CAPÍTULO 18: Retrovirus: virus linfotrópico T humano, virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida

Los retrovirus son virus RNA positivos de cadena sencilla con envoltura. Estos virus se conocen como retrovirus ya que replican por medio de intermediarios de DNA porque codifican una enzima conocida como transcriptasa inversa (reverse transcriptase), que convierte el genoma RNA en una copia de DNA de doble cadena que, más tarde, se integra en el cromosoma del hospedador. El descubrimiento de la transcriptasa inversa en 1970 por dos virólogos estadounidenses, David Baltimore y Howard Temin, los hizo merecedores del Premio Nobel de Medicina. Existen dos grupos principales de retrovirus que infectan a los humanos; los oncorretrovirus (onco-, “relacionado con tumores”) y los lentivirus (lenti- “pausados”). Existen otros grupos de retrovirus que infectan a los animales. A lo largo del genoma humano se encuentran secuencias endógenas de retrovirus. Al igual que la mayoría de los virus con envoltura, todos los retrovirus son altamente susceptibles a factores que afectan la tensión superficial y, por ende, no son transmisibles a través del aire, polvo o fomites bajo condiciones normales, sino que requieren del contacto íntimo con las fuentes de infección, como líquidos corporales, sangre y productos derivados de la misma.

Los miembros de los oncorretrovirus, un subgrupo de retrovirus, desde hace mucho tiempo se han asociado con diversos cánceres en animales, incluso leucemias, linfomas y sarcomas. Empero, a finales de la década de 1970 se descubrió un oncorretrovirus que infecta a seres humanos, conocido como el virus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTLV-I). Se mostró que causa la leucemia y linfoma de células T del adulto (ATLL), una rara enfermedad maligna que sólo se encuentra en Japón, África y el Caribe, aunque evidencia serológica muestra que la infección por el virus también ocurre en Estados Unidos, y ha suscitado la posibilidad de una asociación con algunas enfermedades neurológicas crónicas. Un familiar del HTLV-I, el HTLV-II se ha asociado con algunos casos raros de enfermedades malignas de células T, entre ellas leucemia de células pilosas, pero aún no está claro su papel preciso en estas enfermedades.

La enfermedad más importante que se produce por infección por retrovirus humano se llama síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), que es causado por un lentivirus conocido como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hay dos tipos: HIV-1 y HIV-2, que causan sida. El sida, una enfermedad devastadora en todo el mundo, para la cual no hay cura permanente ni vacuna, ha estimulado esfuerzos de investigación sin precedentes a fin de determinar la naturaleza y los mecanismos inmunopatogénicos del virus, con la esperanza de encontrar nuevos fármacos eficaces y una vacuna preventiva contra el sida. La mayor parte del conocimiento presente del HIV se deriva de los estudios del HIV-1, la causa principal de sida en todo el mundo. En 2008, dos virólogos franceses, la Dra. Françoise Barré-Sinoussi y el Dr. Luc Montagnier, compartieron el Premio Nobel de Medicina por su trabajo en el descubrimiento del HIV, el virus causante del sida.

Los oncorretrovirus no son citolíticos en cuanto a que no matan a las células que infectan, sino que transforman las células y continúan produciendo cifras bajas de nuevos virus de manera indefinida. Esta propiedad, combinada con el hecho de que pueden transducir genes promotores del crecimiento llamados oncogenes en una célula receptora, explica, en parte, su capacidad para ocasionar malignidades (véanse el capítulo 7 y el texto siguiente). En el caso de infecciones por lentivirus, la relación célula-virus es distinta. Parece ser que los lentivirus pueden persistir en los hospedadores infectados durante periodos largos en un estado clínicamente latente. A lo largo del tiempo, el virus se vuelve altamente citopático y mata a las células T infectadas así como a las no infectadas, lo que ocasiona alteraciones de las defensas inmunitarias del hospedador, seguidas de sida e infecciones oportunistas. El prototipo de este tipo de lentivirus es el HIV-1. El segundo tipo de HIV, el HIV-2, también causa inmunodeficiencia en seres humanos que aparece lentamente y tiende a ser más leve, y se encuentra principalmente en África Occidental. Existe otro lentivirus cercanamente relacionado, llamado el virus Visna, que origina una enfermedad neurológica degenerativa prolongada en las ovejas.

El HIV-1 puede permanecer latente desde el punto de vista clínico en la mayoría de los pacientes infectados sin ocasionar una latencia viral, lo que significa que el virus se produce a niveles bajos sin ocasionar enfermedad grave pero, al momento en que se le permite replicarse en ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz y de otros factores, se producen niveles elevados del virus, lo que ocasiona la muerte de linfocitos T y sida. Aunque el HIV-1 puede infectar una variedad de tipos de células humanas, como linfocitos T, monocitos/macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans y células gliales/microgliales, sus efectos más drásticos parecen ocasionarse a partir de la destrucción de la subclase CD4+ de linfocitos T, que representa un papel esencial en la capacidad que el hospedador tiene para montar una respuesta inmunológica efectiva y protectora en contra de una amplia variedad de infecciones.

VIROLOGÍA

ESTRUCTURA

Todos los retrovirus son sorprendentemente similares en su composición y estructura básicas. La figura 18-1 muestra la estructura del HIV-1. El tamaño del virión es de cerca de 100 nm de diámetro y, debido a que contiene dos copias del genoma RNA, es diploide. El genoma RNA está cubierto con la proteína de nucleocápside (NC), y los complejos de RNA-proteína están encerrados en una cápside (CA, también llamada p24) compuesta de múltiples subunidades en una simetría icosaédrica, que está cubierta por una proteína de matriz asociada a membrana (MA, también llamada p17). Al igual que todos los virus con envoltura, la membrana se adquiere durante la gemación desde la membrana plasmática de la célula hospedera, pero las glucoproteínas de superficie (SU, también llamada gp120) y transmembrana (TM, también llamada gp41) que se encuentran en la envoltura son codificadas por el virus. Además de las proteínas estructurales que se muestran en la figura 18-1, el núcleo del virión contiene tres proteínas virus-específicas (enzimas) esenciales para la replicación viral; transcriptasa inversa (RT), proteasa (PR) e integrasa (IN). La relación entre los genes virales que se encuentran en todos los retrovirus (gag, pol y env) y las proteínas que codifican se presentan en el cuadro 18-1. Algunos retrovirus, incluyendo el HTLV y el HIV, codifican proteínas reguladoras y accesorias adicionales. Con base en la secuencia SU gp120, el HIV-1 puede ser T-linfotrópico (X4), macrófago-trópico (R5), o ambos X4/R5 (tropismo dual).

CICLO DE REPLICACIÓN RETROVIRAL

En la figura 18-2 se describe el ciclo de vida de un retrovirus típico (p. ej., HIV-1), y sirve para ilustrar los muchos aspectos singulares de la replicación retroviral que son blancos para los fármacos antivirales actuales, y podrían ser blancos potenciales de intervención terapéutica nueva y eficaz.

Entrada viral

Los viriones retrovirales son adsorbidos a receptores de membrana celular por medio de la interacción de proteína de superficie viral y receptores celulares, y entran a la célula mediante fusión directa de la envoltura viral con la membrana plasmática de la célula hospedera. En el caso del HIV-1, la proteína de unión del virión es la glucoproteína SU gp120 y el receptor celular es la molécula CD4 con uno de los receptores de quimiocina, CXCR4 o CCR5, actuando como correceptores. Estos receptores y correceptores se encuentran principalmente en la membrana plasmática de los linfocitos T CD4+, así como en las células de linaje monocito-macrófago y en algunas otras células blanco tales como las células de Langerhans, las células dendríticas y ciertas del cerebro. Los linfocitos T CD4+ expresan cifras más altas de CD4 y CXCR4, y cifras un poco más bajas de CCR5. No obstante, los monocitos/macrófagos expresan cifras más bajas de CD4 y CXCR4, pero más altas de CCR5. Se dispone de inhibidores del correceptor CCR5 para uso en terapia combinada. En etapas tempranas de la infección, los virus a menudo son trópicos para macrófagos (virus R5) porque los virus R5 que usan correceptor CCR5 son transmitidos de manera predominante a receptores. La emergencia de variantes formadores de sincitios que utilizan el correceptor CXCR4 y que son T-linfotrópicas (virus X4) parece correlacionarse con un rápido avance al sida. La proteína transmembránica TM gp41 del HIV-1 es responsable de la fusión de las membranas viral y celular, lo que conduce al ingreso del complejo nuclear del virión al citoplasma de la célula. El inhibidor de la fusión para la función de gp41 es un fármaco antiviral basado en péptido, aprobado como parte de terapia combinada cuando otros fármacos de primera línea han fracasado.

El HIV-1 también puede infectar células que carecen de la molécula de superficie CD4, como ciertas células cerebrales y otros tipos de células con una eficiencia baja, al parecer porque los receptores de quimiocina en combinación con la actividad inductora de fusión de la proteína TM son suficientes en estos casos para promover la entrada. Es posible que la actividad de fusión también represente un papel importante en la amplificación de los efectos de la infección viral, en especial durante las etapas tardías de la infección, ya que las células infectadas que expresan glucoproteínas virales en sus membranas fácilmente se fusionan con linfocitos T CD4+ no infectados para formar sincitios de gran tamaño. Este proceso parece proporcionar un medio de transmisión viral célula a célula que pasa por alto la fase extracelular habitual y puede contribuir al agotamiento general de linfocitos T CD4+ en la persona infectada.

