CAPÍTULO 13: Virus de la hepatitis

Las causas de la hepatitis (inflamación del hígado) son diversas e incluyen virus, bacterias y protozoarios, al igual que fármacos y toxinas (p. ej., isoniazida, tetracloruro de carbono y etanol). Los síntomas clínicos y el curso de la hepatitis viral aguda pueden ser similares, al margen de la etiología, y la determinación de la causa específica depende principalmente de estudios de laboratorio. La hepatitis puede ser causada por al menos cinco virus que pertenecen a diferentes familias de virus, cuyas principales características se resumen en el cuadro 13-1. Hepatitis no A no B es un término usado en el pasado para identificar casos de hepatitis no producidos por el virus de la hepatitis A (HAV) o al virus de la hepatitis B (HBV). Con el descubrimiento de los virus de la hepatitis C y E (HCV y HEV, respectivamente), casi todas las etiologías virales de hepatitis no A no B pueden identificarse de manera específica. Se ha identificado otro virus de la hepatitis, el virus de la hepatitis G (HGV), que hasta ahora no se ha asociado con enfermedad clínica alguna, pero que se encuentra en algunos donantes de sangre, así como en algunos pacientes que están infectados por HCV o por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Otros virus, como el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, pueden causar inflamación del hígado, aunque no son causa de enfermedad primaria de hepatitis viral. La fiebre amarilla también se asocia con hepatitis y se describe en el capítulo 16.

VIROLOGÍA

El virus de la hepatitis A (HAV) pertenece a la familia Picornaviridae (picornavirus) y al género Hepatovirus. Es un virus RNA de cadena única sin envoltura (cápside desnuda) con una simetría cúbica (de icosaedro) y diámetro de 27 nm (figura 13-1). El genoma del HAV es un RNA positivo de cadena única de 7.4 kb enlazado con una proteína llamada VPg y cada unidad de la cápside incluye cuatro proteínas, VP1, VP2, VP3 y VP4, que cubren el genoma y forman un virión con figura de icosaedro y cápside desnuda. VP1 es la espina del HAV que se enlaza con el receptor en las células hospedadoras. Sólo existe un serotipo del HAV. Este virus posee diversas características de los enterovirus; por ejemplo, resiste la inactivación y es estable a –20 °C con bajo pH. El virus se ha cultivado de manera exitosa en cultivos primarios de células hepáticas de mono tití y en cultivos de células renales fetales de mono rhesus.

El HAV se replica en el citoplasma, como otros virus RNA positivos (figura 12-1). Interactúa con el receptor (macroglobulina α₂) en las células blanco (células hepáticas y pocos tipos adicionales de células) e ingresa por medio de endocitosis mediada por el receptor (viropexis). El RNA positivo se traduce en una poliproteína, que se fragmenta en diversas proteínas maduras, incluyendo la RNA polimerasa dependiente de RNA. La RNA polimerasa dependiente de RNA dirige la transcripción de los mRNA para producir proteínas virales al igual que la replicación para fabricar genomas virales completos. El ensamblaje de los virus progenie ocurre en el citoplasma después de empacar los genomas virales en proteínas de cápside del HAV. Los viriones se liberan al ocurrir la lisis celular.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS A

EPIDEMIOLOGÍA

Los humanos parecen ser los principales hospedadores naturales del HAV. Algunos otros primates (incluyendo chimpancés y titíes) son susceptibles a la infección por medios experimentales y en estos animales también puede ocurrir infección natural. El principal modo de contagio del HAV es de una persona a otra por exposición fecal-oral. La transmisión por transfusión sanguínea, aunque posible, no es un medio importante de propagación, pero las personas con hemofilia que reciben productos de plasma están en riesgo. También se ha observado alto riesgo de infección en varones homosexuales, usuarios de drogas ilícitas y viajeros que van de países desarrollados a las áreas en desarrollo. Aunque la mayoría de los casos de hepatitis A no están relacionados con una sola fuente contaminada y ocurren en forma esporádica, sí se han descrito brotes. La enfermedad es común en condiciones de hacinamiento y ocurre con mucha frecuencia en instituciones como asilos y centros de cuidado diurno. En el caso de la hepatitis A no se ha observado un estado de portación crónica; se supone que la perpetuación del virus en la naturaleza depende de infecciones subclínicas esporádicas y de la transmisión entre personas. Los brotes de hepatitis A se han relacionado con ingestión de mariscos cocidos de manera incompleta insuficiente, en general crustáceos de aguas contaminadas por heces humanas. También se ha informado acerca de brotes que tienen una fuente común relacionada con otros alimentos, incluyendo verduras al igual que agua potable contaminada.

En la actualidad, menos de 50% de la población general de Estados Unidos tiene evidencia serológica de infección por HAV y las tasas han ido disminuyendo desde 1970, aparentemente debido a mejores condiciones de salubridad, menor hacinamiento y el uso de la vacuna de hepatitis A. En contraste, más de 90% de la población adulta en muchos países en desarrollo muestra evidencia de infección previa por hepatitis A. El riesgo de enfermedad clínicamente evidente es mucho mayor en adultos que en niños infectados. Los pacientes son más contagiosos en la primera a segunda semanas antes del inicio de los síntomas clínicos de enfermedad.

PATOGÉNESIS

Se cree que el HAV se replica al inicio en la mucosa entérica. Puede demostrarse en heces mediante examen con microscopio electrónico en un lapso de 10 a 14 días antes del inicio de los síntomas. En la mayoría de los pacientes con síntomas de enfermedad, el virus ya no se encuentra en las muestras fecales. La multiplicación en el intestino es seguida por un periodo de viremia con diseminación hepática. La respuesta a la replicación en el hígado consiste en infiltración de células linfoides, necrosis de las células del parénquima hepático y proliferación de células de Kupffer (figura 13-2). Es posible que esté presente un grado variable de estasis biliar. También se cree que los linfocitos T citotóxicos dañan a los hepatocitos. Excepto en raros casos de necrosis hepática aguda, la infección se depura, se revierte el daño hepático y el HAV no establece una infección crónica. La respuesta inmunitaria inicial es el desarrollo de anticuerpos de IgM específicos para el HAV, seguido de la aparición de IgG luego de unas cuantas semanas. Los niveles detectables de anticuerpo de IgG contra el HAV persisten de manera indefinida en el suero, y los pacientes con anticuerpos contra este virus son inmunes a la reinfección. Aunque se ha demostrado la presencia de IgA específica del virus en las heces, no se ha comprobado que la inmunidad secretora sea importante para la hepatitis A. Los sucesos inmunopatogénicos asociados con la infección por HAV se presentan en la figura 13-3.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

En la infección por HAV, al periodo de incubación de 15-45 días (media 25 días) le sigue en general la aparición de fiebre, anorexia (falta de apetito), náusea, dolor en el cuadrante abdominal superior derecho y, luego de varios días, se presenta la ictericia. Es posible que uno a cinco días antes del inicio de la ictericia clínica, el paciente se percate de que su orina es oscura y de que sus heces tienen color de arcilla. El hígado se agranda y está sensible y los niveles séricos de aminotransferasa y bilirrubina se elevan como resultado de inflamación y daño hepático. La recuperación ocurre en el curso de días a semanas.

Muchas personas que tienen evidencia serológica de infección aguda por HAV no presentan síntomas y sólo se sienten levemente enfermas, sin ictericia (hepatitis A anictérica). La proporción de infección con respecto a presencia del padecimiento (enfermedad) depende de la edad; puede llegar hasta 20:1 en niños y aproximadamente 1:1 en adultos mayores. Casi todos los casos (99%) de HAV son autolimitantes. La hepatitis crónica, como la observada con la hepatitis B, es muy poco común. En raros casos llega a ocurrir hepatitis fulminante fatal con necrosis hepática generalizada (~0.1%).

