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VIROLOGÍA
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Los virus del papiloma son pequeños virus DNA circulares, sin envoltura y de doble cadena que exhiben una simetría cúbica (icosaédrica) de 55 nm de diámetro (figura 19-1). La cápside con forma de icosaedro comprende dos proteínas de cápside (estructurales), L1 (proteína mayor) y L2 (proteína menor). El genoma DNA circular de 8 kb con doble cadena del virus del papiloma humano (HPV) codifica siete u ocho genes tempranos (E1 a E8) y dos genes estructurales tardíos de la cápside (L1 y L2). Los genes tempranos se requieren para la regulación de la replicación y transformación viral. El virus no codifica alguna polimerasa y, en consecuencia, depende de la maquinaria de transcripción y replicación de la célula hospedadora. Con base en la homología del DNA, existen más de 100 genotipos del HPV, los cuales causan papilomas y verrugas en la epidermis de un amplio rango de vertebrados superiores. Diferentes miembros del grupo son, en general, específicos de la especie; por ejemplo, los virus del papiloma de bovinos y humanos sólo infectan a sus hospederos respectivos. En algunos casos, las lesiones causadas por estos agentes pueden volverse malignas y cada vez es más frecuente que se reconozca su papel como causas de ciertos cánceres humanos. Los virus del papiloma han sido difíciles de cultivar en tejidos y la mayoría de la información virológica se ha derivado de estudios moleculares y de expresión génica.
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Son virus DNA con cápside desnuda y doble cadena.
Es difícil propagar el HPV en cultivos hísticos de líneas celulares regulares.
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Ahora se han clonado los genomas de muchos papilomavirus y se les ha comparado mediante procedimientos de endonucleasas de restricción y homología del DNA. Dichos estudios han mostrado una amplia diversidad entre los virus del papiloma que infectan a diferentes especies y también entre aquellos que producen infección en humanos. Esto ha conducido a la asignación de números para los diferentes genotipos.
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Tienen gran diversidad genómica.
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El ciclo de replicación del HPV no se entiende muy bien debido a la falta de estudios en un sistema de cultivo de tejido. Sin embargo, el ciclo de vida del virus puede reproducirse en células cultivadas al usar un sistema de cultivo especial hecho de células epiteliales escamosas estratificadas. Además, en tejidos humanos infectados se encuentran partículas infecciosas. El HPV infecta la capa basal del epitelio escamoso y el virus se internaliza y denuda, entregando el DNA al núcleo. La RNA polimerasa del hospedador transcribe los genes tempranos (E), a lo cual le sigue la síntesis de las proteínas tempranas. Algunos de los genes tempranos, E6 y E7, participan en la transformación que causa un aumento en la división celular. E6 se enlaza con la proteína p53 (supresor tumoral) y E7 se une con la proteína p105RB (retinoblastoma), lo cual anula el ciclo de regulación celular. La división de las células transmite el genoma viral (como DNA extracromosómico), lo cual permite que el genoma del HPV persista en estas células. A medida que las células infectadas se diferencian hasta las etapas terminales tempranas, se expresan otros genes virales tempranos; a saber, E1 y E2, que participan en la regulación de la transcripción y replicación viral. La síntesis del DNA viral ocurre a dos niveles dirigidos por la DNA polimerasa de la célula hospedadora: 1) en la porción inferior de la epidermis para mantener una multicopia estable del DNA viral para infección latente y 2) como replicación vegetativa del DNA, que ocurre en las células epiteliales más diferenciadas. En algunos casos, el DNA del virus del papiloma se puede integrar dentro de los cromosomas del hospedador. Las células infectadas se diferencian aún más hasta una etapa terminal (queratinocitos), donde ocurre la síntesis final de la expresión génica de las proteínas estructurales tardías de la cápside (L) y la síntesis del DNA vegetativo. En esta etapa se presenta una descarga de DNA viral seguida de ensamblaje del virus en el núcleo y liberación por medio de lisis celular. El HPV infecta la capa basal de la epidermis.
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La replicación inicial ocurre en la capa basal de la epidermis.
La replicación del DNA vegetativo y el ensamblado viral ocurren en las células epiteliales terminalmente diferenciadas (queratinocitos).
El DNA viral latente se mantiene en la capa basal del epitelio.
