CAPÍTULO 11: Poxvirus

Los poxvirus pertenecen a la familia Poxviridae, que son los virus más grandes y más complejos que infectan a humanos, otros mamíferos, aves e incluso insectos. Los poxvirus que infectan a los vertebrados se clasifican en ocho géneros, y cuatro de estos géneros (Orthopoxvirus, Parapoxvirus, Yantapoxvirus y Molluscipoxvirus) causan enfermedades en seres humanos. Los miembros del género Orthopoxvirus que causan enfermedad en humanos son los virus variola (viruela), virus de la viruela bovina, vaccinia (cepa usada para la vacunación contra la viruela) y virus de la viruela de los monos. Los miembros del género Parapoxvirus causan enfermedad principalmente en animales, pero a veces también en humanos, entre ellos los virus del ectima contagioso y de la pseudoviruela bovina. Molluscipoxvirus causa molusco contagioso (lesiones parecidas a perla) en seres humanos, y Yantapoxvirus comprende los virus tanapox y yabapox, que infectan principalmente animales, pero que también pueden causar enfermedad leve en seres humanos. Los virus más importantes en las enfermedades de humanos son variola (viruela), vaccinia, virus de la viruela de los monos, molusco contagioso, ectima contagioso, virus de la viruela bovina y virus de la pseudoviruela bovina (cuadro 11-1). Si bien la viruela se ha eliminado, tiene el potencial de ser utilizada en una guerra de gérmenes o en bioterrorismo. Además, el virus de la viruela de los monos causa en seres humanos enfermedad similar a la viruela, pero por lo general más leve. Por ende, el conocimiento y la comprensión de la patogenia de la viruela, y de la viruela como una enfermedad, son importantes para cualquier control futuro de brotes de enfermedades causadas por poxvirus.

Los poxvirus son virus DNA (130 a 300 kbp) de doble cadena lineal, con forma de ladrillo u ovoide, grandes, que contienen un centro con una doble membrana y una envoltura de lipoproteína que porta viriones que miden alrededor de 350 × 270 nm (virus vaccinia) (figuras 11-1 y 11-2). El centro está flanqueado por dos cuerpos laterales que contienen varias enzimas y proteínas virales, entre ellas RNA polimerasa dependiente de DNA y factores de transcripción requeridos para la replicación viral. El genoma del poxvirus codifica para todas las enzimas, proteínas y factores esenciales para la replicación viral en el citoplasma de las células infectadas, incluso transcripción, síntesis de DNA y ensamblaje de virus. La envoltura se adquiere en el citoplasma, sea a partir del aparato de Golgi u otros orgánulos celulares, pero no por gemación desde la membrana plasmática, y puede no ser esencial para la infectividad viral.

La replicación de los poxvirus es singular entre los virus DNA por cuanto el ciclo de replicación viral tiene lugar en el citoplasma de la célula infectada (figura 11-3). El ciclo de replicación viral empieza con la fijación, adsorción rápida a receptores seguida por entrada viral y liberación de centros en el citoplasma. La RNA polimerasa dependiente de DNA viral en los centros inicia la transcripción temprana para sintetizar varias proteínas, entre ellas DNA y RNA polimerasas, factores de transcripción, factores de crecimiento y moléculas de defensa contra la inmunidad. En la eliminación de la cubierta de los centros se usa DNA viral para sintetizar moléculas de DNA concateméricas, que finalmente se resuelven hacia genomas de DNA viral para virus progenie. Los mRNA tardíos sintetizan proteínas estructurales virales requeridas para el ensamblaje del virus, y factores de transcripción tempranos para empaque en los viriones. El ensamblaje de los virus progenie empieza con la formación de estructuras de membrana, seguida por maduración de viriones maduros intracelulares (IMV). Los viriones son envueltos por membranas que provienen del aparato de Golgi y se pierden en el momento de la liberación de los viriones con envoltura extracelulares (EEV).

