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Este término abarca sobre todo entidades patológicas caracterizadas por invasión agresiva de células trofoblásticas en el endometrio y el miometrio. Las categorías histológicas incluyen tumores comunes, como la mola invasiva y el coriocarcinoma gestacional, así como el raro tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumor trofoblástico epitelioide. Aunque ya se caracterizaron estos tipos histológicos, en la mayoría de los casos de GTN no se cuenta con tejido para el examen patológico. En lugar de eso, la GTN se diagnostica con base en las cifras elevadas de β-hCG y el tratamiento es clínico.
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Por lo general, la neoplasia trofoblástica gestacional se desarrolla junto o después de alguna forma de embarazo. La mayoría de los casos sigue a una mola hidatiforme. Raras veces la GTN se desarrolla después del nacimiento de un lactante vivo, aborto, o terminación del embarazo. En ocasiones no puede confirmarse con certeza el embarazo antecedente. Muchos de los casos no molares en realidad podrían ser de enfermedad originada en una mola tempranano identificada (Sebire, 2005a).
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Clasificación histológica
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Esta manifestación frecuente de la GTN se caracteriza por vellosidades coriónicas completas que acompañan al crecimiento excesivo e invasión del trofoblasto (fig. 37-8). Estos tejidos penetran planos profundos del miometrio, a veces afectan peritoneo, parametrio adyacente o cúpula vaginal. Estas molas son localmente invasivas, pero por lo general carecen de una tendencia marcada a desarrollar metástasis diseminadas típicas del coriocarcinoma. Las molas invasoras se originan casi sólo de una mola hidatiforme completa o parcial (Sebire, 2005a).
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Coriocarcinoma gestacional
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Este tumor en extremo maligno contiene hojas de trofoblasto anaplásico con hemorragia, necrosis e invasión vascular prominentes (fig. 37-8). Sin embargo, lo usual es que no tenga estructuras vellosas formadas. Al principio, el coriocarcinoma gestacional invade el endometrio y el miometrio, pero tiende a desarrollar metástasis sistémicas por vía sanguínea (fig. 37-9).
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La mayoría de los casos se desarrolla después de la evacuación de un embarazo molar, aunque también pueden seguir a un embarazo no molar. En particular, el coriocarcinoma gestacional se desarrolla en casi 1 de 30 000 embarazos no molares. Dos tercios de estos casos son posteriores a embarazos de término y un tercio se desarrolla después de un aborto espontáneo o una terminación del embarazo. Una revisión de 100 pacientes con coriocarcinoma gestacional no molar informó que 62 se presentaron después de un parto con lactante vivo, seis después de un parto precedido por un embarazo molar, y 32 después de un aborto no molar (Tidy, 1995). La hemorragia vaginal fue el síntoma más frecuente en todos los grupos. Por esta razón, la hemorragia anómala durante más de seis semanas después de cualquier embarazo amerita valoración con prueba de β-hCG para descartar un nuevo embarazo o una neoplasia trofoblástica gestacional (GTN).
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Cuando se diagnostica un coriocarcinoma después del parto de un lactante vivo, el embarazo antecedente casi siempre evolucionó de manera normal hasta el término. Una serie de casos recopilada entre 1964 y 1996 mostró que en 89% de los casos, el embarazo precedente había terminado en un recién nacido vivo (Rodabaugh, 1998). Aunque la hidropesía es una complicación en los fetos restantes de esta serie inicial, no se observó en una cohorte más reciente recopilada entre 1996 y 2011 (Diver, 2013). En ocasiones se detecta un coriocarcinoma no anticipado en una placenta de apariencia normal en el parto. Sin embargo, lo más frecuente es que el diagnóstico de coriocarcinoma se retrase por meses debido a que los signos y síntomas son sutiles. La mayoría de las pacientes se presenta con sangrado intermenstrual y valores altos de β-hCG (Lok, 2006). Con menor frecuencia, el diagnóstico se hace en una mujer asintomática con una prueba positiva de embarazo incidental (Diver, 2013). En parte por el retraso típico del diagnóstico, los coriocarcinomas posteriores a embarazos de término se acompañan de rasgos de alto rasgo y una tasa de mortalidad más alta que la GTN posterior a abortos no molares. Las tasas de muerte van de 10 a 15% (Diver, 2013; Lok, 2006; Rodabaugh, 1998; Tidy, 1995).
