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VIROLOGÍA
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El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus DNA con envoltura perteneciente a la familia Hepadnaviridae (hepadnavirus). No está relacionado con ningún otro virus humano; no obstante, se han identificado agentes hepatotrópicos relacionados en las marmotas, ardillas de tierra y canguros. En la figura 13-4 se ilustra un esquema del HBV. El virión completo es una partícula esférica de 42 nm que consiste en una envoltura alrededor de un núcleo viral de 27 nm. El núcleo comprende una nucleocápside que contiene el genoma de DNA.
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Es el virus DNA humano más pequeño que se conoce en relación al tamaño del genoma.
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El genoma viral consta de DNA parcialmente de doble cadena, con una pieza corta de una sola cadena. Comprende 3 200 nucleótidos, lo que hace del virus de la hepatitis B el virus DNA conocido más pequeño respecto a tamaño de genoma, pero capaz de codificar para proteína de superficie (envoltura, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]), proteína central (nucleocápside, antígeno central del virus de la hepatitis B [HBCAg]), DNA polimerasa (transcriptasa inversa) y proteína HBx (un activador transcripcional). Hay una DNA polimerasa viral estrechamente asociada con el DNA viral, que tiene actividades de DNA polimerasa dependiente de RNA, DNA polimerasa dependiente de DNA, y RNasa H (transcriptasa inversa). Otro componente del centro es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg), que es una glucoproteína de bajo peso molecular secretada a partir de las células infectadas. El virión tiene una envoltura formada por una doble capa de lípidos que contiene el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), formado por una proteína mayor y otras dos proteínas. La partícula viral completa se conoce como partícula de Dane.
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Es un virus DNA envuelto con actividad de DNA polimerasa (transcriptasa inversa).
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Es frecuente que agregados de HBsAg se encuentren en gran abundancia en el suero durante la infección; pueden asumir formas esféricas o filamentosas con un diámetro medio de 22 nm (figura 13-4). También es posible detectar el DNA del HBV en suero y ésta es una indicación de la presencia de viriones infecciosos. En tejido hepático infectado, la presencia de HBcAg, HBeAg y DNA de hepatitis B se localiza en los núcleos de los hepatocitos infectados, en tanto que el HBsAg se encuentra en el citoplasma.
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El HBsAg se produce en gran abundancia.
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Existen cuatro serotipos principales de HBV (adr, adw, ayr, ayw) con base en los epítopos antigénicos de HBsAg. Lo que es más, hay ocho genotipos de hepatitis B (A-H), con base en la variación de la secuencia de nucleótidos del genoma del HBV, lo cual puede asociarse con diferentes consecuencias clínicas. Estos genotipos varían en distribución geográfica, donde el genotipo A se encuentra principalmente en América del Norte, Europa del Norte, India y África; los genotipos B y C en Asia; el genotipo D en el sur de Europa, Medio Oriente e India; el genotipo E en el occidente y sur de África; el genotipo F en América del Sur y América Central; el genotipo G en Estados Unidos y Europa y el genotipo H en América Central y California.
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Se encuentra en el citoplasma de las células infectadas.
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La replicación del HBV implica un paso de transcripción inversa y, como tal, es única entre los virus DNA (figura 13-5). El HBV tiene un tropismo específico por el hígado; sin embargo, el receptor del HBV y el mecanismo de ingreso del virus no se conocen. La unión o adsorción del HBV en los hepatocitos (células del hígado) está mediada por la proteína de la envoltura viral (HBsAg), probablemente a través del enlace del HBsAg con la albúmina sérica polimerizada u otras proteínas séricas humanas. Después del ingreso del virus, la doble cadena parcial (incompleta) de DNA se transporta al núcleo. El DNA de doble cadena se organiza como dos hebras. Una, la hebra corta, se asocia con la DNA polimerasa viral y tiene polaridad positiva.
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El DNA de doble cadena parcialmente incompleta se forma hacia un DNA de doble cadena completa antes de la transcripción.
