CAPÍTULO 25: Estreptococos y enterococos

Las bacterias del género Streptococcus son cocos grampositivos dispuestos de manera típica en cadenas. Además de los miembros relativamente inocuos de la flora bucofaríngea, el género incluye tres de los patógenos más importantes de los humanos. El estreptococo del grupo A (S. pyogenes) es la causa de la faringitis estreptocócica, que puede conducir a escarlatina, fiebre reumática y cardiopatía reumática; la capacidad de algunas cepas para producir infecciones catastróficas en los tejidos profundos condujo a los tabloides británicos a darle el sangriento nombre de “bacteria comecarne”. El estreptococo del grupo B (S. agalactiae) es la causa más común de septicemia en los recién nacidos y el neumococo (S. pneumoniae) es una de las principales causas de pulmonía y meningitis en personas de todas las edades.

Características del grupo

Los estreptococos se tiñen fácilmente con las tinciones comunes y demuestran células cocales que en general son más pequeñas y con una apariencia más ovalada que los estafilococos. En general están dispuestas en cadenas con células ovales que se tocan una a otra, debido a que se dividen en un plano y tienden a permanecer unidas (figura 25-1). La longitud puede variar desde un solo par hasta cadenas continuas de más de 30 células, dependiendo de la especie y de las condiciones de desarrollo. Los estreptococos importantes en un sentido médico no son acidorresistentes, no forman esporas y carecen de motilidad. Algunos miembros forman cápsulas compuestas de complejos de polisacárido o ácido hialurónico.

Los estreptococos crecen mejor en medios enriquecidos en condiciones aerobias y anaerobias (facultativas). Se prefiere el agar sangre debido a que satisface las necesidades de crecimiento y también sirve como un indicador de los patrones de hemólisis. Las colonias son pequeñas y abarcan desde un tamaño equivalente a la punta de una aguja hasta 2 mm de diámetro y es posible que estén rodeadas por una zona donde se han hemolizado los eritrocitos suspendidos en el agar. Cuando la zona está clara, este estado se denomina betahemólisis (figura 25-2). Cuando la zona es nebulosa con una decoloración verdosa del agar, recibe el nombre de alfahemólisis. Los estreptococos son metabólicamente activos y atacan a diversos carbohidratos, proteínas y aminoácidos. La fermentación de la glucosa produce ácido láctico en su mayoría. En contraste con los estafilococos, los estreptococos son negativos a la catalasa.

CLASIFICACIÓN

A principios del siglo XX, una clasificación basada en hemólisis y pruebas bioquímicas era suficiente para asociar algunas especies de estreptococos con infecciones en humanos y animales. Rebecca Lancefield, quien demostró un antígeno carbohidrato en extractos de la pared celular de los estreptococos betahemolíticos, dio una base más sólida a esta taxonomía. Sus estudios formaron una clasificación por serogrupos (p. ej., A, B, C), cada uno de los cuales se correlaciona en general con las especies establecidas antes. Posteriormente se descubrió que algunos estreptococos no hemolíticos tenían los mismos antígenos de la pared celular. A lo largo de los años se ha vuelto evidente que la posesión de uno de los antígenos de Lancefield define un segmento particularmente virulento del género estreptococo, sin importar los patrones hemolíticos. Éstos se denominan estreptococos piógenos y en el ambiente médico se les conoce más ahora por la letra asignada por Lancefield que por los antiguos nombres de las especies. Los pediatras reconocen de inmediato GBS como las siglas del estreptococo grupo B, pero quizá se confundan si se emplea su nombre formal, Streptococcus agalactiae (cuadro 25-1).

Para fines prácticos, el tipo de hemólisis y ciertas reacciones bioquímicas siguen siendo válidos para el reconocimiento inicial y presunta clasificación de los estreptococos, al igual que como una indicación de las pruebas taxonómicas que se llevarán a cabo de manera posterior. De este modo, la betahemólisis indica que la cepa tiene uno de los antígenos de los grupos de Lancefield, pero algunas de las cepas o grupos positivos para estos antígenos quizá sean alfahemolíticos o incluso no hemolíticos. En nuestro caso, los estreptococos se clasifican del siguiente modo: 1) estreptococos piógenos (grupos de Lancefield); 2) neumococos, y 3) viridans y otros estreptococos (cuadro 25-1).

Estreptococos piógenos

De los muchos grupos de Lancefield, aquellos que se aíslan con más frecuencia en los humanos son los A, B, C, F y G. De ellos, el grupo A (S. pyogenes) y el B (S. agalactiae) son las causas más comunes de enfermedades graves. El carbohidrato del grupo D se encuentra en el género Enterococcus, que solía estar clasificado entre los estreptococos.

Neumococos

Esta categoría contiene una sola especie, S. pneumoniae, por lo general denominada neumococo. Su característica distintiva es la presencia de una cápsula formada por polímeros polisacáridos que varían en cuanto a especificidad antigénica. Se han definido más de 90 inmunotipos capsulares. Aunque la pared celular del neumococo comparte algunos antígenos comunes con otros estreptococos, no posee ninguno de los antígenos grupales de Lancefield. Streptococcus pneumoniae es alfahemolítico.

Viridans y otros estreptococos

Los estreptococos viridans son alfahemolíticos y carecen tanto de los antígenos carbohidratos de grupo de los estreptococos piógenos como de los polisacáridos capsulares del neumococo. El término abarca varias especies que incluyen a S. salivarius y a S. mitis. Los estreptococos viridans son miembros de la flora bucal normal de los humanos. Rara vez demuestran cualidades invasivas. Es posible encontrar una variedad de otros estreptococos, que carecen de las características de los estreptococos piógenos o de los neumococos; éstos se clasificarían junto con el grupo viridans, excepto que no son alfahemolíticos. En general, tales cepas reciben términos descriptivos como estreptococos no hemolíticos o estreptococos microaerófilos. Se les ha estudiado con menos detalle, pero en general tienen el mismo comportamiento biológico que los estreptococos viridans.

Estreptococos del grupo A (Streptococcus pyogenes)

BACTERIOLOGÍA

MORFOLOGÍA Y DESARROLLO

Es típico que los estreptococos del grupo A (GAS) aparezcan en las lesiones purulentas o caldos de cultivo como células esféricas u ovoides en cadenas de longitud corta a media (cuatro a 10 células). En las placas de agar sangre, en general las colonias son compactas, pequeñas y están rodeadas por una zona de 2 a 3 mm de betahemólisis (figura 25-2), que se observa con facilidad y que está demarcada de manera evidente. La betahemólisis es producida por cualquiera de dos hemolisinas, la estreptolisina S y la estreptolisina O, que presenta labilidad ante el oxígeno; la mayoría de las cepas del grupo A producen ambas hemolisinas. Las cepas que carecen de estreptolisina S sólo son betahemolíticas en condiciones anaerobias, debido a que la estreptolisina O restante no se activa en presencia del oxígeno. Esta característica tiene importancia práctica porque tales cepas se pasarían por alto en los laboratorios clínicos si los cultivos sólo se incubaran en forma aeróbica.

ESTRUCTURA

La estructura del GAS se ilustra en la figura 25-3. La pared celular está construida como una matriz de peptidoglucano que proporciona rigidez, como en otras bacterias grampositivas. Dentro de esta matriz se encuentra el antígeno carbohidrato del grupo que, por definición, está presente en todos los GAS. Varias otras moléculas, como la proteína M y el ácido lipoteicoico (LTA), se adhieren a la pared celular, pero se extienden más allá, a menudo en asociación con los pelos similares a vellosidades. Los GAS se dividen en más de 100 serotipos con base en diferencias antigénicas en la proteína M.

Proteína M

La proteína M en sí misma es una molécula fibrilar enrollada en espiral (figura 25-4) similar en estructura a la miosina. Su extremo terminal carboxilo está enraizado en el peptidoglucano de la pared celular, y las regiones de la terminación amino se extienden más allá de la superficie. La especificidad de los múltiples serotipos de proteína M está determinada por variaciones en la secuencia de amino de la porción aminoterminal de la molécula. Debido a su ubicación expuesta, esta parte de la proteína M también es la que está más disponible a la vigilancia del sistema inmunitario. La parte media de la molécula es menos variable y algunas regiones de la terminación carboxilo se conservan en muchos tipos M. Existe cada vez más evidencia de que algunas de las muchas funciones biológicas conocidas de la proteína M se pueden asignar a dominios específicos de la molécula. Esto incluye tanto la antigenicidad como la capacidad para enlazar otras moléculas como el fibrinógeno, factor sérico H e inmunoglobulinas. Existen más de 100 inmunotipos de proteína M, que son la base para un sistema de subtipificación del GAS.

