CAPÍTULO 37: Enfermedad trofoblástica gestacional

La enfermedad trofoblástica gestacional (GTD, gestational trophoblastic disease) se refiere a un espectro de tumores interrelacionados, pero con rasgos histológicos distintivos que se originan de la placenta (cuadro 37-1). Estas enfermedades se caracterizan por un marcador tumoral confiable, la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG, human chorionic gonadotropin), y tienen tendencias diversas a la invasión local y la diseminación.

La neoplasia trofoblástica gestacional (GTN, gestational trophoblastic neoplasia) se refiere al subgrupo de la GTD que tiene secuelas malignas. Estos tumores requieren estadificación formal y por lo general tienen respuesta favorable a la quimioterapia. Lo más frecuente es que la GTN se desarrolle después de un embarazo molar, aunque puede seguir a cualquier gestación. El pronóstico en la mayoría de los casos de GTN es excelente y las pacientes siempre se curan, incluso con metástasis diseminadas. La perspectiva para la conservación de la fertilidad y para un embarazo exitoso subsiguiente también es excelente (Vargas, 2014; Wong, 2014). Por consiguiente, aunque la GTD es infrecuente, como su oportunidad de curación es enorme, los médicos deben familiarizarse con su cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento.

La incidencia de GTD se ha mantenido bastante constante, en alrededor de 1 a 2 por cada 1 000 partos en Norteamérica y Europa (Drake, 2006; Loukovaara, 2005; Lybol, 2011). Aunque se habían informado antiguas tasas más altas de incidencia en regiones de Asia, parte de esta disparidad podría reflejar discrepancias entre la recopilación de datos en la población y en los hospitales (Chong, 1999; Kim, 2004; Matsui, 2003). Es posible que también influyan las mejores condiciones socioeconómicas y los cambios dietéticos. Por otra parte, ciertas poblaciones del sureste de Asia, así como las hispanas y nativas norteamericanas que viven en Estados Unidos, tienen mayores incidencias (Drake, 2006; Smith, 2003; Tham, 2003).

La edad materna en los extremos superior e inferior conlleva un mayor riesgo de GTD (Altman, 2008; Loukovaara, 2005). Esta relación es mucho mayor para las molas completas, mientras que el riesgo de embarazo molar parcial varía poco con la edad. Además, en comparación con el riesgo de las mujeres de 15 años o menos, el riesgo es mucho mayor para las de 45 años (1%) o más (17% a los 50 años de edad) (Savage, 2010; Sebire, 2002a). Una explicación es que los óvulos de las mujeres de mayor edad tienen tasas más altas de fecundación anormal. De igual manera, la edad paterna más avanzada se relaciona con un riesgo más alto (La Vecchia, 1984; Parazzini, 1986).

Un antecedente de embarazos infructuosos anteriores también eleva el riesgo de GTD. Por ejemplo, un aborto espontáneo previo por lo menos duplica el riesgo de embarazo molar (Parazzini, 1991). Un factor más relevante, un antecedente personal de GTD aumenta al menos 10 veces el riesgo de un embarazo molar subsiguiente. La frecuencia en una concepción subsiguiente es cercana a 1% y la mayoría de los casos refleja el mismo tipo de mola que el embarazo precedente (Garrett, 2008; Sebire, 2003). Además, después de dos episodios de embarazo molar, 23% de las concepciones posteriores genera otro embarazo molar (Berkowitz, 1998). Por esta razón, las mujeres con un antecedente de GTD deben practicarse un examen ecográfico en el primer trimestre en los embarazos subsiguientes. Sin embargo, los embarazos molares familiares son raros (Fallahian, 2003).

Entre otros factores de riesgo, el uso de anticonceptivos orales combinados (COC, combination oral contraceptive) se relaciona con un mayor riesgo de GTD. En particular, el uso anterior de COC casi duplica el riesgo, y la duración más prolongada del uso tiene una relación positiva con el riesgo (Palmer, 1999; Parazzini, 2002). Además, las mujeres que usaron COC durante el ciclo en el que concibieron tienen un riesgo más alto en algunos estudios, pero no en todos (Costa, 2006; Palmer, 1999). Sin embargo, muchas de estas relaciones son débiles y podrían explicarse por factores de confusión distintos a la causalidad (Parazzini, 2002).

Algunas características epidemiológicas difieren mucho entre las molas completas y las parciales. Por ejemplo, la deficiencia de vitamina A y el consumo bajo de caroteno se relaciona sólo con un aumento en el riesgo de molas completas (Berkowitz, 1985, 1995; Parazzini, 1988). Las molas parciales se vinculan con niveles educativos más altos, tabaquismo, ciclos menstruales irregulares y antecedentes obstétricos en los que sólo hay lactantes masculinos entre los neonatos vivos anteriores (Berkowitz, 1995; Parazzini, 1986).

Las molas hidatiformes son embarazos anómalos caracterizados por cambios irregulares dentro de la placenta. Lo típico es que las vellosidades coriónicas de estas placentas muestren grados variables de proliferación trofoblástica y edema del estroma dentro de las vellosidades (fig. 37-1). Las molas hidatiformes se clasifican como molas hidatiformes completas o molas hidatiformes parciales (cuadro 37-2). Las alteraciones cromosómicas tienen una función integral en el desarrollo de una mola hidatiforme.

Mola hidatiforme completa

Estos embarazos molares difieren de las molas parciales respecto a su cariotipo, su apariencia histológica y su cuadro clínico. Primero, las molas completas casi siempre tienen cariotipo diploide y 85 a 90% de los casos tienen cariotipo 46,XX. Sin embargo, los cromosomas de estos embarazos son de origen paterno por completo, por lo que el conjunto diploide se describe como diándrico. En particular, las molas completas se forman por androgénesis, en la que el óvulo es fecundado por un espermatozoide haploide que luego duplica sus propios cromosomas después de la meiosis (fig. 37-2) (Fan, 2002; Kajii, 1977). El óvulo no aporta cromosomas. La mayoría de estas molas es 46,XX, pero la fecundación dispérmica de un solo óvulo, es decir, la fecundación simultánea por dos espermatozoides, puede producir un cariotipo 46,XY (Lawler, 1987). Aunque el DNA nuclear es paterno en su totalidad, el DNA mitocondrial es de origen materno (Azuma, 1991).

En el examen microscópico, las molas completas tienen vellosidades crecidas y edematosas, y proliferación trofoblástica anormal. Estos cambios afectan de manera difusa toda la placenta (fig. 37-1). En el examen macroscópico, estos cambios transforman las vellosidades coriónicas en cúmulos de vesículas con dimensiones variables. En realidad, el nombre mola hidatiforme proviene de esta apariencia en “racimo de uvas”. En estos embarazos no se producen tejido fetal ni amnios. Como resultado, esta masa de tejido placentario llena toda la cavidad endometrial (fig. 37-3).