Eventos posteriores a la entrada viral

Entre los virus RNA, la replicación retroviral es singular porque comprende transcripción inversa. Poco después de la entrada del centro viral al citoplasma de la célula infectada, hay eliminación parcial de la cubierta, y el RNA viral es objeto de transcripción inversa (es convertido) en un DNA complementario (cDNA) mediante la acción de la enzima transcriptasa inversa, la DNA polimerasa dependiente de RNA asociada con el virión. El cDNA es convertido en DNA de doble cadena mediante la acción de la DNA polimerasa dependiente de DNA de la misma enzima transcriptasa inversa. La plantilla de DNA viral se elimina del híbrido RNA-DNA por la actividad de la H RNA-asa de la misma enzima transcriptasa inversa. El proceso general se denomina transcripción inversa. En la actualidad, hay varios fármacos antivirales que son inhibidores de la enzima transcriptasa inversa usados en terapia combinada (como la primera línea de fármacos) para tratar infección por HIV. Después de transcripción inversa, la molécula de DNA lineal resultante adopta una forma circular, y hace un complejo de preintegración con la ayuda de factores virales y del hospedero. El complejo de preintegración ingresa al núcleo celular y se integra en sitios más o menos aleatorios al cromosoma de la célula hospedadora catalizado por la integrasa viral. Una vez que la información genética viral se ha convertido a DNA y se ha integrado, en esencia se vuelve parte del genoma celular y la célula se infecta de manera permanente. Entonces, el genoma viral, denominado provirus, se replica y hereda fielmente en tanto que la célula infectada siga dividiéndose. Se han desarrollado inhibidores de la integrasa, y se han aprobado como parte de la terapia contra infección por HIV combinada en los pacientes que han presentado resistencia a fármacos de primera línea.

Secuencias especiales contenidas dentro del RNA se duplican durante el proceso de transcripción inversa de modo que el provirus integrado contiene repeticiones terminales largas (LTR) idénticas en ambos extremos (figura 18-3). Las secuencias LTR contienen las señales apropiadas del promotor, del potenciador y de otro tipo que se requieren para la transcripción de los genes virales por parte de la RNA polimerasa II del hospedador. La transcripción produce un genoma RNA completo y uno o más mRNA empalmados. En el caso de los oncovirus, el mRNA empalmado predominante se traduce para producir las glucoproteínas de la envoltura, pero en el HIV-1 se produce una serie de mRNA empalmados que codifican una serie de proteínas virales reguladoras y accesorias, en adición a las proteínas de la envoltura. A diferencia de la mayoría de los retrovirus, el HIV-1 y otros lentivirus ejercen un control considerable sobre si las transcripciones primarias se designan para formar parte de un RNA completo o si se empalman para producir mRNA (véase el texto que sigue). Con la excepción de estas proteínas reguladoras y accesorias, todas las proteínas retrovirales traducidas de inicio como poliproteínas se procesan posteriormente por proteólisis en moléculas proteicas individuales. Aunque las proteínas precursoras de la envoltura del HIV-1 (gp160) se fragmentan por medio de la proteasa celular, la enzima responsable de la fragmentación de los precursores Gag y Gag-Pol es la proteasa (PR) virus-específica codificada por el gen pol del HIV-1.

La figura 18-3 presenta un esquema simplificado de la replicación del RNA retroviral. Además de la actividad de la DNA polimerasa, la transcripción inversa procesa una actividad RNasa H responsable de la degradación de la porción RNA del híbrido DNA-RNA (+RNA/–DNA) producido durante la primera fase de la transcripción inversa. El producto inmediato de la transcripción inversa es una molécula DNA de doble cadena flanqueada por secuencias LTR. La integrasa (IN) viral cataliza la integración del DNA lineal al interior del DNA del hospedador. El proceso de integración es altamente específico en cuanto al DNA viral y, por lo general, se pierden dos pares de bases de cada extremo del DNA. Sin embargo, la elección del sitio meta para la integración en el DNA celular parece ser casi aleatoria pero, de preferencia, se hace dentro de genes activamente transcritos. Una secuencia corta de pares de bases en el DNA blanco (cuatro a seis, dependiendo del virus) se duplica durante el proceso de la integración, y estas secuencias repetidas inmediatamente flanquean al provirus integrado. El proceso de replicación se termina mediante la transcripción del DNA proviral por la RNA polimerasa II del hospedador.

De todos los retrovirus conocidos, el HIV-1 posee la transcriptasa inversa más propensa a errores. La consecuencia de esta alta tasa de errores es que cada vez que el RNA viral pasa por la transcripción inversa, se introducen de tres a cuatro mutaciones nuevas en el DNA resultante. Debido a que el proceso de transcripción del DNA proviral integrado que produce genomas virales nuevos también está sujeto a errores, se acumulan genomas mutantes con rapidez durante el curso de una infección. El resultado final es una cuasiespecie que explica las muchas diferencias de nucleótidos que se observan entre aislados distintos (aun los que provienen de un mismo individuo infectado) y la variabilidad de la proteína SU gp120 de la envoltura. Es posible que expliquen, en parte, el fracaso del sistema inmune para controlar la infección, los aumentos en virulencia viral que parecen suceder durante la infección y la dificultad para desarrollar una vacuna efectiva.

GENES RETROVIRALES

La organización genómica de los distintos tipos de retrovirus se muestra en la figura 18-4 (también véase el cuadro 18-1). Todos los retrovirus contienen los mismos genes estructurales en el orden de genes gag-pol-env. El gen gag (antígeno grupo-específico) codifica las proteínas estructurales (cápside, nucleocápside y matriz) del virus, así como la proteasa en algunos retrovirus animales. El gen pol (polimerasa) de los retrovirus humanos y del HIV codifica la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa. El gen env (envoltura) codifica las dos glucoproteínas de membrana que se encuentran en la envoltura viral, SU gp120 y TM gp41. El gp120 del HIV contiene cinco regiones variables y varias regiones constantes. Los dominios de unión al CD4 sobre el gp120 se localizan en las regiones constantes, mientras que las regiones de unión al correceptor (CXCR4/CCR5) sobre gp120 están confinadas en la región variable 3 (lazo V3). La región V3 también es el dominio neutralizante principal del virus y, por tanto, contribuye a la variación antigénica y a los diversos grados de neutralización. Por otra parte, gp41 se encuentra alojado en la envoltura y media la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática en el momento de la infección viral y es menos variable que gp120. La fusión de gp41 con la membrana plasmática se puede bloquear mediante el inhibidor de gp41.

Una comparación de la composición genética del HIV-1 con la de un retrovirus típico (figura 18-4) revela un mayor número de genes y una organización mucho más compleja. En adición a los genes gag, pol y env, el HIV contiene una variedad de genes adicionales (tat, rev, nef, vif, vpr y vpu). La expresión de estos genes requiere del empalme (splicing) de mRNA y todos ellos, en apariencia, codifican proteínas que representan papeles reguladores o accesorios durante la infección (véase el texto siguiente). El HTLV codifica las proteínas reguladoras Tax y Rex, que son análogas a las proteínas Tat y Rev del HIV-1. Los nombres de los genes que se han caracterizado de mejor manera, así como las proteínas y funciones que determinan, se listan en el cuadro 18-2.

FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS REGULADORAS Y ACCESORIAS DEL HIV

El HIV tiene la capacidad de producir una amplia gama de proteínas reguladoras y accesorias que parecen estar implicadas en la replicación, patogénesis y progresión de la enfermedad del virus. En apariencia, estas proteínas también interactúan con factores celulares para modular la infección de manera distinta en células hospedadoras diferentes. Las funciones de los dos genes reguladores del HIV-1, tat y rev, y de las cuatro proteínas accesorias, nef, vpu, vpr y vif, se discuten a continuación y se resumen en el cuadro 18-2. Aunque, en apariencia, las cuatro proteínas accesorias son superfluas en muchos sistemas de cultivo de líneas celulares, parecen ser de importancia para alcanzar el máximo potencial patogénico del virus en los individuos infectados.

Los productos de los genes reguladores tat y rev son las proteínas Tat y Rev, respectivamente. Ambas proteínas son esenciales para la replicación viral; por ejemplo, cuando el linfocito T infectado se estimula por la presentación antigénica, Tat y Rev desempeñan una función positiva en la promoción de la expresión genética del virus. En ausencia de altos niveles de Tat, la RNA polimerasa del hospedador se inicia en forma adecuada en el promotor LTR pero, por lo normal, la transcripción finaliza de manera prematura, lo que conduce a la producción de transcritos cortos degradados. Tat es un activador transcripcional que actúa en una secuencia cercana al inicio del mRNA viral, denominada TAR (Tat-acting responsive), para reclutar proteínas celulares a la transcripción de la RNA polimerasa, lo que ocasiona una modificación de la polimerasa que evita la terminación prematura y permite la transcripción del genoma proviral.

La proteína Rev actúa al nivel del empalme y transporte de los mRNA. Normalmente, los transcritos celulares no empalmados se retienen dentro del núcleo celular y sólo se transportan al citoplasma los mRNA completamente empalmados para su traducción. Las únicas proteínas virales compuestas de mRNA completamente empalmadas son Tat, Rev y Nef y, en consecuencia, sólo estas proteínas se encuentran poco tiempo después del inicio de la infección, cuando aún no existe el mecanismo para evitar el empalme completo de los pre-mRNA. A fin de expresar las proteínas Vif, Vpr y Vpu, así como la poliproteína Env, todas las cuales se forman a partir de transcritos con un solo empalme, así como las poliproteínas Gag y Pol, que se traducen a partir del RNA genómico no empalmado, es necesario transportar RNA no del todo empalmados hacia el citoplasma. El transporte de los transcritos parcialmente empalmados se logra cuando Rev se enlaza a un sitio del RNA viral dentro del gen env que se conoce como elemento de respuesta a Rev (RRE). Entonces, el Rev enlazado al RNA interactúa con la maquinaria celular normal responsable de la exportación proteica a partir del núcleo celular para mediar el movimiento del RNA a través del poro nuclear. Al promover la traducción de las proteínas estructurales del virión y de algunas de las proteínas accesorias, Rev aumenta la expresión genética tardía que conduce de manera directa a una alta tasa de producción viral.

