanzar un resultado clínico óptimo. Aún así, los hallazgos solos de la exploración física y las imágenes limitan la capacidad para predecir el éxito quirúrgico. Como resultado, se estudia la valoración laparoscópica preoperatoria como método para clasificar a las pacientes (Fagotti, 2005, 2013; Morgan, 2014). Sin embargo, como el objetivo es la resección máxima del cáncer ovárico primario y toda la enfermedad metastásica, la cirugía laparoscópica o robótica tiene una función limitada para la citorreducción (Magrina, 2011; Nezhat, 2010). Por lo general se requieren varios procedimientos para alcanzar la enfermedad residual mínima, como se describe más adelante.

Técnica quirúrgica para la cirugía citorreductora. En general se recomienda una incisión vertical para tener acceso a todo el abdomen. Las mujeres con enfermedad avanzada no requieren lavados peritoneales ni valoración citológica del líquido, pero a menudo es necesario evacuar varios litros de líquido de ascitis para mejorar la visualización. A continuación el abdomen se explora con cuidado para determinar pronto si es posible hacer la citorreducción óptima. Es preferible realizar un procedimiento quirúrgico limitado, que una citorreducción extensa si es evidente que se dejarán tumores voluminosos. Si no es posible hacer la histerectomía y salpingooforectomía bilateral (BSO), se realiza una biopsia del ovario con muestreo del endometrio mediante dilatación y legrado para confirmar un tumor ovárico primario y descartar la posibilidad de un carcinoma uterino seroso papilar con metástasis extensas. Sin embargo, si la enfermedad es resecable, la cirugía debe iniciar con el procedimiento menos complicado.

A menudo puede hacerse con facilidad una omentectomía infracólica que se amplía en caso necesario (gastrocólica) para abarcar toda la enfermedad. Luego puede solicitarse un análisis de corte congelado para confirmar el diagnóstico presuntivo de cáncer ovárico epitelial. A continuación se valora la pelvis. Por lo general es suficiente con una histerectomía abdominal tipo I extraperitoneal y BSO. Sin embargo, cuando el tumor confluye o invade el recto sigmoides, a veces se requiere una resección en bloque, resección anterior baja, o exenteración pélvica posterior modificada. Éstas y otras operaciones quirúrgicas mencionadas en esta sección se describen e ilustran en el capítulo 46 (pág. 1134).

En las pacientes con nódulos tumorales abdominales <2 cm (aparente etapa IIIB) debe realizarse linfadenectomía pélvica y paraaórtica bilateral para obtener la estadificación quirúrgica más exacta. En pacientes con enfermedad en etapa IV y en aquellas con nódulos tumorales abdominales de al menos 2 cm (enfermedad ya en etapa IIIC), la disección ganglionar no siempre es necesaria para la estadificación (Whitney, 2011). No obstante, si no se realiza, un porcentaje significativo de las pacientes con resección por lo demás completa no se beneficiarían con la extirpación de lesiones ganglionares macroscópicas no detectadas (Eisenkop, 2001). La linfadenectomía sistemática en el cáncer ovárico avanzado parece beneficiar sobre todo a las pacientes con citorreducción intraperitoneal completa (du Bois, 2010; Panici, 2005).

La citorreducción quirúrgica óptima también requiere varios procedimientos radicales más, incluida esplenectomía, desnudamiento/resección de diafragma y resección de intestino delgado o grueso (Aletti, 2006; McCann, 2011). Los centros quirúrgicos con iniciativa y experiencia en estas técnicas informan tasas más altas de enfermedad residual mínima, que corresponde a mejores resultados (Aletti, 2009; Chi, 2009a; Wimberger, 2007). Para fines diagnósticos, y como es un sitio frecuente de compromiso, a menudo también se incluye una apendicectomía (Timofeev, 2010).

Quimioterapia neoadyuvante y cirugía citorreductora de intervalo

Muchas mujeres no se someten a citorreducción quirúrgica óptima inicial. En algunos de estos casos, los estudios de imágenes sugieren enfermedad imposible de resecar. Otras pacientes pueden estar en muy malas condiciones médicas, no recibieron la atención inicial de un ginecólogo oncólogo, o tienen un volumen de enfermedad residual grande “subóptimo” a pesar de la citorreducción hecha. En tales casos se usan tres o cuatro cursos de quimioterapia para reducir el volumen de las lesiones antes de intentar la cirugía citorreductora “de intervalo”.