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En contraste con este coriocarcinoma gestacional, el coriocarcinoma primario “no gestacional” es un tumor de células germinales ováricas (cap. 36, pág. 764). Aunque es raro, el coriocarcinoma ovárico tiene una apariencia histológica idéntica a la del coriocarcinoma gestacional. En parte se distingue por la falta de un embarazo precedente (Lee, 2009).
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Tumor trofoblástico del sitio placentario
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Este tumor consiste sobre todo en trofoblastos intermedios en el sitio placentario. Es una variante rara de la GTN con un comportamiento único. El tumor trofoblástico del sitio placentario (PSTT, placental-site trophblastic tumor) puede seguir a cualquier tipo de embarazo, pero se desarrolla más a menudo después de un embarazo de término (Papadopoulos, 2002). Por lo general, las pacientes tienen hemorragia irregular meses o años después del embarazo antecedente, y el diagnóstico no se considera hasta que se obtiene una muestra endometrial (Feltmate, 2001). El PSTT tiende a infiltrar sólo el útero, se disemina en una etapa avanzada de evolución y produce bajas concentraciones de β-hCG (van Trommel, 2013). Un dato interesante es que un alto porcentaje de la subunidad β libre puede ayudar a distinguirlo de otros tipos de GTN, si la biopsia endometrial resulta dudosa (Cole, 2008; Harvey, 2008). Cuando este tumor se disemina, el patrón se asemeja al del coriocarcinoma gestacional. Las metástasis a menudo se producen en los pulmones, el hígado o la vagina (Baergen, 2006).
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La histerectomía es el tratamiento principal para el PSTT no metastásico debido a su insensibilidad relativa a la quimioterapia. En pacientes muy motivadas, los procedimientos tradicionales de fertilidad tienen resultados mixtos (Feltmate, 2001; Machtinger, 2005; Papadopoulos, 2002; Taylor, 2013b).
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El PSTT metastásico tiene un pronóstico mucho peor que sus contrapartes GTN posmolares. Como resultado, está indicada la quimioterapia combinada enérgica. Los regímenes EMA/EP con etopósido, metotrexato y dactinomicina (actinomicina D) que se alternan con etopósido y cisplatino se consideran los más efectivos (Newlands, 2000). Sin embargo, la radiación también puede tener utilidad. La supervivencia general a 10 años es de 70%, pero las pacientes con metástasis, sobre todo con enfermedad en etapa IV, tienen un pronóstico mucho más sombrío (Hassadia, 2005; Hyman, 2013; Schmid, 2009).
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Tumor trofoblástico epitelioide
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Este raro tumor trofoblástico es distinto al coriocarcinoma gestacional y el PSTT. El embarazo precedente puede ser remoto; en algunos casos no puede confirmarse un embarazo previo (Palmer, 2008). El tumor trofoblástico epitelioide se desarrolla por la transformación neoplásica del trofoblasto intermedio tipo coriónico. Al microscopio, este tumor se parece al PSTT, pero las células son más pequeñas y tienen menor pleomorfismo nuclear. A simple vista, el tumor trofoblástico epitelioide crece en forma nodular, no con el patrón infiltrativo del PSTT (Shih, 1998). De nuevo, la histerectomía es el tratamiento principal por la supuesta quimiorresistencia y porque el diagnóstico casi siempre se confirma antes mediante biopsia endometrial. Más de un tercio de las pacientes se presenta con enfermedad metastásica y quimiorresistencia demostrable al tratamiento con múltiples fármacos, lo que conlleva un mal pronóstico (Davis, 2015; Palmer, 2008).
