CAPÍTULO 33: Enterobacterias

Las enterobacterias constituyen una familia grande y diversa de bacilos gramnegativos, que pertenecen tanto a las formas de vida libre como a la flora normal de seres humanos y animales. Unas cuantas están adaptadas estrictamente a humanos. Las enterobacterias crecen con rapidez bajo condiciones aerobias o anaerobias y tienen actividad metabólica. Son, con mucho, la causa más común de infecciones de vías urinarias (UTI) y un número limitado de especies también son agentes causales de diarrea. La diseminación al torrente sanguíneo causa choque endotóxico por bacterias gramnegativas, complicación temible y a menudo letal. En la literatura y música del siglo XIX solían referirse a una “muerte por fiebre” que por lo común se trataba de una fiebre tifoidea (Salmonella ser. Typhi), que por su prolongada evolución y la falta de signos locales, como parece haber ocurrido con la desafortunada Molly Malone, parecían morir sólo de fiebre.

BACTERIOLOGÍA

Las enterobacterias se encuentran entre las bacterias más grandes, pues miden 2 a 4 µm de longitud con bordes paralelos y extremos redondeados; su forma varía desde cocobacilos grandes hasta de bacilos elongados, filamentosos. Los microorganismos no forman esporas ni presentan tinción acidorresistente.

La pared celular, membrana celular y estructuras internas son similares desde el punto de vista morfológico en todas las enterobacterias y poseen las características descritas en el capítulo 21 para las bacterias gramnegativas. Los componentes de la pared y superficie celulares, que son antigénicas, han sido estudiados ampliamente en algunos géneros y constituyen la base de los sistemas que diferencian a las especies en serotipos. Los lipopolisacáridos de la membrana externa (LPS) se denominan antígeno O. Su especificidad antigénica depende de la variación en los azúcares que forman cadenas laterales de polisacáridos terminales largas unidos con un polisacárido central y lípido A. Los polisacáridos de la superficie celular pueden formar una cápsula bien definida o una cápsula adherente amorfa que se denomina antígeno K (del danés Kapsel, “cápsula”). Las cepas móviles tienen proteínas en los flagelos peritricos, las cuales se extienden más allá de la pared celular y se denominan antígeno H. Muchas enterobacterias tienen pilosidades superficiales (fimbrias), que son proteínas antigénicas pero que no reciben una nomenclatura formal.

Las enterobacterias proliferan con facilidad en medios simples, a menudo con sólo una fuente energética de carbono. El crecimiento es rápido bajo condiciones aerobias y anaerobias, produciendo colonias de 2 a 5 mm en medios de agar y con turbidez difusa en caldos de cultivo después de 12 a 18 horas de incubación. Todas las enterobacterias fermentan glucosa, reducen nitratos a nitritos y son negativas para oxidasa.

CLASIFICACIÓN

Las designaciones de género y especie se basan en características fenotípicas, como los patrones de fermentación de carbohidratos y el desdoblamiento de aminoácidos. Los antígenos O, K y H se utilizan para subdividir las especies en múltiples serotipos, que se expresan con una letra y un número del antígeno específico, como el serotipo O157:H7 de Escherichia coli, la causa de múltiples episodios epidémicos de infecciones transmitidas por los alimentos. Estas designaciones antigénicas se han establecido sólo para las especies más importantes y se limitan a estructuras antigénicas conocidas. Por ejemplo, muchas especies carecen de cápsula, de flagelos o de ambos. En años recientes se han utilizado comparaciones de homología de DNA y rRNA para validar estas relaciones y establecer nuevos vínculos. Los géneros que contienen las especies más virulentas para seres humanos incluyen Escherichia, Shigella, Salmonella, Klebsiella y Yersinia. Otras menos comunes pero de importancia médica son Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella y Providencia.

TOXINAS

Además de las endotoxinas de LPS que son comunes a todas las bacterias gramnegativas, algunas enterobacterias también producen exotoxinas de origen proteínico, que actúan sobre las células del hospedador al dañar las membranas, inhibir la síntesis de proteínas o alterar las vías metabólicas. El resultado final de estas acciones puede ser la muerte celular (citotoxinas) o una alteración fisiológica, cuyo efecto neto depende de la función de la célula afectada. Por ejemplo, las enterotoxinas actúan sobre los enterocitos intestinales, produciendo secreción neta de agua y electrolitos hacia la luz intestinal y ocasionando diarrea. Estas toxinas se asocian más a menudo con E. coli, Shigella y Yersinia, pero se han descubierto otras con acción igual o muy similar en otras especies. Las toxinas que se encuentran en otras especies pueden diferir ligeramente en la estructura proteínica y en la regulación genética pero aún tienen la misma acción biológica en las células del hospedador. Los detalles de estas toxinas se revisan más adelante en este capítulo con relación al género prototipo.

ENFERMEDADES CAUSADAS POR ENTEROBACTERIAS

EPIDEMIOLOGÍA

La mayor parte de las enterobacterias colonizan en forma primaria la porción distal del tubo digestivo de humanos y animales. Muchas especies sobreviven con facilidad en la Naturaleza y se encuentran en vida libre en cualquier sitio que cuente con agua y con mínimos recursos energéticos. En seres humanos son los principales constituyentes de la flora bacteriana del colon y también se encuentran en el aparato reproductor femenino y como colonizadores transitorios de la piel. Las enterobacterias son escasas en el aparato respiratorio de individuos sanos; sin embargo, se incrementan en número en pacientes hospitalizados con enfermedades crónicas y debilitantes. Escherichia coli es la especie más común de enterobacterias que se encuentra en la flora normal, seguida de Klebsiella, Proteus y Enterobacter. Las bacterias de los géneros Salmonella y Shigella no se consideran miembros de la microbiota residente, aunque pueden existir estados de portador. Y Shigella y Salmonella var. Typhi son patógenos humanos estrictos y no existen reservorios animales. En la figura 33-1 se muestra una revisión general de tales infecciones.

PATOGENIA

Infecciones oportunistas

Las enterobacterias a menudo están preparadas para tomar ventaja de su presencia habitual en el ambiente y como parte de la microbiota humana para producir enfermedad cuando obtienen acceso a cavidades corporales que por lo común son estériles. Las estructuras de superficie como las pilosidades favorecen este proceso en algunas especies y seguramente lo llevan a cabo para muchas otras. Una vez que se han ubicado en tejidos profundos, se comprende poco su capacidad para persistir en dichos tejidos y causar lesión, salvo la acción de las endotoxinas de LPS y de algunas especies que se sabe producen exotoxinas o cuentan con cápsulas. El prototipo de infección oportunista es la infección de vías urinarias, en la cual las enterobacterias logran el acceso a la vejiga por traumatismos menores o instrumentación. Las cepas con capacidad para adherirse a las células del epitelio urinario pueden persistir y multiplicarse en la orina que es rica en nutrientes y en ocasiones se diseminan a través de los uréteres hasta la pelvis renal y el riñón (pielonefritis). De la misma forma, los traumatismos cutáneos o de mucosas pueden permitir el acceso a tejidos blandos y la aspiración hacia los pulmones con colonización relevante del aparato respiratorio con enterobacterias.

Infecciones intestinales

Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica y ciertas cepas de E. coli son capaces de producir enfermedad en el tubo digestivo. Estos patógenos intestinales tienen propiedades invasoras o factores de virulencia como citotoxinas y enterotoxinas, que se correlacionan con el tipo de diarrea que producen. En términos generales, las cepas invasoras y citotóxicas producen una diarrea inflamatoria conocida como disentería con la presencia de leucocitos, sangre en heces o ambas. Las cepas que producen enterotoxinas causan diarrea acuosa cuya característica fisiopatológica primaria es la pérdida de líquidos. Para unas cuantas especies, el tubo digestivo es el sitio de entrada, pero ocurre enfermedad sistémica como consecuencia de la diseminación de bacterias a múltiples órganos. La fiebre tifoidea causada por Salmonella enterica ser. Typhi es el prototipo de esta forma de infección.

Regulación de la virulencia

Además de las pilosidades de adherencia, LPS y exotoxinas, las enterobacterias producen múltiples factores de virulencia que causan enfermedad. Muchas de ellas se utilizan en forma secuencial y compleja en respuesta a condiciones ambientales (temperatura, presencia de hierro o calcio) así como a factores desconocidos. Algunos miembros tienen sistemas de secreción de inyección (tipo III o IV) que se dirigen a las células humanas al suministrar la inyección de múltiples factores de virulencia (de manera similar a una jeringa) en el citoplasma de las células del hospedador.

Los genes para estos factores se ubican en cromosomas, plásmidos o ambos y son controlados por reguladores interactivos que parecen producir factores de virulencia justo cuando se necesitan. Los genes están a menudo organizados en grupos, que incluyen los genes para moléculas efectoras y para proteínas reguladoras. Esto es particularmente cierto para características complejas como la capacidad de invasión, que requiere de varios pasos en secuencia. Algunos de estos genes agrupados son islas de patogenicidad (PAI) que se adquirieron a partir de otra bacteria en un pasado distante desde el punto de vista genético. En particular, las islas de patogenicidad se asocian con sistemas de secreción de inyección, que contienen genes estructurales para el aparato de inyección y para los factores de virulencia indicados.