Esta quimioterapia neoadyuvante con un procedimiento de intervalo se relaciona con menor morbilidad perioperatoria, mayores tasas de citorreducción óptima y tasas de supervivencia similares, pero nunca se comparó de manera directa con la citorreducción primaria hasta fechas más recientes (Hou, 2007; Kang, 2009). Vergote et al. (2010) publicaron resultados de un estudio aleatorio fase III de 634 pacientes con cáncer ovárico epitelial en etapa IIIC o IV, muchas de las cuales habían tenido compromiso abdominal superior extenso. En ese estudio, la quimioterapia neoadyuvante seguida de citorreducción de intervalo fue no inferior a la cirugía citorreductora primaria. Como menos de la mitad de las pacientes con cirugía primaria tuvo una reducción a enfermedad residual de 1 cm, las tasas de supervivencia de ambos grupos fueron comparables a las de otros estudios con quimioterapia en pacientes con enfermedad residual de mayor volumen (Ozols, 2003). Mientras muchos centros con experiencia en Estados Unidos incorporan procedimientos ultrarradicales para lograr la resección completa, es razonable pensar que un intento citorreductor más enérgico podría conducir a un mejor resultado para el grupo asignado al azar a la cirugía (Chi, 2012). Aunque esto no se ha comprobado, la variable más sólida predictiva de la supervivencia general fue la citorreducción hasta lograr enfermedad residual microscópica, ya fuera como tratamiento primario o después de tres ciclos de quimioterapia (Vergote, 2010). Por tanto, los beneficios de la citorreducción de intervalo se obtienen sobre todo en pacientes con enfermedad muy avanzada e imposible de resecar, o cuando el tratamiento inicial no fue el máximo posible a cargo de un ginecólogo oncólogo (Rose, 2004; Tangjitgamol, 2009; van der Burg, 1995).

Quimioterapia adyuvante

Quimioterapia intravenosa. El cáncer ovárico avanzado se considera relativamente sensible a fármacos citotóxicos. La supervivencia de las pacientes ha aumentado en las últimas dos décadas, sobre todo debido a los avances recientes en la identificación de fármacos activos. A pesar de tales mejorías, menos de 20% de las que requieren quimioterapia se cura. Esto se debe sobre todo a las células tumorales quimiorresistentes residuales ocultas.

La quimioterapia basada en platino es la base para el tratamiento sistémico de la mayoría de los tipos de cáncer ovárico epitelial, aunque hoy en día se estudian regímenes alternativos para los carcinomas mucinosos y de células claras avanzados, por su resistencia conocida. En dos grandes estudios del grupo colaborativo (GOG #158 y Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie [AGO] protocolo OVAR-3), la combinación de carboplatino y paclitaxel fue más fácil de administrar, tuvo una eficacia similar y fue menos tóxica que un régimen de cisplatino y paclitaxel (du Bois, 2003; Ozols, 2003). Como resultado, el tratamiento intravenoso (IV) usado con mayor frecuencia en Estados Unidos es el de seis cursos de carboplatino y paclitaxel. Si se requieren ciclos adicionales para alcanzar la remisión clínica, esto sugiere quimiorresistencia tumoral relativa y casi siempre conduce a una recaída más temprana. En Europa a menudo se usa carboplatino solo. Esta preferencia se basa en dos extensos estudios fase III del International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group, que no detectó una ventaja en la supervivencia con la quimioterapia combinada (The ICON Collaborators, 1998; The ICON Group, 2002).

Aunque no hay duda que el régimen de carboplatino y paclitaxel es efectivo, se han estudiado otras modificaciones. Por ejemplo, se postuló la adición de un tercer fármaco citotóxico para mejorar el resultado. Por desgracia, ninguno de los regímenes experimentales mostró superioridad con respecto al grupo testigo (Bookman, 2009). Se demostró que la adición del fármaco biológico bevacizumab durante la quimioterapia primaria, seguido por el uso como régimen de mantenimiento, sólo produce una mejoría modesta en la supervivencia sin progresión (GOG protocolo #218 e ICON-7) (Burger, 2011; Perren, 2011). Por último, la administración de paclitaxel en un esquema semanal con dosis densa puede tener algunas ventajas, pero a costo de mayor toxicidad (Katsumata, 2009). El GOG realizó un estudio definitivo fase III que comparó paclitaxel en dosis densa con carboplatino, frente a paclitaxel y carboplatino cada tres semanas. Además, las pacientes con citorreducción subóptima de ambos grupos recibieron bevacizumab opcional (protocolo #262). Los resultados todavía no están disponibles.