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La mayoría de los casos de GTN se diagnostica con recursos clínicos, con la evidencia de β-hCG para identificar el tejido trofoblástico persistente (cuadro 37-3). Pocas veces se dispone de tejido para el diagnóstico patológico, a menos que se considere el diagnóstico del tumor del sitio placentario o no gestacional. Como resultado, la mayoría de los centros en Estados Unidos diagnostican la GTN con base en los valores ascendentes de β-hCG o una meseta persistente en la concentración de β-hCG durante al menos tres semanas. Desafortunadamente, no hay una definición uniforme de una meseta persistente. Además, los criterios diagnósticos son menos estrictos en Estados Unidos que en Europa. Esto se debe en parte a la preocupación de que algunas pacientes podrían perderse en el seguimiento si se usaran criterios más estrictos.
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Cuando se cumplen los criterios serológicos para GTN, se descarta un nuevo embarazo intrauterino con base en los valores de β-hCG que se relacionan con los resultados ecográficos. Esto se hace sobre todo si hubo un retraso prolongado en la vigilancia de los valores de β-hCG en serie, falta de cumplimiento con los anticonceptivos, o ambos.
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Las pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) se someten a una valoración minuciosa antes del tratamiento, a fin de conocer la extensión de la enfermedad. La valoración inicial puede limitarse al examen pélvico, radiografía torácica y ecografía pélvica o tomografía computarizada (CT, computed tomography) abdominopélvica. Aunque cerca de 40% de las pacientes tiene micrometástasis invisibles en la radiografía torácica, no es necesaria la CT torácica porque estas pequeñas lesiones no afectan el resultado (Darby, 2009); Garner, 2004). Sin embargo, las lesiones pulmonares identificadas en la radiografía torácica obligan a obtener una CT del tórax e imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del cerebro. Por fortuna, el compromiso del sistema nervioso central es raro en ausencia de síntomas o signos neurológicos (Price, 2010). La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) es útil a veces para detectar el coriocarcinoma oculto o la recaída de una GTN tratada antes, cuando las imágenes convencionales son dudosas o no identifican la enfermedad metastásica (Dhillon, 2006; Numnum, 2005).
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La neoplasia trofoblástica gestacional se estadifica con bases anatómicas según un sistema adoptado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 37-4 y fig. 37-10). Las pacientes con riesgo bajo de falla terapéutica se distinguen de aquellas con riesgo alto mediante el sistema de calificación pronóstica modificado de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 37-5). De acuerdo a la OMS, cerca de 95% de las pacientes tiene una calificación de 0 a 6, y se considerará que tiene enfermedad de bajo riesgo (Sita-Lumsden, 2012). El resto tiene una calificación de 7 o más y se asignará al grupo con GTN de alto riesgo. Para obtener una descripción más exacta de las pacientes afectadas, el número romano correspondiente a la etapa FIGO se separa con dos puntos de la suma de las calificaciones de los factores de riesgo; por ejemplo, etapa II:4 o IV:9. Esta descripción refleja mejor el comportamiento de la enfermedad (Ngan, 2004). Las mujeres con calificaciones de alto riesgo tienen mayor probabilidad de portar tumores resistentes a la quimioterapia con un solo fármaco. Por tanto, al principio se les trata con quimioterapia combinada. Aunque las pacientes con enfermedad en etapa I pocas veces tienen una calificación de alto riesgo, aquellas con enfermedad en etapa IV siempre tienen una calificación de alto riesgo. Las mujeres con diagnóstico GTN en etapa FIGO I, II o III tienen una tasa de supervivencia cercana a 100% (Lurain, 2010).
