CAPÍTULO 23: Fármacos antibacterianos y resistencia

Este capítulo se centra en el modo de acción de los antimicrobianos sobre las bacterias; también se abordan la resistencia a fármacos antibacterianos y las estrategias para minimizarla. En los capítulos 24 a 41 se presenta información específica acerca de bacterias patógenas; una guía completa para el tratamiento de enfermedades infecciosas está más allá del alcance de este libro.

En la medicina folclórica en épocas anteriores se usaron materiales naturales con cierta actividad contra microorganismos, como la corteza del árbol cinchona (que contiene quinina) en el tratamiento del paludismo (malaria). Los métodos racionales para la quimioterapia empezaron con el desarrollo de compuestos arsenicales por Ehrlich para el tratamiento de sífilis a principios del siglo XX. Transcurrieron muchos años antes del siguiente desarrollo importante, que fue el descubrimiento de la eficacia terapéutica de una sulfonamida (prontosil rubrum) por Domagk en 1935. En 1929, Fleming había descubierto la penicilina, pero en esa época era imposible purificarla de manera adecuada; esto se logró más tarde, y la penicilina se produjo en cantidades suficientes de modo que Florey y colegas pudieron demostrar su eficacia clínica a principios de la década de 1940-1949.

Desde esa época se han descubierto o desarrollado muchos fármacos antimicrobianos nuevos, y muchos han llegado a la práctica clínica. Gracias a estas medicinas, la experiencia humana en naciones industrializadas es notoriamente distinta de la que fue en la era previa a los antibióticos. Sin embargo, este éxito se ha alcanzado a costa de crear resistencia a antimicrobianos. Para manejar racionalmente los antimicrobianos, todos los médicos deben entender las maneras en las cuales funcionan estos fármacos, las maneras en las cuales las bacterias evolucionan en respuesta a los antibióticos y las estrategias para su uso juicioso.

CONSIDERACIONES GENERALES

Los fármacos antimicrobianos eficaces en clínica muestran toxicidad selectiva para el microorganismo no así para el hospedero, una característica que los diferencian de los desinfectantes (capítulo 3). La selectividad casi siempre se explica por la acción sobre procesos o estructuras microbianas que difieren de los de células de mamífero. Por ejemplo, algunos fármacos actúan sobre la síntesis de la pared de la célula bacteriana (un organelo no presente en eucariotes) y otros sobre el ribosoma 70S bacteriano (pero no sobre el ribosoma 80S eucariote). Algunos antimicrobianos, como la penicilina, son esencialmente no tóxicos para el hospedero, a menos que aparezca hipersensibilidad. Para otros, como los aminoglucósidos, la dosis terapéutica eficaz está relativamente cerca de la dosis tóxica; como resultado, el control de la dosificación y de la concentración en sangre debe ser mucho más preciso.

Definiciones

• Antibióticos. Antimicrobianos de origen microbiano, la mayor parte de los cuales son producidos por hongos o por bacterias del género Streptomyces.

• Antimicrobianos. Sustancias usadas en el tratamiento de enfermedades infecciosas. En el contexto de estas últimas, implica que el fármaco no es un antibiótico en el sentido estricto de originarse a partir de una bacteria u hongo, pero aún se usa en el tratamiento de infecciones.

• Bactericida. Actividad antimicrobiana que no sólo inhibe el crecimiento sino que es letal para bacterias.

• Bacteriostático. Actividad antimicrobiana que inhibe el crecimiento pero no mata los microorganismos. Los mecanismos de defensa del hospedero finalmente se encargan de erradicar la infección.

• Concentración inhibitoria mínima (MIC). Un término de laboratorio que define la concentración más baja (μg/mL) capaz de inhibir el crecimiento del microorganismo in vitro.

• Resistente, no sensible. Término que se aplica cuando los microorganismos no son inhibidos por concentraciones de un fármaco antimicrobiano alcanzables en clínica.

• Sensible, susceptible. Término que se aplica a microorganismos, y que indica que serán inhibidos por concentraciones del antimicrobiano que pueden alcanzarse en clínica.

• Espectro. Una expresión de las categorías de microorganismos contra las cuales un antimicrobiano típicamente es activo. Un fármaco de espectro estrecho tiene actividad contra sólo algunos microorganismos. Un fármaco de amplio espectro tiene actividad contra microorganismos de diversos tipos (p. ej., bacterias grampositivas y gramnegativas).

Fuentes de fármacos antimicrobianos

Hay tres fuentes principales de fármacos antimicrobianos. La primera son los antibióticos, que son moléculas de origen biológico. Probablemente desempeñan un papel importante en los aspectos ecológicos microbianos en el ambiente natural. Por ejemplo, la penicilina es producida por varios hongos del género Penicillium, y los primeros antibióticos cefalosporina se derivaron de otros hongos. Otra fuente de antibióticos de origen natural es el género Streptomyces, que son bacterias ramificadas, grampositivas, que se encuentran en el suelo y en sedimentos de agua dulce. La estreptomicina, las tetraciclinas, el cloranfenicol, la eritromicina y muchos otros antibióticos se descubrieron mediante investigación de grandes números de aislados de Streptomyces provenientes de distintas partes del mundo. Los antibióticos se producen en masa mediante técnicas derivadas de los procedimientos de fermentación industrial.

En segundo lugar están los fármacos antimicrobianos sintetizados químicamente. Éstos inicialmente se descubrieron entre compuestos sintetizados para otros propósitos, y se probaron en cuanto a su eficacia terapéutica en animales. Por ejemplo, las sulfonamidas se descubrieron como resultado de investigación sistemática de colorantes anilina. En fecha más reciente, se han sintetizado compuestos activos con estructuras adaptadas para que sean inhibidores o competidores eficaces de vías metabólicas conocidas. El trimetoprim, que inhibe la dihidrofolato reductasa, es un excelente ejemplo. El “diseño de fármacos basado en estructura” comprende el uso de cristalografía de rayos X para entender la conformación molecular tridimensional de blancos farmacológicos potenciales, y después la síntesis de moléculas pequeñas para unirse a esos blancos. Esta técnica se muestra muy promisoria, aunque todavía se han desarrollado relativamente pocos antimicrobianos de esta manera.

Una tercera fuente de antimicrobianos surge a partir de la manipulación molecular de antibióticos previamente descubiertos, para ampliar su rango y grado de actividad contra microorganismos, o para mejorar sus características farmacológicas. Los ejemplos incluyen el desarrollo de penicilinas resistentes a la penicilinasa y de amplio espectro, así como una amplia gama de aminoglucósidos y cefalosporinas de actividad, espectro y resistencia a enzimas inactivadoras, crecientes.

Espectro de acción

El espectro de actividad de cada fármaco antimicrobiano describe los géneros y las especies contra las cuales típicamente es activo. En el cuadro 23-1 se presentan los fármacos antimicrobianos y las bacterias más comunes. Los espectros se superponen pero por lo general son característicos para cada clase amplia de antimicrobianos. Algunos antibacterianos se conocen como fármacos de espectro estrecho; por ejemplo, la penicilina G (bencilpenicilina) es muy activa contra muchos cocos grampositivos y gramnegativos, pero tiene poca actividad contra bacilos gramnegativos entéricos. Por otro lado, las tetraciclinas, las cefalosporinas y los carbapenemes son fármacos de amplio espectro que inhiben una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluso algunos microorganismos intracelulares obligados.

FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS SELECCIONADOS

Ahora se considerarán con mayor detalle los principales antimicrobianos, con hincapié en su modo de acción y espectro. Los detalles sobre el uso, la dosificación y la toxicidad de fármacos antimicrobianos específicos deben buscarse en un libro o manual especializado escrito para ese propósito.

Antimicrobianos que actúan sobre la síntesis de la pared celular

El componente peptidoglucano de la pared celular bacteriana proporciona su forma y rigidez. Esta molécula gigante se forma mediante tejido de los glucanos lineales N-acetilglucosamina y ácido N-acetilneuramínico hacia una estructura tipo cesto. El peptidoglucano maduro es mantenido unido mediante cadenas laterales peptídicas cortas unidas con enlaces covalentes, que cuelgan de las moléculas de glucano largas. Este proceso de formación de enlaces covalentes es el blanco de dos de los grupos de antimicrobianos más importantes, los β-lactámicos y los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) (figura 23-1). El peptidoglucano es singular para las bacterias, y su síntesis se describe con mayor detalle en el capítulo 21.

Antimicrobianos β-lactámicos

Los fármacos antimicrobianos β-lactámicos comprenden las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, y monobactámicos. Se nombran por el anillo β-lactámico en su estructura, el cual es esencial para la actividad antimicrobiana. La penicilina, el primer miembro de esta clase, se derivó de hongos del género Penicillium. Beta-lactámicos posteriores se derivaron tanto de hongos como de bacterias del género Streptomyces. En la actualidad es posible sintetizar β-lactámicos, pero casi todos se derivan de procesos semisintéticos que comprenden modificación química de los productos de fermentación.

Los fármacos antibacterianos β-lactámicos interfieren con las reacciones de transpeptidación que sellan los enlaces covalentes peptídicos entre cadenas de glucanos. Lo hacen mediante interferencia con la acción de las enzimas transpeptidasa que llevan a cabo esta formación de enlaces covalentes. Estos blancos de todos los β-lactámicos se denominan comúnmente proteínas de unión a penicilina (PBP). Varias PBP distintas ocurren en cualquier cepa, por lo general son específicas para especie, y varían en su avidez de unión a diferentes fármacos β-lactámicos.

Los β-lactámicos se clasifican con base en la estructura química (figura 23-2). Pueden tener un anillo β-lactámico (monobactámicos), un anillo β-lactámico fusionado a un anillo penem tiazolidina de cinco miembros (penicilinas, carbapenems) o un anillo cefem dihidrotiazina de seis miembros (cefalosporinas). Dentro de estos grupos principales, diferencias en la(s) cadena(s) lateral(es) fija(s) al anillo único o doble pueden tener efecto importante sobre las propiedades farmacológicas del medicamento, y el espectro del mismo. Estas propiedades incluyen resistencia al ácido gástrico, que permite administración oral, y su patrón de distribución hacia compartimientos corporales (p. ej., sangre, líquido cefalorraquídeo, articulaciones). Las características que alteran su espectro incluyen permeabilidad hacia la célula bacteriana, afinidad por PBP y vulnerabilidad a los diversos mecanismos bacterianos de resistencia.

Los antimicrobianos β-lactámicos por lo general son altamente bactericidas, pero sólo para bacterias en crecimiento que están sintetizando nuevas paredes celulares. El proceso de muerte de bacterias comprende atenuación y alteración del “corset” de peptidoglucano en desarrollo, liberación o activación de enzimas autolíticas que alteran más áreas debilitadas de la pared, y finalmente lisis osmótica debida a paso de agua a través de la membrana citoplasmática hacia el interior hipertónico de la célula. Como podría anticiparse, los microorganismos deficientes en pared celular, como Mycoplasma, no son susceptibles a antimicrobianos β-lactámicos.