En apariencia, la proteína accesoria Nef interfiere con el reconocimiento inmunológico de las células infectadas. Nef provoca la internalización y degradación de la proteína CD4, lo que probablemente evita la sobreinfección y contribuye a la liberación viral al prevenir la formación de complejos entre el receptor celular y los viriones recientemente sintetizados. Nef también provoca la regulación descendente de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) I de la superficie, que posiblemente evite el reconocimiento de las células infectadas por parte de los linfocitos T citotóxicos (CTL). Además, los viriones producidos en ausencia de la proteína Nef se encuentran al menos parcialmente bloqueados en algún paso antes de la integración. La combinación de estos efectos, y tal vez de otros, permite que la proteína Nef desempeñe una función patogénica principal en un individuo infectado.

La proteína Vpu del HIV-1 parece tener dos funciones separadas durante las fases finales de la infección. En ausencia de Vpu, la proteína Env forma complejos con CD4 en el retículo endoplásmico y no logra llegar a la membrana plasmática de la célula. Una de las funciones de Vpu es dirigir la destrucción de CD4 en el retículo endoplásmico para permitir la incorporación de Env en los viriones recién sintetizados. La segunda función de Vpu es promover la liberación de los viriones a partir de la célula infectada. El mecanismo más probable es que la Vpu contrarreste la función de un factor del hospedero, BST-2 (antígeno del estroma de la médula ósea 2, CD137 o teterina). BST-2 fija el HIV a la célula y evita la liberación de virus y, así, tiene actividad antiviral.

La proteína Vpr es innecesaria para la replicación del HIV-1 en líneas de linfocitos T, pero se requiere para la replicación viral eficiente en monocitos/macrófagos. Se han sugerido diversos papeles posibles de Vpr en la replicación del HIV-1, incluyendo la transactivación moderada de las LTR del HIV-1, el aumento de la migración nuclear del complejo preintegración en las células indivisibles recién infectadas, la inhibición del establecimiento de una infección crónica, el estancamiento de células en la fase G2/M del ciclo celular y la inducción de células latentes a niveles elevados de producción viral. Además, la infección exitosa de células indivisibles como los macrófagos y linfocitos T en reposo requiere de Vpr para permitir que el DNA viral recién sintetizado llegue al núcleo y se integre en el DNA celular.

El HIV-2 codifica Vpx en lugar de Vpu. Vpx es homólogo a Vpr y comparte las funciones de Vpr. Se han segregado las funciones de Vpr y Vpx del HIV-2, incluyendo el que el Vpr del HIV-2 mantiene la capacidad de inducir el estancamiento de G2, mientras que Vpx retiene la capacidad para potenciar la infección de células indivisibles como macrófagos.

El Vif (factor de infectividad viral) aumenta la infectividad de HIV-1 en linfocitos T primarios y en ciertas células “no permisivas” (macrófagos) en cultivos. En ausencia de Vif, el virus no logra finalizar la transcripción inversa en estos tipos de células. Las líneas celulares “permisivas” infectadas por mutantes deficientes en el gen vif producen cantidades normales de virus infecciosos. Una posible explicación para esta observación es que las células “permisivas” contienen un factor que puede servir de sustitutivo para la proteína Vif faltante. Así, una de las funciones de Vif puede ser extender el rango de hospedadores de HIV-1 a tipos de células que de otro modo no se infectarían. El Vif inhibe una enzima de edición del RNA, APOBEC3G (apolipoproteína B, un miembro del sistema inmune innato) que ocasiona la hipermutación del DNA del HIV después de la transcripción inversa e inhibe la replicación viral.

Además de esta compleja red de regulación se encuentra el hecho de que el promotor viral contiene elementos sensibles a factores específicos de transcripción celular. Esta observación podría ayudar a explicar por qué la producción viral en los linfocitos T CD4+ se aumenta enormemente al activarse las células. Es claro que el desenlace de una infección por HIV-1 está determinado por la interacción compleja de un enorme número de factores distintos.

SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA. EPIDEMIOLOGÍA

El sida se reconoció por primera vez en Estados Unidos en 1981, cuando se evidenció que un número inusitado de cánceres raros de la piel (sarcoma de Kaposi) e infecciones oportunistas estaban presentándose entre varones homosexuales. Se encontró que estos pacientes presentaban una reducción notable en linfocitos T CD4+ y que estaban abiertos a un amplio rango de infecciones oportunistas normalmente controladas por un sistema inmunitario intacto. Se encontró que la enfermedad progresaba de modo inexorable a un desenlace fatal y, de manera inicial, se identificó en varones homosexuales, hemofílicos que recibían factores de coagulación derivados de la sangre y usuarios de drogas inyectadas.

Estudios serológicos retrospectivos con muestras que se guardaron a partir de pacientes de diversos estudios indican que las infecciones por HIV-1 ya estaban sucediendo en África en la década de 1950-1959 y en Estados Unidos en la de 1970-1979. En 1985 se encontró que el HIV-2 era endémico en ciertas partes de África Occidental y que provocaba una leve inmunodeficiencia a un ritmo lento. Hasta el momento, este virus se ha visto relativamente limitado en términos geográficos, aunque se han presentado infecciones por HIV-2 en el Hemisferio occidental.

Transmisión

El virus de HIV se transmite entre humanos de tres maneras: sexual, perinatal o vertical, y por exposición a sangre infectada o productos contaminados derivados de la misma. Se ha demostrado que el virus se presenta en concentraciones particularmente elevadas en semen y secreciones cervicales, y la mayoría de los casos son el resultado del contacto sexual, tanto homosexual como heterosexual. El contacto heterosexual es la principal vía de transmisión a nivel mundial. La infección se ve facilitada por lesiones en las superficies epiteliales, lo que proporciona un acceso directo a los tejidos subyacentes o al torrente sanguíneo. La relativa fragilidad de la mucosa rectal y el gran número de contactos sexuales son factores probables que contribuyen al predominio de la enfermedad entre varones homosexuales promiscuos. El HIV-1 se transmite por contacto heterosexual a las mujeres por vía vaginal o cervical, a pesar de barreras naturales como las capas multicelulares de células epiteliales escamosas de la mucosa vaginal y de la actividad antimicrobiana de las secreciones cérvico-vaginales.

El riesgo de transmisión aumenta aún más con la disrupción de la integridad de la mucosa vaginal a causa del coito seco o traumático, así como por otras enfermedades infecciosas e inflamatorias. Una vez que el virus se deposita en la mucosa vaginal, también puede traspasar la capa mucosa vaginal y probablemente llegar a las proyecciones dendríticas de células de Langerhans seguido de la infección de células submucosas como macrófagos, linfocitos T y células dendríticas. La transmisión parece ser más eficiente de varones a mujeres, pero es evidente que se ha documentado el caso inverso. La probabilidad de transmisión de HIV por acto sexual no protegido se estima en 0.0003 a 0.0015. El riesgo de transmisión perinatal de una madre infectada a su bebé se ha estimado en un rango de 15 a 40% (promedio alrededor de 30%) sin terapia antirretroviral (ART). La transmisión de madre a hijo puede suceder antes del parto (por vía transplacentaria), intraparto (a través del canal del parto) y posparto (a través de la leche materna). Es importante señalar que la ART durante el embarazo puede reducir el riesgo de transmisión de HIV-1 de madre a hijo en forma significativa.

La propagación del HIV-1 en cultivos celulares y la caracterización de los antígenos virales permitieron el desarrollo de procedimientos eficaces de prueba para la detección de una infección por HIV. Estos análisis eliminaron casi por completo el riesgo de transmisión por transfusión sanguínea; en la actualidad, las pruebas a donadores y el uso de factores de coagulación recombinantes o tratados en forma especial prácticamente ha eliminado estas fuentes de infección. Hasta que las pruebas serológicas para la detección de la infección se volvieron disponibles en 1985, es probable que más de 10 000 casos de sida se hayan adquirido en Estados Unidos a través de transfusiones sanguíneas y cerca de 80% de los hemofílicos tratados con factores de coagulación derivados de reservas de sangre adquirieron la infección. En la actualidad, la transmisión por sangre infectada se asocia sobre todo con farmacodependientes que comparten agujas y jeringas y ésta ha sido una fuente creciente de la enfermedad. En algunas áreas del mundo, la seroprevalencia de positividad de HIV entre los usuarios de drogas inyectadas incluso ha llegado a 70 por ciento.

La transmisión de la infección a profesionales de la salud después de pinchazos accidentales con agujas potencialmente infectadas es muy inusual (mucho menor de 1%), quizá porque la cantidad de virus infecciosos en la sangre de una persona infectada es pequeña y porque se requieren de volúmenes mayores o de una exposición repetida para que se presente una posibilidad significativa de infección. No obstante, se ha dado la transmisión a partir de exposición tanto clínica como de laboratorio y se necesita de cuidado extremo al manejar agujas, objetos punzocortantes y demás. Debido a la fragilidad del virus y de la necesidad de contacto directo entre mucosa y sangre, es imposible que el virus se transmita a través del contacto no sexual cotidiano con individuos infectados o a través de vectores insectos. Es interesante que el virus se ha detectado en saliva, lágrimas, orina y leche materna. Con la posible excepción de la leche materna, no se ha demostrado que estas fuentes sean infecciosas. Se considera que la leche materna es la vía principal de transmisión vertical del HIV-1 en los países en desarrollo.

Frecuencia de aparición

Hacia el final de 2012, 35.3 millones (32.2 a 38.8 millones) de personas estaban viviendo con infección por HIV en todo el mundo, 2.3 millones de personas (260 000 niños) tuvieron infección nueva por HIV (33% menos que en 2001) y 1.6 millones de personas murieron de sida (declinación de 30% desde 2005) en todo el mundo. De los 35.3 millones de personas que estaban viviendo con infección por HIV/sida en todo el mundo hacia el final de 2012, 32.1 millones eran adultos (17.3 millones de mujeres) y 3.3 millones eran niños. Si bien 70% de las personas con infección por HIV-1 en el mundo vive en África subsahariana, aproximadamente cinco millones de personas están viviendo con infección por HIV en el sur, sudeste y este de Asia. Después del África subsahariana, las regiones más afectadas donde 1% de los habitantes estaba viviendo con infección por HIV en 2012 son el Caribe, Europa oriental y Asia central. Desde 2001, el número de personas con infección nueva en el Oriente Medio y en el norte de África ha aumentado 35%. Una de las tendencias notorias de la epidemia de infección por HIV es que 45% de las personas infectadas tiene 15 a 24 años de edad.