INMUNIDAD

Poco se sabe con respecto a la inmunidad para la amplia variedad de infecciones oportunistas causadas por las enterobacterias. Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos centrales de LPS han proporcionado cierto grado de protección contra la endotoxemia por bacterias gramnegativas, pero la diversidad de antígenos y de factores de virulencia entre las enterobacterias es demasiado grande para lo que se espera de una inmunidad amplia. La inmunidad a las infecciones intestinales por lo general es de corta duración y se revisa cuando es relevante para patógenos intestinales específicos.

ENTEROBACTERIAS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las enterobacterias producen una variedad de infecciones más amplia que cualquier grupo de agentes microbianos, lo que incluye los estados infecciosos más comunes: infección de vías urinarias y diarrea aguda. Las primeras se manifiestan por disuria y polaquiuria cuando la infección se limita a la vejiga, con la adición de fiebre y dolor en el costado cuando la infección se disemina hacia los riñones. Las enterobacterias son con mucho la principal causa de infección de vías urinarias, y la bacteria más común es E. coli.

DIAGNÓSTICO

El cultivo es el principal método para el diagnóstico; todas las enterobacterias se aíslan con facilidad en los medios de cultivo habituales bajo casi cualquier condición de incubación. Medios indicadores especiales, como el agar de MacConkey, se utilizan a menudo para el aislamiento primario con el fin de acelerar el aislamiento de muchas especies. Por ejemplo, los patógenos comunes E. coli y Klebsiella por lo común fermentan lactosa con rapidez y producen colonias ácidas (de color rosado) en el agar de MacConkey, en tanto que los patógenos intestinales Salmonella y Shigella no lo hacen. El aislamiento de patógenos intestinales, entre todas las demás enterobacterias en heces, requiere del empleo de medios muy selectivos diseñados sólo con este fin. Esto se revisa conforme se analizan los patógenos individuales. Las mejoras en la comprensión de las bases moleculares y genéticas para la virulencia han conducido al desarrollo de técnicas inmunodiagnósticas y de análisis directo de ácidos nucleicos para la detección de proteínas o sus genes de toxinas, adhesinas o invasinas en material clínico (p. ej., heces). Estos métodos, otrora muy costosos para su uso en laboratorios clínicos, están comenzando a emerger como herramientas diagnósticas primarias.

TRATAMIENTO

El tratamiento antimicrobiano es fundamental para superar las infecciones con enterobacterias. Por desgracia, las combinaciones de resistencia determinada por plásmidos y cromosomas producen una gran variabilidad en todas las bacterias en cuanto a la susceptibilidad a fármacos antimicrobianos. Por lo común son resistentes a concentraciones elevadas de penicilina G, eritromicina y clindamicina, pero pueden ser susceptibles a betalactámicos de amplio espectro, aminoglucósidos, tetraciclina, cloranfenicol, sulfonamidas, quinolonas, nitrofurantoína y antibióticos polipeptídicos. La probabilidad de resistencia varía entre los géneros bacterianos y en diferentes entornos epidemiológicos, pero la susceptibilidad de una cepa individual debe estudiarse con pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. En el apéndice 23-1 se muestran los patrones típicos de resistencia de algunas de las enterobacterias más comunes.

BACTERIOLOGÍA

La mayor parte de las cepas de E. coli fermentan lactosa con rapidez y producen indol. Éstas y otras reacciones bioquímicas son suficientes para separarlas de otras especies. Hay más de 150 antígenos O distintos y un gran número de antígenos K y H, los cuales son designados por medio de números. La fórmula antigénica para los serotipos se describe al unir una letra (O, K o H) con el número asignado de los antígenos presentes (p. ej., O111:K76:H7).

PILOSIDADES

Las pilosidades participan en la virulencia como mediadores de la unión a las superficies epiteliales humanas. Muestran un marcado tropismo por diferentes tipos de células epiteliales, lo que depende de la disponibilidad de su receptor específico en la superficie de la célula hospedadora. La mayor parte de bacterias E. coli expresan una pilosidad tipo 1 o común. La pilosidad tipo 1 se une a residuos de D-manosa que suelen encontrarse en las superficies de células epiteliales y de esta manera median la unión a una amplia variedad de tipos celulares. Pilosidades más especializadas se encuentran en subpoblaciones de E. coli. La pilosidad P se une a residuos de digalactosidasa (Gal-Gal) en células renales y eritrocitos del grupo sanguíneo P. Las pilosidades que median la fijación a enterocitos se encuentran en E. coli que causa diarrea y son específicas para el tipo patógeno como se muestra en la figura 33-2 y en el cuadro 33-1. Escherichia coli también causa diarrea en animales y existe un grupo diferente de pilosidades con tropismo específico para los enterocitos del hospedador. Los receptores para las pilosidades entéricas no se conocen con detalle pero incluyen glucolípidos y glucoproteínas en la superficie del enterocito.

La genética de la expresión de pilina es compleja. Los genes se organizan en grupos multicistrónicos que codifican subunidades estructurales de pilina y funciones reguladoras. Pilosidades de diferentes tipos pueden coexistir en la misma bacteria, y su expresión puede variar bajo diferentes condiciones ambientales. La expresión de pilina tipo 1 puede ser activada o desactivada mediante la inversión de secuencia de DNA cromosómico que contiene el promotor encargado de iniciar la transcripción del gen de pilina. Otros genes controlan la orientación de este “interruptor”.

TOXINAS

Escherichia coli puede producir todos los diversos tipos de endotoxinas proteínicas que se encuentran entre las enterobacterias, lo que incluye las citotoxinas formadoras de poros, inhibidores de la síntesis de proteínas y diversas toxinas que alteran las vías de mensajes en las células hospedadoras. La hemolisina α es una citotoxina formadora de poros que se inserta en la membrana plasmática de una amplia gama de células hospedadoras de manera similar a la estreptolisina O (capítulo 25) y la toxina α de Staphylococcus aureus (capítulo 24). La toxina ocasiona el escape del contenido citoplásmico y finalmente la muerte celular. El más recientemente descubierto factor necrosante citotóxico (CNF) a menudo es producido en combinación con hemolisina α. El CNF es una toxina A-B que altera proteínas G que regulan las vías de señalización en el citoplasma, con múltiples efectos, entre ellos reordenamiento del citoesqueleto y apoptosis.

La toxina Shiga (Stx) recibió su nombre por el microbiólogo que descubrió Shigella dysenteriae; en alguna ocasión se creyó que esta toxina se limitaba a dicha especie. Hoy en día se reconoce que existen al menos dos formas moleculares que son liberadas por múltiples cepas de E. coli y Shigella con la destrucción de la bacteria. Años después del descubrimiento de la toxina, el término de toxina Shiga se reservó para la toxina original, en tanto que las otras recibieron el nombre de similar a toxina Shiga. En esta obra, se utiliza el término Stx para todas las variantes moleculares que tienen el mismo modo de acción sin importar la especie bacteriana. Stx es una toxina de tipo A-B. La unidad B se une directamente a un receptor glucolipídico específico (Gb₃) que está presente en las células eucariotas y que se internaliza en una vacuola endocítica. En el interior de la célula, la subunidad A cruza la membrana vacuolar en la red trans-Golgi, sale al citoplasma y es modificada por medios enzimáticos en el sitio ribosómico (RNA 28S de la subunidad 60S) donde se une el acil-tRNA. Esta alteración bloquea la síntesis de proteínas y ocasiona la muerte celular (figura 33-3); esta acción es muy similar a la toxina vegetal ricina.

Las toxinas lábiles (LT) también son toxinas A-B; su nombre se relaciona con la propiedad física de la labilidad al calor, que fue importante en su descubrimiento, y la diferencia con las toxinas termoestables (ST) también producidas por E. coli. La subunidad B se une a la membrana celular, y la subunidad A cataliza la ribosilación de ADP de la proteína reguladora G ubicada en la membrana de las células del epitelio intestinal. Esta desactivación de parte del complejo de proteínas G causa activación permanente del sistema de adenilatociclasa relacionado con la membrana y produce una cascada de eventos cuyo efecto neto depende de la función biológica de la célula estimulada. Si la célula es un enterocito, el resultado es la estimulación de la secreción de cloruro fuera de la célula y el bloqueo de la absorción de NaCl. El efecto neto es la secreción de agua y electrolitos hacia la luz intestinal. La estructura y acción de LT son casi idénticas a las descritas para la toxina del cólera (CT), pero LT es menos potente que ésta.

La toxina estable (ST) es una toxina peptídica pequeña que se une a una glucoproteína receptora y da origen a la activación de la guanilato ciclasa unida a la membrana. El incremento subsiguiente en la concentración de GMP cíclico causa un incremento neto en la secreción de líquidos y electrolitos hacia la luz intestinal, como ocurre con LT.

INFECCIONES OPORTUNISTAS POR E. COLI

INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO

Epidemiología

Escherichia coli causa más de 90% de los más de siete millones de casos de cistitis y de los más de 250 000 casos de pielonefritis que se espera ocurran cada año en Estados Unidos en individuos por lo demás sanos. Las infecciones de las vías urinarias son mucho más frecuentes en mujeres y 40% de ellas tienen un episodio a lo largo de la vida, por lo común cuando tienen vida sexual activa. El reservorio para estas infecciones es la flora intestinal de E. coli del propio paciente, la cual contamina la región perineal y uretral. En individuos con obstrucción o instrumentación de las vías urinarias, las fuentes de contaminación ambiental adquieren cierta importancia.