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Enfermedad no metastásica
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Las molas invasivas que se originan en embarazos molares completos constituyen la mayoría de los casos de GTN no metastásica. Cerca de 12% de las molas completas da origen a enfermedad localmente invasiva después de la evacuación, en comparación con sólo 4 a 6% de las molas parciales. El tumor trofoblástico epitelioide y el PSTT son otras causas raras de GTN no metastásica. Los tumores trofoblásticos localmente invasivos pueden perforar el miometrio y causar hemorragia intraperitoneal (Mackenzie, 1993). Otra posibilidad es que la hemorragia vaginal aparezca cuando el tumor erosiona los vasos uterinos, o el tumor necrótico puede afectar la pared uterina y servir como nido de infección. Por fortuna, el pronóstico casi siempre es excelente para todos los tipos de enfermedad no metastásica, a pesar de estas posibles manifestaciones.
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Enfermedad metastásica
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Los coriocarcinomas que se originan en embarazos molares completos representan la mayoría de los casos de GTN metastásica. Entre 3 y 4% de las molas completas desarrollan un coriocarcinoma metastásico después de la evacuación. Este fenómeno es raro después de cualquier otro tipo de embarazo molar o no molar. Los coriocarcinomas son propensos a la diseminación distante y deben sospecharse en cualquier mujer en edad reproductiva con enfermedad metastásica con tumor primario desconocido (Tidy, 1995). Además, debido a esta tendencia, la quimioterapia está indicada siempre que se haga un diagnóstico histológico de coriocarcinoma.
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Aunque muchas pacientes se encuentran casi asintomáticas, la GTN metastásica está muy vascularizada y es proclive a la hemorragia grave, ya sea espontánea o durante la biopsia. El sangrado menstrual abundante es un síntoma inicial frecuente. Los sitios de diseminación más frecuentes son pulmones (80%), vagina (30%), pelvis (20%), hígado (10%) y cerebro (10%) (fig. 37-11). Las pacientes con metástasis pulmonares casi siempre tienen lesiones asintomáticas identificadas en una radiografía torácica sistemática, y pocas veces se manifiestan por tos, disnea, hemoptisis, dolor torácico pleurítico o signos de hipertensión pulmonar (Seckl, 1991). En pacientes con desarrollo temprano de insuficiencia respiratoria que requiere intubación, el resultado general es malo. El compromiso hepático o cerebral es casi exclusivo de pacientes que tuvieron un embarazo no molar antecedente y un retraso prolongado para el diagnóstico del tumor (Newlands, 2002; Savage, 2015b). Estas mujeres pueden presentarse con eventos hemorrágicos. Casi todas las mujeres con metástasis hepáticas o cerebrales tienen compromiso pulmonar, vaginal o ambos. Se requiere mucha cautela para intentar la escisión de cualquier lesión metastásica por el riesgo de hemorragia profusa. Por tanto, esta práctica casi siempre se evita, salvo en las circunstancias atenuantes de hernia del tallo encefálico que pone en peligro la vida o enfermedad resistente a la quimioterapia.
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La mayoría de las pacientes con diagnóstico de GTN posmolar tiene tumor persistente confinado a la cavidad endometrial y se trata con quimioterapia, casi siempre. Por lo general se evitan dilatación y legrado repetidos para evitar la morbilidad y mortalidad causadas por perforación uterina, hemorragia, infección, adherencias uterinas y complicaciones anestésicas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014). Por consiguiente, En Estados Unidos no suelen realizarse segundas evacuaciones, a menos que las pacientes tengan hemorragia uterina persistente y cantidades sustanciales de tejido molar retenido. El legrado uterino repetido es una parte más usual del tratamiento de la GTN posmolar en Europa. Esta práctica reduce el número de pacientes que requiere algún tratamiento adicional y el número de ciclos en las que necesitan quimioterapia (Pezeshki, 2004; van Trommel, 2005). Sin embargo, una segunda valoración seguida de vigilancia continuada es una alternativa menos atractiva que la quimioterapia con un solo fármaco, incluso en las pacientes con bajo cumplimiento terapéutico (Allen, 2003; Massad, 2000).
