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Los tumores del estroma de los cordones sexuales (SCST, sex cord-stromal tumors) son un grupo heterogéneo de neoplasias poco comunes que se originan en la matriz ovárica. Las células en esta matriz tienen la capacidad de producir hormonas; casi 90% de las neoplasias ováricas que producen dichas moléculas son SCST. Como resultado, las mujeres con estos tumores por lo general se presentan con signos y síntomas que incluyen exceso de estrógenos y andrógenos.
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El tratamiento primario es la resección quirúrgica; por lo general, los SCST están confinados al ovario al momento del diagnóstico. Además, la mayor parte tiene un patrón de crecimiento indolente y bajo potencial maligno. Por tales razones, pocos pacientes requieren quimioterapia basada en platino. Aunque la enfermedad recurrente a menudo responde de manera deficiente al tratamiento, las pacientes pueden vivir muchos años por la progresión lenta que caracteriza a estas neoplasias.
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El pronóstico general de los SCST ováricos es excelente, sobre todo por la etapa inicial de la enfermedad al momento del diagnóstico y la cirugía curativa. No obstante, la rareza de estas neoplasias limita la comprensión de su historia natural, su tratamiento y el pronóstico.
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Los SCST representan 3 a 5% de los cánceres ováricos (Ray-Coquard, 2014). Estos tumores tienen una probabilidad de más de dos veces de desarrollarse en mujeres de raza negra por razones que son poco claras (Quirk, 2005). A diferencia de los cánceres ováricos epiteliales o los tumores malignos de células germinales, los SCST típicamente afectan a mujeres de todas las edades. El intervalo contiene una distribución bimodal que refleja la heterogeneidad inherente a los tumores. Por ejemplo, los tumores de células de la granulosa de tipo juvenil, los tumores de las células de Sertoli-Leydig y los tumores estromales esclerosantes se encuentran predominantemente en mujeres prepúberes y en mujeres en las primeras tres décadas de la vida (Schneider, 2005). Los tumores de células de la granulosa de tipo adulto a menudo se desarrollan en mujeres de edad avanzada, en promedio a mediados de la sexta década de la vida (van Meurs, 2013).
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No hay factores de riesgo comprobados para los SCST. Sin embargo, en un estudio que incluyó casos y testigos para generar una hipótesis, Boyce et al. (2009) observaron que la obesidad como estado hiperestrogénico tenía una relación independiente, mientras que la paridad, el tabaquismo y el uso de anticonceptivos orales tenían un efecto protector.
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Se desconoce la causa de estas neoplasias. Sin embargo, se observó que una mutación particular recurrente en el gen FOXL2 (402C>G) se encuentra en todos los tumores de células de la granulosa de tipo adulto, pero no en una gran variedad de otras neoplasias sólidas. Por tanto, dicho alelo mutante parece ser un fenómeno muy específico en la patogenia de estos tumores raros (Schrader, 2009; Shah, 2009). Otras de las manifestaciones importantes incluyen a mujeres con mutaciones DICER1 de la línea germinativa, predispuestas a desarrollar SCST (Heravi-Moussavi, 2012). Por el contrario, no existe predisposición hereditaria conocida para el desarrollo de estos tumores, y los casos familiares son raros (Stevens, 2005), aunque los SCST ováricos se relacionan con varios trastornos hereditarios definidos con una frecuencia que rebasa la mera casualidad. Las patologías relacionadas incluyen la enfermedad de Ollier (que se caracteriza por múltiples neoplasias cartilaginosas benignas, pero que producen desfiguración) y el síndrome de Peutz-Jeghers (que se distingue por la presencia de pólipos hamartomatosos intestinales) (Stevens, 2005).
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La pubertad precoz isosexual es el signo de presentación en más de 80% de las niñas prepuberales en las que al final se diagnostica un SCST ovárico (Kalfa, 2005). Las adolescentes a menudo refieren amenorrea secundaria. Como resultado, estas jóvenes que presentan síntomas endocrinos tienden a diagnosticarse en etapas más tempranas. El dolor abdominal y la distensión son otras quejas frecuentes en este grupo de edad (Schneider, 2003a).
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En mujeres adultas, los síntomas más frecuentes son menstruaciones abundantes e irregulares y hemorragia posmenopáusica. Además, el hirsutismo leve que progresa en poco tiempo a la virilización franca obliga a realizar una valoración para descartar tales tumores. La presentación típica es una posmenopáusica con estigmas de exceso androgénico que avanzan con rapidez, y una tumoración compleja en algún anexo; otros signos y síntomas notificados son dolor abdominal y una masa que palpa la misma paciente (Chan, 2005).
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El tamaño del SCST es muy variable, pero por lo común se identifica una masa abdominal o pélvica en la exploración, cualquiera que sea la edad de la paciente. Sin embargo, son raros el signo de onda líquida y otros hallazgos físicos sugestivos de enfermedad avanzada.