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La hebra completa o larga es complementaria y, por ende, tiene polaridad negativa. La cadena parcial incompleta se convierte en un DNA circular completo de doble cadena, lo cual es esencial antes de que pueda ocurrir la transcripción. La RNA polimerasa de la célula hospedadora dirige la transcripción de los mRNA virales para codificar las proteínas iniciales, incluyendo HBcAg, HBeAg y DNA polimerasa del virus, al igual que el RNA completo (RNA pregenómico). El HBsAg se codifica después y se asocia con las membranas del retículo endoplásmico o aparato de Golgi. El HBcAg forma el núcleo viral al encerrar al RNA pregenómico completo y positivo del virus, junto con la DNA polimerasa, dentro de las partículas nucleares en maduración al final del ciclo de replicación. Estas cadenas de RNA completas forman una plantilla para un paso de transcripción inversa en el que se sintetiza la cadena DNA negativa. Las hebras RNA que fungen como plantilla se degradan posteriormente por medio de la actividad de la ribonucleasa H. Entonces se sintetiza una cadena DNA positiva, aunque ésta no se completa antes de la maduración del virus, en la que las membranas que contienen HBsAg del retículo endoplásmico o aparato de Golgi recubren la nucleocápside del núcleo viral, lo cual da por resultado las cadenas DNA positivas, cortas y de longitud variable encontradas en los viriones. Los viriones se liberan por medio de exocitosis.
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La RNA polimerasa del hospedero dirige la síntesis de mRNA viral.
Replicación única usando un paso de transcriptasa inversa entre virus DNA.
El RNA pregenómico de longitud completa es convertido en DNA de doble cadena parcialmente incompleta por la DNA polimerasa (transcriptasa inversa) viral.
La membrana de envoltura que contiene HBsAg envuelve desde el retículo endoplasmático o el aparato de Golgi.
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También se ha encontrado que el DNA del HBV se integra en los cromosomas del hospedador, en especial en pacientes infectados por HBV que tienen carcinoma hepatocelular (HCC). No obstante, se desconoce la importancia de la integración del DNA del HBV en la replicación viral. A pesar de intensos esfuerzos, el HBV no se ha podido propagar con éxito en el laboratorio. Los seres humanos parecen ser sus principales hospedadores; sin embargo, como ocurre con la hepatitis A, la infección en primates subhumanos se ha logrado por medios experimentales.
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En algunos pacientes con HCC ocurre integración del DNA viral, pero no es esencial para la replicación viral.
Los seres humanos son los principales hospederos.
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ENFERMEDAD POR HEPATITIS B
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CÁPSULA CLÍNICA
El virus de hepatitis B (HBV) es la causa de lo que antes se conocía como “hepatitis sérica”. Este nombre se empleaba para distinguirla de la “hepatitis infecciosa” y reflejaba la asociación de esta forma de hepatitis con el uso de jeringas o la transfusión sanguínea. En general, el HBV produce enfermedad asintomática o limitada, con fiebre e ictericia que dura desde días hasta semanas. Se vuelve crónica hasta en 10% de los pacientes y pueden conducir a cirrosis o carcinoma hepatocelular.
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La infección por hepatitis B ocurre a nivel mundial, con tasas de prevalencia que varían notablemente entre países, pero con un total de alrededor de 400 millones de personas (figura 13-6). Los portadores crónicos constituyen el principal reservorio de infección: en algunos países, en particular en el Lejano Oriente, de 5 a 15% de las personas son portadoras del virus y la mayoría son asintomáticas. Cerca de 10% de los pacientes con infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV) son portadores crónicos de HBV.
