CAPÍTULO 10: Virus de las paperas, sarampión, rubeola y otros exantemas de la infancia

Los principales virus descritos en este capítulo son los de la parotiditis, del sarampión, de la rubeola y el parvovirus humano B19, que pertenecen a diferentes familias de virus y no están relacionados desde el punto de vista genético, pero comparten varias características epidemiológicas y clínicas, entre ellas: 1) distribución mundial, con una incidencia alta de infección en individuos no inmunes; 2) los seres humanos son el único reservorio de la infección, y 3) diseminación de una persona a otra principalmente por la vía respiratoria (aerosol).

Las otras enfermedades que se comentan en este capítulo son la roseola infantil y exantemas tipo rubeola causados por muchos virus diferentes, que son principalmente enfermedades comunes que ocurren en etapas tempranas de la vida. En el cuadro 10-1 se resumen las características clave de estos virus importantes.

VIROLOGÍA

El virus de las paperas es un paramixovirus y sólo se conoce un tipo antigénico principal. Al igual que los demás miembros de su género, contiene un genoma RNA negativo de cadena única, y la nucleocápside se encuentra rodeada de una proteína matriz seguida por una envoltura bicapa de lípidos (figura 9-4). Hay dos glicoproteínas sobre la superficie de la envoltura; una media la actividad de hemaglutinación y neuraminidasa (HN) y la otra es responsable de la fusión de membrana lipídica viral (F) con la célula hospedera. Como en el caso de otros paramixovirus, el virus de las paperas inicia la infección al unir la espina HN con el ácido siálico de la superficie celular, y la proteína F promueve la fusión con la membrana plasmática. Se replica dentro del citoplasma por medio de su propia RNA polimerasa RNA-dependiente, y los virus progenie se liberan por gemación a partir de las membranas celulares. Los detalles acerca de la estructura de los virus se describen en el capítulo 9 y la replicación de los virus de RNA de sentido negativo (paramixovirus) se describen en el capítulo 6.

INFECCIÓN POR PAPERAS

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por virus de la parotiditis ocurre con mayor frecuencia en el grupo de cinco a 15 años de edad. Rara vez se observa infección durante el primer año de vida. La parotiditis se transmite de una persona a otra mediante la vía respiratoria (aerosol), como sucede con los virus respiratorios. Aunque cerca de 85% de los contactos susceptibles en el hogar adquieren la infección, alrededor de 30 a 40% de dichos contactos no desarrollan el padecimiento clínico. La enfermedad es transmisible desde cerca de siete días antes hasta unos nueve días después del inicio de la enfermedad; sin embargo, se ha recuperado el virus en orina hasta 14 días posteriores al inicio. La máxima incidencia de infección suele ser durante los últimos días del invierno y los primeros días de la primavera, pero se puede presentar durante cualquier época del año.

PATOGÉNESIS

Después de su ingreso inicial en el tracto respiratorio, el virus se replica de manera local en el epitelio del tracto respiratorio y en los ganglios linfáticos locales. La replicación se sigue de la diseminación virémica a los tejidos blanco como son las glándulas salivales (parótidas) y el sistema nervioso central (CNS). También es posible que antes del desarrollo de las respuestas inmunitarias se presente una segunda fase de viremia procedente de la replicación viral en los tejidos blanco (p. ej., afectación parótida inicial con diseminación posterior a otros órganos). Hay hinchazón dolorosa en una o ambas glándulas parótidas. La viruria es común, quizá a causa de la propagación directa desde la sangre a la orina, en adición a la replicación viral activa en los riñones. La respuesta de los tejidos es de necrosis celular e inflamación, con una infiltración celular predominantemente mononuclear. En las glándulas salivales, dentro de los conductos dilatados, es posible observar inflamación y descamación de células necróticas del revestimiento epitelial que se acompañan de inflamación intersticial y edema. La patogénesis, enfermedad clínica y respuesta inmunológica se resumen en la figura 10-1.

INMUNIDAD

Como en la mayoría de las infecciones virales, la respuesta inicial de los anticuerpos en las paperas se hace de manera predominante con inmunoglobulina M (IgM), que en forma gradual se ve reemplazada a lo largo de semanas con un anticuerpo IgG específico. Este último persiste a lo largo de la vida, pero a menudo sólo se puede detectar mediante análisis específicos de neutralización. La inmunidad se asocia con la presencia de anticuerpos neutralizantes. El papel de la respuesta inmunitaria celular también se ha investigado, y se ha encontrado que contribuye tanto a la patogénesis de la enfermedad aguda como a la recuperación de la infección. Después de la infección primaria, la inmunidad a la reinfección es virtualmente permanente.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Después de un periodo de incubación de entre 12 y 29 días (un promedio de 16 a 18 días), el caso típico de paperas se caracteriza por fiebre e inflamación con sensibilidad de las glándulas salivales, en especial las glándulas parótidas (figura 10-2). La inflamación puede ser unilateral o bilateral y persiste de siete a 10 días. Pueden presentarse diversas complicaciones, por lo general entre la primera y tercera semanas del inicio de la enfermedad. Todas parecen ser el resultado de la propagación del virus a otros sitios y ejemplifican el extenso tropismo hístico de las paperas.

Las complicaciones comunes de la parotiditis, que pueden ocurrir sin parotitis, son:

• Meningitis. Un 10% de todos los pacientes infectados desarrollan meningitis. Normalmente es leve, pero se puede confundir con una meningitis bacteriana. En cerca de un tercio de estos casos hay ausencia de evidencia asociada o precedente de parotiditis.

• Encefalitis. La encefalitis ocasionalmente es grave.

• Afección de la médula espinal y de los nervios periféricos. Lo cual en raros casos causa mielitis transversa y polineuritis.

• Pancreatitis. El dolor en la parte alta del abdomen, las náuseas y los vómitos sugieren pancreatitis.

