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CONSIDERACIONES GENERALES
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Los fármacos antimicrobianos eficaces en clínica muestran toxicidad selectiva para el microorganismo no así para el hospedero, una característica que los diferencian de los desinfectantes (capítulo 3). La selectividad casi siempre se explica por la acción sobre procesos o estructuras microbianas que difieren de los de células de mamífero. Por ejemplo, algunos fármacos actúan sobre la síntesis de la pared de la célula bacteriana (un organelo no presente en eucariotes) y otros sobre el ribosoma 70S bacteriano (pero no sobre el ribosoma 80S eucariote). Algunos antimicrobianos, como la penicilina, son esencialmente no tóxicos para el hospedero, a menos que aparezca hipersensibilidad. Para otros, como los aminoglucósidos, la dosis terapéutica eficaz está relativamente cerca de la dosis tóxica; como resultado, el control de la dosificación y de la concentración en sangre debe ser mucho más preciso.
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En circunstancias ideales, la toxicidad selectiva se basa en la capacidad de un fármaco antimicrobiano para atacar un blanco presente en bacterias pero no en seres humanos.
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Antibióticos. Antimicrobianos de origen microbiano, la mayor parte de los cuales son producidos por hongos o por bacterias del género Streptomyces.
Antimicrobianos. Sustancias usadas en el tratamiento de enfermedades infecciosas. En el contexto de estas últimas, implica que el fármaco no es un antibiótico en el sentido estricto de originarse a partir de una bacteria u hongo, pero aún se usa en el tratamiento de infecciones.
Bactericida. Actividad antimicrobiana que no sólo inhibe el crecimiento sino que es letal para bacterias.
Bacteriostático. Actividad antimicrobiana que inhibe el crecimiento pero no mata los microorganismos. Los mecanismos de defensa del hospedero finalmente se encargan de erradicar la infección.
Concentración inhibitoria mínima (MIC). Un término de laboratorio que define la concentración más baja (μg/mL) capaz de inhibir el crecimiento del microorganismo in vitro.
Resistente, no sensible. Término que se aplica cuando los microorganismos no son inhibidos por concentraciones de un fármaco antimicrobiano alcanzables en clínica.
Sensible, susceptible. Término que se aplica a microorganismos, y que indica que serán inhibidos por concentraciones del antimicrobiano que pueden alcanzarse en clínica.
Espectro. Una expresión de las categorías de microorganismos contra las cuales un antimicrobiano típicamente es activo. Un fármaco de espectro estrecho tiene actividad contra sólo algunos microorganismos. Un fármaco de amplio espectro tiene actividad contra microorganismos de diversos tipos (p. ej., bacterias grampositivas y gramnegativas).
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Fuentes de fármacos antimicrobianos
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Hay tres fuentes principales de fármacos antimicrobianos. La primera son los antibióticos, que son moléculas de origen biológico. Probablemente desempeñan un papel importante en los aspectos ecológicos microbianos en el ambiente natural. Por ejemplo, la penicilina es producida por varios hongos del género Penicillium, y los primeros antibióticos cefalosporina se derivaron de otros hongos. Otra fuente de antibióticos de origen natural es el género Streptomyces, que son bacterias ramificadas, grampositivas, que se encuentran en el suelo y en sedimentos de agua dulce. La estreptomicina, las tetraciclinas, el cloranfenicol, la eritromicina y muchos otros antibióticos se descubrieron mediante investigación de grandes números de aislados de Streptomyces provenientes de distintas partes del mundo. Los antibióticos se producen en masa mediante técnicas derivadas de los procedimientos de fermentación industrial.
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Los antibióticos son sintetizados por hongos o bacterias.
La producción en cantidad se efectúa mediante fermentación industrial.
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En segundo lugar están los fármacos antimicrobianos sintetizados químicamente. Éstos inicialmente se descubrieron entre compuestos sintetizados para otros propósitos, y se probaron en cuanto a su eficacia terapéutica en animales. Por ejemplo, las sulfonamidas se descubrieron como resultado de investigación sistemática de colorantes anilina. En fecha más reciente, se han sintetizado compuestos activos con estructuras adaptadas para que sean inhibidores o competidores eficaces de vías metabólicas conocidas. El trimetoprim, que inhibe la dihidrofolato reductasa, es un excelente ejemplo. El “diseño de fármacos basado en estructura” comprende el uso de cristalografía de rayos X para entender la conformación molecular tridimensional de blancos farmacológicos potenciales, y después la síntesis de moléculas pequeñas para unirse a esos blancos. Esta técnica se muestra muy promisoria, aunque todavía se han desarrollado relativamente pocos antimicrobianos de esta manera.
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Las sustancias químicas con actividad antibacteriana se descubren: por azar, como resultado de programas de investigación, o por medio de diseño de fármacos molecular intencional.
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Una tercera fuente de antimicrobianos surge a partir de la manipulación molecular de antibióticos previamente descubiertos, para ampliar su rango y grado de actividad contra microorganismos, o para mejorar sus características farmacológicas. Los ejemplos incluyen el desarrollo de penicilinas resistentes a la penicilinasa y de amplio espectro, así como una amplia gama de aminoglucósidos y cefalosporinas de actividad, espectro y resistencia a enzimas inactivadoras, crecientes.
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Los antibióticos naturales pueden modificarse químicamente.
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El espectro de actividad de cada fármaco antimicrobiano describe los géneros y las especies contra las cuales típicamente es activo. En el cuadro 23-1 se presentan los fármacos antimicrobianos y las bacterias más comunes. Los espectros se superponen pero por lo general son característicos para cada clase amplia de antimicrobianos. Algunos antibacterianos se conocen como fármacos de espectro estrecho; por ejemplo, la penicilina G (bencilpenicilina) es muy activa contra muchos cocos grampositivos y gramnegativos, pero tiene poca actividad contra bacilos gramnegativos entéricos. Por otro lado, las tetraciclinas, las cefalosporinas y los carbapenemes son fármacos de amplio espectro que inhiben una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluso algunos microorganismos intracelulares obligados.