Patogenia

Traumatismos hasta cierto punto menores o alteraciones mecánicas pueden permitir que las bacterias colonicen la región periuretral con acceso a la vejiga por periodos breves. Estas bacterias que originalmente se derivan de la flora fecal con frecuencia están presentes en la vejiga de las mujeres inmediatamente después del coito. En la mayor parte de los casos son eliminadas mediante la micción, pero pueden persistir dando origen a UTI, lo que depende de factores bacterianos y del hospedador. Las situaciones del hospedador que violan la integridad vesical (catéteres urinarios) o la obstrucción del flujo de orina (hipertrofia prostática) proporcionan más tiempo a las bacterias para fijarse, multiplicarse y causar la lesión. Sin embargo, la mayor parte de los casos de UTI ocurren en mujeres por lo demás sanas. En tal caso son importantes los factores de virulencia bacteriana, y E. coli es el prototipo de patógeno para las infecciones de vías urinarias. Menos de 10 serotipos de E. coli explican la mayor parte de los casos de UTI y dichos serotipos no son los más comunes en la flora fecal. Estas cepas de E. coli con incremento en el potencial para producir UTI se denominan E. coli uropática (UPEC).

La capacidad de UPEC para producir UTI empieza con pelos tipo 1 que son los más importantes para la colonización tanto periuretral como de la vejiga. La punta de estos pelos se fija a porciones de manosa presentadas por proteínas de membrana (uroplaquinas) en el epitelio de transición de la vejiga. Otros pelos, como los pelos P, pueden contribuir a la fuerza de esta fijación, aunque los pelos P son más importantes para enfermedad de la parte alta de las vías urinarias. El receptor Gal-Gal es más abundante en la pelvis renal y en el riñón, donde los pelos P facilitan la pielonefritis. Escherichia coli que posee pelos P constituye un porcentaje menor de la flora fecal (<20%), pero la proporción de cepas P+ aumenta progresivamente con el nivel de UTI hasta 70% en aislados de pielonefritis. La motilidad impulsada por motores flagelares también está implicada tanto en el acceso a la vejiga como en el nado en dirección ascendente por el uréter hacia el riñón. Es obvio que la adherencia y la motilidad tienen objetivos opuestos, pero UPEC son capaces de regular recíprocamente estas características. Al usar la activación/desactivación de pelos tipo 1, subpoblaciones de UPEC pueden alternar entre fases natatoria y adherente. Otra característica es la capacidad de UPEC para invadir células epiteliales superficiales. Se considera que las agrupaciones tipo balsa que se forman mediante esta maniobra ayudan a la persistencia pese al lavado periódico de la vejiga. Una vez establecida, el LPS y la producción de otros factores de virulencia como la hemolisina α y el CNF causan lesión. La propagación al torrente sanguíneo lleva a choque séptico inducido por LPS. Los aspectos de adherencia de UPEC se ilustran en la figura 33-4.

OTRAS INFECCIONES OPORTUNISTAS

Meningitis

Escherichia coli es la causa más común de meningitis neonatal; muchas características de este trastorno son similares a las que se observan en la enfermedad por estreptococo del grupo B. La patogenia incluye la colonización por E. coli de la vagina de la recién nacida a través de la rotura de membranas amnióticas o durante el parto. La falta de anticuerpos IgM maternos protectores para cruzar la placenta y la susceptibilidad especial de las recién nacidas seguramente participan en la patogenia. Casi 75% de los casos son causados por cepas que poseen un polisacárido capsular K1 que contiene ácido siálico y que es idéntico desde el punto de vista estructural al polisacárido del grupo B de Neisseria meningitidis, otra bacteria que causa meningitis.

Con la excepción de las UTI, son poco comunes las infecciones extraintestinales por E. coli a menos que exista una alteración significativa en las defensas del hospedador. Las infecciones oportunistas pueden ser consecuencia de daño mecánico, por ejemplo, un divertículo intestinal perforado, traumatismo o cuando existe una alteración de la función inmunitaria. Los factores de virulencia son probablemente los mismos que para UTI (p. ej., pilosidades, hemolisina α), pero se les ha estudiado menos. La incapacidad para el control local de una infección puede ocasionar la diseminación y finalmente choque séptico por bacterias gramnegativas. Una proporción significativa de aislados sanguíneos tienen polisacáridos de superficie K1. Las enfermedades resultantes en particular dependen del sitio afectado.

INFECCIONES INTESTINALES POR E. COLI

La E. coli que causa diarrea se clasifica de manera conveniente con base en sus propiedades de virulencia como enterotoxigénica (ETEC), enteropatógena (EPEC), enteroinvasora (EIEC), enterohemorrágica (EHEC) o enteroagregativa (EAEC). Cada grupo causa enfermedad por mecanismos diferentes y los síndromes resultantes por lo común difieren en cuanto a sus manifestaciones clínicas y características epidemiológicas; por ejemplo, ETEC y EIEC infectan sólo a humanos. Los alimentos y agua contaminada con desechos humanos y el contacto de persona a persona son los principales mecanismos para la infección. El cuadro 33-1 muestra un resumen de la patogenia de la infección, síndromes clínicos y epidemiología de la infección para cada enteropatógeno.

E. COLI ENTEROTOXIGÉNICA (ETEC)

Epidemiología

Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC) es la causa más importante de diarrea del viajero en visitantes a países en vías de desarrollo. ETEC también producen diarrea en lactantes originarios de dichos países, donde constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad durante los dos primeros años de vida. Los episodios repetidos de diarrea causados por ETEC y por otros agentes infecciosos son una causa importante de retraso en el crecimiento, desnutrición y retrasan el desarrollo de países subdesarrollados en los cuales ETEC es endémico. La enfermedad por estas bacterias es poco común en países industrializados, aunque brotes epidémicos recientes sugieren que se le ha subestimado.

La transmisión ocurre por el consumo de alimentos y agua contaminados por seres humanos infectados o por portadores convalecientes. Los alimentos crudos, como las ensaladas o carne y vegetales marinados, se asocian con mayor riesgo. Es poco común la transmisión directa de persona a persona, porque la dosis infectante es elevada. Los animales no participan en la enfermedad por ETEC.

Patogenia

La diarrea por ETEC es causada por cepas de E. coli que producen enterotoxinas LT, ST o ambas en la porción proximal del intestino delgado. ST parece ser más potente que LT y las cepas que producen LT y ST causan enfermedad más grave. La adherencia a las microvellosidades de superficie mediada por múltiples variedades del factor de colonización (CF) de las pilosidades es esencial para el suministro eficiente de la toxina a los enterocitos. Los genes que codifican ST, LT y CF se originan en plásmidos. Un solo plásmido puede transportar los tres grupos de genes. Las bacterias permanecen en la superficie, donde la acción estimuladora de la adenilato ciclasa de las toxinas crea un desplazamiento de agua y electrolitos del enterocito hacia la luz intestinal. Hay hiperemia de la mucosa pero ésta no se ve afectada en el proceso. No hay invasión ni inflamación.

Inmunidad

Aunque puede haber más de un episodio de diarrea, las infecciones con ETEC pueden estimular la respuesta inmunitaria. Los viajeros de países industrializados tienen una tasa de ataque mucho más elevada que los adultos que viven en regiones endémicas. Esta inmunidad natural probablemente sea mediada por sIgA específica para LT y CF. Los péptidos ST pequeños no son inmunógenos. La enfermedad tiene una incidencia muy baja en lactantes alimentados al seno materno, lo que resalta el efecto protector de los anticuerpos maternos y la importancia de la transmisión por alimentos y agua contaminados.

E. COLI ENTEROPATÓGENA

Epidemiología

Las cepas de E. coli enteropatógena (EPEC) se identificaron por primera vez como causa de brotes epidémicos de diarrea en cuneros hospitalarios en Estados Unidos y en Gran Bretaña durante el decenio de 1950-1959. La asociación con E. coli se estableció con bases epidemiológicas al utilizar sólo la serotipificación de aislados de heces, lo que no constituyó una tarea pequeña. La Organización Mundial de la Salud aún reconoce 12 serotipos de EPEC. La enfermedad parece haber desaparecido en países industrializados, aunque puede haber sido subestimada por la dificultad para establecer el diagnóstico. En países en vías de desarrollo en todo el mundo, EPEC constituye casi 20% de los casos de diarrea en lactantes menores de un año alimentados con biberón. El reservorio lo constituyen los casos de lactantes y adultos portadores mediante la transmisión por la vía fecal-oral. Los brotes epidémicos en los cuneros demuestran la importancia de la diseminación a través de fómites, lo que sugiere que la dosis infectante para los lactantes es baja. Parece que los casos en adultos requieren dosis infectantes muy altas (10⁸ a 10¹⁰ bacterias).