• Orquitis. Se estima que ocurre orquitis (inflamación de los testículos) en 10 a 20% de los varones infectados, que podría ser unilateral o bilateral en varones pospúberes. Si bien la esterilidad subsiguiente es una preocupación, parece ser que este resultado es raro.

• Ooforitis. La ooforitis (inflamación de los ovarios) es una inflamación poco común, por lo general benigna, de las glándulas ováricas.

Otras complicaciones poco frecuentes y transitorias incluyen miocarditis, nefritis, artritis, tiroiditis, púrpura trombocitopénica, mastitis y neumonía. La mayoría de las complicaciones se resuelve sin dejar secuelas en un periodo no mayor a dos a tres semanas. Sin embargo, se han documentado efectos permanentes ocasionales, en especial en el caso de infecciones graves del CNS, donde es posible que se presenten pérdida auditiva neurosensorial y otras alteraciones.

DIAGNÓSTICO

El virus de las paperas puede aislarse fácilmente al inicio de la enfermedad a través de la saliva, exudado faríngeo y en otros sitios afectados, como el líquido cefalorraquídeo (CSF). La orina es otra fuente excelente para aislar al virus. Éste se desarrolla plenamente en cultivos celulares primarios en monocapa derivados de riñón de mono y produce células gigantes sincitiales y hemaglutinina viral. Se puede realizar un diagnóstico rápido a través de la detección directa del antígeno viral en las células faríngeas o en el sedimento urinario y por medio de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Las pruebas serológicas habituales son el inmunoensayo enzimático (EIA) o el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y la inmunofluorescencia indirecta para detectar respuestas de anticuerpos IgM e IgG-específicas. Existen otras pruebas serológicas disponibles, como fijación del complemento, inhibición de la hemaglutinación y neutralización. De éstas, la prueba de neutralización es la más sensible para detectar la inmunidad a la infección.

PREVENCIÓN

No existe terapia específica disponible para las paperas. Ha habido una vacuna de virus vivos atenuados que es segura y enormemente efectiva desde 1967. A causa de su utilización rutinaria, las infecciones en Estados Unidos eran extremadamente inusuales antes de 2005; sin embargo, a finales de 2005 y a principios de 2006 se desarrolló un brote considerable (más de 6 000 casos comprobados o probables) en Iowa y en ocho estados vecinos del Medio Oeste. La mayoría de los casos se presentó en personas entre los 18 y los 25 años de edad, muchos de los cuales habían recibido al menos una vacuna anterior. La cepa de paperas se identificó como genotipo G, una cepa común similar a la que se presentó en más de 70 000 casos en el Reino Unido entre 2004 y 2006. Así, se ha vuelto a enfatizar que un régimen de vacunación de dos dosis es esencial para garantizar una inmunidad adecuada. La vacuna se produce mediante la propagación seriada de los virus en cultivos celulares de embrión de pollo. Por lo común, se combina con vacunas de sarampión, rubeola y varicela (MMRV) y se da como inyección única a niños entre los 12 y 15 meses de edad. Se recomienda una segunda dosis de MMRV entre los cuatro y seis años de edad; se aconseja que aquellos niños que no hayan recibido esta segunda dosis se inoculen a más tardar entre los 11 y 12 años de edad. Una sola dosis provoca seroconversión en cerca de 80% de los inoculados y aumenta sólo a un 90% después de dos dosis. La vacuna se debe aplicar al menos dos a cuatro semanas antes de una exposición para tener cualquier tipo de efectividad como profilaxis posexposición. La vacuna debe administrarse al menos dos a cuatro semanas antes de la exposición para que sea del todo eficaz en la profilaxis posexposición. Alrededor de 10% de las personas que han recibido las dos dosis de la vacuna, y que probablemente tienen seroconversión parcial, aún podría quedar infectado por el virus de la parotiditis debido a vida en contacto estrecho, como en escuelas y universidades. En 2009 a 2010 ocurrió un brote de parotiditis en el noreste de Estados Unidos; se propagó en un campamento, lo cual fue seguido por propagación en escuelas y en hogares; lo más probable es que esta infección haya provenido de un niño que viajó al Reino Unido y más tarde se unió al campamento.

VIROLOGÍA

El virus del sarampión se clasifica en la familia paramixovirus, género Morbillivirus. Contiene un genoma RNA de cadena única, de sentido negativo, lineal, rodeado por una proteína de nucleocápside helicoidal y una envoltura de bicapa lipídica que contiene dos proyecciones de glucoproteína (peplómeros), dos glucoproteínas de envoltura, a saber, hemaglutinina (H), que media la adsorción del virus a las superficies celulares, y proteína de fusión (F), que media la fusión celular, la hemólisis, y la entrada del virus a la célula. En el interior de la superficie de la envoltura hay una proteína de matriz (M) que desempeña un papel clave en el ensamblaje viral. Los viriones también contienen la RNA polimerasa (RNA polimerasa dependiente de RNA) viral que se requiere para la transcripción y la replicación de RNA viral. A diferencia del virus de la parotiditis, el virus del sarampión carece de actividad de neuraminidasa (N). El receptor para el virus del sarampión es CD46 (proteína cofactor de membrana), un regulador de la activación del complemento. La replicación del virus del sarampión es similar a la de otros paramixovirus, que se describe en el capítulo 6 para virus RNA de sentido negativo. Sólo se reconoce un serotipo restringido a la infección humana; sin embargo, sí se presentan variaciones antigénicas y genéticas entre cepas silvestres de sarampión. Estas variaciones se pueden determinar mediante análisis de secuenciación, lo que permite el rastreo epidemiológico de los brotes y sus orígenes. Este tipo de supervisión molecular continua también es de extrema importancia para determinar si evolucionan desviaciones antigénicas significativas al paso del tiempo.