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Los portadores crónicos son comunes en el Lejano Oriente
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En Estados Unidos se estima que 1.25 millones de personas están infectadas con hepatitis B y 300 000 nuevos casos ocurren en forma anual. Cerca de 300 de estos pacientes mueren por hepatitis aguda fulminante y 5 a 10% de los pacientes infectados se convierten en portadores crónicos del virus. Hasta 4 000 personas mueren al año por cirrosis asociada con hepatitis B y 1 000 fallecen por HCC. El virus se contagia en forma vertical, por vía parenteral y por contacto sexual. Aproximadamente 50% de las infecciones en Estados Unidos se transmiten por vía sexual y la prevalencia del HBsAg en suero es mayor en ciertas poblaciones, como entre los varones que tienen relaciones sexuales con otros hombres, pacientes sometidos a hemodiálisis o terapia inmunosupresora, pacientes con síndrome de Down y usuarios de drogas inyectables. La detección rutinaria de HBsAg y anticuerpo contra HBcAg (anti-HBcAg) en los donadores de sangre ha reducido en forma notable la incidencia de transmisión de hepatitis B por medio de transfusiones de sangre y derivados plasmáticos. Los derivados sanguíneos de una reserva múltiple siguen siendo fuente de casos ocasionales. La exposición a los virus de hepatitis por contacto directo con sangre u otros líquidos corporales, probablemente por lesiones causadas por pinchazos de agujas, ha dado por resultado un riesgo de infección por hepatitis B entre el personal médico. Las tasas de infección también son elevadas en las parejas sexuales de los pacientes infectados.
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Alrededor de 50% de las infecciones por HBV en Estados Unidos ocurren por transmisión sexual.
La transmisión por pinchazos de agujas es un riesgo para quienes trabajan en el sector de atención médica.
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La infección por hepatitis B en lactantes no parece transmitirse en forma transplacentaria al feto dentro del útero, sino que se adquiere durante el proceso del parto al ingerir la sangre o líquidos infectados o por abrasiones. La tasa de adquisición del virus es alta (hasta 90%) en los lactantes nacidos de madres que tienen infección aguda por hepatitis B o que son portadoras de HBsAg y HBeAg. La mayoría de los lactantes no desarrollan una enfermedad clínica; sin embargo, la infección en el periodo neonatal se asocia con incapacidad para producir anticuerpo contra el HBsAg y respuestas inmunitarias mediadas por células, probablemente como resultado de un sistema inmunológico inmaduro, lo cual permite que ocurra portación crónica en cerca de 90 a 100% de los neonatos/lactantes infectados.
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La transmisión vertical ocurre en general durante el parto.
La cronicidad es en extremo alta en lactantes infectados verticalmente.
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El HCC tiene una fuerte asociación con la portación persistente del HBV comprobada por pruebas serológicas y por detección de secuencias de ácido nucleico viral integradas en los genomas de las células tumorales. En muchas partes de África y Asia, los cánceres hepáticos primarios representan 20 a 30% de todos los tipos de cáncer, pero en América del Norte y América del Sur y Europa, la tasa es de sólo 1 a 2%. El riesgo asociado de desarrollar un tumor maligno en las personas con infección crónica por HBV aumenta entre 10 a 300 veces en diferentes poblaciones. El riesgo de HCC aumenta adicionalmente en pacientes con infección crónica por hepatitis B y elevadas cargas virales.
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Existe una fuerte asociación entre la infección crónica y el HCC.
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En el pasado, a la hepatitis B se le conocía como hepatitis postransfusional o como hepatitis asociada con el uso de drogas ilícitas inyectables (hepatitis sérica). Sin embargo, en los últimos años se ha vuelto evidente que el principal modo de adquisición es por el contacto personal cercano con líquidos corporales de individuos infectados. El HBsAg se ha encontrado en la mayoría de los líquidos corporales, incluyendo saliva, semen y secreciones cervicales. En condiciones experimentales, sólo 0.0001 mL de sangre infectada ha producido infección; por ende, la transmisión es posible mediante vehículos como agujas hipodérmicas mal esterilizadas e instrumentos utilizados para tatuaje y perforación de las orejas.
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El virus se encuentra en la sangre, saliva y semen.
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Los factores que determinan las manifestaciones clínicas de la hepatitis B aguda son en su mayoría desconocidos; no obstante, algunos parecen implicar las respuestas inmunitarias del hospedador. La erupción cutánea parecida a la enfermedad del suero y la artritis que pueden anteceder al desarrollo de síntomas y a la ictericia parecen relacionarse con los complejos inmunitarios circulantes que activan el sistema del complemento. Además, la acumulación de estos complejos inmunes en el riñón ocasiona daño renal. El anticuerpo contra el HBsAg es protector y se asocia con la resolución de la enfermedad. También es posible que la inmunidad celular sea importante en la respuesta del hospedador, ya que los pacientes con una función insuficiente de linfocitos T tienen una mayor incidencia de infección crónica por HBV; sin embargo, los linfocitos T citotóxicos (CTL) causan daño al hígado al destruir las células infectadas. Los anticuerpos contra el HBcAg, que aparecen durante la infección, están presentes en los portadores crónicos con producción persistente del virión de hepatitis B y no parecen brindar protección.