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Espectro es el rango de bacterias contra el cual el fármaco típicamente es activo.
Los fármacos de amplio espectro inhiben especies tanto grampositivas como gramnegativas.
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FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS SELECCIONADOS
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Ahora se considerarán con mayor detalle los principales antimicrobianos, con hincapié en su modo de acción y espectro. Los detalles sobre el uso, la dosificación y la toxicidad de fármacos antimicrobianos específicos deben buscarse en un libro o manual especializado escrito para ese propósito.
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Antimicrobianos que actúan sobre la síntesis de la pared celular
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El componente peptidoglucano de la pared celular bacteriana proporciona su forma y rigidez. Esta molécula gigante se forma mediante tejido de los glucanos lineales N-acetilglucosamina y ácido N-acetilneuramínico hacia una estructura tipo cesto. El peptidoglucano maduro es mantenido unido mediante cadenas laterales peptídicas cortas unidas con enlaces covalentes, que cuelgan de las moléculas de glucano largas. Este proceso de formación de enlaces covalentes es el blanco de dos de los grupos de antimicrobianos más importantes, los β-lactámicos y los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) (figura 23-1). El peptidoglucano es singular para las bacterias, y su síntesis se describe con mayor detalle en el capítulo 21.
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La formación de enlaces covalentes de peptidoglucano es el blanco de los β-lactámicos y de los glucopéptidos.
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Antimicrobianos β-lactámicos
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Los fármacos antimicrobianos β-lactámicos comprenden las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, y monobactámicos. Se nombran por el anillo β-lactámico en su estructura, el cual es esencial para la actividad antimicrobiana. La penicilina, el primer miembro de esta clase, se derivó de hongos del género Penicillium. Beta-lactámicos posteriores se derivaron tanto de hongos como de bacterias del género Streptomyces. En la actualidad es posible sintetizar β-lactámicos, pero casi todos se derivan de procesos semisintéticos que comprenden modificación química de los productos de fermentación.
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Un anillo β-lactámico forma parte de la estructura de todos los antimicrobianos β-lactámicos.
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Los fármacos antibacterianos β-lactámicos interfieren con las reacciones de transpeptidación que sellan los enlaces covalentes peptídicos entre cadenas de glucanos. Lo hacen mediante interferencia con la acción de las enzimas transpeptidasa que llevan a cabo esta formación de enlaces covalentes. Estos blancos de todos los β-lactámicos se denominan comúnmente proteínas de unión a penicilina (PBP). Varias PBP distintas ocurren en cualquier cepa, por lo general son específicas para especie, y varían en su avidez de unión a diferentes fármacos β-lactámicos.
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Los β-lactámicos interfieren con la formación de enlaces covalentes de peptidoglucano mediante unión a transpeptidasas llamadas PBP.
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Los β-lactámicos se clasifican con base en la estructura química (figura 23-2). Pueden tener un anillo β-lactámico (monobactámicos), un anillo β-lactámico fusionado a un anillo penem tiazolidina de cinco miembros (penicilinas, carbapenems) o un anillo cefem dihidrotiazina de seis miembros (cefalosporinas). Dentro de estos grupos principales, diferencias en la(s) cadena(s) lateral(es) fija(s) al anillo único o doble pueden tener efecto importante sobre las propiedades farmacológicas del medicamento, y el espectro del mismo. Estas propiedades incluyen resistencia al ácido gástrico, que permite administración oral, y su patrón de distribución hacia compartimientos corporales (p. ej., sangre, líquido cefalorraquídeo, articulaciones). Las características que alteran su espectro incluyen permeabilidad hacia la célula bacteriana, afinidad por PBP y vulnerabilidad a los diversos mecanismos bacterianos de resistencia.
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Las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes difieren en términos de las estructuras fusionadas al anillo β-lactámico.
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Los antimicrobianos β-lactámicos por lo general son altamente bactericidas, pero sólo para bacterias en crecimiento que están sintetizando nuevas paredes celulares. El proceso de muerte de bacterias comprende atenuación y alteración del “corset” de peptidoglucano en desarrollo, liberación o activación de enzimas autolíticas que alteran más áreas debilitadas de la pared, y finalmente lisis osmótica debida a paso de agua a través de la membrana citoplasmática hacia el interior hipertónico de la célula. Como podría anticiparse, los microorganismos deficientes en pared celular, como Mycoplasma, no son susceptibles a antimicrobianos β-lactámicos.
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Los antimicrobianos β-lactámicos matan bacterias en crecimiento al lisar paredes celulares debilitadas.
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Penicilinas La penicilina G es la penicilina más antigua. Aún es activa principalmente contra ciertos microorganismos grampositivos, cocos gramnegativos, y algunas espiroquetas, entre ellas Treponema pallidum, la causa de la sífilis. Tiene poca acción contra casi todos los bacilos gramnegativos, porque su membrana externa evita el paso de estos antibióticos a sus sitios de acción sobre la síntesis de la pared celular. La penicilina G es la menos tóxica de las penicilinas. Su modificación como penicilina V confiere estabilidad en medio ácido, de modo que puede administrarse por vía oral.
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La penetración de la membrana externa por la penicilina a menudo es limitada.
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Tres estrategias principales de desarrollo de fármacos han permitido que las penicilinas permanezcan como una clase de antibióticos importante. En primer lugar, las penicilinas semisintéticas se desarrollaron para afrontar la penicilinasa estafilocócica. Esta penicilinasa es una de una familia de enzimas bacterianas llamadas β-lactamasas que inactivan antimicrobianos β-lactámicos. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina) tienen espectros estrechos, pero son activas contra S. aureus productor de penicilinasa (aunque la meticilina ya no se usa, estas bacterias aún se denominan comunmente “S. aureus susceptible a meticilina”, o “MSSA”).