INFECCIÓN POR SARAMPIÓN

EPIDEMIOLOGÍA

Los máximos índices de ataque del sarampión se han presentado en niños, por lo normal sin afectar a aquellos menores a los seis meses de edad a causa de un anticuerpo adquirido de forma pasiva. No obstante, en Estados Unidos, en la década de 1980-1989, se observó un cambio en las tasas de ataque específicas por edad con una mayor afectación de adolescentes y adultos jóvenes. Una marcada disminución del sarampión en Estados Unidos durante los primeros años del decenio de 1990-1999 podría reflejar una disminución en su transmisión a medida que surte efecto una mayor cobertura de la inmunización. No obstante, en los países en desarrollo, aún mueren cerca de un millón de niños cada año a causa de esta enfermedad. Además, el sarampión sigue siendo endémico en la mayoría de los países, incluyendo partes de Europa. En 2007-2008 se presentaron brotes importantes de sarampión en Suiza e Israel, lo que ocasionó casos importados que condujeron a una propagación localizada dentro de Estados Unidos. En este país, se reporta que cada año alrededor de 60 personas contraen sarampión. En 2011 se registró infección por virus del sarampión en 222 personas; 40% de esos casos fue importado de Europa y Asia, y comprendió más de una docena de brotes en diversas comunidades en Estados Unidos. Así pues, requiere vigilancia continua para todos los que atienden a pacientes.

Durante el invierno y la primavera suelen presentarse epidemias y cada vez se limitan más al fracaso de vacunas de una sola dosis o a grupos que no aceptan la inmunización. Se estima que la tasa de infección entre los sujetos susceptibles expuestos en un salón de clases o vivienda se encuentra en 85% y se enferma más de 95% de aquellos que se infectan. Se ha calculado que el periodo de comunicabilidad es de tres a cinco días antes de la aparición de la erupción y hasta cuatro días posterior a la misma.

PATOGENIA

El sarampión se transmite por medio de inhalación respiratoria y, después de implantación del virus en el tracto respiratorio superior, la replicación viral procede en el epitelio de la mucosa respiratoria. El efecto dentro de las células respiratorias individuales es profundo. Aun cuando el sarampión no restringe el metabolismo de las células hospederas de manera directa, las células susceptibles se dañan o destruyen a causa de la intensa actividad de replicación viral y de la promoción de la fusión celular mediante la formación de sincitios. Esto da por resultado una disrupción del citoesqueleto celular, desorganización cromosómica y la apariencia de cuerpos de inclusión dentro del núcleo y citoplasma. La replicación se sigue de diseminación virémica y linfática al interior del hospedero a sitios distantes, incluyendo los tejidos linfoides, la médula ósea, las vísceras abdominales y la piel. Es posible demostrar la presencia del virus en sangre durante la primera semana después del inicio de la enfermedad, y la viruria persiste incluso hasta cuatro días después de la aparición de la erupción. La viremia también permite la infección de la conjuntiva, de las vías urinarias, de pequeños vasos sanguíneos y del CNS. En la figura 10-3 se resumen la patogenia, la enfermedad clínica y los aspectos inmunitarios de la infección por virus del sarampión.

Durante la fase virémica, el virus del sarampión infecta a los linfocitos T y B, a los monocitos circulantes y a los leucocitos polimorfonucleares sin producir citólisis. Se provoca una depresión profunda de la inmunidad mediada por células durante la fase aguda de la enfermedad y ésta persiste durante varias semanas. Se cree que esto es el resultado de una regulación descendente de la producción de interleucina 12 de monocitos y macrófagos inducida por el virus. Se ha mostrado que el efecto sobre los linfocitos B suprime la síntesis de inmunoglobulina; además, parece interrumpirse la generación de la actividad de las células asesinas naturales. También hay evidencia de que la capacidad de los leucocitos polimorfonucleares para generar oxígeno se ve disminuida, posiblemente por acción directa del virus o por los linfocitos T reguladores activados. Esto también podría explicar el aumento en la susceptibilidad a sobreinfecciones bacterianas. Se pueden detectar componentes virales en muestras de biopsia de las manchas de Koplik y en las células endoteliales vasculares en las áreas donde se encuentra la erupción cutánea.

Además de la necrosis y cambios inflamatorios en el epitelio de las vías respiratorias, existen otras características de la infección por virus de sarampión que son dignas de mencionar. Las lesiones cutáneas muestran vasculitis que se caracteriza por dilatación vascular, edema e infiltrados celulares mononucleares perivasculares. Los tejidos linfoides presentan cambios hiperplásicos y a menudo se observan células gigantes reticuloendoteliales multinucleares (células de Warthin-Finkeldey). Algunas de estas células gigantes contienen inclusiones intracitoplásmicas e intranucleares. También se pueden encontrar células epiteliales gigantes con inclusiones similares en una variedad de sitios mucosos, en las vías respiratorias, piel y sedimento urinario.

En algunos pacientes con sarampión se presenta una encefalitis posinfecciosa mediada por inmunidad, posterior a la erupción. Los hallazgos principales en la encefalitis por sarampión incluyen áreas de edema, hemorragias petequiales dispersas, infiltrados celulares mononucleares perivasculares y necrosis neuronal. En la mayoría de los casos, también se observa una desmielinización perivenosa en el CNS. Se cree que la patogénesis se relaciona con la infiltración por linfocitos T citotóxicos (CD8+), que reaccionan con las neuronas formadoras de mielina o infectadas con el virus dentro del cerebro.