Al final de 2010, aproximadamente 1.1 millones (1 144 500) de personas habían estado viviendo con infección por HIV/sida en Estados Unidos, entre ellas 44% de sujetos de raza negra/afroamericanos, 33% de raza blanca, 19% de hispanos, y aproximadamente 1.3% de asiáticos/habitantes de las Islas del Pacífico, e indios americanos. Los varones explicaron 75.7% de la población infectada por HIV, y más de medio millón de personas habían muerto con infección por HIV/sida. De 2006 a 2009, la tasa anual de transmisión de HIV declinó 9% (4.48 en 2006 y 4.19 en 2009) en Estados Unidos. Las tasas de prevalencia más altas (51.5%) se han observado en varones homosexuales, seguidos por contacto heterosexual de alto riesgo (26.7%), usuarios de drogas por vía intravenosa (15.9%), y los infectados de varón a varón y por uso de drogas inyectadas (5.2%). En 2010 se reportaron 47 500 casos nuevos de infección por HIV-1 en Estados Unidos. La tasa general de transmisión perinatal de HIV (de madre a hijo) en dicho país disminuyó de 3.4 por 100 000 nacidos vivos en 2007 a 2.1 en 2009.

La epidemiología de la infección por HIV está cambiando en Estados Unidos a medida que la pandemia evoluciona y se comprenden de manera más generalizada las modalidades de transmisión. Están aumentando los números y proporciones de casos de transmisión heterosexual, relacionados con el abuso de drogas, o ambos, en especial entre personas pobres y minorías raciales desaventajadas. Es posible que las tasas de presencia de anticuerpos en prostitutas sean de hasta 40%, dependiendo, en parte, del grado asociado de abuso de fármacos intravenosos. En términos generales, las tasas de prevalencia entre la población heterosexual son menores a 1%, pero han ido en aumento. En 1985, en Estados Unidos, sólo 7% de los casos de sida se presentaba en mujeres; para 2006, el promedio había aumentado a 25%. Cerca de 2 000 neonatos se infectaban por HIV en forma perinatal por año, pero este número ha descendido de manera significativa debido a que más mujeres reciben terapia antirretroviral durante el embarazo. Ahora, los pacientes negros y afroamericanos dan cuenta de 44% de los casos, excediendo el porcentaje de varones blancos no hispanos.

En contraste con la situación en Estados Unidos y Europa occidental, la transmisión heterosexual es la vía primaria de transmisión en África y Asia, donde existe una distribución aproximadamente equitativa de la infección y la enfermedad entre ambos sexos. Es posible que esto se deba a la alta incidencia de lesiones genitales ulcerativas que se reportan en esta área a causa de otras enfermedades de transmisión sexual. Estas lesiones facilitan el paso del virus al interior de los tejidos de otras personas durante el coito. En Europa central y oriental, donde existe una epidemia emergente, el factor de riesgo más común es el uso de drogas intravenosas.

Se ha reportado sida en más de 186 países. La tasa de infección nueva disminuyó 33% en 2012 en comparación con 2001. Las declinaciones más agudas desde 2001 ocurrieron en el Caribe (declinación de 42%) y África subsahariana (declinación de 25%). Sin embargo, la epidemia en Latinoamérica, Europa Oriental y América Central había permanecido sin cambios. En el oriente medio y en el norte de África, la infección nueva aumentó 35% en 2012 respecto a 2001, lo cual es un motivo de preocupación. Durante cierto tiempo se observaron pocos casos en el Lejano Oriente, pero ha habido propagación epidémica, y en 2012 más de cinco millones de personas estaban viviendo con infección por HIV/sida, especialmente en el sur y el sudeste de Asia (India, sur de China, Birmania, Tailandia, Camboya, Vietnam y Malasia). La infección por HIV-2 se encuentra principalmente en África Occidental, y se propaga mediante transmisión heterosexual. Empero, la infección por este virus se ha reportado en Europa en varones homosexuales, usuarios de drogas inyectadas, receptores de transfusión y varones hemofílicos. Por ejemplo, en Rusia, al final de 2012 hubo entre 730 000 y 1.3 millones de casos de sida, y una tasa de prevalencia de infección por HIV de 1.4% entre adultos, más alta que antes.

Clades y distribución geográfica del HIV

Con base en su variación genética se han desarrollado tres clases de HIV-1 a lo largo del mundo, incluyendo M (principales), O (externas) y N (nuevas). Sin embargo, la clase M da cuenta de más de 90% de todos los casos de HIV-1 en todo el mundo y se divide en diversos subtipos o clades, incluyendo A a H y recombinantes. Además, la distribución demográfica de individuos infectados por clades particulares se está volviendo heterogénea con el progreso de la pandemia. No obstante, diversas clades predominan en regiones específicas, incluyendo la clade B (Américas, Europa y Australia), la clade C (India y Sudáfrica), la clade E (sureste de Asia) y la mayoría de clades principales y recombinantes (África). Entre las clades que circulan en todo el mundo, la clade C se encuentra en más de 50% de las personas infectadas por HIV-1. La variación entre clades en el gen de la envoltura se encuentra en un rango de 20 a 30%, mientras que la variación dentro de la clade es de 10 a 15%. También hay cierto debate en cuanto a que ciertas clades pudiesen tener un mayor riesgo de transmisión y progresar al sida con mayor velocidad que otras. Comprender la inmunopatogénesis de las clades emergentes de HIV-1 es la clave para el desarrollo de una vacuna.

PATOGENIA

La infección por HIV típicamente se caracteriza por: 1) una transmisión ineficiente de HIV (ruta común: transmisión sexual); 2) una fase aguda de replicación viral intensa y diseminación a tejidos linfoides (síndrome retroviral; enfermedad tipo gripe o mononucleosis en individuos infectados); 3) activación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, pero incapacidad de las mismas para refrenar el virus que tiene replicación y mutación altas; 4) una fase asintomática crónica (persistente) (latencia clínica) de replicación viral continua y activación inmunitaria, y 5) una fase avanzada de disminución notoria de linfocitos T CD4 (inmunodeficiencia) que lleva a la aparición de sida (infecciones oportunistas). En la figura 18-5 se resumen los eventos inmunopatogénicos de la infección por HIV. Si bien la patogenia de la infección por HIV-1 es muy compleja, los factores que siguen probablemente tienen importancia en el proceso que causa enfermedad.

Infección

La transmisión sexual de HIV después de exposición a virus infeccioso en semen o superficies mucosas representa la vía común de transmisión de HIV en todo el mundo (véanse antes otras vías de transmisión del HIV). El blanco inicial del HIV-1 es la molécula CD4 y un receptor de quimiocina (CCR5), en particular sobre la superficie de monocitos/macrófagos, células de Langerhans, y linfocitos T auxiliares CD4+ de mucosas, puesto que un genotipo menor de HIV-1 (virus fundador único) con fenotipo R5 es transmitido predominantemente de persona a persona. El primer tipo de célula en ser infectado más probablemente es la célula de Langerhans o macrófagos por medio de CD4 y CCR5. El virus se replica en estas células, las cuales podrían servir de reservorio para la expansión continua de la infección a otros tipos de célula, en especial CD4 o macrófagos o linfocitos T (las principales células blanco) mediante fusión célula a célula. Además, las células dendríticas (DC-SIGN) también desempeñan un papel importante en la transferencia de HIV-1 a linfocitos T. El HIV se replica de manera productiva en los linfocitos T CD4 (CD4+/CCR5+) de la mucosa genital, y migra por medio de los ganglios linfáticos de drenaje hacia el tejido linfoide asociado con el intestino (GALT), y se replica y agota los linfocitos T CD4+ de memoria (CD4+/CCR5+) en la lámina propia intestinal. A continuación, el HIV se disemina hacia otro tejido linfoide secundario para establecer reservorios virales estables. En este momento (dos a cuatro semanas después de la transmisión), la mayoría de los pacientes experimenta una enfermedad tipo gripe o mononucleosis (síndrome retroviral agudo). Durante la fase temprana de la infección, replicación viral enérgica en ausencia de respuesta inmunitaria, la concentración de HIV alcanza 10 millones de copias por mililitro. Hay disminución de linfocitos T CD4+ en la sangre periférica, y una disminución masiva de linfocitos T CD4+ en el GALT. El sistema inmunitario monta una respuesta que queda rezagada respecto a la carga viral alta, y es incapaz de controlar por completo la replicación viral. No obstante, la carga viral disminuye conforme el virus establece una concentración viral estabilizada en pacientes infectados, lo que significa que el virus se sigue replicando y mutando mientras que evita la respuesta inmunitaria. También hay un rebote de linfocitos T CD+ en la sangre periférica. Esta fase asintomática también se denomina latencia clínica.

El virus también puede infectar de modo más eficiente linfocitos T, células que expresan CD4 y CXCR4, lo cual se observa en las etapas tardías de la enfermedad por HIV. El HIV puede infectar una amplia gama de células CD4–, entre ellas epitelio renal y gastrointestinal, y astrocitos cerebrales. Se desconoce el mecanismo para la infección de células que no portan CD4, pero tal vez involucre otros receptores o fusión con células ya infectadas por HIV, probablemente por medio de receptores de quimiocina.

Los monocitos infectados pueden participar en la desintegración de la barrera hematoencefálica, lo que les permite infiltrar el sistema nervioso central (CNS). Estos monocitos infectados se diferencian hacia macrófagos perivasculares y se convierten en las células residentes que albergan HIV en el CNS. Si bien la alteración del CNS es una parte del sida completamente desarrollado, no está claro si es un resultado directo de la infección de estas células o está mediado por citocinas provenientes de macrófagos y linfocitos T infectados.

Después de la transmisión, el HIV se replica en células CD4+/CCR5, y el fenotipo predominante de HIV-1 es R5 en personas infectadas inicialmente, mientras que el virus en replicación y mutación altas en etapas tardías de la infección se convierte en X4, que se replica con mayor eficiencia en linfocitos T CD4, y causa efectos citopáticos.

