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VIROLOGÍA
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MORFOLOGÍA Y CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
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Como grupo, los enterovirus son picornavirus que son viriones con cápside desnudos, en extremo pequeños (22 a 30 nm de diámetro), con simetría icosaédrica. Poseen RNA de sentido positivo, de cadena única, con una proteína codificada por virus pequeña, unida de modo covalente (VPg) y una cápside que se forma a partir de 60 copias de cuatro proteínas no glucosiladas (VP1, VP2, VP3 y VP4). El bloque de construcción básico de la cápside es el protómero que contiene una copia, cada una, de VP1, VP2, VP3 y VP4. Cinco protómeros (pentámeros) están situados en cada uno de los 12 vértices del icosaedro para formar un capsómero de 60 protómeros. La capa o revestimiento (shell) está compuesta de VP1, VP2 y VP3, mientras que VP4 está fija sobre la superficie interna. Sobre la superficie del virus hay una depresión o cañón profundo alrededor de cada vértex pentamérico. El sitio de unión a receptor está situado en el piso del cañón. En el capítulo 13 (figura 13-1) se muestra la estructura viral de un miembro de los picornavirus. Su replicación y ensamblaje se dan exclusivamente en el citoplasma celular; un ciclo infeccioso se puede llevar a cabo en un espacio de seis a siete horas. Esto da por resultado la interrupción de la síntesis de proteínas de la célula hospedadora y de la lisis celular ante la liberación de la nueva progenie infecciosa. El ciclo de replicación se muestra en la figura 12-1. Los picornavirus ingresan en la célula hospedadora a través de la endocitosis mediada por receptores (viropexis) después de la interacción de una proteína de la superficie viral con un receptor específico de la célula hospedadora. Los picornavirus usan una amplia variedad de receptores de la célula hospedadora, incluso PVR o CD155 (poliovirus), CD55 (coxsackievirus, echovirus, enterovirus 70), e ICM1 (algunos coxsackievirus A). Después de la eliminación de la proteína de la cápside tiene lugar la eliminación de la cubierta, seguida por eliminación de VPg, y el genoma viral RNA de sentido positivo es liberado hacia el citoplasma, que actúa como un mRNA. Este mRNA viral genómico es traducido de una manera independiente de cubierta usando el sitio de entrada ribosómico interno (IRES) hacia una poliproteína, que es procesada hacia proteínas maduras, incluso RNA polimerasa dependiente de RNA. La RNA polimerasa RNA-dependiente dirige tanto la transcripción del mRNA como la síntesis del RNA genómico a través de intermediarios RNA-negativos. Después de la síntesis de las proteínas virales, el RNA genómico (+) se empaqueta en los viriones progenie que se ensamblan en el citoplasma y se liberan al morir la célula.
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Virus pequeños de RNA de cadena sencilla y de cápside desnuda.
La replicación y ensamblaje se llevan a cabo en el citoplasma.
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A diferencia de los rinovirus, que también son miembros de la familia picornavirus, los enterovirus son resistentes a un pH ácido (hasta de 3.0); sin duda, esta característica ayuda a garantizar su supervivencia durante su paso a través del estómago hacia los intestinos. Los enterovirus también son resistentes a muchos desinfectantes comunes como alcohol a 70%, fenólicos sustituidos, éter y diversos detergentes que con facilidad inactivan a la mayoría de los virus con envoltura. Resultan efectivos los agentes químicos como el formaldehído al 0.3% o el cloro residual libre de 0.3 a 0.5 ppm. No obstante, si existen cantidades suficientes de sedimentos orgánicos adicionales, el virus puede quedar protegido y sobrevivir durante largos periodos. El glutaraldehído (al 2%, pH de 7.4, temperatura de 25 °C) puede reducir la infectividad del virus 2log10 en menos de un minuto, y no fue afectado de manera negativa por la presencia de concentración alta de materias orgánicas.