INMUNIDAD

Las respuestas inmunitarias mediadas por células a otros antígenos pueden encontrarse seriamente deprimidas durante la infección por sarampión y persistir durante varios meses. Hay evidencia de que la inmunidad mediada por células específica del virus que se desarrolla al inicio de la infección está implicada en la mediación de algunas de las características de la enfermedad, como la erupción cutánea, y es necesaria para promover la recuperación de la enfermedad. En los primeros días de la enfermedad aparecen los anticuerpos para el virus, alcanzan un máximo a las dos o tres semanas y después persisten en concentraciones bajas. La inmunidad a la reinfección es vitalicia y se asocia con la presencia de anticuerpos neutralizantes. En pacientes con defectos en la inmunidad mediada por células, incluyendo aquellos con grave desnutrición proteicocalórica, la infección es prolongada, la afectación hística es más grave y las complicaciones, como la pulmonía viral progresiva, son comunes.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El periodo de incubación es de entre siete y 18 días. La enfermedad típica suele iniciarse nueve a 11 días después de la exposición con tos, rinorrea, conjuntivitis y fiebre. Entre uno y tres días después del inicio aparecen pequeños puntos color blanco grisáceo rodeados de eritema (apariencia de granos de sal) en las membranas mucosas. Normalmente, este signo, conocido como manchas de Koplik, es más notable en la mucosa bucal a la altura de los molares y persiste de uno a dos días (figura 10-4). Un día después de que aparecen las manchas de Koplik se inicia la típica erupción del sarampión, primero en la cabeza y después en el tronco y las extremidades. La erupción es maculopapular y semiconfluente; persiste de tres a cinco días antes de desaparecer (figura 10-5). La fiebre y los síntomas sistémicos graves disminuyen a medida que la erupción progresa a las extremidades.

También es común la linfadenopatía con afectación particularmente notable de los ganglios cervicales.

El sarampión puede ser de extrema gravedad, sobre todo en pacientes inmunocomprometidos o desnutridos. Puede acontecer la muerte a causa de la abrumadora infección viral del hospedero con afectación extensa de las vías respiratorias y otras vísceras. En algunos países en desarrollo se han registrado tasas de mortalidad de 15 a 25 por ciento.

Complicaciones

La sobreinfección bacteriana, la complicación más común, se presenta en 5 a 15% de los casos. Tales infecciones incluyen otitis media aguda, mastoiditis, sinusitis, pulmonía y sepsis. Se desarrollan signos clínicos de encefalitis en uno de cada 500 a 1 000 casos. Por lo general, este padecimiento se presenta entre los tres a 14 días después del inicio de la enfermedad y puede ser de extrema gravedad. La mortalidad de la encefalitis por sarampión es de cerca de 15% y se estima que el daño neurológico permanente entre los supervivientes alcanza 25%. También puede desarrollarse púrpura trombocitopénica aguda durante la fase aguda del sarampión, lo que conduce a episodios hemorrágicos. Quizá haya dolor abdominal y apendicitis aguda, secundarias a la inflamación y tumefacción del tejido linfoide.

Panencefalitis esclerosante subaguda

La panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) es una inusual enfermedad neurológica progresiva infantil que por lo general se inicia de dos a 10 años después de una infección por sarampión. Se caracteriza por un inicio insidioso con cambios de personalidad, bajo rendimiento escolar, deterioro intelectual progresivo, desarrollo de sacudidas mioclónicas (espasmos musculares periódicos) y alteraciones motoras como espasticidad, temblores, pérdida de coordinación y anormalidades oculares, incluyendo ceguera. Por lo general, el deterioro neurológico e intelectual progresa a lo largo de seis a 12 meses y, con el tiempo, los niños quedan postrados en cama y en estupor. Es posible que se desarrollen alteraciones del sistema nervioso autónomo, como dificultades para la regulación de la temperatura. Con el tiempo, la inanición, sobreinfección y desequilibrios metabólicos progresivos conducen a la muerte. La mayoría de las características patológicas de la enfermedad se localizan en el CNS y la retina. Se ven afectadas tanto la sustancia blanca como la sustancia gris del cerebro y la característica más sobresaliente es la presencia de inclusiones intranucleares e intracitoplásmicas en las células oligodendrogliales y neuronales.

La enfermedad es el resultado de una infección del SNC por un virus crónico silvestre de sarampión. Los estudios han mostrado que los pacientes tienen una variedad de patrones de proteínas estructurales faltantes del virus del sarampión en el tejido cerebral. Por ende, cualquiera de varios defectos en la expresión del gen viral puede evitar el ensamblaje normal de los viriones, lo que permite la persistencia del virus defectuoso en sitios intracelulares con una ausencia de su erradicación inmunológica.

En raras ocasiones puede presentarse un trastorno neurológico degenerativo progresivo similar relacionado con una infección persistente por el virus de la rubeola en el CNS. Este padecimiento se observa de manera más común en adolescentes que han padecido el síndrome de rubeola congénita. El virus de la rubeola se ha aislado a partir del tejido cerebral de estos pacientes, de nuevo, por medio de técnicas de cocultivo.

La incidencia de panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) es de cerca de uno por cada 100 000 casos de sarampión. Su presencia ha disminuido de manera importante en Estados Unidos a lo largo de los últimos 25 años a causa del uso generalizado de la vacuna de sarampión de virus vivos. Al momento presente, no existe una terapia aceptada efectiva para la SSPE.

DIAGNÓSTICO

Con frecuencia, la típica infección por sarampión se puede diagnosticar con base en los hallazgos clínicos, pero es necesaria la confirmación del laboratorio; por lo común, el aislamiento de los virus a partir de exudado orofaríngeo o de orina es más productivo en los primeros cinco días de la enfermedad. El sarampión crece con una variedad de cultivos celulares, y produce células gigantes multinucleadas similares a las que se observan en los tejidos del hospedero infectado. Si se desea un diagnóstico rápido, el sarampión se puede identificar en el sedimento urinario o en las células faríngeas a través de métodos de anticuerpo fluorescente o de PCR. El diagnóstico serológico puede llevarse a cabo a través de la inhibición de hemaglutinación (HI), ELISA o métodos indirectos de anticuerpo fluorescente.

TRATAMIENTO

No existe terapia específica disponible aparte de medidas de apoyo y observación cercana para evitar el desarrollo de complicaciones como sobreinfecciones bacterianas. Se ha sugerido el uso de ribavirina intravenosa para pacientes con pulmonía grave por sarampión, pero no se han llevado a cabo estudios controlados.