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En segundo lugar, se creó un grupo de penicilinas de espectro más amplio, que deben su actividad expandida a su capacidad para cruzar la membrana externa de algunas bacterias gramnegativas, y en algunos casos a su resistencia a hidrólisis por β-lactamasas de gramnegativos. Algunas, como las aminopenicilinas ampicilina y amoxicilina, tienen excelente actividad contra una gama de microorganismos patógenos gramnegativos, pero no contra P. aeruginosa, un importante microorganismo patógeno oportunista. Otros, como las ureidopenicilinas piperacilina y ticarcilina, son activas contra Pseudomonas cuando se administran en dosificación alta, pero son menos activas que la ampicilina contra algunos otros microorganismos gramnegativos. Estas penicilinas con un espectro gramnegativo son un poco menos activas que la penicilina G contra microorganismos grampositivos, y son inactivadas por la penicilinasa estafilocócica.
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Por último, para combatir β-lactamasas bacterianas, las penicilinas a veces se dosifican con inhibidores de la β-lactamasa.
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La resistencia a β-lactamasas estafilocócicas y de gramnegativos determina el espectro.
Algunas penicilinas son inactivadas por la penicilinasa estafilocócica.
Las penicilinas de amplio espectro penetran en la membrana externa de algunas bacterias gramnegativas.
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Cefalosporinas La estructura de las cefalosporinas confiere resistencia a hidrólisis por penicilinasa estafilocócica, y en grados variables a las β-lactamasas de grupos de bacilos gramnegativos. Las cefalosporinas se clasifican por generación —primera, segunda, tercera, cuarta o quinta—. El término “generación” se relaciona con avances importantes históricos en la expansión de su espectro por medio de modificación de las cadenas laterales. En general, una cefalosporina de una generación más alta tiene un espectro más amplio y, en algunos casos, actividad más cuantitativa (MIC más baja) contra bacterias gramnegativas. A medida que el espectro contra microorganismos gramnegativos aumenta, estos fármacos típicamente pierden algo de su potencia (MIC más alta) contra bacterias grampositivas.
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Las cefalosporinas son resistentes a la penicilinasa.
El cambio entre cefalosporinas de primera generación y de tercera generación da un espectro más amplio contra gramnegativos.
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Las cefalosporinas de primera generación cefazolina y cefalexina tienen un espectro de actividad contra microorganismos grampositivos que semeja el de las penicilinas resistentes a penicilinasa. Además, son activas contra algunas de las Enterobacteriaceae (cuadro 13-1). Estos fármacos siguen teniendo valor terapéutico debido a su actividad alta contra microorganismos grampositivos, porque se toleran bien, y porque un espectro más amplio es innecesario en muchas infecciones debidas a MSSA y Streptococcus.
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Las cefalosporinas de segunda y tercera generación muestran menor actividad contra las bacterias grampositivas.
Las cefalosporinas de primera generación inhiben a muchas bacterias grampositivas y algunas Enterobacteriaceae.
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Las cefalosporinas de segunda generación, como la cefoxitina y el cefaclor son resistentes a β-lactamasas de algunos microorganismos gramnegativos que inactivan compuestos de primera generación. Tiene particular importancia su actividad expandida contra especies de Enterobacteriaceaes, aunque en teoría esto se logra a costa de eficacia reducida contra ciertos microorganismos grampositivos.
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Las cefalosporinas de segunda generación tienen cobertura mejorada de Enterobacteriaceae.
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Las cefalosporinas de tercera generación, como ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima, tienen un espectro a ún más amplio; son activas contra microorganismos gramnegativos, a menudo a MIC que son 10 a 100 veces más bajas que las de los compuestos de primera generación. De estos tres fármacos, sólo la ceftazidima es activa contra P. aeruginosa. La potencia, el espectro amplio y la toxicidad baja de las cefalosporinas de tercera generación han hecho que sean los fármacos preferidos en el tratamiento de infecciones que ponen en peligro la vida, cuyo microorganismo causal aún no se ha aislado. La selección depende de las circunstancias clínicas. Por ejemplo, la ceftriaxona o la cefotaxima se prefieren para meningitis porque tienen la actividad más alta contra los tres causantes principales: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Para un paciente febril receptor de trasplante de células madre, podría elegirse ceftazidima debido a la posibilidad de participación de P. aeruginosa.
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Las cefalosporinas de tercera generación tienen potencia mejorada contra microorganismos gramnegativos.
La ceftriaxona y la cefotaxima se prefieren para el tratamiento de meningitis.
La ceftazidima se usa para tratar infecciones por Pseudomonas.
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Las cefalosporinas de cuarta generación tienen capacidad aumentada para cruzar la membrana externa de bacterias gramnegativas, así como resistencia a muchas β-lactamasas de gramnegativos. Los compuestos como la cefepime tienen actividad contra un espectro más amplio de Enterobacteriaceae, así como contra P. aeruginosa. Estas cefalosporinas retienen la afinidad alta de los fármacos de tercera generación, y actividad contra Neisseria y H. influenzae. En efecto, estos fármacos pueden conceptualizarse como con la actividad de la ceftriaxona más la de la ceftazidima.
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Las cefalosporinas de cuarta generación tienen capacidad aumentada para penetrar en la membrana externa.
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Las cefalosporinas de quinta generación, como la ceftarolina, se definen por su capacidad singular para unirse con avidez a PBP-2A, la proteína de unión a penicilina alterada que confiere resistencia a otros antibióticos β-lactámicos en S. aureus resistente a meticilina (MRSA). En el capítulo 25 se presenta información sobre MRSA. Las cefalosporinas de quinta generación retienen cierta actividad contra Enterobacteriaceae, aunque deben considerarse principalmente como fármacos contra microorganismos grampositivos.
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Las cefalosporinas de quinta generación tienen la capacidad singular de matar MRSA.