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Resistentes al ácido, a los detergentes y a muchos desinfectantes.
El formaldehído y el hipoclorito son activos contra los enterovirus.
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Algunos de los serotipos de enterovirus comparten antígenos comunes, pero no existen relaciones serológicas significativas entre las clases principales que se reconocen en la actualidad y que se listan en el cuadro 12-1. Se presentan variaciones genéticas dentro de cepas específicas, así como mutaciones que exhiben desviaciones antigénicas y en la actualidad se reconocen tropismos alterados para tipos celulares específicos. Se sabe que los poliovirus, que se han estudiado con mayor extensión como prototipos de enterovirus, cuentan con epítopes en tres estructuras proteicas superficiales (VP1, VP2 y VP3) que inducen anticuerpos neutralizantes tipoespecíficos. En general, tal parece ser el caso para todos los enterovirus; por lo normal, la identificación definitiva de los aislados requiere de pruebas de neutralización o de análisis moleculares.
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Se presentan mutaciones y desviaciones antigénicas.
Los anticuerpos contra las proteínas superficiales neutralizan la infectividad.
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CULTIVO EN EL LABORATORIO
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La mayoría de los enterovirus se pueden aislar en cultivos celulares de primates (humanos o monos) y muestran efectos citopáticos característicos. Algunas cepas, en particular diversos serotipos de coxsackievirus A, se detectan con mayor facilidad mediante la inoculación de ratones neonatos. De hecho, el ratón neonato es una de las bases para la clasificación original en los grupos A y B de coxsackievirus. Los coxsackievirus del grupo A ocasionan principalmente un efecto inflamatorio y necrótico generalizado en los músculos esqueléticos que conduce a una parálisis flácida y muerte. Una inoculación similar de coxsackievirus del grupo B ocasiona encefalitis, que produce espasticidad y, a veces, convulsiones. Otros enterovirus rara vez tienen un efecto adverso sobre los ratones a menos que primero se utilicen procedimientos especiales de adaptación. Los enterovirus de numeración más elevada (tipos 68-71), que tienen características variables superpuestas en cuanto a desarrollo y hospedadores, se han clasificado por separado.
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Desarrollo de algunos en cultivos de células de primates.
Los virus Coxsackie A y B tienen efectos distintos sobre ratones neonatos.
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ENFERMEDADES ENTEROVIRALES
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CÁPSULA CLÍNICA
Las infecciones por enterovirus pueden producir una gran diversidad de padecimientos clínicos. Algunos causan enfermedades paralíticas que pueden persistir de forma permanente (una característica típica de los poliovirus), inflamación aguda de las meninges con o sin afectación de los tejidos cerebrales o medulares, o enfermedades tipo sepsis en recién nacidos. También se han observado efectos inflamatorios en otros sitios, como en pulmones, pleura, corazón y piel, a menudo sin un compromiso concomitante o precedente del sistema nervioso central (CNS). A veces, las infecciones pueden dar por resultado procesos patológicos crónicos y activos.
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Los humanos son el principal hospedador natural para los poliovirus, coxsackievirus y echovirus. Existen enterovirus que afectan a otros animales con rangos limitados de hospedadores que no parecen extenderse a las personas. Por otra parte, se han aislado virus que se cree que son idénticos o relacionados con los enterovirus humanos a partir de perros y gatos. Es debatible si estos agentes ocasionan enfermedades en dichos animales y no hay evidencia de propagación de animales a humanos.
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Los animales no participan en la enfermedad humana.
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Los enterovirus tienen una distribución mundial y son comunes las infecciones asintomáticas. La proporción de personas infectadas que desarrollan una enfermedad varía entre 2 y 100%, dependiendo del serotipo o cepa implicada y de la edad del paciente. Son comunes las infecciones secundarias en el hogar y alcanzan hasta 40 a 70%, dependiendo de factores como el tamaño de la familia, hacinamiento y condiciones sanitarias.