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Factores inmunológicos contribuyen a la patogenicidad.
La aparición de síntomas va precedida por exantema y artritis tipo enfermedad del suero.
Los anticuerpos contra HBsAg son protectores en pacientes con hepatitis B aguda.
La inmunidad celular desempeña un papel importante en la resolución de la enfermedad.
Los defectos de la inmunidad celular dan lugar a una incidencia alta de infección crónica.
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Las lesiones morfológicas de la hepatitis B aguda se asemejan a aquellas producidas por otros tipos de virus de hepatitis. En la hepatitis B activa crónica, la presencia continua de focos de infección inflamatorios provoca necrosis de los hepatocitos, colapso de la estructura reticular del hígado y fibrosis progresiva. El aumento en fibrosis puede producir síndrome de cirrosis hepática posnecrótica (figura 13-7).
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La infección crónica conduce a fibrosis progresiva y cirrosis.
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La integración del DNA viral de la hepatitis B se puede encontrar en casi todos los casos de HCC. No se ha mostrado que el virus posea un gen de transformación, pero bien podría activar un oncogén celular. También es posible que el virus no tenga un papel molecular tan directo en la oncogenia, debido a que la historia natural de la infección crónica por hepatitis B implica ciclos de daño o muerte de células hepáticas, alternados con periodos de hiperplasia regenerativa intensa. Esto aumenta de manera significativa la posibilidad de mutaciones espontáneas que pueden activar los oncogenes celulares. Se sabe que la proteína transactivadora transcripcional del HBV, HBx, activa la Src cinasa, lo cual puede influir sobre la carcinogénesis inducida por HBV. Además, se ha mostrado que la proteína HBx interactúa con el gen supresor tumoral p53, lo que puede desempeñar un papel importante en la aparición de HCC. Cualquiera que sea el mecanismo, la asociación entre infección viral crónica y HCC es clara, y el cáncer de hígado es la principal causa de enfermedad y muerte en países en los cuales la hepatitis B crónica es común. El éxito probado de la inmunización activa y pasiva combinada en la interrupción de la infección por virus de la hepatitis B durante la lactancia y la niñez hace que el HCC sea una enfermedad potencialmente prevenible.
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Los mecanismos del desarrollo del HCC aún no se conocen con claridad.
Hay una fuerte asociación entre infección viral crónica y HCC.
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ASPECTOS CLÍNICOS
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La presentación clínica de la hepatitis B es muy variable. El periodo de incubación puede ser tan breve como 30 días o tan extenso como 180 días (media aproximada de 60 a 90 días). La hepatitis B aguda por lo general se manifiesta con inicio gradual de fatiga, pérdida del apetito, náusea y dolor, y sensación de plenitud en el cuadrante abdominal superior derecho. Al inicio en el curso de la enfermedad es posible que ocurra dolor e inflamación de las articulaciones y, en ocasiones, artritis franca. Algunos pacientes desarrollan erupción cutánea. Con el incremento del daño hepático también aumenta la colestasis y, en consecuencia, se presentan heces con apariencia de arcilla, oscurecimiento de la orina e ictericia. Los síntomas pueden persistir por varios meses hasta que finalmente se resuelven.
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El periodo de incubación promedio es de 10 semanas; va de 30 a 180 días.