Otras moléculas de superficie

Se han descrito varias proteínas superficiales con base en su semejanza con la proteína M y alguna capacidad única de fijación. De éstas, la proteína F y el LTA, que enlazan la fibronectina, se encuentran expuestos en la superficie de los estreptococos (figura 25-3) y tienen una función en la patogénesis. La proteína fijadora de IgG tiene la capacidad de enlazar la porción Fc de los anticuerpos de manera muy similar a la proteína de los estafilococos. En principio, esto puede interferir con la opsonización al crear un recubrimiento de moléculas de anticuerpos sobre la superficie estreptocócica que están colocadas “en sentido contrario”. Muchos GAS tienen una cápsula de ácido hialurónico no antigénica. Si bien se ha mostrado que esta cápsula es antifagocítica, su papel en la enfermedad se ve ensombrecido por el hecho de que cepas que carecen de ella aún son por completo virulentas.

PRODUCTOS EXTRACELULARES

Estreptolisina O

La estreptolisina O es una citotoxina formadora de poros, que lisa a los leucocitos, células tisulares y plaquetas. La toxina se inserta en forma directa dentro de la membrana celular de las células hospedadoras, formando poros transmembranosos de una manera similar al complemento y a la toxina α del estafilococo. La estreptolisina O es antigénica y la cuantificación de anticuerpos contra ella es la base para una prueba serológica denominada antiestreptolisina O (ASO).

Toxinas superantigénicas del estreptococo

De la misma manera que en Staphylococcus aureus, cerca de 10% de los GAS producen un tipo de exotoxina cuyo principal efecto biológico ocurre a través del mecanismo de superantígeno (SAg) (figura 22-7). A lo largo de muchos decenios, estas toxinas han recibido varios nombres vinculados con su asociación con la escarlatina (toxina eritrogénica) y con el choque tóxico estreptocócico (exotoxinas pirógenas estreptocócicas [Spe]). Como ocurre con S. aureus, existen varias proteínas diferentes en sentido antigénico (SpeA, SpeB y así sucesivamente). Debido a que los SAg de los estafilococos y estreptococos tienen una estructura de aminoácidos y una actividad biológica similares, en este libro se les denomina StaphSAg y StrepSAg. Los StrepSAg tienen múltiples efectos, incluyendo fiebre, exantema (escarlatina), proliferación de linfocitos T, supresión de linfocitos B y aumento en la sensibilidad a las endotoxinas. La mayoría de estas acciones se deben a la liberación de citocina a través del mecanismo superantigénico. Al menos un StrepSAg (SpeB) también tiene actividad enzimática directa que digiere tejido y proteínas de la matriz extracelular.

Otros productos extracelulares

La mayoría de las cepas de GAS producen varios otros productos extracelulares que incluyen estreptocinasa, hialuronidasa, nucleasas y una peptidasa C5a. La peptidasa C5a es una enzima que degrada el componente C5a del complemento, el principal factor que atrae a los fagocitos a los sitios de depósito del complemento. Es probable que las acciones enzimáticas de los otros productos representen cierta función en el daño hístico o en la propagación, pero dichas funciones no se han definido. Algunos son antigénicos y han sido la base de las pruebas serológicas. La estreptocinasa causa lisis de los coágulos de fibrina por medio de la conversión del plasminógeno del plasma normal a la proteasa plasmina.

ENFERMEDAD POR ESTREPTOCOCO DEL GRUPO A

EPIDEMIOLOGÍA

Faringitis

Los estreptococos del grupo A son la causa bacteriana más común de faringitis en niños entre cinco y 15 años. La transmisión ocurre de persona a persona debido a las grandes gotas producidas por las personas infectadas durante la tos, estornudos o, incluso, durante la conversación (figura 25-5). Esta transmisión por gotas es más eficiente a corta distancia (de medio metro a metro y medio), que es la que existe en las interacciones sociales que ocurren comúnmente en familias y escuelas, en particular durante los meses de otoño e invierno. Los portadores asintomáticos (menos de 1%) pueden ser la fuente de GAS, en particular si existe colonización en la nariz al igual que en la garganta. Aunque los GAS sobreviven algún tiempo en las secreciones secas, las fuentes ambientales y fómites no son medios importantes de contagio. A menos que se trate el padecimiento, los organismos persisten de una a cuatro semanas después de que han desaparecido los síntomas.

Impétigo

El impétigo ocurre cuando la colonización cutánea transitoria por GAS se combina con traumatismos menores como picaduras de insectos. Las pequeñas pústulas en la piel se dispersan en forma local debido al rascado y a otros sitios por contacto directo o fomites compartidos como toallas. El impétigo es más común en los meses de verano, cuando existen más mordeduras de insectos y cuando el nivel general de higiene es bajo. Los GAS que poseen proteína M y que se asocian más a menudo con el impétigo son diferentes de aquellos que causan infección respiratoria.

Infecciones en heridas y fiebre puerperal

Los GAS, que alguna vez fueron la principal causa de infecciones en heridas posoperatorias y de la fiebre puerperal, conservan su potencial, pero las condiciones que favorecen estos padecimientos son menos comunes ahora en los países desarrollados. Como con los estafilococos, la transmisión de un paciente a otro es por las manos de los médicos y de otros asistentes de salud que no siguen las prácticas recomendadas de lavado de manos. Es posible que los organismos se transfieran de otro paciente o que provengan de los mismos trabajadores de la salud.

Síndrome de choque tóxico por estreptococos

Desde finales del decenio de 1980-1989, una forma invasiva grave de infección de los tejidos blandos debida a GAS apareció con una frecuencia cada vez mayor en todo el mundo. El progreso rápido hasta la muerte en sólo unos cuantos días ocurría en personas antes sanas, como el creador de los Muppets, Jim Henson, famoso por su programa Plaza Sésamo. Las características sobresalientes de estas infecciones son el compromiso de múltiples órganos, que sugiere una toxina, y la invasión rápida con propagación al torrente sanguíneo y órganos distantes. La necrosis de tejido blando y la miositis gangrenosa estreptocócica pueden avanzar rápidamente sin el traumatismo asociado con la gangrena gaseosa por clostridios (capítulo 29). Las características tóxicas, junto con el descubrimiento de que casi todos los aislados producen StrepSAg, condujeron a denominar este síndrome como síndrome de choque tóxico por estreptococos (STSS).

Secuelas de la infección por estreptococo

La asociación entre los GAS y la enfermedad inflamatoria denominada fiebre reumática aguda (ARF) se basa en estudios epidemiológicos que relacionan la faringitis por GAS, las características clínicas de la fiebre reumática y respuestas inmunitarias aumentadas hacia los productos estreptocócicos. La ARF no es posterior a infección cutánea o de otros sitios no respiratorios asociada con GAS. Aunque algunos tipos M son más “reumatogénicos”, no es adecuado definir de antemano el riesgo. El abordaje general es que las recurrencias de ARF pueden activarse por infección con cualquier GAS. Las lesiones cardiacas producidas por recurrencias de ARF conducen a cardiopatía reumática, una de las principales causas de cardiopatía en todo el mundo. Aunque la ARF ha disminuido en países desarrollados, el resurgimiento en la forma de pequeños brotes regionales comenzó a finales del decenio de 1980-1989. Estos brotes se relacionan con niños de nivel socioeconómico más alto que los previamente asociados con ARF, al igual que con un cambio en los tipos M prevalecientes. Se desconoce la base subyacente para este resurgimiento. En contraste, la ARF es endémica en muchos países en desarrollo, en particular en África, Medio Oriente, India y Sudamérica.

La glomerulonefritis posestreptocócica puede ser consecuencia de infección respiratoria o cutánea por GAS, y sólo están implicadas ciertas cepas “nefritogénicas”. Es más común en climas templados, donde las picaduras de insectos conducen a impétigo. El periodo latente promedio entre la infección y la glomerulonefritis es de 10 días a partir de una infección respiratoria, pero en general es de aproximadamente tres semanas en casos de infección cutánea. Las cepas nefritogénicas se limitan a unos cuantos tipos M y parecen haber disminuido en años recientes.

PATOGÉNESIS

Infecciones agudas

Como ocurre con otros patógenos, la adhesión a superficies de mucosa es un paso crucial en el inicio de la enfermedad (figura 25-6). Junto con los pelos se han descrito una docena de adhesinas específicas que facilitan la capacidad del GAS para adherirse a las células epiteliales de nasofaringe, piel, o ambas. De éstas, las más importantes son la proteína M, el LTA y la proteína F. En la nasofaringe, los tres parecen estar implicados en mediar la fijación a los sitios de enlace de ácidos grasos en la glucoproteína fibronectina que cubre la superficie de las células epiteliales. El papel de la proteína M en la faringe no es directo, sino que parece funcionar como un ancla para LTA, que es esencial para que llegue a su sitio de unión (figura 25-3).