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La histerectomía puede tener varias funciones en el tratamiento de la GTN. Primera, puede realizarse como tratamiento primario del PSTT, los tumores trofoblásticos epitelioides u otra enfermedad resistente a la quimioterapia. Segunda, la hemorragia vaginal incontrolable o la hemorragia intraabdominal pueden ameritar histerectomía como procedimiento urgente (Clark, 2010). Debido a estas indicaciones más extremas, la mayoría de las mujeres que se somete a histerectomía tiene calificaciones de riesgo altas antes del tratamiento, rasgos patológicos inusuales, o tasas de mortalidad más elevadas (Pisal, 2002). Por último, la histerectomía adyuvante reduce la dosis total de quimioterapia necesaria para alcanzar la remisión clínica en la GTN de bajo riesgo. A las pacientes con enfermedad aparentemente confinada al útero que no desean conservar la fertilidad se les debe asesorar sobre esta opción (Suzuka, 2001). Sin embargo, el riesgo de persistencia de la GTN después de la histerectomía es de 3 a 5%, y estas pacientes deben vigilarse después de la operación quirúrgica (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2014).
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Las metástasis pulmonares residuales pueden persistir en 10 a 20% de las pacientes que alcanzan la remisión clínica de neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) después de completar la quimioterapia. No parece que estas pacientes tengan un mayor riesgo de recaída en comparación con las que tienen radiografías o CT torácicos normales. Por tanto, casi nunca es necesaria la toracotomía, a menos que la remisión no pueda lograrse de otra manera (Powles, 2006). En general, la paciente ideal a la que debe recomendarse la toracotomía tiene GTN en etapa III, un valor preoperatorio de β-hCG <1 500 mIU/mL y un nódulo pulmonar solitario resistente a la quimioterapia (Cao, 2009; Fleming, 2008).
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Quimioterapia para GTN de bajo riesgo
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Metotrexato. La mayoría de las pacientes con mola hidatiforme que desarrolla GTN tiene bajo riesgo de resistencia a la quimioterapia (calificación 0-6) (Seckl, 2009). El metotrexato como fármaco único es el tratamiento más frecuente y las tasas de respuesta completa varían entre 67 y 81% para las variaciones de los regímenes de metotrexato intramuscular (IM) más frecuentes (cuadro 37-6). Aunque se agrupan como enfermedad de bajo riesgo, las tasas de curación más altas se alcanzan en pacientes con las calificaciones OMS más bajas (0-1) y las tasas disminuyen en forma proporcional conforme las calificaciones OMS aumentan (Sita-Lumsden, 2012). Por tanto, las pacientes con una calificación OMS de 6 deben por lo menos considerarse para tratamiento combinado directo (Taylor, 2013a). En total, 19 a 33% de las mujeres desarrolla resistencia al metotrexato y cambia a otros fármacos, que se describen más adelante.
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El Gynecologic Oncology Group (GOG) realizó un estudio de cohorte con incremento de dosis (protocolo #79) con administración semanal de metotrexato, y estableció una dosis máxima de 50 mg/m2 con toxicidad mínima (Homesley, 1988, 1990). Este régimen se continuó cada semana hasta que los valores de β-hCG fueron indetectables, y luego se administran dos o tres dosis semanales más (Lybol, 2012). Como alternativa, los investigadores del Charing Cross Hospital y la University of Sheffield usan un régimen alternado de ocho días con 50 mg de metotrexato IM en los días de tratamiento 1, 3, 5 y 7, y ácido folínico oral, 7.5 a 15 mg por vía oral los días 2, 4, 6 y 8. El tratamiento se repite cada dos semanas (Taylor, 2013a).