ASPECTOS VIROLÓGICOS

En general, se conocen dos tipos de virus: variola mayor y variola menor (alastrim). Si bien los virus son indistinguibles desde el punto de vista antigénico, sus tasas de letalidad difieren considerablemente (<1% para la variola menor, 3 a 40% para la variola mayor). La alta fidelidad replicativa de la enzima DNA polimerasa de variola limitó su capacidad para mutar significativamente y adaptarse a los humanos, lo que preservó la reactividad cruzada antigénica con otros ortopoxvirus, como el virus vaccinia que se usó para vacunación. No hay reservorio animal conocido para virus variola.

VIRUELA

La viruela ha desempeñado un papel importante en la historia mundial respecto a las epidemias graves registradas desde la antigüedad, y las a veces peligrosas medidas adoptadas para prevenir infección. El virus de la viruela es muy contagioso y puede sobrevivir bien en el ambiente extracelular. La adquisición de la infección mediante gotitas de saliva infectadas, o por exposición a lesiones cutáneas, artículos contaminados y fómites, se ha documentado bien. El virus variola causaba una enfermedad sistémica grave cuando se inhalaba, pero una enfermedad más leve cuando se inoculaba en la piel.

En 1967, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó un ambicioso programa dirigido a la erradicación de la viruela. Este objetivo se consideró realista por dos razones principales: 1) no se sabía que existiera un reservorio extrahumano y 2) al parecer no ocurría estado de portador asintomático. El método básico incluyó vigilancia intensiva de casos clínicos de viruela, cuarentena expedita de esos pacientes y sus contactos, e inmunización de contactos con virus vaccinia (vacunación) a fin de prevenir propagación adicional. Esto implicó un tremendo esfuerzo, pero los resultados fueron asombrosos: el último caso registrado de viruela adquirida de manera natural ocurrió en Somalia en 1977. La erradicación mundial de la viruela se confirmó en 1979, y fue aceptada por la OMS en mayo de 1980. Desde entonces, el virus se ha asegurado únicamente en dos laboratorios restringidos por la OMS: uno en los United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en Atlanta, Georgia, y el otro en una instalación similar en Moscú, Rusia.

Lamentablemente, los dramáticos acontecimientos mundiales que ocurrieron en 2001 han suscitado la escalofriante posibilidad de que pueda haber existencias clandestinas de virus de la viruela en otro lugar, y podrían usarse con eficacia para ataques bioterroristas importantes. Las razones para esa preocupación son: 1) el virus de la viruela es uno de los virus más estables; 2) puede permanecer estable durante mucho tiempo, si se liofiliza; 3) no es afectado por las condiciones ambientales; 4) las formas en costra son estables durante un año a temperatura ambiente, y en un caso se ha encontrado que fueron estables durante 13 años en un laboratorio; 5) tiene infectividad alta entre seres humanos; 6) se asocia con susceptibilidad alta entre poblaciones (la vacunación sistemática contra la viruela terminó en 1972, y el suministro actual de vacunas es limitado); 7) hay un riesgo de que los proveedores de atención médica puedan no reconocer casos tempranos, y responder a los mismos, con prontitud, y 8) no se cuenta con un tratamiento antiviral específico.

En el sitio web de los CDC (www.cdc.gov/nip/smallpox) hay publicados un plan de respuesta y pautas para esas amenazas, y se actualiza periódicamente.

La vigilancia continua también incluye estudios de poxvirus de animales (p. ej., virus de la viruela del búfalo, virus de la viruela de los monos), que son un poco similares al virus de la viruela desde el punto de vista antigénico. Algunos virólogos permanecen legítimamente preocupados respecto a que un poxvirus animal, como el virus de la viruela de los monos, podría mutar para hacerse altamente virulento para seres humanos —otro recordatorio de que la complacencia podría ser peligrosa—.