La proteína M parece tener una función directa y dominante en el enlace con la piel a través de su capacidad para interactuar con los queratinocitos subcorneales, el tipo celular más numeroso en el tejido cutáneo. Esta adherencia ocurre en dominios de la proteína M que se fijan a los receptores en la superficie del queratinocito. La proteína F también está implicada principalmente en la adhesión a las células de Langerhans presentadoras de antígeno. La expresión de la proteína M y de la proteína F se regula en respuesta a condiciones ambientales (O₂, CO₂), que pueden representar un papel en el establecimiento del microbio o en relación con la respuesta inmunitaria.

La evidencia clínica hace evidente que los GAS tienen la capacidad de ser sumamente invasores. Apenas comenzamos a entender los sucesos posteriores a la adhesión que activan la invasión. Parece ser que se requieren las proteínas M y F y otras proteínas fijadoras de fibronectina para invadir a los fagocitos no profesionales. También hay evidencia de que los genes StrepSAg están ligados a la invasividad; esta invasión implica a los receptores de integrina y se acompaña de reordenamientos del citoesqueleto, pero los sucesos moleculares todavía no se ajustan a una descripción coherente.

Después de los sucesos iniciales de adhesión e invasión, la actividad concertada de la proteína M, de las proteínas fijadoras de inmunoglobulina y de la peptidasa C5a tiene una función importante en cuanto a permitir que la infección por estreptococos pueda continuar (figura 25-7). La proteína M tiene un papel esencial en la resistencia de los GAS a la fagocitosis, debido a la capacidad de los dominios de la molécula para enlazar el factor H sérico. Esto conduce a una disminución en la disponibilidad del componente C3b generado por la vía alternativa del complemento para su depósito en la superficie del estreptococo de la misma manera que las cápsulas de polisacárido (figura 22-4). En presencia del anticuerpo específico del tipo M, puede proseguir la opsonofagocitosis de la vía clásica y los estreptococos se eliminan con rapidez. Como un segundo mecanismo antifagocítico, la peptidasa C5a desactiva a C5a y, en consecuencia, bloquea la quimiotaxis de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y otros fagocitos en el sitio de infección.

Se desconoce la función precisa de otros factores bacterianos en la patogénesis de la infección aguda, pero el efecto combinado de la estreptocinasa, DNAasa y hialuronidasa quizá prevenga la localización eficiente de la infección, en tanto que las estreptolisinas producen daño tisular y son tóxicas para los fagocitos. En el curso de la infección por estreptococos se forman anticuerpos contra estos componentes, pero no se ha encontrado que otorguen alguna protección.

En el síndrome de choque tóxico por estreptococos (STSS), como en el síndrome de choque tóxico por estafilococos, los síntomas de choque, deficiencia renal, coagulopatía y exantema parecen explicarse por una liberación masiva de citocinas por parte de los superantígenos StrepSAg. Sin embargo, la producción de exotoxinas no explica el aumento en la capacidad invasiva de los estreptococos del grupo A, que es una característica adicional del STSS en comparación con lo ocurrido en el caso de los estafilococos. La actividad enzimática de algunos StrepSAg se ha relacionado con la capacidad invasiva, pero está claro el mecanismo subyacente. Una teoría es que el STSS puede deberse a transferencia horizontal de genes del StrepSAg a clones de GAS con potencial invasor aumentado, lo cual produce una combinación mortal.

Secuelas de la infección por estreptococos

Fiebre reumática aguda

De las muchas teorías propuestas para explicar el papel de los GAS en la fiebre reumática aguda (ARF), la hipótesis sobre un mecanismo de autoinmunidad relacionado con las semejanzas antigénicas entre los antígenos de los estreptococos y los tejidos humanos es la que ha recibido más apoyo experimental. Los pacientes con faringitis estreptocócica que desarrollan ARF tienen mayores concentraciones de anticuerpos antiestreptococo y autorreactivos que aquellos que no presentan esa secuela. Se ha mostrado que algunos de estos anticuerpos reaccionan tanto con el tejido cardiaco como con los antígenos estreptocócicos.

Es más probable que el antígeno que estimula estos anticuerpos sea la proteína M, pero también es posible que sea el carbohidrato del grupo A. Existe semejanza entre la estructura de las regiones de la proteína M y de la miosina y se ha demostrado que los fragmentos de proteína M estimulan anticuerpos que se enlazan con el sarcolema del corazón humano, la miosina cardiaca, el sinovio y el cartílago articular. La ARF es un ejemplo clásico del mecanismo de mímica molecular de la hipersensibilidad autoinmunitaria tipo II (capítulo 2). Los estudios inmunoquímicos de la proteína M se dirigen ahora a la localización de los epítopos en la molécula grande de proteína M que estimulan anticuerpos protectores (sitios de unión de anticuerpos anti-factor H) y aquellos que estimulan los anticuerpos autoinmunes. Existe evidencia de que estos dominios se encuentran en lugares diferentes en la hélice enrollada de la proteína M (figura 25-4). Si se les puede separar, existe esperanza de desarrollar una vacuna basada en la proteína M que no cause la enfermedad (ARF) que se quiere prevenir con su creación. Una complicación adicional con este enfoque reside en establecer la consistencia de estas relaciones entre los muchos tipos M.

Los pacientes con ARF también muestran aumento en las respuestas de T_H1 hacia los antígenos estreptocócicos. Es posible que la proteína M estimule a los linfocitos T citotóxicos y éstos se han observado en la sangre de los pacientes con este padecimiento. En los corazones humanos se encuentra un patrón de reacción celular que consiste en agrupamientos de linfocitos y macrófagos alrededor de depósitos fibrinoides. Esta lesión, denominada cuerpo de Aschoff (figura 25-8), se considera característica de la carditis reumática.

Es probable que los factores genéticos también sean importantes en la ARF debido a que sólo un pequeño porcentaje de individuos con infección por GAS desarrollan la enfermedad. Las tasas de ataque han sido más altas en personas de nivel socioeconómico más bajo y varían entre individuos de diferentes orígenes raciales. El gen para un aloantígeno encontrado en la superficie de los linfocitos B existe con una frecuencia cuatro a cinco veces mayor en pacientes con fiebre reumática que en la población general. Esto constituye una sugerencia adicional de una predisposición genética a la hiperreactividad ante los productos de los estreptococos.

Glomerulonefritis aguda

El daño renal denominado glomerulonefritris aguda es producto de depósitos de complejos antígeno-anticuerpo en los glomérulos con activación del complemento e inflamación subsiguiente. Esto es una hipersensibilidad tipo III (capítulo 2). Se ha mostrado que las proteínas M de algunas cepas nefritogénicas comparten determinantes antigénicos con los glomérulos, lo cual sugiere un mecanismo autoinmune parecido al de la fiebre reumática. La estreptocinasa también está implicada tanto en la mímica molecular como en su capacidad como activadora del plasminógeno.

INMUNIDAD

Desde hace largo tiempo se sabe que los anticuerpos dirigidos contra la proteína M protegen contra infecciones subsiguientes por GAS. No obstante, esta protección es sólo para una infección posterior por cepas del mismo tipo M. Esto se denomina inmunidad tipoespecífica. Esta IgG protectora se dirige contra los epítopos de enlace del factor H en las regiones aminoterminales de la molécula y revierte el efecto antifagocítico de la proteína M. Los estreptococos opsonizados con el anticuerpo específico del tipo fijan el componente C3b del complemento por la vía clásica, lo cual facilita el reconocimiento fagocítico. Existe evidencia de que la IgA de la mucosa también es importante para bloquear la adhesión, en tanto que la IgG es capaz de proteger contra la invasión. Por desgracia, debido a que existen más de 100 tipos M, ocurren infecciones repetidas con nuevos tipos de M. Finalmente se adquiere inmunidad a los tipos M comunes y las infecciones se vuelven menos comunes en la edad adulta. En pacientes con ARF, es la hiperreacción observada en cada episodio lo que produce las lesiones asociadas con cardiopatía reumática.

INFECCIONES POR ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO A: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Faringitis estreptocócica

Aunque puede ocurrir a cualquier edad, la faringitis estreptocócica ocurre con más frecuencia entre los cinco y 15 años de edad. La enfermedad se caracteriza por irritación aguda de la garganta, malestar general, fiebre y cefalea. Es típico que la infección comprometa a las amígdalas, la campanilla y el paladar blando, que se enrojecen, inflaman y cubren con un exudado blanco amarillento. Es probable que los ganglios linfáticos cervicales que drenan esa área también se inflamen y sensibilicen. El síndrome clínico se superpone con la faringitis vírica que también ocurre a las mismas edades.

