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Los rotavirus intestinales humanos se descubrieron por primera vez en 1973 por medio de examen con microscopio electrónico de muestras de biopsia duodenal de lactantes con diarrea (figura 15-2). Desde entonces, se les ha encontrado en todo el mundo y se cree que explican de 40 a 60% de los casos de gastroenteritis aguda que ocurre durante los meses más fríos en lactantes y niños menores de dos años. Anualmente, más de 500 000 muertes de menores de cinco años en todo el mundo se atribuyen a infecciones por rotavirus, mientras que esas muertes en Estados Unidos son más bien poco frecuentes; empero, la tasa de morbilidad anual ha sido considerable durante los últimos años (figura 15-3). Antes de la introducción de vacunas contra rotavirus en 2006, la mayoría de los niños en Estados Unidos quedaba infectada antes de los cinco años de edad. El uso sistemático de la vacuna contra rotavirus en lactantes ha reducido de manera significativa la infección por rotavirus en Estados Unidos. Estos virus se han detectado en contenido intestinal y en tejidos del tracto gastrointestinal superior.
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Es la causa más común de gastroenteritis invernal en niños menores de dos años.
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VIROLOGÍA
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Los rotavirus pertenecen a la familia Reoviridae. El genoma de los rotavirus es singular en el sentido de que tienen 11 segmentos de RNA de doble cadena. Los 11 segmentos del genoma codifican para seis proteínas estructurales (VP1 a VP4, y VP6 y VP7) y seis proteínas no estructurales (NSP1 a NSP6) (figura 15-4A). Hay tres tipos de partículas de virus, entre ellas de tres capas (previamente llamadas de doble cáscara o cubierta), de doble capa (previamente llamadas de cáscara o cubierta única) y de una sola capa (cápsides vacías, que por lo general carecen de genomas) (figuras 15-1A, 15-2). La partícula de virus completa de rotavirus es un virus en forma de rueda, y el nombre se deriva del latín rota (“rueda”) debido a la cápside externa, que semeja una rueda fija mediante rayos cortos a la cápside interna y el centro (figuras 15-1, 15-2 y 15-4A). Once segmentos de genoma RNA de doble cadena están empacados en una cápside icosaédrica, lo que conforma las partículas esféricas de 65 a 75 nm de diámetro (también se han descrito formas más pequeñas) (figura 15-4B-D). La partícula de virus tiene una RNA polimerasa dependiente de RNA asociada con virión, y una cápside externa de doble cáscara o cubierta; dos segmentos codifican para proteínas de la cápside externa (VP4 y VP7), que son blancos para anticuerpos neutralizantes. Las principales proteínas de la cápside externa son VP4 y VP7. VP4 desempeña varias funciones, entre ellas proteína de fijación viral, mientras que VP7 es un antígeno específico para tipo, y facilita la fijación y la entrada virales.
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Virus esféricos con cápside desnudos en forma de rueda.
El genoma RNA de doble cadena se replica en el citoplasma.
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Los rotavirus se clasifican en siete grupos, A a G, con base en la proteína de la cápside interna, VP6. Las infecciones de seres humanos se originan predominantemente por el grupo A, y menos a menudo por el grupo B o C. Con base en antígenos específicos para tipo VP4 y VP7 sobre la cápside externa, se han designado serotipos G (VP7 es una glucoproteína) y P (VP4 es sensible a proteasa). Cinco serotipos (G1, G2, G3, G4 y G9) tienen gran importancia epidemiológica porque representan más de 90% de los serotipos detectados en todo el mundo. La cápside exterior se fragmenta en forma proteolítica dentro del tracto gastrointestinal para generar una partícula subviral infecciosa intermedia (ISVP), que activa el virus para la infección. Los rotavirus se pueden replicar en el laboratorio dentro del citoplasma de células cultivadas infectadas, pero es difícil su propagación debido a que en general el ciclo de replicación es incompleto y a menudo no se producen viriones infecciosos maduros. Sin embargo, en algunos casos se ha logrado la propagación exitosa in vitro de las cepas humanas.
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Cápside externa de doble cáscara o cubierta (de tres capas).
Los rotavirus del grupo A infectan predominantemente a seres humanos.
Cinco tipos antigénicos (serotipos) con base en las proteínas de la cápside VP4 y VP7 se detectan en todo el mundo.