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Pruebas de laboratorio
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Las concentraciones altas de testosterona, androstenediona, o ambas, son muy sugestivas de un SCST ovárico en una mujer con signos y síntomas de virilización. Es más probable que el hiperandrogenismo clínico se deba a síndrome de ovarios poliquísticos, pero las concentraciones séricas de testosterona mayores de 150 g/100 mL, o las concentraciones de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS, dehydroepiandrosterone) >8 000 μg/L sugieren una probabilidad muy alta de presentar un tumor secretor de andrógenos (Carmina, 2006). En la mayor parte de los casos no se solicitan pruebas de marcadores tumorales, porque muchas veces no se sospecha el diagnóstico de SCST ovárico. Cuando éste se confirma, pueden medirse los marcadores tumorales apropiados durante o después de la intervención quirúrgica (cuadro 36-4).
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La apariencia macroscópica de un SCST varía desde una neoplasia poliquística grande hasta tumoraciones sólidas pequeñas, lo que impide realizar un diagnóstico radiológico específico. Los tumores de células de la granulosa a menudo presentan rasgos semisólidos en la ecografía, pero no es posible distinguirlos en forma confiable de los tumores epiteliales (fig. 36-8) (Sharony, 2001). Además, es posible que el endometrio esté engrosado por el aumento en la producción de estrógenos. Aunque se ha utilizado la CT o la MRI para aclarar las ecografías inespecíficas, no existe un estudio radiológico definitivo para diagnosticar estas lesiones (Jung, 2005).
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Procedimientos diagnósticos
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Las pacientes con una tumoración ovárica sospechosa de malignidad con base en las manifestaciones clínicas y ecográficas requieren resección quirúrgica para lograr hacer el diagnóstico histopatológico definitivo, la estadificación de la patología y la elección del tratamiento. No hay lugar para la biopsia bajo guía ecográfica o tomográfica. Además, son inadecuadas la laparoscopia y la laparotomía diagnósticas con valoración visual de la masa en algún anexo. Por tanto, se necesita extraer las tumoraciones y realizar estudios de patología. Después de extirparlos, los SCST ováricos casi siempre pueden distinguirse en el estudio histopatológico de los tumores de células germinales, de los cánceres ováricos epiteliales y de otras neoplasias de células fusiformes mediante la tinción con anticuerpos contra inhibina (Cathro, 2005; Schneider, 2005).
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Participación del médico general
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Antes de la operación, las pacientes con un SCST ovárico potencialmente maligno deben referirse a un ginecólogo oncólogo para su valoración. Sin embargo, a menudo los ginecoobstetras diagnostican la mayor parte de los SCST ováricos después de la resección de una masa de apariencia benigna, pero compleja, en mujeres con concentraciones normales de CA125, si es que se midió de antemano. La operación quirúrgica inicial por lo común se realiza en un hospital general y sin la estadificación adecuada. En tal situación, un patólogo con experiencia debe revisar y confirmar los resultados histopatológicos. Después de la consulta con un ginecólogo oncólogo, a veces está indicada la estadificación quirúrgica.
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Los SCST ováricos se originan de los cordones sexuales y de las células mesenquimáticas de las gónadas embrionarias (cap. 18, pág. 407). Las células de la granulosa y de Sertoli se desarrollan a partir de los cordones sexuales y por consiguiente, del epitelio celómico. En cambio, las células de la teca, las de Leydig y los fibroblastos provienen del mesénquima. Este estroma gonadal primitivo tiene doble potencial sexual. Por lo tanto, los tumores que se desarrollan pueden estar formados por un tipo celular dirigido al sexo masculino (células de Sertoli o de Leydig) o uno dirigido al sexo femenino (células de la granulosa o de la teca). Aunque se han definido distintas categorías de SCST, los tumores mixtos son relativamente frecuentes (cuadro 36-5). Por ejemplo, tumores de células de la granulosa ovárica pueden tener componentes de Sertoli mezclados. De igual manera, es posible que las neoplasias con predominio celular de Sertoli o de Leydig contengan elementos menores de la granulosa. Se cree que tales tumoraciones mixtas surgen de un linaje común con diferenciación variable y no representan dos entidades separadas concurrentes (McKenna, 2005; Vang, 2004).
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Gradación histológica
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Se considera que todos los tumores ováricos de células de la granulosa tienen potencial maligno. Sin embargo, no hay un criterio definido para establecer con claridad la malignidad o benignidad de la mayor parte de los otros subtipos de SCST. Los intentos de la gradación de estos tumores mediante las características nucleares o la actividad mitótica han tenido resultados inconsistentes (Chen, 2003).