Penicilinas La penicilina G es la penicilina más antigua. Aún es activa principalmente contra ciertos microorganismos grampositivos, cocos gramnegativos, y algunas espiroquetas, entre ellas Treponema pallidum, la causa de la sífilis. Tiene poca acción contra casi todos los bacilos gramnegativos, porque su membrana externa evita el paso de estos antibióticos a sus sitios de acción sobre la síntesis de la pared celular. La penicilina G es la menos tóxica de las penicilinas. Su modificación como penicilina V confiere estabilidad en medio ácido, de modo que puede administrarse por vía oral.

Tres estrategias principales de desarrollo de fármacos han permitido que las penicilinas permanezcan como una clase de antibióticos importante. En primer lugar, las penicilinas semisintéticas se desarrollaron para afrontar la penicilinasa estafilocócica. Esta penicilinasa es una de una familia de enzimas bacterianas llamadas β-lactamasas que inactivan antimicrobianos β-lactámicos. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina) tienen espectros estrechos, pero son activas contra S. aureus productor de penicilinasa (aunque la meticilina ya no se usa, estas bacterias aún se denominan comunmente “S. aureus susceptible a meticilina”, o “MSSA”).

En segundo lugar, se creó un grupo de penicilinas de espectro más amplio, que deben su actividad expandida a su capacidad para cruzar la membrana externa de algunas bacterias gramnegativas, y en algunos casos a su resistencia a hidrólisis por β-lactamasas de gramnegativos. Algunas, como las aminopenicilinas ampicilina y amoxicilina, tienen excelente actividad contra una gama de microorganismos patógenos gramnegativos, pero no contra P. aeruginosa, un importante microorganismo patógeno oportunista. Otros, como las ureidopenicilinas piperacilina y ticarcilina, son activas contra Pseudomonas cuando se administran en dosificación alta, pero son menos activas que la ampicilina contra algunos otros microorganismos gramnegativos. Estas penicilinas con un espectro gramnegativo son un poco menos activas que la penicilina G contra microorganismos grampositivos, y son inactivadas por la penicilinasa estafilocócica.

Por último, para combatir β-lactamasas bacterianas, las penicilinas a veces se dosifican con inhibidores de la β-lactamasa.

Cefalosporinas La estructura de las cefalosporinas confiere resistencia a hidrólisis por penicilinasa estafilocócica, y en grados variables a las β-lactamasas de grupos de bacilos gramnegativos. Las cefalosporinas se clasifican por generación —primera, segunda, tercera, cuarta o quinta—. El término “generación” se relaciona con avances importantes históricos en la expansión de su espectro por medio de modificación de las cadenas laterales. En general, una cefalosporina de una generación más alta tiene un espectro más amplio y, en algunos casos, actividad más cuantitativa (MIC más baja) contra bacterias gramnegativas. A medida que el espectro contra microorganismos gramnegativos aumenta, estos fármacos típicamente pierden algo de su potencia (MIC más alta) contra bacterias grampositivas.

Las cefalosporinas de primera generación cefazolina y cefalexina tienen un espectro de actividad contra microorganismos grampositivos que semeja el de las penicilinas resistentes a penicilinasa. Además, son activas contra algunas de las Enterobacteriaceae (cuadro 13-1). Estos fármacos siguen teniendo valor terapéutico debido a su actividad alta contra microorganismos grampositivos, porque se toleran bien, y porque un espectro más amplio es innecesario en muchas infecciones debidas a MSSA y Streptococcus.

Las cefalosporinas de segunda generación, como la cefoxitina y el cefaclor son resistentes a β-lactamasas de algunos microorganismos gramnegativos que inactivan compuestos de primera generación. Tiene particular importancia su actividad expandida contra especies de Enterobacteriaceaes, aunque en teoría esto se logra a costa de eficacia reducida contra ciertos microorganismos grampositivos.

Las cefalosporinas de tercera generación, como ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima, tienen un espectro a ún más amplio; son activas contra microorganismos gramnegativos, a menudo a MIC que son 10 a 100 veces más bajas que las de los compuestos de primera generación. De estos tres fármacos, sólo la ceftazidima es activa contra P. aeruginosa. La potencia, el espectro amplio y la toxicidad baja de las cefalosporinas de tercera generación han hecho que sean los fármacos preferidos en el tratamiento de infecciones que ponen en peligro la vida, cuyo microorganismo causal aún no se ha aislado. La selección depende de las circunstancias clínicas. Por ejemplo, la ceftriaxona o la cefotaxima se prefieren para meningitis porque tienen la actividad más alta contra los tres causantes principales: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Para un paciente febril receptor de trasplante de células madre, podría elegirse ceftazidima debido a la posibilidad de participación de P. aeruginosa.

Las cefalosporinas de cuarta generación tienen capacidad aumentada para cruzar la membrana externa de bacterias gramnegativas, así como resistencia a muchas β-lactamasas de gramnegativos. Los compuestos como la cefepime tienen actividad contra un espectro más amplio de Enterobacteriaceae, así como contra P. aeruginosa. Estas cefalosporinas retienen la afinidad alta de los fármacos de tercera generación, y actividad contra Neisseria y H. influenzae. En efecto, estos fármacos pueden conceptualizarse como con la actividad de la ceftriaxona más la de la ceftazidima.

Las cefalosporinas de quinta generación, como la ceftarolina, se definen por su capacidad singular para unirse con avidez a PBP-2A, la proteína de unión a penicilina alterada que confiere resistencia a otros antibióticos β-lactámicos en S. aureus resistente a meticilina (MRSA). En el capítulo 25 se presenta información sobre MRSA. Las cefalosporinas de quinta generación retienen cierta actividad contra Enterobacteriaceae, aunque deben considerarse principalmente como fármacos contra microorganismos grampositivos.

Carbapenemes Los carbapenemes imipenem, meropenem y doripemen tienen el espectro más amplio de todos los antibióticos β-lactámicos. Este hecho parece deberse a la combinación de penetración fácil de células bacterianas gramnegativas y grampositivas, y resistencia alta a β-lactamasas. Los tres fármacos son activos contra estreptococos, mantienen cierta actividad antiestafilocócica, y son altamente activos contra cepas tanto β-lactamasa positivas como β-lactamasa negativas de gonococos y H. influenzae. Además, son tan activos o más que las cefalosporinas de tercera generación contra bacilos gramnegativos. Son altamente eficaces contra anaerobios obligados, como Bacteroides fragilis. Un fármaco estrechamente relacionado, el ertapenem, es ineficaz contra Pseudomonas, pero por lo demás es similar. El imipenem es el mejor de los carbapenemes contra microorganismos patógenos grampositivos, pero es hidrolizado rápidamente por una dehidropeptidasa tubular renal-1; por ende, se administra junto con un inhibidor de esta enzima (cilastatina) que mejora mucho su concentración urinaria y otras características farmacocinéticas. El meropenem, el doripemen y el ertapenem no son degradados significativamente por la dehidropeptidasa-1, y no requieren coadministración de cilastatina.

Monobactámicos El aztreonam, el primer monobactámico autorizado en Estados Unidos, tiene un espectro limitado contra bacterias gramnegativas aeróbicas y anaerobias facultativas, incluso Enterobacteriaceaes, P. aeruginosa, Haemophilus y Neisseria. Los monobactámicos tienen poca afinidad por las PBP de microorganismos grampositivos y anaerobios estrictos y, así, muestran poca actividad contra ellos. Empero, son muy resistentes a la hidrólisis por β-lactamasas de bacilos gramnegativos. Las superinfecciones por anaerobios y las alteraciones importantes de la flora intestinal son menos comunes con la terapia con aztreonam que con la terapia con otros antimicrobianos β-lactámicos de amplio espectro, probablemente porque el aztreonam no produce una supresión general de los anaerobios intestinales.

Inhibidores de la β-lactamasa Varios β-lactámicos con poca actividad antimicrobiana o ninguna son capaces de unirse de manera irreversible a enzimas β-lactamasa y, en el proceso, hacerlas inactivas. Tres compuestos de ese tipo, el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam, se denominan inhibidores suicidas, porque deben ser hidrolizados primero por una β-lactamasa antes de convertirse en inactivadores eficaces de la enzima. Son muy eficaces contra penicilinasas estafilocócicas y β-lactamasas de amplio espectro; no obstante, su capacidad para inhibir cefalosporinasas es significativamente menor. Las combinaciones de uno de estos inhibidores con un fármaco antimicrobiano β-lactámico apropiado protege el fármaco terapéutico de destrucción por muchas β-lactamasas, y aumenta significativamente su espectro. Ahora se dispone de cuatro combinaciones de ese tipo en Estados Unidos: amoxicilina/clavulanato, ticarcilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam. Las bacterias que producen cefalosporinasas inducibles codificadas por cromosomas no son sensibles a estas combinaciones. Queda por determinar si estas combinaciones ofrecen ventajas terapéuticas o económicas en comparación con los antibióticos estables ante β-lactamasa. En la sección siguiente sobre desactivación enzimática como un mecanismo de resistencia, se presenta más información sobre la resistencia a β-lactámico.

Uso clínico Los antibióticos β-lactámicos por lo general son los mejores fármacos para tratar infecciones causadas por microorganismos sensibles, debido a su acción bactericida y toxicidad baja. También tienen gran valor en la prevención de muchas infecciones, como infecciones de sitio quirúrgico. Casi todos se excretan por los riñones y alcanzan concentración urinaria alta. Las penicilinas llegan al líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas, y son eficaces en el tratamiento de meningitis, no así las cefalosporinas de primera y segunda generación. En contraste, las cefalosporinas de tercera generación penetran mucho mejor en la barrera hematoencefálica, y han llegado a ser los mejores fármacos para el tratamiento de meningitis no diagnosticada microbiológicamente y meningitis causada por casi todos los microorganismos gramnegativos.

Antimicrobianos glucopéptido

Dos fármacos, la vancomicina y la teicoplanina, pertenecen a este grupo. Cada uno de estos antimicrobianos inhibe el ensamblaje de la molécula de peptidoglucano lineal al unirse directamente a los aminoácidos terminales de las cadenas laterales peptídicas. El efecto es el mismo que con los β-lactámicos: evitación de la formación de enlaces covalentes de peptidoglucano. Ambos fármacos son bactericidas, pero son activos principalmente sólo contra bacterias grampositivas. Su principal uso ha sido contra infecciones por grampositivos multirresistentes, incluso las causadas por cepas de estafilococos que son resistentes a las penicilinas y cefalosporinas, en especial MRSA. Ni uno ni otro fármaco se absorbe por vía oral; esta característica permite que estos medicamentos se administren por vía oral para tratar infecciones del intestino por Clostridium difficile (capítulo 29). Un fármaco relacionado, la telavancina, se creó al añadir una cola lipídica sobre un esqueleto de glucopéptido, lo que le dio así la ventaja teórica de actividad contra membrana celular y pared celular; queda por establecerse su utilidad clínica.