PATOGENIA

El virus entra en las mucosas del tracto respiratorio superior por medio de inhalación, lo cual va seguido por replicación viral en el sitio de entrada, e infección de células fagocíticas mononucleares en los ganglios linfáticos regionales. La viremia permite que el virus sea transportado al hígado, el bazo y otros tejidos. Al final del periodo de incubación se liberan mediadores inflamatorios que causan fiebre y otros síntomas. En la variola se ha demostrado una fase virémica secundaria. El virus se propaga por medio de los capilares hacia la piel, lo cual va seguido por replicación viral y evolución de exantema. El virus se disemina de una célula a otra o por medio de las capas media y basal de la piel, y causa necrosis y vesículas. Los ortopoxvirus como grupo causan un efecto notorio sobre la función macromolecular de la célula hospedera, lo cual lleva a un cambio desde síntesis de proteína celular hacia síntesis de proteína viral, cambios de la permeabilidad de la membrana celular y citólisis. Pueden observarse inclusiones eosinofílicas, llamadas cuerpos de Guarnieri, en el citoplasma. El virus codifica para múltiples proteínas virales, como proteínas reguladoras del complemento y proteínas inmunomoduladoras, que pueden interferir con la inducción o las actividades de múltiples citocinas de células mononucleares del hospedero, quimiocinas y otros mediadores inmunitarios. Esto sirve para alterar las defensas innatas del hospedero que son importantes en el control temprano de infección. Algunas proteínas inmunomoduladoras interfieren con la respuesta T_H1, y causan inmunidad mediada por células deprimida en el control de la infección primaria. Enormes respuestas inflamatorias también causaban características importantes de la enfermedad. En algunos pacientes, la concentración alta de virus en la circulación causaba enfermedad hemorrágica que semejaba choque séptico. Si bien se encontraba variola en varios tejidos de pacientes infectados, las lesiones se limitaban a la piel y la mucosa orofaríngea, porque el virus produce un homólogo del factor de crecimiento epidérmico que hace proliferar queratinocitos, lo cual va seguido por replicación del virus y propagación del mismo.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES Y DIAGNÓSTICO

El periodo de incubación de la viruela por lo general es de 12 a 14 días, aunque en casos fulminantes ocasionales puede ser tan breve como de cuatro a cinco días. El inicio típico es repentino, con fiebre, escalofríos y mialgia, seguidos por un exantema tres a cuatro días más tarde. El exantema evoluciona hacia papulovesículas firmes que se tornan pustulares al cabo de 10 a 12 días, y después se cubren de costras y cicatrizan lentamente. Sólo hay una oleada de lesiones (todas en la misma etapa de evolución); estas lesiones son más prominentes en la cabeza y las extremidades (figura 11-4). Algunos casos son fulminantes, con un exantema hemorrágico (viruela “fulminante”). La muerte puede depender de infección viral primaria abrumadora, o de superinfección bacteriana. Como métodos diagnósticos se usan raspados vesiculares, e incluyen cultivo, microscopia electrónica, difusión en gel y reacción en cadena de polimerasa.

PREVENCIÓN

El primer paso importante hacia la prevención moderna y la erradicación subsiguiente de la viruela puede atribuirse a Edward Jenner, quien notó que las lecheras que presentaban lesiones leves de viruela bovina en las manos parecían ser inmunes a la viruela. En 1798 publicó evidencia de que la inoculación deliberada de individuos con material de viruela bovina podía protegerlos contra infección subsiguiente por viruela. El concepto de vacunación evolucionó gradualmente, con el uso moderno de virus vaccinia vivo, un poxvirus de origen incierto que se comentará más adelante, que produjo inmunidad específica.

El virus vaccinia está relacionado desde el punto de vista serológico con el de la viruela, aunque se desconoce su origen exacto. Algunos virólogos creen que es un virus recombinante derivado de la viruela y de la viruela bovina, y otros sugieren que se originó a partir de un poxvirus de caballos. El virus por lo general se propaga mediante inoculación dérmica de terneros, y el líquido vesicular (“linfa”) resultante se liofiliza y se utiliza como una vacuna de virus vivos en humanos. La vacuna se inocula en la epidermis y produce una lesión localizada, que indica inmunización exitosa. La lesión se torna vesicular y después pustular, lo cual va seguido por formación de costras y cicatrización al cabo de 10 a 14 días. La reacción local a veces es grave, y se acompaña de síntomas sistémicos, como fiebre, exantema y linfadenopatía. Los pacientes que tienen alteraciones inmunitarias pueden experimentar reacciones graves, como vaccinia progresiva. La inmunidad a la viruela producida por vaccinia disminuye rápidamente después de tres años, y la duración de la inmunidad a largo plazo más allá de ese tiempo es incierta.