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Patrones de crecimiento y diseminación
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En general, la historia natural de los SCST difiere mucho de la de los carcinomas ováricos epiteliales. Por ejemplo, la mayor parte de estos tumores tiene bajo potencial maligno. Casi siempre son unilaterales y permanecen localizados, conservan funciones secretoras hormonales y pocas veces causan recaídas. Las recurrencias tienden a ser tardías y casi siempre aparecen en el abdomen o la pelvis (Abu-Rustum, 2006). Las metástasis óseas son raras (Dubuc-Lissoir, 2001).
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Tumores de células de la granulosa
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Tumores de células de la granulosa de tipo adulto. De los SCST ováricos, 70% es de células de la granulosa (Colombo, 2007). Dichos tumores se forman por células que al parecer provienen de las que rodean a las células germinales dentro de los folículos ováricos. Hay dos tipos con diferencias histológicas y clínicas: la forma adulta, que comprende 95% de los casos, y la juvenil, que representa 5 por ciento.
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En el caso de los tumores de células de la granulosa de tipo adulto, la mayoría de las mujeres se diagnostica después de los 30 años de edad; el promedio de edad se acerca a los 55 años. Son comunes la metrorragia irregular y el sangrado posmenopáusico, lo que refleja exposición endometrial prolongada a estrógenos. En relación con este exceso de hormonas, se han identificado alteraciones concomitantes (como hiperplasia endometrial o adenocarcinoma) en 25 a 30% de las pacientes con tumores de células de la granulosa de tipo adulto (van Meurs, 2013). De igual manera, el crecimiento y la hipersensibilidad mamarios son quejas frecuentes relacionadas, y hay informes de amenorrea secundaria (Kurihara, 2004). Otra posibilidad es que los síntomas se deban a las tumoraciones ováricas y no a las hormonas que producen (Ray-Coquard, 2014). Un tumor creciente y con potencial hemorrágico puede causar molestia y distensión abdominales. El dolor pélvico agudo sugiere torsión del anexo; la rotura del tumor con hemoperitoneo puede simular un embarazo ectópico.
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Si durante la intervención quirúrgica se confirma un tumor de células de la granulosa de tipo adulto, puede solicitarse la valoración de marcadores tumorales. De éstos, la inhibina B (que parece ser más específica que la inhibina A) a menudo se eleva meses antes de la detección clínica de la recurrencia (Mom, 2007). Sin embargo, el valor diagnóstico de este marcador disminuye por su amplio intervalo fisiológico normal (Schneider, 2005). El estradiol tiene uso limitado en la vigilancia. Esto es verdadero sobre todo en una mujer joven que desea conservar la fertilidad y en la que queda in situ el ovario contralateral.
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A simple vista, los tumores de células de la granulosa de tipo adulto son grandes, poliquísticos y a menudo tienen más de 10 a 15 cm de diámetro (fig. 36-8). La superficie a menudo es edematosa y muy adherente a otros órganos pélvicos. Por tal razón, casi siempre se necesita una disección más extensa que para los cánceres ováricos epiteliales o los tumores malignos de células germinales. Durante la escisión, también son frecuentes la rotura inadvertida y la hemorragia intraoperatoria del tumor mismo.
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El interior del tumor es muy variable. Es probable que predominen los componentes sólidos, con grandes áreas de hemorragia y necrosis. Otra posibilidad es que sea quístico, con muchas cámaras llenas de líquido seroso-sanguinolento o gelatinoso (Colombo, 2007). El estudio microscópico muestra sobre todo células de la granulosa con núcleos pálidos y hendidos, en forma de “granos de café”. El rasgo histológico característico es el cuerpo de Call-Exner, una roseta formada por células alrededor de un espacio lleno de líquido eosinofílico (fig. 36-9).
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Los tumores de células de la granulosa de tipo adulto son neoplasias de baja malignidad, casi siempre con crecimiento indolente. 95% de los casos es unilateral y de 70 a 90% está en etapa I al momento del diagnóstico (cuadro 36-6). La supervivencia a cinco años para pacientes con enfermedad en etapa I es de 90 a 95% (Colombo, 2007; Zhang, 2007). Sin embargo, 15 a 25% de las pacientes en etapa I recae al final. La mediana de tiempo hasta la recurrencia es de cinco a seis años, pero el periodo puede ser de varios decenios (Abu-Rustum, 2006; East, 2005). Por fortuna, estos tumores indolentes casi siempre progresan despacio y la mediana de supervivencia después de la recaída es de otros seis años. Un tumor en etapa avanzada y la presencia de enfermedad residual son factores de mal pronóstico (Al Badawi, 2002; Sehouli, 2004). Los tumores en etapas II a IV conllevan una supervivencia de 30 a 50% a los cinco años (Malmstrom, 1994; Miller, 1997; Piura, 1994). La atipia celular y la cuenta mitótica ayudan a corroborar el pronóstico, pero son difíciles de cuantificar (Miller, 2001).