Inhibidores de la síntesis de proteína (figura 23-3)

Aminoglucósidos

Todos los miembros del grupo de fármacos antibacterianos aminoglucósidos tienen un anillo aminociclitol con aminoazúcares fijos. Los fármacos individuales difieren en términos de la estructura del anillo, y el número de residuos de aminoazúcar y la naturaleza de los mismos. Los aminoglucósidos son activos contra una amplia gama de bacterias, pero sólo contra los microorganismos que pueden transportarlos hacia la célula mediante un mecanismo que comprende fosforilación oxidativa. De este modo, tienen poca actividad o ninguna contra anaerobios estrictos o microorganismos facultativos que sólo tienen metabolismo fermentativo (p. ej., Staphylococcus). Parece muy probable que la actividad de aminoglucósido contra microorganismos facultativos esté similarmente reducida in vivo cuando el potencial de oxidación-reducción es bajo, como en abscesos.

Una vez dentro de células bacterianas, los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteína al unirse a los ribosomas bacterianos sea de manera directa o al involucrar otras proteínas. Esta unión desestabiliza los ribosomas y bloquea los complejos de iniciación, lo que evita así el alargamiento de las cadenas polipeptídicas. Estos fármacos también causan deformación del sitio de fijación de mRNA, traducción errónea de codones y fracaso para producir la secuencia de aminoácidos correcta en proteínas. El primer aminoglucósido, la estreptomicina, se une a la subunidad ribosomal 30S, pero los aminoglucósidos más nuevos y más activos se unen a múltiples sitios en subunidades tanto 30S como 50S. Esto da a los fármacos más nuevos espectros más amplios y menos susceptibilidad a resistencia debido a mutación del sitio de unión.

Los ribosomas de eucariontes son resistentes a los aminoglucósidos, y los antimicrobianos no son transportados de manera activa hacia el interior de células eucariontes. Estas propiedades explican su toxicidad selectiva, y explican también su ineficacia contra bacterias intracelulares, como Rickettsia y Chlamydia.

La gentamicina y la tobramicina son los principales aminoglucósidos; tienen un espectro extendido, que incluye Enterobacteriaceae y, de particular importancia, P. aeruginosa. A veces son beneficiosas en el tratamiento de infecciones graves causadas por microorganismos patógenos grampositivos, como S. aureus y Enterococcus, aunque sólo cuando se usan en combinación con otros fármacos. La estreptomicina y la amikacina ahora se usan principalmente en combinación con otros fármacos antimicrobianos en la terapia de tuberculosis y otras enfermedades por micobacterias. La neomicina, el aminoglucósido más tóxico, se usa en preparaciones tópicas, y como una preparación oral antes de ciertos tipos de intervención quirúrgica intestinal, porque se absorbe poco.

Todos los aminoglucósidos son tóxicos en grados variables para las ramas vestibular y auditiva del octavo par craneal; este daño puede conducir a pérdida completa e irreversible de la audición y del equilibrio. Estos fármacos también pueden ser tóxicos para los riñones. A menudo es esencial vigilar la concentración en sangre durante la terapia a fin de asegurar dosis suficientes pero no tóxicas, especialmente cuando el deterioro renal disminuye la excreción del fármaco.

El valor clínico de los aminoglucósidos es una consecuencia de su efecto bactericida rápido, su espectro amplio y la aparición lenta de resistencia bacteriana, incluso acción retenida contra cepas de Pseudomonas que son resistentes a muchos otros fármacos. Causan menos alteraciones de la microbiota residente que casi todos los otros antimicrobianos de amplio espectro, probablemente debido a su ausencia de actividad contra la flora predominantemente anaeróbica del intestino, y porque sólo se usan por vía parenteral para infecciones sistémicas. Los antibióticos β-lactámicos a menudo actúan de manera sinérgica con los aminoglucósidos, más probablemente porque su acción sobre la pared celular facilita la penetración de aminoglucósido hacia la célula bacteriana. Este efecto es más pronunciado con microorganismos como Streptococcus y Enterococcus, que carecen de las vías metabólicas que se requieren para el transporte de aminoglucósidos a su interior.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas están compuestas de cuatro anillos de benceno fusionados. Las sustituciones en estos anillos proporcionan diferencias en las características farmacológicas de los principales miembros del grupo, tetraciclina y doxiciclina. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteína al unirse a la subunidad ribosomal 30S en un punto que bloquea la fijación de aminoacil-T RNA al sitio aceptor sobre el complejo ribosoma-mRNA. A diferencia de los aminoglucósidos, su efecto es reversible; son bacteriostáticos más que bactericidas. Un fármaco recientemente desarrollado en la clase relacionada de glicilciclinas es la tigeciclina, que cubre anaerobios de manera enérgica y, así, puede usarse para tratar infecciones intraabdominales polimicrobianas y otras infecciones de tejidos profundos complicadas. Dado que se tolera poco desde el punto de vista gastrointestinal, y debido a preocupaciones respecto a fracaso clínico cuando se usa para infecciones del torrente sanguíneo, el papel más útil de este fármaco quizá sea en el tratamiento de infecciones por micobacterias no tuberculosas.

Las tetraciclinas son fármacos con un rango de actividad que abarca las especies patógenas más comunes, entre ellas bacilos y cocos grampositivos y gramnegativos, y tanto aerobios como anaerobios. Son activas contra microorganismos con deficiencia de pared celular, como Mycoplasma, y contra algunas bacterias intracelulares obligadas, entre ellas miembros de los géneros Rickettsia y Chlamydia. Las diferencias en el espectro de actividad entre miembros del grupo son relativamente menores. La resistencia adquirida a una por lo general confiere resistencia a todas; sin embargo, la tigeciclina parece superar los dos mecanismos de resistencia principales a otras tetraciclinas y, así, puede ser una alternativa útil en casos seleccionados.

Las tetraciclinas se absorben por vía oral. En la práctica se dividen en los fármacos que generan concentración sanguínea durante sólo algunas horas (tetraciclina) y los que son de acción más prolongada (minociclina y doxiciclina), que pueden administrarse menos a menudo. Las tetraciclinas son queladas por cationes divalentes, que reducen su absorción y actividad. De este modo, no deben tomarse con productos lácteos o con muchas preparaciones antiácidas. Las tetraciclinas se excretan en la bilis y la orina en forma activa.

La tetraciclina tiene una fuerte afinidad por el hueso y los dientes en desarrollo; produce un color amarillento en los dientes y daño del esmalte de los mismos, y se evitan en niños de hasta ocho años de edad. Empero, éste puede ser un problema menos importante con la doxiciclina. Las complicaciones comunes de la terapia con tetraciclinas son fotosensibilidad, náuseas y esofagitis.

Cloranfenicol

El cloranfenicol tiene una estructura de anillo de nitrobenceno simple que puede producirse en masa mediante síntesis química. Influye sobre la síntesis de proteína al unirse a la subunidad ribosomal 50S y bloquear la acción de la peptidil transferasa, lo cual evita la formación del enlace peptídico esencial para la extensión de la cadena peptídica. Esta acción es reversible en casi todas las especies sensibles; de este modo, es bacteriostático. Tiene poco efecto sobre ribosomas eucariontes, lo cual explica su toxicidad selectiva.

Al igual que la tetraciclina, el cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro con un amplio rango de actividad contra especies tanto aeróbicas como anaeróbicas (cuadro 13-1). El cloranfenicol se absorbe fácilmente a partir del tracto gastrointestinal superior, y se difunde con facilidad hacia casi todos los compartimientos corporales, incluso el líquido cefalorraquídeo. También penetra fácilmente en células de mamífero, y tiene actividad contra microorganismos patógenos intracelulares obligados, como Rickettsia y Chlamydia. Se concentra poco en la orina.

La principal desventaja de este antimicrobiano de amplio espectro, económico, con características farmacológicas casi ideales, es una toxicidad rara pero grave. Entre uno en 100 000 y uno en un millón de los pacientes tratados con dosis incluso bajas de cloranfenicol tienen una reacción idiosincrásica que da por resultado anemia aplástica. La enfermedad es irreversible y, antes del advenimiento del trasplante de células madre, era universalmente mortal. En dosis altas, el cloranfenicol también causa una depresión reversible de la médula ósea y, en recién nacidos, disfunción abdominal, circulatoria y respiratoria. La incapacidad del hígado del lactante inmaduro para conjugar cloranfenicol y excretarlo agrava esta última condición.

En Estados Unidos, el uso de cloranfenicol ahora está restringido al tratamiento de infecciones por Rickettsias y por Ehrlichia, en las cuales no pueden usarse tetraciclinas debido a hipersensibilidad o embarazo. Su penetración en el sistema nervioso central (CNS) y actividad contra anaerobios sigue brindando apoyo a su uso en el tratamiento de absceso cerebral. En algunos países en desarrollo, el cloranfenicol se usa más extensamente debido a su costo bajo y eficacia probada en enfermedades como fiebre tifoidea y meningitis bacteriana.

Una clase de fármacos relacionada, las pleuromutilinas, también bloquean la peptidil transferasa en la subunidad ribosomal 50S. La retapamulina se usa por vía tópica para infecciones cutáneas relativamente superficiales por estreptococos y estafilococos.

Macrólidos

Los macrólidos, eritromicina, azitromicina y claritromicina, difieren en su composición de una estructura de anillo grande de 14 o 15 miembros. Afectan la síntesis de proteína en el ámbito ribosomal al unirse a la subunidad 50S y bloquear la reacción de translocación. Su efecto es principalmente bacteriostático. Los macrólidos, que se concentran en fagocitos y otras células, son eficaces contra algunos microorganismos patógenos intracelulares.

La eritromicina, el primer macrólido, tiene un espectro de actividad que incluye muchas bacterias grampositivas y algunos microorganismos gramnegativos, patógenos. Su espectro gramnegativo incluye Neisseria, Bordetella, Campylobacter y Legionella, pero no las Enterobacteriaceas. La eritromicina y los fármacos relacionados también son eficaces contra Chlamydia y Mycoplasma.

Las bacterias que han desarrollado resistencia a la eritromicina por lo general también son resistentes a los macrólidos más nuevos azitromicina y claritromicina. Estos fármacos más nuevos tienen el mismo espectro que la eritromicina, con algunas adiciones importantes. La azitromicina tiene cuantitativamente mayor actividad (MIC más baja) contra casi todas las mismas bacterias gramnegativas. La claritromicina es la más activa de las tres contra microorganismos patógenos grampositivos y gramnegativos, y es también activa contra micobacterias. Además, tanto la azitromicina como la claritromicina han mostrado eficacia contra Borrelia burgdorferi, el microorganismo causal de la enfermedad de Lyme, y el parásito protozoo Toxoplasma gondii, que causa la toxoplasmosis. Tanto la azitromicina como la claritromicina pueden generar efectos secundarios indeseables, entre ellos molestias gastrointestinales y arritmias cardiacas. Un fármaco relacionado, la telitromicina, pertenece a la clase ketólido; es menos susceptible a mecanismos de resistencia bacteriana, pero se ha asociado con toxicidad hepática.