En general, la faringitis por GAS es autolimitada. Es típico que la fiebre desaparezca para el tercer a quinto día y otras manifestaciones ceden en el curso de una semana. En ocasiones, la infección se propaga localmente y produce abscesos periamigdalinos o retrofaríngeos, otitis media, adenitis cervical supurativa y sinusitis aguda. Rara vez ocurre una dispersión más amplia, produciendo meningitis, pulmonía o bacteriemia con infección metastásica a órganos distantes. En la época previa a la aparición de los antibióticos, estas complicaciones supurativas eran responsables de una tasa de mortalidad de 1 a 3% después de una faringitis estreptocócica aguda. Tales complicaciones son mucho menos comunes en la actualidad y las infecciones mortales son raras.

Impétigo

La lesión principal del impétigo estreptocócico es una pequeña vesícula (hasta de 1 cm) rodeada de un área de eritema. La vesícula crece en un periodo de días, se convierte en pústula y finalmente se rompe para formar una costra amarillenta. En general, las lesiones aparecen en niños de dos a cinco años sobre superficies expuestas del cuerpo, en forma típica en el rostro y extremidades inferiores. Múltiples lesiones pueden agruparse para formar áreas ulceradas profundas. Aunque S. aureus produce una forma ampollosa de impétigo diferente desde el punto de vista clínico, también puede causar lesiones vesiculares semejantes al impétigo por estreptococos. En algunos casos se aíslan ambos patógenos.

Erisipela

La erisipela es una forma distinta de infección del tejido cutáneo y subcutáneo causada por estreptococos que afecta principalmente la dermis. Se caracteriza por un área extendida de eritema y edema que avanza con rapidez, bordes bien demarcados, dolor y manifestaciones sistémicas que incluyen fiebre y linfadenopatía. En general, la infección ocurre en el rostro (figura 25-9) y son comunes los antecedentes previos de laringitis estreptocócica.

Infección puerperal

La infección del endometrio cerca o durante el parto es una forma grave de infección por GAS. Por fortuna, en la actualidad es relativamente poco común, pero en el siglo XIX, los datos clínicos de la “fiebre puerperal” eran característicos y lo bastante comunes como para dar los primeros indicios de la transmisión de infecciones bacterianas en hospitales (capítulo 3). Otros organismos pueden causar fiebre puerperal, pero esta forma es la que tiene mayor probabilidad de producir una infección que progresa con rapidez.

Enfermedad asociada con toxinas superantigénicas de los estreptococos

Escarlatina

La infección por cepas que elaboran cualquiera de los StrepSAg puede causar la aparición adicional de signos de escarlatina en un paciente que sufre faringitis estreptocócica. En la escarlatina, la mucosa bucal, las sienes y las mejillas adquieren un color rojo profundo, excepto por un área pálida alrededor de nariz y boca (palidez peribucal). Se presentan hemorragias puntiformes en los paladares duro y blando, y la lengua se cubre con un exudado blanco amarillento a través del cual son prominentes las papilas rojas (lengua de fresa). Al segundo día de la enfermedad aparece una erupción difusa en “papel de lija” que se extiende de la parte superior del pecho al tórax y a las extremidades. Los anticuerpos circulantes contra la toxina neutralizan estos efectos. Por razones desconocidas, la escarlatina es menos frecuente y menos grave ahora que en los inicios del siglo XX.

Síndrome de choque tóxico por estreptococos

El síndrome de choque tóxico por estreptococos puede comenzar en el sitio de cualquier infección por GAS incluso en un lugar donde ha ocurrido un traumatismo en apariencia menor. La enfermedad sistémica inicia con mialgia vaga, escalofríos y dolor intenso en el sitio infectado. Es más común que esto ocurra en la piel y tejidos blandos y que conduzca a fascitis necrosante y mionecrosis. La naturaleza abrumadora del progreso de la enfermedad cuando implica las extremidades es la base para el nombre de “bacteria comecarne”. El síndrome de choque tóxico por estreptococos continúa con náusea, vómito y diarrea, seguidos de hipotensión, choque e insuficiencia multiorgánica. Los datos más notables de laboratorio son linfocitosis, alteraciones en la función renal (azoemia) y, en más de la mitad de los casos, bacteriemia. Algunos pacientes entran en un choque irreversible para el momento en que llegan a una instalación médica. Muchos sobrevivientes sufren amputaciones múltiples como resultado de propagación metastásica de los estreptococos.

Secuelas de la infección por estreptococo

Fiebre reumática aguda

La fiebre reumática aguda (ARF) es una enfermedad inflamatoria no supurativa que se caracteriza por fiebre, carditis, nódulos subcutáneos, corea y poliartritis migratoria. El diagnóstico se basa en un conjunto de datos principalmente clínicos (criterios de Jones) recomendados por la American Heart Association. La evidencia de una infección previa por estreptococos se incluye dentro de estos criterios, pero no existe una prueba que sea diagnóstica de la ARF. Al nivel clínico se observan agrandamiento cardiaco, soplos valvulares y derrames que reflejan daño endocárdico, miocárdico y epicárdico, que pueden conducir a insuficiencia cardiaca. Las crisis comienzan en forma típica tres semanas (rango de una a cinco semanas) después de la aparición de faringitis por GAS y, en ausencia de tratamiento con antiinflamatorios, duran dos a tres meses.

La ARF tiene una predilección por recurrencias en infecciones posteriores por estreptococos cuando se enfrentan nuevos tipos M. En general, el primer ataque ocurre entre los cinco y 15 años de edad. El riesgo de crisis recurrentes después de una nueva infección por GAS continúa hasta la vida adulta y después disminuye. Los ataques repetidos conducen a daño progresivo del endocardio y de las válvulas cardiacas, con cicatrización y estenosis o incompetencia valvular (cardiopatía reumática).

Glomerulonefritis aguda

La glomerulonefritis posestreptocócica es principalmente una enfermedad de la infancia que comienza una a cuatro semanas después de una faringitis por estreptococo y tres a seis semanas después de una infección cutánea. Se caracteriza en términos clínicos por edema, hipertensión, hematuria, proteinuria y reducción en las concentraciones séricas del complemento. En sentido patológico, existen lesiones proliferativas difusas de los glomérulos. En general, el curso clínico es benigno, con curación espontánea a lo largo de semanas a meses. En ocasiones, un curso progresivo conduce a insuficiencia renal y muerte.

DIAGNÓSTICO

Aunque las características clínicas de la faringitis estreptocócica son bastante típicas, existe suficiente superposición con la faringitis vírica como para que se requiera de un cultivo de la parte posterior de faringe y amígdalas con propósitos de diagnóstico. Un frotis directo con tinción de Gram no es útil debido a que existen otros estreptococos en la flora faríngea; sin embargo, los frotis de sitios normalmente estériles suelen demostrar estreptococos. Las placas de agar sangre incubadas en forma anaerobia dan el mejor resultado, ya que favorecen la demostración de betahemólisis (consulte el apartado sobre estreptolisina antes en este capítulo). Las colonias betahemolíticas se identifican por medio de los agrupamientos de Lancefield, utilizando los métodos de inmunofluorescencia o aglutinación. En laboratorios más pequeños es posible utilizar un método indirecto basado en la notable susceptibilidad de los GAS a la bacitracina y la relativa resistencia de las cepas de otros grupos, para una presunta separación de las cepas del grupo A con respecto a las demás (cuadro 25-2).

La detección del antígeno del grupo A extraído de manera directa de muestras tomadas de la faringe está disponible en la actualidad con una amplia variedad de estuches que se venden para uso en el consultorio. Estos métodos son rápidos y eficientes, pero sus mejores resultados sólo llegan a 90% en comparación con los cultivos. Dada la importancia de la detección de los estreptococos del grupo A para la prevención de la ARF (que es la razón por la que los médicos cultivan muestras faríngeas), las fallas en 10% de los casos no son tolerables. Los pacientes con resultados positivos en una prueba directa de antígeno pueden recibir tratamiento sin necesidad del cultivo, pero la American Academy of Pediatrics recomienda que los resultados negativos se confirmen mediante cultivo antes de abstenerse de dar tratamiento.

Se han desarrollado diversas pruebas serológicas para ayudar en el diagnóstico de las secuelas de una infección por estreptococos mediante proporcionar evidencia de infección previa por GAS. Incluyen la ASO, anti-DNAasa B y algunas pruebas que combinan múltiples antígenos. Los altos títulos de ASO por lo general se encuentran en el suero de pacientes con fiebre reumática, de modo que esta prueba es la que más se utiliza.