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Tumores de células de la granulosa de tipo juvenil. Estas neoplasias poco comunes se desarrollan sobre todo en niñas y mujeres adultas jóvenes; 90% se diagnostica antes de la pubertad (Colombo 2007). La edad promedio al momento del diagnóstico es de 13 años, pero la edad de las pacientes varía desde el nacimiento hasta los 67 años (Young, 1984). Dichos tumores a veces se relacionan con la enfermedad de Ollier o el síndrome de Maffucci, caracterizado por la presencia de endocondromas y hemangiomas (Young, 1984; Yuan, 2004).
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Es probable que las mujeres afectadas tengan concentraciones elevadas de estrógenos, progesterona y testosterona, con supresión de gonadotropinas. Como resultado, son frecuentes las irregularidades menstruales y la amenorrea. Las niñas prepuberales casi siempre presentan pubertad precoz periférica isosexual, que se caracteriza por crecimiento mamario y aparición de vello púbico, de secreciones vaginales y de otros caracteres sexuales secundarios. Tales tumores pocas veces secretan andrógenos, lo cual induce virilización. A pesar de estos signos endocrinos, es frecuente el diagnóstico tardío de los tumores de células de la granulosa de tipo juvenil en niñas prepuberales y pospuberales, y se acompaña de un riesgo alto de diseminación tumoral al peritoneo (Kalfa, 2005).
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Además de cambios hormonales, las mujeres pueden presentar efectos del tumor. Por ejemplo, las pacientes mayores casi siempre buscan atención médica por dolor o inflamación abdominales. La rotura preoperatoria con hemoperitoneo puede causar síntomas abdominales agudos en 5 a 10% de las pacientes; también se observa ascitis en 10% de los casos (Young, 1984).
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A simple vista, los tumores de células de la granulosa de tipo juvenil se parecen a los de tipo adulto, con componentes variables sólidos y quísticos. Pueden alcanzar un tamaño considerable; el diámetro promedio es de 12 cm. Al microscopio, las características citológicas que distinguen a estos tumores de los de tipo adulto son sus núcleos redondeados hipercromáticos sin hendiduras en forma de “grano de café”. Los cuerpos de Call-Exner son raros, pero a menudo existe un componente de células de la teca (Young, 1984).
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El pronóstico es excelente; el índice de supervivencia a cinco años es de 95%. Ambos tipos de tumores son unilaterales y se encuentran en etapa I al momento del diagnóstico (Young, 1984). Sin embargo, el tipo juvenil es más agresivo en etapas avanzadas y el tiempo entre la recaída y la muerte es mucho menor. Por lo general, las recurrencias aparecen en tres años. Las reincidencias más tardías son inusuales (Frausto, 2004).
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Tecomas. Se trata de SCST relativamente frecuentes y rara vez malignos. Dichas neoplasias son únicas debido a que casi siempre se desarrollan en posmenopáusicas de 60 a 70 años de edad; son infrecuentes antes de los 30 años. Estos tumores sólidos están entre los SCST de mayor actividad hormonal y casi siempre producen exceso de estrógenos. Como resultado, los signos y síntomas primarios son metrorragia anormal, masa pélvica, o ambas. Muchas mujeres también presentan hiperplasia endometrial o adenocarcinoma concurrente (Aboud, 1997). Tales tumores están formados por células de estroma cargadas con lípidos, a veces luteinizadas. La mitad de estos tecomas luteinizados carece de actividad hormonal o produce andrógenos, con capacidad para generar masculinización.
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Los tecomas son tumores sólidos cuyas células se asemejan a las de la teca que rodean los folículos ováricos normales (Chen, 2003). Por su textura, en la ecocardiografía se ven como tumoraciones sólidas en los anexos y pueden simular leiomiomas extrauterinos.
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El compromiso de ambos ovarios y la diseminación fuera de éstos son eventos raros. Por fortuna, los tecomas ováricos tienen rasgos clínicos benignos y la resección quirúrgica es curativa.
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Fibromas-fibrosarcomas. Los fibromas son variantes de SCST relativamente frecuentes, sin actividad hormonal y que casi siempre se desarrollan en perimenopáusicas y menopáusicas (Chechia, 2008). Estas neoplasias ováricas sólidas, por lo general benignas, se originan en las células fusiformes productoras de colágeno del estroma. La mayoría de los fibromas se encuentra de manera incidental en la exploración o en la ecografía pélvicas. Son tumores sólidos, redondos, ovales o lobulados, relacionados con líquido libre o, menos a menudo, con ascitis franca; su vascularidad es de mínima a moderada (Paladini, 2009).
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Quizá 1% de las mujeres se presenta con síndrome de Meigs, una tríada que incluye derrame pleural, ascitis y un tumor ovárico sólido (Siddiqui, 1995). Los derrames pleurales casi siempre son del lado derecho; por lo general el líquido pleural y el fluido de ascitis que lo acompañan es un trasudado que se resuelve después de extirpar el tumor (Majzlin, 1964). A pesar de la relación que hay entre la ascitis y los fibromas benignos, cuando la primera y una masa pélvica coexisten, se debe suponer malignidad al realizar la valoración.