Patogenia

Las E. coli enteropatógenas se unen a los enterocitos del intestino delgado utilizando pilosidades formadoras de haces (Bfp, bundle-forming pili) para dar origen a microcolonias agrupadas en la superficie del enterocito. La lesión progresa con degeneración localizada del borde en cepillo, pérdida de las microvellosidades y cambios en la morfología celular, lo que incluye la producción de “pedestales” con las bacterias EPEC ubicadas en el vértice. La combinación de estas acciones se denomina lesión con unión y desprendimiento (A/E) (figura 33-5). Los diversos pasos que participan en la formación de lesiones A/E están controlados genéticamente en las islas de patogenicidad, lo que incluye genes para la mayor parte de proteínas de unión EPEC conocidas como intiminas y un sistema secretorio de inyección (de tipo III). El sistema de secreción inyecta más de 30 proteínas de secreción de E. coli (Esps) en el citoplasma de la célula hospedadora, lo que incluye (notablemente) al receptor de superficie para intimina (Tir) que migra hacia la superficie después de su inyección. Las otras proteínas de secreción de E. coli alteran las vías de transducción de señal intracelular y uno de sus efectos es la inducción de modificaciones en las proteínas del citoesqueleto del enterocito (actina, talina). El citoesqueleto se acumula por debajo de la bacteria unida para formar los pedestales y completar la lesión A/E (figura 33-6) rica en actina. Las proteínas de secreción de exportación (Esps) causan otras alteraciones intracelulares en el hospedador, lo que incluye lesión mitocondrial e inducción de apoptosis. Se desconoce el vínculo entre estos cambios morfológicos de A/E y la diarrea, pero los Esps inyectados también han mostrado modificar el transporte de electrolitos a través de la membrana luminal.

Inmunidad

En regiones endémicas, a menudo puede aislarse EPEC de las heces de adultos asintomáticos, pero a diferencia de ETEC, estas cepas no parecen causar diarrea del viajero en individuos nuevos en dicha área. Existe la duda de si los adultos tienen inmunidad adquirida o resistencia basada en factores fisiológicos.

E. COLI ENTEROHEMORRÁGICA

Epidemiología

La enfermedad por E. coli enterohemorrágica (EHEC) y el síndrome hemolítico-urémico (HUS) acompañante son consecuencia del consumo de productos provenientes de animales colonizados con cepas de EHEC. También es evidente que los casos secundarios en familias durante brotes epidémicos ocurren por transmisión de persona a persona. Esta enfermedad aparece más a menudo en países desarrollados que en aquellos en vías de desarrollo.

La bacteria EHEC se reconoció por primera vez cuando brotes epidémicos de HUS (anemia hemolítica, insuficiencia renal y trombocitopenia) se relacionaron con un serotipo de E. coli, O157:H7. Desde entonces, la enfermedad por EHEC ha surgido como una causa importante de diarrea sanguinolenta en países industrializados y conserva una relación notable, pero no exclusiva, con el serotipo O157:H7. Los brotes epidémicos regionales y nacionales relacionados con hamburguesas, jugos no pasteurizados y vegetales frescos han llamado la atención del público, los medios de comunicación y el gobierno.

El surgimiento de EHEC se relaciona con su virulencia, con su baja dosis infectante, reservorio común (ganado) y cambios en la industria moderna para procesamiento de alimentos que proporcionan a los consumidores carne fresca (y bacterias) sobre redes de distribución amplias. La dosis infectante, que se calcula de cantidades tan bajas como 100 microorganismos, es particularmente importante. Con estas cifras no es necesario que los alimentos provengan directamente de un animal infectado, sino sólo que estén contaminados. Por ejemplo, en las grandes plantas modernas de procesamiento de carne puede mezclarse un ganado colonizado por EHEC proveniente de un rancho con la carne de cientos de otras granjas y diseminar la infección por todo un país. De modo que los brotes epidémicos más graves se han observado en países con producción avanzada de alimentos y excelentes sistemas de distribución. Si el microorganismo se encuentra en una hamburguesa, la dosis infectante de EHEC puede permanecer incluso después de la cocción si la carne se encuentra mal cocida en su centro. La leche no pasteurizada conlleva un riesgo evidente, pero las frutas y vegetales también han sido fuente de infecciones por EHEC. En tales casos, el EHEC proveniente del estiércol del ganado ha contaminado fruta en campos cercanos. La dosis bacteriana suficiente para causar la enfermedad va desde unas cuantas manzanas maduras (aquellas que cayeron al suelo) que son incluidas en el lote para la elaboración de sidra.

Patogenia

Las cepas de E. coli enterohemorrágicas causan las lesiones A/E previamente descritas para la EPEC, pero también producen la toxina Stx. Se cree que la EHEC, que apareció por vez primera en cepas O157:H7 en 1982, ha evolucionado por una EPEC que adquirió los genes que codifican para Stx. Aparentemente el sistema de secreción de inyección que crea los pedestales A/E también facilita el aporte de Stx al enterocito. La secreción de Stx está regulada por medio de un sistema de detección de quórum que espera hasta que haya una población crítica de EHEC para activarse. La interacción de EHEC con enterocitos es en gran parte la misma que la de la EPEC, excepto porque las cepas de EHEC no forman microcolonias localizadas sobre la mucosa, y tienen sus propios pelos adhesivos (fimbrias polares largas [Lpf]) que median la fijación en el colon más que en el intestino delgado. La proteína de membrana externa intimina media la adherencia estrecha, y el sistema de secreción de inyección infunde las proteínas de secreción de E. coli, que causan alteraciones en el citoesqueleto hospedero. Los genes que codifican para estas propiedades también se encuentran en una PAI. Las múltiples características extraintestinales como HUS son el resultado de Stx circulante.

La sola característica A/E es suficiente para causar diarrea no sanguinolenta. Además de todo esto, la producción de Stx causa trombosis capilar e inflamación de la mucosa colónica, lo que produce colitis hemorrágica. Aunque no se ha detectado en sangre de casos en humanos, se supone que Stx se absorbe a través de la mucosa intestinal denudada. La Stx circulante se une a los tejidos renales, donde su glucoproteína receptora es particularmente abundante, dando origen a hinchazón glomerular y depósito de fibrina y plaquetas en la microvasculatura. Es poco clara la manera en que Stx causa hemólisis; quizá los eritrocitos simplemente se dañan cuando intentan atravesar los capilares ocluidos. En muchos países son comunes casos y brotes epidémicos causados por E. coli productora de Stx de otros serotipos.

E. COLI ENTEROINVASORA

La bioquímica, genética y patogenia de las cepas de E. coli enteroinvasora (EIEC) son tan similares a las de Shigella que la comprensión que se tiene de la enfermedad por lo general se extrapola de la producida por bacterias de dicho género. La enfermedad por EIEC es en esencia una versión leve de la shigelosis. Desde el punto de vista epidemiológico se observan infecciones de tipo EIEC principalmente en niños menores de cinco años de edad que viven en países en vías de desarrollo. Los brotes epidémicos ocasionales documentados en países industrializados suelen estar relacionados con alimentos o agua contaminados. Existe una baja incidencia de transmisión de EIEC de persona a persona, lo que se correlaciona con la observación de que las dosis infectantes son más elevadas que las de Shigella. Los humanos son el único reservorio conocido.

E. COLI ENTEROAGREGATIVA

Escherichia coli enteroagregativa (EAEC) se asocia con una diarrea acuosa prolongada (>14 días), ocasionalmente con sangre y moco. Reconocida por vez primera en lactantes y niños en países en desarrollo, la EAEC se diagnostica cada vez más en diversos entornos comunitarios. Las cepas de EAEC se definen con base en el patrón que hacen las bacterias (ladrillos apilados) cuando se adhieren a células de mamífero en cultivo. Los pelos de EAEC (fimbrias de adherencia agregativa [AAF]) median adherencia estrecha a la mucosa intestinal, pero las lesiones A/E de la EPEC y de la EHEC no están presentes. La patogenia de la diarrea comprende la formación de una biopelícula de moco-bacterias gruesa sobre la superficie intestinal. Esta opinión respecto a la EAEC fue alterada notoriamente por un brote alemán en 2011 que inicialmente se creyó que dependía de EHEC con base en las características clínicas. Hubo 1 000 casos de diarrea sanguinolenta y 53 muertes debidas a HUS. La frecuencia de aparición de HUS fue el doble de lo típico para la enfermedad por EHEC. Resultó ser que la cepa causal tuvo todas las características de EAEC, con la adición de genes Stx. No hubo un sistema de secreción de inyección ni lesiones A/E. Al parecer, la adherencia estrecha desde EAEC proporcionó un mecanismo en particular eficaz para el suministro de Stx a la mucosa intestinal.

INFECCIONES POR E. COLI: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Infecciones oportunistas

Los síntomas más comunes de infección de vías urinarias por E. coli incluyen disuria y polaquiuria y no difieren de manera significativa de las producidas por otros patógenos gramnegativos menos comunes. Si la infección asciende a los uréteres y produce pielonefritis, son comunes la fiebre y dolor en el flanco y puede desarrollarse bacteriemia. E. coli puede tener mayor virulencia para la producción de neumonía, para las infecciones de tejidos blandos y para infecciones de otro tipo, pero no existen características clínicas que distingan estos casos de aquellos causados por otras enterobacterias.