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Carbapenemes Los carbapenemes imipenem, meropenem y doripemen tienen el espectro más amplio de todos los antibióticos β-lactámicos. Este hecho parece deberse a la combinación de penetración fácil de células bacterianas gramnegativas y grampositivas, y resistencia alta a β-lactamasas. Los tres fármacos son activos contra estreptococos, mantienen cierta actividad antiestafilocócica, y son altamente activos contra cepas tanto β-lactamasa positivas como β-lactamasa negativas de gonococos y H. influenzae. Además, son tan activos o más que las cefalosporinas de tercera generación contra bacilos gramnegativos. Son altamente eficaces contra anaerobios obligados, como Bacteroides fragilis. Un fármaco estrechamente relacionado, el ertapenem, es ineficaz contra Pseudomonas, pero por lo demás es similar. El imipenem es el mejor de los carbapenemes contra microorganismos patógenos grampositivos, pero es hidrolizado rápidamente por una dehidropeptidasa tubular renal-1; por ende, se administra junto con un inhibidor de esta enzima (cilastatina) que mejora mucho su concentración urinaria y otras características farmacocinéticas. El meropenem, el doripemen y el ertapenem no son degradados significativamente por la dehidropeptidasa-1, y no requieren coadministración de cilastatina.
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Los carbapenemes tienen espectros muy amplios.
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Monobactámicos El aztreonam, el primer monobactámico autorizado en Estados Unidos, tiene un espectro limitado contra bacterias gramnegativas aeróbicas y anaerobias facultativas, incluso Enterobacteriaceaes, P. aeruginosa, Haemophilus y Neisseria. Los monobactámicos tienen poca afinidad por las PBP de microorganismos grampositivos y anaerobios estrictos y, así, muestran poca actividad contra ellos. Empero, son muy resistentes a la hidrólisis por β-lactamasas de bacilos gramnegativos. Las superinfecciones por anaerobios y las alteraciones importantes de la flora intestinal son menos comunes con la terapia con aztreonam que con la terapia con otros antimicrobianos β-lactámicos de amplio espectro, probablemente porque el aztreonam no produce una supresión general de los anaerobios intestinales.
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Los monobactámicos tienen actividad exclusivamente contra gramnegativos.
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Inhibidores de la β-lactamasa Varios β-lactámicos con poca actividad antimicrobiana o ninguna son capaces de unirse de manera irreversible a enzimas β-lactamasa y, en el proceso, hacerlas inactivas. Tres compuestos de ese tipo, el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam, se denominan inhibidores suicidas, porque deben ser hidrolizados primero por una β-lactamasa antes de convertirse en inactivadores eficaces de la enzima. Son muy eficaces contra penicilinasas estafilocócicas y β-lactamasas de amplio espectro; no obstante, su capacidad para inhibir cefalosporinasas es significativamente menor. Las combinaciones de uno de estos inhibidores con un fármaco antimicrobiano β-lactámico apropiado protege el fármaco terapéutico de destrucción por muchas β-lactamasas, y aumenta significativamente su espectro. Ahora se dispone de cuatro combinaciones de ese tipo en Estados Unidos: amoxicilina/clavulanato, ticarcilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam. Las bacterias que producen cefalosporinasas inducibles codificadas por cromosomas no son sensibles a estas combinaciones. Queda por determinar si estas combinaciones ofrecen ventajas terapéuticas o económicas en comparación con los antibióticos estables ante β-lactamasa. En la sección siguiente sobre desactivación enzimática como un mecanismo de resistencia, se presenta más información sobre la resistencia a β-lactámico.
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Los inhibidores de la β-lactamasa son β-lactámicos que se unen a β-lactamasas.
La actividad de la penicilina es aumentada en presencia de inhibidores de la β-lactamasa.
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Uso clínico Los antibióticos β-lactámicos por lo general son los mejores fármacos para tratar infecciones causadas por microorganismos sensibles, debido a su acción bactericida y toxicidad baja. También tienen gran valor en la prevención de muchas infecciones, como infecciones de sitio quirúrgico. Casi todos se excretan por los riñones y alcanzan concentración urinaria alta. Las penicilinas llegan al líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas, y son eficaces en el tratamiento de meningitis, no así las cefalosporinas de primera y segunda generación. En contraste, las cefalosporinas de tercera generación penetran mucho mejor en la barrera hematoencefálica, y han llegado a ser los mejores fármacos para el tratamiento de meningitis no diagnosticada microbiológicamente y meningitis causada por casi todos los microorganismos gramnegativos.
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La toxicidad baja favorece el uso de β-lactámicos.
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Antimicrobianos glucopéptido
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Dos fármacos, la vancomicina y la teicoplanina, pertenecen a este grupo. Cada uno de estos antimicrobianos inhibe el ensamblaje de la molécula de peptidoglucano lineal al unirse directamente a los aminoácidos terminales de las cadenas laterales peptídicas. El efecto es el mismo que con los β-lactámicos: evitación de la formación de enlaces covalentes de peptidoglucano. Ambos fármacos son bactericidas, pero son activos principalmente sólo contra bacterias grampositivas. Su principal uso ha sido contra infecciones por grampositivos multirresistentes, incluso las causadas por cepas de estafilococos que son resistentes a las penicilinas y cefalosporinas, en especial MRSA. Ni uno ni otro fármaco se absorbe por vía oral; esta característica permite que estos medicamentos se administren por vía oral para tratar infecciones del intestino por Clostridium difficile (capítulo 29). Un fármaco relacionado, la telavancina, se creó al añadir una cola lipídica sobre un esqueleto de glucopéptido, lo que le dio así la ventaja teórica de actividad contra membrana celular y pared celular; queda por establecerse su utilidad clínica.
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Los antimicrobianos glucopéptido se unen directamente a las cadenas laterales de aminoácidos.