DIAGNÓSTICO

Los anticuerpos contra el HAV se pueden detectar durante los inicios de la enfermedad y la mayoría de los pacientes con signos y síntomas de HAV aguda ya presentan anticuerpos detectables en suero. La respuesta primaria de anticuerpos es predominantemente IgM, que puede detectarse durante varias semanas y hasta varios meses (figura 13-3). Durante la convalecencia predomina el anticuerpo de la clase de IgG. El mejor método para documentar una infección aguda por HAV es la demostración de altos niveles de anticuerpo IgM específico del virus en las muestras de suero tomadas durante la fase aguda de la enfermedad. Debido a que el anticuerpo IgG persiste de manera indefinida, su demostración en una sola muestra de suero no es indicativa de infección reciente; debe documentarse una elevación en los títulos entre las muestras de suero tomadas en las fases aguda y de convalecencia. La identificación por microscopio electrónico del virus en muestras fecales y el aislamiento del virus en cultivos celulares siguen siendo herramientas de investigación.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

No existe un tratamiento específico para los pacientes con hepatitis A aguda. Las medidas de sostén incluyen nutrición y reposo adecuados. Evitar la exposición a alimento o agua contaminados, o a personas infectadas son medidas importantes para reducir el riesgo de infección por hepatitis A.

Inmunización pasiva

La profilaxis pasiva (es decir, con anticuerpos) para la hepatitis A ha estado disponible durante muchos años. La inmunoglobulina sérica (ISG), fabricada a partir de reservas de plasma obtenidas de grandes segmentos de la población general, protege si se administra antes o durante el periodo de incubación de la enfermedad. Se ha mostrado que tiene una eficacia aproximada de 80 a 90% para prevenir la aparición de síntomas clínicos de hepatitis tipo A. En algunos casos la infección ocurre, pero la enfermedad es menos intensa; es decir, los pacientes desarrollan una hepatitis A anictérica, por lo general asintomática. En la actualidad, la ISG debería administrarse a quienes viven o tienen contacto estrecho con los pacientes que presentan hepatitis A y a quienes hayan comido alimentos sin cocer, preparados o manejados por una persona infectada. Cuando los síntomas clínicos han aparecido, el paciente ya está produciendo anticuerpo y la administración de ISG no está indicada.

Inmunización activa

El HAV que se ha cultivado en células humanas y luego se destruye con formalina, se emplea como vacuna que induce títulos de anticuerpos similares a aquellos provenientes de infección por el virus del tipo silvestre, protege casi al 100% y en la actualidad se recomienda para todos los niños de un año de edad y para los adultos con alto riesgo de infección. Se administran dos dosis con seis a 12 meses de separación para alcanzar protección a largo plazo. En Estados Unidos, actualmente cuentan con licencia para dos vacunas de HAV inactivadas, HAVRIX (GlaxoSmithKline) y VAQTA (Merck & Co). Además, se dispone de una vacuna combinada, TWINRIX (GlaxoSmithKline) que contiene antígenos tanto del HAV como del HBV y que se administra en tres o cuatro dosis a adultos de 18 años de edad o más. Con base en evidencia científica de que la inmunización activa es tan eficaz como la inmunoglobulina sérica (ISG) si se administra poco después de la exposición, las pautas se revisaron en 2007 en Estados Unidos para dar vacuna contra la hepatitis A después de exposición a fin de prevenir infección en individuos sanos de uno a 40 años de edad. Lo que es más importante, las tasas de infección por HAV han declinado 92% en Estados Unidos desde que la vacuna quedó disponible en 1995.

VIROLOGÍA

ESTRUCTURA

El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus DNA con envoltura perteneciente a la familia Hepadnaviridae (hepadnavirus). No está relacionado con ningún otro virus humano; no obstante, se han identificado agentes hepatotrópicos relacionados en las marmotas, ardillas de tierra y canguros. En la figura 13-4 se ilustra un esquema del HBV. El virión completo es una partícula esférica de 42 nm que consiste en una envoltura alrededor de un núcleo viral de 27 nm. El núcleo comprende una nucleocápside que contiene el genoma de DNA.

El genoma viral consta de DNA parcialmente de doble cadena, con una pieza corta de una sola cadena. Comprende 3 200 nucleótidos, lo que hace del virus de la hepatitis B el virus DNA conocido más pequeño respecto a tamaño de genoma, pero capaz de codificar para proteína de superficie (envoltura, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]), proteína central (nucleocápside, antígeno central del virus de la hepatitis B [HBCAg]), DNA polimerasa (transcriptasa inversa) y proteína HBx (un activador transcripcional). Hay una DNA polimerasa viral estrechamente asociada con el DNA viral, que tiene actividades de DNA polimerasa dependiente de RNA, DNA polimerasa dependiente de DNA, y RNasa H (transcriptasa inversa). Otro componente del centro es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg), que es una glucoproteína de bajo peso molecular secretada a partir de las células infectadas. El virión tiene una envoltura formada por una doble capa de lípidos que contiene el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), formado por una proteína mayor y otras dos proteínas. La partícula viral completa se conoce como partícula de Dane.

Es frecuente que agregados de HBsAg se encuentren en gran abundancia en el suero durante la infección; pueden asumir formas esféricas o filamentosas con un diámetro medio de 22 nm (figura 13-4). También es posible detectar el DNA del HBV en suero y ésta es una indicación de la presencia de viriones infecciosos. En tejido hepático infectado, la presencia de HBcAg, HBeAg y DNA de hepatitis B se localiza en los núcleos de los hepatocitos infectados, en tanto que el HBsAg se encuentra en el citoplasma.

Existen cuatro serotipos principales de HBV (adr, adw, ayr, ayw) con base en los epítopos antigénicos de HBsAg. Lo que es más, hay ocho genotipos de hepatitis B (A-H), con base en la variación de la secuencia de nucleótidos del genoma del HBV, lo cual puede asociarse con diferentes consecuencias clínicas. Estos genotipos varían en distribución geográfica, donde el genotipo A se encuentra principalmente en América del Norte, Europa del Norte, India y África; los genotipos B y C en Asia; el genotipo D en el sur de Europa, Medio Oriente e India; el genotipo E en el occidente y sur de África; el genotipo F en América del Sur y América Central; el genotipo G en Estados Unidos y Europa y el genotipo H en América Central y California.

CICLO DE REPLICACIÓN

La replicación del HBV implica un paso de transcripción inversa y, como tal, es única entre los virus DNA (figura 13-5). El HBV tiene un tropismo específico por el hígado; sin embargo, el receptor del HBV y el mecanismo de ingreso del virus no se conocen. La unión o adsorción del HBV en los hepatocitos (células del hígado) está mediada por la proteína de la envoltura viral (HBsAg), probablemente a través del enlace del HBsAg con la albúmina sérica polimerizada u otras proteínas séricas humanas. Después del ingreso del virus, la doble cadena parcial (incompleta) de DNA se transporta al núcleo. El DNA de doble cadena se organiza como dos hebras. Una, la hebra corta, se asocia con la DNA polimerasa viral y tiene polaridad positiva.