Infecciones intestinales

Las infecciones causadas por todos los tipos de E. coli por lo común inician con diarrea acuosa, que comienza dos a cuatro días después de la ingestión de una dosis infecciosa. En la mayor parte de los casos, la duración de la diarrea se limita a unos cuantos días, con la excepción de la diarrea por EAEC, que puede durar semanas. Cuando persiste la diarrea por ETEC y EPEC, ésta puede ser acuosa pero con EIEC y EHEC aparece disentería; algunos casos de EPEC pueden volverse crónicos. La enfermedad por EHEC inicia de la misma forma que con las otras variantes, pero a menudo también incluye vómito. En casi 90% de los casos se continúa por uno a dos días de dolor abdominal intenso y diarrea sanguinolenta, pero la fiebre no es significativa. Algunos casos de EHEC evolucionan a disentería menos grave que la producida en la shigelosis. La colonoscopia revela edema, hemorragia y formación de pseudomembranas. La resolución por lo común tiene lugar en un periodo de tres a 10 días, con pocos efectos residuales en la mucosa intestinal.

En 5 a 10% de los casos de colitis hemorrágica por EHEC se desarrolla síndrome urémico hemolítico (HUS) como complicación; se observa sobre todo en niños menores de 10 años de edad. La enfermedad inicia con oliguria, edema y palidez que progresa a la tríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal. Los efectos sistémicos a menudo ponen en riesgo la vida y son necesarias la hemotransfusión y la hemodiálisis para la supervivencia. La tasa de mortalidad es de 5% y hasta de 30% en aquellos que sobreviven para sufrir las secuelas, como el daño renal o la hipertensión.

DIAGNÓSTICO

Al igual que el resto de las enterobacterias, E. coli se aísla con facilidad en cultivo. En las infecciones de vías urinarias, la bacteria por lo común alcanza grandes cifras (más de 10⁵/mL), lo que la hace fácilmente detectable por medio de tinción de Gram incluso en muestras de orina no centrifugadas (figura 33-7). Para el diagnóstico de enfermedad intestinal, la separación de los tipos virulentos, antes comentada, de las numerosas cepas de E. coli que suelen encontrarse en heces constituye un problema especial. Se han descrito numerosos inmunoanálisis y métodos de amplificación de ácidos nucleicos con el fin de detectar toxinas (LT, ST, Stx) o genes relacionados con la virulencia. Estos métodos son útiles pero aún son demasiado costosos para ser prácticos, en especial en países en vías de desarrollo donde hay una notable prevalencia de ETEC, EIEC, EPEC y EAEC. Una prueba de detección para EHEC toma ventaja de la observación de que el serotipo O157:H7 por lo común no fermenta sorbitol. La incorporación de sorbitol en lugar de lactosa en el agar de MacConkey proporciona un medio indicador que permite seleccionar las colonias sospechosas (incoloras) y más tarde confirmarlo con la aplicación de antisuero O157; este procedimiento se ha vuelto rutinario en áreas donde EHEC es endémica, pero no detecta cepas diferentes a la O157.

TRATAMIENTO

La UTI aguda no complicada a menudo se trata de manera empírica. Por la amplia resistencia a los antibióticos utilizados antes como ampicilina, hoy en día se utiliza trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) o fluoroquinolonas. La selección de otros antimicrobianos debe guiarse con base en la susceptibilidad antimicrobiana de los aislados del paciente.

La mayor parte de las diarreas por E. coli son leves y ceden en forma espontánea, y por tanto el tratamiento no suele ser un problema. Cuando esto ocurre, la rehidratación y las medidas de sostén son la base del tratamiento, sin importar el agente causal. En el caso de EHEC con colitis hemorrágica y HUS, pueden ser necesarias las medidas de sostén intensivas como hemodiálisis o hemoféresis. El tratamiento con TMP-SMX o fluoroquinolonas reduce la duración de la diarrea en infecciones por ETEC, EIEC y EPEC; puede incrementarse el riesgo de HUS con el uso de antimicrobianos y por tanto está contraindicado su uso cuando se sospeche EHEC. Los fármacos que antagonizan la motilidad intestinal no son de utilidad y están contraindicados cuando el agente causal podría ser EIEC o EHEC.

PREVENCIÓN

La diarrea del viajero por lo general no constituye un gran problema. La dosis infectante es elevada y, por tanto, la incidencia de la enfermedad puede reducirse en gran medida al consumir sólo alimentos bien cocidos y frutas sin cáscara así como al ingerir bebidas calientes o carbonatadas. Deben evitarse alimentos de orígenes inciertos como agua, hielo, ensaladas y vegetales crudos, lo que constituye una medida protectora prudente cuando se viaja a países en vías de desarrollo. Alojarse en hoteles costosos no tiene un efecto protector. La quimioprofilaxis contra la diarrea del viajero no se recomienda como medida sistemática. Se ha recomendado la administración de TMP-SMX o ciprofloxacina para personas con viajes de corta duración (menos de dos semanas) o para aquellos con alto riesgo como consecuencia de enfermedades crónicas como aclorhidria, posoperados de resección gástrica, uso prolongado de bloqueadores H₂ o antiácidos o cuando coexisten enfermedades con inmunodepresión.

Estas medidas de salud pública también se aplican para EHEC, pero en este caso la prevención es más difícil porque la dosis infectante es muy baja. La buena cocción de las hamburguesas es una buena medida, pero no se recomienda evitar el consumo de ensaladas cuando el individuo se encuentra en su domicilio. En fechas recientes, las autoridades de Estados Unidos han incluido la radiación de las carnes y el hacer más estrictas las medidas para pasteurización de jugos de frutas con el fin de detener la diseminación de EHEC.

BACTERIOLOGÍA

Las bacterias del género Shigella tienen relación estrecha con E. coli. Su constitución antigénica se ha identificado como similar a la de E. coli, con la excepción de que carecen de flagelos y, por tanto, de antígenos H. Ninguna bacteria del género Shigella es móvil. El género se divide en cuatro especies, que se definen con base en las reacciones bioquímicas y en antígenos O específicos organizados en grupos serológicos. Las especies son Shigella dysenteriae (serogrupo A), Shigella flexneri (serogrupo B), Shigella boydii (serogrupo C) y Shigella sonnei (serogrupo D). Todos, con excepción de S. sonnei, se dividen todavía más para dar origen a un total de 38 serotipos individuales con base en el antígeno O y que se especifican por medio de números. Shigella es el prototipo de patógeno bacteriano invasor. Todas las bacterias de este género son capaces de invadir y multiplicarse en el interior de una amplia gama de células epiteliales, lo que incluye su objetivo natural, el enterocito. Shigella dysenteriae de tipo A1, también conocido como bacilo Shiga, es el productor más potente de Stx. Otras bacterias del género Shigella producen diversas formas moleculares y cantidades de Stx.

SHIGELOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

La shigelosis es una enfermedad estricta de los humanos sin reservorios animales. En todo el mundo es una de las causas más comunes de diarrea infecciosa con más de 150 millones de casos y 600 000 muertes por año. Al igual que la mayor parte de las diarreas infecciosas, la incidencia está relacionada en términos generales con el nivel sanitario, pero la enfermedad por Shigella permanece como una causa importante en países desarrollados y en países en vías de desarrollo. Esta alta prevalencia pese a la falta de un reservorio no humano se debe principalmente a la transmisión muy eficiente por medio de la vía fecal-oral. La diseminación por contacto de una persona a otra es muy eficaz porque la dosis infectante es extremadamente baja; en algunos estudios han sido necesarias cifras tan bajas como 10 bacterias. Las tasas de ataque secundario entre miembros de la familia pueden ser de hasta 40%. Shigella también se disemina por contaminación de agua o alimentos por humanos.

La incidencia y diseminación de la shigelosis está relacionada directamente con prácticas sanitarias personales y comunitarias. En países desarrollados es en gran medida una enfermedad pediátrica. En países con infraestructura sanitaria inadecuada y en instituciones con hacinamiento y malas condiciones sanitarias, la enfermedad puede diseminarse. Los conflictos armados y los desastres naturales crean circunstancias similares. Las especies más comunes son S. sonnei y S. flexneri; S. dysenteriae se limita en gran medida a regiones tropicales subdesarrolladas. Shigella dysenteriae, que pertenece al tipo 1, produce la enfermedad más grave que históricamente se conoce como “disentería bacilar”. Este trastorno ha desacelerado la marcha de muchos conflictos armados; fue la principal causa de muerte en el campo de prisioneros de Andersonville durante la Guerra civil estadounidense.

PATOGENIA

Shigella, a diferencia de Vibrio cholerae y las bacterias del género Salmonella, son acidorresistentes y sobreviven al paso a través del estómago para alcanzar el intestino. Una vez allí, el evento patógeno fundamental es la invasión y destrucción de la mucosa colónica humana. Esto desencadena una respuesta inflamatoria intensa y aguda con ulceración de la mucosa y formación de abscesos. Los pasos involucrados en este proceso describen una de las historias más ricas en cuanto a la patogenia bacteriana (figura 33-8). La mayor parte de las investigaciones se han llevado a cabo con S. flexneri, pero no existe alguna razón para creer que no se aplican de la misma forma a las tres especies restantes y a EIEC.