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Inhibidores de la síntesis de proteína (figura 23-3)
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Todos los miembros del grupo de fármacos antibacterianos aminoglucósidos tienen un anillo aminociclitol con aminoazúcares fijos. Los fármacos individuales difieren en términos de la estructura del anillo, y el número de residuos de aminoazúcar y la naturaleza de los mismos. Los aminoglucósidos son activos contra una amplia gama de bacterias, pero sólo contra los microorganismos que pueden transportarlos hacia la célula mediante un mecanismo que comprende fosforilación oxidativa. De este modo, tienen poca actividad o ninguna contra anaerobios estrictos o microorganismos facultativos que sólo tienen metabolismo fermentativo (p. ej., Staphylococcus). Parece muy probable que la actividad de aminoglucósido contra microorganismos facultativos esté similarmente reducida in vivo cuando el potencial de oxidación-reducción es bajo, como en abscesos.
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Los aminoglucósidos deben transportarse hacia la célula mediante metabolismo oxidativo.
No son activos contra anaerobios.
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Una vez dentro de células bacterianas, los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteína al unirse a los ribosomas bacterianos sea de manera directa o al involucrar otras proteínas. Esta unión desestabiliza los ribosomas y bloquea los complejos de iniciación, lo que evita así el alargamiento de las cadenas polipeptídicas. Estos fármacos también causan deformación del sitio de fijación de mRNA, traducción errónea de codones y fracaso para producir la secuencia de aminoácidos correcta en proteínas. El primer aminoglucósido, la estreptomicina, se une a la subunidad ribosomal 30S, pero los aminoglucósidos más nuevos y más activos se unen a múltiples sitios en subunidades tanto 30S como 50S. Esto da a los fármacos más nuevos espectros más amplios y menos susceptibilidad a resistencia debido a mutación del sitio de unión.
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La unión a ribosoma altera los complejos de inicio.
Los fármacos más nuevos se unen a múltiples sitios en el ribosoma.
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Los ribosomas de eucariontes son resistentes a los aminoglucósidos, y los antimicrobianos no son transportados de manera activa hacia el interior de células eucariontes. Estas propiedades explican su toxicidad selectiva, y explican también su ineficacia contra bacterias intracelulares, como Rickettsia y Chlamydia.
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No hay entrada hacia células de ser humano.
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La gentamicina y la tobramicina son los principales aminoglucósidos; tienen un espectro extendido, que incluye Enterobacteriaceae y, de particular importancia, P. aeruginosa. A veces son beneficiosas en el tratamiento de infecciones graves causadas por microorganismos patógenos grampositivos, como S. aureus y Enterococcus, aunque sólo cuando se usan en combinación con otros fármacos. La estreptomicina y la amikacina ahora se usan principalmente en combinación con otros fármacos antimicrobianos en la terapia de tuberculosis y otras enfermedades por micobacterias. La neomicina, el aminoglucósido más tóxico, se usa en preparaciones tópicas, y como una preparación oral antes de ciertos tipos de intervención quirúrgica intestinal, porque se absorbe poco.
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El espectro incluye P. aeruginosa.
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Todos los aminoglucósidos son tóxicos en grados variables para las ramas vestibular y auditiva del octavo par craneal; este daño puede conducir a pérdida completa e irreversible de la audición y del equilibrio. Estos fármacos también pueden ser tóxicos para los riñones. A menudo es esencial vigilar la concentración en sangre durante la terapia a fin de asegurar dosis suficientes pero no tóxicas, especialmente cuando el deterioro renal disminuye la excreción del fármaco.
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Debe vigilarse la toxicidad renal y vestibular.
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El valor clínico de los aminoglucósidos es una consecuencia de su efecto bactericida rápido, su espectro amplio y la aparición lenta de resistencia bacteriana, incluso acción retenida contra cepas de Pseudomonas que son resistentes a muchos otros fármacos. Causan menos alteraciones de la microbiota residente que casi todos los otros antimicrobianos de amplio espectro, probablemente debido a su ausencia de actividad contra la flora predominantemente anaeróbica del intestino, y porque sólo se usan por vía parenteral para infecciones sistémicas. Los antibióticos β-lactámicos a menudo actúan de manera sinérgica con los aminoglucósidos, más probablemente porque su acción sobre la pared celular facilita la penetración de aminoglucósido hacia la célula bacteriana. Este efecto es más pronunciado con microorganismos como Streptococcus y Enterococcus, que carecen de las vías metabólicas que se requieren para el transporte de aminoglucósidos a su interior.
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El espectro amplio y la aparición lenta de resistencia aumentan el uso.
A menudo se combinan con antimicrobianos β-lactámicos.
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Las tetraciclinas están compuestas de cuatro anillos de benceno fusionados. Las sustituciones en estos anillos proporcionan diferencias en las características farmacológicas de los principales miembros del grupo, tetraciclina y doxiciclina. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteína al unirse a la subunidad ribosomal 30S en un punto que bloquea la fijación de aminoacil-T RNA al sitio aceptor sobre el complejo ribosoma-mRNA. A diferencia de los aminoglucósidos, su efecto es reversible; son bacteriostáticos más que bactericidas. Un fármaco recientemente desarrollado en la clase relacionada de glicilciclinas es la tigeciclina, que cubre anaerobios de manera enérgica y, así, puede usarse para tratar infecciones intraabdominales polimicrobianas y otras infecciones de tejidos profundos complicadas. Dado que se tolera poco desde el punto de vista gastrointestinal, y debido a preocupaciones respecto a fracaso clínico cuando se usa para infecciones del torrente sanguíneo, el papel más útil de este fármaco quizá sea en el tratamiento de infecciones por micobacterias no tuberculosas.
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Las tetraciclinas bloquean la fijación de tRNA.
La actividad es bacteriostática.
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Las tetraciclinas son fármacos con un rango de actividad que abarca las especies patógenas más comunes, entre ellas bacilos y cocos grampositivos y gramnegativos, y tanto aerobios como anaerobios. Son activas contra microorganismos con deficiencia de pared celular, como Mycoplasma, y contra algunas bacterias intracelulares obligadas, entre ellas miembros de los géneros Rickettsia y Chlamydia. Las diferencias en el espectro de actividad entre miembros del grupo son relativamente menores. La resistencia adquirida a una por lo general confiere resistencia a todas; sin embargo, la tigeciclina parece superar los dos mecanismos de resistencia principales a otras tetraciclinas y, así, puede ser una alternativa útil en casos seleccionados.