PREVENCIÓN

Hay una vacuna de virus vivos atenuados que es altamente inmunogénica y que más comúnmente se administra como parte de la MMRV. A fin de garantizar una inmunización efectiva, la vacuna debe administrarse a lactantes entre los 12 y 15 meses de edad con una segunda dosis entre los cuatro y seis años o entre los 11 y 12 años de edad. La inmunidad inducida por la vacuna puede ser vitalicia. Debido a que la vacuna consiste en virus vivos, no debe administrarse a pacientes inmunocomprometidos y no se recomienda en el caso de mujeres embarazadas. Excepciones a estas pautas incluyen personas susceptibles infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Los pacientes susceptibles expuestos con compromiso inmunológico (incluyendo lactantes pequeños) pueden recibir inmunoglobulina sérica por vía intramuscular. Este tratamiento puede modificar o evitar la enfermedad si se aplica dentro de los seis días siguientes a la exposición pero la protección es transitoria.

La rubeola se consideraba un exantema infantil leve y benigno hasta 1941, cuando el oftalmólogo australiano sir Norman Gregg describió los profundos defectos que se podían inducir en el feto a causa de la infección materna. Desde 1962, cuando se aisló el virus por primera vez, el conocimiento relacionado con su extrema importancia médica y con sus características biológicas ha aumentado con rapidez.

VIROLOGÍA

El virus de la rubeola se clasifica como miembro de la familia Togavirus del género Rubivirus. Es un virus sencillo, icosaédrico, con envoltura y contiene un genoma RNA positivo de cadena única. Existe una sola especie de proteína de cápside y la envoltura lipídica de doble capa contiene dos glicoproteínas, E1 y E2. E1 interactúa con el receptor sobre la célula hospedera, y comprende los determinantes antigénicos o epítopos principales involucrados en la neutralización de virus y la hemaglutinación viral. E2 interactúa con la cápside y E1 para alcanzar el aparato de Golgi para ensamblaje viral. Sólo hay un serotipo de virus de la rubeola; sin embargo, se ha reportado cierta variación de la virulencia y la antigenicidad por cepa. Además, no hay reservorios extrahumanos o animales para el virus de la rubeola, así como cualesquier virus animales relacionados. No hay reactividad cruzada serológica entre el virus de la rubeola y otros miembros de la familia togavirus, como los alfavirus (transmitidos por medio de artrópodos). En el capítulo 16 se describen los detalles de la estructura viral de los togavirus. El virus puede aglutinar algunos tipos de eritrocitos, como los que se obtienen a partir de polluelos de un día de edad y células tipo O humanas tratadas con tripsina.

El virus de la rubeola entra a las células blanco por medio de endocitosis mediada por receptor. El RNA de sentido positivo viral es traducido para producir proteínas virales, incluso RNA polimerasa dependiente de RNA. Estas proteínas se requieren para la síntesis de intermediarios replicativos, RNA genómico de longitud total y RNA subgenómico. El RNA subgenómico codifica para las proteínas estructurales del virus, incluso las proteínas de la cápside y la envoltura. El RNA genómico de longitud total codifica para proteínas no estructurales y RNA polimerasa, y sirve también como RNA genómico para virus progenie. El ensamblaje de virus tiene lugar en el complejo de Golgi o en las membranas citoplasmáticas.

INFECCIÓN POR RUBEOLA

EPIDEMIOLOGÍA

Las infecciones por rubeola por lo general se observan durante los meses de invierno y primavera. En contraste con el sarampión, que tiene una elevada tasa de ataque clínico entre individuos susceptibles expuestos, sólo 30 a 60% de las personas susceptibles infectadas por la rubeola desarrollan una enfermedad clínicamente evidente. Un foco de interés primordial son las mujeres susceptibles en edad reproductiva, quienes tienen un riesgo de verse expuestas durante el embarazo. Los pacientes con infección primaria adquirida por rubeola son contagiosos desde siete días antes a siete días después del inicio de la erupción; los lactantes infectados en forma congénita pueden propagar el virus a otras personas por seis meses o más después del nacimiento.

PATOGÉNESIS

En la infección adquirida, el virus ingresa al hospedero a través de las vías respiratorias superiores, se replica y después se disemina por el torrente sanguíneo a localizaciones distantes, incluyendo tejidos linfoides, piel y órganos. En estas infecciones se ha detectado viremia incluso ocho días antes y dos días después del inicio de la erupción y puede detectarse eliminación viral orofaríngea hasta ocho días después del inicio (figura 10-6). Se piensa que las respuestas celulares inmunitarias y los complejos inmunitarios virus-anticuerpo circulantes representan un papel en la mediación de las respuestas inflamatorias a la infección, como erupciones cutáneas y artritis.

La infección congénita se presenta a causa de la viremia materna que conduce a la infección placentaria y, más adelante, a una propagación transplacentaria al feto. Una vez ocurrida la infección fetal, persiste de manera crónica. Es probable que esta persistencia se relacione con una incapacidad de eliminar al virus por medio de mecanismos inmunitarios o mediados por interferón. Hay cambios inflamatorios en el tejido fetal demasiado pequeños como para explicar la patogénesis de los defectos congénitos. Las posibilidades incluyen vasculitis placentaria y fetal con compromiso de la oxigenación fetal, infección viral crónica de las células que conduce a una alteración de la mitosis, necrosis celular e inducción de rompimientos cromosómicos. Cualquiera de estos factores podría operar durante alguna etapa crítica de la organogénesis e inducir defectos permanentes. La persistencia viral con complejos inmunitarios virus-anticuerpo circulantes puede evocar cambios inflamatorios posnatalmente y producir daños hísticos continuos.