Shigella inicialmente cruza la mucosa al penetrar en las células M del intestino, asociadas con los folículos, las cuales carecen de borde en cepillo bien organizado de los enterocitos de absorción. Shigella se adhieren de manera selectiva a las células M, entran y más tarde realizan un proceso de transcitosis hacia los macrófagos subyacentes. En el interior de los macrófagos, las bacterias escapan del fagosoma hacia el citoplasma y activan la muerte celular programada (apoptosis) del macrófago. Las bacterias liberadas del macrófago muerto se ponen en contacto con los bordes basolaterales del enterocito e inician un proceso de invasión en múltiples etapas mediado por un grupo de antígenos plásmidos de invasión (IpaA-IpaD). Al contacto con el enterocito, estas proteínas se inyectan mediante un sistema de inyección (tipo III) de secreciones e inducen la reorganización del citoesqueleto, polimerización de actina y otros cambios, sobre todo en la superficie celular. Más que crear la lesión A/E de EPEC y EHEC, el proceso de modificación del citoesqueleto induce el englobamiento e internalización de Shigella en las células del hospedador por medio de endocitosis.

Las bacterias del género Shigella que se encuentran en el interior de la célula están muy adaptadas al entorno intracelular y hacen uso singular de ella para continuar la infección. Al inicio las bacterias están rodeadas por una vacuola fagocítica de la cual escapan con rapidez y más tarde entran en el compartimiento citoplásmico de la célula hospedadora. Casi de inmediato se orientan en paralelo con los filamentos del citoesqueleto de actina de la célula e inician un proceso por medio del cual controlan la polimerización de los monómeros que producen las fibrillas de actina. Este proceso crea una “cola de actina” en uno de los extremos del microbio, que al parecer la impulsa a través del citoplasma en forma similar a un cometa. Esta explotación del aparato del citoesqueleto permite que las formas no móviles de Shigella se repliquen en la célula y que lo hagan de manera eficiente. En apariencia, la red de microtúbulos de la célula es una obstrucción, de forma que las bacterias producen una enzima que las digiere. Un microbiólogo denominó a esta estrategia “ocultarse tras un arbusto en una selva de microtúbulos”.

Finalmente, la bacteria se encuentra en la membrana de la célula hospedadora, que en gran medida está adyacente a los enterocitos cercanos. En este punto algunas Shigella “rebotan” pero otras desplazan la membrana hasta 20 µm hacia la célula adyacente. Esta invasión del enterocito cercano forma proyecciones digitiformes, que finalmente se rompen y colocan a la bacteria en una nueva célula, pero rodeada por una membrana doble. El microorganismo destruye ambas membranas y es liberado en el citoplasma, con lo que se inicia una nueva e incesante invasión.

La extensión de célula a célula mediante este proceso produce destrucción radial de enterocitos y crea úlceras focales en la mucosa, en particular en el colon. Las úlceras añaden un componente hemorrágico y permiten que Shigella alcance la lámina propia, donde desencadena una respuesta inflamatoria aguda e intensa. La extensión de la infección más allá de la lámina propia es poco común en individuos sanos. La diarrea creada por este proceso es casi totalmente inflamatoria y consiste en evacuaciones de pequeño volumen que contienen leucocitos, eritrocitos, bacterias y unas cuantas células más; esto constituye una disentería clásica. La enfermedad permanece localizada a la mucosa colónica; es poco común la diseminación al torrente sanguíneo.

Algunas Shigella también producen Stx, lo que no es esencial para la enfermedad, pero contribuye a la gravedad de la misma. El productor original y más potente de Stx, S. dysenteriae de tipo 1, es la única bacteria del género Shigella con tasa de mortalidad significativa en individuos previamente sanos. Esto probablemente se debe a los efectos sistémicos de la toxina, la cual puede ser la misma que la descrita antes para EHEC, lo que incluye HUS. La participación de Stx en la lesión del enterocito y en la diarrea es incierta.

Todas las cepas virulentas de Shigella y EIEC portan una gran cantidad de plásmidos que tienen varios genes esenciales para los procesos de fijación y entrada, lo que incluye genes Ipa. Las características de entrada e interacción de bacterias del género Shigella con elementos celulares son muy similares a las observadas con Listeria monocytogenes, que es una bacteria grampositiva móvil que prefiere el ganado a los seres humanos. Encontrar que bacterias diferentes tienen tácticas similares para infectar al hospedador preferido sugiere que esto representa una cadena evolutiva común en las presiones selectivas para que el microbio se vuelva un patógeno entérico “exitoso”.

INMUNIDAD

La infección por Shigella produce inmunidad de duración relativamente corta para la reinfección con serogrupos homólogos. No hay consenso sobre el mecanismo involucrado.

SHIGELOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Shigella causa una colitis inflamatoria aguda con diarrea sanguinolenta, que es el estado más característico del síndrome disentérico: una técnica que consiste en dolor abdominal cólico, tenesmo rectal y evacuaciones de pequeño volumen, con moco y sangre. Sin embargo, las principales manifestaciones clínicas de shigelosis por S. sonnei consisten en diarrea acuosa, que a menudo es indistinguible de la producida por virus o por otras bacterias. La enfermedad por lo común inicia con fiebre y manifestaciones sistémicas con malestar, anorexia y en ocasiones mialgias. Estos síntomas inespecíficos se continúan con diarrea acuosa que contiene gran cantidad de leucocitos detectables por microscopia de luz. La diarrea se torna sanguinolenta con o sin otras manifestaciones clásicas de disentería. Las manifestaciones pueden ser más intensas con S. flexneri, la especie que predomina en los países en vías de desarrollo y es más grave con S. dysenteriae de tipo 1 (bacilo Shiga). La mayor parte de los casos de shigelosis se resuelven de manera espontánea después de dos a cinco días, pero la tasa de mortalidad por epidemias por bacilo Shiga en Asia, América Latina y África ha sido de hasta 20 por ciento.

DIAGNÓSTICO

Todas las bacterias del género Shigella se aíslan con facilidad utilizando medios selectivos (p. ej., agar entérico de Hektoen), que son parte del cultivo sistemático de heces en todos los laboratorios clínicos. Estos medios contienen aditivos químicos que de manera empírica inhiben a la flora facultativa (p. ej., E. coli, Klebsiella), con relativamente poco efecto sobre Shigella (o Salmonella). También contienen un sistema indicador que utiliza las reacciones bioquímicas típicas para marcar colonias sospechosas de Shigella entre la flora restante. Los aislados se identifican con mayor precisión por medio de pruebas bioquímicas. Las pruebas de aglutinación en portaobjetos utilizando antígenos específicos contra grupo O (A, B, C, D) confirman el género Shigella y la especie.

TRATAMIENTO

Varios fármacos antimicrobianos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la shigelosis. Esta enfermedad por lo común cede de manera espontánea y el efecto beneficioso del tratamiento consiste en acortar la duración de la enfermedad y el periodo de excreción de microorganismos. En algún tiempo la ampicilina fue el fármaco preferido, pero las tasas de resistencia de 5 a 50% han causado que se utilicen otros fármacos. En años recientes se han utilizado ciprofloxacina, ceftriaxona y azitromicina, lo que depende de las pruebas de susceptibilidad. Los fármacos antiespasmódicos pueden agravar el trastorno y están contraindicados en casos de shigelosis y en otras diarreas por bacterias invasoras.

PREVENCIÓN

Las prácticas sanitarias estándar como la eliminación de aguas de desecho y la cloración del agua son medidas importantes para prevenir la diseminación de la shigelosis. En ciertas circunstancias, el control de insectos puede ser de importancia, porque las moscas pueden actuar como vectores pasivos cuando las aguas de desecho se encuentran expuestas. Las buenas prácticas sanitarias individuales, como el lavado de manos y la cocción apropiada de los alimentos, son medidas con gran efecto protector. Las vacunas parenterales han mostrado resultados desalentadores y los esfuerzos actuales se dirigen a la administración oral de vacunas de bacterias vivas que pueden estimular la IgA de la mucosa. Muchas cepas, lo que incluye mutantes atenuadas de Shigella, híbridos genéticos de E. coli-Shigella y E. coli con genes de algunas proteínas invasoras (Ipa), pero no todas de tales proteínas, son posibles sustancias para su empleo como vacunas. La idea general es encontrar una cepa que pase a través de suficientes etapas del proceso (véase la sección Patogenia) para estimular una respuesta inmunitaria pero para acortar o detener por completo la penetración y diseminación de la bacteria.

BACTERIOLOGÍA

Más que cualquier otro género, Salmonella ha sido el favorito de aquellos que gustan de subdividir y aplicar nombres a los sistemas biológicos. En algún momento, hubo más de 2 000 nombres para diversos miembros del género, lo que a menudo refleja los aspectos notables de lugar o circunstancia del aislamiento original (p. ej., S. budapest, S. seminole, S. tamale, S. oysterbeds). Hoy en día esto se ha reducido a una sola especie, Salmonella enterica, y los nombres previos de la especie se relegaron al estado de serotipos. Todas éstas constituyen un grupo en particular robusto porque, de hecho, además del gran número de LPS O y algunos antígenos capsulares K, los antígenos flagelares H de la mayor parte de las bacterias del género Salmonella sufrieron una fase de variación. Esto se añade al prospecto de dos grupos de antígenos H al sistema ya de por sí complejo. Al igual que en las bacterias del género Shigella, los antígenos O específicos se organizan en serogrupos (p. ej., A, B, … K y así en lo sucesivo), con lo cual las dos designaciones antigénicas H y K (si están presentes) se añaden para obtener la fórmula antigénica completa. No es difícil comprender por qué los microbiólogos, cuando se enfrentan con una Salmonella con fórmula antigénica O: grupo B [1,4,12] H:I;1,2, prefieren continuar llamándola Salmonella typhimurium. El nombre propio para este organismo es Salmonella entérica de la serovariedad Typhimurium, pero todavía es común la renuencia a elevar el serotipo al estado de especie.