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ENFERMEDAD POR VIRUS DEL PAPILOMA
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CÁPSULA CLÍNICA
Se han identificado más de 100 genotipos de virus del papiloma humano (HPV) en muestras humanas. Los genotipos son diferentes en sentido antigénico, y algunos grupos de genotipos se asocian con lesiones específicas. Los HPV se han identificado en verrugas plantares; en verrugas planas y papilomatosas en otras áreas cutáneas; en papilomas laríngeos juveniles, y en una diversidad de lesiones epiteliales hiperplásicas genitales, incluyendo verrugas y papilomas cervicales, vulvares y penianos. Además, tales lesiones se asocian con enfermedad premaligna (neoplasia intraepitelial cervical) y maligna (cáncer cervical y oral). En la actualidad se reconocen en el área anal lesiones comparables a las que ocurren en el cuello del útero, en especial entre varones homosexuales y que tienen infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV).
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La infección por HPV es la infección de transmisión sexual más común en Estados Unidos. Más de 79 millones de estadounidenses ya tienen infección por HPV, y anualmente más de 14 millones de individuos presentan nueva infección. En Estados Unidos, el HPV causa anualmente 360 000 casos de verrugas genitales y 12 000 cánceres cérvico-uterinos en mujeres. Varios tipos de cáncer causados por el HPV son el cáncer vulvar, cáncer vaginal, cáncer de pene y cáncer anal, así como cáncer orofaríngeo en varones y mujeres. Se cree que el consumo de tabaco y alcohol también están implicados en los cánceres orofaríngeos.
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La infección de transmisión sexual más común en Estados Unidos.
Unos 79 millones de estadounidenses tienen infección por HPV, 14 millones de nuevas infecciones cada año.
Principal causa de cánceres cérvico-uterinos en mujeres.
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Las verrugas cutáneas no genitales por lo general ocurren en niños y adultos jóvenes; probablemente aparece inmunidad a los genotipos de HPV que causan estas lesiones, y proporciona protección subsiguiente. Los genotipos que causan lesiones genitales son diferentes de los que causan verrugas cutáneas, no genitales. Las verrugas comunes son causadas por HPV tipos 1 y 2; quienes manipulan carne y pescado están propensos a infección por HPV tipo 7. Se han identificado más de 40 genotipos de HPV en lesiones genitales en seres humanos, y al parecer hay muchas infecciones silenciosas por estos virus. No ocurre inmunidad cruzada, y tiene lugar infección secuencial por múltiples genotipos. Una exposición sexual única a una persona infectada puede transmitir la infección 60% de las veces; la persona infectada generalmente es asintomática. Tener múltiples parejas sexuales es el principal factor de riesgo para adquirir infección por HPV. Entre 20 y 60% de las mujeres adultas en Estados Unidos tiene infección por uno u otro de los genotipos. Además, más de 50% de las personas sexualmente activas quedan infectadas por HPV al menos una vez en su vida. El HPV tipos 6 y 11 se asocia más comúnmente (alrededor de 90%) con verrugas genitales benignas en varones y mujeres, y con algunas displasias celulares del epitelio cervical, pero estas lesiones rara vez se tornan malignas. El HPV tipos 6 y 11 se ha asociado con verrugas nasales, orales, conjuntivales y laríngeas. Se pueden transmitir en forma perinatal y causar papilomas laríngeos infantiles. Los tipos 16, 18, 31, 45 y 56 de este virus también pueden producir lesiones en la vulva, cuello uterino y pene. Las infecciones por estos tipos virales, en especial el tipo 16, pueden progresar a un carcinoma. Los genomas virales de cuando menos uno de estos cinco tipos se encuentran en la mayor parte de las células cérvico-uterinas notablemente displásicas, en el carcinoma in situ y en las células de lesiones francamente malignas.
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Los tipos 6 y 11 del HPV son comunes; rara vez conducen a malignidad.
Los tipos 16, 18, 31, 45 y 56 se asocian con displasia y tumores malignos.
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Ahora se considera que la infección por HPV es una causa contribuyente a la mayoría de los cánceres del cuello del útero. La infección por virus del papiloma en el ano es un problema clínico en varones homosexuales, en especial aquellos con virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), y se relaciona con el desarrollo posterior de neoplasia anal en estos individuos.
