CAPÍTULO 20: Infecciones virales persistentes del sistema nervioso central

Las infecciones virales persistentes son aquellas en que la terminación de los síntomas tempranos y la enfermedad no se acompañan de la eliminación del virus en el hospedador, sino que el material genético viral persiste dentro del mismo. Los mecanismos moleculares de las infecciones virales persistentes no se entienden con claridad, pero deben satisfacerse tres condiciones generales a fin de que un virus establezca una infección persistente en un hospedador:

1. El virus debe ser capaz de infectar las células del hospedador sin ser citolítico o citopático. Los virus han encontrado diversos tipos celulares dentro de los hospedadores, como las células no permisivas, a fin de lograr la infección y una citólisis menor para conservar su persistencia.

   Los virus son menos citolíticos para las células dentro de las cuales persisten.

2. El genoma viral debe sostenerse mediante una variedad de mecanismos. Los genomas virales pueden conservarse de diversas maneras, incluyendo la integración y los episomas extracromosómicos en el caso de los virus DNA. Sin embargo, se desconocen los mecanismos de conservación del genoma RNA viral.

   Los genomas DNA se integran o persisten como episomas.

   No se comprenden los mecanismos de persistencia de los genomas RNA en las células.

3. Los virus evitan su detección y eliminación por parte del sistema inmune del hospedador. En los virus han evolucionado diversas estrategias de evasión como la infección de localizaciones inmunológicamente privilegiadas que no son fácilmente accesibles para el sistema inmune (sistema nervioso central [CNS] y otros sitios), variación antigénica, regulación descendente de componentes inmunitarios y otros. Diversos virus ocasionan infecciones persistentes del CNS porque la respuesta inmunológica del hospedador no los detecta y elimina con facilidad.

   Evitan la detección y eliminación por parte del hospedador.

   Infectan sitios inmunológicamente privilegiados como el CNS.

Se ha acumulado evidencia que sustenta que una variedad de enfermedades neurológicas progresivas tanto de animales como de humanos son ocasionadas por agentes virales o filtrables de otro tipo que comparten algunas de las propiedades de los virus (cuadros 20-1, 20-2 y 20-3). Estas enfermedades se han denominado “enfermedades virales lentas” a causa del periodo prolongado entre la infección y el inicio de la enfermedad, así como por el curso extendido de esta última, pero un término más adecuado es “infección viral persistente”.

La mayoría de las infecciones virales persistentes afectan a células bien diferenciadas, como linfocitos y neuronas. Se pueden clasificar como 1) enfermedades asociadas con agentes virales “convencionales”, que poseen genomas de ácidos nucleicos y cápsides proteicas, inducen respuestas inmunitarias y pueden desarrollarse en sistemas de cultivos celulares, y 2) enfermedades asociadas con agentes “poco convencionales” que son agentes infecciosos pequeños y filtrables, conocidos como “priones”, que son transmisibles a ciertos animales experimentales, pero que no contienen ácidos nucleicos, no parecen asociarse con respuestas inmunitarias o inflamatorias por parte del hospedador y no se han desarrollado en cultivos celulares.

La persistencia de los virus convencionales puede deberse a la infección de células no permisivas en el hospedador, junto con efectos citolíticos limitados, a la preservación de los ácidos nucleicos virales en el interior de las células infectadas del hospedador y a mutaciones que interfieren o limitan la replicación o antigenicidad viral de manera importante.

ENFERMEDADES ASOCIADAS CON AGENTES CONVENCIONALES

Los siguientes padecimientos son las principales infecciones persistentes ocasionadas por agentes virales convencionales. Se resumen en el cuadro 20-1.

Panencefalitis esclerosante subaguda

La panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) se trata en el capítulo 10. Es una inusual infección crónica que suele aparecer de dos a 10 años después de una infección por virus del sarampión en niños y produce una enfermedad neurológica progresiva que se caracteriza por un inicio insidioso con cambios de personalidad, deterioro intelectual paulatino y alteraciones tanto del sistema nervioso motor como del autónomo.