Otra característica que distingue a los serotipos de Salmonella es el intervalo de hospedadores. Algunos están muy adaptados a mamíferos o anfibios particulares en tanto que otros infectan una amplia gama de hospedadores. De interés para la microbiología médica son aquellos que infectan a las personas y otros animales y aquellos que están estrictamente adaptados a humanos. Salmonella enterica de la serovariedad Typhimurium es el prototipo del primer tipo y S. enterica de la serovariedad Typhi de la última. En las siguientes secciones se utiliza el término Typhi estrictamente para bacterias en humanos que producen fiebre tifoidea. A menos que se especifique lo contrario, se utiliza el término S. enterica para serotipos como Typhimurium, que son capaces de infectar a animales o a las personas y por lo común causan gastroenteritis en estos últimos.

Las bacterias del género Salmonella poseen múltiples tipos de pilosidades, una de las cuales es similar desde los puntos de vista morfológico y funcional a las pilosidades de E. coli de tipo 1 y que se unen a los receptores de D-manosa en diversos tipos de células eucariotas. La mayor parte de las cepas son móviles por medio de la acción de sus flagelos. Salmonella typhi tiene un polisacárido de superficie denominado antígeno Vi, pero las cápsulas no son importantes en otras bacterias del género Salmonella.

GASTROENTERITIS POR SALMONELLA (S. ENTERICA)

EPIDEMIOLOGÍA

La gastroenteritis por Salmonella enterica es una enfermedad predominante de sociedades industrializadas con manipulación inapropiada de alimentos, lo que permite la transmisión desde un reservorio animal a humanos. La dosis infectante de S. enterica varía ampliamente con el serotipo (200 a 10⁶ bacterias), pero en general se considera mucho más elevada que para Shigella. Esto hace poco probable que ocurra la transmisión de persona a persona por contacto directo, de forma que dichas infecciones se transmiten en circunstancias en las cuales las bacterias incrementan sus cifras por proliferación en alimentos contaminados antes de su ingestión. Los individuos con aclorhidria o aquellos que toman antiácidos pueden infectarse con inóculos más pequeños. De manera consistente, Salmonella es la principal causa de infección intestinal trasmitida por alimentos bajo condiciones similares a las descritas en la cápsula precedente.

Los derivados del pollo, lo que incluye huevos con infección transovárica, son los implicados más a menudo como el vehículo de la infección en casos de gastroenteritis por Salmonella. Las prácticas de preparación de alimentos que permiten que se consiga una dosis infectante mediante la proliferación de las bacterias en los alimentos antes de su ingestión son el mecanismo involucrado con mayor frecuencia. La incidencia en Estados Unidos es de casi el doble de la de Shigella, con 40 000 a 50 000 casos reportados por año. Se cree que esto refleja sólo casi 1 a 5% de las infecciones reales. El número de casos varía con la estación del año, alcanzando su máximo en verano y otoño.

Las tasas más elevadas de infección se observan en niños menores de cinco años de edad, personas de 20 a 30 años y aquellos de más de 70 años. Si un miembro de la familia se infecta, existe una probabilidad cercana a 60% de que otras personas de la familia se infecten. Casi una tercera parte de todas las epidemias por Salmonella ocurren en guarderías, hospitales e instituciones de salud mental y de otro tipo. El incremento de la popularidad de la leche cruda se ha asociado con brotes epidémicos de infecciones por Salmonella (y Campylobacter). Las mascotas exóticas como tortugas también han sido fuente de infección. Los seres humanos también pueden ser el origen de la enfermedad. Casi 5% de los pacientes que se recuperan de una gastroenteritis aún diseminan microorganismos 20 semanas más tarde. Los portadores crónicos que manipulan alimentos constituyen un reservorio importante en la epidemiología de la enfermedad transmitida por medio de alimentos.

En años recientes, el número de brotes epidémicos en múltiples estados se ha incrementado, a menudo mediante la contaminación de alimentos durante la producción a gran escala en una sola planta de producción. Un brote estadounidense en 2007 que implicaba productos de maní abarcó más de 700 casos en 48 estados. Se facilita la diseminación mediante un sistema de distribución interestatal e internacional eficiente que suministra grandes cantidades de alimentos contaminados en áreas muy amplias. Bajo estas condiciones, una tasa de ataque de 0.5% aún puede producir muchas infecciones por el gran número de personas que se encuentran en riesgo. Es un motivo de preocupación que un número relativamente pequeño de casos en una gran área geográfica puedan ser pasados por alto por recortes presupuestales que afectan los sistemas de vigilancia epidemiológica local.

PATOGENIA

Las células ingeridas de S. enterica que soportan la acidez gástrica avanzan a través de la mucosa intestinal y finalmente alcanzan el intestino delgado. No está claro si el contacto inicial es con células M, enterocitos o ambas, pero es probable que la adherencia inicial sea mediada por pilosidades. Con la participación de sistemas de secreción de inyección (tipo III) de S. enterica, la creación de una “zona fruncida” de la membrana altera de manera notable la estructura celular en unos minutos (figura 33-9). Éstas son sitios especializados de la membrana plasmática por la redisposición de la actina filamentosa del citoesqueleto que por lo común son inducidos por moléculas fisiológicas como factores de crecimiento. Los sistemas de secreción inyectan otros efectores codificados por genes ubicados en islas de patogenicidad e insertadas en el genoma de Salmonella. Los factores de virulencia codificados por los genes en las islas de patogenicidad son componentes del sistema de secreción del aparato de inyección o proteínas efectoras que se inyectan.

Las “zonas fruncidas” parecen introducir al microorganismo en una vacuola endocítica, y le permiten efectuar transcitosis desde la superficie apical hacia la membrana basolateral. Una vez en la célula, S. enterica se multiplica en una vacuola y continúa a través de la célula y entra en la lámina propia. Ahí inducen una profunda respuesta inflamatoria y son fagocitadas por neutrófilos y macrófagos. La persistencia de la lámina propia es auxiliada por su capacidad para matar macrófagos mediante múltiples mecanismos, entre ellos la inducción de apoptosis. Estos mecanismos comprenden el despliegue del segundo sistema de secreción de inyección de S. enterica desde el interior del macrófago hospedero (u otra célula). Este proceso contrasta con el de Shigella, que escapa de la vacuola endocítica (y de la vacuola doble) hacia el citoplasma y prefiere invadir enterocitos adyacentes más que pasar a la submucosa.

Se han descrito algunas enterotoxinas para Salmonella, pero no se conoce con claridad su participación en la diarrea. Lo más probable es que la invasión y transcitosis de los enterocitos, aunadas al incremento de la permeabilidad vascular y la respuesta inflamatoria sean suficientes para explicar la diarrea. La liberación de prostaglandinas y factores quimiotácticos puede desencadenar cambios bioquímicos e inflamatorios en los enterocitos. El proceso permanece localizado a la mucosa y submucosa con la mayor parte de cepas de S. enterica, pero algunas producen invasión más profunda y alcanzan el torrente sanguíneo y órganos distantes. Algunos serotipos (p. ej., choleraesuis) invaden con tal rapidez que producen mínima diarrea y se aíslan más a menudo en sangre que en heces.

INMUNIDAD

Existe una gran cantidad de evidencia de que las respuestas inmunitarias celular y humoral son estimuladas por la infección con S. enterica. Aún se desconoce en gran medida de qué manera el proceso relaciona la respuesta inmunitaria con el control de la infección bacteriana.

FIEBRE TIFOIDEA (SALMONELLA DE LA SEROVARIEDAD TYPHI)

EPIDEMIOLOGÍA

La fiebre tifoidea es una enfermedad estricta de humanos. Los portadores crónicos del serotipo Typhi son el reservorio primario. Algunos pacientes se vuelven portadores crónicos por años (de donde surge la famosa Mary “tifoidea” Mallon), por lo común por infección crónica de las vías biliares cuando existen cálculos. Todos los casos deben ser rastreados hasta su fuente humana. Si un paciente con tifoidea no ha viajado a regiones endémicas, la fuente debe ser un visitante o alguien más que preparó alimentos. El patógeno puede transmitirse en el agua suministrada en áreas endémicas subdesarrolladas o donde algún sistema defectuoso permite que se contamine el agua potable con aguas de drenaje. La transmisión es por vía fecal-oral. La dosis infectante es de 10⁵ a 10⁶ bacterias, cifra intermedia entre Shigella y la mayor parte de infecciones por S. enterica y disminuye en presencia de antígenos Vi. Los tres serotipos denominados Paratyphi (A, B, C) tienen características similares a S. typhi, lo que incluye la producción de un cuadro infeccioso intestinal similar a la fiebre tifoidea. Los casos pueden rastrearse a un origen humano.

La fiebre tifoidea aún es causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, con 16 millones de casos y 600 000 muertes al año. En países desarrollados se observa más a menudo al regresar de regiones endémicas como Latinoamérica, Asia y la India. Los visitantes de estas regiones (y que se transforman en portadores) a menudo son el origen de los casos aislados. La reducción de la enfermedad en naciones industrializadas refleja en gran medida la disponibilidad de suministros de agua limpia y mejor eliminación de los desechos fecales.