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El pronóstico después de la escisión de los fibromas es el de cualquier tumor benigno. Sin embargo, 10% presenta aumento de la celularidad y grados variables de pleomorfismo y actividad mitótica, indicativos de un tumor mejor caracterizado como de bajo potencial maligno. En 1% de los casos se encuentra transformación maligna a un fibrosarcoma.
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Tumores estromales esclerosantes. Éstos son neoplasias raras y representan menos de 5% de los SCST. La edad promedio de las pacientes es de 20 años y 80% de los casos se desarrolla antes de los 30 años. Los tumores estromales esclerosantes tienen un comportamiento clínico benigno y por lo general son unilaterales. Las irregularidades menstruales y el dolor pélvico son síntomas frecuentes (Marelli, 1998). Pocas veces hay ascitis (a diferencia de los fibromas). El tamaño de las tumoraciones varía; puede ser microscópico o llegar hasta a 20 cm. En el estudio histopatológico, los rasgos distintivos son la presencia de seudolobulación de áreas celulares separadas por tejido conjuntivo edematoso, aumento de la vascularidad y áreas prominentes de esclerosis.
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Tumores de células estromales y de Sertoli
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Tumores de células de Sertoli. Los tumores ováricos de células de Sertoli se observan con poca frecuencia; representan menos de 5% de todos los SCST. La edad promedio de las pacientes al momento del diagnóstico es de 30 años, pero varía de dos a 76 años. La cuarta parte de las pacientes se presenta con manifestaciones estrogénicas o androgénicas, sin embargo, la mayoría de las neoplasias carece de funcionalidad en términos clínicos.
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Estas tumoraciones casi siempre son unilaterales, sólidas, amarillas, y miden entre 4 y 12 cm. Provienen del tipo celular que da origen a los túbulos seminíferos y a menudo se organizan en túbulos que son característicos en términos histopatológicos (Young, 2005). Sin embargo, los tumores de células de Sertoli pueden simular a muchas neoplasias distintas; en estos casos, la tinción con anticuerpos específicos es invaluable para confirmar el diagnóstico.
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Más de 80% de los casos se encuentra en etapa I al momento del diagnóstico, y casi todos son benignos. La atipia celular moderada, la actividad mitótica enérgica y la necrosis de las células tumorales son indicadores de mayor potencial maligno. Tales datos se encuentran en 10% de las personas con enfermedad en etapa I y en la mayoría de aquellas con tumores en las fases II a IV. El riesgo de recidiva es mayor cuando se observan dichas características (Oliva, 2005).
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Tumores de células de Sertoli-Leydig. Estos tumores representa sólo 5 a 10% de los SCST ováricos (Zhang, 2007). Su incidencia es semejante a la de los tumores de células de Sertoli, y la edad promedio es de 25 años. Aunque se han identificado en niñas y mujeres posmenopáusicas, más de 90% se desarrolla durante la edad reproductiva.
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Con frecuencia, dichos tumores producen hormonas esteroideas sexuales, más a menudo andrógenos. Como resultado, hay virilización franca en un tercio de las pacientes y otro 10% tiene manifestaciones clínicas de exceso de andrógenos (Young, 1985). También son frecuentes los trastornos menstruales. Por consiguiente, debe sospecharse un tumor de células de Sertoli-Leydig antes de una operación quirúrgica en pacientes con una masa palpable unilateral en algún anexo y manifestaciones androgénicas. En estas mujeres el aumento del índice sérico de testosterona-androstenediona es muy sugestivo del diagnóstico.
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Aunque tales efectos hormonales son frecuentes, la mitad de las pacientes tiene síntomas inespecíficos de una masa abdominal como única molestia de presentación. Pocas veces hay ascitis (Outwater, 2000). Las anomalías tiroideas también coexisten con los tumores de células de Sertoli-Leydig, con una frecuencia que rebasa la casualidad.
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Dichos tumores tienden a ser grandes al momento de la extirpación, con un diámetro mayor a 10 cm, aunque se han publicado dimensiones desde 1 a 50 cm. En la mayor parte de los casos, los tumores de células de Sertoli-Leydig son amarillos y lobulados; pueden ser sólidos, parcial o totalmente quísticos, y tener o no estructuras polipoides o vesiculares en su interior (fig. 36-10). En el nivel microscópico, estos tumores de morfología diversa contienen proporciones variables de células parecidas a las células del epitelio o del estroma testicular. Existe una superposición considerable entre los cinco subtipos de diferenciación (clara, intermedia, deficiente, retiforme y heteróloga). Los tumores bien diferenciados tienen un comportamiento clínico benigno (Chen, 2003; Young, 2005).