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La replicación de los rotavirus se describe en la figura 15-5. Los rotavirus se transmiten por la vía fecal-oral, y la partícula de virus es parcialmente digerida en el tracto gastrointestinal, y activada por división por proteasa que da por resultado la pérdida de VP7 y división de VP4 para generar ISVP. El VP4 se une a glucoproteínas que contienen ácido siálico sobre células epiteliales, y el ISVP penetra en las células blanco. La generación de la ISVP es necesaria para la infección por rotavirus porque la partícula viral con doble capa, después de ingresar a las células a través de endocitosis mediada por el receptor, es incapaz de establecer la infección debido a que se degrada. Luego del ingreso de la ISVP, el núcleo viral que contiene los genomas RNA de doble cadena y la RNA polimerasa dependiente de RNA se libera parcialmente dentro del citoplasma. Los rotavirus emplean una estrategia de RNA negativo para la transcripción y replicación. La RNA polimerasa dependiente de RNA dirige la síntesis de los mRNA inicial y final, seguida de replicación del genoma mediante el uso de la hebra negativa del RNA del genoma doble hebra. Las proteínas iniciales que se producen se requieren para la replicación del virus, en tanto que las proteínas finales son principalmente estructurales. El rotavirus se ensambla por asociación de su núcleo con una proteína no estructural (NS28, producto de NSP4) y al adquirir VP7 y una membrana al momento de la gemación dentro del retículo endoplásmico (ER); por último, el virus abandona su membrana en el ER y se libera al ocurrir la lisis celular.
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Transmisión fecal-oral.
El ISPV es infeccioso, y no el virión entero.
VP4 se une a glucoproteína-ácido siálico sobre células epiteliales.
La RNA polimerasa dependiente de RNA dirige la síntesis de mRNA y del RNA genómico utilizando la hebra RNA negativa del genoma RNA de doble cadena.
El ensamblaje de los virus ocurre en el retículo endoplásmico.
Liberación de virus en el momento de lisis celular después de pérdida de la membrana.
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Los rotavirus de origen animal también son muy frecuentes y producen enfermedades gastrointestinales agudas en una diversidad de especies. Los animales muy jóvenes, como becerros, ratones lactantes, lechones y aves de corral, son particularmente susceptibles. A menudo, los rotavirus animales se replican en cultivos celulares y la infección entre especies se ha logrado de manera experimental; sin embargo, no existe evidencia de que ocurra este tipo de contagio entre especies dentro de la naturaleza (p. ej., no se sabe de rotavirus animales que afecten a los humanos y viceversa).
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Los rotavirus animales producen diarrea, pero el contagio entre especies no está demostrado en la naturaleza.
El reordenamiento de los 11 segmentos de RNA ocurre con facilidad.
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Una característica única de los rotavirus es la facilidad con la que los 11 segmentos de RNA pueden pasar por un reordenamiento. Esto ha permitido el desarrollo de vacunas con virus vivos que combinan los genes de rotavirus animales de fácil cultivo con genes de rotavirus humanos que codifican proteínas de cápside específicas del serotipo.
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Las vacunas con virus vivos pueden incorporar genes de virus animales.
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INFECCIÓN POR ROTAVIRUS HUMANOS
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CÁPSULA CLÍNICA
En todo el mundo se estima que un millón de lactantes muere cada año como resultado de diarrea provocada por rotavirus. En Estados Unidos, en la actualidad el total anual de muertes es menor a 100, pero estos virus siguen siendo una de las principales causas de enfermedades graves y hospitalización en los primeros meses de vida. El vómito, los espasmos abdominales y la febrícula, seguidos de evacuaciones líquidas que por lo general no contienen moco, sangre o pus, son característicos de la fase aguda de la enfermedad y también pueden observarse en infecciones debidas a calicivirus, astrovirus y adenovirus.
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Los brotes de infección por rotavirus son comunes, en particular durante los meses más fríos, entre lactantes y niños de uno a 24 meses de edad. También puede afectar a niños mayores y adultos, pero las tasas de ataque son en general mucho menores y la enfermedad es más leve. De igual manera, se han reconocido brotes entre personas ancianas y pacientes institucionalizados.
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Ocurre principalmente en lactantes y niños en los meses más fríos.
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Aunque los recién nacidos se infectan con facilidad con este virus, a menudo dichas infecciones producen pocos o ningún síntoma clínico. Este dato se ilustra en las tasas de infección de 32 a 49% informadas en algunas guarderías para neonatales, pero ha habido tasas de sólo 8 a 28% de enfermedad leve en lactantes. Es poco claro si esta resistencia transitoria a la enfermedad es resultado de factores de maduración del hospedador o de inmunidad proporcionada de manera transplacentaria. Los estudios seroepidemiológicos han sido útiles para demostrar la generalización de los virus y pueden ayudar a explicar las tasas de ataque específicas de la edad. Para los cinco años de edad, casi todos los individuos tienen anticuerpos humorales, lo cual sugiere una elevada tasa de infección viral en los primeros años de vida.
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La mayoría de los niños mayores y adultos son inmunes.
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Los rotavirus parecen localizarse principalmente en el duodeno y yeyuno proximal; causan destrucción de las células epiteliales vellosas con despunte (acortamiento) de las vellosidades e infiltrados variables, casi siempre leves, de células inflamatorias mononucleares y de unas cuantas células polimorfonucleares dentro de las vellosidades. No afectan la mucosa gástrica y del colon; sin embargo, por razones que se desconocen, se presenta una demora notable en el tiempo del vaciado gástrico. Los principales efectos fisiopatológicos son una disminución en la superficie de absorción en el intestino delgado y reducción en la producción de enzimas del borde en cepillo, como las disacaridasas. El resultado neto es un estado transitorio de malabsorción, con manejo defectuoso de grasas y azúcares. Quizá se requieran hasta tres a ocho semanas para restaurar la integridad histológica y funcional normal de la mucosa dañada. Aunque todavía se desconoce el producto específico del gen asociado con la virulencia, ciertas evidencias sugieren que una proteína no estructural, la NSP4, quizá se comporte como enterotoxina, de manera similar a la enterotoxina termolábil de Escherichia coli y la toxina del cólera. Esto podría explicar también el exceso de líquido y secreción de electrolitos en la fase aguda de la enfermedad. En general, la excreción viral dura de dos a 12 días, pero puede prolongarse en gran medida en pacientes desnutridos o inmunodeficientes con síntomas persistentes.