Estudios cinéticos de los cambios en la carga viral con terapia antiviral demostraron que la vida media del HIV en plasma es de cinco a seis horas y que se producen aproximadamente 10 000 millones de partículas de HIV cada día en un individuo infectado. En otras palabras, más de 50% de la carga viral medida en cualquier día dado se ha producido en las últimas 24 horas. Debido a que 99% de la carga viral se produce por células infectadas dentro de las últimas 48 a 72 horas, el recambio celular debe ser de velocidad equivalente. De hecho, cuando se hacen estudios cinéticos similares de los cambios en los conteos de linfocitos CD4, se estima que se producen hasta mil millones de linfocitos CD4 al día en respuesta a la infección y que la vida media de estas células es de tan sólo 1.6 días.

Latencia clínica

Después de infección y establecimiento de una concentración viral estabilizada, ocurre el periodo asintomático prolongado (latencia clínica) a pesar de replicación activa de virus en el hospedero. Varios factores pueden terminar el periodo de latencia clínica prolongado del HIV-1. Hay mutaciones durante la replicación viral que parecen potenciar la inducción de formas virulentas del virus (conversión de R5 a X4), con mayor capacidad citopática y tropismos celulares alterados. Así, las formas mutadas de HIV-1 aisladas de etapas posteriores de la enfermedad (X4) infectan a un rango más amplio de tipos celulares y crecen con mayor velocidad que aquellas aisladas durante el periodo asintomático (R5). De manera inicial se creyó que ocurría poca o ninguna replicación viral durante este periodo latente, pero estudios de los ganglios linfáticos de individuos con enfermedad temprana asintomática han revelado reacciones inmunológicas intensas dentro del tejido linfoide en etapas tempranas de la enfermedad. Esto implica que el sistema inmune es capaz de controlar el virus hasta cierto grado al inicio del curso de la enfermedad, capacidad que se pierde más adelante a medida que la enfermedad progresa con el tiempo. La figura 18-5 muestra los cambios temporales en carga viral, las respuestas inmunes anti-HIV y el total de recuentos de linfocitos T CD4 durante las diferentes etapas de la infección por HIV.

Estudios recientes de infección por HIV han mostrado que el nivel de virus libres en plasma aumenta en relación directa con la etapa de la enfermedad. Los individuos que padecen las etapas iniciales de la enfermedad tienen menos de 10 viriones infecciosos por mililitro de plasma, mientras que aquellos en las etapas tardías presentan entre 100 y 1 000/mL. Estos estudios implican que la replicación viral aumenta durante las etapas tardías de la enfermedad a causa de mutaciones más virulentas, que el sistema inmunitario ha perdido la capacidad de depurar los virus libres a medida que la enfermedad progresa, o ambas cosas.

Activación inmunitaria

La infección por HIV causa una activación inmunitaria generalizada, que incluye producción de citocinas (TNF-α, interleucina-1 [IL-1], IL-6, IL-12) y quimiocinas proinflamatorias, IFN-α y lipopolisacáridos (LPS). Uno de estos factores, el LPS, es un potente activador de macrófagos y células dendríticas para liberar citocinas proinflamatorias durante infección aguda, más probablemente por medio de translocación de producto microbiano (LPS) por alteración de la barrera intestinal del GALT a la infección. El papel del IFN-α y del TNF-α se describe más adelante.

Respuesta inmunitaria y su fracaso para eliminar el HIV

El control temprano de la infección por HIV se logra mediante inmunidad innata. Poco después de la infección, células dendríticas responden por medio de reconocimiento de productos virales (RNA viral) mediante receptores de reconocimiento de patrón (receptores tipo toll 7 y 8) y liberación de citocinas antivirales, IFN-α y TNF-α, que inhiben la replicación viral y promueven la activación de la respuesta inmunitaria. Estudios recientes sugieren que las células dendríticas de mujeres producen una concentración más alta de IFN-α que las de varones, lo que probablemente da lugar a una concentración viral estabilizada más baja en mujeres en comparación con varones. La gp120 Env del HIV se une a TLR9, y causa activación de células INF y NK tipo 1 que también proporcionan control temprano de la infección. Varias otras células de la inmunidad innata muestran respuesta a la infección por HIV al liberar citocinas o factores antivirales por medio de su conjunto separado de receptores de la inmunidad innata. Estas células comprenden fagocitos (monocitos, macrófagos y células dendríticas que eliminan antígenos), células citolíticas (células NK y neutrófilos que destruyen el agente patógeno o células infectadas por agente patógeno) y células presentadoras de antígeno profesionales (APC; células dendríticas que presentan antígenos a la inmunidad adaptativa). Más aún, las células NK son activadas por el INF-α e IL-15 sintetizados por células dendríticas, y matan células infectadas por HIV para controlar la infección temprana. Sin embargo, el HIV ha encontrado maneras de interferir con los componentes de la inmunidad innata, y la infección procede.

Las APC profesionales, células dendríticas, hacen la transición desde la inmunidad innata hacia la inmunidad adaptativa al presentar antígenos a linfocitos T. Se generan linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ específicos para HIV que controlan la viremia plasmática al matar células infectadas por HIV. La función de los CTL está mediada por perforina que hace orificios en la célula blanco a través de los cuales la granzima puede entrar y destruir las células infectadas. Además, los linfocitos T CD8+ expresan ligando Fas que puede unirse a Fas (CD95) sobre células infectadas, lo que da por resultado muerte celular inducida por apoptosis. Los linfocitos T CD8+ producen IFN-γ que crea un estado antiviral y quimiocinas β (MIP 1-α, MIP 1-β y RANTES) que se unen a CCR5 y reducen la capacidad del HIV-1 para infectar otras células no infectadas. Empero, los mutantes de escape de CTL que surgen como resultado de mutación generada debido a replicación viral continua, son incapaces de sostener supresión de la replicación viral. Los linfocitos B responden a antígenos del HIV al sintetizar anticuerpos neutralizantes después de la declinación de la viremia. Los linfocitos B inicialmente ven antígenos en la forma natural, y más tarde por medio de interacción con linfocitos T CD4+ específicos para HIV para generar anticuerpos neutralizantes. Estos anticuerpos neutralizantes equilibran viriones libres de célula. No obstante, surgen variantes virales que escapan a la neutralización por la respuesta de anticuerpos, lo que permite replicación viral continua.

Los linfocitos T CD4+ que sintetizan citocinas (en especial IL-2) para ayudar a linfocitos B, y a linfocitos T tanto CD4+ como CD8+, están alterados porque el HIV infecta linfocitos T CD4+ y los mata. En la infección temprana hay agotamiento de los linfocitos T CD4+ de memoria; sin embargo, conforme progresa la infección quedan agotados los linfocitos T CD4+ tanto de memoria como vírgenes.

A pesar de una respuesta inmunitaria robusta, el sistema inmunitario no logra eliminar el HIV de individuos infectados. Esto podría atribuirse a varias razones, entre ellas propagación del virus de célula a célula, lo que evita reconocimiento por los anticuerpos neutralizantes; tasas de mutación altas que dan por resultado variación antigénica que causa variantes de escape de CTL y anticuerpos; interferencia con la producción de citocina; supresión de MHC I y II; integración de DNA proviral hacia el cromosoma hospedero; establecimiento de infección persistente, y capacidad disminuida del precursor de linfocitos T para generar linfocitos T CD4+ y CD8+ maduros. El sistema inmunitario es incapaz de seguir el ritmo del virus en mutación, lo que da por resultado funciones alteradas de linfocitos T y B, y deficiencia inmunitaria.

Deficiencia inmune

El defecto inmunológico principal en el sida es el resultado de la reducción en el número y efectividad de los linfocitos T auxiliares-inductores CD4+, tanto en cantidades absolutas como en relación con los linfocitos T CD8+. Esto se debe a que el virus mata a los linfocitos T CD4+ de manera directa, pero es posible que también existan otros factores involucrados. Incluyen la muerte secundaria de células no infectadas (espectadoras) durante la fusión celular, procesos autoinmunológicos que conducen a la eliminación de los linfocitos T CD4+ a causa de opsonofagocitosis y citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC) dirigida en contra de la gp120 expresada en la superficie de los linfocitos CD4+. También existen defectos funcionales en los linfocitos T CD4+ que afectan la producción de citocina y que conducen a la inhibición de algunas funciones macrófagas.

Así, los efectos sobre los linfocitos T CD4+ conducen a una insuficiencia generalizada de las respuestas inmunes mediadas por células, pero también existe un efecto sobre la producción de anticuerpos a causa de la activación policlonal de los linfocitos B que posiblemente se encuentra asociada con otras infecciones virales de estas células. Esto abruma la capacidad de los individuos infectados para responder a antígenos específicos. El resultado final de estos procesos es una alteración del equilibrio inmunitario que puede dar lugar a malignidades así como a la susceptibilidad de los pacientes con sida a un rango de infecciones oportunistas de tipo viral, fúngico y bacteriano.