Panencefalitis progresiva posterior a la rubeola

Aún más inusual, un trastorno neurológico degenerativo similar a la SSPE se asocia con la persistencia de la infección por el virus de la rubeola en el CNS. Este padecimiento se observa de manera más común entre adolescentes que han padecido el síndrome de rubeola congénita. Se ha aislado en virus de la rubeola del tejido cerebral de estos pacientes mediante técnicas de cocultivo.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es una enfermedad cerebral degenerativa subaguda que se encuentra primordialmente en adultos con 1) enfermedades inmunosupresoras, en especial el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y malignidades hematológicas, o 2) enfermedades que requieren de terapia con fármacos inmunosupresores. La PML se debe a un poliomavirus (virus JC) y se discute en el capítulo 19.

Infección enteroviral persistente

Las personas con inmunodeficiencia congénita o adquirida grave, en especial aquellas con agammaglobulinemia, pueden desarrollar una infección crónica del CNS a causa de un echovirus o enterovirus de otro tipo. Manifestaciones comunes son cefaleas, confusión, letargo, convulsiones y pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (CSF). El virus puede aislarse a partir del CSF. Puede lograrse una mejoría clínica mediante la administración de globulina humana hiperinmunitaria para el tipo viral infeccioso específico. Sin embargo, se presentan recaídas cuando se descontinúa la terapia, lo que indica la persistencia del virus a pesar del tratamiento.

COMPLEJO DE DEMENCIA POR SIDA

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) causa una infección persistente del CNS en muchos pacientes con sida sintomático, conocida como complejo de demencia por sida (ADC) o demencia asociada con HIV (HAD). El virus no infecta directamente las células nerviosas, pero el virus producido por macrófagos perivasculares y/o microglía puede producir un efecto de espectador que causa inflamación que puede dañar el cerebro y la médula espinal. La evolución clínica puede variar desde enfermedad subaguda leve (etapa temprana de la infección por HIV) hasta demencia progresiva grave (etapas tardías de la infección por HIV). El HAD ocurre principalmente en presencia de infección por HIV más avanzada, y los síntomas incluyen encefalitis, cambios conductuales y una declinación gradual de la función cognitiva. El HAD es más común en lactantes con infección por HIV que en adultos infectados. En el capítulo 18 se presenta más información sobre infección por HIV/sida.

ENFERMEDADES HUMANAS OCASIONADAS POR AGENTES POCO CONVENCIONALES: ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES SUBAGUDAS

Se ha mostrado que un grupo de enfermedades degenerativas progresivas del CNS son el resultado de agentes infecciosos con propiedades físicas y químicas poco comunes que ahora se conocen como priones. El Premio Nobel de Medicina de 1997 se otorgó a Stanley Prusiner por su trabajo en la identificación del papel de los priones en estas enfermedades. Los priones son responsables de la encefalopatía espongiforme en el ganado (BSE), de la tembladera (o prurito lumbar) en las ovejas y de cinco enfermedades fatales del CNS en los humanos (cuadro 20-2). Los priones pueden ser los agentes etiológicos de enfermedades hereditarias, comunicables o esporádicas. La patogénesis de estas enfermedades no se comprende del todo, pero sus características patológicas y clínicas son similares. Se presentan grados variables de pérdida neuronal y proliferación de astrocitos. Las enfermedades se conocen como encefalopatías “espongiformes” o espongiformes transmisibles debido a los cambios vacuolares en la corteza cerebral y el cerebelo (figuras 20-1 y 20-2). Los periodos de incubación para estas enfermedades van de meses a años y sus cursos son prolongados y, de manera inevitable, fatales.

Un prion es una “pequeña partícula proteinácea infecciosa” que no se inactiva mediante los procedimientos que destruyen los ácidos nucleicos (cuadro 20-3). Tienen diámetros de 5 a 100 nm o menos y pueden permanecer viables por años aun en tejido cerebral conservado en formol. Son resistentes a la radiación ionizante, a la ebullición y a muchos desinfectantes comunes. No se han encontrado viriones reconocibles en tejido mediante microscopia electrónica y no se ha podido cultivar a estos agentes.