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Los virus del papiloma tienen predilección por infectar la unión del epitelio escamoso y cilíndrico (p. ej., en el cuello del útero y ano). Los papilomavirus fueron los primeros virus DNA relacionados con cambios malignos. A mediados del decenio de 1930-1939, Shope demostró que los papilomas benignos del conejo se debían a agentes filtrables y que podían desarrollarse hasta convertirse en carcinomas malignos de células escamosas. Cofactores externos, como el alquitrán de hulla, pueden acelerar este proceso. No obstante, el trabajo sobre biología y sobre los mecanismos mediante los cuales estos agentes fomentan la transformación maligna se ha visto obstaculizado por la incapacidad para cultivar estos virus in vitro. Las sondas moleculares para detectar productos virales in vivo indican que la replicación y ensamblaje de estos virus sólo ocurren en las capas de los epitelios escamosos en proceso de diferenciación, situación que no se ha reproducido in vitro.
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La replicación ocurre en el epitelio escamoso.
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La primera evidencia de que los HPV tienen una posible asociación con oncogenicidad en humanos provino de observaciones sobre epidermodisplasia verruciforme. Esta enfermedad tiene una base genética que provoca una susceptibilidad inusual a los tipos 5 y 8 del HPV, lo cual produce múltiples verrugas planas. Cerca de un tercio de los pacientes afectados desarrolla carcinoma de células escamosas a partir de estas lesiones.
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El mecanismo de oncogenicidad del HPV es menos evidente. Las células infectadas con los genomas de diversos virus del papiloma pueden transformar las células y producir tumores cuando se inyectan en ratones lampiños (con deficiencia de linfocitos T). El genoma viral existe como múltiples copias de un episoma circular dentro del núcleo de las células transformadas, pero no se integra al genoma celular. Esto también parece ocurrir con las lesiones benignas en humanos. En los tumores malignos se encuentra que parte del genoma viral está integrado dentro del genoma celular, pero la integración no es específica del sitio. Tanto el genoma viral integrado como la forma extracromosómica transportan sus propios genes transformadores. Normalmente, las células hospedadoras producen una proteína que inhibe la expresión de los genes transformadores del papilomavirus, pero ésta se puede inactivar por medio de los productos del virus y posiblemente por otros virus infecciosos, lo cual permite que ocurra una transformación maligna. Se ha encontrado que los productos génicos iniciales del HPV, E6 y E7, están implicados en su oncogenicidad. E6 acelera la degradación de p53, una proteína supresora de tumores, y reduce su estabilidad. E7 interactúa con la pRB, proteína del retinoblastoma, lo cual anula la regulación del ciclo celular. La inhibición de las funciones de p53 y pRB provoca que E6 y E7 transformen la célula, causando tumores. Se ha encontrado que otro producto génico del HPV, E5, está implicado en los papilomas benignos. El DNA del HPV se encuentra en más de 95% de las muestras de carcinoma cervical cuando se examinan por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El descubrimiento de que el HPV causa la mayoría de los cánceres cervicales condujo a que el investigador alemán Harald zur Hausen obtuviera el Premio Nobel de Medicina en 2008.
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Los genomas virales transportan sus propios genes transformadores, E6 y E7.
E6 degrada la p53 y E7 interactúa con la pRB para anular el ciclo celular.
El HPV es la principal causa de cáncer cervical.
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ASPECTOS CLÍNICOS
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Las verrugas cutáneas se desarrollan en el sitio de inoculación en el curso de uno a tres meses y pueden variar desde verrugas planas hasta crecimientos plantares profundos (figura 19-2). Aunque pueden persistir durante años, en última instancia tienen una regresión espontánea. La papilomatosis respiratoria que se debe con más frecuencia a los tipos 6 y 11 ocurre como lesiones intrabucales o laríngeas. Estas lesiones tienden a ocurrir en lactantes como resultado de exposición durante el nacimiento, o en adultos. El tratamiento es diverso y complejo.
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La papilomatosis bucal o laríngea ocurre en lactantes infectados durante el parto.
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La infección de los genitales externos por HPV ocurre como verrugas genitales exofíticas (condiloma acuminado) causadas con más frecuencia por los tipos 6 y 11 del HPV (figuras 19-2 y 19-3). A menudo se encuentran en la cabeza o cuerpo del pene, en la abertura vaginal o perianal, cuatro a seis semanas después de la exposición. Las lesiones pueden aumentar de tamaño hasta adquirir una apariencia de coliflor durante el embarazo o en situaciones de inmunosupresión. La infección genital por HPV es benigna en la mayoría de los casos y muchas lesiones desaparecen en forma espontánea. Sin embargo, pueden volverse displásicas y avanzar por un continuo hasta una neoplasia intraepitelial cervical y, por último, a una grave displasia, un carcinoma, o ambos (figura 19-4). El HPV más común en las lesiones malignas es el tipo 16, aunque este genotipo, al igual que los otros, tiene más probabilidades de producir lesiones que desaparecen de manera espontánea. Los carcinomas de mayor grado tienen mayor probabilidad de ocurrir en el cuello del útero, pero la tasa de carcinomas anales relacionados con HPV parece estar aumentando, en especial entre pacientes con sida.