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La proporción de infecciones asintomáticas varía según la cepa.
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En ciertos años, algunos serotipos emergen como cepas epidémicas dominantes; luego pueden menguar, sólo para reaparecer en forma epidémica años después; por ejemplo, el echovirus 16 fue una causa importante de brotes en el este de Estados Unidos en 1951 y 1974. El coxsackievirus B1 fue común en 1963; el echovirus 9 en 1962, 1965, 1968 y 1969; los echovirus 13 y 18 en 2001, y el echovirus 30 en 1968 y 1969, entre 1989 y 1992, y en 2003. La emergencia de serotipos dominantes es impredecible de año a año. Todos los enterovirus muestran una predilección estacional en climas templados; por lo normal se observan epidemias durante los meses de verano y otoño. En climas subtropicales y tropicales, la transmisión puede ocurrir a lo largo del año.
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Las cepas epidémicas dominantes vienen y van.
Mayor prevalencia durante el verano y el otoño en climas templados.
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La transmisión fecal-oral directa o indirecta se considera el modo más común de propagación. Después de la infección, el virus persiste en la orofaringe durante una a cuatro semanas, y puede pasar hacia las heces durante una a 18 semanas. El virus está presente en secreciones respiratorias, entre ellas saliva, esputo y moco nasal, así como en las heces de personas infectadas. Así, el agua contaminada con aguas negras, los alimentos contaminados con heces o la transmisión pasiva por vectores insectos (moscas, cucarachas) en ocasiones puede ser la fuente de infección. Sin embargo, más comúnmente, la propagación es directamente de una persona a otra. Este modo de transmisión es sugerido por las tasas de infección altas que se observan entre niños de corta edad, cuyas prácticas higiénicas tienden a ser subóptimas, y en hogares con hacinamiento. Alrededor de dos terceras partes de los aislados provienen de niños de nueve años de edad o menos. El riesgo de transmisión es más alto en quienes no tienen anticuerpos por infecciones previas, incluso durante el embarazo. Las madres infectadas alrededor del momento del parto pueden transmitir el virus a los lactantes.
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La transmisión fecal-oral, persona a persona, se correlaciona con su predominancia en niños.
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Los periodos de incubación varían, pero son frecuentes los intervalos relativamente cortos (dos a 10 días). A menudo, la enfermedad se observa de manera concurrente en más de un miembro de familia y las características clínicas varían dentro del mismo hogar.
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En forma típica, los periodos de incubación son breves.
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La unión inicial de un enterovirus a la superficie celular por lo común se lleva a cabo entre una proteína de unión en una configuración de “cañón” sobre la superficie del virión y los receptores celulares que pertenecen a la superfamilia genética de las inmunoglobulinas. Estos receptores se mapean en el cromosoma 19. Se ha identificado un receptor distinto, que pertenece a las moléculas de adhesión del grupo de las integrinas, para al menos un serotipo de echovirus. Después de la unión, el virión se ve envuelto por la membrana celular, y su RNA se libera al interior del citoplasma celular, donde se liga a los ribosomas e inicia la síntesis de proteínas. Los nuevos viriones sintetizados se liberan por lisis para propagarse a otras células. Los picornavirus desactivan la síntesis de la célula hospedera al destruir el complejo de factor de inicio celular que se requiere para la síntesis de proteína, y aún favorecen la síntesis de su propia proteína al permitir que los ribosomas se unan a IRES en el RNA viral.
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La unión inicial conecta proteínas de la superficie viral con receptores de la superficie celular.
Los receptores del hospedador posiblemente se relacionen con las familias de las inmunoglobulinas o las integrinas.