Clindamicina

La clindamicina es una lincosamida, no relacionada químicamente con los macrólidos, pero con un modo de acción y espectro similares. Tiene mayor actividad que los macrólidos contra anaerobios gramnegativos, incluso el importante grupo Bacteroides fragilis. Si bien la clindamicina es un sustituto perfectamente adecuado para un macrólido en muchas situaciones, su uso primario yace en circunstancias en las cuales hay, o puede haber, anaerobios involucrados. Además, hay evidencia experimental de que la clindamicina puede mitigar la producción de toxina por cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes altamente virulentas. Por esta razón, muchos médicos la añaden a un fármaco bactericida, como la nafcilina o la vancomicina, para el tratamiento de infecciones graves de tejidos profundos causadas por estos microorganismos.

Oxazolidinonas

El linezolid es el más ampliamente usado de una nueva clase de antibióticos que actúan al unirse a la subunidad ribosomal 50S de bacterias grampositivas y muchas micobacterias y anaerobios. Lo cubre gramnegativos. Las oxazolidinonas son útiles en clínica en el tratamiento de neumonía y de otras infecciones de tejidos blandos, en particular las causadas por cepas resistentes de Staphylococcus, neumococos y Enterococcus. El linezolid plantea un notorio riesgo de supresión de la médula ósea, en especial cuando se dosifica durante más de dos semanas. Se ha reportado neuropatía óptica y periférica. También actúa como un inhibidor de la monoaminooxidasa y, así, puede precipitar una reacción sistémica llamada el síndrome de serotonina cuando se administra a pacientes que están tomando simultáneamente antidepresivos.

Estreptograminas

La quinupristina y la dalfopristina se usan en una combinación sinérgica conocida como Synercid. Inhiben la síntesis de proteína al unirse a diferentes sitios en la subunidad ribosomal 50S de ciertos microorganismos grampositivos, incluso MRSA y enterococos resistentes a vancomicina (VRE); la quinupristina inhibe el alargamiento de la cadena peptídica, y la dalfopristina interfiere con la peptidil transferasa. El dolor muscular es un efecto secundario común y a menudo limitante. Su uso clínico hasta ahora se ha limitado en general al tratamiento de infecciones por VRE.

Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico (figura 23-4)

Quinolonas

Las quinolonas tienen un núcleo de dos anillos de seis miembros fusionados, que cuando se sustituye con flúor se convierte en fluoroquinolonas, que ahora son las quinolonas dominantes para el tratamiento de infecciones bacterianas. Las fluoroquinolonas en uso actual son la ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina. La adición de un anillo piperazina y su metilación alteran la actividad y las propiedades farmacológicas de cada compuesto individual. El blanco de las quinolonas son la DNA girasa y la topoisomerasa IV, las enzimas que se encargan de la formación de muescas, el superenrollamiento y el sellado del DNA bacteriano durante la replicación. La unión a dos enzimas reduce la probabilidad de que una mutación única pueda llevar a resistencia, lo cual fue un problema con la primera quinolona, el ácido nalidíxico, un fármaco de unión a sitio único.

Las fluoroquinolonas son altamente activas y bactericidas contra una amplia gama de aerobios, y de anaerobios facultativos. No obstante, los anaerobios por lo general son resistentes. La levofloxacina y la moxifloxacina tienen actividad importante contra S. pneumoniae y Chlamydia, mientras que la ciprofloxacina es en particular útil contra infecciones por P. aeruginosa. Las fluoroquinolonas tienen varias propiedades farmacológicas favorables además de su espectro amplio. Éstas incluyen administración oral, unión baja a proteína, buena distribución a todos los compartimientos corporales, penetración de fagocitos, y una vida media sérica prolongada que permite dosificación una o dos veces al día. La levofloxacina y la ciprofloxacina se excretan principalmente por los riñones, lo cual da por resultado concentración alta del fármaco en la orina, y las hace idóneas para el tratamiento de muchas infecciones de las vías urinarias. La moxifloxacina se secreta en un menor grado hacia la orina. Los efectos secundarios potenciales son lesión de tendón y diarrea.

Inhibidores del folato

Los fármacos que interfieren con la síntesis de ácido fólico por bacterias tienen toxicidad selectiva porque las células de mamífero son incapaces de sintetizar ácido fólico, y usan en su lugar folato preformado a partir de fuentes en la dieta. El ácido fólico se deriva del ácido para-aminobenzoico (PABA), glutamato y una unidad pteridina. En su forma reducida es una coenzima esencial para el transporte de compuestos de un carbono en la síntesis de purinas, timidina y algunos aminoácidos; de este modo, el ácido fólico es indirectamente esencial para la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. Los principales inhibidores de la vía del folato son las sulfonamidas, el trimetoprim, el ácido para-aminosalicílico y las sulfonas.

Sulfonamidas Las sulfonamidas son análogos estructurales del PABA, y compiten con él por la enzima (dihidropteroato sintetasa) que combina PABA y pteridina en la etapa inicial de la síntesis de folato. Este bloqueo tiene múltiples efectos sobre las células bacterianas; el más importante de éstos es la alteración de la síntesis de ácido nucleico. El efecto es bacteriostático, y la adición de PABA a un medio que contiene sulfonamida neutraliza el efecto inhibitorio y permite que se reanude el crecimiento.

Cuando se introdujeron durante la década de 1940-1949, las sulfonamidas tenían un espectro muy amplio, pero apareció resistencia rápidamente, y esto ha restringido su uso para infecciones sistémicas. Ahora se usan principalmente para tratar infecciones no complicadas de las vías urinarias, causadas por miembros de las Enterobacteriaceas, en particular Escherichia coli. Las sulfonamidas son convenientes para este propósito porque son económicas, se absorben bien por la vía oral y se excretan en concentración alta en la orina. También tienen un papel en algunas infecciones cutáneas no complicadas debidas a MRSA.

Trimetoprim-sulfametoxazol El trimetoprim actúa sobre la vía de la síntesis de folato, pero en un punto después de las sulfonamidas. Inhibe de manera competitiva la actividad de la dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversión de folato en su forma coenzima activa reducida. Cuando se combina con sulfametoxazol, una sulfonamida, el trimetoprim lleva a un bloqueo de dos etapas de la vía del folato, que a menudo da por resultado efectos bacteriostáticos o bactericidas sinérgicos. Esta cualidad se explota en preparaciones terapéuticas que combinan ambos fármacos en una proporción fija diseñada para brindar sinergia óptima.

El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) tiene un espectro mucho más amplio y estable que uno u otro de sus componentes solo; esto incluye casi todos los microorganismos patógenos comunes, sean grampositivos o gramnegativos, cocos o bacilos. Sin embargo, no hay cobertura de anaerobios ni de P. aeruginosa. También es activo contra algunos microorganismos comunes como Nocardia. El TMP-SMX se usa ampliamente y con eficacia en el tratamiento de infecciones de las vías urinarias, otitis media, sinusitis, prostatitis y diarrea infecciosa, y es el mejor fármaco para tratar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, un hongo.

Metronidazol

El metronidazol es un nitroimidazol, una familia de compuestos con actividad contra bacterias, hongos y parásitos. La acción antibacteriana requiere reducción del grupo nitro bajo condiciones anaerobias, lo cual explica la limitación de su actividad a bacterias que prefieren condiciones de crecimiento anaeróbicas o al menos microaerofílicas. Los productos de reducción actúan sobre la célula en múltiples puntos; el más mortal de estos efectos es la inducción de roturas en cadenas de DNA.

El metronidazol es activo contra una amplia gama de anaerobios, incluso Bacteroides fragilis. En clínica, es útil para tratar cualquier infección en la cual pueden estar involucrados anaerobios. Dado que estas infecciones típicamente son polimicrobianas, por lo general se añade un segundo antimicrobiano (p. ej., β-lactámico) para cubrir bacterias aeróbicas y facultativas. La toxicidad incluye náuseas y, menos comúnmente, neuropatía periférica.

Rifampicinas

La rifampicina se une a la subunidad β de la RNA polimerasa dependiente de DNA, lo cual evita el inicio de la síntesis de RNA. Este fármaco es activo contra casi todas las bacterias grampositivas y microorganismos gramnegativos seleccionados, entre ellos Neisseria y Haemophilus, pero no contra miembros de las Enterobacteriaceas. La propiedad más útil en clínica de la rifampicina es su actividad contra micobacterias, que incluye Mycobacterium tuberculosis y las otras especies que infectan más comúnmente a seres humanos. Dado que ocurre fácilmente resistencia por mutación de la polimerasa, la rifampicina se combina con otros fármacos en el tratamiento de infecciones activas. Se usa sola para quimioprofilaxis de infección por N. meningitidis y H. influenzae en contactos cercanos de pacientes infectados, y en el tratamiento de tuberculosis latente. Cuando se administra durante periodos prolongados, la rifampicina puede alterar radicalmente el metabolismo de otros medicamentos mediante inducción de la expresión de enzima citocromo hepática. Un fármaco relacionado, la rifaximina, no se absorbe cuando se toma por vía oral, lo que hace que sea ideal para el tratamiento de ciertos casos de diarrea bacteriana y para la prevención de los mismos.

Antimicrobianos que actúan sobre las membranas externa y citoplasmática

Los fármacos antimicrobianos polipeptídicos polimixina B y colistina tienen un efecto tipo detergente catiónico. Se unen a las membranas celulares de bacterias gramnegativas sensibles y alteran su permeabilidad, lo cual da por resultado la pérdida de componentes citoplasmáticos esenciales y muerte bacteriana. Estos fármacos reaccionan en menor grado con las membranas celulares del hospedero, lo cual da por resultado nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Su espectro es en esencia gramnegativo; actúan contra P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos. Si bien en el pasado estos antimicrobianos se usaron para tratamiento sistémico, su uso después quedó limitado a aplicaciones tópicas debido a su toxicidad; con el aumento de la resistencia de microorganismos gramnegativos a fármacos de primera línea, estos medicamentos se están usando de nuevo más por vía intravenosa. Plantean una ventaja: rara vez aparece resistencia a ellos.

Otros fármacos

Otros antimicrobianos eficaces se encuentran en uso de manera casi exclusiva para un microorganismo infeccioso único, o para tipos de infecciones como tuberculosis, infecciones del tracto urinario e infecciones por anaerobios. Cuando sea apropiado, estos fármacos se comentarán en el capítulo pertinente. Proporcionar cobertura integral de todos los fármacos disponibles está más allá del alcance y de la intención de este libro.