RESERVORIOS DE HIV

Después de la infección, el HIV establece infección persistente incluso en presencia de sistema inmunitario competente. Mientras que en ausencia de ART (véase más adelante) los individuos infectados presentan inmunodeficiencia (antes descrita) e infecciones oportunistas (véase más adelante), el HIV persiste en reservorios (células o tejidos que albergan HIV) en presencia de ART eficaz. Los reservorios de HIV son el obstáculo más grande para la erradicación de HIV de individuos infectados, mediante ART eficaz. Hay dos tipos de reservorios de HIV: tejidos linfoides (GALT y ganglios linfáticos: muchas células blanco para HIV y penetración baja de ART) y reservorios celulares (linfocitos T y monocitos/macrófagos en reposo). En individuos con infección por HIV en quienes se efectúa supresión viral exitosa con ART, un pequeño fondo común de linfocitos T CD4+ en reposo permanece infectado silenciosamente con provirus de HIV que también proporciona una fuente de larga duración de viremia de rebote. El fenotipo de estos linfocitos T CD4+ incluye linfocitos T CD4+ de memoria centrales (T_CM), linfocitos T CD4+ de memoria transicionales (T_TM) y linfocitos T CD4+ de memoria efectores (T_EM). Mientras que los T_CM que son linfocitos T quiescentes de vida prolongada presentes en ganglios linfáticos podrían representar un reservorio latente para HIV, T_EM que están presentes a una frecuencia alta en GALT quizá proporcionen replicación viral residual. Continúan realizándose investigaciones para encontrar maneras de destruir el HIV de estos reservorios.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

En 1993, la definición de sida de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) afirmaba que todos los pacientes HIV positivos que tuvieran recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 200/mm³ o menos de 14% de linfocitos T totales padecían la enfermedad. Por lo general, la infección inicial por HIV es asintomática, aunque en algunos casos se desarrolla una enfermedad tipo mononucleosis entre dos y cuatro semanas después de la infección, con una duración de alrededor de dos a seis semanas. Es posible que esta enfermedad exhiba cualquiera o todas las siguientes manifestaciones: fiebre, malestar, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, artralgias y erupciones cutáneas. En ocasiones, también se presenta una meningitis aséptica leve. Sea o no que se presenten estas manifestaciones tempranas de la infección, el virus invade de manera rápida, persiste y se integra al genoma de algunas células hospedadoras, con lo que el individuo queda infectado de por vida.

La infección inicial se sigue de un periodo asintomático que, en la mayoría de los casos, prosigue durante años antes de que la enfermedad se vuelva evidente desde el punto de vista clínico. Durante este tiempo, el virus puede aislarse a partir de la sangre, el semen u otros líquidos y tejidos corporales. Más de 60% de los individuos infectados desarrolla una patología significativa dentro de los 10 años siguientes a la infección y el número crece a partir de ese punto. Se espera que casi todas las personas infectadas por HIV desarrollen algunos de los aspectos clínicos de la enfermedad al paso del tiempo, aunque se han documentado extensamente algunos pacientes que no muestran un progreso de la enfermedad a largo plazo (más de 10 años). Cerca de 5% de los individuos infectados sin tratamiento no muestran reducciones en los conteos de linfocitos CD4 a lo largo de un periodo mayor a los 10 años pero, a la larga, muchos de estos individuos empiezan a exhibir un progreso de la enfermedad. Desde finales de la década de 1990-1999, los aumentos en diagnósticos tempranos en combinación con las más agresivas terapias antirretrovirales de gran actividad (HAART, highly active ART) en Estados Unidos han reducido las infecciones oportunistas de manera enorme y han demorado el progreso hacia la muerte (figuras 18-6, 18-7).

A medida que la enfermedad progresa en individuos no tratados, disminuye el número de linfocitos T CD4+. Hay una creciente inmunodeficiencia y las infecciones oportunistas se vuelven más frecuentes, graves y difíciles de tratar. Uno de los mejores indicadores de la gravedad del sida es el número absoluto de linfocitos T CD4+. Aquellos individuos con sida manifiesto casi siempre tienen menos de 200 linfocitos T CD4+/mm³ de sangre (normal = 800 a 1 200/mm³), aunque las infecciones oportunistas pueden presentarse con conteos de linfocitos T CD4+ mayores a los 200/mm³.

Los pacientes con sida declarado sin tratamiento experimentan un amplio rango de infecciones dependiendo de la gravedad de su deficiencia inmune y de los organismos oportunistas en su flora normal o con los que entran en contacto (cuadro 18-3). Debido a esto, es posible que algunas de las manifestaciones clínicas del sida varíen según la localidad; por ejemplo, la histoplasmosis diseminada era una complicación común en el Medio Oeste de Estados Unidos, como lo era la toxoplasmosis diseminada en Francia; estas infecciones son poco comunes en áreas en que las enfermedades no son endémicas. La diversidad y localización anatómica de la infección varían entre pacientes y cualquier paciente único puede padecer diversas infecciones. La infección más habitual es la neumocistosis y cerca de 50% de los pacientes con sida que no reciben terapia anti-HIV o profilaxis para la neumocistosis desarrollan pulmonía por Pneumocystis jirovecii. En el pasado, cerca de 25% de todos los pacientes con sida desarrollaban sarcoma de Kaposi, pero el número de casos ha estado disminuyendo en Estados Unidos a pesar de los números crecientes de casos de sida. La explicación aparente es que el sarcoma de Kaposi se debe a un agente transmitido distinto del HIV, el herpesvirus asociado con sarcoma de Kaposi (KSHV). La diseminación de este organismo ha disminuido a medida que se reduce la conducta sexual de alto riesgo, en especial entre varones homosexuales. La enfermedad a causa de las micobacterias del complejo Mycobacterium avium-intracellulare es común y los pacientes que padecen sida también son susceptibles a infecciones por Mycobacterium tuberculosis. La candidiasis oral y esofágica a causa de infección por Candida albicans, así como la meningitis por Cryptococcus son infecciones fúngicas comúnmente observadas. Las infecciones mucocutáneas progresivas persistentes por herpes simple y herpes zóster son usuales. La coriorretinitis por citomegalovirus (CMV) es una de las infecciones oportunistas más habituales y puede ocasionar ceguera unilateral o bilateral. También se ha observado infección diseminada por CMV y los pacientes presentan fiebre y compromiso de órganos viscerales (p. ej., gastrointestinales).

Las infecciones oportunistas específicas se asocian con niveles distintos en conteos de linfocitos T CD4+; por ejemplo, las pulmonías fúngicas y tuberculosas pueden presentarse con conteos de linfocitos T CD4+ entre 200 y 500/mm³, mientras que las enfermedades ocasionadas por CMV y el complejo M. avium-intracellulare se observan de manera casi exclusiva en aquellos pacientes con conteos inferiores a los 50 a 100 linfocitos/mm³.

A medida que la sobrevivencia de los pacientes con sida se prolonga a causa de las terapias con los fármacos más tempranos, un número creciente de pacientes desarrolla las manifestaciones neurológicas de la enfermedad y neoplasmas linfoides, en especial linfomas no Hodgkin. El HIV es un virus neurotrópico y se puede aislar a partir del líquido cefalorraquídeo de 50 a 70% de los pacientes. Es posible que el compromiso del sistema nervioso central sea asintomático, pero muchos pacientes desarrollan patologías neurológicas subagudas que producen síntomas clínicos que varían de disfunciones cognitivas leves a demencia extrema; por lo general, la primera señal de enfermedad es la pérdida de funciones cognitivas complejas. Puede presentarse una progresión a pérdida grave de memoria, depresión, convulsiones y coma. La atrofia cerebral que primordialmente afecta a la sustancia blanca de la corteza se puede demostrar por medio de tomografías computarizadas o imágenes por resonancia magnética. En términos histológicos se observa la vacuolización focal del tejido cerebral afectado con infiltración perivascular de macrófagos. Se presentan células multinucleares gigantes con formación de sincitios alrededor de los infiltrados perivasculares. Por lo general, no se presentan síntomas neurológicos sino hasta que los recuentos de linfocitos T CD4+ se encuentran por debajo de los 200/mm³.

El espectro de enfermedades en África se asemeja en muchos sentidos al que se presenta en el mundo occidental, pero muchos más pacientes exhiben adelgazamiento extremo y diarreas intratables, lo que se conoce como síndrome de emaciación. La tuberculosis también se presenta de manera mucho más común en los pacientes africanos que padecen sida, lo que refleja la mayor incidencia de la enfermedad en la población general. De manera inicial, la tasa de mortalidad a dos años en personas con sida, una vez completamente establecida la enfermedad, era de 75% y casi todos los individuos fallecían a causa de infecciones o neoplasmas oportunistas.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de infección por HIV se confirma más comúnmente mediante la demostración del anticuerpo al virus o sus componentes. Las pruebas iniciales de detección se llevan a cabo mediante el uso de lisados virales totales como antígenos meta en pruebas de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Estos análisis tienen un alto grado de sensibilidad, pero a causa de la ocurrencia de falsos positivos, todas las pruebas ELISA positivas necesitan confirmarse. La prueba de confirmación es el análisis de Western blot, que detecta anticuerpos a proteínas específicas del HIV. En este procedimiento, las proteínas de HIV se separan mediante electroforesis, se transfieren a papel de nitrocelulosa y se incuban con suero del paciente; el anticuerpo que se une a las proteínas individuales se detecta mediante suero antiglobulina humana (suero de anticuerpos contra globulinas humanas) etiquetado con enzimas (figura 18-8). El suero de los pacientes infectados contiene anticuerpos que reaccionan con las glucoproteínas de la envoltura, con las proteínas del núcleo viral o con ambas. Las pruebas elaboradas con HIV-1 detectan anticuerpos en 60 a 90% de los pacientes infectados por HIV-2. La FDA también ha aprobado pruebas rápidas de anticuerpos anti-HIV que se pueden utilizar en entornos tanto clínicos como no clínicos y que pueden ayudar a franquear algunas de las barreras que obstaculizan el diagnóstico temprano; se trata de pruebas que se interpretan de manera visual y que no requieren de instrumentación. Al igual que el análisis ELISA, todas requieren de confirmación en caso de resultar positivas. En estas pruebas rápidas, los antígenos HIV se adhieren a la membrana de prueba y si hay anticuerpos anti-HIV presentes en la muestra sometida a prueba, se unen con el antígeno adherido. El reactivo colorimétrico que se proporciona en el estuche de prueba se une con estas inmunoglobulinas y se detecta en forma visual. Pueden detectarse anticuerpos contra HIV en especímenes de sangre, orina o saliva de un individuo infectado.