Quimioterapia intraperitoneal. En 2006, el National Cancer Institute emitió un anuncio clínico raro en el que alentaba la quimioterapia intraperitoneal (IP). Esto coincidió con la publicación de los resultados de un estudio fase III del GOG (protocolo #172) en pacientes con cáncer ovárico en etapa III y citorreducción óptima que se distribuyeron al azar para recibir quimioterapia con paclitaxel y cisplatino IV o por vía IV/IP combinada (cuadro 35-7). La mediana de duración de la supervivencia general fue de 66 meses en el grupo con IV/IP, comparada con 50 meses en el grupo IV (Armstrong, 2006). En comparación, la supervivencia de ambos grupos rebasó por mucho la de pacientes tratadas en el estudio de Vergote (mediana de supervivencia de 29 a 30 meses), descrito en la página 751 (Vergote, 2010). A pesar de esta drástica mejoría en la supervivencia, muchos médicos todavía no están convencidos de su eficacia, o no recomiendan de manera habitual la quimioterapia IP (Gore, 2006).

Las ventajas teóricas de la quimioterapia IP son drásticas. En general, el cáncer ovárico epitelial se disemina sobre las superficies peritoneales. En pacientes ya operadas con enfermedad residual mínima puede alcanzarse una dosis mucho más alta de quimioterapia en el sitio del tumor con la administración directa en el abdomen (Alberts, 1996; Markman, 2001).

Es evidente que no todas las mujeres con cáncer ovárico avanzado son candidatas para la quimioterapia IP. En teoría, las pacientes en etapa IV y aquellas con volumen alto de lesión residual tienen menor probabilidad de beneficiarse. Además, la toxicidad casi siempre es mayor con el tratamiento IP, los problemas relacionados con el catéter son frecuentes, y la ventaja real para la supervivencia de largo plazo aún es tema de controversia (Walker, 2006). No obstante, el tratamiento IP debe considerarse en la enfermedad de bajo volumen con citorreducción óptima (Morgan, 2014). Sin embargo, el recibir o no la quimioterapia IP al final, debe ser una decisión de la paciente bien informada (Alberts, 2006).

En vista del anuncio clínico del National Cancer Institute y el debate subsiguiente, en la actualidad se valoran nuevos regímenes IP. Un estudio fase III aleatorio del GOG que está en proceso (protocolo #252) comparó: 1) paclitaxel en dosis densa y carboplatino IV, 2) paclitaxel en dosis densa y carboplatino IP y 3) un régimen de cisplatino IP modificado en GOG protocolo #172. Todos los grupos recibieron bevacizumab concomitante seguido por bevacizumab de mantenimiento. Se espera que cuando se publiquen estos datos, se delinearán las aplicaciones futuras del tratamiento IP para cáncer ovárico.

Tratamiento de pacientes en remisión

En la mayoría de las mujeres con cáncer ovárico avanzado, la combinación de cirugía y quimioterapia basada en platino conduce a la remisión clínica (exploración, valores de CA125 y resultados normales de la CT). Sin embargo, al final hasta 80% recaerá y morirá por progresión de la enfermedad. Los valores más bajos de CA125, es decir, de un solo dígito, casi siempre se relacionan con un tiempo más prolongado hasta la recidiva y mejores tasas de supervivencia (Juretzka, 2007). Como la mayoría de las pacientes que alcanzan la remisión tiene células residuales ocultas que son resistentes a los fármacos, es adecuado considerar varias opciones e incluir la vigilancia, la cirugía de segunda vista, quimioterapia de mantenimiento, y radioterapia abdominal. Por desgracia, no hay una prueba sólida de que alguna intervención sea provechosa.

Primero, la vigilancia después de completar el tratamiento puede incluir exploraciones regulares y medición de CA125, como en la enfermedad en etapa inicial. En las pacientes con nuevos síntomas, signos físicos o valores en ascenso de CA125, está indicado el estudio con imágenes. En general, los médicos deben mantener un alto grado de sospecha de recidiva.