La hebra completa o larga es complementaria y, por ende, tiene polaridad negativa. La cadena parcial incompleta se convierte en un DNA circular completo de doble cadena, lo cual es esencial antes de que pueda ocurrir la transcripción. La RNA polimerasa de la célula hospedadora dirige la transcripción de los mRNA virales para codificar las proteínas iniciales, incluyendo HBcAg, HBeAg y DNA polimerasa del virus, al igual que el RNA completo (RNA pregenómico). El HBsAg se codifica después y se asocia con las membranas del retículo endoplásmico o aparato de Golgi. El HBcAg forma el núcleo viral al encerrar al RNA pregenómico completo y positivo del virus, junto con la DNA polimerasa, dentro de las partículas nucleares en maduración al final del ciclo de replicación. Estas cadenas de RNA completas forman una plantilla para un paso de transcripción inversa en el que se sintetiza la cadena DNA negativa. Las hebras RNA que fungen como plantilla se degradan posteriormente por medio de la actividad de la ribonucleasa H. Entonces se sintetiza una cadena DNA positiva, aunque ésta no se completa antes de la maduración del virus, en la que las membranas que contienen HBsAg del retículo endoplásmico o aparato de Golgi recubren la nucleocápside del núcleo viral, lo cual da por resultado las cadenas DNA positivas, cortas y de longitud variable encontradas en los viriones. Los viriones se liberan por medio de exocitosis.

También se ha encontrado que el DNA del HBV se integra en los cromosomas del hospedador, en especial en pacientes infectados por HBV que tienen carcinoma hepatocelular (HCC). No obstante, se desconoce la importancia de la integración del DNA del HBV en la replicación viral. A pesar de intensos esfuerzos, el HBV no se ha podido propagar con éxito en el laboratorio. Los seres humanos parecen ser sus principales hospedadores; sin embargo, como ocurre con la hepatitis A, la infección en primates subhumanos se ha logrado por medios experimentales.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS B

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por hepatitis B ocurre a nivel mundial, con tasas de prevalencia que varían notablemente entre países, pero con un total de alrededor de 400 millones de personas (figura 13-6). Los portadores crónicos constituyen el principal reservorio de infección: en algunos países, en particular en el Lejano Oriente, de 5 a 15% de las personas son portadoras del virus y la mayoría son asintomáticas. Cerca de 10% de los pacientes con infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV) son portadores crónicos de HBV.

En Estados Unidos se estima que 1.25 millones de personas están infectadas con hepatitis B y 300 000 nuevos casos ocurren en forma anual. Cerca de 300 de estos pacientes mueren por hepatitis aguda fulminante y 5 a 10% de los pacientes infectados se convierten en portadores crónicos del virus. Hasta 4 000 personas mueren al año por cirrosis asociada con hepatitis B y 1 000 fallecen por HCC. El virus se contagia en forma vertical, por vía parenteral y por contacto sexual. Aproximadamente 50% de las infecciones en Estados Unidos se transmiten por vía sexual y la prevalencia del HBsAg en suero es mayor en ciertas poblaciones, como entre los varones que tienen relaciones sexuales con otros hombres, pacientes sometidos a hemodiálisis o terapia inmunosupresora, pacientes con síndrome de Down y usuarios de drogas inyectables. La detección rutinaria de HBsAg y anticuerpo contra HBcAg (anti-HBcAg) en los donadores de sangre ha reducido en forma notable la incidencia de transmisión de hepatitis B por medio de transfusiones de sangre y derivados plasmáticos. Los derivados sanguíneos de una reserva múltiple siguen siendo fuente de casos ocasionales. La exposición a los virus de hepatitis por contacto directo con sangre u otros líquidos corporales, probablemente por lesiones causadas por pinchazos de agujas, ha dado por resultado un riesgo de infección por hepatitis B entre el personal médico. Las tasas de infección también son elevadas en las parejas sexuales de los pacientes infectados.

La infección por hepatitis B en lactantes no parece transmitirse en forma transplacentaria al feto dentro del útero, sino que se adquiere durante el proceso del parto al ingerir la sangre o líquidos infectados o por abrasiones. La tasa de adquisición del virus es alta (hasta 90%) en los lactantes nacidos de madres que tienen infección aguda por hepatitis B o que son portadoras de HBsAg y HBeAg. La mayoría de los lactantes no desarrollan una enfermedad clínica; sin embargo, la infección en el periodo neonatal se asocia con incapacidad para producir anticuerpo contra el HBsAg y respuestas inmunitarias mediadas por células, probablemente como resultado de un sistema inmunológico inmaduro, lo cual permite que ocurra portación crónica en cerca de 90 a 100% de los neonatos/lactantes infectados.

El HCC tiene una fuerte asociación con la portación persistente del HBV comprobada por pruebas serológicas y por detección de secuencias de ácido nucleico viral integradas en los genomas de las células tumorales. En muchas partes de África y Asia, los cánceres hepáticos primarios representan 20 a 30% de todos los tipos de cáncer, pero en América del Norte y América del Sur y Europa, la tasa es de sólo 1 a 2%. El riesgo asociado de desarrollar un tumor maligno en las personas con infección crónica por HBV aumenta entre 10 a 300 veces en diferentes poblaciones. El riesgo de HCC aumenta adicionalmente en pacientes con infección crónica por hepatitis B y elevadas cargas virales.

PATOGÉNESIS

En el pasado, a la hepatitis B se le conocía como hepatitis postransfusional o como hepatitis asociada con el uso de drogas ilícitas inyectables (hepatitis sérica). Sin embargo, en los últimos años se ha vuelto evidente que el principal modo de adquisición es por el contacto personal cercano con líquidos corporales de individuos infectados. El HBsAg se ha encontrado en la mayoría de los líquidos corporales, incluyendo saliva, semen y secreciones cervicales. En condiciones experimentales, sólo 0.0001 mL de sangre infectada ha producido infección; por ende, la transmisión es posible mediante vehículos como agujas hipodérmicas mal esterilizadas e instrumentos utilizados para tatuaje y perforación de las orejas.

Los factores que determinan las manifestaciones clínicas de la hepatitis B aguda son en su mayoría desconocidos; no obstante, algunos parecen implicar las respuestas inmunitarias del hospedador. La erupción cutánea parecida a la enfermedad del suero y la artritis que pueden anteceder al desarrollo de síntomas y a la ictericia parecen relacionarse con los complejos inmunitarios circulantes que activan el sistema del complemento. Además, la acumulación de estos complejos inmunes en el riñón ocasiona daño renal. El anticuerpo contra el HBsAg es protector y se asocia con la resolución de la enfermedad. También es posible que la inmunidad celular sea importante en la respuesta del hospedador, ya que los pacientes con una función insuficiente de linfocitos T tienen una mayor incidencia de infección crónica por HBV; sin embargo, los linfocitos T citotóxicos (CTL) causan daño al hígado al destruir las células infectadas. Los anticuerpos contra el HBcAg, que aparecen durante la infección, están presentes en los portadores crónicos con producción persistente del virión de hepatitis B y no parecen brindar protección.

Las lesiones morfológicas de la hepatitis B aguda se asemejan a aquellas producidas por otros tipos de virus de hepatitis. En la hepatitis B activa crónica, la presencia continua de focos de infección inflamatorios provoca necrosis de los hepatocitos, colapso de la estructura reticular del hígado y fibrosis progresiva. El aumento en fibrosis puede producir síndrome de cirrosis hepática posnecrótica (figura 13-7).