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Como se explica con más detalle en el capítulo 27 (pág. 596), el metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de DNA. El efecto colateral más frecuente es la estomatitis leve, pero se desarrollan otros síntomas serosos, en particular derrame pleural, hasta en 25% de las pacientes con dosis bajas de metotrexato. La pericarditis, la peritonitis y la neumonitis son infrecuentes (Sharma, 1999). La toxicidad es más frecuente con los regímenes más intensos de ocho días que con la administración semanal. Esto ocurre a pesar del “rescate” con ácido folínico, que se proporciona para proteger las células normales de las mucosas y serosas (cap. 27, pág. 597) (Gleeson, 1993).
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Dactinomicina. La dactinomicina se usa con menor frecuencia para el tratamiento primario de la enfermedad de bajo riesgo, debido a las preocupaciones de inocuidad, pero es muy eficaz como fármaco único (Alazzam, 2012a; Yarandi, 2008). En un estudio prospectivo del GOG (protocolo #174) en GTN de bajo riesgo, las pacientes se asignaron al azar para recibir una dosis de 1.25 mg de dactinomicina en “pulso” quincenal o metotrexato 30 mg/m2 semana. Entre 215 pacientes elegibles, se observó una respuesta completa en 69% de las que recibieron dactinomicina, y en 53% de las que recibieron metotrexato. Sin embargo, los defensores del metotrexato especularon que la eficacia más baja de lo esperado podía deberse a la dosis subterapéutica. Además, las mujeres que recibieron dactinomicina tuvieron una probabilidad dos veces mayor de experimentar alopecia y fueron las únicas pacientes en desarrollar toxicidad grado 4, definida en el capítulo 27 (pág. 605) (Osborne, 2008). Hasta ahora, ningún estudio ha comparado en forma directa la dactinomicina en pulso y el régimen muy usual de metotrexato por ocho días. Como las tasas de supervivencia son tan altas, el metotrexato casi siempre se intenta primero, porque la mayoría de los médicos considera que es menos tóxico.
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Las pacientes que no responden a un régimen inicial con un solo agente quimioterapéutico no muestran descenso persistente de los valores de β-hCG. En estas mujeres debe calcularse de nuevo la calificación mediante el sistema de calificación pronóstica de la OMS. La mayoría de las pacientes todavía se considerará de bajo riesgo y puede cambiar a un tratamiento de segunda línea con un solo fármaco. La GTN resistente a metotrexato a menudo responde a dactinomicina (Chapman-Davis, 2012; Chen, 2004). El GOG demostró una tasa de éxito de 74% en un estudio fase II (protocolo #176) de dactinomicina en pulso como tratamiento de salvamento en 38 pacientes con GTN resistente a metotrexato (Covens, 2006). El etopósido se usa con menor frecuencia en esta situación, pero también es efectivo (Mangili, 1996). En las pacientes tratadas primero con dactinomicina en pulso que desarrollan GTN resistente todavía pueden tratarse con éxito con un curso de cinco días de dactinomicina (Kohorn, 2002). Como alternativa, el metotrexato o etopósido como fármacos únicos a menudo son efectivos en estos casos (Matsui, 2005).
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Quimioterapia para GTN de alto riesgo
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Cerca de 5% de las pacientes con GTN se presenta con enfermedad de alto riesgo y casi siempre tiene numerosas metástasis meses o años después del embarazo causal. Es probable que estas mujeres desarrollen resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco (Seckl, 2010). El etopósido, metotrexato y dactinomicina (actinomicina D) alternados con ciclofosfamida y vincristina (EMA/CO) es un régimen de quimioterapia bien tolerado y muy efectivo para la GTN de alto riesgo. Se considera el tratamiento preferible para la enfermedad de riesgo más alto. Bower et al. (1997) informaron una tasa de remisión completa de 78% en 272 mujeres consecutivas. De igual manera, otros investigadores obtuvieron una tasa de respuesta completa de 71 a 78% con el régimen EMA/CO (Escobar, 2003; Lu, 2008). Las tasas de respuesta son comparables, ya sea que el tratamiento sea primario o después de la falla de metotrexato, dactinomicina, o ambos, como fármacos únicos.