Después de su nacimiento, los lactantes afectados por la rubeola siguen excretando al virus en la garganta, orina y tracto intestinal (figura 10-7). El virus se puede aislar virtualmente a partir de todos los tejidos durante las primeras semanas de vida. Se ha sabido que la eliminación del virus a través de la garganta y la orina, que persiste al menos seis meses en la mayoría de los casos, continúa hasta por 30 meses. También se ha aislado el virus de la rubeola a partir del tejido de cristalino extirpado tres a cuatro años después. Estas observaciones subrayan el hecho de que estos lactantes son reservorios importantes en la perpetuación de la transmisión del virus. La prolongada eliminación del virus resulta algo misteriosa; no representa un ejemplo típico de tolerancia inmunológica. Por lo general, los lactantes afectados pueden producir anticuerpos IgM e IgG circulantes en contra del virus (figura 10-7), aunque es posible que los anticuerpos se reduzcan a concentraciones casi indetectables después de tres o cuatro años. Muchos lactantes muestran evidencias de una depresión en la inmunidad mediada por células virus-específica para la rubeola durante su primer año de vida.

PATOLOGÍA

Debido a que la enfermedad adquirida después del nacimiento suele ser leve, se sabe poco acerca de la patología de la rubeola. Pueden observarse alteraciones celulares inflamatorias mononucleares en los tejidos y es posible detectar al antígeno viral en los mismos sitios (p. ej., piel y líquido sinovial). Las infecciones congénitas se caracterizan principalmente por las diversas malformaciones. También se puede observar necrosis de tejidos como el miocardio y el endotelio vascular, y estudios cuantitativos sugieren una disminución en la cantidad de células de los órganos afectados. En casos extremos se demora la deposición normal de calcio en las metáfisis de los huesos largos, lo que les da una apariencia de estrechez en las radiografías.

INMUNIDAD

Después de una infección por rubeola, aumenta el volumen de anticuerpos en suero, alcanzando un máximo entre las dos a tres semanas de inicio (figura 10-7). La infección natural también provoca la producción de anticuerpos secretores IgA-específicos en el tracto respiratorio. La inmunidad a la enfermedad casi siempre es vitalicia; sin embargo, una reexposición puede conducir a una infección transitoria de las vías respiratorias con un aumento anamnésico de anticuerpos IgG e IgA secretores, pero sin la viremia y enfermedad resultantes.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La rubeola también se conoce como sarampión alemán. El periodo de incubación para la infección adquirida es de 14 a 21 días (promedio, 16 días). En general, la enfermedad es muy leve y consiste primordialmente en febrícula, síntomas del tracto respiratorio superior y linfadenopatía, que es más prominente en el área cervical posterior y posauricular. A menudo se presenta una erupción macular a un día del inicio y permanece entre uno y tres días. Esta erupción, que con frecuencia es muy tenue, normalmente se observa de manera más prominente en la cabeza, cuello y tronco (figura 10-8). También pueden observarse lesiones petequiales en el paladar suave durante la fase aguda. La complicación más común es la artralgia o artritis manifiesta, que puede afectar las articulaciones de los dedos, muñecas, codos, rodillas y tobillos. Los problemas articulares, que se presentan con mayor frecuencia en las mujeres, rara vez se prolongan más de unos cuantos días a tres semanas. Otras complicaciones más inusuales incluyen púrpura trombocitopénica y encefalitis.

La importancia principal de la rubeola no es la enfermedad aguda sino el riesgo de daño fetal en mujeres embarazadas, en especial cuando contraen la infección primaria ya sea sintomática o subclínica durante el primer trimestre. El riesgo de malformación fetal y de infección fetal crónica, que se estima pueda elevarse hasta 80% si la infección se presenta durante las primeras dos semanas de gestación, disminuye a entre 6 y 10% para la semana 14. El riesgo general durante el primer trimestre se estima entre 20 y 30 por ciento.

Las manifestaciones clínicas del síndrome de rubeola congénita varían, pero es posible que incluyan cualquier combinación de los siguientes hallazgos principales: defectos cardiacos, comúnmente conducto arterioso permeable y estenosis de la válvula pulmonar; defectos oculares como cataratas, coriorretinitis, glaucoma, coloboma, opacidad corneal y microftalmía; sordera neurosensorial; agrandamiento del hígado y el bazo; trombocitopenia; y restricción del crecimiento intrauterino. Otros hallazgos incluyen defectos del CNS como microcefalia, retraso mental y encefalitis; anemia; inmunodeficiencia transitoria; pulmonía intersticial; coagulación intravascular; hepatitis; erupción cutánea; y otras malformaciones congénitas. También se han descrito complicaciones tardías del síndrome de rubeola congénita, incluyendo un aumento en riesgo de diabetes mellitus, tiroiditis crónica y, en ocasiones, el desarrollo de una panencefalitis subaguda progresiva en la segunda década de vida. Algunos lactantes con infección congénita pueden parecer perfectamente normales al nacimiento, y las secuelas, como deficiencias de audición o aprendizaje, pueden no aparecer sino hasta meses después. Así, el espectro de defectos varía desde sutiles a graves.

DIAGNÓSTICO

A causa de la naturaleza relativamente inespecífica de la enfermedad, un diagnóstico de rubeola no puede realizarse sólo con fundamentos clínicos. Existen más de 30 agentes virales —que se discutirán más adelante— que pueden ocasionar una enfermedad similar. La confirmación del diagnóstico requiere de estudios de laboratorio. El virus puede aislarse a partir de las secreciones respiratorias durante la fase aguda (y a partir de la orina, tejidos y heces de lactantes congénitamente infectados) mediante su inoculación en una variedad de cultivos celulares o puede detectarse por medio de la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa. El diagnóstico serológico se utiliza con mayor frecuencia en el caso de infecciones adquiridas; se utilizan muestras apareadas agudas y convalecientes con 10 a 21 días de diferencia. También se pueden utilizar la inhibición de la hemaglutinación, inmunofluorescencia indirecta, EIA y otras pruebas.