En cuanto al cuadro clínico, la forma de presentación de una mola completa ha cambiado mucho. En las décadas de 1960 y 1970, más de la mitad de las pacientes tenía anemia y tamaño uterino mayor al esperado para la edad gestacional. Además, casi 25% de las pacientes desarrollaba hiperemesis gravídica, preeclampsia y quistes de la teca luteínica (Soto-Wright, 1995). Como se describe en el capítulo 9 (pág. 219), los quistes de la teca luteínica se desarrollan con la exposición prolongada a la hormona luteinizante (LH) o la β-hCG (fig. 37-4). El tamaño de estos quistes varía de 3 a 20 cm y la mayoría regresa con descenso de los valores de β-hCG después de la evacuación de la mola. En presencia de tales quistes y sobre todo si son bilaterales, el riesgo de GTN posterior al embarazo molar es mayor.

Sin embargo, las molas completas pocas veces se manifiestan con estos signos y síntomas (Mangili, 2008). Como resultado de las pruebas de β-hCG y la ecografía, la edad gestacional media al momento de la evacuación se aproxima a las 12 semanas, comparada con las 16 a 17 semanas en las décadas de 1960 y 1970 (Drake, 2006; Soto-Wright, 1995). Una proporción sustancial de las pacientes se encuentra asintomática al hacer el diagnóstico (Joneborg, 2014). En el resto, la hemorragia vaginal se mantiene como el síntoma inicial más frecuente y la concentración de β-hCG a menudo es mayor de lo anticipado. Un cuarto de las mujeres tiene tamaño uterino mayor al correspondiente a la fecha, pero la incidencia de anemia es menor a 10%. Además, ahora son raros la hiperemesis gravídica, la preeclampsia y los quistes de la teca luteínica sintomáticos (Soto-Wright, 1995). En la actualidad, estas secuelas casi siempre aparecen sobre todo en pacientes sin atención prenatal temprana que se presentan con una edad gestacional más avanzada y valores muy altos de β-hCG sérica. Por último, la concentración plasmática de tiroxina a menudo se eleva en mujeres con molas completas, pero el hipertiroidismo clínico es infrecuente. En estos casos, la tiroxina libre sérica se eleva como consecuencia del efecto semejante a la tirotropina de la β-hCG (cap. 15, pág. 335).

Mola hidatiforme parcial

Estas molas difieren de las molas hidatiformes completas desde el punto de vista clínico, genético e histológico. El grado y magnitud de la proliferación trofoblástica y el edema velloso son menores en comparación con los de la mola completa. Además, la mayoría de las molas parciales contienen tejido fetal y amnios, además de tejidos placentarios.

Como resultado, las pacientes con molas parciales casi siempre tienen signos y síntomas de un aborto incompleto o fallido. Muchas mujeres tienen hemorragia vaginal. Sin embargo, como la proliferación trofoblástica es ligera y sólo focal, es infrecuente el crecimiento uterino mayor al correspondiente a la edad gestacional. También son raros la preeclampsia, los quistes de la teca luteínica, el hipertiroidismo y otras manifestaciones clínicas drásticas. Los valores de β-hCG anteriores a la evacuación casi siempre son mucho menores a los de las molas completas; a menudo no rebasan las 100 000 mIU/mL. Por esta razón, muchas veces las molas parciales no se identifican hasta que se hace la revisión histológica de la pieza obtenida por legrado.

Las molas parciales tienen cariotipo triploide (69,XXX, 69,XXY o, con menor frecuencia, 69,XYY) formado por un conjunto materno y dos paternos de cromosomas (fig. 37-2) (Lawler, 1991). El feto coexistente con una mola parcial no es viable y casi siempre tiene múltiples malformaciones y crecimiento anormal (Jauniaux, 1999).

Diagnóstico

Valoración clínica

En una mujer en edad reproductiva con hemorragia vaginal, los diagnósticos pueden incluir causas ginecológicas de hemorragia y complicaciones del primer trimestre del embarazo. El trofoblasto de los embarazos molares produce β-hCG y los valores hormonales elevados reflejan su proliferación. Por consiguiente, la medición inicial de β-hCG urinaria o sérica y la ecografía transvaginal, son invaluables para guiar la valoración. Gracias a esto, ahora es frecuente el diagnóstico de la mola hidatiforme en el primer trimestre.

Aunque los valores de β-hCG son útiles, el diagnóstico de embarazo molar se hace más a menudo por ecografía. La mayoría de las molas completas en el primer trimestre se ven como una masa intrauterina ecógena y compleja que contiene muchos espacios quísticos, reflejo de las vellosidades coriónicas edematosas. No hay tejidos fetales ni saco amniótico (fig. 37-5) (Benson, 2000). En contraste, las características ecográficas del embarazo molar parcial incluyen una placenta hidrópica engrosada con un feto concomitante (Zhou, 2005).

Sin embargo, hay limitaciones diagnósticas. Por ejemplo, los valores de β-hCG en los embarazos molares tempranos no siempre están elevados en el primer trimestre (Lazarus, 1999). Además, la ecografía puede conducir a un diagnóstico negativo falso si se realiza en una edad gestacional muy temprana, antes que las vellosidades coriónicas hayan alcanzado su patrón vesicular característico. Los estudios muestran que 20 a 30% de las pacientes puede tener evidencia ecográfica de una mola parcial (Johns, 2005; Lindholm, 1999; Sebire, 2001). Por consiguiente, el diagnóstico en la gestación temprana casi siempre es difícil. A menudo el diagnóstico no se hace hasta después de la revisión histológica del espécimen abortado. En casos poco claros con un feto vivo y un embarazo deseado, la cariotipificación fetal con identificación de un patrón cromosómico fetal triploide permite aclarar el diagnóstico y el tratamiento.

Histopatología

Los cambios histopatológicos típicos de las molas hidatiformes se listan en el cuadro 37-2. No obstante, en el embarazo temprano puede ser difícil distinguir entre éstas y un aborto hidrópico. Estos últimos son embarazos formados por la unión usual de un óvulo haploide y un espermatozoide haploide, pero son embarazos fallidos. Sus placentas muestran degeneración hidrópica, con vellosidades edematosas, por lo que simulan algunos rasgos vellosos de las molas hidatiformes (fig. 37-6). Aunque no hay un criterio individual para distinguir estas tres, las molas completas casi siempre tienen dos rasgos prominentes: 1) proliferación trofoblástica y 2) vellosidades hidrópicas. Sin embargo, en gestaciones menores de 10 semanas es posible que no sean aparentes las vellosidades hidrópicas y el estroma molar todavía sea vascular (Paradinas, 1997). Como resultado, la identificación de molas casi completas debe basarse en alteraciones histológicas más sutiles, complementadas por técnicas diagnósticas inmunohistoquímicas y moleculares. La mejor forma de diagnosticar las molas parciales es con la demostración de tres o cuatro criterios diagnósticos mayores: 1) dos poblaciones de vellosidades, 2) vellosidades grandes, irregulares y dismórficas (con inclusiones trofoblásticas), 3) vellosidades crecidas, cavitadas (≥3 a 4 mm) y 4) hiperplasia/atipia del sincitiotrofoblasto (Chew, 2000). Todavía puede obtenerse una reproducibilidad diagnóstica adecuada en la mayoría de los casos con estas diferenciaciones histológicas entre la mola completa y la parcial.