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Destruye las células vellosas del yeyuno y duodeno.
Se reduce la superficie de absorción.
También están presentes efectos similares a los de las enterotoxinas.
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Los pacientes con infección por rotavirus responden con la producción de anticuerpos humorales tipoespecíficos que parecen durar por años y quizá toda la vida. Además, los anticuerpos secretorios tipoespecíficos de IgA se producen en las vías intestinales y su presencia parece correlacionarse mejor con la inmunidad a la reinfección. El amamantamiento también parece tener una función protectora contra la enfermedad por rotavirus en lactantes pequeños. Los anticuerpos secretorios de IgA contra los rotavirus aparecen en el calostro y continúan secretándose en la leche materna durante varios meses después del parto. También se ha mostrado que la glucoproteína mucina de la leche materna humana se enlaza con los rotavirus, inhibiendo su replicación in vitro e in vivo.
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Los anticuerpos humorales y secretorios tipoespecíficos de IgA brindan protección.
La IgA y la mucina otorgan un papel protector al amamantamiento.
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ASPECTOS CLÍNICOS
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Después de un periodo de incubación de uno a tres días, en general ocurre el inicio abrupto de vómito, seguido a las cuantas horas por heces oscuras que son frecuentes, copiosas y líquidas. En casos graves, es posible que las heces se vuelvan claras; los japoneses conocen a esta enfermedad como hakuri, la “diarrea blanca”. Se presenta fiebre, que suele ser baja. Los vómitos pueden persistir durante uno a tres días y la diarrea de cuatro a ocho días. Las principales complicaciones son producto de la deshidratación grave, asociada en ocasiones con hipernatremia.
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La deshidratación grave puede conducir a la muerte, en particular en lactantes muy pequeños y desnutridos.
El periodo corto de incubación, el vómito y la diarrea líquida pueden conducir a la deshidratación.
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El diagnóstico de la infección aguda por rotavirus se realiza en general por medio de la detección de las partículas virales, el antígeno RNA del virión en las heces durante la fase aguda de la enfermedad. Esto se puede lograr por examen directo de muestras en el microscopio electrónico o, de manera más conveniente, por medio de detección inmunológica del antígeno con métodos IEE o del RNA del virión por RT-PCR.
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El virus se detecta con microscopia electrónica, EIA o RT-PCR.
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TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
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No existe tratamiento específico para la infección por rotavirus. En casos graves se requiere reemplazo vigoroso de líquidos y electrolitos, lo cual puede salvar la vida del paciente. Los rotavirus son muy infecciosos y pueden diseminarse con rapidez dentro de las familias y en entornos institucionales. El control consiste en medidas rigurosas de higiene, incluyendo lavado cuidadoso de las manos y eliminación adecuada de las excreciones entéricas.
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La vacuna contra rotavirus o antirrotavírica basada en rhesus atenuada viva o reordenada (previamente desarrollada) se elaboró y se autorizó en Estados Unidos en 1998, pero se retiró del mercado debido a algunos efectos secundarios (intususcepción, invaginación intestinal). En 2006 se autorizó una vacuna reordenada bovina/humana oral, viva (RotaTeq desarrollada por Merck) para uso sistemático en Estados Unidos. Se administra en una serie de tres dosis a los dos, cuatro y seis meses de edad. Una segunda vacuna oral viva, Rotarix (desarrollada por GlaxoSmithKline), también está autorizada para una serie de dos dosis, que se administran a los dos y los cuatro meses. La edad mínima para la administración de la primera dosis es de seis semanas, y la edad máxima es de 14 semanas y seis días. El intervalo mínimo entre dosis es de cuatro semanas y todas las dosis deben completarse hacia los ocho meses de edad. Hasta la fecha, su eficacia después de una serie de tres dosis ha sido excelente, y no han surgido preocupaciones respecto a seguridad. La eficacia de la vacuna para prevenir infección es de 85 a 98%. No obstante, la vacuna contra rotavirus no debe administrarse a lactantes de 15 meses de edad o más debido a la falta de disponibilidad de datos respecto a seguridad.
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No se dispone de un tratamiento específico.
Reemplazo vigoroso de líquidos y electrolitos.
Medidas higiénicas rigurosas para prevenir la propagación.
Se dispone de vacunas orales vivas contra rotavirus, y se recomiendan para lactantes.
Es importante la administración de la dosis de vacuna.