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En general, los síntomas asociados con hepatitis B aguda son más graves y prolongados que aquellos de la hepatitis A; sin embargo, ocurren enfermedad anictérica e infección asintomática. La proporción entre infección y enfermedad, que varía según la edad del paciente y el método de adquisición, se ha estimado en aproximadamente 3:1. La hepatitis fulminante, que conduce a necrosis extensa del hígado y muerte, se desarrolla en menos de 1% de los casos. Una diferencia importante entre la hepatitis A y B es el desarrollo de hepatitis crónica, que ocurre en aproximadamente 10% de todos los pacientes con infección por el virus B, con un riesgo mucho mayor para los recién nacidos (~90%), niños (~50%) y pacientes inmunocomprometidos. En adultos sin compromiso inmunológico, la fuerte respuesta celular inmunitaria provoca hepatitis aguda y sólo en raros casos (~1%) conduce a hepatitis crónica. La infección crónica se asocia con replicación continua del virus en el hígado y en general con la presencia de HBsAg en suero. La hepatitis crónica puede conducir a cirrosis, insuficiencia hepática o HCC en hasta 25% de los pacientes.
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La hepatitis crónica es más común con infección en la lactancia o infancia temprana.
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La nomenclatura de los antígenos y anticuerpos de la hepatitis B se presenta en el cuadro 13-2 y la secuencia de su aparición se muestra en la figura 13-8. Durante el episodio agudo de la enfermedad, cuando existe replicación viral activa, es posible detectar en el suero grandes cantidades de HBsAg y DNA de HBV, al igual que viriones completamente desarrollados y altos niveles de DNA polimerasa y HBeAg. Aunque está presente también el HBcAg, siempre hay anticuerpos contra él y previenen su detección. Al resolverse la hepatitis B aguda, los antígenos HBs y HBe desaparecen de la sangre con el desarrollo de anticuerpos (anti-HBs y anti-HBe). El desarrollo de anti-HBs se asocia con la eliminación de la infección y protección contra reinfecciones. El anti-HBc se detecta al inicio en el curso de la enfermedad y persiste durante años en el suero. Es un excelente marcador epidemiológico de la infección, pero no concede protección. El diagnóstico de laboratorio de la hepatitis B aguda se puede realizar mejor con la demostración de anticuerpo IgM contra el HBcAg en suero, dado que este anticuerpo desaparece en el curso de seis a 12 meses a partir de la infección aguda. Casi todos los pacientes que desarrollan ictericia tienen presencia positiva de IgM anti-HBc al momento de la presentación clínica. El HBsAg también puede detectarse en suero. Una infección anterior por hepatitis B se puede determinar mejor con la detección de IgG anti-HBc, anti-HBs, o ambos, en tanto que la vacuna sólo induce anticuerpos anti-HBs.
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La infección aguda se asocia con la aparición de IgM anti-HBc.
El HBsAg se detecta en el suero durante infección aguda.
La aparición de anti-HBs señala la eliminación de la infección.
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En pacientes con hepatitis B crónica es posible encontrar evidencia de persistencia viral en suero (figura 13-9). El HBsAg se puede detectar a lo largo del proceso activo de la enfermedad y no se desarrolla anti-HBs, lo cual probablemente explica la cronicidad de la enfermedad; sin embargo, sí se detecta anti-HBc. Se pueden distinguir dos tipos de hepatitis crónica. En una se detecta HBsAg, pero no HBeAg; en general, estos pacientes muestran disfunción hepática progresiva. En la otra se encuentran ambos antígenos; el desarrollo de anticuerpos contra HBeAg se asocia con mejoría clínica. La infección crónica por hepatitis B se detecta por medio de la persistencia de HBsAg en sangre por más de seis a 12 meses. La progresión de la enfermedad hepática se asocia con más de 1 000 UI de DNA del HBV. Las personas con niveles menores a 1 000 UI y función hepática normal tienen un bajo riesgo de progresión.
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La infección crónica se asocia con persistencia del HBsAg y sin desarrollo de anti-HBs.
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No existe un tratamiento específico recomendable para la hepatitis B aguda. Es deseable una dieta alta en calorías. Debería considerarse tratamiento para los pacientes con deterioro rápido de la función hepática, cirrosis o complicaciones como ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia, al igual que para individuos inmunosuprimidos. Para enfermedades crónicas por hepatitis B, el interferón alfa pegilado o regular proporciona un beneficio en algunos pacientes. La lamivudina (3TC), un potente inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV, y otros análogos de nucleósido (entecavir, telbivudina), así como ciertos análogos de nucleótido (adefovir) son activos contra la hepatitis B. Estos antivirales inhiben la replicación viral y pueden reducir la carga viral, pero no curan la infección por HBV.