Se ha observado un resurgimiento del interés científico por la vaccinia como un posible vector para inmunización activa contra otras enfermedades, como hepatitis B, herpes simple e incluso virus de la inmunodeficiencia humana. Se ha mostrado que secuencias de gen que codifican para proteínas inmunogénicas específicas de otros virus pueden insertarse en el genoma del virus de la vaccinia, con expresión subsiguiente a medida que el virus se replica. Por ejemplo, una cepa de vaccinia recombinante que porta la secuencia de gen para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) puede infectar células, lo cual conduce a la producción de HBsAg y estimula una respuesta de anticuerpos al mismo. En teoría, secuencias de gen que codifican para diversos antígenos podrían empacarse en un virus vaccinia viable único, lo que permite así la inmunización activa simultánea contra múltiples virus. Se ha sugerido que el uso de otros poxvirus de origen animal o aviar, como el virus de la viruela del canario, pueden ser vectores aún más seguros pero eficaces para uso en humanos. Queda por ver si esos métodos se hacen aplicables de manera sistemática a la medicina clínica.

El virus de la viruela de los monos se reportó por vez primera en monos de laboratorio en 1958 y en humanos en 1970; el reservorio primario para el virus no son los monos, sino roedores de África Central y Occidental. Empero, los reservorios primarios de otros dos virus africanos clasificados en el género Yatapoxvirus (tanapox y yabapox) son primates subhumanos. Estos tres virus pueden propagarse hacia seres humanos por contacto directo, lo que produce enfermedad por lo general leve que, en casos más graves, puede confundirse con viruela. Si bien los síntomas de la infección por virus de la viruela de los monos en seres humanos son más leves que los de la viruela, otra diferencia es que en la infección por virus de la viruela de los monos hay hinchazón de los ganglios linfáticos. El virus de la viruela de los monos que causa infección en personas también se denomina “virus de la viruela de los monos humano”.

El primer caso de infección por virus de la viruela de los monos humano se identificó en 1970 en la República democrática del Congo, seguido por otros casos, la mayoría de los cuales ocurrieron en esta región. Hubo un brote importante en 1996-1997 en la misma región. En 2003 ocurrieron al menos 34 casos de infección por virus de la viruela de los monos humano en el Medio Oeste de Estados Unidos. No hubo muertes. Las fuentes de contacto fueron perros de las praderas mascota enfermos, que habían sido alojados con diversos roedores exóticos importados de Ghana. Recientemente, se ha reportado infección por virus de la viruela de los monos humano en Sudán.

La transmisión directa a humanos ocurrió por contacto estrecho con los animales enfermos, incluso contacto directo con la sangre, los líquidos corporales o con exantemas de animales infectados. La transmisión secundaria, de un ser humano a otro, ocurre por contacto estrecho con secreciones respiratorias, lesiones o con núcleos de gotitas de personas infectadas. No obstante, la eficiencia de transmisión es mucho menor que la del virus de la viruela. El virus de la viruela de los monos podría transmitirse por la vía placentaria.

Después de la transmisión, hay un periodo de incubación de seis a 16 días con replicación del virus en el sistema linfático, lo cual va seguido por viremia y transporte del virus a todos los órganos corporales, incluso multiplicación dentro de las células epiteliales de la piel. La infección por virus de la viruela de los monos humano puede dividirse en dos fases: la fase de invasión y la fase de erupción cutánea. En la fase de invasión, que dura cero a cinco días después del periodo de incubación, se notan fiebre, cefalea intensa, linfadenopatía (hinchazón de los ganglios linfáticos), dolor de espalda, mialgia y astenia (falta de energía) extrema. La fase de erupción cutánea se caracteriza por aparición de exantema maculopapular en la cara en alrededor de 95% de los casos, en las palmas y en las plantas en 75% de los casos, y en el cuerpo de manera concurrente. El exantema maculopapular evoluciona hacia vesículas y pústulas, que quedan cubiertas por costras en alrededor de 10 días, que por lo general se eliminan en unas tres semanas. Los síntomas de infección por virus de la viruela de los monos humano duran aproximadamente 12 a 14 días. Una de las características de la infección por virus de la viruela de los monos es que puede haber linfadenopatía grave en algunos pacientes antes de la aparición del exantema, a diferencia de lo que se observa en la viruela o la varicela. La letalidad es de menos de 10 por ciento.