Técnicas auxiliares

El examen histopatológico puede mejorarse con tinción inmunohistoquímica para expresión de p57 y mediante la genotipificación molecular. p57KIP2 es una proteína nuclear cuyo gen tiene sellado paterno y expresión materna. Esto significa que el producto génico sólo se produce en tejidos que contienen un alelo materno. Como las molas completas sólo contienen genes paternos, la proteína p57KIP2 está ausente y los tejidos no captan esta tinción (Merchant, 2005). En contraste, esta proteína nuclear tiene una marcada expresión en las placentas normales, en abortos espontáneos con degeneración hidrópica y en las molas hidatiformes parciales (Castrillon, 2001). Por consiguiente, la inmunotinción para p57KIP2 es una forma efectiva para aislar la mola completa de la lista diagnóstica. Para diferenciar una mola parcial de un aborto hidrópico no molar, ambos con expresión de p57, puede usarse la genotipificación molecular. Esta técnica determina la fuente parental de los alelos polimórficos. Por tanto, permite distinguir entre un genoma diploide diándrico (mola completa) y un genoma triploide diándrico-monogínico (mola parcial) o de la diploidía biparental (aborto no molar) (Ronnett, 2011).

Tratamiento

El legrado con succión es el método preferido para la evacuación, al margen del tamaño uterino, en pacientes que desean conservar la fertilidad (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014; Tidy, 2000). A las mujeres nulíparas no se les administran prostanoides para madurar el cuello uterino, ya que estos fármacos pueden inducir contracciones uterinas, lo que eleva el riesgo de embolización trofoblástica a la vasculatura pulmonar (Seckl, 2010). La histerectomía rara vez se recomienda, a menos que la paciente desee la esterilización quirúrgica o se aproxime a la menopausia (Elias, 2010). Los quistes ováricos de la teca luteínica sintomáticos son un signo inusual y tienden a regresar después de la evacuación molar. En casos extremos pueden aspirarse, pero no se realiza la ooforectomía, salvo cuando la torsión produce infarto ovárico extenso (Mungan, 1996).

Antes de la cirugía se valora a las pacientes en busca de complicaciones médicas. Por fortuna, la crisis tiroidea por hipertiroidismo no tratado, la insuficiencia respiratoria por embolia trofoblástica y otros trastornos concomitantes graves son raros. Debido a la enorme vascularidad de estas placentas, deben tenerse accesibles productos sanguíneos antes de evacuar molas grandes, además de tener instalados catéteres adecuados para la infusión.

Al inicio de la evacuación se dilata el cuello uterino para permitir el paso de una cureta de succión plástica de 10 a 12 mm. Conforme avanza la aspiración de tejidos molares, se administra oxitocina intravenosa. En la institución en la que laboran los autores, se mezclan 20 unidades de oxitocina sintética con 1 L de solución cristaloide y se infunde a un ritmo suficiente para inducir contracción uterina. En algunos casos está indicada la ecografía transoperatoria para reducir el riesgo de perforación uterina y confirmar la evacuación completa. Por último se realiza un legrado minucioso y suave.

Después del legrado, por la posibilidad de una mola parcial y la presencia de tejido fetal concurrente, se administra inmunoglobulina Rh a las mujeres Rh D-negativas no sensibilizadas. Sin embargo, la inmunoglobulina Rh puede omitirse si el diagnóstico de mola completa es certero (Fung Kee, 2003).

Vigilancia posterior a embarazo molar

La neoplasia trofoblástica gestacional (GNT) se desarrolla después de la evacuación en 15% de las pacientes con molas completas (Golfier, 2007; Wolfberg, 2004). A pesar de la tendencia a diagnosticar estos embarazos atípicos en edades gestacionales más tempranas, esta incidencia no ha disminuido (Seckl, 2004). De las mujeres que desarrollan GTN, tres cuartos tienen enfermedad molar invasiva local y el cuarto restante desarrolla metástasis. En contraste, la GTN se desarrolla sólo en 4 a 6% de las pacientes con molas parciales después de la evacuación (Feltmate, 2006; Lavie, 2005). La transformación maligna en coriocarcinoma metastásico ocurre después de la evacuación de una mola parcial, pero es raro (0.1%) (Cheung, 2004; Seckl, 2000).

No hay rasgos patológicos o clínicos al momento de la presentación que permitan predecir con exactitud cuáles pacientes desarrollarán GTN. Debido a la proliferación trofoblástica que caracteriza estas neoplasias, las mediciones periódicas de β-hCG sérica después de la evacuación molar pueden usarse como vigilancia efectiva a fin de detectar el desarrollo de GTN. Por tanto, la vigilancia posterior al embarazo molar con pruebas cuantitativas en serie de β-hCG es es estándar. Luego de la evacuación uterina se vigilan los valores al menos cada una o dos semanas hasta que sean indetectables.

Después de alcanzar valores indetectables de β-hCG se obtienen valores mensuales durante seis meses en todas las pacientes con embarazo molar (Sebire, 2007). Sin embargo, hay informes de poco cumplimiento terapéutico con la vigilancia prolongada, sobre todo entre mujeres indigentes y ciertos grupos étnicos en Estados unidos (Allen, 2003; Massad, 2000). Una sola muestra con una concentración indetectable de β-hCG después de la evacuación molar es suficiente para descartar la posibilidad de progresión a GTN en la mayoría de las pacientes. Por tanto, en algunas mujeres, sobre todo aquellas con una mola parcial, es inocua la suspensión de la vigilancia una vez que se obtiene un valor indetectable (Lavie, 2005; Wolfberg, 2004). La vigilancia acortada podría permitir a las mujeres intentar un nuevo embarazo después de menos tiempo. Sin embargo, en casos raros todavía puede desarrollarse la GTN después de un valor normal de hCG, lo que podría aumentar la morbilidad (Kerkmeijer, 2007; Sebire, 2007).

Cuando los embarazos se producen durante el periodo de vigilancia, la producción normal consecuente de β-hCG podría dificultar la detección de la progresión posmolar a GTN (Allen, 2003). No obstante, aparte de complicar el programa de vigilancia, estos embarazos cursan sin incidentes, por fortuna (Tuncer, 1999). Para evitar dificultades con la interpretación, se alienta a las mujeres a usar un anticonceptivo efectivo hasta alcanzar valores de β-hCG <5 mIU/mL o por debajo del umbral de la prueba particular. El uso de COC reduce la probabilidad de embarazo, en comparación con los anticonceptivos de barrera menos efectivos, y no aumenta el riesgo de GTN (Costa, 2006; Gaffield, 2009). El acetato de medroxiprogesterona inyectable es muy útil cuando se anticipa un cumplimiento terapéutico malo (Massad, 2000). En cambio, los dispositivos intrauterinos no se colocan hasta que el valor de β-hCG sea indetectable, debido al riesgo de perforación uterina en caso que hubiera una mola invasiva.