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No existe tratamiento específico para la infección aguda.
El interferón y los análogos nucléosidos y nucléotidos (inhibidores de transcriptasa inversa) producen beneficio.
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El análisis de HBsAg y anti-HBcAg en los donadores de sangre y derivados plasmáticos ha reducido en gran medida la incidencia de hepatitis B en los receptores. De manera similar, los análisis en mujeres embarazadas y el tratamiento con inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG) y vacunas en los recién nacidos expuestos han reducido la transmisión vertical. Las prácticas de sexo seguro y la evitación de pinchazos por jeringas o uso de drogas intravenosas son medidas que reducen el riesgo de infección por hepatitis B. Es posible lograr una profilaxis tanto activa como pasiva contra la hepatitis B. La mayoría de los preparados de ISG sólo contienen niveles moderados de anti-HB; sin embargo, en la actualidad está disponible HBIG específica con altos títulos de anticuerpo contra hepatitis B. La HBIG se prepara a partir de suero de sujetos que tienen altos títulos de anticuerpo contra el HBsAg, pero que no tienen el antígeno en sí. La administración de HBIG poco después de la exposición al virus reduce en gran medida el desarrollo de síntomas de la enfermedad. La profilaxis con HBIG posterior a la exposición debe estar seguida de inmunización con la vacuna.
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La vacuna con HBsAg inactivado y purificado (vacuna subunidad) obtenido de portadores crónicos ha estado disponible desde hace varios años. Se desarrolló por medio de purificación e inactivación del HBsAg obtenido de la sangre de portadores crónicos infectados con HBV, pero ya no está en uso. La vacuna actual (ENGERIX-B, RECOMBIVAX-HB) es un producto recombinante derivado del HBsAg expresado en levaduras. En estudios en los que se incluyó a varones homosexuales y en personal médico se ha demostrado que esta vacuna brinda excelente protección; éstos y otros grupos, como trabajadores de laboratorios, usuarios de drogas intravenosas, viajeros que van a zonas endémicas, personas en riesgo de enfermedades de transmisión sexual e individuos en contacto con pacientes que tienen hepatitis B crónica deberían recibir la vacuna contra la hepatitis B como método preferido de profilaxis previa a exposición. En fechas recientes se ha recomendado la inmunización de recién nacidos, de todos los niños y de los adolescentes. Se administran tres dosis intramusculares (a los cero, uno y seis meses) para alcanzar título máximo. La protección puede no durar toda la vida.
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El tratamiento con HBIG después de la exposición reduce el riesgo en forma temporal.
La vacuna recombinante (HBsAg) se recomienda para todos los niños y para personas en alto riesgo.
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También se dispone de varias vacunas combinadas. Éstas incluyen COMVAX (hepatitis B, vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae B, que no puede administrarse antes de las seis semanas o después de los 71 meses), PEDIARIX (hepatitis B, difteria, tétanos, Bordetella pertussis acelular y poliomielitis inactivada, no puede administrarse antes de las seis semanas o después de los siete años)) y TWINRIX (hepatitis A y hepatitis B se recomienda a los 18 años de edad o más).
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Se dispone de vacunas combinadas, cuyo suministro tiene restricciones en cuanto a la edad.
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La combinación de inmunización activa y pasiva constituye el abordaje más eficiente para prevenir la adquisición neonatal y la portación crónica en el recién nacido. Se recomienda la valoración rutinaria de las mujeres embarazadas con pruebas para detección de HBsAg. Los lactantes nacidos de mujeres con resultados positivos deberían recibir HBIG en la sala de partos, seguida de tres dosis de vacuna contra hepatitis B que se inician 24 horas después del parto. En personas no inmunizadas que han estado expuestas por pinchazos con agujas o lesiones similares se utiliza una combinación similar de inmunización pasiva y activa. El procedimiento varía dependiendo del estatus de la hepatitis B del caso “donador” relacionado con la lesión.
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La combinación de HBIG y vacuna reduce en forma significativa la transmisión vertical.