El éxito continuo de la terapia antimicrobiana depende de mantenerse adelante de la capacidad de los microorganismos para presentar resistencia a fármacos antimicrobianos. En ocasiones, la resistencia parece ocurrir a un ritmo igual al del desarrollo de nuevos antimicrobianos. En esta sección se abordan los mecanismos de resistencia y las maneras en las cuales se usan análisis de laboratorio para guiar a los médicos a través de las incertidumbres del tratamiento moderno.

SENSIBILIDAD Y RESISTENCIA

La determinación de si cualquier bacteria debe considerarse sensible o resistente a un antimicrobiano comprende una evaluación integrada de la actividad in vitro, características farmacológicas y resultados clínicos. Cualquier fármaco aprobado para uso clínico ha demostrado in vitro su potencial para inhibir el crecimiento de algún grupo de bacterias blanco a concentraciones que pueden alcanzarse con riesgos de toxicidad aceptables. Es decir, las dosis toleradas por el paciente pueden exceder cómodamente la concentración inhibitoria mínima (MIC). El uso del antimicrobiano en modelos animales y después en infecciones de seres humanos también debe haber demostrado una respuesta terapéutica. Dado que la influencia de los antimicrobianos sobre la historia natural de diferentes categorías de infección (p. ej., neumonía, meningitis, diarrea) es variable, los estudios clínicos extensos deben incluir tanto una gama de especies bacterianas como diferentes sitios infectados (p. ej., pulmón, hueso, CSF). Estos estudios clínicos son importantes para determinar si lo que debe funcionar en realidad funciona y, de ser así, definir los parámetros de éxito y fracaso.

Una vez que se establecen estos factores, la selección sistemática de terapia puede basarse en características conocidas o esperadas de microorganismos, y las características farmacológicas de los fármacos antimicrobianos. En lo que se refiere a microorganismos, el uso del término sensible (susceptible) implica que su MIC está en una concentración alcanzable en la sangre o en otro líquido corporal apropiado (p. ej., orina) al usar las dosis habitualmente recomendadas. Resistente, lo contrario de sensible, implica que la concentración normalmente alcanzable no excede la MIC. Como sucede en todos los sistemas biológicos, la MIC de algunos organismos yace entre las cifras sensibles y resistentes. Se dice que las cepas limítrofes tienen sensibilidad intermedia. El antimicrobiano en cuestión aún puede usarse para tratar infección por estos microorganismos, pero en dosis aumentadas. Por ejemplo, los antibióticos menos tóxicos, como las penicilinas y las cefalosporinas, pueden administrarse en cantidades masivas y, así, pueden inhibir algunos microorganismos patógenos que normalmente se considerarían resistentes in vitro. Además, en las infecciones urinarias, la concentración urinaria de algunos fármacos antimicrobianos puede ser muy alta (p. ej., fluoroquinolonas), y los microorganismos que son resistentes in vitro pueden eliminarse en el paciente.

Las características farmacológicas importantes de los fármacos antimicrobianos comprenden dosificación, así como las vías (y la frecuencia) de administración. Otras características comprenden si los fármacos se absorben a partir del tracto gastrointestinal superior, si se excretan y concentran en forma activa en la orina, si pueden pasar hacia las células, si se metabolizan y qué tan rápido se metabolizan, y la duración de concentraciones antimicrobianas eficaces en la sangre y los tejidos. Casi todos los fármacos están unidos hasta cierto grado a la albúmina sérica, y la forma unida a proteína por lo general no está disponible para acción antimicrobiana. La proporción entre antibiótico libre y unido puede expresarse como una constante de equilibrio, que varía para diferentes antibióticos. En general, los grados altos de unión llevan a concentración sérica más prolongada pero más baja de un antimicrobiano activo después de una dosis única.

ANÁLISIS DE LABORATORIO DE SENSIBILIDAD A ANTIMICROBIANOS

Una característica singular de los análisis de laboratorio en bacteriología es que el aislado del paciente individual es objeto de pruebas de manera sistemática contra una batería de fármacos antimicrobianos. Estos análisis giran alrededor del tema común de colocar al microorganismo en presencia de concentraciones variables del antimicrobiano a fin de determinar la MIC. Los métodos que se usan son estandarizados, lo cual incluye un inóculo medido de las bacterias y condiciones de crecimiento controladas (p. ej., medio, temperatura, atmósfera y tiempo).

Al seleccionar la terapia, los médicos deben considerar más que los resultados de los análisis de laboratorio. También deben tomarse en cuenta los aspectos de farmacología clínica del medicamento, la causa de la enfermedad, el sitio de infección y las características patológicas de la lesión. Por ejemplo, el antimicrobiano debe llegar al espacio subaracnoideo y al líquido cefalorraquídeo en presencia de meningitis. De modo similar, el tratamiento puede ser ineficaz para una infección que ha dado lugar a la formación de absceso, a menos que se practique drenaje quirúrgico de este último. La experiencia clínica previa también es crucial. En la fiebre tifoidea, por ejemplo, la azitromicina puede ser eficaz, no así los aminoglucósidos, aun cuando el bacilo de la tifoidea puede ser igual de sensible a ambos in vitro. Esto se debe a que los aminoglucósidos no alcanzan concentración suficiente dentro de los macrófagos, donde se multiplica Salmonella enterica serovariedad Typhi (hoy Samonella entérica subespecie entérica serotipo Typhi).

Pruebas de dilución

Las pruebas de dilución determinan la MIC directamente mediante el uso de diluciones seriadas del fármaco antimicrobiano en caldo que abarca una gama de concentraciones importante en clínica. Las diluciones se preparan en tubos o en pozos de microdilución y, por convención, sus concentraciones se duplican usando una base de 1 μg/mL (0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 y así sucesivamente). El inóculo bacteriano del aislado del paciente se ajusta a un estándar (10⁵ a 10⁶ bacterias/mL) y se añade al caldo. Después de incubación durante toda la noche (o durante otro tiempo definido), los tubos se examinan en cuanto a turbidez producida por crecimiento bacteriano. El primer tubo en el cual no hay crecimiento visible (transparente) indica la MIC para ese microorganismo (figura 23-5).

Pruebas automatizadas

Ahora se dispone de instrumentos que llevan a cabo variantes automatizadas rápidas del análisis de dilución de caldo. En estos sistemas, las bacterias se incuban con el antimicrobiano en modelos especializados que se leen automáticamente con frecuencia. Las lecturas múltiples y la sensibilidad aumentada de la determinación de criterios de valoración mediante análisis turbidimétrico o fluorométrico hace posible generar MIC en tan poco tiempo como cuatro horas. En laboratorios con volumen suficiente, estos métodos no son más caros que los métodos manuales, y los resultados rápidos tienen potencial aumentado de influir sobre el resultado clínico, en particular cuando se colocan en interfaz con sistemas de información del hospital computarizados.

Pruebas de difusión

En las pruebas de difusión (a menudo llamada la técnica de Kirby-Bauer), el inóculo se siembra en la superficie de una placa de agar y se aplican discos de papel filtro que contienen cantidades definidas de antimicrobianos. Mientras se están incubando las placas, el antimicrobiano se difunde hacia el medio para producir un gradiente circular alrededor del disco. Después de incubación durante toda la noche, el tamaño de la zona de inhibición del crecimiento alrededor del disco (figura 23-6A) puede usarse como una medida indirecta de la MIC del microorganismo. También está influida por la tasa de crecimiento del microorganismo, la difusibilidad del fármaco y otros factores técnicos. Los diámetros de las zonas de inhibición obtenidos con los diversos antibióticos se convierten en categorías “sensible”, “intermedia” o “resistente” con base en un cuadro. Este método es conveniente y flexible para bacterias aeróbicas y facultativas que crecen con rapidez, como las Enterobacteriaceas, Pseudomonas y Staphylococcus. En otro procedimiento de difusión se usan tiras de gradiente para producir zonas elípticas que pueden correlacionarse directamente con la MIC. Este método, la prueba del epsilómetro (E-test) (figura 23-6B), también puede aplicarse a bacterias de crecimiento lento, con requerimientos nutricionales especiales para el cultivo, y anaeróbicas. Este método es más lento y más laborioso que los sistemas de caldo automatizados, pero tiene la ventaja de revelar la presencia de múltiples morfologías de colonia, infecciones mixtas o poblaciones resistentes que aparecen como “colonias internas” dentro de una zona de inhibición por lo demás clara.

Pruebas moleculares

Las técnicas moleculares de hibridación, secuenciación y amplificación de ácido nucleico (capítulo 4) se han aplicado a la detección de resistencia y al estudio de la misma. La estrategia básica es detectar el gen del cual depende la resistencia en lugar de medir la expresión fenotípica del producto de ese gen. Estos métodos ofrecen el prospecto de automatización y resultados rápidos, pero igual que con casi todos los métodos moleculares, todavía no son prácticos para uso sistemático. Su aplicación también tendrá que reconocer el hecho de que se limitarán a genes conocidos, que algunas formas de resistencia todavía no tienen causas genéticas bien definidas y que la expresión fenotípica es la “línea de fondo”.

Práctica de pruebas bactericidas

Los métodos anteriores no distinguen entre actividad inhibitoria y bactericida. Hacer eso requiere subcultivo cuantitativo de los tubos transparentes en la prueba de dilución de caldo, y comparación del número de bacterias viables al principio de la prueba y al final de la misma. La cantidad mínima requerida para matar una porción predeterminada del inóculo (por lo general 99.9%) se llama la concentración bactericida mínima (MBC). La práctica de pruebas bactericidas directas es importante en la caracterización inicial y la evaluación clínica de fármacos antimicrobianos, pero rara vez se necesita en casos individuales. Casi todos los antimicrobianos usados para infecciones agudas y que ponen en peligro la vida (p. ej., β-lactámicos, aminoglucósidos) actúan mediante mecanismos bactericidas.

Valoraciones antimicrobianas

Para antimicrobianos con toxicidad cerca del rango terapéutico, a veces se requiere vigilancia de la concentración en el suero u otro líquido corporal. También puede requerirse vigilancia terapéutica cuando el manejo farmacológico del medicamento por parte del paciente es impredecible, como en aquellos con insuficiencia renal. Para este propósito se han creado diversos procedimientos biológicos, de inmunovaloración y químicos. Los fármacos más comúnmente medidos son la vancomicina y los aminoglucósidos.