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Después de la replicación primaria en las células epiteliales y tejidos linfoides en los tractos respiratorio superior y gastrointestinal superior, puede presentarse la difusión virémica a otros sitios. Los órganos blanco potenciales varían según la cepa viral y su tropismo, pero pueden incluir al CNS, corazón, endotelio vascular, hígado, páncreas, pulmones, gónadas, musculatura esquelética, tejido sinovial, piel y membranas mucosas. Los hallazgos histopatológicos incluyen necrosis celular e infiltrados inflamatorios de células mononucleares; en el CNS, las células inflamatorias se localizan de manera más prominente en sitios perivasculares. Se piensa que el daño hístico inicial puede deberse al ciclo lítico de la reproducción viral; luego puede presentarse una propagación secundaria a otros sitios. Por lo general, la viremia es indetectable para el momento en que aparecen los síntomas, y la terminación de la replicación viral parece correlacionarse con la aparición de anticuerpos neutralizantes circulantes, interferón y la infiltración de células mononucleares en el tejido infectado. La respuesta dominante inicial de los anticuerpos es por medio de la inmunoglobulina M (IgM), que por lo normal disminuye de seis a 12 semanas después del inicio para verse reemplazada de manera progresiva por un aumento de anticuerpos IgG-específicos. El papel importante de los anticuerpos en la finalización de la infección, demostrado en los modelos murinos de infección por coxsackievirus del grupo B, se ve sustentado por la observación de la persistencia de replicación de los echovirus y poliovirus en pacientes con enfermedades de deficiencias de anticuerpos.
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La replicación inicial en las células epiteliales y linfoides se sigue por la difusión virémica.
El daño por lisis celular se localiza en sitios perivasculares.
La respuesta de anticuerpos detiene la replicación.
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Aunque el daño hístico agudo inicial puede deberse a los efectos líticos del virus sobre las células, es posible que las secuelas secundarias estén inmunológicamente mediadas. Por lo general, la poliomielitis causada por enterovirus, enfermedad diseminada neonatal, meningitis aséptica, encefalitis y enfermedades respiratorias agudas ocasionadas por enterovirus, que se piensa representan infecciones líticas primarias, se pueden identificar por medios rutinarios de aislamiento viral y por la determinación de cambios en el volumen de anticuerpos específicos. Por otra parte, síndromes como miopericarditis, nefritis y miositis se han asociado con enterovirus principalmente a causa de evidencia serológica y epidemiológica. En muchos de estos casos, el aislamiento viral es la excepción más que la regla. La patogénesis de estas últimas enfermedades no queda clara; sin embargo, las observaciones sugieren que la fase infecciosa aguda del virus puede ser leve o subclínica y a menudo remite para el momento en que la enfermedad clínica se vuelve patente. La enfermedad podría representar una respuesta inmunológica del hospedador al daño hístico ocasionado por el virus o a los antígenos virales o inducidos por el virus que persisten en los tejidos afectados.
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En la miocarditis experimental por coxsackievirus del grupo B, las células mononucleares inflamatorias (monocitos, linfocitos asesinos naturales) parecen representar un papel más prominente que el anticuerpo en la detención de la infección, y la persistencia de la inflamación después de la desaparición de virus o antígeno viral infeccioso detectables parece estar mediada por linfocitos T citotóxicos. Los hallazgos experimentales han llevado a otra hipótesis en cuanto a los mecanismos patogénicos denominada mímica molecular. La mejor manera de concebirla es como forma de respuesta autoinmunitaria inducida por virus. Se sabe que, en ocasiones, los tejidos del hospedador comparten una pequeña secuencia de péptidos de los epítopes virales. Así, una respuesta inmunitaria producida por el virus también puede generar anticuerpos o linfocitos T efectores o citotóxicos de reactividad cruzada que reconocen los determinantes compartidos localizados en las células hospedadoras. Por ejemplo, se ha mostrado que un anticuerpo monoclonal dirigido en contra de un sitio de neutralización de un virus Coxsackie del grupo B también reacciona de manera poderosa en contra de las células normales del miocardio.
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Además de los efectos líticos del virus, existen probables manifestaciones inmunopatológicas.