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El espectro amplio incluye algunas bacterias intracelulares.
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Las tetraciclinas se absorben por vía oral. En la práctica se dividen en los fármacos que generan concentración sanguínea durante sólo algunas horas (tetraciclina) y los que son de acción más prolongada (minociclina y doxiciclina), que pueden administrarse menos a menudo. Las tetraciclinas son queladas por cationes divalentes, que reducen su absorción y actividad. De este modo, no deben tomarse con productos lácteos o con muchas preparaciones antiácidas. Las tetraciclinas se excretan en la bilis y la orina en forma activa.
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Se absorben por vía oral pero son queladas por algunos alimentos ricos en calcio.
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La tetraciclina tiene una fuerte afinidad por el hueso y los dientes en desarrollo; produce un color amarillento en los dientes y daño del esmalte de los mismos, y se evitan en niños de hasta ocho años de edad. Empero, éste puede ser un problema menos importante con la doxiciclina. Las complicaciones comunes de la terapia con tetraciclinas son fotosensibilidad, náuseas y esofagitis.
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La pigmentación dental y el daño del esmalte de los dientes permanentes limita el uso de tetraciclinas en niños.
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El cloranfenicol tiene una estructura de anillo de nitrobenceno simple que puede producirse en masa mediante síntesis química. Influye sobre la síntesis de proteína al unirse a la subunidad ribosomal 50S y bloquear la acción de la peptidil transferasa, lo cual evita la formación del enlace peptídico esencial para la extensión de la cadena peptídica. Esta acción es reversible en casi todas las especies sensibles; de este modo, es bacteriostático. Tiene poco efecto sobre ribosomas eucariontes, lo cual explica su toxicidad selectiva.
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Al igual que la tetraciclina, el cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro con un amplio rango de actividad contra especies tanto aeróbicas como anaeróbicas (cuadro 13-1). El cloranfenicol se absorbe fácilmente a partir del tracto gastrointestinal superior, y se difunde con facilidad hacia casi todos los compartimientos corporales, incluso el líquido cefalorraquídeo. También penetra fácilmente en células de mamífero, y tiene actividad contra microorganismos patógenos intracelulares obligados, como Rickettsia y Chlamydia. Se concentra poco en la orina.
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La difusión hacia los compartimientos de líquido corporal ocurre fácilmente.
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La principal desventaja de este antimicrobiano de amplio espectro, económico, con características farmacológicas casi ideales, es una toxicidad rara pero grave. Entre uno en 100 000 y uno en un millón de los pacientes tratados con dosis incluso bajas de cloranfenicol tienen una reacción idiosincrásica que da por resultado anemia aplástica. La enfermedad es irreversible y, antes del advenimiento del trasplante de células madre, era universalmente mortal. En dosis altas, el cloranfenicol también causa una depresión reversible de la médula ósea y, en recién nacidos, disfunción abdominal, circulatoria y respiratoria. La incapacidad del hígado del lactante inmaduro para conjugar cloranfenicol y excretarlo agrava esta última condición.
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La supresión de la médula ósea y la anemia aplástica son toxicidades graves.
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En Estados Unidos, el uso de cloranfenicol ahora está restringido al tratamiento de infecciones por Rickettsias y por Ehrlichia, en las cuales no pueden usarse tetraciclinas debido a hipersensibilidad o embarazo. Su penetración en el sistema nervioso central (CNS) y actividad contra anaerobios sigue brindando apoyo a su uso en el tratamiento de absceso cerebral. En algunos países en desarrollo, el cloranfenicol se usa más extensamente debido a su costo bajo y eficacia probada en enfermedades como fiebre tifoidea y meningitis bacteriana.
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El uso está muy restringido.
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Una clase de fármacos relacionada, las pleuromutilinas, también bloquean la peptidil transferasa en la subunidad ribosomal 50S. La retapamulina se usa por vía tópica para infecciones cutáneas relativamente superficiales por estreptococos y estafilococos.
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Los macrólidos, eritromicina, azitromicina y claritromicina, difieren en su composición de una estructura de anillo grande de 14 o 15 miembros. Afectan la síntesis de proteína en el ámbito ribosomal al unirse a la subunidad 50S y bloquear la reacción de translocación. Su efecto es principalmente bacteriostático. Los macrólidos, que se concentran en fagocitos y otras células, son eficaces contra algunos microorganismos patógenos intracelulares.
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La eritromicina, el primer macrólido, tiene un espectro de actividad que incluye muchas bacterias grampositivas y algunos microorganismos gramnegativos, patógenos. Su espectro gramnegativo incluye Neisseria, Bordetella, Campylobacter y Legionella, pero no las Enterobacteriaceas. La eritromicina y los fármacos relacionados también son eficaces contra Chlamydia y Mycoplasma.
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La eritromicina es activa contra grampositivos y Legionella.
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Las bacterias que han desarrollado resistencia a la eritromicina por lo general también son resistentes a los macrólidos más nuevos azitromicina y claritromicina. Estos fármacos más nuevos tienen el mismo espectro que la eritromicina, con algunas adiciones importantes. La azitromicina tiene cuantitativamente mayor actividad (MIC más baja) contra casi todas las mismas bacterias gramnegativas. La claritromicina es la más activa de las tres contra microorganismos patógenos grampositivos y gramnegativos, y es también activa contra micobacterias. Además, tanto la azitromicina como la claritromicina han mostrado eficacia contra Borrelia burgdorferi, el microorganismo causal de la enfermedad de Lyme, y el parásito protozoo Toxoplasma gondii, que causa la toxoplasmosis. Tanto la azitromicina como la claritromicina pueden generar efectos secundarios indeseables, entre ellos molestias gastrointestinales y arritmias cardiacas. Un fármaco relacionado, la telitromicina, pertenece a la clase ketólido; es menos susceptible a mecanismos de resistencia bacteriana, pero se ha asociado con toxicidad hepática.