RESISTENCIA BACTERIANA A ANTIMICROBIANOS

La naturaleza al parecer perfecta de los fármacos antimicrobianos, originalmente aclamados como “fármacos maravilla”, se ha ido mermando por la aparición de cepas resistentes a su acción. Esta resistencia puede ser inherente al microorganismo, o aparecer en una especie previamente sensible, por mutación o por la adquisición de genes nuevos. Mantenerse adelante de los microorganismos exige entendimiento de los mecanismos mediante los cuales las bacterias desarrollan resistencia y las maneras en que se propaga esta resistencia. En las secciones que siguen se comentan los mecanismos bioquímicos de resistencia, cómo la resistencia se controla genéticamente, y cómo las cepas resistentes sobreviven y se propagan en la sociedad. La manera en que estas características se relacionan con los grupos de antimicrobianos se resumen en el cuadro 23-2 y se comentan más en los capítulos sobre bacterias específicas (capítulos 24 a 41).

La resistencia a antimicrobianos tiene valor en cuanto a supervivencia para el microorganismo, y su expresión en el entorno médico requiere que se retenga la virulencia a pesar del cambio que media resistencia. No hay conexiones directas entre resistencia y virulencia. Las bacterias resistentes tienen oportunidades aumentadas de producir enfermedad, pero la enfermedad en sí es la misma que la producida por el homólogo sensible de la bacteria. Si bien es poco común, es posible que cepas con virulencia aumentada se añadan a cepas resistentes mediante enlace con genes de virulencia en plásmidos u otros elementos genéticos. Esto parece haber ocurrido recientemente con el surgimiento de clones de MRSA con potencial aumentado para infectar la piel y los tejidos blandos (capítulo 25). El término “superbacteria”, usado cada vez más para describir bacterias multirresistentes, implica que este enlace es más común de lo que en realidad es.

Mecanismos de resistencia

Los principales mecanismos de resistencia bacteriana (figura 23-7) son: 1) exclusión del antimicrobiano de la célula bacteriana debido a impermeabilidad o flujo de salida activo; 2) alteraciones de un blanco antimicrobiano, que lo hacen no sensible, y 3) inactivación del fármaco antimicrobiano por una enzima producida por el microorganismo.

Exclusión (figura 23-8)

Un antimicrobiano eficaz debe entrar a la pared celular y alcanzar concentraciones suficientes para actuar sobre su blanco. La pared celular, en particular la membrana externa, de bacterias gramnegativas presenta una formidable barrera para el acceso al interior de la célula. La incapacidad para cruzar la membrana externa es la razón primaria por la cual casi todos los β-lactámicos son menos activos contra las bacterias gramnegativas que contra las grampositivas. Los canales de proteína porina de la membrana externa pueden permitir la penetración del fármaco dependiendo de su tamaño, carga, grado de hidrofobicidad o configuración molecular general. Ésta es una razón importante para la resistencia inherente a fármacos antimicrobianos, pero estas características de transporte pueden cambiar incluso en especies típicamente sensibles, debido a mutaciones en las proteínas porina. Por ejemplo, cepas de Pseudomonas aeruginosa comúnmente desarrollan resistencia a carbapenemes debido a pérdida de la proteína de membrana externa más importante para su penetración.

Algunos antimicrobianos deben transportarse de manera activa hacia la célula. Por ejemplo, las bacterias que carecen de las vías metabólicas requeridas para el transporte de aminoglucósidos a través de la membrana citoplasmática (estreptococos, enterococos, anaerobios) son intrínsecamente resistentes. Por el contrario, otros antimicrobianos son transportados de manera activa hacia afuera de la célula. Varias especies bacterianas tienen mecanismos de flujo de salida dependientes de energía que literalmente bombean de regreso hacia el exterior fármacos antimicrobianos que han entrado a la célula. Los sistemas transportadores de membrana que impulsan estas bombas de flujo de salida a menudo afectan antimicrobianos de varias clases.

Blanco alterado (figura 23-9)

Una vez dentro de la célula, los antimicrobianos actúan al unirse a, y desactivar, su blanco, que típicamente es una enzima crucial o un sitio ribosomal. Si el blanco es alterado de una manera que disminuye su afinidad por el antimicrobiano, habrá disminución proporcional del efecto inhibitorio. La sustitución de un aminoácido único en una cierta ubicación en una proteína puede alterar su unión al antimicrobiano sin afectar su función en la célula bacteriana.

Si una alteración en un sitio único sobre el blanco lo hace no sensible, la mutación para resistencia puede ocurrir en un paso único, incluso durante terapia. Esto sucedió con los primeros aminoglucósidos (estreptomicina) que se unen a un sitio ribosomal único, y la primera quinolona (ácido nalidíxico), que se une a sólo una de cuatro subunidades de topoisomerasa posibles. Los fármacos más nuevos en cada clase se unen en múltiples sitios sobre su blanco, lo que hace que la mutación para resistencia sea estadísticamente mucho menos probable.

Uno de los ejemplos más importantes de blanco alterado comprende la familia de β-lactámicos y las proteínas de unión a penicilina (PBP) peptidoglucano transpeptidasa sobre las cuales actúan. En especies grampositivas y gramnegativas ampliamente divergentes, los cambios en una o más de estas proteínas se han correlacionado con susceptibilidad disminuida a múltiples β-lactámicos. Estas alteraciones inicialmente se detectaron como cambios de la migración electroforética de una o más PBP usando penicilina radiomarcada (de ahí el origen del término PBP). Estos cambios ahora se han rastreado a mutaciones puntuales, sustituciones de secuencias de aminoácidos, e incluso síntesis de una nueva enzima.

Debido a que la unión alterada no es absoluta, las disminuciones de la sensibilidad son crecientes y a menudo pequeñas. Los neumococos y gonococos naturales son inhibidos por 0.06 μg/mL de penicilina, mientras que aquellos con PBP alteradas tienen MIC de 0.1 a 8.0 μg/mL. En el extremo inferior, estas MIC aún parecen estar dentro del rango terapéutico, pero se asocian con fracasos de tratamiento, incluso cuando se aumenta la dosificación. Las PBP alteradas pueden afectar todos los β-lactámicos. Si bien las MIC exactas varían, una cepa con un decremento de 10 veces de la sensibilidad a la penicilina tiene alrededor del mismo grado de disminución de sensibilidad a las cefalosporinas.

Las alteraciones de la PBP son la principal razón para el surgimiento de neumococos resistentes a la penicilina y de MRSA. Son uno de múltiples mecanismos de resistencia en varias otras bacterias, entre ellas Enterococcus, gonococos, H. influenzae y muchas otras especies grampositivas y gramnegativas.

La alteración del blanco no requiere mutación y puede ocurrir por la acción de una enzima nueva producida por la bacteria. Los Enterococcus resistentes a vancomicina tienen sistemas de enzimas que sustituyen un aminoácido diferente en la posición terminal de la cadena lateral de peptidoglucano (a menudo alanil lactato en lugar de alanil alanina). La vancomicina no se une al aminoácido alterno, y estas cepas son resistentes. La resistencia a las sulfonamidas y al trimetoprim ocurre por adquisición de enzimas nuevas con afinidad baja por estos agentes, pero aún permite que las células bacterianas lleven a cabo sus funciones respectivas en la vía de la síntesis de folato.

La resistencia a la clindamicina comprende una enzima que metila el RNA ribosomal, lo que evita la fijación. Esta modificación también confiere resistencia a la eritromicina y a otros macrólidos, porque comparten sitios de unión. Despierta interés que la inducción con eritromicina conduce a resistencia a la clindamicina, aunque lo contrario es poco común.

Inactivación enzimática (figura 23-10)

La inactivación enzimática del fármaco antimicrobiano es el más potente y robusto de los mecanismos de resistencia. Literalmente cientos de enzimas distintas producidas por bacterias resistentes pueden inactivar el antimicrobiano en la célula, en el espacio periplásmico o fuera de la célula. Pueden actuar sobre la molécula de antimicrobiano al alterar su estructura o al catalizar una reacción que lo modifica químicamente.

Beta-lactamasas Beta-lactamasa es un término general que se refiere a cualquiera de muchas enzimas bacterianas capaces de romper y abrir el anillo β-lactámico, y desactivar diversos miembros del grupo de β-lactámicos. La primera se descubrió cuando surgieron cepas de S. aureus resistentes a la penicilina, y se encontró que desactiva la penicilina in vitro. La enzima se llamó penicilinasa, pero con la expansión de la familia de β-lactámicos y la resistencia concomitante, ha quedado claro que la situación es bastante compleja. Cada β-lactamasa es una enzima distinta con sus propias características físicas y perfil de sustrato. Por ejemplo, la penicilinasa estafilocócica original también es activa contra ampicilina, pero no contra meticilina o cualquier cefalosporina. Las β-lactamasas producidas por Escherichia coli pueden tener cierta actividad de cefalosporinasa pero varían en su potencia contra cefalosporinas individuales de primera, segunda, tercera y cuarta generación. El inhibidor de la β-lactamasa, ácido clavulánico, se une a algunas β-lactamasas, y no a otras.

Las bacterias que producen β-lactamasas típicamente demuestran resistencia alta, con MIC muy por fuera del rango terapéutico. Empero, incluso los productores de β-lactamasa débiles se consideran resistentes porque el resultado de las pruebas de sensibilidad (y probablemente los sitios infectados) está fuertemente influido por el número de bacterias presentes. Las poblaciones bacterianas grandes pueden secretar suficiente β-lactamasa como para desactivar el antimicrobiano antes de que incluso llegue a los microorganismos.

Una exposición completa de la clasificación de la β-lactamasa está más allá del alcance de este libro, pero es útil cierto entendimiento de los principales tipos.

• Casi todas las β-lactamasas de grampositivos son exoenzimas con poca actividad contra cefalosporinas o contra las penicilinas antiestafilocócicas (meticilina, oxacilina). Son inhibidas por inhibidores de la β-lactamasa, como el ácido clavulánico.

• Algunas β-lactamasas grampositivas, como la β-lactamasa tipo A, hidrolizan de manera selectiva cefazolina y cefalexina, mientras que permanecen ineficaces contra las penicilinas antiestafilocócicas.

  Las β-lactamasas de Staphylococcus aureus pueden hidrolizar penicilina o cefalosporinas de primera generación.

• Las enzimas gramnegativas actúan en el espacio periplásmico, y tienen actividad de penicilinasa y/o cefalosporinasa. Pueden ser inhibidas o no por el ácido clavulánico. Muchas de las β-lactamasas de gramnegativos son producidas de manera constitutiva a cifras muy bajas, pero su producción puede ser inducida hasta cifras altas por exposición a un fármaco β-lactámico. El gen de resistencia ampC es un notorio miembro de este grupo. El ampC despierta preocupación porque su expresión puede no ser inducida durante la práctica de análisis de laboratorio sistemáticos, pero puede ser inducida después y llevar a fracaso clínico durante tratamiento con penicilinas o con cefalosporinas de tercera generación.

• Despierta aún más preocupación otra clase de genes de resistencia de gramnegativos, llamados β-lactamasas de espectro extendido (ESBL) porque su rango incluye múltiples cefalosporinas. La detección de laboratorio de ESBL es compleja, al igual que su esquema de nomenclatura (CTX-M, TEM, OXA, SHV, etc.). Desde una perspectiva clínica, son importantes porque el tratamiento con cefalosporina de cualquier generación puede llevar a fracaso clínico. Los carbapenemes son la mejor clase de fármacos para tratar infecciones causadas por microorganismos productores de ESBL.