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Las pacientes con enfermedad de alto riesgo tienen una tasa de supervivencia general de 86 a 92%, aunque cerca de 25% se vuelve resistente al tratamiento o recae luego de EMA/CO (Bower, 1997; Escobar, 2003; Lu, 2008; Lurain, 2010). El tratamiento secundario casi siempre incluye quimioterapia basada en platino, combinada con posible escisión quirúrgica de la enfermedad resistente (Alazzam, 2012b). Newlands et al. (2000) informaron una tasa de supervivencia de 88% entre 34 pacientes con la sustitución de ciclofosfamida y vincristina por etopósido y cisplatino (EMA/EP). EMA/EP es una opción efectiva en pacientes resistentes a EMA/CO, pero paclitaxel más cisplatino alternados con paclitaxel más etopósido (TP/TE) tiene eficacia comparable y parece menos tóxico (Patel, 2010; Wang, 2008). El régimen de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) es una opción potencialmente efectiva (Lurain, 2005).
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Las pacientes de alto riesgo con carga elevada de enfermedad tienen riesgo de muerte temprana con EMA/CO estándar debido a hemorragia relacionada con la lisis tumoral y deterioro clínico. En estas situaciones seleccionadas, las “dosis bajas de etopósido-cisplatino como inducción” parecen reducir 10 veces el riesgo de mortalidad (Alifrangis, 2013).
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Metástasis cerebrales
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Las pacientes con metástasis cerebrales pueden presentarse con convulsiones, cefaleas o hemiparesias (Newlands, 2002). En ocasiones están moribundas al llegar, después de no reconocer la relevancia de sus síntomas o luego de un retraso prolongado del diagnóstico. En estas circunstancias atenuantes, a veces está indicada la craneotomía urgente para estabilizar a la paciente y continuar luego con cuidados intensivos durante toda la fase activa del tratamiento (Savage, 2015b). En centros experimentados, todas las muertes por GTN ocurren en pacientes en etapa IV con calificaciones de riesgo OMS de 12 o más (Lurain, 2010).
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Por fortuna, la tasa de curación para las pacientes con metástasis cerebrales es alta, si no hay deterioro neurológico en las primeras semanas después del diagnóstico. La secuencia de tratamiento multimodal enérgico es controversial, pero puede incluir quimioterapia, cirugía y radiación. Savage et al. (2015b) informaron una tasa de supervivencia de 85% en 27 pacientes tratadas de 1991 a 2013 con EMA/CO o EMA/EP con una dosis intravenosa intensificada (1 g/m2) de metotrexato combinado con metotrexato intratecal hasta que la concentración de β-hCG fue indetectable. La radioterapia cerebral total también puede ser un adjunto eficaz a la quimioterapia y la cirugía combinadas, pero puede causar daño intelectual permanente (Cagayan, 2006; Schechter, 1998).
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Después del tratamiento
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La vigilancia de las pacientes con GTN de bajo riesgo consiste en mediciones semanales de β-hCG hasta que la cifra sea indetectable por tres semanas consecutivas. Luego se continúa con medición de las concentraciones hasta que el valor sea indetectable por 12 meses. Las pacientes con enfermedad de alto riesgo se vigilan durante 24 meses por el mayor riesgo de recaída tardía. Se alienta a las pacientes a usar un anticonceptivo efectivo como se indicó antes, durante todo el periodo de vigilancia.
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Secuelas del tratamiento
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A pesar del pronóstico favorable, las pacientes y sus parejas mantienen preocupaciones sobre el embarazo por mucho tiempo (Wenzel, 1992). La disfunción sexual es una complicación informada con menor frecuencia de la real (Cagayan, 2008). Estas y otras posibles secuelas resaltan la importancia de un tratamiento multidisciplinario (Ferreira, 2009).