En ocasiones, la determinación de anticuerpos IgM específicos es de utilidad para precisar si se ha presentado una infección en los últimos meses; también se ha utilizado en el diagnóstico de las infecciones congénitas. Por desgracia, existen ciertas dificultades en cuanto a la interpretación de esta prueba. Algunos individuos (menos de 5%) con infecciones adquiridas pueden presentar elevaciones persistentes de anticuerpos IgM específicos durante 200 días o más, mientras que algunos lactantes congénitamente infectados no producen anticuerpos IgM específicos detectables.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Excepto por medidas de apoyo, no existe terapia específica alguna para la infección por rubeola, sea congénita o adquirida.

Desde 1969 ha estado disponible una vacuna de rubeola con virus vivos atenuados para la inmunización rutinaria, ya sea por sí sola o en combinación (MMRV). A causa del uso generalizado de la vacuna en Estados Unidos, el número de casos de rubeola ha disminuido de forma espectacular. Desde 1990 a 1999, la mediana del número de casos reportados cada año fue de tan sólo 232. El virus actual para la vacuna, que se desarrolla en cultivos de fibroblastos diploides humanos (RA 27/3), ha demostrado ser altamente efectivo. Provoca seroconversión en cerca de 95% de los inoculados. Ahora, se recomienda la inmunización rutinaria de lactantes después del primer año de vida y para otros individuos sin antecedentes de inmunización y con falta de inmunidad determinada por pruebas serológicas. Los grupos meta incluyen mujeres adolescentes y personal hospitalario en entornos de alto riesgo. La vacuna está contraindicada en muchos pacientes inmunocomprometidos y en mujeres embarazadas. Hasta la fecha se ha informado de más de 200 instancias de vacunación accidental en mujeres embarazadas susceptibles, sin efectos clínicamente evidentes sobre el feto. Sin embargo, se recomienda de manera enfática que se evite la vacunación en esta situación y que las mujeres no embarazadas eviten la concepción durante al menos tres meses después de recibir la vacuna.

Los parvovirus son viriones con cápside, icosaédricos, desnudos, muy pequeños (18 a 26 nm), que contienen un genoma DNA de cadena única lineal. El parvovirus B19 causa enfermedad en seres humanos (niños) conocida como eritema infeccioso, cara abofeteada, o quinta enfermedad. El otro parvovirus que infecta a seres humanos es el bocavirus humano, que se cree que causa sibilancias e infecciones respiratorias en niños. El parvovirus también causa enfermedad en animales, incluso el parvovirus canino y el virus de la panleucopenia felino, que producen infecciones graves entre cachorros de perros y de gatos, respectivamente; éstos no parecen cruzar barreras de especie, como infección de seres humanos. El otro parvovirus que despierta cierto interés es el virus adenoasociado (AAV) debido a su potencial en la terapia génica. El parvovirus humano B19 se ha descrito bien, pero todavía se desconoce su origen.

El parvovirus B19 codifica para tres proteínas de la cápside (VP1, VP2 y VP3) que colocan dentro de la cápside una molécula de DNA de cadena única hacia una simetría icosaédrica. VP2 es la principal proteína de la cápside, que comprende casi 90% de la cápside del virión. El virus se puede desarrollar en cultivos primarios de células de médula ósea humana, células hepáticas fetales, células progenitoras generadas a partir de sangre periférica y en una línea celular de leucemia megacariocítica. El receptor principal para el virus es un globósido (también conocido como antígeno del grupo sanguíneo P, que por lo común se encuentra en los progenitores eritroides, eritroblastos, megacariocitos y células endoteliales). Todos representan blancos potenciales para la producción de enfermedades. Un sitio primario de replicación parece ser el núcleo de una célula inmadura mitóticamente activa en el linaje eritrocítico. Después, estas células infectadas dejan de proliferar, lo que ocasiona una alteración en el desarrollo eritrocítico normal. El parvovirus ingresa en las células después de unirse con el antígeno P (globósido) y prosigue con su internalización, denudación y entrega del DNA de cadena única al núcleo. El genoma DNA de cadena única es convertido en DNA de doble cadena por la DNA polimerasa del hospedero, que es transcrito por la RNA polimerasa del hospedero para producir mRNA virales, lo cual va seguido por síntesis de proteínas virales. Después de la síntesis de genomas DNA de cadena única por la DNA polimerasa del hospedero, se ensamblan virus progenie en el núcleo, y se liberan en el momento de la lisis celular.

En términos generales, las consecuencias clínicas de este efecto sobre los eritrocitos son triviales, a menos que los pacientes ya se encuentren comprometidos a causa de procesos hemolíticos crónicos, como enfermedad de células falciformes o talasemia, en que se necesita una eritropoyesis continua para compensar el aumento en la destrucción de eritrocitos circulantes. En estos individuos es frecuente que una infección primaria por parvovirus B19 produzca una anemia aguda, grave y ocasionalmente fatal que se manifiesta mediante una reducción repentina en el conteo de eritrocitos y hemoglobina. Es posible que estos pacientes no presenten síntomas clínicos iniciales a excepción de fiebre; por lo común, esto se conoce como crisis aplásica. Los pacientes inmunocomprometidos como aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), en forma ocasional tienen dificultades para depurar el virus y desarrollan una anemia persistente con reticulocitopenia. En algunas ocasiones, el parvovirus B19 también se ha implicado como causante de insuficiencia persistente de la médula ósea y de un síndrome hemofagocítico agudo. Además, ahora se reconoce que a veces causa anemia grave y prolongada en muchas situaciones de alteración inmunitaria, incluso en pacientes con sida, receptores de trasplante de órgano y pacientes con leucemia que reciben quimioterapia. El parvovirus B19 también ha quedado implicado en el desencadenamiento de diversas formas de enfermedades autoinmunitarias que afectan articulaciones, tejidos conjuntivos, y vasos sanguíneos de calibre pequeño y grande tanto en niños como en adultos. Además, la neutropenia, la trombocitopenia y la anemia hemolítica autoinmunitarias son secuelas conocidas de la infección por parvovirus B19.