La enfermedad puede presentarse después de la infección aguda.
La miocarditis por coxsackievirus B puede relacionarse con anticuerpos de reactividad cruzada de inducción viral.
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La infección por un serotipo específico en un hospedador inmunológicamente normal se sigue de una respuesta humoral de anticuerpos, que a menudo puede detectarse por métodos de neutralización años después (figura 12-2). Hay una relativa inmunidad a la reinfección por el mismo serotipo; sin embargo, sí se ha informado de reinfección que por lo general produce infección subclínica o enfermedad leve.
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La inmunidad es serotipo-específica.
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ASPECTOS CLÍNICOS
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En la actualidad se está utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con transcripción inversa y amplificación de DNA complementario (RT-PCR) con cada vez más frecuencia para detectar las secuencias RNA enterovirales en tejidos y líquidos corporales, con lo que se han potenciado enormemente la sensibilidad y velocidad de los diagnósticos. De manera alternativa, se pueden utilizar los métodos clásicos de aislamiento viral. Las desventajas de este último abordaje son un mayor tiempo de detección (tres a 10 días contra varias horas para la RT-PCR) y una menor sensibilidad; una ventaja es que los aislados virales se pueden caracterizar antigénica y genéticamente aún más y con mayor facilidad.
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La RT-PCR aumenta la velocidad y sensibilidad diagnóstica.
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En los síndromes agudos ocasionados por enterovirus, el diagnóstico se establece con mayor facilidad por medio de la detección del virus en frotis faríngeos, frotis de heces* o rectales*, líquidos corporales y, en ocasiones, tejidos. La viremia puede ser no detectable cuando aparecen los síntomas. Cuando existe afectación del CNS, las muestras de líquido cefalorraquídeo (CSF) tomadas durante la fase aguda de la enfermedad pueden resultar positivas en 10 a 85% de los casos, dependiendo de la etapa de la enfermedad y del serotipo viral involucrado. Por lo general, la detección directa del virus a partir de tejidos afectados o de líquidos corporales en sitios cerrados (p. ej., pleura, articulaciones, pericardio o CSF) confirma el diagnóstico. La detección de un enterovirus a partir de una muestra faríngea es altamente indicativa de una asociación etiológica; por lo normal, el virus se encuentra presente en esta localización sólo en un periodo de entre dos días a dos semanas después de la infección. La detección del virus sólo en muestras fecales debe interpretarse con mayor cautela; la eliminación intestinal asintomática puede persistir hasta cuatro meses (figura 12-2).
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El aislamiento viral a partir de la faringe o de un espacio cerrado es significativo.
La eliminación por heces es prolongada.
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El diagnóstico puede encontrar sustentación adicional al presentarse cambios cuatro veces mayores o superiores en el volumen de anticuerpos neutralizantes entre muestras de suero agudas y convalecientes apareadas. No obstante, con frecuencia, este método es costoso y engorroso y requiere de una cuidadosa selección de serotipos para utilizarse en los antígenos. Rara vez resultan de utilidad las interpretaciones cuantitativas de títulos de anticuerpos en muestras de suero únicas debido al amplio rango de volúmenes de distintos serotipos que se pueden hallar entre individuos sanos.
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Por lo general, el serodiagnóstico resulta impráctico.
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TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
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Ninguno de los fármacos antivirales aprobados actualmente disponibles ha resultado efectivo para el tratamiento o la profilaxis de infecciones por enterovirus. El tratamiento es sintomático y de apoyo. Las vacunas para la prevención de infecciones por poliovirus se discuten más adelante en el presente capítulo. Aunque se recomienda la adecuada eliminación de las heces y una higiene personal meticulosa, las medidas habituales de cuarentena o aislamiento son relativamente ineficaces para controlar el contagio de los enterovirus a la familia o comunidad.
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Los factores higiénicos dificultan la prevención del contagio.