TRATAMIENTO

Los GAS son sumamente susceptibles a la penicilina G, el antimicrobiano preferido. Las concentraciones desde 0.01 μg/mL tienen efecto bactericida y hasta la fecha se desconoce resistencia a la penicilina. Otros muchos antimicrobianos también son activos, incluyendo otros betalactámicos y macrólidos, pero no los aminoglucósidos. Los pacientes con alergia a las penicilinas por lo general reciben tratamiento con eritromicina o azitromicina, y es frecuente que el impétigo se trate con eritromicina para cubrir la posibilidad de participación de S. aureus. El tratamiento adecuado de la faringitis estreptocócica durante los 10 días posteriores al inicio de la enfermedad previene la fiebre reumática al eliminar el estímulo antigénico; su efecto sobre la duración de la faringitis no es notable debido al curso breve de la infección natural. El tratamiento de la infección aguda quizá no logre prevenir el desarrollo de glomerulonefritis aguda.

PREVENCIÓN

La profilaxis con penicilinas utilizando preparados de acción prolongada se emplea para prevenir las recurrencias de ARF durante las edades más susceptibles (cinco a 15 años). Los pacientes con antecedentes de fiebre reumática o diagnóstico confirmado de cardiopatía reumática reciben profilaxis antimicrobiana cuando se someten a procedimientos de los que se sabe que causan bacteriemia transitoria, como en las extracciones dentales. Las vacunas multivalentes que utilizan epítopos de proteína M y que no presentan reacción cruzada con autoanticuerpos se encuentran en pruebas clínicas y sus resultados son alentadores.

BACTERIOLOGÍA

Los estreptococos del grupo B (GBS) producen cadenas cortas y pares de diplococos de células esféricas u ovoides grampositivas. Las colonias son más grandes y la betahemólisis por citolisina formadora de poro (β-hemolisina) es menos evidente que con los GAS y es posible que incluso esté ausente. Además del antígeno B de Lancefield, los GBS producen cápsulas de polisacáridos de nueve tipos antigénicos (Ia, Ib, II-VIII), todos los cuales tienen ácido siálico en la forma de residuos terminales de la cadena lateral. Los pelos (pili) y las proteínas de superficie también están presentes.

ENFERMEDAD POR ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO B

EPIDEMIOLOGÍA

Los GBS son la principal causa de septicemia y meningitis en los primeros días de vida. El organismo reside en el tracto gastrointestinal, con propagación secundaria a otros sitios, de los cuales el más importante es la vagina. Los GBS pueden encontrarse en la flora del tracto gastrointestinal inferior y en la vagina de 10 a 40% de las mujeres. Durante el embarazo y el parto, estos organismos adquieren acceso al líquido amniótico o colonizan al recién nacido mientras pasa por el canal de parto (figura 25-10). Los GBS producen enfermedades en cerca de 2% de estos casos. El riesgo es mucho mayor cuando existen factores que reducen la resistencia innata del lactante (nacimiento prematuro) o aumentan las probabilidades de infección, como ruptura de las membranas amnióticas 18 horas o más antes del parto. Algunos lactantes son sanos al nacer, pero desarrollan septicemia uno a tres meses después. No se sabe si en estos casos “tardíos” los organismos se han adquirido de la madre, en el cunero o en la comunidad después de salir del hospital.

PATOGÉNESIS

La enfermedad por GBS requiere de la combinación adecuada de factores del microorganismo y del hospedador. La cápsula del GBS es el principal factor asociado con el microbio. En las etapas iniciales de la infección se han identificado pelos (pili) y varias proteínas expuestas en la superficie que se adhieren a la fibronectina, al igual que proteínas de la matriz extracelular. Se ha mostrado que la fracción de ácido siálico de la cápsula enlaza el factor H sérico que, a su vez, acelera la degradación del compuesto C3b antes de que se pueda depositar de manera efectiva en la superficie de la bacteria. Esto hace que los mecanismos de opsonofagocitosis mediados por la vía alternativa sean ineficientes (figura 22-4). De este modo, el reconocimiento fagocítico mediado por el complemento requiere de anticuerpos específicos y de la vía clásica. Los recién nacidos sólo tienen este anticuerpo si lo reciben de la madre como IgG transplacentaria. Aquellos que carecen de la “capa” protectora de anticuerpos específicos del tipo de GBS que enfrentan deben depender de los mecanismos de la vía alternativa, situación en la que los GBS tienen una ventaja con respecto a los organismos menos virulentos. También se ha mostrado que los GBS producen una peptidasa que inactiva C5a, el principal quimioatrayente para los PMN (leucocitos polimorfonucleares). Esto quizá se correlacione con la observación de que, con frecuencia, las infecciones neonatales graves muestran escasez de PMN. La citolisina formadora de poro puede contribuir a elementos destructivos de tejido en presencia de enfermedad invasiva.

INMUNIDAD

Los anticuerpos protegen contra la enfermedad por GBS, pero al igual que con la proteína M de los estreptococos del grupo A, el anticuerpo debe ser específico del tipo infeccioso de GBS. Por fortuna, sólo existen nueve tipos, y el tipo III produce la mayoría de los casos tempranos así como tardíos. El anticuerpo se adquiere a partir de la infección por GBS, y la IgG específica puede transmitirse al feto a través de la placenta, lo cual otorga protección en el periodo perinatal. En presencia del anticuerpo tipoespecífico, los depósitos de C3b de la vía clásica, el reconocimiento de los fagocitos y la eliminación prosiguen normalmente.

ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO B: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Los datos clínicos de falta de apetito, irritabilidad, letargo, ictericia, problemas respiratorios e hipotensión son inespecíficos, y síntomas similares se encuentran en otras infecciones graves que ocurren durante el periodo neonatal. A veces no existe fiebre e incluso es posible que los lactantes presenten hipotermia. La pulmonía es común y la meningitis se presenta en 5 a 10% de los casos. La mayoría de las infecciones de este tipo presentan GBS circulante en el torrente sanguíneo sin signos de localización. El inicio de la enfermedad ocurre en forma típica en los primeros días de vida y en casi 50% de los casos existen signos de infección al momento de nacer. Los casos con inicio tardío (uno a tres meses) presentan datos similares, pero es más probable que tengan meningitis e infecciones focales en huesos y articulaciones. Aun con la mayor conciencia y las mejorías en terapia de sostén, la tasa de mortalidad para los casos de inicio temprano de infección por GBS sigue cerca de 10 por ciento.

Las infecciones por GBS en adultos son poco comunes y se encuentran en dos grupos. El primero comprende corioamnionitis y bacteriemia durante el periparto, el lado materno del síndrome neonatal. Otras infecciones incluyen pulmonía y una diversidad de infecciones cutáneas y de tejidos blandos similares a las producidas por otros estreptococos piógenos. Aunque las infecciones por GBS en adultos pueden ser graves, en general no son mortales, a menos que los pacientes tengan compromiso inmunitario. Las infecciones por GBS no se asocian con fiebre reumática o glomerulonefritis aguda.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de laboratorio de la infección por GBS es mediante cultivo en sangre, líquido cefalorraquídeo u otras muestras apropiadas. La identificación definitiva implica la determinación serológica del grupo de Lancefield con los mismos métodos utilizados para los GAS. La detección máxima de colonización vaginal en mujeres embarazadas requiere procedimientos específicos con medios selectivos y caldos enriquecidos. Éstos deben establecerse de manera independiente en el laboratorio, ya que no se les utiliza para ningún otro propósito. Se han evaluado métodos para la detección directa del antígeno de los GBS en muestras vaginales, pero su sensibilidad es hasta la fecha demasiado baja para utilizarla en el diagnóstico de infección neonatal.

TRATAMIENTO

Los GBS son susceptibles a los mismos antimicrobianos que los organismos del grupo A. La penicilina es el tratamiento de primera línea y no existe resistencia conocida a los fármacos betalactámicos. Sin embargo, en la etapa inicial, las infecciones neonatales a menudo se tratan en principio con combinaciones de penicilina (o ampicilina) y un aminoglucósido, debido a la sinergia conocida y a la posibilidad de presencia de otras bacterias. Una vez que se confirma el diagnóstico de GBS, el tratamiento puede concluirse utilizando sólo penicilina.

PREVENCIÓN

Las estrategias para la prevención de la enfermedad neonatal por GBS se enfocan en la reducción del contacto del recién nacido con el microorganismo. En mujeres con colonización, no se ha tenido éxito en los intentos por erradicar su portación, pero se ha mostrado que, durante el parto, la profilaxis antimicrobiana con penicilina intravenosa reduce la transmisión y la enfermedad. En la actualidad, los expertos en obstetricia y perinatología recomiendan que todos los recién nacidos en riesgo reciban tal profilaxis. El riesgo se define por la presencia de GBS vaginal o rectal en un cultivo tomado durante el tercer trimestre (semanas 35 a 37). De este modo, todas las madres embarazadas deben someterse a valoración por medio de cultivo selectivo (consulte Diagnóstico) y es necesario administrar profilaxis durante el parto a todas aquellas que tengan resultados positivos en el cultivo. Un abordaje alternativo basado en el riesgo (p. ej., nacimiento prematuro, ruptura prolongada de la membrana y fiebre) es más fácil de aplicar para los obstetras, pero ahora se ha descartado por considerarse mucho menos eficaz para la prevención de la enfermedad. La implementación de estos procedimientos se ha visto seguida de un notable descenso (más de 70%) en los casos de enfermedad neonatal por GBS de inicio temprano. Para las mujeres que se presentan al parto sin resultados de cultivos, todo lo que puede hacerse es una valoración basada en riesgo que determine si es necesario administrar profilaxis. Se ha establecido que es factible la prevención por inmunización con polisacárido capsular purificado de GBS y en la actualidad se están realizando considerables esfuerzos para desarrollar una vacuna.