Eritema infeccioso

El eritema infeccioso es una enfermedad más común que es claramente atribuible al parvovirus B19. El virus se transmite principalmente por la vía respiratoria. Además, puede transmitirse por medio de la sangre o productos de la sangre, así como de madre a hijo. Después de un periodo de incubación de cuatro a 12 días, aparece una enfermedad leve que se caracteriza por fiebre, malestar, cefalea, mialgia y prurito de diversos grados. Aparece una erupción indurada confluente sobre la cara, dándole una apariencia de “mejilla abofeteada”. En uno o dos días, la erupción se difunde a otras áreas, en especial a superficies expuestas como brazos y piernas, donde por lo normal tiene una apariencia macular y reticular (como encaje). Durante la fase aguda se pueden observar linfadenopatía generalizada o esplenomegalia junto con leucopenia y anemia leves.

La enfermedad tiene una duración de una a dos semanas, pero la erupción puede recurrir durante periodos de dos a cuatro semanas después y se exacerba por calor, exposición solar, ejercicio y estrés emocional. En ocasiones, la artralgia persiste o recurre durante semanas a meses, en especial en mujeres adolescentes o adultas. También se ha informado de artritis o vasculitis manifiestas en algunos individuos. Son poco comunes las complicaciones graves como hepatitis, trombocitopenia, nefritis o encefalitis. Sin embargo, al igual que la rubeola, la transmisión transplacentaria activa del parvovirus B19 puede suceder durante las infecciones primarias en las primeras 20 semanas del embarazo y en ocasiones el resultado es la mortinatalidad de fetos profundamente anémicos. El progreso puede ser tan grave que el daño hipóxico al corazón, hígado y otros tejidos conduce a edema extenso (hidropesía fetal). La frecuencia de este tipo de desenlace adverso aún no se ha determinado.

Es importante saber que el eritema infeccioso es extremadamente variable en cuanto a sus manifestaciones clínicas; otros agentes, como la rubeola o los Echovirus, pueden imitar incluso la presentación “clásica” de esta enfermedad. Antes de realizar un diagnóstico preciso, basándose en una fundamentación clínica, es recomendable excluir la posibilidad de una infección atípica por rubeola.

La evidencia epidemiológica sugiere que la propagación del virus es principalmente por vía respiratoria y se presentan altas tasas de transmisión dentro de los hogares. Los brotes tienden a ser pequeños y localizados, en especial durante los meses de primavera, con incidencias máximas entre niños y adultos jóvenes. Los estudios seroepidemiológicos han mostrado evidencia de infección pasada en 30 a 60% de adultos. Por lo normal, la viremia persiste entre siete y 12 días, pero en algunos individuos puede durar meses. Puede detectarse mediante sondas de DNA específicas o por métodos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). De modo alternativo, la presencia de anticuerpo IgM específico a finales de la fase aguda o durante la convalecencia sustenta el diagnóstico de manera importante.

En la actualidad, no existe un tratamiento definitivo para el eritema infeccioso. Se han utilizado inmunoglobulinas comerciales con anticuerpos para parvovirus B19 con efectos saludables y una reducción del DNA viral sérico en algunos pacientes con infecciones refractarias en situación de inmunodeficiencia.

En la actualidad está bajo estudio una vacuna con partículas semejantes a virus (VLP) con parvovirus B19 recombinante que, en potencia, podría beneficiar a grupos en riesgo especial a causa de enfermedades hemolíticas crónicas, inmunodeficiencia o embarazos seronegativos (a fin de evitar la hidropesía fetal) e, incluso, es posible que beneficiase a niños con anemia aguda provocada por paludismo y en quienes los efectos hematológicos podrían ser más profundos si existiese una coinfección por parvovirus B19.

La roseola infantil es una enfermedad común que se observa en lactantes y niños de seis meses a cuatro años de edad. Su nombre alternativo, exantema súbito, significa exantema “repentino”. La roseola tiene más de una causa: la más común es el herpesvirus humano tipo 6 (HHV-6) y, con menor frecuencia, el herpesvirus humano tipo 7 (HHV-7). El HHV-6 y el HHV-7 son miembros del género Roseolovirus de la familia herpesvirus (capítulo 14). El HHV-6 se clasifica en dos grupos: HHV-6A y HHV-6B. El HHV-6B es una causa importante de roseola infantil, mientras que el HHV-6A no muestra asociación clara con enfermedad alguna. En ocasiones se ha señalado que otros agentes, incluyendo adenovirus, coxsackievirus y Echovirus, ocasionan manifestaciones similares. La enfermedad se caracteriza por el inicio abrupto de fiebre elevada, en ocasiones acompañada de convulsiones generalizadas breves y leucopenia. Después de tres a cinco días, la fiebre disminuye de manera repentina, seguida, en unas cuantas horas, de una erupción macular tenue y transitoria.

Además del eritema infeccioso, diversas enfermedades ocasionadas por una multiplicidad de agentes distintos pueden imitar la rubeola. Entre ellos se incluyen al menos 17 echovirus, nueve coxsackievirus, diversos serotipos adenovirales y arbovirus como el dengue, el virus de Epstein-Barr, la escarlatina y erupciones tóxicas por fármacos. A causa de la amplia variedad de posibilidades diagnósticas, no es posible diagnosticar o descartar una rubeola de manera precisa únicamente con fundamentos clínicos. Por ello, un diagnóstico específico requiere de estudios de laboratorio específicos. Debido a que la rubeola es una infección con un impacto tan significativo sobre el feto, son obligatorios los estudios serológicos para descartar la posibilidad si se sospecha de este diagnóstico a inicios de un embarazo, tanto en la mujer grávida como en los contactos potencialmente infecciosos.