Quimioterapia profiláctica

Al momento de la evacuación molar puede administrarse quimioterapia para ayudar a evitar el desarrollo de GTN en pacientes con alto riesgo y baja probabilidad de cumplimiento, o en las que no puede mantenerse la vigilancia de β-hCG. Sin embargo, en la práctica clínica es difícil clasificar a una paciente de manera correcta como de alto riesgo para GTN, ya que no hay un conjunto de factores de riesgo con aceptación general. Las pacientes típicas tienen molas completas y múltiples factores de riesgo, como edad mayor de 40 años, antecedente de otro embarazo molar o un valor excesivo de β-hCG antes de la evacuación. Por otra parte, pocas mujeres se asignan a este grupo. Además, debido a los riesgos de aumento en la resistencia farmacológica, tratamiento tardío de GTN y los efectos colaterales tóxicos, esta práctica no puede recomendarse por ahora (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014; Fu, 2012). La quimioterapia profiláctica no se ofrece de manera habitual en Estados Unidos y Europa.

No obstante, está demostrado que una dosis única de dactinomicina reduce la incidencia de GTN posmolar en ciertas poblaciones. Por ejemplo, en un estudio aleatorio, 60 mujeres tailandesas que tuvieron molas completas de alto riesgo se asignaron para recibir dactinomicina profiláctica o placebo al momento de la evacuación (Limpongsanurak, 2001). La quimioterapia adyuvante redujo la incidencia de GTN de 50 a 14%, pero la toxicidad fue significativa. Como resultado, la quimioterapia profiláctica por lo general se usa sólo en pacientes con recursos limitados para mantener una vigilancia confiable de las pacientes después de la evacuación (Uberti, 2009).

Embarazo molar ectópico

La incidencia real de la enfermedad trofoblástica gestacional (GTD) que se desarrolla fuera de la cavidad uterina se aproxima a 1.5 por cada millón de nacimientos (Gillespie, 2004). Más de 90% de los casos sospechosos en realidad es un diagnóstico excesivo de proliferación trofoblástica extravellosa florida en la trompa de Falopio (Burton, 2001; Sebire, 2005b). Como con cualquier embarazo ectópico, el tratamiento inicial casi siempre incluye extirpación quirúrgica del producto de la concepción y examen histopatológico.

Feto coexistente

En ocasiones, un embarazo gemelar consiste en una mola hidatiforme y un feto. La incidencia calculada es de 1 en 20 000 a 100 000 embarazos (fig. 37-7). Sebire et al. (2002b) describieron el resultado de 77 embarazos gemelares, cada uno compuesto por una mola completa y un gemelo sano. De este grupo, 24 mujeres optaron por la terminación electiva y 53 continuaron el embarazo. Hubo 23 abortos espontáneos antes de las 24 semanas, dos se terminaron debido a preeclampsia grave y 28 embarazos duraron al menos 24 semanas, lo que resultó en 20 recién nacidos vivos. Los autores demostraron que los embarazos con molas completas coexistentes con un gemelo saludable conllevan un alto riesgo de aborto espontáneo, pero cerca de 40% termina en un neonato vivo. El riesgo de progresión a GTN fue del 16% en las terminaciones en el primer trimestre, y no fue significativamente mayor (21%) en las mujeres que continuaron el embarazo. Como el riesgo de malignidad no cambia con el avance de la edad gestacional, puede permitirse la continuación del embarazo, siempre que las complicaciones maternas graves se controlen y el crecimiento fetal sea normal. Lo importante es que estos casos deben distinguirse pronto de un embarazo molar parcial individual con el feto anormal relacionado. También se recomienda la cariotipificación fetal para confirmar que el patrón cromosómico fetal es normal (Marcorelles, 2005; Matsui, 2000).

Este término abarca sobre todo entidades patológicas caracterizadas por invasión agresiva de células trofoblásticas en el endometrio y el miometrio. Las categorías histológicas incluyen tumores comunes, como la mola invasiva y el coriocarcinoma gestacional, así como el raro tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumor trofoblástico epitelioide. Aunque ya se caracterizaron estos tipos histológicos, en la mayoría de los casos de GTN no se cuenta con tejido para el examen patológico. En lugar de eso, la GTN se diagnostica con base en las cifras elevadas de β-hCG y el tratamiento es clínico.

Por lo general, la neoplasia trofoblástica gestacional se desarrolla junto o después de alguna forma de embarazo. La mayoría de los casos sigue a una mola hidatiforme. Raras veces la GTN se desarrolla después del nacimiento de un lactante vivo, aborto, o terminación del embarazo. En ocasiones no puede confirmarse con certeza el embarazo antecedente. Muchos de los casos no molares en realidad podrían ser de enfermedad originada en una mola tempranano identificada (Sebire, 2005a).

Clasificación histológica

Mola invasiva

Esta manifestación frecuente de la GTN se caracteriza por vellosidades coriónicas completas que acompañan al crecimiento excesivo e invasión del trofoblasto (fig. 37-8). Estos tejidos penetran planos profundos del miometrio, a veces afectan peritoneo, parametrio adyacente o cúpula vaginal. Estas molas son localmente invasivas, pero por lo general carecen de una tendencia marcada a desarrollar metástasis diseminadas típicas del coriocarcinoma. Las molas invasoras se originan casi sólo de una mola hidatiforme completa o parcial (Sebire, 2005a).

Coriocarcinoma gestacional

Este tumor en extremo maligno contiene hojas de trofoblasto anaplásico con hemorragia, necrosis e invasión vascular prominentes (fig. 37-8). Sin embargo, lo usual es que no tenga estructuras vellosas formadas. Al principio, el coriocarcinoma gestacional invade el endometrio y el miometrio, pero tiende a desarrollar metástasis sistémicas por vía sanguínea (fig. 37-9).

La mayoría de los casos se desarrolla después de la evacuación de un embarazo molar, aunque también pueden seguir a un embarazo no molar. En particular, el coriocarcinoma gestacional se desarrolla en casi 1 de 30 000 embarazos no molares. Dos tercios de estos casos son posteriores a embarazos de término y un tercio se desarrolla después de un aborto espontáneo o una terminación del embarazo. Una revisión de 100 pacientes con coriocarcinoma gestacional no molar informó que 62 se presentaron después de un parto con lactante vivo, seis después de un parto precedido por un embarazo molar, y 32 después de un aborto no molar (Tidy, 1995). La hemorragia vaginal fue el síntoma más frecuente en todos los grupos. Por esta razón, la hemorragia anómala durante más de seis semanas después de cualquier embarazo amerita valoración con prueba de β-hCG para descartar un nuevo embarazo o una neoplasia trofoblástica gestacional (GTN).