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La clindamicina es una lincosamida, no relacionada químicamente con los macrólidos, pero con un modo de acción y espectro similares. Tiene mayor actividad que los macrólidos contra anaerobios gramnegativos, incluso el importante grupo Bacteroides fragilis. Si bien la clindamicina es un sustituto perfectamente adecuado para un macrólido en muchas situaciones, su uso primario yace en circunstancias en las cuales hay, o puede haber, anaerobios involucrados. Además, hay evidencia experimental de que la clindamicina puede mitigar la producción de toxina por cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes altamente virulentas. Por esta razón, muchos médicos la añaden a un fármaco bactericida, como la nafcilina o la vancomicina, para el tratamiento de infecciones graves de tejidos profundos causadas por estos microorganismos.
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El espectro es similar al de los macrólidos, con la adición de anaerobios.
Puede mitigar la producción de toxina.
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El linezolid es el más ampliamente usado de una nueva clase de antibióticos que actúan al unirse a la subunidad ribosomal 50S de bacterias grampositivas y muchas micobacterias y anaerobios. Lo cubre gramnegativos. Las oxazolidinonas son útiles en clínica en el tratamiento de neumonía y de otras infecciones de tejidos blandos, en particular las causadas por cepas resistentes de Staphylococcus, neumococos y Enterococcus. El linezolid plantea un notorio riesgo de supresión de la médula ósea, en especial cuando se dosifica durante más de dos semanas. Se ha reportado neuropatía óptica y periférica. También actúa como un inhibidor de la monoaminooxidasa y, así, puede precipitar una reacción sistémica llamada el síndrome de serotonina cuando se administra a pacientes que están tomando simultáneamente antidepresivos.
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Actividad contra bacterias grampositivas resistentes a otros fármacos.
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La quinupristina y la dalfopristina se usan en una combinación sinérgica conocida como Synercid. Inhiben la síntesis de proteína al unirse a diferentes sitios en la subunidad ribosomal 50S de ciertos microorganismos grampositivos, incluso MRSA y enterococos resistentes a vancomicina (VRE); la quinupristina inhibe el alargamiento de la cadena peptídica, y la dalfopristina interfiere con la peptidil transferasa. El dolor muscular es un efecto secundario común y a menudo limitante. Su uso clínico hasta ahora se ha limitado en general al tratamiento de infecciones por VRE.
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Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico (figura 23-4)
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Las quinolonas tienen un núcleo de dos anillos de seis miembros fusionados, que cuando se sustituye con flúor se convierte en fluoroquinolonas, que ahora son las quinolonas dominantes para el tratamiento de infecciones bacterianas. Las fluoroquinolonas en uso actual son la ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina. La adición de un anillo piperazina y su metilación alteran la actividad y las propiedades farmacológicas de cada compuesto individual. El blanco de las quinolonas son la DNA girasa y la topoisomerasa IV, las enzimas que se encargan de la formación de muescas, el superenrollamiento y el sellado del DNA bacteriano durante la replicación. La unión a dos enzimas reduce la probabilidad de que una mutación única pueda llevar a resistencia, lo cual fue un problema con la primera quinolona, el ácido nalidíxico, un fármaco de unión a sitio único.
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Los derivados fluorados ahora son dominantes.
La inhibición de la girasa y de la topoisomerasa bloquea el superenrollamiento.
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Las fluoroquinolonas son altamente activas y bactericidas contra una amplia gama de aerobios, y de anaerobios facultativos. No obstante, los anaerobios por lo general son resistentes. La levofloxacina y la moxifloxacina tienen actividad importante contra S. pneumoniae y Chlamydia, mientras que la ciprofloxacina es en particular útil contra infecciones por P. aeruginosa. Las fluoroquinolonas tienen varias propiedades farmacológicas favorables además de su espectro amplio. Éstas incluyen administración oral, unión baja a proteína, buena distribución a todos los compartimientos corporales, penetración de fagocitos, y una vida media sérica prolongada que permite dosificación una o dos veces al día. La levofloxacina y la ciprofloxacina se excretan principalmente por los riñones, lo cual da por resultado concentración alta del fármaco en la orina, y las hace idóneas para el tratamiento de muchas infecciones de las vías urinarias. La moxifloxacina se secreta en un menor grado hacia la orina. Los efectos secundarios potenciales son lesión de tendón y diarrea.
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Las fluoroquinolonas tienen un amplio espectro, que incluye Pseudomonas.
Se distribuyen bien después de administración oral.
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Inhibidores del folato
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Los fármacos que interfieren con la síntesis de ácido fólico por bacterias tienen toxicidad selectiva porque las células de mamífero son incapaces de sintetizar ácido fólico, y usan en su lugar folato preformado a partir de fuentes en la dieta. El ácido fólico se deriva del ácido para-aminobenzoico (PABA), glutamato y una unidad pteridina. En su forma reducida es una coenzima esencial para el transporte de compuestos de un carbono en la síntesis de purinas, timidina y algunos aminoácidos; de este modo, el ácido fólico es indirectamente esencial para la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. Los principales inhibidores de la vía del folato son las sulfonamidas, el trimetoprim, el ácido para-aminosalicílico y las sulfonas.
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Las bacterias deben sintetizar folato que los seres humanos adquieren en la dieta.
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Sulfonamidas Las sulfonamidas son análogos estructurales del PABA, y compiten con él por la enzima (dihidropteroato sintetasa) que combina PABA y pteridina en la etapa inicial de la síntesis de folato. Este bloqueo tiene múltiples efectos sobre las células bacterianas; el más importante de éstos es la alteración de la síntesis de ácido nucleico. El efecto es bacteriostático, y la adición de PABA a un medio que contiene sulfonamida neutraliza el efecto inhibitorio y permite que se reanude el crecimiento.