Otra opción, la cirugía de segunda vista, es el estándar de referencia para identificar enfermedad residual al completar el tratamiento. Por muchas razones, sobre todo la falta de un beneficio clínico demostrado, ésta no es una medida habitual. En lugar de eso, la laparotomía o laparoscopia de segunda vista sirve sobre todo como un criterio de valoración temprano útil para valorar la efectividad del tratamiento en un protocolo experimental. Por lo demás, ningún estudio clínico prospectivo ha demostrado una ventaja en la supervivencia. La cirugía de segunda vista tiene valor pronóstico, ya que un procedimiento que no revela enfermedad concurrente se relaciona con una mejor tasa de supervivencia.

Una tercera opción es la quimioterapia de mantenimiento, también llamada terapia de consolidación. Hay poca evidencia sugestiva de alguna ventaja del tratamiento adicional en mujeres que alcanzan la remisión clínica después de seis cursos de quimioterapia basada en platino. Sin embargo, debido a la elevada tasa de recurrencia conocida, se han valorado varios compuestos como tratamiento de mantenimiento en estudios aleatorios. De éstos, se observó que el paclitaxel mensual durante 12 ciclos prolonga siete meses la supervivencia sin progresión, comparado con sólo tres ciclos del fármaco. Sin embargo, la toxicidad acumulativa, en particular la neuropatía, fue sustancial y produjo reducciones frecuentes en la dosis. Desafortunadamente, el estudio no demostró mejores tasas de supervivencia entre las pacientes que recibieron el tratamiento de mantenimiento prolongado (Markman, 2003, 2009). Para confirmar si el paclitaxel en menor dosis o CT-2103 pueden reducir la tasa de mortalidad en comparación con la ausencia de tratamiento de mantenimiento, el GOG conduce un estudio fase III en mujeres con cáncer ovárico avanzado que alcanzaron la remisión clínica después de la quimioterapia estándar basada en platino (protocolo #212).

El bevacizumab, un compuesto antiangiogénico, también se ha estudiado como tratamiento de mantenimiento en varios estudios fase III. En los estudios protocolo #218 de GOG y el Gynecologic InterGroup Trial (ICON-7) señalados antes (pág. 752), cuando bevacizumab se combinó con paclitaxel y carboplatino, y luego se continuó solo durante un año como tratamiento de mantenimiento, sólo se demostró una prolongación de dos a cuatro meses en la supervivencia sin progresión, pero no un beneficio en la supervivencia general. Un dato de más interés es que cuando se suspendió el bevacizumab de mantenimiento, varias pacientes experimentaron una recidiva poco después (Burger, 2011; Perren, 2011). Por tanto, los estudios actuales permiten la continuación del bevacizumab de mantenimiento por tiempo indefinido, o hasta que haya evidencia de progresión de la enfermedad.

El pazopanib, un inhibidor multicinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor) administrado por vía oral, parece prometedor como tratamiento de mantenimiento. En un estudio fase III, las pacientes que recibieron pazopanib tuvieron una mejoría de 5.6 meses en la supervivencia sin progresión, en comparación con el placebo, pero con toxicidad significativa y falta de beneficio en la supervivencia general (du Bois, 2014).

Una cuarta opción, la radioterapia, rara vez se usa en Estados Unidos para pacientes en remisión después del tratamiento primario. La radioterapia abdominal total no tiene un beneficio comprobado y existen preocupaciones sobre la toxicidad excesiva, como la enteritis por radiación (Sorbe, 2003). Sin embargo, la efectividad de largo plazo de esta estrategia de consolidación es comparable a la alcanzada en mujeres tratadas con otras modalidades.

Factores pronósticos

La tasa de supervivencia general a cinco años del cáncer ovárico epitelial en todas las etapas se aproxima a 45%, mucho menor a la del cáncer uterino (84%) o el cervicouterino (73%) (National Cancer Institute, 2014b). Las tasas de supervivencia se asemejan a las de la etapa FIGO asignada y dependen sobre todo de la presencia o ausencia de metástasis (cuadro 35-8). En el cuadro 35-9 se muestran factores pronósticos adicionales. Un hecho interesante es que las portadoras de mutación en BRCA tienen mejor pronóstico, sobre todo por la mayor sensibilidad al platino (Alsop, 2012; Lacour, 2011). Sin embargo, incluso con factores pronósticos favorables, y a pesar de las innovaciones recientes, la mayoría de las pacientes al final recae.