La integración del DNA viral de la hepatitis B se puede encontrar en casi todos los casos de HCC. No se ha mostrado que el virus posea un gen de transformación, pero bien podría activar un oncogén celular. También es posible que el virus no tenga un papel molecular tan directo en la oncogenia, debido a que la historia natural de la infección crónica por hepatitis B implica ciclos de daño o muerte de células hepáticas, alternados con periodos de hiperplasia regenerativa intensa. Esto aumenta de manera significativa la posibilidad de mutaciones espontáneas que pueden activar los oncogenes celulares. Se sabe que la proteína transactivadora transcripcional del HBV, HBx, activa la Src cinasa, lo cual puede influir sobre la carcinogénesis inducida por HBV. Además, se ha mostrado que la proteína HBx interactúa con el gen supresor tumoral p53, lo que puede desempeñar un papel importante en la aparición de HCC. Cualquiera que sea el mecanismo, la asociación entre infección viral crónica y HCC es clara, y el cáncer de hígado es la principal causa de enfermedad y muerte en países en los cuales la hepatitis B crónica es común. El éxito probado de la inmunización activa y pasiva combinada en la interrupción de la infección por virus de la hepatitis B durante la lactancia y la niñez hace que el HCC sea una enfermedad potencialmente prevenible.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La presentación clínica de la hepatitis B es muy variable. El periodo de incubación puede ser tan breve como 30 días o tan extenso como 180 días (media aproximada de 60 a 90 días). La hepatitis B aguda por lo general se manifiesta con inicio gradual de fatiga, pérdida del apetito, náusea y dolor, y sensación de plenitud en el cuadrante abdominal superior derecho. Al inicio en el curso de la enfermedad es posible que ocurra dolor e inflamación de las articulaciones y, en ocasiones, artritis franca. Algunos pacientes desarrollan erupción cutánea. Con el incremento del daño hepático también aumenta la colestasis y, en consecuencia, se presentan heces con apariencia de arcilla, oscurecimiento de la orina e ictericia. Los síntomas pueden persistir por varios meses hasta que finalmente se resuelven.

En general, los síntomas asociados con hepatitis B aguda son más graves y prolongados que aquellos de la hepatitis A; sin embargo, ocurren enfermedad anictérica e infección asintomática. La proporción entre infección y enfermedad, que varía según la edad del paciente y el método de adquisición, se ha estimado en aproximadamente 3:1. La hepatitis fulminante, que conduce a necrosis extensa del hígado y muerte, se desarrolla en menos de 1% de los casos. Una diferencia importante entre la hepatitis A y B es el desarrollo de hepatitis crónica, que ocurre en aproximadamente 10% de todos los pacientes con infección por el virus B, con un riesgo mucho mayor para los recién nacidos (~90%), niños (~50%) y pacientes inmunocomprometidos. En adultos sin compromiso inmunológico, la fuerte respuesta celular inmunitaria provoca hepatitis aguda y sólo en raros casos (~1%) conduce a hepatitis crónica. La infección crónica se asocia con replicación continua del virus en el hígado y en general con la presencia de HBsAg en suero. La hepatitis crónica puede conducir a cirrosis, insuficiencia hepática o HCC en hasta 25% de los pacientes.

DIAGNÓSTICO

La nomenclatura de los antígenos y anticuerpos de la hepatitis B se presenta en el cuadro 13-2 y la secuencia de su aparición se muestra en la figura 13-8. Durante el episodio agudo de la enfermedad, cuando existe replicación viral activa, es posible detectar en el suero grandes cantidades de HBsAg y DNA de HBV, al igual que viriones completamente desarrollados y altos niveles de DNA polimerasa y HBeAg. Aunque está presente también el HBcAg, siempre hay anticuerpos contra él y previenen su detección. Al resolverse la hepatitis B aguda, los antígenos HBs y HBe desaparecen de la sangre con el desarrollo de anticuerpos (anti-HBs y anti-HBe). El desarrollo de anti-HBs se asocia con la eliminación de la infección y protección contra reinfecciones. El anti-HBc se detecta al inicio en el curso de la enfermedad y persiste durante años en el suero. Es un excelente marcador epidemiológico de la infección, pero no concede protección. El diagnóstico de laboratorio de la hepatitis B aguda se puede realizar mejor con la demostración de anticuerpo IgM contra el HBcAg en suero, dado que este anticuerpo desaparece en el curso de seis a 12 meses a partir de la infección aguda. Casi todos los pacientes que desarrollan ictericia tienen presencia positiva de IgM anti-HBc al momento de la presentación clínica. El HBsAg también puede detectarse en suero. Una infección anterior por hepatitis B se puede determinar mejor con la detección de IgG anti-HBc, anti-HBs, o ambos, en tanto que la vacuna sólo induce anticuerpos anti-HBs.

En pacientes con hepatitis B crónica es posible encontrar evidencia de persistencia viral en suero (figura 13-9). El HBsAg se puede detectar a lo largo del proceso activo de la enfermedad y no se desarrolla anti-HBs, lo cual probablemente explica la cronicidad de la enfermedad; sin embargo, sí se detecta anti-HBc. Se pueden distinguir dos tipos de hepatitis crónica. En una se detecta HBsAg, pero no HBeAg; en general, estos pacientes muestran disfunción hepática progresiva. En la otra se encuentran ambos antígenos; el desarrollo de anticuerpos contra HBeAg se asocia con mejoría clínica. La infección crónica por hepatitis B se detecta por medio de la persistencia de HBsAg en sangre por más de seis a 12 meses. La progresión de la enfermedad hepática se asocia con más de 1 000 UI de DNA del HBV. Las personas con niveles menores a 1 000 UI y función hepática normal tienen un bajo riesgo de progresión.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico recomendable para la hepatitis B aguda. Es deseable una dieta alta en calorías. Debería considerarse tratamiento para los pacientes con deterioro rápido de la función hepática, cirrosis o complicaciones como ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia, al igual que para individuos inmunosuprimidos. Para enfermedades crónicas por hepatitis B, el interferón alfa pegilado o regular proporciona un beneficio en algunos pacientes. La lamivudina (3TC), un potente inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV, y otros análogos de nucleósido (entecavir, telbivudina), así como ciertos análogos de nucleótido (adefovir) son activos contra la hepatitis B. Estos antivirales inhiben la replicación viral y pueden reducir la carga viral, pero no curan la infección por HBV.

PREVENCIÓN

El análisis de HBsAg y anti-HBcAg en los donadores de sangre y derivados plasmáticos ha reducido en gran medida la incidencia de hepatitis B en los receptores. De manera similar, los análisis en mujeres embarazadas y el tratamiento con inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG) y vacunas en los recién nacidos expuestos han reducido la transmisión vertical. Las prácticas de sexo seguro y la evitación de pinchazos por jeringas o uso de drogas intravenosas son medidas que reducen el riesgo de infección por hepatitis B. Es posible lograr una profilaxis tanto activa como pasiva contra la hepatitis B. La mayoría de los preparados de ISG sólo contienen niveles moderados de anti-HB; sin embargo, en la actualidad está disponible HBIG específica con altos títulos de anticuerpo contra hepatitis B. La HBIG se prepara a partir de suero de sujetos que tienen altos títulos de anticuerpo contra el HBsAg, pero que no tienen el antígeno en sí. La administración de HBIG poco después de la exposición al virus reduce en gran medida el desarrollo de síntomas de la enfermedad. La profilaxis con HBIG posterior a la exposición debe estar seguida de inmunización con la vacuna.