La combinación de las pruebas EIA y Western blot ofrece un alto grado de especificidad a los resultados de prueba, pero un anticuerpo no se puede detectar por medio de estos procedimientos en las primeras seis a 12 semanas posteriores a la infección. Durante este periodo de ventana, el individuo puede contagiar la infección a otras personas mediante el contacto sexual o la donación de sangre. Cerrar esta brecha de detección es de especial importancia para la protección de productos sanguíneos para transfusiones. Aunque durante este tiempo el virus puede desarrollarse en cultivos celulares mixtos de linfocitos, los métodos son poco prácticos y pueden no dar resultados positivos durante un mes. Enfoques más prácticos incluyen análisis basados en ácidos nucleicos, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para RNA (RT-PCR) o DNA de HIV en plasma (en células mononucleares periféricas) y el análisis del DNA de cadena ramificada (bDNA). El RNA de HIV en plasma de individuos infectados puede ser detectado seis a 10 días después de la infección. Estos métodos de detección de ácido nucleico también son de utilidad para evaluar los beneficios de la terapia antiviral, así como para determinar si los lactantes nacidos de madres seropositivas están infectados o sencillamente están exhibiendo anticuerpos transplacentarios pasivamente transmitidos.

La cuantificación del RNA de HIV en plasma representa un papel de especial importancia en el manejo de la enfermedad. Por ejemplo, si el número de copias de RNA de HIV de un paciente se eleva durante la terapia o no presenta una disminución a niveles bajos (p. ej., menos de 50 copias/mL), esto indica que la eficacia antiviral del fármaco es inadecuada. La explicación más probable es una resistencia mutacional ya sea preexistente o bien desarrollada durante el tratamiento. Otras explicaciones a considerarse incluyen la falta de acatamiento del paciente y dosis inadecuadas.

PRUEBAS DE DETECCIÓN

La United States Preventive Service Task Force (USPSTF) ha recomendado que los médicos efectúen pruebas de detección de infección por HIV en todos los adolescentes y adultos de 15 a 65 años de edad; dichas pruebas deben repetirse para quienes tienen riesgo aumentado de infección por HIV, entre ellos MSM y usuarios de drogas inyectadas. Esta recomendación concuerda con las pautas emitidas por los CDC en 2006, de que la práctica de pruebas para HIV debe formar parte del cuidado de la salud sistemático para todos los adolescentes y adultos. Se cree que la implementación de esta recomendación puede ayudar a 240 000 estadounidenses que desconocen que tienen infección por HIV, para que se enteren de su estado y empiecen a recibir tratamiento. Esta recomendación también puede ayudar a reducir los casos de infección por HIV en Estados Unidos.

TRATAMIENTO

En la actualidad hay seis clases de fármacos antirretrovirales, entre ellos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa (PI), el inhibidor de la fusión de gp41 (enfuvirtida), antagonistas de CCR5 (maraviroc) e inhibidores de la integrasa (raltegravir, elvitegravir, doluyegravir). Estos inhibidores se usan en una terapia combinada (al menos tres inhibidores separados, de dos clases diferentes) conocida como ART. La recomendación actual del Department of Health and Human Services (DHHS) es usar un “régimen base” de dos NNRTI (en cualquier número de combinaciones) y una “base” del tercer antiviral que podría ser un NNRTI o un PI. El régimen base de dos NNRTI podría constar de cualquier número de combinaciones, entre ellas tenofovir con emtricitabina, abacavir con lamivudina o zidovudina con lamivudina. El tercer fármaco podría ser un NNRTI (como efavirenz, nevirapina, o rilpivirina) o un PI (atazanavir o darunavir combinado con ritonavir). Otro método es usar inhibidor de integrasa (raltegravir) combinado con los dos regímenes base NRTI. Varias de estas combinaciones están disponibles en una píldora única, como Atripla (efavirenz + tenofovir + emtricitabina), Complera (emtricitabina + rilpivirina + tenofovir), Truvada (emtricitabina + tenofovir), Combivir (zidovudina + lamivudina), etc. Las características de los fármacos anti-HIV representativos actuales se resumen más en el cuadro 18-4 y en el capítulo 8. Para la prevención de transmisión de madre a hijo durante el embarazo se ha sugerido un régimen base particular: lopinavir combinado con ritonavir más el régimen base de zidovudina con lamivudina.

Los avances recientes en la terapéutica han desacelerado el progreso de la enfermedad. La terapia de combinación, con la inclusión de los inhibidores de la proteasa del HIV, parece ser responsable de mejorías espectaculares en muchos pacientes, pero es posible que su toxicidad o desarrollo de resistencias limite su utilidad a largo plazo. La progresión del sida se ha vuelto mucho menos común desde el advenimiento de la ART. No obstante, la supresión exitosa del HIV por medio de la ART puede reconstituir el número de linfocitos T CD4 que ocasionan una respuesta inflamatoria conocida como síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS). Algunas coinfecciones comunes que pueden verse exacerbadas por el IRIS son micobacterias tuberculosas y no tuberculosas, retinitis por CMV, meningitis criptocócica, hepatitis B y hepatitis C.

Iniciación del tratamiento

Debido a que la replicación viral sucede a un ritmo fenomenal, lo más racional parecería ser iniciar el tratamiento tan pronto se detecte la infección. No obstante, consideraciones acerca de la toxicidad, desarrollo de resistencias, calidad de vida, costo y deseos del paciente son determinantes adicionales de extrema importancia. Aunque estas cuestiones puedan suscitar debates relacionados con la intervención temprana, existe un consenso en cuanto a que la terapia de combinación tiene beneficios limitados cuando se inicia en pacientes infectados con recuentos de CD4+ mayores a los 500/mm³. En la infección aguda primaria (síndrome retroviral agudo), diversos estudios sugieren una mejoría significativa a corto plazo en indicadores virológicos e inmunológicos en pacientes que reciben terapia antirretroviral (ART). Sin embargo, la replicación viral se reinicia después de la interrupción de la ART, incluso después de periodos prolongados de supresión viral e incrementos en respuestas HIV-1 específicas de linfocitos T CD4 y CD8. Debido a esto, no hay un consenso actual en cuanto al tratamiento de la infección aguda primaria. Aún así, se han establecido ampliamente los beneficios de la ART en las infecciones crónicas por HIV. Debido a que las terapias actuales están en pocas probabilidades de erradicar la infección por HIV-1, es casi seguro que la mayoría de los pacientes continúen con la terapia de por vida. La recomendación y las pautas de tratamiento actuales se actualizan anualmente en los sitios web del DHHS y de los CDC.

El DHHS recomienda ART para todos los individuos infectados por HIV, a fin de disminuir el riesgo de progresión de la enfermedad por HIV. Empero, la fuerza de esta recomendación en pacientes que nunca han recibido tratamiento depende del recuento de CD4, como se describe a continuación.

1. Recuento de CD4 de menos de 350 células/mm³. Recomendación fuerte (datos provenientes de estudios controlados aleatorizados).

2. Recuento de CD4 de 350 a 500 células/mm³. Recomendación fuerte (datos provenientes de estudios no aleatorizados bien diseñados o estudios de cohorte observacionales con resultados clínicos a largo plazo).

3. Recuento de CD4 de más de 500 células/mm³. Opcional (opinión de experto).

También se recomienda ART para prevenir la transmisión dependiendo del riesgo de esta última, como se lista a continuación.

1. Transmisión perinatal (de madre a hijo). Recomendación fuerte (datos provenientes de estudios controlados aleatorizados).

2. Transmisión heterosexual. Recomendación fuerte (datos provenientes de estudios controlados aleatorizados).

3. Otros riesgos de transmisión. Recomendación fuerte (opinión de experto).

Resistencia

La enzima transcriptasa inversa propensa a errores del HIV-1 y las altas tasas de replicación viral contribuyen a sus frecuentes mutaciones. A causa de ello, la resistencia a los antivirales es algo que se desarrolla de manera habitual y, con frecuencia, rápida. En apariencia, el uso de terapias antivirales que maximizan la supresión de la carga viral de HIV, en especial las terapias de combinación, disminuye la aparición de virus resistentes. El surgimiento de resistencias se presenta a una tasa proporcional a la frecuencia de variantes preexistentes y su relativa ventaja proliferativa en presencia del antiviral. La resistencia antiviral puede determinarse mediante pruebas genotípicas y fenotípicas, que son herramientas importantes para la toma de decisiones relacionadas con el inicio o modificación de la terapia.

Además del tratamiento antiviral primario del HIV, los pacientes con recuentos de linfocitos CD4+ menores a 200/mm³ deben iniciar regímenes profilácticos a fin de evitar la pulmonía por P. jirovecii. Cuando los conteos son menores a 75-100/mm³, deberían recibir tratamientos profilácticos en contra de infecciones micobacterianas y fúngicas.

PREVENCIÓN

La propagación del sida se ha visto facilitada por los cambios en costumbres sexuales, el uso de drogas inyectadas y, en ciertas partes del mundo, la disrupción de unidades familiares y tribales a consecuencia de la industrialización y la urbanización. Es evidente que estos factores no están sujetos a un cambio veloz. La prevención inmediata debe basarse en la educación acerca de los medios de transmisión y el fácil acceso a condones y agujas seguras para los grandes números de personas que continúan poniéndose en riesgo. Al momento presente, los métodos epidemiológicos y de laboratorio utilizados para controlar los focos de otras enfermedades epidémicas importantes representan problemas particulares en el control del sida. Además de las cuestiones de la discriminación potencial en contra de los individuos infectados y los desastrosos efectos de los resultados falsos positivos de las pruebas serológicas, la impactante magnitud y costo que representan la búsqueda de casos y rastreo de contactos limitan este abordaje en la actualidad.

Se están llevando a cabo múltiples investigaciones para desarrollar vacunas en contra del virus, pero la marcada mutabilidad del HIV complica esta labor a un enorme grado. Además, el paso del virus entre células fusionadas y sincitios lo protege de la neutralización por anticuerpos en la enfermedad establecida. Se siguen buscando los epítopes conservados de los glucopéptidos superficiales que pudieran proporcionar posibles blancos antigénicos. Es posible que el tratamiento antiviral que utiliza una combinación de fármacos evite la infección de individuos accidentalmente expuestos (p. ej., profesionales de la salud). Esta terapia debe iniciarse en cuestión de horas de la exposición accidental si ha de tener oportunidades de éxito. La detección y tratamiento de mujeres embarazadas infectadas por HIV es muy eficaz en la reducción de infecciones perinatales. El parto por cesárea, en especial el electivo más que el de urgencia, también es preventivo, como lo es evitar el amamantamiento en madres seropositivas. Los condones utilizados de manera apropiada sí previenen la transmisión del sida, en forma bidireccional y con tasas de eficacia de hasta 85%. La circuncisión de los varones disminuye el riesgo de adquirir HIV en los hombres, pero no se ha mostrado claramente que reduzca la transmisión a las mujeres. Analizar las reservas de sangre para la detección del HIV mediante pruebas de anticuerpos y ácidos nucleicos resulta muy efectivo.