Un prion se compone de una proteína codificada por un gen celular normal, PrP, en el cerebro, que se localiza en el cromosoma 20. La proteína, designada como PrPc se convierte de su forma normal (designada como NP en la figura 20-3) a una forma patogénica, una proteína designada como PrPsc (indicada como PP en la figura 20-3), a causa de un cambio en su conformación. Los extractos cerebrales de animales infectados por tembladera contienen PrPsc, que no se encuentra en los cerebros de animales normales; PrPsc es el prion responsable de la transmisión y la infección. El cambio en conformación también es la forma en que los priones aumentan en número; es decir, el contacto con PrPsc ocasiona un cambio conformacional de la proteína prionica normal de la célula hospedadora (PrPc o NP) y la formación adicional de proteínas prionicas anormales o infecciosas, PrPsc o PP (figura 20-3). La proliferación de priones PrPsc y la patología consecuente son el resultado de este proceso. Durante la infección de la tembladera, la proteína prionica puede agregarse en bastones y estructuras filamentosas birrefringentes tipo amiloideo denominadas fibrillas asociadas a la tembladera (figura 20-4), que se encuentran en las membranas del tejido cerebral infectado por tembladera. Las secuencias de aminoácidos de las distintas proteínas prionicas en especies animales diversas difieren entre sí y, por lo general, no ocurre la transmisión entre especies. De manera específica, no se ha documentado que la ingesta de tejidos de ovejas o alces infectados con priones conduzca a una enfermedad en los humanos. Sin embargo, el tejido proveniente de vacas infectadas sí transmite la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (véase el texto que sigue).

Kuru

El kuru era una enfermedad neurológica progresiva subaguda del pueblo Fore de las regiones montañosas del este de Nueva Guinea. En 1957, Gadjusek y Zigas dieron a conocer la enfermedad en el mundo occidental. Aunque el padecimiento era localizado y su incidencia se encontraba en descenso, su estudio ha resaltado la transmisibilidad y naturaleza infecciosa de encefalopatías similares. Estudios epidemiológicos indicaron que el kuru normalmente afectaba a mujeres adultas o a niños de ambos sexos. La enfermedad rara vez se observaba fuera de la región Fore y las personas ajenas a la región no contraían el padecimiento. Los síntomas y signos eran ataxia, hiperreflexia y espasticidad que conducían a demencia progresiva, inanición y muerte. El examen patológico reveló cambios sólo en el CNS, con degeneración neuronal difusa y alteraciones espongiformes de la corteza cerebral y ganglios basales. No se observó respuesta inflamatoria aparente. La inoculación del tejido cerebral infeccioso en primates produjo una enfermedad que ocasionaba síntomas neurológicos y manifestaciones patológicas similares después de un periodo de incubación de cerca de 40 meses. Los estudios epidemiológicos indicaron que la transmisión de la enfermedad en humanos se asociaba con la ingesta de una sopa elaborada con los cerebros de familiares muertos que se comía para honrar a los fallecidos. La enfermedad clínica se desarrollaba entre cuatro y 20 años posteriores a la exposición. Desde la eliminación del canibalismo en la cultura Fore, el kuru ha desaparecido.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Le enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es un padecimiento progresivo y fatal del CNS que se observa con mayor frecuencia en la sexta y séptima décadas de vida. Las manifestaciones clínicas iniciales son alteraciones en la función cerebral que, por lo general, al principio se diagnostican como trastorno psiquiátrico. La falta de memoria y la desorientación progresan a una franca demencia y al desarrollo de cambios en la marcha, aumento de tono en las extremidades, movimientos involuntarios y convulsiones; estas manifestaciones se asemejan a las del kuru. El trastorno por lo normal tiene un curso de cuatro a siete meses y, a la larga, conduce a parálisis, emaciación, pulmonía y muerte.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se encuentra alrededor del mundo, con una incidencia de enfermedad de un caso por cada millón de habitantes por año. Se desconoce el modo de adquisición, pero ocurre tanto de manera esporádica (85%), como en un patrón familiar (15%). La infección también se ha transmitido a través de injertos de duramadre y transplantes de córnea, por contacto con electrodos o instrumentos contaminados utilizados en procedimientos de neurocirugía y a través de hormona del crecimiento extraída de hipófisis humanas; esta última fue responsable de más de 100 casos. El periodo de incubación de la enfermedad es de cerca de tres a más de 20 años. El agente provocador de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob no se ha transmitido a animales mediante la inoculación de secreciones corporales y no se ha observado un mayor riesgo de enfermedad entre los miembros de la familia o profesionales de la salud que cuidan de estos pacientes.

Se ha transmitido a chimpancés, ratones y conejillos de Indias mediante la inoculación de tejido cerebral, leucocitos y ciertos órganos infectados. Se han encontrado altos niveles del agente infeccioso especialmente en el cerebro, donde es posible que alcancen 10⁷ dosis infecciosas por gramo de tejido cerebral. No se ha observado la transmisión no percutánea de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y no hay evidencia de su transmisión por contacto directo o por propagación aérea.