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Es posible que el carcinoma anal debido a HPV esté aumentando.
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El HPV no crece en cultivos hísticos de rutina y las pruebas de anticuerpos se emplean pocas veces, ya que los resultados siguen siendo positivos después de la primera infección por un genotipo del HPV. La infección por HPV conduce a vacuolización citoplásmica perinuclear y agrandamiento del núcleo, lo cual se conoce como poiquilocitosis, en las células epiteliales del cuello del útero o de la vagina. Estos cambios se pueden observar en una prueba rutinaria de Papanicolaou (figura 19-5). El uso de inmunoensayos para detectar el antígeno viral y la hibridación del ácido nucleico o PCR para detectar el DNA viral específico en frotis o tejidos cervicales es más sensible (figura 19-6) que la prueba de Papanicolaou. La FDA ha aprobado cuatro pruebas diagnósticas en Estados Unidos, entre ellas la prueba HC II High-Risk (Qiagen), la prueba HC II Low-Risk HPV (Qiagen), la prueba Cervista HPV 16/18 y la prueba Cervista HPV High-Risk (Hologics). La detección de un resultado anormal en el estudio citológico debido a HPV indica colposcopia para ayudar a dar seguimiento o tratar a pacientes que presentan lesiones anormales.
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En las muestras citológicas se puede observar poiquilocitosis.
Están disponibles métodos moleculares para detectar genotipos específicos en biopsias y frotis cervicales.
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TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
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El tratamiento actual de la infección por HPV por lo general es citotóxico o quirúrgico. Entre las citotoxinas tópicas figuran la podofilina, la podofilotoxina, el 5-fluorouracilo y el ácido tricloroacético. El interferón α por vía sistémica y local puede proporcionar cierto beneficio. Las verrugas también se pueden eliminar mediante láser o congelación con nitrógeno líquido. El procedimiento de escisión electroquirúrgica de asa (LEEP) puede usarse para eliminar células anormales con una corriente eléctrica. Otro procedimiento llamado conización, también conocido como biopsia en cono, elimina células anormales. Son comunes las recurrencias después de detener el tratamiento debido a la supervivencia del virus o del DNA viral en las capas basales del epitelio. Las lesiones cervicales o anales se pueden tratar con electrocauterio, pero el carcinoma quizá requiera terapia con radiaciones o cirugía radical.
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Las recurrencias son comunes después de tratamiento tópico.
Eliminación de verrugas mediante criocirugía u otros métodos.
Se recomienda el uso de condón para prevenir la transmisión.
Deben efectuarse con regularidad Papanicolaou cervicales para detectar lesiones tempranas debidas a HPV.
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En Estados Unidos están autorizadas dos vacunas de partículas tipo virus recombinantes que comprenden polipéptido L de la cápside viral, a saber, la vacuna bivalente, Cervarix (HPV 16 y 18) y la vacuna cuadrivalente, Gardasil (HPV tipos 6, 11, 16 y 18). Ambas vacunas son vacunas recombinantes de subunidad que son no infecciosas y desencadenan anticuerpos neutralizantes que brindan protección contra HPV comúnmente prevalente que causa cánceres cervicales y verrugas genitales. La vacuna contra HPV está indicada para mujeres jóvenes cuando empiezan la actividad sexual. La vacuna puede administrarse a niñas de nueve a 12 años, y a mujeres adolescentes y mujeres de 13 a 26 años de edad en quienes no se ha completado la vacunación o no se ha iniciado. El Gardasil puede administrarse a varones adolescentes y varones de 13 a 26 años de edad para prevenir verrugas genitales. Las vacunas Cervarix y Gardasil se administran por vía intramuscular como una serie de tres dosis durante un periodo de seis meses. En las mujeres vacunadas deben continuarse la práctica de Papanicolaou y las pruebas de detección para HPV, porque otros genotipos de HPV que no son los incluidos en la vacuna pueden causar cáncer cérvico-uterino.
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Dos vacunas recombinantes: Cervarix y Gardasil, autorizadas en Estados Unidos.
La vacuna debe administrarse cuando empieza la actividad sexual.