La vacuna con HBsAg inactivado y purificado (vacuna subunidad) obtenido de portadores crónicos ha estado disponible desde hace varios años. Se desarrolló por medio de purificación e inactivación del HBsAg obtenido de la sangre de portadores crónicos infectados con HBV, pero ya no está en uso. La vacuna actual (ENGERIX-B, RECOMBIVAX-HB) es un producto recombinante derivado del HBsAg expresado en levaduras. En estudios en los que se incluyó a varones homosexuales y en personal médico se ha demostrado que esta vacuna brinda excelente protección; éstos y otros grupos, como trabajadores de laboratorios, usuarios de drogas intravenosas, viajeros que van a zonas endémicas, personas en riesgo de enfermedades de transmisión sexual e individuos en contacto con pacientes que tienen hepatitis B crónica deberían recibir la vacuna contra la hepatitis B como método preferido de profilaxis previa a exposición. En fechas recientes se ha recomendado la inmunización de recién nacidos, de todos los niños y de los adolescentes. Se administran tres dosis intramusculares (a los cero, uno y seis meses) para alcanzar título máximo. La protección puede no durar toda la vida.

También se dispone de varias vacunas combinadas. Éstas incluyen COMVAX (hepatitis B, vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae B, que no puede administrarse antes de las seis semanas o después de los 71 meses), PEDIARIX (hepatitis B, difteria, tétanos, Bordetella pertussis acelular y poliomielitis inactivada, no puede administrarse antes de las seis semanas o después de los siete años)) y TWINRIX (hepatitis A y hepatitis B se recomienda a los 18 años de edad o más).

La combinación de inmunización activa y pasiva constituye el abordaje más eficiente para prevenir la adquisición neonatal y la portación crónica en el recién nacido. Se recomienda la valoración rutinaria de las mujeres embarazadas con pruebas para detección de HBsAg. Los lactantes nacidos de mujeres con resultados positivos deberían recibir HBIG en la sala de partos, seguida de tres dosis de vacuna contra hepatitis B que se inician 24 horas después del parto. En personas no inmunizadas que han estado expuestas por pinchazos con agujas o lesiones similares se utiliza una combinación similar de inmunización pasiva y activa. El procedimiento varía dependiendo del estatus de la hepatitis B del caso “donador” relacionado con la lesión.

VIROLOGÍA

La hepatitis delta es causada por el virus de hepatitis D (HDV). Este pequeño virus RNA circular de una sola cadena requiere la presencia de HBsAg (antígeno de superficie de HBV) para su transmisión y, en consecuencia, se encuentra sólo en personas con infección aguda o crónica por HBV. Las estrategias dirigidas a la prevención del HBV también son eficaces para prevenir el HDV. Asociadas con el RNA circular, que forma un bastón debido al extenso apareamiento de bases, se encuentran proteínas de 27 y 29 kDa, que constituyen el antígeno delta de la cápside. Este complejo de proteínas-RNA está rodeado de HBsAg (figura 13-10). De este modo, aunque el virus delta produce sus propios antígenos de cápside, se apodera del HBsAg para ensamblar su cubierta o envoltura. A diferencia de otros virus RNA, el genoma del HDV no puede codificar una RNA polimerasa.

La replicación del HDV implica la entrada del virus en los hepatocitos (células del hígado) de la misma manera que el HBV, dado que el HDV contiene HBsAg en su superficie. Como el HDV carece de una RNA polimerasa requerida para la transcripción y replicación, utiliza la RNA polimerasa de la célula hospedadora para sintetizar mRNA y el genoma RNA en el núcleo celular. Éste es un virus RNA único ya que se replica en el núcleo de la célula sin codificar su propia RNA polimerasa. Los extensos apareamientos de bases en algunas regiones del genoma del HDV permiten que la RNA polimerasa celular enlace las secuencias de pares de bases del RNA viral, del mismo modo que la RNA polimerasa se enlaza con las secuencias de DNA, y que transcriba el mRNA del HDV. De manera adicional, el genoma de RNA forma una estructura de ribozimas que permite la autofragmentación del genoma de RNA para generar mRNA. Los antígenos delta de la cápside se sintetizan y asocian con los genomas RNA circulares del HDV, a lo cual le sigue la adquisición de una envoltura del retículo endoplásmico o aparato de Golgi que contiene HBsAg. De este modo, la presencia de HBsAg es esencial para el ensamblaje de los viriones del HDV.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS DELTA

La hepatitis delta es más prevaleciente en grupos con alto riesgo de desarrollar hepatitis B. Paradójicamente, la hepatitis delta no es común en Asia Oriental, donde la hepatitis B es habitual, sino que es más frecuente en Medio Oriente, algunas áreas de África y Sudamérica (figura 13-11). Los usuarios de drogas inyectables son quienes tienen mayor riesgo en las zonas occidentales del mundo y hasta 50% de tales individuos pueden tener anticuerpo IgG contra el antígeno del virus delta. Otros riesgos incluyen transmisión sexual y por uso de diálisis. También puede ocurrir transmisión vertical.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Se han encontrado dos tipos principales de infección por virus delta: infección simultánea (coinfección) por virus de hepatitis delta y B o sobreinfección delta (superinfección) en aquellos que sufren hepatitis B crónica. La infección simultánea con hepatitis delta y B puede producir hepatitis clínica que es indistinguible de una hepatitis A o B aguda, pero quizá se manifieste como una segunda elevación en enzimas hepáticas (AST, ALT). Las personas con hepatitis B crónica que adquieren una infección adicional por hepatitis D sufren recaídas de ictericia y tienen una alta probabilidad de desarrollar cirrosis crónica. En poblaciones con alta incidencia de hepatitis B crónica han ocurrido epidemias de infección por el HDV, lo cual provoca enfermedad hepática de rápido progreso que causa la muerte en hasta 20% de personas infectadas.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la infección delta se realiza de manera más común por medio de la demostración en suero de los anticuerpos IgM o IgG, o ambos, contra el antígeno delta de la cápside. Los anticuerpos IgM aparecen dentro de tres semanas a partir de la infección y persisten durante varias más, en tanto que los anticuerpos IgG permanecen durante años. En la coinfección, el paciente tiene anticuerpos tanto anti-HBc como anti-D, en tanto que en la sobreinfección el anticuerpo anti-HBc ya está presente y los anticuerpos anti-D cápside aparecen después.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El interferón y otros tratamientos contra el HBV (nucléosidos, análogos de nucléotidos) no tienen actividad contra la hepatitis D. La respuesta al tratamiento en pacientes con hepatitis delta (y hepatitis B) es menor que en aquellos que sólo presentan hepatitis B.

Debido a que el antígeno de superficie de la hepatitis delta es el HBsAg, las medidas dirigidas a limitar la transmisión de hepatitis B (p. ej., vacunación, pruebas de sangre) previenen la transmisión de la hepatitis delta. Las personas infectadas con hepatitis B o D no deberían donar sangre, órganos, tejidos y semen; deben practicar sexo seguro, a menos que tengan sólo una pareja sexual que ya esté infectada. Los métodos para reducir la transmisión incluyen la reducción en el uso de agujas y jeringas contaminadas por parte de usuarios de drogas inyectables y mecanismos de seguridad en el uso de agujas entre los trabajadores de la salud.

VIROLOGÍA

El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus con envoltura RNA de la familia Flaviviridae y género Hepacivirus, que se transmite mediante sangre y productos derivados de la sangre. Varios otros miembros importantes de Flaviviridae que causan enfermedad en seres humanos pertenecen al género Flavivirus, incluso el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue y el virus del Nilo Occidental, que son arbovirus y se transmiten por medio de mordedura de artrópodos (capítulo 16). El HCV tiene un genoma RNA de cadena única, de sentido positivo, muy simple, que consta de sólo tres genes estructurales (C, centro; E1 y E2, envoltura) y cinco genes no estructurales (NS2 a NS5). El virión de HCV de 50 nm de diámetro contiene un genoma RNA de 9.5 kb, que está encerrado en una proteína cápside o central (C) icosaédrica, y una envoltura de bicapa lipídica que contiene dos glucoproteínas E1 (gp31) y E2 (gp70) (figura 13-12). El genoma RNA es codificado hacia una poliproteína, que es procesada hacia proteínas individuales por proteasas virales y del hospedero. Las glucoproteínas de envoltura interactúan con el receptor y el correceptor sobre la célula hospedero para la entrada del virus hacia las células blanco. Además, anticuerpos contra estas glucoproteínas de envoltura están involucrados en la neutralización de virus.