Los cerebros de los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob presentan los bastones y estructuras fibrilares birrefringentes que se observan en el kuru y la tembladera (figura 20-4). Es posible que la identificación de la PrPsc y de los anticuerpos dirigidos en su contra se convierta en un auxiliar diagnóstico útil adicional al examen neuropatológico del tejido cerebral. El examen patológico del tejido cerebral es la única prueba diagnóstica definitiva.

Terapia

No hay terapia efectiva en contra de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y todos los casos han sido fatales.

Prevención

El pequeño riesgo de infección nosocomial se relaciona sólo con el contacto directo con tejidos infectados. El equipo neuroquirúrgico estereotáctico, en especial aquel que se utiliza en pacientes con demencias no diagnosticadas, no debe reutilizarse. Además, no deben utilizarse para trasplante los órganos que provienen de pacientes con enfermedades neurológicas no diagnosticadas. En la actualidad, la hormona del crecimiento obtenida de tejidos humanos se ha sustituido con un producto recombinante genéticamente diseñado. Las recomendaciones de desinfección de materiales potencialmente infectados incluyen tratamiento con NaOH 2N durante una hora o autoclave a 132 °C durante 60 a 90 minutos. Otros recomiendan procedimientos más extensos como la combinación de estas dos técnicas a fin de garantizar la inactivación.

Encefalopatía espongiforme bovina (“enfermedad de las vacas locas”) y “enfermedad variante de Creutzfeldt-Jakob”

La encefalopatía espongiforme bovina (BSE) se identificó en 1986 después de que empezó a atacar a vacas del Reino Unido, provocando descoordinación y aprensión inusual en las mismas. Pronto se rastreó la epidemia emergente a un suplemento alimenticio que incluía carne y harina de huesos de ovejas muertas.

A fin de combatir la BSE, en 1988 el gobierno británico prohibió el uso de suplementos alimenticios derivados de animales, y la epidemia entre el ganado, que alcanzó su punto máximo con cerca de 40 000 casos en 1992, disminuyó a menos de 4 000 nuevos casos en 1997. Para febrero de 2002, la mayoría de los países europeos había informado de casos de BSE, pero las nuevas infecciones se han detenido a causa de la imposición de controles estrictos sobre los alimentos para ganado. Estados Unidos no se vio afectado, según los análisis que se llevaron a cabo con los cerebros de más de 19 000 cabezas de ganado. Se determinó que el periodo de incubación en el ganado era de dos a ocho años. Además de la falta de coordinación y la aprensión, las vacas exhibían hiperestesia, hiperreflexia, fasciculaciones musculares, temblores y pérdida de peso. La disfunción autónoma se manifestaba a menudo como reducción en la rumia, bradicardia y otras arritmias cardiacas.

Por desgracia, el prion que ocasiona la BSE sobrevivía el calor de la cocción y se transmitió a los humanos que, sin saberlo, habían ingerido tejido neural o tuétano bovinos (en ocasiones, ambos se encuentran dentro de las carnes procesadas, dependiendo de las técnicas de procesamiento). Hasta el momento presente han muerto más de 100 personas a causa de la “variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob”. Con frecuencia, los casos se presentan entre adultos jóvenes en la forma de problemas psiquiátricos que progresan a cambios neurológicos y demencia, y la muerte acaece en un promedio de 14 meses. En apariencia, la destrucción del ganado enfermo y los cambios en los alimentos para animales de cría han evitado casos adicionales.

Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker

La enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS) es similar a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero se presenta a menor edad (cuarta a quinta décadas de vida). La ataxia cerebelosa y la parálisis son comunes, pero la demencia se observa con menor frecuencia. La enfermedad evoluciona a lo largo de un curso de cinco años. Originalmente se creyó que era familiar, pero también ocurre de manera esporádica, aunque de manera muy infrecuente. La GSS se ha transmitido a animales experimentales. La naturaleza familiar de esta enfermedad plantea la pregunta de transmisión vertical versus susceptibilidad heredada.

Insomnio familiar fatal

Es una enfermedad prionica familiar recientemente reconocida en la que un síndrome de dificultad de sueño se sigue por demencia progresiva. Se presenta en pacientes entre los 35 y 61 años de edad y culmina con su muerte 13 a 25 meses después. El agente infeccioso se ha transmitido a animales experimentales.