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En general, 15 a 20% de los tumores de células de Sertoli-Leydig tiene un comportamiento clínico maligno. El pronóstico depende sobre todo de la etapa y del grado de diferenciación tumoral en estas variantes malignas. Por ejemplo, Young y Scully (1985) hicieron un análisis clinicopatológico de 207 pacientes e identificaron enfermedad en etapa I en 97% de ellos. La supervivencia a cinco años para las pacientes en etapa I es mayor de 90% (Zaloudek, 1984). Se observaron características malignas en cerca de 10% de los tumores con diferenciación intermedia y en 60% de las neoplasias poco distinguibles. Los elementos retiformes y heterólogos sólo se observan en tumores de células de Sertoli-Leydig con diferenciación intermedia o escasa, y casi siempre conllevan un mal pronóstico. En general, 2 a 3% de los pacientes con enfermedad en etapas II a IV tienen un pronóstico sombrío (Young, 1985).
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Tumores de los cordones sexuales con túbulos anulares
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Estos tumores representan 5% de los SCST y se caracterizan por túbulos con forma de anillo y elementos celulares distintivos con rasgos histológicos intermedios entre los tumores de células de Sertoli y los de células de la granulosa. Existen dos tipos clínicos distintos. Primero, un tercio tiene características clínicas benignas y se desarrolla en pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers (PJS, Peutz-Jeghers syndrome). Por lo general, dichas neoplasias son pequeñas, multifocales, calcificadas, bilaterales y se diagnostican en forma incidental. De las pacientes con PJS, 15% también desarrolla adenoma maligno del cuello uterino, un adenocarcinoma raro y muy bien diferenciado. En cambio, dos tercios de los tumores no se relacionan con PJS. Estas masas son más grandes, unilaterales, sintomáticas y tienen un índice de malignidad clínica de 15 a 20% (Young, 1982).
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Tumores de células esteroideas
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Menos de 5% de los SCST son tumores de células esteroideas. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 20 años, pero el padecimiento puede ocurrir a cualquier edad. Tales neoplasias están compuestas en su mayor parte o en su totalidad por células parecidas a las secretoras de hormonas esteroideas y se clasifican de acuerdo con la composición histológica de estas células.
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Los luteomas estromales son tumores con comportamiento clínico benigno, que por definición se encuentran por completo dentro del estroma ovárico. Por lo general se observan en posmenopáusicas. Los efectos estrogénicos son comunes, sin embargo algunas personas experimentan manifestaciones androgénicas.
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Los tumores de células de Leydig también son benignos y de forma similar casi siempre se encuentran en posmenopáusicas. En el examen microscópico se distinguen por inclusiones citoplasmáticas rectangulares parecidas a cristales, llamadas cristales de Reinke. Las células de Leydig secretan testosterona y estos tumores por lo general tienen efectos androgénicos.
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Los tumores de células esteroideas no especificados (NOS, not otherwise specified) son el subtipo más frecuente de este grupo y casi siempre se presentan en mujeres más jóvenes, en edad reproductiva. Algunos son grandes luteomas estromales que crecieron hasta llegar a la superficie ovárica o tumores de células de Leydig en los que no pueden identificarse los cristales de Reinke. Estas neoplasias casi siempre se acompañan de exceso de andrógenos, aunque también hay informes de producción excesiva de estrógenos o de cortisol (síndrome de Cushing). Un tercio de los tumores de células esteroideas NOS tiene comportamiento clínico maligno y un pronóstico sombrío (Oliva, 2005).
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Tumores no clasificados del estroma de los cordones sexuales
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Los tumores no clasificados representan 5% de los SCST y no tienen un patrón predominante claro de diferenciación testicular (células de Sertoli) u ovárica (células de la granulosa). Estas neoplasias mal definidas son muy frecuentes durante el embarazo debido a las alteraciones de sus características clínicas y patológicas usuales (Young, 2005). Pueden producir estrógenos, andrógenos, o carecer de función. El pronóstico es similar al de los tumores de células de la granulosa y de células de Leydig con grados similares de diferenciación.
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Los ginandroblastomas son el tipo más raro de SCST ovárico. Se presentan a una edad promedio de 30 años y las pacientes por lo común tienen irregularidades menstruales o evidencias de exceso hormonal. Los tumores se caracterizan por células de la granulosa entremezcladas con túbulos formados por células de Sertoli. Puede haber células de la teca, células de Leydig o ambas en proporciones variables. Los ginandroblastomas tienen bajo potencial maligno y sólo se ha informado una muerte (Martin-Jimenez, 1994).