  Las ESBL tienen actividad amplia contra cefalosporinas.

• Los genes de resistencia de gramnegativos que despiertan más preocupación son las carbapenemasas. Aunque los carbapenemes aún proporcionan cobertura fiable de Enterobacteriaceae en casi todas las circunstancias, las enzimas que se especializan en la hidrolización de estos fármacos —y por lo general penicilinas y cefalosporinas al mismo tiempo— están en aumento. La metalobetalactamasa de Nueva Delhi (NDM-1) y la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC) son sólo dos miembros problemáticos de una familia más grande de ese tipo de genes. Estos genes han hecho de las Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemes (CRE) uno de los desafíos más importantes que encara la medicina de las enfermedades infecciosas en la actualidad.

  Las carbapenemasas pueden lisar todos los β-lactámicos conocidos.

Enzimas modificadoras La causa más común de resistencia bacteriana adquirida a aminoglucósidos es mediante la producción de una o más de más de 50 enzimas que acetilan, adenilan o fosforilan grupos hidroxilo o amino en la molécula de aminoglucósido. Las modificaciones tienen lugar en el citosol o en estrecha asociación con la membrana citoplasmática. La resistencia conferida por estas acciones generalmente es de alto nivel; el aminoglucósido químicamente modificado ya no se une al ribosoma. Al igual que con las β-lactamasas, las enzimas modificadoras de aminoglucósido representan un grupo grande y diverso de proteínas bacterianas, cada una con sus propiedades y perfil de sustrato característicos. Se han descrito enzimas inactivadoras para varios otros antimicrobianos. Casi todas éstas actúan al modificar químicamente la molécula de antimicrobiano de una manera similar a las enzimas modificadoras de aminoglucósido. Las enzimas más importantes en clínica confieren resistencia a la eritromicina (esterasa, fosfotransferasa) y el cloranfenicol (acetiltransferasa).

Aspectos genéticos de la resistencia

Resistencia intrínseca

Para cualquier antimicrobiano hay especies bacterianas que típicamente están dentro de su espectro y otras que no lo están (apéndice 23-1). La resistencia de este último grupo se denomina intrínseca o cromosómica para reflejar su naturaleza inherente. Las especies resistentes tienen características como barreras de permeabilidad, una falta de susceptibilidad de la pared celular o blancos ribosomales que las hacen inherentemente no sensibles. Algunas especies producen de manera constitutiva cifras bajas de enzimas inactivadoras, en particular las β-lactamasas de las bacterias gramnegativas. Los genes cromosómicos que codifican para estas β-lactamasas pueden estar bajo control represor y sujetos a inducción por ciertos antimicrobianos β-lactámicos. Esto da pie a producción aumentada de β-lactamasa, que por lo general da lugar a resistencia no sólo al inductor sino a otros β-lactámicos a los cuales el microorganismo por lo demás sería sensible. Las β-lactamasas ampC operan de esta manera.

Resistencia adquirida

Una especie puede ser susceptible inicialmente a un antibiótico, pero después desarrollar resistencia. Esa resistencia adquirida puede deberse a una mutación genética dentro de ese microorganismo, o puede derivarse de otro microorganismo mediante la adquisición de nuevos genes.

Resistencia mutacional

La resistencia adquirida puede ocurrir cuando hay una mutación crucial en el blanco del antimicrobiano o en proteínas relacionadas con el acceso al blanco (esto es, permeabilidad). Las mutaciones en proteínas reguladoras también pueden llevar a resistencia. Las mutaciones tienen lugar a una frecuencia regular pero baja, y sólo se expresan si no se asocian con otros efectos que son desventajosos para la célula bacteriana. La resistencia mutacional puede surgir en un paso único o evolucionar lentamente, con necesidad de múltiples mutaciones antes de que se alcance resistencia importante en clínica. La resistencia mutacional de un solo paso es más probable cuando el fármaco antimicrobiano se une a un sitio único en su blanco. La resistencia también puede surgir rápidamente cuando se relaciona con regulación de gen, como la desrepresión mutacional de una cefalosporinasa codificada cromosómicamente. Una resistencia progresiva y lenta que evoluciona durante años, o incluso décadas, es típica de la resistencia a β-lactámicos relacionada con PBP alteradas.

De los cuatro mecanismos principales de intercambio genético entre bacterias descritos en el capítulo 21 e ilustrado en la figura 23-11 (transformación, transducción, conjugación y transposición), la conjugación y la transposición son los más importantes en clínica, y a menudo funcionan en tándem.

Plásmidos y conjugación

La transferencia de plásmidos mediante conjugación fue el primer mecanismo descubierto para la adquisición de nuevos genes de resistencia, y aún es el más importante. Los genes de resistencia en plásmidos (plásmidos R) pueden determinar resistencia a uno o varios antimicrobianos que actúan por medio de mecanismos diferentes. Después de conjugación, los genes de resistencia pueden permanecer en un plásmido recircularizado o, menos a menudo, quedar integrados en el cromosoma mediante recombinación. Una célula única puede contener más de un plásmido distinto y/o múltiples copias del mismo plásmido. Si bien casi todos los mecanismos de resistencia se han enlazado a plásmidos en una u otra especie, la distribución de plásmidos entre las bacterias patógenas de ningún modo es uniforme. Los sistemas de compatibilidad que mantienen los plásmidos desde una generación de célula bacteriana hacia la siguiente son complejos. Algunas especies de bacterias tienen más probabilidades que otras de contener plásmidos. Por ejemplo, N. gonorrhoeae típicamente tiene múltiples plásmidos, mientras que la estrechamente relacionada N. meningitidis rara vez tiene alguno.

Es más probable que se transfieran plásmidos a otra cepa si son conjugativos, es decir, si el plásmido del cual depende resistencia también contiene los genes que median conjugación. Otro factor en la diseminación de plásmidos es su rango de hospedero. Algunos plásmidos sólo pueden transferirse a cepas estrechamente relacionadas; otros pueden transferirse a una amplia gama de especies dentro de su propio género y más allá. Un plásmido conjugativo con una gama amplia de hospedero tiene gran potencial de diseminar cualesquier genes de resistencia que porte.

Transposones y transposición

Los transposones que contienen genes de resistencia pueden moverse de un plásmido a otro o entre plásmido y cromosoma. Casi todos los genes de resistencia portados en plásmidos son inserciones de transposón que pueden transportarse junto con el resto del genoma de plásmido a otra cepa mediante conjugación. Una vez ahí, el transposón es libre de permanecer en el plásmido original, insertarse en un nuevo plásmido, insertarse en el cromosoma, o de efectuar cualquier combinación de éstas (figura 23-11). En teoría, los plásmidos pueden lograr los mismos eventos mediante recombinación, pero la naturaleza del proceso de transposición es tal que es mucho más probable que den lugar a la transferencia de un gen intacto. Los transposones también tienen un rango de hospedero variable que en general es aún más amplio que el de los plásmidos. Juntas, la conjugación y la transposición, proporcionan medios en extremo eficientes para propagar genes de resistencia.

Otros mecanismos genéticos

Transducción es el proceso en el cual bacteriófagos virales inyectan material genético en bacterias. Si bien la transferencia de genes de resistencia mediante transducción se ha demostrado en el laboratorio, su asociación con resistencia importante en clínica ha sido poco común. La transducción de resistencia al imipenem mediante bacteriófagos naturales portados por P. aeruginosa a otras cepas de las mismas bacterias es un ejemplo de ese tipo. Debido a la especificidad alta de los bacteriófagos, la transducción típicamente se limita a bacterias de la misma especie. Transformación es la inserción de DNA directamente a través de la membrana celular; ésta es la manera más común en que se manipulan genes en el laboratorio, pero es en particular difícil detectar cuándo ocurre en el ambiente o en hospederos humanos, porque el DNA desnudo carece de las firmas que indican la presencia de plásmidos y transposones. Estudios de epidemiología molecular sugieren que la propagación de mutaciones de PBP en Streptococcus pneumoniae se debe a transformación, y tal vez haya más ejemplos que esperan descubrimiento.

Aspectos epidemiológicos de la resistencia

Parece ser que tarde o temprano los microorganismos desarrollarán resistencia a cualquier fármaco antimicrobiano al cual queden expuestos. Desde el inicio de la era antibiótica, cada nuevo antimicrobiano ha tendido a pasar por una secuencia notoriamente similar. Cuando se introduce por vez primera un fármaco, su espectro de actividad parece casi por completo predecible; algunas especies tienen resistencia natural, y otras son sensibles, con pocas excepciones. Con el uso clínico, empiezan a aparecer cepas resistentes de especies previamente sensibles, y se hacen cada vez más comunes.

En algunas situaciones, la resistencia aparece con rapidez; en otros casos toma años, o incluso décadas. Por ejemplo, cuando la penicilina se introdujo por vez primera en 1944, todas las cepas de S. aureus parecían ser por completo susceptibles, pero hacia 1950 menos de un tercio de los aislados aún era sensible. Ahora se sabe que las cepas que contienen el plásmido de la penicilinasa existieron mucho tiempo antes, y se seleccionaron cuando el uso de penicilina se hizo difundido. Estos plásmidos probablemente confirieron un beneficio en cuanto a supervivencia a cepas de S. aureus en el ambiente, donde viven en competencia con Penicillium y otros hongos. No obstante, las cepas de H. influenzae (meningitis) y N. gonorrhoeae (gonorrea) resistentes a la ampicilina y la penicilina no se descubrieron sino hasta que esos antibióticos se habían usado mucho durante una década o más. En estos casos, los genes de resistencia al parecer no presentes en la especie inicialmente, se adquirieron a partir de otras especies bacterianas, sea directamente o por medio de recombinación de plásmidos. Hay enclaves pequeños de bacterias que no han desarrollado resistencia. Después de más de medio siglo, los microorganismos causales de la sífilis (Treponema pallidum) y de la faringoamigdalitis estreptocócica (Streptococcus del grupo A) hasta ahora han mantenido su sensibilidad a la penicilina.