Tratamiento del cáncer ovárico recurrente

Por lo general, el aumento gradual del valor de CA125 es el primer signo de recidiva. Puede administrarse tamoxifeno cuando sólo hay evidencia “bioquímica” de progresión de la enfermedad, ya que tiene cierta actividad en la enfermedad recurrente y su toxicidad es mínima (Hurteau, 2010). Una alternativa es ofrecer a las pacientes la participación en un estudio clínico, iniciar quimioterapia citotóxica tradicional, o mantenerlas en observación hasta que surjan síntomas clínicos. Sin tratamiento, la recurrencia casi siempre resulta evidente en dos a seis meses. Casi siempre el tumor se localiza en algún sitio del abdomen. Las mujeres con progresión durante la quimioterapia primaria se clasifican con enfermedad “resistente al platino”, y tienen un pronóstico malo. Las que recaen menos de seis meses después del tratamiento tienen cáncer ovárico “resistente al platino” y su supervivencia es un poco más prolongada. En general, las pacientes en alguna de estas categorías se tratan con quimioterapia paliativa que incluya un compuesto sin platino. En este caso se ofrece la participación en un estudio clínico experimental, si es posible. De lo contrario, las tasas de respuesta casi siempre varían de 5 a 15% con los fármacos citotóxicos tradicionales aprobados por la FDA como paclitaxel, doxorrubicina liposómica pegilada, docetaxel, topotecán o gemcitabina. En fecha reciente, una combinación de bevacizumab con paclitaxel, doxorrubicina o topotecán semanales produjo una tasa de respuesta de 27%, más del doble de la tasa obtenida con el uso de un solo compuesto en pacientes con enfermedad resistente al platino (Pujade-Lauraine, 2014). Como resultado, bevacizumab ya está aprobado por la FDA para esta indicación.

Las mujeres con recidiva más de seis a 12 meses después de completar el tratamiento primario se consideran “sensibles al platino”. Estas pacientes, sobre todo las que tienen remisión prolongada por 18, 24 o 36 meses, casi siempre se tratan con una combinación basada en platino. El carboplatino combinado con paclitaxel o gemcitabina tiene una modesta superioridad sobre el carboplatino solo (Parmar, 2003; Pfisterer, 2006). Además, en un estudio aleatorio fase III, la combinación nueva de carboplatino y doxorrubicina liposómica pegilada fue superior al carboplatino y paclitaxel (Pujade-Lauraine, 2010). Un hecho interesante es que aunque las pacientes con cáncer ovárico primario en etapa inicial tienen un pronóstico general favorable, la supervivencia después de la recidiva es comparable a la de aquellas con recurrencia después del tratamiento de la enfermedad en etapa avanzada (Chan, 2010b).

Cirugía citorreductora secundaria

Aunque la selección de las pacientes es algo arbitraria, las mejores candidatas para la cirugía citorreductora secundaria tienen: 1) enfermedad sensible al platino, 2) un intervalo sin enfermedad prolongado previo, 3) recurrencia en un solo sitio y 4) ausencia de ascitis (Chi, 2006). Para alcanzar el máximo beneficio en la supervivencia, la citorreducción debe lograr la enfermedad residual mínima (Harter, 2006; Schorge, 2010b). Sin embargo, casi la mitad de las pacientes se explora sin alcanzar este objetivo.

El beneficio de esta opción para la supervivencia general está en valoración en un estudio fase III de GOG (protocolo #213). En este estudio se distribuyeron al azar pacientes con enfermedad recurrente sensible al platino para someterse a citorreducción secundaria o no, seguida de carboplatino y paclitaxel con o sin bevacizumab adicional. De las pacientes incluidas en este estudio, hasta ahora sólo 15 a 20% se han considerado prospectos quirúrgicos.

Quimioterapia de salvamento

En general, la mayoría de las pacientes con cáncer ovárico recurrente, al final recibe múltiples cursos secuenciales de quimioterapia (Morgan, 2014). Al margen del tratamiento que se elija al principio, casi siempre se hace una revaloración después de dos a cuatro ciclos de quimioterapia (según el fármaco) para confirmar el beneficio clínico (Morgan, 2014). Por lo general, un descenso en el valor de CA125 con o sin confirmación de reducción tumoral en la CT aporta una confianza suficiente para continuar el tratamiento. Las pacientes sin respuesta se cambian a un régimen distinto. Las pacientes con una mutación en el gen BRCA1 o BCRA2 en la línea germinal que desarrollan resistencia al platino pueden beneficiarse del tratamiento enfocado con olaparib, ahora aprobado por la FDA para esta indicación (cap. 27, pág. 605) (Kaufman, 2015). Sin embargo, en algún momento, casi siempre después de intentar múltiples fármacos, el tratamiento ya no será eficaz, lo que obliga a mantener una discusión sobre los objetivos terapéuticos adicionales.