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La base del tratamiento para pacientes con SCST ovárico es la ablación quirúrgica completa. Este grupo muestra insensibilidad relativa a la quimioterapia adyuvante o a la radiación. Así, los objetivos terapéuticos son establecer un diagnóstico hístico definitivo, determinar la extensión de la enfermedad y eliminar cualquier tumor macroscópico en pacientes, poco frecuentes, con enfermedad en etapas avanzadas. Además, durante la planificación preoperatoria, los médicos deben considerar la edad de la paciente y su deseo de fertilidad a futuro. Para las mujeres que ya no desean tener hijos se realiza histerectomía con BSO, mientras que en aquellas mujeres que aún desean tener hijos puede ser apropiado el USO con conservación del útero, en cuyo caso el ovario residual puede ser apropiado en ausencia de diseminación evidente de la enfermedad hacia este órgano (Zanagnolo, 2004). Se realiza obtención de muestras endometriales, en especial si se planifica la cirugía con conservación de la fertilidad en mujeres con tumores de las células de la granulosa o con tecomas. Esto ocurre porque muchas de los pacientes pueden tener hiperplasia endometrial o adenocarcinoma coexistentes, lo que afectan la decisión de la histerectomía.
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La cirugía laparoscópica de mínima invasión tiene varias aplicaciones relevantes. En algunos casos, el diagnóstico de SCST no puede establecerse hasta que se extirpa la masa por vía laparoscópica y se envía para valoración de corte congelado. Entonces puede proceder la estadificación quirúrgica laparoscópica. Cuando no se hace el diagnóstico hasta que se confirma el informe final de patología después de la operación quirúrgica, puede proponerse la estadificación laparoscópica para determinar si existe enfermedad metastásica. Esto puede reducir la morbilidad de una segunda cirugía (Shim, 2013).
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La estadificación quirúrgica es esencial para determinar la extensión de la enfermedad y la necesidad de tratamiento adyuvante en la mayor parte de las mujeres con subtipos potencialmente malignos de SCST (fig. 36-11). Se ha mencionado que en sólo 20% de los casos se completa la estadificación (Abu-Rustum, 2006; Brown, 2009). Los datos más recientes sugieren que debido a las vías de diseminación superficial y hematógena, puede modificarse el procedimiento estándar para cáncer ovárico. Los lavados pélvicos, la exploración abdominal, las biopsias peritoneales y la omentectomía parcial conservan su importancia, pero cada vez se cuestiona más la utilidad de la linfadenectomía pélvica y paraaórtica como medida sistemática. En un estudio de 262 SCST ováricos, ninguna de las 58 pacientes sometidas a disección ganglionar tuvo ganglios positivos (Brown, 2009). Además, no se ha demostrado que la práctica de la linfadenectomía mejore la supervivencia en caso de SCST (Chan, 2007).
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La extirpación quirúrgica de SCST productores de hormonas sexuales causa una caída inmediata de las altas concentraciones preoperatorias de dichas moléculas. Sin embargo, la resolución parcial o completa de las manifestaciones físicas de dichas concentraciones se alcanza en forma gradual.
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En general, las mujeres con SCST ováricos en etapa I tienen un pronóstico posquirúrgico excelente y casi siempre se vigilan en intervalos regulares sin necesidad de tratamiento adicional (Schneider, 2003a). La vigilancia incluye un examen físico general, valoración pélvica, el análisis de marcadores séricos y estudios de imagen según lo indiquen las manifestaciones clínicas.
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La decisión de administrar tratamiento posoperatorio depende de diversos factores (fig. 36-12). Aunque casi siempre se tratan sólo con cirugía, los SCST ováricos en etapa I a veces necesitan quimioterapia adyuvante cuando el tumor es grande, el índice mitótico es elevado, el tumor se rompe, la estadificación es incompleta, los resultados de patología son dudosos o si hay excrecencias capsulares. Se cree que las mujeres con una o más de estas características sospechosas tienen mayor riesgo de recaer y deben considerarse como candidatas para recibir quimioterapia basada en platino (Schneider, 2003b). Además, la enfermedad en etapas II a IV amerita tratamiento posquirúrgico. En general, los SCST tienen menor sensibilidad a la quimioterapia que otras neoplasias malignas ováricas, sin embargo, los fármacos adyuvantes con base de platino son exitosos en la mayoría de las mujeres con riesgo alto de progresión (van Meurs, 2014).
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El régimen de cinco días de tratamiento con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) es la quimioterapia combinada de primera línea más utilizada (Gershenson, 1996; Homesley, 1999). Para aquellas pacientes en las que se extirpó el tumor completo, son suficientes tres cursos administrados cada tres semanas. Se recomiendan cuatro ciclos para mujeres con resección incompleta del tumor (Homesley, 1999). Además de la combinación de BEP, los taxanos tienen actividad demostrada contra los SCST ováricos. Asimismo, la quimioterapia combinada de paclitaxel con carboplatino tiene resultados alentadores (Brown, 2004, 2005). Para determinar el régimen más efectivo se está llevando a cabo un estudio aleatorio prospectivo que compara el paclitaxel y el carboplatino con la combinación de BEP en pacientes con diagnóstico reciente de SCST ovárico (GOG, protocolo #264). Por desgracia, la rareza relativa de las mujeres con SCST ovárico que reciben quimioterapia limita la capacidad para conducir estudios con asignación al azar a gran escala.