El HCV es muy heterogéneo debido a que su genoma es altamente mutable, porque su RNA polimerasa dependiente de RNA carece de capacidad de “corrección de pruebas”. Las mutaciones dan lugar a cuasiespecies (variantes) y a variación antigénica en el HCV, que es más notable en las regiones hipervariables de la glucoproteína E2 (HVR1 y R2), que quizá permitan que el virus escape de la respuesta inmunitaria y que cause infección crónica y persistente en las personas que lo sufren. La región hipervariable en E2 contiene el epítopo para la neutralización, y las mutaciones permiten que las variantes recién generadas del HCV escapen a la respuesta inmunitaria preexistente.

Existen cuando menos 11 genotipos, con múltiples subtipos. Estos genotipos tienen diferentes distribuciones geográficas y quizá se asocien también con diferente gravedad de la afección, al igual que con la respuesta al tratamiento. Los genotipos 1-3 están distribuidos en todo el mundo, entre los cuales el genotipo 1a predomina en América del Norte.

El genoma del HCV también codifica un gen no estructural que participa en la sensibilidad al interferón. Al igual que con el HIV, la heterogeneidad y la generación de múltiples genotipos del HCV obstaculizan el desarrollo de una vacuna.

De modo similar a otros virus RNA de sentido positivo, el HCV también se replica en el citoplasma de la célula infectada. Debido a la falta de un sistema de cultivo de tejidos para la propagación del HCV, no se entiende por completo el ciclo de replicación del HCV. En personas infectadas, los viriones de HCV están firmemente asociados con lipoproteínas para formar una partícula compleja llamada lipoviropartícula (LVP). Estas LVP se fijan a proteoglucanos heparán sulfato sobre los hepatocitos. Los HCV-LVP pueden interactuar entonces con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), lo cual lleva a una infección no productiva. Sin embargo, en la infección productiva, la glucoproteína de envoltura del HCV (E2) interactúa con el receptor recolector clase B tipo I (SCARB1) y la tetraespanina CD81 (un miembro de la superfamilia transmembrana 4), lo cual va seguido por entrada del virus hacia células blanco probablemente por medio de endocitosis mediada por receptor. Después de la entrada del virus, tiene lugar la eliminación de la cubierta, seguida por traducción de un RNA de sentido positivo, genómico, de longitud completa, por medio de unión de ribosoma al sitio de entrada al ribosoma interno (IRES) situado sobre el RNA viral, hacia una poliproteína, que es dividida hacia proteínas individuales por proteasas. Una de estas proteínas es la RNA polimerasa dependiente de RNA que dirige la transcripción y replicación por medio de intermediarios RNA de sentido negativo. Las proteínas estructurales (C y E1 y E2) y las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) virales se sintetizan como una poliproteína, y después son divididas hacia proteínas maduras por proteasas viral (NS3/NS4A) y del hospedero en el citoplasma. El ensamblaje del virus tiene lugar en el citoplasma mediante formación de vesículas que se fusionan con las membranas plasmáticas para la liberación de virus.

ENFERMEDAD POR HEPATITIS C

EPIDEMIOLOGÍA

De modo similar al HBV, el HCV se propaga por vía parenteral. La transmisión de HCV por la sangre se documentó bien. De hecho, hasta que se introdujeron pruebas de detección en la sangre para transfusiones causó la mayor parte de los casos de hepatitis postransfusión. Las pruebas de detección de anticuerpos en la sangre donada han reducido 80 a 90% la hepatitis postransfusión. El HCV puede transmitirse por contacto sexual, pero a un grado mucho menor que el HBV. El compartir agujas contaminadas explica hasta 40% de los casos. En todo el mundo, 150 millones de personas tienen infección crónica por HCV, y anualmente tres a cuatro millones de personas son infectadas, y 350 000 mueren por enfermedad hepática relacionada con HCV. La prevalencia más alta de infección por HCV se observa en el Medio Oriente, especialmente en Egipto. En Estados Unidos, 3.2 millones de personas (1.1%) tienen anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, y padecen infección crónica, y anualmente más de 17 000 personas sufren infección nueva. Desde el decenio de 1980-1989, los brotes de hepatitis C se han asociado con inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Para reducir este riesgo, todos los productos de IGIV con autorización para uso en Estados Unidos tienen ahora un paso adicional de inactivación viral incluido en el proceso de fabricación. Lo que es más, todos los productos de inmunoglobulina (incluyendo inmunoglobulina intramuscular, la cual no se ha asociado con hepatitis C) que carecen del paso de inactivación viral ahora se excluyen si se detecta HCV por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Otros individuos considerados en riesgo de contagio por hepatitis C son los trabajadores de la salud, debido a los posibles pinchazos con agujas, y los pacientes crónicos en hemodiálisis y sus cónyuges. La transmisión vertical también ocurre durante los partos.

PATOGÉNESIS

El HCV se transmite a través de sangre y sus derivados, invade e infecta los linfocitos B y T y los monocitos en sangre periférica, y avanza al principal sitio de infección: el hígado. La tasa de replicación viral en los hepatocitos es muy alta (es decir, 1 × 10¹² viriones por día), dado que 10% de las células hepáticas se infectan. La tasa elevada de replicación viral provoca un aumento en el nivel de heterogeneidad viral, lo cual permite que el virus evada la respuesta inmunitaria del hospedador. Aunque existe poca evidencia de la influencia directa de efectos citopáticos inducidos por el HCV en los hepatocitos (células del hígado), es probable que las células T citotóxicas mediadas por el sistema inmunitario eliminen a los hepatocitos. Varios estudios recientes sugieren que la replicación del HCV puede causar lesiones citopáticas en el hígado, como lesiones histológicas con escasa infiltración inflamatoria y hepatitis C fulminante después de quimioterapia en receptores de trasplante de hígado. La respuesta inmunitaria innata da por resultado la activación de citocinas e interferón, que en algunos casos controlan de inicio la replicación viral. No obstante, las proteínas codificadas por el HCV ayudan al virus a evitar la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la interacción del núcleo viral del HCV con el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), lo cual reduce la actividad citolítica de las células T y la interferencia de las proteínas no estructurales del HCV (NS3/NS4A/NS4B) con las vías del interferón. Además, las células asesinas naturales (NK) responden a la infección por HCV liberando perforina, que fragmenta los núcleos de las células infectadas e induce apoptosis. La infección por HCV se inhibe por medio de la liberación de interferón gamma, que recluta a las células inflamatorias intrahepáticas, estimula la respuesta de las células T cooperadoras (T_H1) e induce necrosis o apoptosis de las células infectadas por este virus.

Las respuestas inmunitarias adaptativas, incluyendo las respuestas humorales y las mediadas por células, se producen después de la expresión de las proteínas del HCV, en especial por las glucoproteínas de envoltura E1 y E2. Los anticuerpos contra el HCV aparecen varias semanas después de la infección y debido a la presión selectiva del hospedero ocurren mutaciones en las proteínas E2/E1, lo cual permite que el virus evada las respuestas inmunitarias humorales y que establezca una infección persistente. Más importante aún, los anticuerpos contra el HCV han estado implicados en daño hístico debido a la formación de complejos inmunitarios. Ejemplos de tal daño a los tejidos son los anticuerpos antinucleares, autoanticuerpos que actúan contra el citocromo P450 y anticuerpos que funcionan contra el hígado y el riñón.