El diagnóstico clínico puede ser desorientador debido a similitudes con la viruela, la varicela, el sarampión y otras enfermedades tipo exantema. Por ende, debe efectuarse diagnóstico de laboratorio mediante ELISA (anticuerpos), detección de antígeno, PCR (amplificación de genoma) o aislamiento del virus mediante cultivo celular.

No se dispone de tratamiento específico para infección por virus de la viruela de los monos. Sin embargo, la vacuna contra la viruela (virus vaccinia) proporciona protección de más de 85 por ciento.

El molusco contagioso es una enfermedad cutánea benigna del ser humano por poxvirus, que se propaga por contacto directo con células infectadas. Generalmente se adquiere por medio de inoculación hacia abrasiones diminutas en la piel; los eventos que comúnmente llevan a transmisión son “juego brusco” en cuartos de regaderas y piscinas, el hábito de compartir toallas y contacto sexual. Los pacientes con sida muestran propensión especial a presentar lesiones diseminadas.

Tras un periodo de incubación de dos a ocho semanas aparecen en la epidermis lesiones firmes, pálidas, nodulares (tipo perla) que por lo general miden 2 a 10 mm de diámetro. Estas lesiones son indoloras y tienen aspecto umbilicado (figura 11-5); puede exprimirse un material caseoso a partir del poro en el centro de cada lesión. El traumatismo local puede causar diseminación de lesiones en el área de piel afectada. Las lesiones no se asocian con síntomas sistémicos y desaparecen en dos a 12 meses sin tratamiento. El tratamiento específico, si se desea, por lo general consiste en raspado o extirpación cuidadosa de la zona central de la lesión mediante expresión con pinzas.

Los datos anatomopatológicos, que se limitan a la epidermis, comprenden hiperplasia, degeneración balonizante y acantosis. El diagnóstico, que se efectúa con base en los datos clínicos, puede confirmarse mediante demostración de inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas grandes (cuerpos de molusco) en las células epiteliales superficiales afectadas (figura 11-6).

“Orf” es un término sajón antiguo para una infección humana causada por un parapoxvirus de ovejas y cabras. Los sinónimos para la infección en animales comprenden dermatitis pustular contagiosa, ectima pustular y “boca costrosa”. Los humanos por lo general adquieren la infección por contacto estrecho con animales infectados, y por inoculación accidental a través de heridas o abrasiones en las manos o las muñecas. La lesión cutánea típica es solitaria. Empieza como una vesícula y evoluciona hacia una masa nodular que más tarde presenta necrosis central (figura 11-7). A veces aparece linfadenopatía regional. La diseminación es rara. La duración promedio de la lesión es de 35 días, seguida por resolución completa. El diagnóstico por lo general se efectúa con base en el aspecto clínico y el antecedente ocupacional. Puede efectuarse confirmación serológica o microscopia electrónica de la lesión, pero rara vez es necesaria.

Los nódulos del ordeñador (seudoviruela bovina) constituyen una enfermedad por parapoxvirus cutánea del ganado vacuno, distinta de la viruela bovina, que puede causar infecciones cutáneas locales similares a las del ectima contagioso en humanos expuestos. La cicatrización de las lesiones cutáneas puede requerir cuatro a ocho semanas. No hay inmunidad cruzada a la viruela bovina. La viruela bovina ahora es muy rara en Estados Unidos. Produce una erupción vesicular sobre las ubres de vacas, y lesiones cutáneas vesiculares similares, por lo general localizadas, en seres humanos que quedan expuestos accidentalmente.