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La competencia con el PABA altera ácidos nucleicos.
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Cuando se introdujeron durante la década de 1940-1949, las sulfonamidas tenían un espectro muy amplio, pero apareció resistencia rápidamente, y esto ha restringido su uso para infecciones sistémicas. Ahora se usan principalmente para tratar infecciones no complicadas de las vías urinarias, causadas por miembros de las Enterobacteriaceas, en particular Escherichia coli. Las sulfonamidas son convenientes para este propósito porque son económicas, se absorben bien por la vía oral y se excretan en concentración alta en la orina. También tienen un papel en algunas infecciones cutáneas no complicadas debidas a MRSA.
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El principal uso es en infecciones de las vías urinarias.
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Trimetoprim-sulfametoxazol El trimetoprim actúa sobre la vía de la síntesis de folato, pero en un punto después de las sulfonamidas. Inhibe de manera competitiva la actividad de la dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversión de folato en su forma coenzima activa reducida. Cuando se combina con sulfametoxazol, una sulfonamida, el trimetoprim lleva a un bloqueo de dos etapas de la vía del folato, que a menudo da por resultado efectos bacteriostáticos o bactericidas sinérgicos. Esta cualidad se explota en preparaciones terapéuticas que combinan ambos fármacos en una proporción fija diseñada para brindar sinergia óptima.
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La inhibición de la dihidrofolato reductasa es sinérgica con las sulfonamidas.
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El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) tiene un espectro mucho más amplio y estable que uno u otro de sus componentes solo; esto incluye casi todos los microorganismos patógenos comunes, sean grampositivos o gramnegativos, cocos o bacilos. Sin embargo, no hay cobertura de anaerobios ni de P. aeruginosa. También es activo contra algunos microorganismos comunes como Nocardia. El TMP-SMX se usa ampliamente y con eficacia en el tratamiento de infecciones de las vías urinarias, otitis media, sinusitis, prostatitis y diarrea infecciosa, y es el mejor fármaco para tratar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, un hongo.
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Actividad contra bacterias comunes y algunos hongos.
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El metronidazol es un nitroimidazol, una familia de compuestos con actividad contra bacterias, hongos y parásitos. La acción antibacteriana requiere reducción del grupo nitro bajo condiciones anaerobias, lo cual explica la limitación de su actividad a bacterias que prefieren condiciones de crecimiento anaeróbicas o al menos microaerofílicas. Los productos de reducción actúan sobre la célula en múltiples puntos; el más mortal de estos efectos es la inducción de roturas en cadenas de DNA.
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El metronidazol es activo contra una amplia gama de anaerobios, incluso Bacteroides fragilis. En clínica, es útil para tratar cualquier infección en la cual pueden estar involucrados anaerobios. Dado que estas infecciones típicamente son polimicrobianas, por lo general se añade un segundo antimicrobiano (p. ej., β-lactámico) para cubrir bacterias aeróbicas y facultativas. La toxicidad incluye náuseas y, menos comúnmente, neuropatía periférica.
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La acción requiere condiciones anaeróbicas.
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La rifampicina se une a la subunidad β de la RNA polimerasa dependiente de DNA, lo cual evita el inicio de la síntesis de RNA. Este fármaco es activo contra casi todas las bacterias grampositivas y microorganismos gramnegativos seleccionados, entre ellos Neisseria y Haemophilus, pero no contra miembros de las Enterobacteriaceas. La propiedad más útil en clínica de la rifampicina es su actividad contra micobacterias, que incluye Mycobacterium tuberculosis y las otras especies que infectan más comúnmente a seres humanos. Dado que ocurre fácilmente resistencia por mutación de la polimerasa, la rifampicina se combina con otros fármacos en el tratamiento de infecciones activas. Se usa sola para quimioprofilaxis de infección por N. meningitidis y H. influenzae en contactos cercanos de pacientes infectados, y en el tratamiento de tuberculosis latente. Cuando se administra durante periodos prolongados, la rifampicina puede alterar radicalmente el metabolismo de otros medicamentos mediante inducción de la expresión de enzima citocromo hepática. Un fármaco relacionado, la rifaximina, no se absorbe cuando se toma por vía oral, lo que hace que sea ideal para el tratamiento de ciertos casos de diarrea bacteriana y para la prevención de los mismos.
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El bloqueo de la síntesis de RNA ocurre mediante unión a polimerasa.
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Antimicrobianos que actúan sobre las membranas externa y citoplasmática
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Los fármacos antimicrobianos polipeptídicos polimixina B y colistina tienen un efecto tipo detergente catiónico. Se unen a las membranas celulares de bacterias gramnegativas sensibles y alteran su permeabilidad, lo cual da por resultado la pérdida de componentes citoplasmáticos esenciales y muerte bacteriana. Estos fármacos reaccionan en menor grado con las membranas celulares del hospedero, lo cual da por resultado nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Su espectro es en esencia gramnegativo; actúan contra P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos. Si bien en el pasado estos antimicrobianos se usaron para tratamiento sistémico, su uso después quedó limitado a aplicaciones tópicas debido a su toxicidad; con el aumento de la resistencia de microorganismos gramnegativos a fármacos de primera línea, estos medicamentos se están usando de nuevo más por vía intravenosa. Plantean una ventaja: rara vez aparece resistencia a ellos.
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Ocurre unión a la membrana citoplasmática.
Toxicidad importante cuando se administra por vía sistémica.
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Otros antimicrobianos eficaces se encuentran en uso de manera casi exclusiva para un microorganismo infeccioso único, o para tipos de infecciones como tuberculosis, infecciones del tracto urinario e infecciones por anaerobios. Cuando sea apropiado, estos fármacos se comentarán en el capítulo pertinente. Proporcionar cobertura integral de todos los fármacos disponibles está más allá del alcance y de la intención de este libro.