Cuando se diagnostica un coriocarcinoma después del parto de un lactante vivo, el embarazo antecedente casi siempre evolucionó de manera normal hasta el término. Una serie de casos recopilada entre 1964 y 1996 mostró que en 89% de los casos, el embarazo precedente había terminado en un recién nacido vivo (Rodabaugh, 1998). Aunque la hidropesía es una complicación en los fetos restantes de esta serie inicial, no se observó en una cohorte más reciente recopilada entre 1996 y 2011 (Diver, 2013). En ocasiones se detecta un coriocarcinoma no anticipado en una placenta de apariencia normal en el parto. Sin embargo, lo más frecuente es que el diagnóstico de coriocarcinoma se retrase por meses debido a que los signos y síntomas son sutiles. La mayoría de las pacientes se presenta con sangrado intermenstrual y valores altos de β-hCG (Lok, 2006). Con menor frecuencia, el diagnóstico se hace en una mujer asintomática con una prueba positiva de embarazo incidental (Diver, 2013). En parte por el retraso típico del diagnóstico, los coriocarcinomas posteriores a embarazos de término se acompañan de rasgos de alto rasgo y una tasa de mortalidad más alta que la GTN posterior a abortos no molares. Las tasas de muerte van de 10 a 15% (Diver, 2013; Lok, 2006; Rodabaugh, 1998; Tidy, 1995).

En contraste con este coriocarcinoma gestacional, el coriocarcinoma primario “no gestacional” es un tumor de células germinales ováricas (cap. 36, pág. 764). Aunque es raro, el coriocarcinoma ovárico tiene una apariencia histológica idéntica a la del coriocarcinoma gestacional. En parte se distingue por la falta de un embarazo precedente (Lee, 2009).

Tumor trofoblástico del sitio placentario

Este tumor consiste sobre todo en trofoblastos intermedios en el sitio placentario. Es una variante rara de la GTN con un comportamiento único. El tumor trofoblástico del sitio placentario (PSTT, placental-site trophblastic tumor) puede seguir a cualquier tipo de embarazo, pero se desarrolla más a menudo después de un embarazo de término (Papadopoulos, 2002). Por lo general, las pacientes tienen hemorragia irregular meses o años después del embarazo antecedente, y el diagnóstico no se considera hasta que se obtiene una muestra endometrial (Feltmate, 2001). El PSTT tiende a infiltrar sólo el útero, se disemina en una etapa avanzada de evolución y produce bajas concentraciones de β-hCG (van Trommel, 2013). Un dato interesante es que un alto porcentaje de la subunidad β libre puede ayudar a distinguirlo de otros tipos de GTN, si la biopsia endometrial resulta dudosa (Cole, 2008; Harvey, 2008). Cuando este tumor se disemina, el patrón se asemeja al del coriocarcinoma gestacional. Las metástasis a menudo se producen en los pulmones, el hígado o la vagina (Baergen, 2006).

La histerectomía es el tratamiento principal para el PSTT no metastásico debido a su insensibilidad relativa a la quimioterapia. En pacientes muy motivadas, los procedimientos tradicionales de fertilidad tienen resultados mixtos (Feltmate, 2001; Machtinger, 2005; Papadopoulos, 2002; Taylor, 2013b).

El PSTT metastásico tiene un pronóstico mucho peor que sus contrapartes GTN posmolares. Como resultado, está indicada la quimioterapia combinada enérgica. Los regímenes EMA/EP con etopósido, metotrexato y dactinomicina (actinomicina D) que se alternan con etopósido y cisplatino se consideran los más efectivos (Newlands, 2000). Sin embargo, la radiación también puede tener utilidad. La supervivencia general a 10 años es de 70%, pero las pacientes con metástasis, sobre todo con enfermedad en etapa IV, tienen un pronóstico mucho más sombrío (Hassadia, 2005; Hyman, 2013; Schmid, 2009).

Tumor trofoblástico epitelioide

Este raro tumor trofoblástico es distinto al coriocarcinoma gestacional y el PSTT. El embarazo precedente puede ser remoto; en algunos casos no puede confirmarse un embarazo previo (Palmer, 2008). El tumor trofoblástico epitelioide se desarrolla por la transformación neoplásica del trofoblasto intermedio tipo coriónico. Al microscopio, este tumor se parece al PSTT, pero las células son más pequeñas y tienen menor pleomorfismo nuclear. A simple vista, el tumor trofoblástico epitelioide crece en forma nodular, no con el patrón infiltrativo del PSTT (Shih, 1998). De nuevo, la histerectomía es el tratamiento principal por la supuesta quimiorresistencia y porque el diagnóstico casi siempre se confirma antes mediante biopsia endometrial. Más de un tercio de las pacientes se presenta con enfermedad metastásica y quimiorresistencia demostrable al tratamiento con múltiples fármacos, lo que conlleva un mal pronóstico (Davis, 2015; Palmer, 2008).

Diagnóstico

La mayoría de los casos de GTN se diagnostica con recursos clínicos, con la evidencia de β-hCG para identificar el tejido trofoblástico persistente (cuadro 37-3). Pocas veces se dispone de tejido para el diagnóstico patológico, a menos que se considere el diagnóstico del tumor del sitio placentario o no gestacional. Como resultado, la mayoría de los centros en Estados Unidos diagnostican la GTN con base en los valores ascendentes de β-hCG o una meseta persistente en la concentración de β-hCG durante al menos tres semanas. Desafortunadamente, no hay una definición uniforme de una meseta persistente. Además, los criterios diagnósticos son menos estrictos en Estados Unidos que en Europa. Esto se debe en parte a la preocupación de que algunas pacientes podrían perderse en el seguimiento si se usaran criterios más estrictos.

Cuando se cumplen los criterios serológicos para GTN, se descarta un nuevo embarazo intrauterino con base en los valores de β-hCG que se relacionan con los resultados ecográficos. Esto se hace sobre todo si hubo un retraso prolongado en la vigilancia de los valores de β-hCG en serie, falta de cumplimiento con los anticonceptivos, o ambos.

Valoración

Las pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) se someten a una valoración minuciosa antes del tratamiento, a fin de conocer la extensión de la enfermedad. La valoración inicial puede limitarse al examen pélvico, radiografía torácica y ecografía pélvica o tomografía computarizada (CT, computed tomography) abdominopélvica. Aunque cerca de 40% de las pacientes tiene micrometástasis invisibles en la radiografía torácica, no es necesaria la CT torácica porque estas pequeñas lesiones no afectan el resultado (Darby, 2009); Garner, 2004). Sin embargo, las lesiones pulmonares identificadas en la radiografía torácica obligan a obtener una CT del tórax e imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del cerebro. Por fortuna, el compromiso del sistema nervioso central es raro en ausencia de síntomas o signos neurológicos (Price, 2010). La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) es útil a veces para detectar el coriocarcinoma oculto o la recaída de una GTN tratada antes, cuando las imágenes convencionales son dudosas o no identifican la enfermedad metastásica (Dhillon, 2006; Numnum, 2005).