Cualquiera que sea el mecanismo genético, la persistencia de resistencia y la propagación de la misma requiere un ambiente en el cual la cepa resistente no sufre repercusiones en términos de aptitud, o tiene una ventaja selectiva. Los factores humanos primarios que favorecen esta selección son el uso excesivo de fármacos antimicrobianos en medicina, y la inclusión de antimicrobianos en alimentos. Cualquier uso de fármacos antimicrobianos por médicos que esté más allá del requerido para la infección en cuestión tiene el potencial de tener la consecuencia no intencionada de seleccionar para resistencia. Esto incluye la prescripción de fármacos antibacterianos para infecciones virales, o el uso de un fármaco de amplio espectro cuando un fármaco de espectro más estrecho funcionaría igual de bien —si no es que mejor—. Exceder las pautas para el uso profiláctico de antimicrobianos (véase más adelante) también contribuye. En muchos países no se requieren prescripciones médicas para el uso de antibióticos, y la autoprescripción de antibióticos es común, lo cual puede acelerar la resistencia. Los microorganismos no respetan fronteras geopolíticas, y el efecto del uso inadecuado de antibióticos en una región puede tener profundas repercusiones a miles de kilómetros de distancia. Al igual que con cualquier intervención en medicina, el uso de fármacos antimicrobianos acarrea beneficios y riesgos para el paciente. La diferencia con los antimicrobianos es que el riesgo de resistencia es para la población en conjunto, no sólo para el paciente individual.

La adición de antimicrobianos a alimentos por sus efectos promotores de crecimiento es una importante fuente de cepas de bacterias resistentes. El ganado vacuno o las aves de corral que consumen alimento suplementado con antimicrobianos rápidamente desarrollan flora entérica resistente que se propaga a todo el grupo de animales. A continuación pueden aparecer cepas resistentes en la flora de seres humanos que viven en la proximidad o que manejan productos animales, incluso consumidores en el hogar. En múltiples brotes se han establecido enlaces entre enfermedad en granjas y enfermedad en seres humanos. Como consecuencia, en muchos países se ha prohibido la adición de fármacos antimicrobianos que se usan en seres humanos a piensos. La poderosa presión de la agricultura ha dificultado este paso en Estados Unidos.

MANEJO RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS

Finalmente, las bacterias siempre evolucionarán en respuesta a la presión selectiva. Dado que esto tiene el potencial de suceder con mucha mayor rapidez que aquella con la cual el ser humano puede desarrollar nuevos antibióticos, es necesario defender el arsenal actual. Del mismo modo en que es necesario proteger el ambiente natural, también es preciso usar sabiamente este precioso recurso.

Se requerirá un esfuerzo coordinado y sostenido para minimizar la propagación de resistencia a antimicrobianos. Todos comparten la responsabilidad por la crisis actual de resistencia: los granjeros que usan antimicrobianos de manera profiláctica en sus animales, los políticos que regulan el cuidado de la salud y que establecen prioridades en el mismo, las compañías de seguros que dictan el acceso a ciertos medicamentos por razones de costo, los fabricantes de fármacos que eligen en cuáles fármacos centrarse, los pacientes que piden antibióticos incluso cuando son innecesarios y, por supuesto, los proveedores de servicios médicos que prescriben estos medicamentos vitales. La respuesta coordinada a la resistencia a antibióticos se llama “manejo racional de antimicrobianos”. En muchos hospitales ahora hay programas formales de manejo racional, integrados estrechamente con esfuerzos en la prevención de infección. Sin embargo, independientemente del modelo de práctica o del área de especialidad, la gran mayoría de los proveedores de cuidado de la salud puede prescribir antibióticos y lo hace. De este modo, todos los individuos tienen un papel importante que desempeñar en el mantenimiento de la eficacia de antibióticos.

Aprender a prescribir antibióticos con eficacia y seguridad requiere práctica. Algunos principios fundamentales se incluyen a continuación y en el apéndice 23-2.

Terapia empírica

Lamentablemente, rara vez se dispone de datos microbiológicos definitivos cuando los pacientes se presentan por vez primera con una infección. Dado que el tiempo generalmente es esencial, los proveedores harán su mejor conjetura y empezarán “terapia empírica”. Estas decisiones iniciales se basan en la evaluación por parte del médico de la probable causa microbiana de la infección del paciente. Las variables involucradas en la elección del mejor fármaco empírico comprenden el sitio de infección (p. ej., garganta, pulmón, orina) y factores epidemiológicos como estación del año, ubicación geográfica, edad del paciente, estado en cuanto a embarazo, alergias farmacológicas, exposición previa a antibióticos, otros medicamentos que se están tomando, y enfermedades o estados predisponentes. Esta lista de factores individuales a continuación se debe emparejar con el microorganismo y las sensibilidades a antimicrobianos, probables (cuadro 23-1 y apéndice 23-1). Los antibiogramas locales específicos proporcionan “porcentajes de resistencia” para cada antimicrobiano contra bacterias patógenas comunes. Éstos se encuentran disponibles a partir de laboratorios de hospitales y de comités de control de infección; cabe hacer notar que, dependiendo de la técnica usada para crear el antibiograma, estos recursos pueden ser más idóneos para pacientes hospitalizados que para pacientes ambulatorios, porque la resistencia a fármacos de amplio espectro puede ser menor en la comunidad que en el hospital.

Este proceso puede ser tan simple como la selección de penicilina para tratar a un paciente ambulatorio en quien se sospecha faringitis por Streptococcus del grupo A, o tan complejo como recurrir a un cóctel de fármacos antibacterianos, antimicóticos y antivirales de amplio espectro para tratar a un paciente hospitalizado muy grave, que ha recibido trasplante de células madre. En general, los riesgos que plantea el tratamiento de amplio espectro (p. ej., toxicidad farmacológica y selección de flora resistente) se hacen más aceptables conforme aumenta la gravedad de la infección. Cuando el riesgo de no “cubrir” un microorganismo patógeno improbable es la muerte, como puede ser el caso en pacientes muy graves o inmunosuprimidos, es más difícil prescribir medicamentos de espectro estrecho para la terapia inicial. La terapia empírica se debe convertir en terapia específica en el transcurso de algunos días, una vez que se dispone de datos sobre los aspectos microbiológicos, aunque en algunos casos esto es imposible. Por ejemplo, en la otitis media no hay una manera fácil de cultivar muestras del oído medio, de modo que se debe continuar la terapia empírica, y evaluar el resultado con base en los datos clínicos.

Terapia específica

La terapia específica es la que se dirige sólo al microorganismo patógeno conocido. Esto es singular para las enfermedades infecciosas, y se hace posible mediante el aislamiento y las pruebas de sensibilidad del aislado del paciente en el laboratorio. Esto es posible para casi todas las infecciones bacterianas —si se efectúan pruebas microbiológicas—. A medida que se reportan los resultados de tinciones de Gram, cultivos y pruebas de sensibilidad, se deben suspender los antimicrobianos innecesarios, y estrechar el espectro de la terapia. Por ejemplo, en un paciente con sospecha de infección estafilocócica o estreptocócica podría iniciarse empíricamente vancomicina, que cubre ambas posibilidades. Una vez que se aclara la situación, el tratamiento de espectro más amplio se sustituye por un antimicrobiano más específico. Por lo general éste es un mejor fármaco único, pero a veces se usan combinaciones de antimicrobianos que tienen modos de acción diferentes para obtener mayor efecto. Las principales indicaciones para combinaciones son reducir la probabilidad de surgimiento de resistencia, que es importante en infecciones crónicas como tuberculosis e infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística, y aprovechar la sinergia conocida entre dos antimicrobianos. Hay sinergia cuando la actividad de una combinación es bastante mayor que la que se esperaría a partir de las MIC individuales de los dos antimicrobianos.

Profilaxis

El uso de antimicrobianos para prevenir infección es tentador pero en potencia peligroso. El riesgo para el paciente individual es infección subsiguiente por un microorganismo distinto, más resistente. El riesgo para la población es presión aumentada para la selección de microorganismos resistentes y la propagación de los mismos. Después de muchos años de experiencia, las indicaciones para la profilaxis antimicrobiana se han estrechado a un pequeño número de situaciones en las cuales se ha mostrado que los antimicrobianos disminuyen la transmisión durante un periodo de alto riesgo. Por ejemplo, en personas que se sabe que han quedado expuestas a microorganismos altamente infecciosos y virulentos, como N. meningitidis (meningitis), Bacillus anthracis (carbunco [ántrax maligno]) o Yersinia pestis (PET), se puede abortar una infección durante el periodo de incubación mediante la administración de ciprofloxacina. La profilaxis también puede disminuir el riesgo de infección endógena asociada con ciertos procedimientos quirúrgicos y dentales si se administra durante el procedimiento. La práctica de administrar penicilina profiláctica durante el trabajo de parto a madres con colonización vaginal demostrada por Streptococcus del grupo B (GBS) disminuye de manera notoria la causa principal de sepsis y meningitis en recién nacidos.

• Mantener control meticuloso de la infección. Minimizar el riesgo de transmitir genes de resistencia a bacterias espectadoras al mantener los microorganismos patógenos resistentes a fármacos lejos de otros pacientes —y de usted mismo—. Es necesario lavarse las manos antes de cada encuentro y después, obedecer otros protocolos de precaución especial, y mantener un área o cuarto de hospital limpio para practicar exámenes.

• Establecer un diagnóstico firme. ¿El paciente en realidad está infectado por una bacteria patógena? Algunas enfermedades imitan infección pero no responden a antibióticos. Si hay infección bacteriana, los datos de los cultivos son extraordinariamente útiles, porque no sólo revelarán el microorganismo patógeno, sino también su perfil de sensibilidad. En circunstancias ideales deben obtenerse cultivos antes del inicio de la administración de antimicrobianos. Empero, para pacientes que tienen una infección grave, los retrasos del inicio del tratamiento pueden tener graves consecuencias; se inician los antibióticos de inmediato, y se envían especímenes para cultivo tan pronto como es posible.

• Es necesario decir NO a los antibióticos para rinosinusitis viral. El resfriado común se debe a infección viral aproximadamente 95% de las veces. Es necesario estimular a los pacientes a “ponerse atentos” acerca del uso de los antibióticos, tratar sus síntomas y recalcar la importancia de mantener la eficacia de estos medicamentos si finalmente los requirieran.

• Estrechar el espectro del tratamiento cuando sea posible. Si se inició tratamiento empírico de amplio espectro para infección grave, es necesario estar dispuesto a confiar en los resultados de cultivos positivos y enfocar el tratamiento. Los fármacos más nuevos y más caros pueden no ser superiores a las terapias probadas y verdaderas.

• Lo más breve puede ser mejor. El uso de la duración de la terapia más breve posible puede reducir la presión selectiva sobre flora normal, espectadora. Las dosis subterapéuticas, o la dosificación intermitente y desordenada, son enormes errores, pero el tratamiento con dosis completas durante un periodo breve puede generar beneficios en cuanto a resistencia —en tanto la infección subyacente se haya tratado de manera adecuada—.

• Colaborar con expertos. Los especialistas en el campo de la medicina de enfermedades infecciosas (ID) siempre están ávidos de colaborar con otros médicos, tanto para generar protocolos como para atender a pacientes específicos. Conviene consultar a especialistas en ID cuando los pacientes están muy graves, cuando no muestran la respuesta esperada, cuando el perfil de resistencia es inesperadamente grave o cuando el tratamiento comprende fármacos múltiples o tóxicos.