Los complejos inmunitarios también se depositan en otros tejidos y causan daño extrahepático, como vasculitis, artritis, glomerulonefritis y demás. En ausencia de una intensa respuesta inmunitaria humoral contra la infección por HCV, los linfocitos T citotóxicos (CTL) o linfocitos T CD8 son esenciales para la eliminación de la infección, y cualquier alteración en la inmunidad mediada por células puede ser un factor importante para un alto nivel de cronicidad en los pacientes infectados. Los linfocitos T CD8 eliminan el HCV por apoptosis de los hepatocitos infectados e inhibición de la replicación viral inducida por interferón gamma. La respuesta de los CTL es menos eficaz en pacientes con infección crónica por HCV en comparación con la de los pacientes con infección aguda. Asimismo, los linfocitos T CD4 representan un importante papel en la patogénesis del HCV al secretar diversas citocinas proinflamatorias relacionadas con la muerte de los hepatocitos. Durante la infección aguda, la elevación en las transaminasas séricas se relaciona con daño celular y la lesión hepática está mediada por el sistema inmunológico. Es probable que la infección crónica progrese como resultado del desequilibrio entre las citocinas T_H1 y T_H2. Las citocinas T_H1, como la interleucina 2 (IL-2) y TNF-α, se asocian con enfermedad hepática agresiva, en tanto que las citocinas T_H2 (IL-10) se relacionan con una presentación más leve. La expresión del TNF-α causa daño hepático y detona una “tormenta de citocinas” que causa daño hepático en pacientes con infección crónica (figura 13-13). La infección crónica por HCV promueve la resistencia a la insulina en los hepatocitos al aumentar la respuesta inflamatoria debido a expresión aumentada de TNF-α e IL-6, y a estrés oxidativo. La resistencia a la insulina puede llevar a la progresión de fibrosis y hepatocarcinogénesis.

Además del estado inmunitario del hospedador, sus factores genéticos representan una importante función en la patogénesis del HCV. Uno de tales factores es el alelo DR5 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II que, según se ha demostrado, está asociado con menor incidencia de cirrosis en individuos con infección por HCV. Un estudio identificó los CTL restringidos por HLA A2 en 97% de los pacientes con hepatitis C crónica. Varios factores extrínsecos, como el abuso del alcohol y el tabaquismo, se relacionan con el progreso de la hepatitis C crónica. La influencia de la edad, género y raza debido a variaciones en factores genéticos también se ha relacionado con el progreso de la hepatitis C. La coinfección con otros virus, como HIV, HBV, HAV y virus linfotrófico humano de linfocitos T, influye en el resultado de la enfermedad producida por HCV.

Los pacientes con infección por HCV pueden desarrollar cirrosis hepática con incremento en el riesgo de HCC. También se ha sugerido que el alcoholismo aumenta la tasa de HCC en pacientes con infección por hepatitis C. Asimismo, se cree que es probable que el HCC sea causado por daño prolongado, seguido de rápida tasa de crecimiento de hepatocitos durante la regeneración del hígado, la cual quizá esté mediada por algunas citocinas. Estudios recientes sugieren que diversas interacciones de las proteínas del HCV con las células del hospedador pueden representar un papel en el desarrollo de este tipo de cáncer, incluyendo alteración en el ciclo celular, regulación ascendente de los oncogenes y pérdida de las funciones del gen supresor tumoral. Se ha mostrado que la proteína del núcleo del HCV perturba y modifica el crecimiento del ciclo celular. El núcleo viral interactúa en forma directa o indirecta con los componentes o vías que conducen a la oncogénesis como los genes supresores tumorales (p53, p73), proteína cinasa, ciclo celular, y proliferación y diferenciación celular. Además, las proteínas no estructurales del HCV, NS3 y NS5A, así como el núcleo de la proteína del HCV, participan en la transformación, diferenciación y oncogénesis celular.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El periodo de incubación de la hepatitis C promedio es de seis a 12 semanas. En general, la infección es asintomática o leve y anictérica en 75% de los pacientes, pero produce un estado crónico de portador en hasta 85% de los pacientes adultos. La hepatitis fulminante por HCV es muy poco común en Estados Unidos. La duración promedio desde el momento de la infección al desarrollo de hepatitis crónica es de 10 a 18 años. La cirrosis y el HCC son secuelas tardías de la hepatitis crónica. La infección tiende a presentar altibajos, a menudo es asintomática y puede asociarse con valores elevados o normales de ALT en suero (figura 13-14). La hepatitis C crónica es la principal causa infecciosa de patología hepática crónica y trasplante de hígado en Estados Unidos.

DIAGNÓSTICO

Los antígenos del HCV no son detectables en la sangre, de modo que en las pruebas diagnósticas se intenta demostrar la presencia de anticuerpos contra el HCV. Lamentablemente, las respuestas de anticuerpos en presencia de enfermedad aguda permanecen negativas durante una a tres semanas después del inicio clínico y pueden nunca hacerse positivas en hasta 20% de los pacientes con enfermedad aguda en resolución. En las pruebas actuales, primero se detectan anticuerpos contra múltiples antígenos del virus de la hepatitis C mediante valoración inmunoabsorbente ligada a enzima (ELISA), y después se confirman mediante valoración de inmunoelectrotransferencia recombinante (RIBA). Mientras que en la ELISA los resultados positivos demuestran la presencia de anticuerpos contra HCV, en la prueba de RIBA se identifican anticuerpos contra antígenos específicos del HCV (centro, NS3 y NS5). Incluso con estas valoraciones más nuevas, los anticuerpos IgG contra el virus de la hepatitis C pueden no desarrollarse durante hasta cuatro meses, lo cual dificulta el serodiagnóstico de hepatitis C aguda. Pueden usarse para el diagnóstico valoraciones cuantitativas de RNA del virus de la hepatitis C mediante RT-PCR, que predicen la capacidad de respuesta al IFN, y para vigilar la terapia, pero no hay muy buena correlación entre la carga viral y los datos histológicos. La genotipificación es importante para la terapia, porque el tipo 1 (el tipo más común en Estados Unidos) requiere el periodo más prolongado de terapia. La FDA ha aprobado una prueba de RNA del HCV de próxima generación, que cuantificaría con exactitud el RNA del HCV en pacientes a fin de evaluar la respuesta a fármacos antivirales.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El tratamiento combinado de la hepatitis C aguda parece ser beneficioso, pero puede diferirse durante semanas para determinar si la infección se resuelve de manera espontánea. La terapia combinada con interferón-α y ribavirina es el mejor tratamiento actual para pacientes con evidencia de hepatitis crónica debida a HCV. El interferón-α se encuentra disponible en forma de inyección, y la ribavirina como una píldora oral. Hay controversias respecto a los criterios para iniciar el tratamiento, pero la mayoría de los médicos iniciaría tratamiento en un paciente con datos histológicos anormales en el hígado, y enzimas hepáticas altas. Las respuestas son mejores en pacientes con genotipos que no son el 1, y en aquellos con títulos iniciales bajos de RNA viral. La duración del tratamiento depende de los genotipos del HCV y de la carga viral en pacientes. Los pacientes con infección por HCV con el genotipo 2 o 3 reciben el tratamiento combinado durante 24 semanas, mientras que los infectados con el genotipo 1 requieren tratamiento durante 48 semanas. En 2011, la FDA aprobó dos inhibidores de la proteasa del HCV (NS3/4A), boceprevir y telaprevir, para usarse en combinación con interferón-α y ribavirina en pacientes con infección por HCV genotipo 1 que no han sido tratados antes o en quienes fracasó el tratamiento previo. Los inhibidores de la proteasa del HCV, si se administran solos, generan con rapidez resistencia del virus. Los efectos secundarios del telaprevir son anemia, exantema, náuseas, diarrea, cefalea e irritación y dolor rectales.