Estadificación

La neoplasia trofoblástica gestacional se estadifica con bases anatómicas según un sistema adoptado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 37-4 y fig. 37-10). Las pacientes con riesgo bajo de falla terapéutica se distinguen de aquellas con riesgo alto mediante el sistema de calificación pronóstica modificado de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 37-5). De acuerdo a la OMS, cerca de 95% de las pacientes tiene una calificación de 0 a 6, y se considerará que tiene enfermedad de bajo riesgo (Sita-Lumsden, 2012). El resto tiene una calificación de 7 o más y se asignará al grupo con GTN de alto riesgo. Para obtener una descripción más exacta de las pacientes afectadas, el número romano correspondiente a la etapa FIGO se separa con dos puntos de la suma de las calificaciones de los factores de riesgo; por ejemplo, etapa II:4 o IV:9. Esta descripción refleja mejor el comportamiento de la enfermedad (Ngan, 2004). Las mujeres con calificaciones de alto riesgo tienen mayor probabilidad de portar tumores resistentes a la quimioterapia con un solo fármaco. Por tanto, al principio se les trata con quimioterapia combinada. Aunque las pacientes con enfermedad en etapa I pocas veces tienen una calificación de alto riesgo, aquellas con enfermedad en etapa IV siempre tienen una calificación de alto riesgo. Las mujeres con diagnóstico GTN en etapa FIGO I, II o III tienen una tasa de supervivencia cercana a 100% (Lurain, 2010).

Enfermedad no metastásica

Las molas invasivas que se originan en embarazos molares completos constituyen la mayoría de los casos de GTN no metastásica. Cerca de 12% de las molas completas da origen a enfermedad localmente invasiva después de la evacuación, en comparación con sólo 4 a 6% de las molas parciales. El tumor trofoblástico epitelioide y el PSTT son otras causas raras de GTN no metastásica. Los tumores trofoblásticos localmente invasivos pueden perforar el miometrio y causar hemorragia intraperitoneal (Mackenzie, 1993). Otra posibilidad es que la hemorragia vaginal aparezca cuando el tumor erosiona los vasos uterinos, o el tumor necrótico puede afectar la pared uterina y servir como nido de infección. Por fortuna, el pronóstico casi siempre es excelente para todos los tipos de enfermedad no metastásica, a pesar de estas posibles manifestaciones.

Enfermedad metastásica

Los coriocarcinomas que se originan en embarazos molares completos representan la mayoría de los casos de GTN metastásica. Entre 3 y 4% de las molas completas desarrollan un coriocarcinoma metastásico después de la evacuación. Este fenómeno es raro después de cualquier otro tipo de embarazo molar o no molar. Los coriocarcinomas son propensos a la diseminación distante y deben sospecharse en cualquier mujer en edad reproductiva con enfermedad metastásica con tumor primario desconocido (Tidy, 1995). Además, debido a esta tendencia, la quimioterapia está indicada siempre que se haga un diagnóstico histológico de coriocarcinoma.

Aunque muchas pacientes se encuentran casi asintomáticas, la GTN metastásica está muy vascularizada y es proclive a la hemorragia grave, ya sea espontánea o durante la biopsia. El sangrado menstrual abundante es un síntoma inicial frecuente. Los sitios de diseminación más frecuentes son pulmones (80%), vagina (30%), pelvis (20%), hígado (10%) y cerebro (10%) (fig. 37-11). Las pacientes con metástasis pulmonares casi siempre tienen lesiones asintomáticas identificadas en una radiografía torácica sistemática, y pocas veces se manifiestan por tos, disnea, hemoptisis, dolor torácico pleurítico o signos de hipertensión pulmonar (Seckl, 1991). En pacientes con desarrollo temprano de insuficiencia respiratoria que requiere intubación, el resultado general es malo. El compromiso hepático o cerebral es casi exclusivo de pacientes que tuvieron un embarazo no molar antecedente y un retraso prolongado para el diagnóstico del tumor (Newlands, 2002; Savage, 2015b). Estas mujeres pueden presentarse con eventos hemorrágicos. Casi todas las mujeres con metástasis hepáticas o cerebrales tienen compromiso pulmonar, vaginal o ambos. Se requiere mucha cautela para intentar la escisión de cualquier lesión metastásica por el riesgo de hemorragia profusa. Por tanto, esta práctica casi siempre se evita, salvo en las circunstancias atenuantes de hernia del tallo encefálico que pone en peligro la vida o enfermedad resistente a la quimioterapia.

Tratamiento

Cirugía

La mayoría de las pacientes con diagnóstico de GTN posmolar tiene tumor persistente confinado a la cavidad endometrial y se trata con quimioterapia, casi siempre. Por lo general se evitan dilatación y legrado repetidos para evitar la morbilidad y mortalidad causadas por perforación uterina, hemorragia, infección, adherencias uterinas y complicaciones anestésicas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014). Por consiguiente, En Estados Unidos no suelen realizarse segundas evacuaciones, a menos que las pacientes tengan hemorragia uterina persistente y cantidades sustanciales de tejido molar retenido. El legrado uterino repetido es una parte más usual del tratamiento de la GTN posmolar en Europa. Esta práctica reduce el número de pacientes que requiere algún tratamiento adicional y el número de ciclos en las que necesitan quimioterapia (Pezeshki, 2004; van Trommel, 2005). Sin embargo, una segunda valoración seguida de vigilancia continuada es una alternativa menos atractiva que la quimioterapia con un solo fármaco, incluso en las pacientes con bajo cumplimiento terapéutico (Allen, 2003; Massad, 2000).

La histerectomía puede tener varias funciones en el tratamiento de la GTN. Primera, puede realizarse como tratamiento primario del PSTT, los tumores trofoblásticos epitelioides u otra enfermedad resistente a la quimioterapia. Segunda, la hemorragia vaginal incontrolable o la hemorragia intraabdominal pueden ameritar histerectomía como procedimiento urgente (Clark, 2010). Debido a estas indicaciones más extremas, la mayoría de las mujeres que se somete a histerectomía tiene calificaciones de riesgo altas antes del tratamiento, rasgos patológicos inusuales, o tasas de mortalidad más elevadas (Pisal, 2002). Por último, la histerectomía adyuvante reduce la dosis total de quimioterapia necesaria para alcanzar la remisión clínica en la GTN de bajo riesgo. A las pacientes con enfermedad aparentemente confinada al útero que no desean conservar la fertilidad se les debe asesorar sobre esta opción (Suzuka, 2001). Sin embargo, el riesgo de persistencia de la GTN después de la histerectomía es de 3 a 5%, y estas pacientes deben vigilarse después de la operación quirúrgica (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014).

Las metástasis pulmonares residuales pueden persistir en 10 a 20% de las pacientes que alcanzan la remisión clínica de neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) después de completar la quimioterapia. No parece que estas pacientes tengan un mayor riesgo de recaída en comparación con las que tienen radiografías o CT torácicos normales. Por tanto, casi nunca es necesaria la toracotomía, a menos que la remisión no pueda lograrse de otra manera (Powles, 2006). En general, la paciente ideal a la que debe recomendarse la toracotomía tiene GTN en etapa III, un valor preoperatorio de β-hCG <1 500 mIU/mL y un nódulo pulmonar solitario resistente a la quimioterapia (Cao, 2009; Fleming, 2008).