El virus linfotrópico T humano o virus de la leucemia de linfocitos T (HTLV) tiene dos miembros, el HTLV-I y el HTLV-II, que ocasionan enfermedades en los humanos. El HTLV-I provoca dos enfermedades separadas; leucemia/linfoma T del adulto (HTLV) y mielopatía asociada con HTLV (HAM, una enfermedad neurológica). Existe la posibilidad de que el HTLV-II también ocasione estas enfermedades, pero se ha vinculado primordialmente con la leucemia de células pilosas.

VIROLOGÍA

Al igual que otros retrovirus, el HTLV tiene los genes gag, pol y env habituales, pero también codifica dos proteínas reguladoras, Tax y Rex. Tax es un activador transcripcional de las LTR del HTLV y también se requiere para la transformación. Por otra parte, Rex, al igual que la proteína Rev del HIV, es un activador postranscripcional que aumenta el transporte de los mRNA de las proteínas estructurales del núcleo al citoplasma. Además, hay otras proteínas del HTLV que se asemejan a las del HIV, pero que difieren en secuencia y antigenicidad. Las proteínas de glucoproteína de la envoltura del HTLV son gp46 y gp21, mientras que la proteína de la cápside es p24. Diversos factores celulares interactúan con la LTR del HTLV para activar su transcripción. A diferencia del HIV, no se ha realizado la identificación bioquímica de los receptores para el HTLV-I y el HTLV-II. No obstante, los receptores se encuentran en una amplia variedad de células animales y humanas. El HTLV-I y HTLV-II utilizan el mismo receptor. El HTLV es capaz de penetrar e infectar un número de tipos celulares; sin embargo, se observa una infección productiva sólo en unos cuantos tipos celulares, como los linfocitos T. El ciclo de replicación del HTLV es muy similar al del HIV. Se ha demostrado formación de sincitios en linfocitos T.

TRANSMISIÓN

La transmisión del HTLV ocurre por la vía sangre a sangre, incluyendo el coito homosexual, el coito heterosexual y el uso de drogas intravenosas. También se ha documentado la transmisión del HTLV de madre a hijo. A diferencia del HIV, el HTLV no se transmite a través de líquidos libres de células, sino a través de líquidos asociados con células.

EPIDEMIOLOGÍA

El HTLV es más predominante en el Caribe, Japón y Hawái. Además, la incidencia del HTLV está creciendo en Europa occidental y Estados unidos entre usuarios de drogas intravenosas. En algunas áreas endémicas, la tasa de infección por HTLV es de más de 20%.

PATOGÉNESIS

La leucemia/linfoma T del adulto es el resultado de la infección de los linfocitos T CD4 por HTLV que conduce a su transformación maligna. La proteína Tax codificada por el HTLV que se une a las LTR del HTLV y aumenta la transcripción de los genes HTLV también es responsable de potenciar la transcripción de los protooncogenes, lo que produce la transformación (véase después la sección “Transformación por oncorretrovirus humanos animales”). Además, Tax aumenta la producción de interleucina 2 (IL-2; factor de crecimiento de linfocitos T) y del receptor IL-2 que provocan el crecimiento descontrolado de los linfocitos T, causando su transformación. De manera típica, las células transformadas no producen virus progenie del HTLV. La otra enfermedad ocasionada por el HTLV es la mielopatía asociada con HTLV (HAM) o paraparesia espástica tropical (TSP), que es una enfermedad desmielinizante del cerebro y la médula espinal, en especial de las neuronas motoras. Se cree que los mecanismos de HAM/TSP son de mediación inmunitaria, incluyendo daños neuronales inducidos por una reacción autoinmunitaria y muerte neuronal provocada por linfocitos T citotóxicos. El virus permanece latente durante periodos prolongados (cerca de 20 a 30 años) o se replica lentamente transformando a las células sin efectos citopáticos. En términos de inmunidad se evocan anticuerpos anti-gp46 y en contra de otras proteínas HTLV que neutralizan el virus en replicación lenta y evitan la muerte de células infectadas por HTLV mediada por células.

MANIFESTACIONES

El HTLV-I ocasiona la ATLL, enfermedad altamente maligna. Hay un largo periodo de latencia (20 a 30 años) antes del inicio de la ATLL. Sólo 1 a 2.5% de las personas infectadas progresan a ATLL y, con frecuencia, su supervivencia se mide en meses. Los pacientes con ATLL exhiben linfadenopatía, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas y óseas. Los linfocitos T malignos tienen un núcleo en forma de flor y son pleomorfos. A menudo se observan infecciones oportunistas fúngicas y virales en pacientes que padecen ATLL, en especial aquellos tratados con quimioterapia agresiva. En pacientes que padecen HAM/TSP, por lo general se observa rigidez/espasticidad de la marcha, debilidad de las extremidades inferiores y dolor en la espalda baja. Pueden encontrarse los linfocitos T en forma de flor en el CSF. El CSF muestra pleocitosis linfocítica y se encuentran elevadas las concentraciones de proteínas. Además, en pacientes infectados por HTLV-I, pueden encontrarse malignidades hematológicas, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B e inmunosupresión. El HTLV-II ocasiona una variante de leucemia de células pilosas de linfocitos T, que se asemeja a la leucemia de células pilosas originada por linfocitos B.

DIAGNÓSTICO

La infección por HTLV se confirma mediante la detección de anticuerpos anti-HTLV mediante ELISA; sin embargo, existe una reactividad cruzada con antígenos de HTLV-I y HTLV-II. La PCR puede hacer una diferenciación específica entre el HTLV-I y II. La ATLL se diagnostica mediante la presencia de linfocitos T malignos en las lesiones. HAM/TSP se diagnostica por la presencia de anticuerpo anti-HTLV en CSF o ácido nucleico de HTLV en el CSF.

TRATAMIENTO

En algunos pacientes que padecen HAM/TSP, una combinación de antirretrovirales e interferón ha resultado beneficiosa y los corticosteroides pueden aliviar los síntomas. Por lo general, la ATLL se trata por medio de quimioterapia contra el cáncer.

PREVENCIÓN

La detección de anticuerpos anti-HTLV, el uso de condones y que las madres infectadas por HTLV no amamanten a sus hijos puede reducir el riesgo de transmisión del HTLV. En la actualidad, no hay una vacuna que prevenga la infección por HTLV.

TRANSFORMACIÓN POR ONCORRETROVIRUS ANIMALES Y HUMANOS

Los oncorretrovirus ocasionan una variedad de cánceres en animales y humanos, incluyendo leucemia, linfoma y sarcoma. Al parecer, los retrovirus oncogénicos transforman las células a un estado oncogénico a través de tres mecanismos diferentes: la adquisición de un oncogén celular (virus transformadores agudos), mediante mutagénesis insercional y a través de la transformación de células por la expresión continua de la proteína reguladora viral (véase el capítulo 7). Prácticamente todos los genomas de los oncovirus transformadores agudos tienen una característica en común: algunos de los genes virales se ven reemplazados por genes derivados de los hospedadores, lo que los vuelve oncogénicos (véase adelante en el texto). En cada caso, las señales que se requieren para la transcripción inversa y para la transcripción del provirus, que se localizan cerca de los extremos del RNA, se retienen en el virus infectante. En el ejemplo que se muestra en la figura 18-9, hay una deleción del gen pol y de partes de los genes virales gag y env, pero existen otras configuraciones posibles. Estos oncovirus son defectuosos y se replican únicamente en presencia de un virus auxiliar que puede ofrecer las funciones faltantes.

En primer lugar, los virus transformadores agudos defectuosos (figura 18-9) han adquirido un gen celular (en adelante llamado oncogén) que, al expresarse en la célula infectada, provoca una pérdida de control del crecimiento normal. Al momento de la infección, el oncogén transducido se expresa a partir del promotor LTR viral, lo que ocasiona el inicio rápido y agudo de una enfermedad maligna. La transformación persistente a causa de la transducción del oncogén es posible únicamente en el caso de retrovirus no citocidas. Se han identificado más de 30 oncogenes en diversos retrovirus animales, pero no se conocen retrovirus humanos que se vean transformados por medio de este mecanismo.

El segundo mecanismo se conoce como mutagénesis insercional. La integración de un retrovirus en las cercanías de genes celulares particulares puede ocasionar la expresión inadecuada del gen, lo que provoca un crecimiento celular descontrolado. Estos genes celulares se denominan protooncogenes y, en apariencia, la activación insercional por parte del virus se debe a la proximidad cercana del promotor o potenciador viral integrado al gen. Los cánceres ocasionados por medio de este mecanismo tienen periodos de latencia extremadamente largos porque la integración es aleatoria y sólo ocurre de manera inusual cerca de un protooncogén celular.

El agente causal del HTLV-I ejemplifica el tercer mecanismo. En este caso, el provirus integrado en las células leucémicas de cualquier paciente se encuentra en una localización única dentro de un cromosoma particular. Así, es probable que los tumores sean monoclonales; sin embargo, el cáncer no es el resultado de la actividad insercional, porque la localización cromosómica del provirus nunca es la misma en dos pacientes cualesquiera. Más bien, la transformación se debe a la expresión continua del gen tax (el homólogo del HTLV-I al gen tat del HIV-1; cuadro 18-2). En apariencia, la proteína Tax no sólo puede transactivar la transcripción viral de la misma forma que Tat, sino que Tax también puede transactivar la expresión de uno o más genes celulares (posiblemente protooncogenes), lo que ocasiona una transformación maligna.