Los corticosteroides no son útiles. La evitación del uso de drogas inyectables y las pruebas con derivados de la sangre son medidas preventivas importantes. La inmunoglobulina sérica (ISG) como profilaxis no protege contra la hepatitis C.

VIROLOGÍA

El virus de la hepatitis E (HEV) es la causa de otra forma de hepatitis que se disemina por la vía fecal-oral y, por ende, semeja la hepatitis A; suele denominarse hepatitis no A no B transmitida por vía entérica (ET). El HEV es un virus RNA de cadena única, de sentido positivo, que es similar a los calicivirus. Las partículas virales en las heces son cápsides desnudas, esféricas, de 27 a 34 nm de diámetro, con simetría icosaédrica, y sin envoltura, y muestran espinas en su superficie. El genoma del HEV tiene 7.2 kb de tamaño, y contiene tres marcos de lectura abiertos (ORF). El ORF-1 codifica para las proteínas no estructurales, entre ellas metiltransferasa, proteasa, helicasa y RNA polimerasa dependiente de RNA. ORF-2 codifica para proteína de cápside, y ORF-3 codifica para una proteína pequeña multifuncional.

Al igual que otros virus RNA de sentido positivo, el HEV se replica en el citoplasma. El HEV entra a las células hospederas por medio de un receptor no identificado. Después de la eliminación de la cubierta, el genoma RNA de sentido positivo es liberado en el citoplasma, que actúa como un mRNA para la síntesis de ORF-1 (proteínas no estructurales). La RNA polimerasa dependiente de RNA viral transcribe un RNA de sentido negativo intermedio replicativo que sirve como plantilla para un RNA subgenómico y RNA genómico de longitud completa. El RNA subgenómico sintetiza ORF-2 (cápside) y ORF-3. El montaje de virus tiene lugar en el citoplasma, y ORF-3 ayuda a la liberación de virus desde las células infectadas.

EPIDEMIOLOGÍA

Anualmente ocurren 20 millones de infecciones por HEV en todo el mundo, lo cual incluye más de tres millones de casos agudos y alrededor de 70 000 decesos. La mayor parte de los casos de infección por virus de la hepatitis E se ha identificado en países en desarrollo con saneamiento inadecuado (p. ej., Asia, África y el subcontinente indio), y en estas áreas se han descrito epidemias recurrentes (figura 13-15). Recientemente se han reconocido casos en países desarrollados, como Estados Unidos; casi todos han ocurrido en visitantes o en inmigrantes que provienen de áreas endémicas.

ASPECTOS CLÍNICOS

El HEV se transmite por vía fecal-oral, principalmente a partir de agua potable contaminada. Se han documentado varias otras vías de transmisión, entre ellas transmisión por alimentos por la ingestión de productos animales infectados, transmisión zoonótica desde animales hacia seres humanos, transfusión de productos de la sangre infectados y transmisión vertical. Mientras que los brotes importantes se originan por abastos de agua o de alimentos contaminados, ocurren brotes esporádicos por la ingestión de mariscos crudos o no cocinados. De modo similar a la hepatitis A, la infección por este virus suele ser subclínica y el periodo de incubación para la hepatitis E es de alrededor de 40 días. Cuando es sintomática, la enfermedad aguda resultante puede ser mortal, especialmente en embarazadas. En áreas en desarrollo endémicas, la hepatitis E tiene la tasa de ataque más alta en adultos jóvenes de 15 a 40 años de edad; no parece propagarse de una persona a otra. Los síntomas de infección por HEV son ictericia, pérdida del apetito, crecimiento del hígado, náuseas y vómitos, y fiebre que dura una a dos semanas.

DIAGNÓSTICO

Dado que la infección por HEV es indistinguible en clínica de otras hepatitis agudas, el diagnóstico se confirma al demostrar la presencia de anticuerpos IgM específicos, aunque esta prueba se efectúa en muy pocos laboratorios. Puede detectarse RNA del HEV mediante RT-PCR, aunque esta prueba se usa principalmente para propósitos de investigación.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

No se dispone de tratamiento específico, además de medidas de sostén, y nutrición apropiada. La ISG no parece brindar protección. El riesgo de transmisión puede reducirse al mantener prácticas de higiene seguras, beber agua segura y embotellada, y evitar comer mariscos, verduras y frutas crudos y no cocinados, en áreas endémicas. En pacientes muy graves que presentan insuficiencia hepática, el trasplante de hígado puede ser el único recurso.

En 1995, se descubrió el virus de la hepatitis G (HGV) o virus C-GB (GBV-C) en suero de dos pacientes. El HGV y el GBV-C son dos aislados del mismo virus. La hepatitis G es producida por un virus RNA de sentido (+) de 9.3 kb, similar al virus de la hepatitis C y miembros de la familia Flaviviridae, pero no se ha asociado con enfermedad clínica alguna. La estructura del virión de la hepatitis G es similar a la del HCV. El genoma codifica para dos proteínas de envoltura estructurales (E1 y E2) y cinco proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4b, NS5a y NS4b). La otra proteína estructural, centro o cápside, no se ha caracterizado. El virus codifica para su propia RNA polimerasa dependiente de RNA. Se ha encontrado que el HGV se replica en linfocitos más que en hepatocitos. El HGV se transmite principalmente por vía parenteral, incluso sangre y productos derivados de la sangre; en ocasiones hay un componente sexual de la transmisión, como se observa en el HBV y el HCV. La infección por HGV se encuentra ampliamente distribuida en todo el mundo, con una prevalencia alta en donantes de sangre en Estados Unidos; alrededor de 10 a 30% de los donantes de sangre tiene anticuerpos contra el HGV. Una valoración de anticuerpos permite detectar infección pasada, pero no infección presente, y la detección de hepatitis G aguda requiere una valoración de PCR para RNA viral en el suero. Hasta 5% de los donantes de sangre voluntarios y 35% de los pacientes con infección por HIV son positivos para RNA del virus de la hepatitis G. Además de estar estrechamente relacionado con la hepatitis C, los datos sugieren que 10 a 20% de los pacientes con infección por virus de la hepatitis C también tienen infección por virus de la hepatitis G. Dada esta asociación, ha resultado difícil averiguar la contribución de la hepatitis G a enfermedad clínica. Los pacientes con infección por ambos virus (HCV y HGV) no parecen tener peor enfermedad que los infectados por HCV únicamente. En la actualidad, no hay una prueba serológica útil y no se ha establecido terapia para pacientes con HGV.

Estudios recientes sugieren que la coinfección persistente por HCV y HIV se asocia con carga viral más baja (HIV), recuento más alto de células T CD4⁺, y supervivencia prolongada de individuos con infección por HIV. Algunos estudios sugieren que la proteína E2 del HGV inhibe el procesamiento de la proteína precursora Gag del HIV, lo que da por resultado inhibición del ensamblaje del virus y la liberación del mismo. Otros estudios sugieren que el HGV estimula la producción de citocina que inhibe la replicación del HIV, disminuye la activación de células T y la proliferación de las mismas, y regula en dirección descendente receptores de quimiocina, CCR5 y CXCR4 (correceptores de HIV). No obstante, se necesita más investigación antes de que cualquiera de estos datos se traduzca hacia avances terapéuticos.