Otros estreptococos pirógenos

En ocasiones, los otros estreptococos pirógenos producen diversas infecciones respiratorias, cutáneas, en heridas, tejidos blandos y genitales, que pueden parecerse a las producidas por los estreptococos de los grupos A y B. Aunque unos cuantos brotes de faringitis de origen alimenticio se han relacionado con estreptococos de los grupos C y G, no se ha establecido su papel como causa habitual de infecciones de la faringe. Estos estreptococos son susceptibles a la penicilina, y las infecciones se controlan de modo similar a las infecciones de tejidos profundos producidas por las cepas de los grupos A y B. Ninguno de los estreptococos pirógenos no pertenecientes a los grupos A y B se ha asociado con secuelas posestreptocócicas.

Streptococcus pneumoniae

BACTERIOLOGÍA

Streptococcus pneumoniae (neumococos) son cocos ovales, grampositivos, típicamente dispuestos de extremo a extremo en pares (diplococos), lo que da a las células una forma de bala (figura 25-11). En agar sangre, los neumococos producen colonias redondas, brillantes, de 0.5 a 2.0 mm, rodeadas por una zona de hemólisis α. Tanto las colonias como los cultivos en caldo tienden a sufrir autólisis debido a su susceptibilidad a peróxidos producidos durante el crecimiento, y la acción de autolisinas, una familia de enzimas neumocócicas que degradan el peptidoglucano. La aceleración del proceso autolítico con sales biliares es la base de la prueba de solubilidad en bilis que separa los neumococos de otros estreptococos α-hemolíticos.

La característica estructural distintiva del neumococo es su cápsula (figura 25-12). Todas las cepas virulentas tienen cápsulas superficiales formadas por polímeros de polisacárido de alto peso molecular que son mezclas complejas de monosacáridos, oligosacáridos y, a veces, otros componentes. La composición exacta del polímero es única y con antígenos diferentes para cada uno de los más de 90 serotipos. La estructura de la pared celular del neumococo es similar a la de otros estreptococos, y una variedad de proteínas superficiales se encuentran enterradas en el peptidoglucano que se extiende más allá de la cápsula. Un grupo de éstas, las proteínas fijadoras de colina, tienen la capacidad de enlazarse tanto con las colinas de la pared celular del neumococo como con los carbohidratos presentes en la superficie de las células epiteliales.

PRODUCTOS EXTRACELULARES

Todos los neumococos producen neumolisina, que es un miembro de la familia de toxinas formadoras de poros transmembrana que incluye a la toxina α de los estafilococos, estreptolisina O de S. pyogenes y otras. El neumococo no secreta neumolisina, pero ésta se libera al momento de la lisis aumentada por las autolisinas. La neumólisis tiene varios efectos adicionales, incluyendo su capacidad para estimular las citocinas y alterar los cilios en células cultivadas del epitelio respiratorio humano. Los neumococos también producen una neuraminidasa, que fragmenta el ácido siálico presente en la mucina, glucolípidos y glucoproteínas del hospedador.

ENFERMEDAD POR NEUMOCOCO

EPIDEMIOLOGÍA

S. pneumoniae es la principal causa de pulmonía, meningitis purulenta aguda, bacteriemia y otras infecciones invasivas. En Estados Unidos, es responsable de un estimado de 3 000 casos de meningitis, 50 000 casos de bacteriemia y 500 000 casos de neumonía cada año. En todo el mundo, más de cinco millones de niños mueren cada año por enfermedad asociada con neumococo. S. pneumoniae también es la causa más común de otitis media, enfermedad casi universal de la infancia con millones de casos cada año. Las infecciones por neumococo ocurren durante toda la vida, pero son más comunes en los niños pequeños (menos de dos años) y en ancianos (mayores de 60 años). El alcoholismo, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, asplenia y algunos cánceres se asocian con infección más frecuente y grave por neumococo.

Las infecciones se derivan de colonización nasofaríngea, donde el neumococo se puede encontrar en 5 a 40% de las personas sanas dependiendo de la edad, temporada del año y otros factores. Las tasas más elevadas se encuentran en niños durante el invierno. Las secreciones respiratorias que contienen neumococos pueden transmitirse de una persona a otra por contacto directo o por microaerosoles creados por toser o estornudar en sitios cerrados. Tales condiciones se favorecen en situaciones de hacinamiento, en particular cuando las personas colonizadas se mezclan con individuos susceptibles, como en centros de cuidados infantiles, cuarteles de reclutamiento y prisiones. Como ocurre con otras neumonías bacterianas, la infección respiratoria vírica y la enfermedad crónica subyacente son importantes factores predisponentes.

Los datos de vigilancia epidemiológica muestran que sólo un poco más de 20 de los 90 serotipos de neumococos producen enfermedad con más frecuencia. También existe variación entre los tipos en cuanto a edad y distribución geográfica de los casos. Se supone que estas diferencias se deben a aumento en los factores de virulencia en estos tipos, pero se desconocen las razones específicas. Estas características no influyen en el manejo médico de los casos individuales, pero son importantes para el diseño de estrategias de prevención, como la inmunización (véase el texto siguiente).

PATOGÉNESIS

La adherencia del neumococo a las células nasofaríngeas implica múltiples factores. La principal relación es el efecto comunicante formado por la adhesión de las proteínas fijadoras de colina a las colinas de la pared celular y a los carbohidratos que cubren o están expuestos en la superficie de las células epiteliales del hospedador. Este enlace podría favorecerse por la exposición de receptores adicionales debido a digestión de la neuraminidasa, infección vírica o activación de la citocina en las células del hospedador estimulada por la neumolisina. La aspiración de secreciones respiratorias que contengan estos neumococos es el primer paso que conduce a la pulmonía (figura 25-13); éste debe ser un suceso común. Normalmente, los organismos aspirados se eliminan con rapidez gracias a los mecanismos de defensa de las vías respiratorias inferiores, incluyendo la tos y los reflejos de la epiglotis, la “capa” mucociliar y la fagocitosis de los macrófagos alveolares. Los factores del hospedador que alteran la eficiencia combinada de estas defensas permiten que los neumococos lleguen a los alveolos y se multipliquen allí; entre ellos se incluyen enfermedades pulmonares crónicas; daño del epitelio bronquial por tabaquismo o contaminación ambiental, y disfunción respiratoria debida a alcoholismo, uso de drogas, anestesia y traumatismo.

Cuando los microorganismos llegan a los alveolos, los factores de virulencia neumocócicos operan en dos etapas. La primera etapa ocurre en etapas tempranas de la infección, cuando la cápsula y algunas proteínas de superficie de microorganismos intactos actúan para bloquear la fagocitosis. Esto permite que los organismos se multipliquen y propaguen a pesar de una respuesta inflamatoria aguda. La segunda etapa ocurre cuando los organismos comienzan a desintegrarse y liberan varios factores, ya sea sintetizados por el neumococo o que forman parte de su estructura, lo cual produce daño. Éstos incluyen a la neumolisina, autolisina y componentes de la pared celular.

Cápsula

La cápsula de polisacárido de S. pneumoniae es el principal determinante de la virulencia. Las mutaciones que no poseen cápsula no producen enfermedad en los humanos o en animales de laboratorio. Al igual que la cápsula de los GBS, el polisacárido del neumococo interfiere con los depósitos efectivos de complemento en la superficie del organismo y, en consecuencia, con el reconocimiento y engullimiento de los fagocitos. Esta propiedad tiene importancia particular en ausencia de un anticuerpo específico, cuando la vía alternativa es el principal medio de opsonización mediada por C3b. Además de la cápsula, es posible que algunas de las proteínas fijadoras de colina de la superficie participen en este efecto antifagocítico al enlazar el factor H sérico. Cuando aparece el anticuerpo específico contra el polisacárido capsular, la opsonofagocitosis de la vía clásica prosigue en forma eficiente.