Quimioterapia para GTN de bajo riesgo

Metotrexato. La mayoría de las pacientes con mola hidatiforme que desarrolla GTN tiene bajo riesgo de resistencia a la quimioterapia (calificación 0-6) (Seckl, 2009). El metotrexato como fármaco único es el tratamiento más frecuente y las tasas de respuesta completa varían entre 67 y 81% para las variaciones de los regímenes de metotrexato intramuscular (IM) más frecuentes (cuadro 37-6). Aunque se agrupan como enfermedad de bajo riesgo, las tasas de curación más altas se alcanzan en pacientes con las calificaciones OMS más bajas (0-1) y las tasas disminuyen en forma proporcional conforme las calificaciones OMS aumentan (Sita-Lumsden, 2012). Por tanto, las pacientes con una calificación OMS de 6 deben por lo menos considerarse para tratamiento combinado directo (Taylor, 2013a). En total, 19 a 33% de las mujeres desarrolla resistencia al metotrexato y cambia a otros fármacos, que se describen más adelante.

El Gynecologic Oncology Group (GOG) realizó un estudio de cohorte con incremento de dosis (protocolo #79) con administración semanal de metotrexato, y estableció una dosis máxima de 50 mg/m² con toxicidad mínima (Homesley, 1988, 1990). Este régimen se continuó cada semana hasta que los valores de β-hCG fueron indetectables, y luego se administran dos o tres dosis semanales más (Lybol, 2012). Como alternativa, los investigadores del Charing Cross Hospital y la University of Sheffield usan un régimen alternado de ocho días con 50 mg de metotrexato IM en los días de tratamiento 1, 3, 5 y 7, y ácido folínico oral, 7.5 a 15 mg por vía oral los días 2, 4, 6 y 8. El tratamiento se repite cada dos semanas (Taylor, 2013a).

Como se explica con más detalle en el capítulo 27 (pág. 596), el metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de DNA. El efecto colateral más frecuente es la estomatitis leve, pero se desarrollan otros síntomas serosos, en particular derrame pleural, hasta en 25% de las pacientes con dosis bajas de metotrexato. La pericarditis, la peritonitis y la neumonitis son infrecuentes (Sharma, 1999). La toxicidad es más frecuente con los regímenes más intensos de ocho días que con la administración semanal. Esto ocurre a pesar del “rescate” con ácido folínico, que se proporciona para proteger las células normales de las mucosas y serosas (cap. 27, pág. 597) (Gleeson, 1993).

Dactinomicina. La dactinomicina se usa con menor frecuencia para el tratamiento primario de la enfermedad de bajo riesgo, debido a las preocupaciones de inocuidad, pero es muy eficaz como fármaco único (Alazzam, 2012a; Yarandi, 2008). En un estudio prospectivo del GOG (protocolo #174) en GTN de bajo riesgo, las pacientes se asignaron al azar para recibir una dosis de 1.25 mg de dactinomicina en “pulso” quincenal o metotrexato 30 mg/m² semana. Entre 215 pacientes elegibles, se observó una respuesta completa en 69% de las que recibieron dactinomicina, y en 53% de las que recibieron metotrexato. Sin embargo, los defensores del metotrexato especularon que la eficacia más baja de lo esperado podía deberse a la dosis subterapéutica. Además, las mujeres que recibieron dactinomicina tuvieron una probabilidad dos veces mayor de experimentar alopecia y fueron las únicas pacientes en desarrollar toxicidad grado 4, definida en el capítulo 27 (pág. 605) (Osborne, 2008). Hasta ahora, ningún estudio ha comparado en forma directa la dactinomicina en pulso y el régimen muy usual de metotrexato por ocho días. Como las tasas de supervivencia son tan altas, el metotrexato casi siempre se intenta primero, porque la mayoría de los médicos considera que es menos tóxico.

Las pacientes que no responden a un régimen inicial con un solo agente quimioterapéutico no muestran descenso persistente de los valores de β-hCG. En estas mujeres debe calcularse de nuevo la calificación mediante el sistema de calificación pronóstica de la OMS. La mayoría de las pacientes todavía se considerará de bajo riesgo y puede cambiar a un tratamiento de segunda línea con un solo fármaco. La GTN resistente a metotrexato a menudo responde a dactinomicina (Chapman-Davis, 2012; Chen, 2004). El GOG demostró una tasa de éxito de 74% en un estudio fase II (protocolo #176) de dactinomicina en pulso como tratamiento de salvamento en 38 pacientes con GTN resistente a metotrexato (Covens, 2006). El etopósido se usa con menor frecuencia en esta situación, pero también es efectivo (Mangili, 1996). En las pacientes tratadas primero con dactinomicina en pulso que desarrollan GTN resistente todavía pueden tratarse con éxito con un curso de cinco días de dactinomicina (Kohorn, 2002). Como alternativa, el metotrexato o etopósido como fármacos únicos a menudo son efectivos en estos casos (Matsui, 2005).

Quimioterapia para GTN de alto riesgo

Cerca de 5% de las pacientes con GTN se presenta con enfermedad de alto riesgo y casi siempre tiene numerosas metástasis meses o años después del embarazo causal. Es probable que estas mujeres desarrollen resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco (Seckl, 2010). El etopósido, metotrexato y dactinomicina (actinomicina D) alternados con ciclofosfamida y vincristina (EMA/CO) es un régimen de quimioterapia bien tolerado y muy efectivo para la GTN de alto riesgo. Se considera el tratamiento preferible para la enfermedad de riesgo más alto. Bower et al. (1997) informaron una tasa de remisión completa de 78% en 272 mujeres consecutivas. De igual manera, otros investigadores obtuvieron una tasa de respuesta completa de 71 a 78% con el régimen EMA/CO (Escobar, 2003; Lu, 2008). Las tasas de respuesta son comparables, ya sea que el tratamiento sea primario o después de la falla de metotrexato, dactinomicina, o ambos, como fármacos únicos.

Las pacientes con enfermedad de alto riesgo tienen una tasa de supervivencia general de 86 a 92%, aunque cerca de 25% se vuelve resistente al tratamiento o recae luego de EMA/CO (Bower, 1997; Escobar, 2003; Lu, 2008; Lurain, 2010). El tratamiento secundario casi siempre incluye quimioterapia basada en platino, combinada con posible escisión quirúrgica de la enfermedad resistente (Alazzam, 2012b). Newlands et al. (2000) informaron una tasa de supervivencia de 88% entre 34 pacientes con la sustitución de ciclofosfamida y vincristina por etopósido y cisplatino (EMA/EP). EMA/EP es una opción efectiva en pacientes resistentes a EMA/CO, pero paclitaxel más cisplatino alternados con paclitaxel más etopósido (TP/TE) tiene eficacia comparable y parece menos tóxico (Patel, 2010; Wang, 2008). El régimen de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) es una opción potencialmente efectiva (Lurain, 2005).