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Aunque las pacientes pueden esperar un resultado reproductivo normal después de lograr la remisión de la GTN, cierta evidencia sugiere que los resultados maternos adversos y el aborto espontáneo son más frecuentes entre las que conciben en los seis meses siguientes al final de la quimioterapia (Braga, 2009). A las mujeres que tienen un embarazo afectado por una mola parcial o completa confirmada por examen histológico se les puede indicar que el riesgo de una mola repetida en un embarazo posterior se aproxima a 1% (Garrett, 2008). La mayoría será el mismo tipo de mola que el embarazo anterior (Sebire, 2003). A las mujeres que se embarazan en los 12 meses posteriores a la quimioterapia por GTN se les puede tranquilizar al indicarles la probabilidad de un resultado favorable, aunque la opción más segura es retrasar el embarazo un año completo (Williams, 2014). El embarazo después de la quimioterapia combinada EMA/CO por GTN también tiene una elevada probabilidad de éxito y resultado favorable (Lok, 2003). Todos los tratamientos citotóxicos principales, salvo el metotrexato, aumentan el riesgo de menopausia precoz (Savage, 2015a).
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En algunos casos pueden desarrollarse tumores secundarios como resultado del tratamiento contra el cáncer. La quimioterapia combinada basada en etopósido se relaciona con un mayor riesgo de leucemia, cáncer de colon, melanoma y cáncer mamario hasta 25 años después del tratamiento para GTN. Se observó un riesgo excesivo general de 50% (Rustin, 1996). Por tanto, el etopósido se reserva para tratar pacientes con probabilidad de resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco y en particular, para las que tienen enfermedad metastásica de riesgo alto.
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Enfermedad trofoblástica gestacional latente
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Las pacientes con aumento leve persistente (casi siempre ≤50 mIU/mL) de β-hCG verdadera pueden tener un trastorno premaligno latente, si no se identifica un tumor en la exploración física o los estudios de imágenes (Khanlian, 2003). En este caso, también debe descartarse de manera concluyente la posibilidad de β-hCG fantasma, que se describe más adelante. Los valores bajos de β-hCG pueden persistir meses o años antes de desaparecer. La quimioterapia y la cirugía casi nunca tienen efecto. Los anticonceptivos hormonales pueden ser útiles para reducir los valores hasta una concentración indetectable, pero las pacientes se vigilan de cerca, ya que al final puede desarrollarse la GTN metastásica (Khanlian, 2003; Kohorn, 2002; Palmieri, 2007).
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En ocasiones se detectan aumentos leves persistentes de β-hCG que llevan a los médicos a tratar de manera errónea a las pacientes con quimioterapia citotóxica, histerectomía, o ambos, cuando en realidad no existe la molécula real de β-hCG ni enfermedad trofoblástica (Cole, 1998; Rotmensch, 2000). Esta lectura “fantasma” de β-hCG se debe a anticuerpos heterófilos en el suero que interfieren con el inmunoensayo para β-hCG y producen un resultado positivo falso.
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Varias medidas pueden aclarar el diagnóstico. Primera, puede hacerse una prueba urinaria de embarazo. Con la β-hCG fantasma, los anticuerpos heterófilos no se filtran ni se excretan por vía renal. Por tanto, estos anticuerpos que alteran la prueba no existen en la orina, y la prueba urinaria muestra el resultado negativo verdadero para β-hCG. Es importante señalar que para descartar la enfermedad trofoblástica de manera concluyente con este método, el valor sérico índice de β-hCG debe ser mucho más alto que el umbral de detección de la prueba urinaria. Segunda, las diluciones en serie de la muestra sérica producen un descenso proporcional en la concentración de β-hCG, si ésta en realidad existe. Sin embargo, las mediciones de β-hCG fantasma no cambian con la dilución. Además, si se sospecha β-hCG fantasma, algunos laboratorios especializados pueden bloquear los anticuerpos heterófilos. Por último, el cambio de los estuches de prueba para β-hCG por otro de un fabricante distinto puede demostrar con exactitud la ausencia de β-hCG verdadera (Cole, 1998; Olsen, 2001; Rotmensch, 2000).