Neumolisina

Algunas de las características clínicas observadas en el curso de las infecciones por neumococo no se explican sólo en función de la cápsula. Éstas incluyen el inicio notablemente abrupto, la toxicidad, el curso fulminante y la coagulación intravascular diseminada que se observa en algunos casos. La toxicidad de la neumolisina para las células del endotelio pulmonar y su efecto directo sobre los cilios contribuyen a la destrucción de la barrera endotelial y facilitan el acceso de los neumococos a los alveolos y, finalmente, su propagación al torrente sanguíneo. La neumolisina también tiene efectos directos sobre los fagocitos y suprime las funciones inflamatorias e inmunitarias del hospedador. Debido a que la neumolisina no se secreta en forma activa de la célula bacteriana, se requiere la acción de las autolisinas para su liberación.

Los efectos combinados de los factores del neumococo y del hospedador producen la neumonía, que progresa siguiendo una serie de etapas. La multiplicación inicial en los alveolos produce la salida profusa de líquido seroso edematoso, al que le sigue un influjo de PMN y eritrocitos (figura 25-13). Para el segundo o tercer días de la enfermedad, el segmento pulmonar ha aumentado de peso de tres a cuatro veces por la acumulación de este líquido celular y hemorrágico que de manera típica se encuentra en un solo lóbulo del pulmón. En los alvéolos consolidados los neutrófilos predominan inicialmente, pero los neumococos que antes crecían en forma activa ahora ya no están presentes, los macrófagos reemplazan a los granulocitos y se procede a la resolución de la lesión. Un aspecto notable de la pulmonía por neumococo es la ausencia de daño estructural al pulmón, lo cual conduce en general a la resolución completa durante la recuperación.

INMUNIDAD

La inmunidad contra la infección por S. pneumoniae se obtiene del anticuerpo dirigido contra el tipo capsular del neumococo específico. Cuando el anticuerpo se enlaza con la superficie capsular, los mecanismos de la vía clásica depositan C3b, lo cual permite la fagocitosis. Debido a que el número de serotipos es grande, no es realista la posibilidad de obtener inmunidad completa a través de la experiencia natural, que es la razón por la que las infecciones por neumococo ocurren a lo largo de toda la vida. Es más frecuente que estas infecciones se observen en niños pequeños, cuando la experiencia inmunológica es mínima, y en los ancianos, en los que la inmunidad comienza a menguar y los factores de riesgo son más comunes. Recientemente, la experiencia con vacunas neumocócicas ha desenmascarado un fenómeno llamado cambio de cápsula, en el cual se modifica la conformación antigénica de la cápsula. Se considera que se debe a transformación y recombinación con DNA externo in vivo. Esto no debe sorprender demasiado puesto que el descubrimiento del DNA como el guardián del código genético se efectuó por medio de experimentos en los que se transformaron neumococos.

ENFERMEDAD POR NEUMOCOCO: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Pulmonía por neumococo

La pulmonía por neumococo comienza en forma abrupta con escalofríos y fiebre alta. Son comunes la tos con producción de esputo, cuyo color va desde rosa hasta óxido (lo cual indica presencia de glóbulos rojos) y dolor pleural en el pecho. Los datos clínicos indican en general consolidación pulmonar. Es típico que los niños y jóvenes adultos demuestren consolidación lobular o lobar en la radiografía de tórax, en tanto que los pacientes mayores quizá muestren una distribución bronquial menos localizada de los infiltrados. Sin tratamiento, la fiebre sostenida, el dolor pleural y la tos productiva continúan hasta que ocurre una “crisis” cinco a 10 días después de iniciar la enfermedad. La crisis implica un descenso repentino de la temperatura y mejoría del padecimiento del paciente. Se asocia con concentraciones efectivas de anticuerpos opsonizantes que llegan a la lesión. Aunque la infección puede ocurrir a cualquier edad, la incidencia y mortalidad de la pulmonía por neumococo aumentan en forma aguda luego de los 50 años de edad.

Meningitis por neumococo

Streptococcus pneumoniae es una de las tres causas principales de meningitis bacteriana aguda. Los signos y síntomas son similares a los producidos por otras bacterias. La meningitis purulenta aguda puede aparecer después de una pulmonía o una infección por neumococo en otro sitio o puede presentarse sin infección antecedente aparente. También es posible que se desarrolle después de un traumatismo craneal. La mortalidad y frecuencia de las secuelas son ligeramente más altas con la meningitis neumocócica que con otras formas de meningitis piógena.

Otras infecciones

Los neumococos son causa común de sinusitis y otitis media; esta última ocurre con frecuencia en niños y se asocia con infección viral. A veces, la infección crónica del seno mastoideo o respiratorio se extiende al espacio subaracnoideo y causa meningitis. El neumococo también puede causar endocarditis, artritis y peritonitis, por lo general en asociación con bacteriemia. Los pacientes con ascitis causada por enfermedades como cirrosis o nefritis pueden desarrollar peritonitis neumocócica espontánea. Los neumococos no causan faringitis y amigdalitis.

DIAGNÓSTICO

La tinción de Gram del frotis tomado del esputo o de otros sitios con infección por neumococo en forma típica muestra diplococos grampositivos con forma de lanceta (figura 25-11). No obstante, la obtención del esputo puede ser difícil y las muestras contaminadas con flora respiratoria son inservibles para el diagnóstico. Es posible que para dicho diagnóstico se requiera de muestras de vías respiratorias inferiores. Streptococcus pneumoniae crece bien en el curso de una noche en un medio de agar sangre y en general se le distingue de los estreptococos viridans por su susceptibilidad a la sustancia química sintética etilhidrocupreína (optoquina) o por la solubilidad en bilis (cuadro 25-2). En la neumonía y meningitis por neumococo es común la bacteriemia y los cultivos sanguíneos son complementos valiosos de los cultivos de líquidos o exudados locales. Es posible la detección del antígeno capsular del neumococo en los líquidos corporales, pero esto sólo es valioso cuando los cultivos son negativos.

TRATAMIENTO

Durante decenios, los neumococos fueron susceptibles de manera uniforme a la penicilina a concentraciones menores de 0.1 μg/mL. A finales de los años sesenta, esto comenzó a cambiar y empezaron a surgir cepas con menor susceptibilidad a todos los betalactámicos. Estas cepas tienen concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) a la penicilina de 0.12 a 8.0 μg/mL y se asocian con fracasos del tratamiento en casos de pulmonía y meningitis. La resistencia no es absoluta y puede superarse con dosis mayores, dependiendo de la MIC y del sitio de infección. El mecanismo implica alteraciones en el blanco de los betalactámicos, las transpeptidasas proteínas de unión a penicilina (PBP) que favorecen el entrecruzamiento del peptidoglucano en la síntesis de la pared celular. Las cepas resistentes tienen mutaciones en una o más de estas transpeptidasas, lo cual causa una menor afinidad por la penicilina y otros betalactámicos. No se produce penicilinasa. En la actualidad, las tasas de resistencia superan 10% en la mayoría de los lugares y pueden ser mayores de 40% en algunas áreas. La resistencia a la eritromicina va en aumento, pero más probable con cepas resistentes a la penicilina.

La selección del antibiótico difiere según el sitio de infección y dependiendo de si la portación ocurre dentro o fuera del hospital. La penicilina sigue siendo eficaz para las cepas susceptibles, pero la incertidumbre ha causado que se prefiera el uso de cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima) para el tratamiento primario. Aunque las cepas resistentes a la penicilina también tienen menor susceptibilidad a las cefalosporinas, las características farmacológicas de estos medicamentos facilitan lograr concentraciones en sangre más altas que las MIC. Las infecciones por cepas resistentes a penicilina (MIC >2.0 μg/mL) para pacientes sin meningitis se tratan con fluoroquinolonas, clindamicina o una cefalosporina de tercera generación activa. Los pacientes con meningitis causada por neumococos con una MIC de penicilina >0.06 μg/mL requieren dosis altas de una cefalosporina de tercera generación activa más vancomicina a menos que la MIC de la cefalosporina sea ≤ 0.5 μg/mL. A menudo, la respuesta terapéutica al tratamiento de la pulmonía neumocócica es notable. La reducción en fiebre, frecuencia respiratoria y tos puede ocurrir en 12 a 24 horas, pero quizá también pueda ocurrir en forma gradual en el curso de varios días. Es posible que la radiografía de tórax muestre resultados normales en sólo unas cuantas semanas.