Las pacientes de alto riesgo con carga elevada de enfermedad tienen riesgo de muerte temprana con EMA/CO estándar debido a hemorragia relacionada con la lisis tumoral y deterioro clínico. En estas situaciones seleccionadas, las “dosis bajas de etopósido-cisplatino como inducción” parecen reducir 10 veces el riesgo de mortalidad (Alifrangis, 2013).

Metástasis cerebrales

Las pacientes con metástasis cerebrales pueden presentarse con convulsiones, cefaleas o hemiparesias (Newlands, 2002). En ocasiones están moribundas al llegar, después de no reconocer la relevancia de sus síntomas o luego de un retraso prolongado del diagnóstico. En estas circunstancias atenuantes, a veces está indicada la craneotomía urgente para estabilizar a la paciente y continuar luego con cuidados intensivos durante toda la fase activa del tratamiento (Savage, 2015b). En centros experimentados, todas las muertes por GTN ocurren en pacientes en etapa IV con calificaciones de riesgo OMS de 12 o más (Lurain, 2010).

Por fortuna, la tasa de curación para las pacientes con metástasis cerebrales es alta, si no hay deterioro neurológico en las primeras semanas después del diagnóstico. La secuencia de tratamiento multimodal enérgico es controversial, pero puede incluir quimioterapia, cirugía y radiación. Savage et al. (2015b) informaron una tasa de supervivencia de 85% en 27 pacientes tratadas de 1991 a 2013 con EMA/CO o EMA/EP con una dosis intravenosa intensificada (1 g/m²) de metotrexato combinado con metotrexato intratecal hasta que la concentración de β-hCG fue indetectable. La radioterapia cerebral total también puede ser un adjunto eficaz a la quimioterapia y la cirugía combinadas, pero puede causar daño intelectual permanente (Cagayan, 2006; Schechter, 1998).

Después del tratamiento

Vigilancia

La vigilancia de las pacientes con GTN de bajo riesgo consiste en mediciones semanales de β-hCG hasta que la cifra sea indetectable por tres semanas consecutivas. Luego se continúa con medición de las concentraciones hasta que el valor sea indetectable por 12 meses. Las pacientes con enfermedad de alto riesgo se vigilan durante 24 meses por el mayor riesgo de recaída tardía. Se alienta a las pacientes a usar un anticonceptivo efectivo como se indicó antes, durante todo el periodo de vigilancia.

Secuelas del tratamiento

A pesar del pronóstico favorable, las pacientes y sus parejas mantienen preocupaciones sobre el embarazo por mucho tiempo (Wenzel, 1992). La disfunción sexual es una complicación informada con menor frecuencia de la real (Cagayan, 2008). Estas y otras posibles secuelas resaltan la importancia de un tratamiento multidisciplinario (Ferreira, 2009).

Aunque las pacientes pueden esperar un resultado reproductivo normal después de lograr la remisión de la GTN, cierta evidencia sugiere que los resultados maternos adversos y el aborto espontáneo son más frecuentes entre las que conciben en los seis meses siguientes al final de la quimioterapia (Braga, 2009). A las mujeres que tienen un embarazo afectado por una mola parcial o completa confirmada por examen histológico se les puede indicar que el riesgo de una mola repetida en un embarazo posterior se aproxima a 1% (Garrett, 2008). La mayoría será el mismo tipo de mola que el embarazo anterior (Sebire, 2003). A las mujeres que se embarazan en los 12 meses posteriores a la quimioterapia por GTN se les puede tranquilizar al indicarles la probabilidad de un resultado favorable, aunque la opción más segura es retrasar el embarazo un año completo (Williams, 2014). El embarazo después de la quimioterapia combinada EMA/CO por GTN también tiene una elevada probabilidad de éxito y resultado favorable (Lok, 2003). Todos los tratamientos citotóxicos principales, salvo el metotrexato, aumentan el riesgo de menopausia precoz (Savage, 2015a).

En algunos casos pueden desarrollarse tumores secundarios como resultado del tratamiento contra el cáncer. La quimioterapia combinada basada en etopósido se relaciona con un mayor riesgo de leucemia, cáncer de colon, melanoma y cáncer mamario hasta 25 años después del tratamiento para GTN. Se observó un riesgo excesivo general de 50% (Rustin, 1996). Por tanto, el etopósido se reserva para tratar pacientes con probabilidad de resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco y en particular, para las que tienen enfermedad metastásica de riesgo alto.

Enfermedad trofoblástica gestacional latente

Las pacientes con aumento leve persistente (casi siempre ≤50 mIU/mL) de β-hCG verdadera pueden tener un trastorno premaligno latente, si no se identifica un tumor en la exploración física o los estudios de imágenes (Khanlian, 2003). En este caso, también debe descartarse de manera concluyente la posibilidad de β-hCG fantasma, que se describe más adelante. Los valores bajos de β-hCG pueden persistir meses o años antes de desaparecer. La quimioterapia y la cirugía casi nunca tienen efecto. Los anticonceptivos hormonales pueden ser útiles para reducir los valores hasta una concentración indetectable, pero las pacientes se vigilan de cerca, ya que al final puede desarrollarse la GTN metastásica (Khanlian, 2003; Kohorn, 2002; Palmieri, 2007).

β-hCG fantasma

En ocasiones se detectan aumentos leves persistentes de β-hCG que llevan a los médicos a tratar de manera errónea a las pacientes con quimioterapia citotóxica, histerectomía, o ambos, cuando en realidad no existe la molécula real de β-hCG ni enfermedad trofoblástica (Cole, 1998; Rotmensch, 2000). Esta lectura “fantasma” de β-hCG se debe a anticuerpos heterófilos en el suero que interfieren con el inmunoensayo para β-hCG y producen un resultado positivo falso.

Varias medidas pueden aclarar el diagnóstico. Primera, puede hacerse una prueba urinaria de embarazo. Con la β-hCG fantasma, los anticuerpos heterófilos no se filtran ni se excretan por vía renal. Por tanto, estos anticuerpos que alteran la prueba no existen en la orina, y la prueba urinaria muestra el resultado negativo verdadero para β-hCG. Es importante señalar que para descartar la enfermedad trofoblástica de manera concluyente con este método, el valor sérico índice de β-hCG debe ser mucho más alto que el umbral de detección de la prueba urinaria. Segunda, las diluciones en serie de la muestra sérica producen un descenso proporcional en la concentración de β-hCG, si ésta en realidad existe. Sin embargo, las mediciones de β-hCG fantasma no cambian con la dilución. Además, si se sospecha β-hCG fantasma, algunos laboratorios especializados pueden bloquear los anticuerpos heterófilos. Por último, el cambio de los estuches de prueba para β-hCG por otro de un fabricante distinto puede demostrar con exactitud la ausencia de β-hCG verdadera (Cole, 1998; Olsen, 2001; Rotmensch, 2000).