Parece factible que el tratamiento enfocado en la enfermedad de una paciente individual sea más efectivo que la selección empírica de un fármaco. A veces se usa la prueba de quimiosensibilidad in vitro para este fin. En principio se valoran distintos fármacos contra el tumor de la paciente y el compuesto que muestra la mejor respuesta debe producir el mejor resultado. Por desgracia, esta estrategia carece de eficacia demostrable y no se recomienda fuera de un estudio clínico (Burstein, 2011; Morgan, 2014).

Paliación del cáncer ovárico en etapa terminal

En algún momento las pacientes con enfermedad recurrente desarrollan síntomas cada vez más intensos que ameritan una revaloración de la estrategia terapéutica general. En estos casos son frecuentes los episodios intermitentes de obstrucción parcial del intestino delgado y grueso durante el tratamiento.

La obstrucción intestinal que no se resuelve con succión nasogástrica puede tratarse de dos maneras muy distintas. Las pacientes con una primera recidiva o en una etapa inicial de la evolución pueden requerir una estrategia intensiva que incluye quimioterapia con o sin intervención quirúrgica, e incorpora nutrición parenteral total. A menudo los síntomas se alivian con una colostomía, ileostomía o derivación intestinal (Chi, 2009b). Por desgracia, a veces es imposible obtener un resultado quirúrgico satisfactorio debido al volumen de las lesiones y a la obstrucción parcial o completa en múltiples sitios. Además, rara vez se logra la paliación exitosa cuando el tiempo de tránsito se prolonga debido a carcinomatosis peritoneal difusa, o cuando la anatomía requiere una derivación que genera un síndrome de intestino corto. Además, la recuperación puede complicarse por una fístula enterocutánea, obstrucción recurrente, u otro evento mórbido (Pothuri, 2004). Para pacientes con obstrucción intestinal refractaria por enfermedad progresiva a pesar de múltiples regímenes de quimioterapia, la mejor opción suele ser la colocación de una sonda de gastrostomía paliativa, hidratación IV y un esquema de cuidados terminales. La decisión final sobre cómo proceder debe basarse en una discusión franca. Los temas incluyen las opciones terapéuticas, la evolución natural del cáncer ovárico, y la improbabilidad realista de una respuesta adicional de la enfermedad con el cambio a un tratamiento distinto.

Otra situación frecuente es una paciente con acumulación recurrente rápida de ascitis. Esto puede aliviarse con paracentesis repetidas o con la colocación de un catéter peritoneal permanente, por lo que la paciente puede drenar líquido en caso necesario. De igual manera, un derrame pleural maligno refractario casi siempre puede tratarse con toracocentesis, colocación de un catéter pleural permanente, o pleurodesis. En esta última se instilan compuestos irritantes en el espacio pleural para inducir la formación de adherencias que cierran el espacio.

Aunque éstos y otros procedimientos pueden ser apropiados en algunas pacientes, debe reconocerse la incapacidad para detener la progresión de la enfermedad. Además, cualquier intervención conlleva la posibilidad de generar una complicación catastrófica inesperada. En general, los procedimientos paliativos son más compasivos cuando se incorporan en un plan terapéutico general. Por ejemplo, en una mujer con enfermedad estable y función renal normal, la compresión ureteral por el tumor con hidronefrosis no siempre amerita la colocación de una endoprótesis, o sonda de nefrostomía.

Todas las pacientes merecen un abordaje positivo, esperanzado, pero honesto, para el tratamiento de la enfermedad progresiva incurable. A menudo existen expectativas poco realistas sobre el beneficio de la quimioterapia paliativa, pero desde el punto de vista emocional puede ser preferible a la idea de “darse por vencida” (Doyle, 2001). No hay sustituto para la confianza mutua en la relación médico-paciente cuando se toman decisiones sólidas enfocadas en mejorar la calidad de vida de las mujeres con cáncer ovárico en etapa terminal.