PREVENCIÓN

Ahora existen dos vacunas contra neumococo preparadas a partir del polisacárido capsular. La primera vacuna polisacárida neumocócica (PPV), disponible desde 1977, contiene polisacárido purificado extraído de 23 serotipos de S. pneumoniae aislados de manera más común en enfermedad invasiva. Comparte las características independientes de T de otros inmunógenos polisacáridos y se recomienda para su uso sólo en individuos mayores a dos años. En 2000 se introdujo una vacuna conjugada contra neumococo (PCV), en la que el polisacárido se conjuga con proteína. Esta vacuna estimula respuestas T_H2 dependientes de T, y es eficaz a partir de los dos meses de edad. En 2010, la vacuna 7-valente original fue reemplazada por una vacuna conjugada 13-valente (PCV13), y es el estándar para inmunización durante la niñez. Debido a su cobertura más amplia, la PPV 23-valente se recomienda después de los dos años de edad, excepto para menores de cinco años que tienen alteraciones inmunitarias, quienes aún deben recibir PSV. El fenómeno de cambio de cápsula (véase antes Inmunidad) despierta preocupación de que se trate de un mecanismo para evadir estas vacunas. Es decir, un cambio antigénico importante en cualquiera de los serotipos cubiertos por cualquier vacuna podría ser la base de un fracaso en la capacidad para proteger.

Estreptococos viridans y no hemolíticos

El grupo viridans incluye todos los estreptococos alfahemolíticos restantes luego de que se han aplicado los criterios para definir los estreptococos y neumococos piógenos. En un sentido característico, los miembros de la flora residente de las cavidades bucal y nasofaríngea tienen los rasgos bacteriológicos básicos de los estreptococos, pero carecen de los antígenos, toxinas y virulencia específicos de los otros grupos. Aunque el grupo viridans incluye muchas especies (cuadro 25-2), en general no se les identifica por completo en la práctica clínica porque existe poca diferencia entre ellos en cuanto a importancia clínica.

Aunque su virulencia es muy baja, las cepas viridans pueden causar enfermedad cuando están protegidas contra las defensas del hospedador. El principal ejemplo es la endocarditis bacteriana subaguda. En esta enfermedad, los estreptococos viridans llegan a las válvulas cardiacas, que ya presentan daño anterior, como resultado de bacteriemia transitoria asociada con manipulaciones, como extracción dental, que alteran su hábitat natural. Protegidos de la fibrina y de las plaquetas, se multiplican en la válvula, causando enfermedad local y sistémica que es mortal si no recibe tratamiento. La producción extracelular de glucanos, que son polímeros complejos de polisacárido, puede mejorar su adhesión a las válvulas cardiacas de una manera similar a la patogénesis de la caries dental por S. mutans (consulte el capítulo 41). El curso clínico de la endocarditis por estreptococo viridans es subagudo, con un progreso lento a lo largo de semanas o meses. Se le trata eficazmente con penicilina, pero si no se recibe tratamiento, es mortal en todos los casos. La enfermedad se asocia en particular con válvulas dañadas por fiebre reumática recurrente. La disminución en la ocurrencia de cardiopatía reumática ha disminuido la incidencia de este tipo particular de endocarditis.

BACTERIOLOGÍA

Hasta que los estudios genómicos dictaron su separación dentro del género Enterococcus, estas bacterias estaban clasificadas como estreptococos. De hecho, las especies enterocócicas más comunes comparten las características bacteriológicas previamente descritas para los estreptococos piógenos, incluyendo la presencia del antígeno del grupo D de Lancefield. El término “enterococo” se deriva de su presencia en las vías intestinales y de las muchas características bioquímicas y de cultivo que reflejan ese hábitat; incluyen la capacidad para crecer en presencia de elevadas concentraciones de sales biliares y cloruro de sodio. La mayoría de los enterococos producen colonias no hemolíticas y alfahemolíticas que son más grandes que las de la mayoría de los estreptococos. Se reconoce una docena de especies con base en sus reacciones bioquímicas y de cultivo (cuadro 25-2), de las cuales Enterococcus faecalis y E. faecium son las más comunes.

ENFERMEDAD POR ENTEROCOCO

EPIDEMIOLOGÍA

Los enterococos forman parte de la flora intestinal normal. Aunque tienen la capacidad para producir enfermedades en muchos entornos, el ambiente de los hospitales es donde ha ocurrido un incremento sustancial en los últimos dos decenios. Los pacientes que han sido sometidos a cirugía abdominal extensa, trasplante o implante de catéteres permanentes, o que pasan por procedimientos como diálisis peritoneal, están en mayor riesgo. Las estancias prolongadas en un hospital y los tratamientos previos con antimicrobianos, en particular vancomicina, cefalosporinas o aminoglucósidos, también representan factores de riesgo. La mayoría de las infecciones se adquieren de la flora endógena, pero se ha documentado el contagio entre pacientes. De 10 a 15% de todas las infecciones intrahospitalarias de vías urinarias, intraabdominales y del torrente sanguíneo se deben a enterococos.

PATOGÉNESIS

Los enterococos son una causa importante de enfermedad en entornos hospitalarios especializados, pero no son muy virulentos; por sí solos no producen una enfermedad fulminante y, en el caso de infecciones en heridas y tejidos blandos, en general están combinados con otros miembros de la flora intestinal. Existen quienes incluso dudan de su importancia cuando se les aísla junto con los miembros más virulentos de las enterobacterias o Bacteroides fragilis. Se ha mostrado que Enterococcus faecalis forma biopelículas que se pegan a dispositivos médicos y poseen proteínas de superficie adherentes al epitelio urinario, pero en su conjunto no hay factores de virulencia clásicos. Más que nada, los enterococos parecen ser muy eficaces para soportar estreses ambientales y por fármacos antimicrobianos.

ENFERMEDAD POR ENTEROCOCOS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Los enterococos causan infecciones de las vías urinarias (UTI) de naturaleza oportunista y, en ocasiones, infecciones en heridas y tejidos blandos que, en gran medida, se asemejan a las producidas por las enterobacterias. A menudo, las infecciones se asocian con manipulación de las vías urinarias, carcinomas, enfermedad de vías biliares y trastornos gastrointestinales. Es frecuente que los catéteres vasculares o peritoneales sean puntos de ingreso. Las infecciones de las vías respiratorias son poco comunes. A veces existe bacteriemia asociada, la cual puede dar por resultado el desarrollo de endocarditis en válvulas cardiacas que tienen un daño previo.

TRATAMIENTO

La característica sobresaliente de los enterococos son sus niveles altos y cada vez mayores de resistencia a los fármacos antimicrobianos. Su relativa resistencia inherente a la mayoría de los betalactámicos, su completa resistencia a las cefalosporinas, y su alto nivel de resistencia a los aminoglucósidos pueden considerarse como un factor de virulencia en el ambiente hospitalario, donde estas sustancias se emplean de manera general. También, los enterococos tienen medios particularmente eficientes para adquirir genes de resistencia por plásmidos y transposones provenientes de sí mismos o de otras especies. Todos los enterococos requieren de 4 a 16 μg/mL de penicilina para inhibirlos, debido a una disminución en la afinidad de sus proteínas fijadoras de penicilina (PBP) por todos los betalactámicos. La resistencia más alta ha estado aumentando, especialmente en E. faecium, debido a PBP alteradas. La ampicilina persiste como el fármaco más consistentemente activo contra E. faecalis.

Los enterococos comparten con los estreptococos una resistencia a los aminoglucósidos con base en la incapacidad del antibiótico para transportarse en forma activa dentro de la célula. A pesar de esto, muchas cepas de enterococos se inhiben y destruyen en forma rápida con bajas concentraciones de penicilina cuando ésta se combina con un aminoglucósido. En tales condiciones, la acción de la penicilina sobre la pared celular permite que el aminoglucósido entre en la célula, donde puede actuar sobre su sitio ribosómico. Algunas cepas muestran un alto nivel de resistencia a los aminoglucósidos debido a mutaciones en el sitio ribosómico de fijación o la presencia de enzimas desactivadoras de aminoglucósidos; estas cepas no demuestran efectos sinérgicos con la penicilina.

En fechas recientes ha surgido una resistencia a la vancomicina, el antibiótico más utilizado para las cepas resistentes a la penicilina. La resistencia a la vancomicina se debe a un cambio sutil en los precursores de peptidoglucano, que se generan por ligasas que modifican los aminoácidos terminales en el entrecruzamiento de las cadenas laterales donde se enlazan los betalactámicos. Las modificaciones reducen 1 000 veces la afinidad de fijación de las penicilinas, sin una pérdida notable en la fortaleza del peptidoglucano. Aunque los hospitales varían, la tasa promedio de resistencia en enterococos obtenidos de unidades de terapia intensiva es cercana a 20%. Los enterococos tienen una resistencia consistente a las sulfonamidas y, con frecuencia, son resistentes a las tetraciclinas y eritromicina.

La ampicilina sigue siendo el medicamento a elegir para la mayoría de las UTI e infecciones leves de tejidos blandos. Las infecciones más graves, en particular la endocarditis, por lo general se tratan con combinaciones de una penicilina y un aminoglucósido. La vancomicina se emplea para cepas resistentes a la ampicilina en combinación con otros fármacos, según lo indiquen las pruebas de susceptibilidad. Si la cepa es resistente a la vancomicina, la alternativa es utilizar linezolida.