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Hoy en día, la radioterapia posoperatoria está limitada en el tratamiento de los SCST ováricos. Existe evidencia que indica una mayor supervivencia al menos en algunas mujeres con enfermedad recién diagnosticada que recibieron radioterapia abdominal total (Wolf, 1999). Sin embargo, la quimioterapia suele ser el tratamiento posoperatorio primario porque casi siempre es más tolerable, más accesible y más fácil de administrar. Es mejor reservar la radioterapia para paliar síntomas locales (Dubuc-Lissoir, 2001).
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El tratamiento del SCST ovárico recidivante depende de las circunstancias clínicas. La reducción quirúrgica secundaria de volumen debe considerarse con seriedad por el patrón de crecimiento indolente, el intervalo libre de enfermedad casi siempre prolongado después del tratamiento inicial y la insensibilidad inherente a la quimioterapia (Crew, 2005; Powell, 2001). La quimioterapia combinada de fármacos basados en platino es el tratamiento de primera elección para tratar la enfermedad recidivante, con o sin reducción quirúrgica de volumen (Uygun, 2003). De los regímenes disponibles, la combinación de BEP es la que se usa con mayor frecuencia porque tiene el índice de respuesta más alto conocido (Homesley, 1999). El paclitaxel es otro fármaco promisorio que se ha valorado como fármaco único en la fase II del estudio clínico Gynecologic Oncology Group (GOG, protocolo #187).
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No existe un tratamiento estándar para mujeres que sufran enfermedad progresiva pese a la cirugía intensiva y quimioterapia con platino. El bevacizumab mostró una tasa de respuesta de 17% en un estudio clínico de fase II (GOG, protocolo #251) (Brown, 2014a). El régimen terapéutico con vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida tiene actividad limitada (Ayhan, 1996; Zanagnolo, 2004). El tratamiento hormonal tiene mínima toxicidad, pero la experiencia clínica con este método es extremadamente limitada (Hardy, 2005). El acetato de medroxiprogesterona y la leuprorelina, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone), tienen actividad demostrada para detener el crecimiento de los SCST ováricos recidivantes (Fishman, 1996; Homesley, 1999). Sin embargo, es probable que los antagonistas de GnRH no sean tan efectivos (Ameryckx, 2005).
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Además de los fármacos habituales, el descubrimiento de la mutación FOXL2 402C>G (exclusiva de todos los tumores de células de la granulosa de tipo adulto) podría conducir al desarrollo de tratamientos dirigidos para las mujeres con enfermedad avanzada o recidivante. Hoy en día, FOXL2 no es un objetivo farmacológico como factor de transcripción; el conocimiento sobre su función y sus efectos subsiguientes podrían identificar alteraciones moleculares en estos tumores (Kobel, 2009).
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En general, los SCST ováricos tienen un pronóstico mucho mejor que los carcinomas ováricos epiteliales, sobre todo porque la mayoría de las mujeres con SCST se diagnostican en la etapa I de la enfermedad. Los tumores en etapas II a IV son raros, pero las pacientes con estos cánceres tienen un mal pronóstico, similar al de sus contrapartes con enfermedad epitelial. Por desgracia no se han observado mejorías en la supervivencia en los SCST ováricos en las últimas décadas (Chan, 2006).
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De los factores clínicos que afectan el pronóstico, la etapa quirúrgica y la enfermedad residual son los más importantes (Lee, 2008; Zanagnolo, 2004). Además, en un estudio de la base de datos Suveillance, Epidemiology and End Results (SEER), Zhang et al. (2007) realizaron un análisis de variables múltiples en 376 mujeres con SCST y concluyeron que la edad menor de 50 años también era un factor predictivo independiente de mayor supervivencia.
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Tratamiento durante el embarazo
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Raras veces se detectan SCST ováricos durante el embarazo (Okada, 2004). En un estudio basado en la población de California que incluyó a más de cuatro millones de pacientes obstétricas, se diagnosticó un tumor de células de la granulosa entre 202 mujeres con una neoplasia maligna ovárica (Leiserowitz, 2006). Los tumores de células de la granulosa son los SCST más frecuentes, pero sólo 10% se diagnostica durante el embarazo (Hasiakos, 2006). La presencian de SCST se diagnostica en un tercio de las embarazadas en forma incidental en la operación cesárea, un tercio presenta dolor o inflamación abdominal y el resto puede presentarse con hemoperitoneo, virilización o hemorragia vaginal (Young, 1984). El tratamiento quirúrgico debe ser el mismo que para una paciente no embarazada. En la mayor parte de los casos, el procedimiento primario es conservador con USO y estadificación quirúrgica, aunque la histerectomía y la BSO están indicadas en algunas circunstancias (Young, 1984). En la institución donde ejercen los autores, la quimioterapia posoperatoria casi siempre se pospone hasta después del parto porque los SCST tienen un patrón de crecimiento indolente.