PATOGENIA

No existe un modelo animal para la infección de la variante Typhi, que ocurre estrictamente en humanos. El detalle de los eventos celulares se infiere con base en los estudios realizados en la variante Typhimurium, que en el ratón produce una enfermedad similar a la fiebre tifoidea (de ahí el nombre). La invasión y destrucción de las células M intestinales y de los macrófagos tal vez siga el mismo patrón que para S. enterica. Dos diferencias son los polisacáridos de superficie Vi y la extensa multiplicación de Typhi en macrófagos. En la submucosa, Vi (por virulencia) retrasa la fagocitosis de neutrófilos al interferir con el depósito de complemento de manera similar a como ocurre con otros polisacáridos de superficie bacterianos. Esto puede favorecer la captación de macrófagos donde al menos algunas células Typhi establecen un nicho privilegiado y el fenotipo Vi⁺ favorece la multiplicación intracelular. Al igual que otros serotipos de Salmonella, Typhi permanece en una vacuola unida a la membrana, pero a diferencia de ella, más que destruir al macrófago, inicia una etapa de replicación ampliada.

La diferencia principal entre Typhi y otros serotipos es la supervivencia intracelular prolongada en macrófagos; esto se debe a la capacidad del microorganismo para inhibir el estallido metabólico de oxidación y continuar con la multiplicación. Conforme la bacteria prolifera en el macrófago, es transportada a través de la circulación linfática a los ganglios linfáticos mesentéricos, bazo, hígado y médula ósea, todos constituyentes del sistema reticuloendotelial, donde continúa proliferando e infectando nuevos macrófagos del hospedador. Más que una respuesta inflamatoria aguda como la que se observa con S. enterica, S. typhi genera una respuesta mononuclear y a menudo una irritación que no es suficiente para producir diarrea. Esto puede deberse a regulación descendente de las respuestas innatas de receptores de tipo toll en la mucosa intestinal por la acción del antígeno Vi.

En algún instante, el incremento de la población bacteriana alcanza el torrente sanguíneo (figura 33-8). La entrada de bacterias gramnegativas y de las endotoxinas LPS hacia el torrente sanguíneo inicia con fiebre, la cual se incrementa de manera gradual y persiste con la diseminación continua de S. typhi. Esto en ocasiones produce una infección metastásica en otros órganos, lo que incluye las vías urinarias y árbol biliar. Esta última causa reinfección del intestino. El inicio y terminación del ciclo en el intestino delgado tardan casi dos semanas para completarse.

INMUNIDAD

La infección natural con S. typhi confiere inmunidad; es poco común la reinfección a menos que la evolución se acorte con la administración temprana de antimicrobianos. La respuesta inmunitaria es mediada por linfocitos T_H1 y T_H2. En casos no letales, los anticuerpos y macrófagos activados finalmente disminuyen en la infección no tratada después de tres semanas. No se comprende por completo cuáles son los antígenos que estimulan esta respuesta inmunitaria. Por lo común se cree que son los antígenos Vi pero también se han considerado varias proteínas de superficie.

SALMONELOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los patrones clínicos de la salmonelosis pueden dividirse en gastroenteritis, bacteriemia con o sin infección extraintestinal focal, fiebre tifoidea y estado de portador asintomático. Cualquier serotipo de Salmonella puede ser la causa probable de estas manifestaciones clínicas bajo las condiciones apropiadas, pero en la práctica los serotipos de S. enterica se asocian principalmente con gastroenteritis. Los serotipos Typhi y aquellos relacionados (Paratyphi) causan fiebre tifoidea.

Gastroenteritis

Por lo común el episodio inicia 24 a 48 horas después de la ingestión de la bacteria, con náusea y vómito acompañados o seguidos de dolor abdominal tipo cólico y diarrea. La diarrea persiste como el síntoma predominante por tres a cuatro días y por lo común cede en forma espontánea en un término de siete días. Se presenta fiebre (39 °C) en casi 50% de los pacientes. El espectro de la enfermedad varía desde evacuaciones disminuidas de consistencia hasta síndrome disenteriforme grave.

Bacteriemia e infección metastásica

La gastroenteritis aguda causada por S. enterica puede asociarse con bacteriemia transitoria o persistente. Es poco común la septicemia franca, con excepción de aquellos individuos con afectación del sistema inmunitario celular. La infección por Salmonella en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es común y a menudo grave. Ocurre bacteriemia en 70% de tales pacientes y puede causar choque séptico y muerte; pese a la administración adecuada de antimicrobianos son comunes las recaídas. Los individuos con enfermedad linfoproliferativa, quizá por defectos atribuibles a los linfocitos T similares a los que se observan en individuos con sida, también son muy susceptibles a la salmonelosis diseminada. La diseminación metastásica con Salmonella es un riesgo significativo cuando ocurre bacteriemia; estos microorganismos poseen la capacidad singular de colonizar sitios con anomalías estructurales preexistentes, lo que incluye placas ateroescleróticas, sitios de neoplasias y las meninges (en especial en lactantes). Las infecciones óseas por Salmonella por lo común afectan a los huesos largos; se encuentran en riesgo particular sitios con traumatismos, lesiones por drepanocitosis y sitios con prótesis esqueléticas.

Fiebre tifoidea

La fiebre tifoidea es una infección multiorgánica por bacterias del género Salmonella que se caracteriza por fiebre prolongada, bacteriemia sostenida y afección profunda de los ganglios linfáticos mesentéricos, hígado y bazo. La manifestación de tifoidea se ha documentado bien en estudios en voluntarios humanos realizados durante estudios de vacunación (figura 33-10). La duración promedio del periodo de incubación es de 13 días y el primer signo de la enfermedad es la fiebre asociada con cefalea. La fiebre se incrementa en forma escalonada en las siguientes 72 horas. Es característica una reducción relativa del pulso, que se encuentra fuera de proporción con el incremento de la temperatura. En pacientes sin tratamiento, el incremento de la temperatura persiste por semanas. Aparece un exantema leve (roseola tifoídica) durante los primeros días en el tórax y abdomen. Estas manchas son pocas en número, por lo que pueden pasarse por alto con facilidad, en especial en personas de piel oscura. Muchos pacientes presentan estreñimiento, aunque quizá una tercera parte de los pacientes cursan con diarrea leve. Conforme progresa la enfermedad sin tratamiento, se incrementa el número de pacientes que presentan diarrea.

Es evidente que la infección crónica de la sangre es un trastorno grave y que los efectos de las endotoxinas pueden provocar miocarditis, encefalopatía o coagulación intravascular diseminada. Además, la bacteriemia persistente puede ocasionar infección de otros sitios; es de particular importancia el árbol biliar, pues causa reinfección del tubo digestivo y diarrea en etapas avanzadas de la enfermedad. También pueden ocurrir infección de vías urinarias y lesiones metastásicas a hueso, articulaciones, hígado y meninges. Sin embargo, la complicación más importante de la fiebre tifoidea es la hemorragia por perforación del íleon terminal o en la porción proximal del colon, en el sitio donde se ubican las placas de Peyer necróticas. Éstas se presentan en pacientes cuya diarrea ha progresado por dos semanas o más.

DIAGNÓSTICO

Los cultivos de Salmonella en sangre o heces constituyen el método diagnóstico primario. En etapas tempranas de la evolución de la fiebre tifoidea es más probable que se obtengan cultivos positivos de sangre que de cualquier otro sitio. Los medios utilizados para el cultivo de heces son los mismos que se emplean para Shigella. La incapacidad para fermentar lactosa y para la producción de sulfuros de hidrógeno a partir de aminoácidos que contengan azufre son características utilizadas para identificar colonias sospechosas en medios de cultivos selectivos. Las pruebas bioquímicas se utilizan para identificar el género, y los antisueros para el serogrupo se encuentran disponibles en laboratorios grandes para confirmación. Las bacterias Typhi tienen un patrón de reacción bioquímica que es suficiente para identificarlas sin referencia a su serogrupo (D). Todos los aislados deben enviarse a laboratorios de salud pública para confirmación y vigilancia epidemiológica. Las pruebas serológicas ya no se utilizan para el diagnóstico.

TRATAMIENTO

El método terapéutico primario para la gastroenteritis por Salmonella consiste en la reposición de líquidos y electrolitos y el control de náuseas y vómito. No suele ser apropiada la antibioticoterapia porque tiende a incrementar la duración y frecuencia del estado de portador. Cuando se utiliza para erradicar el estado de portador, los resultados suelen ser erráticos y por lo común fallan en presencia de afección concomitante de la vía biliar. Por tanto, el uso de antimicrobianos en gastroenteritis por S. enterica se restringe a individuos con infecciones graves o factores de riesgo subyacentes, en particular en niños. En tales casos, los antimicrobianos se perciben como una medida para evitar la diseminación sistémica.

El tratamiento con antimicrobianos está claramente indicado en la fiebre tifoidea. El cloranfenicol y después la ampicilina fueron los primeros antibióticos utilizados y producían reducción de las tasas de mortalidad de 20% a menos de 2%. Estos fármacos hoy en día están limitados por la resistencia; las nuevas cefalosporinas (ceftriaxona, cefixima) y la ciprofloxacina han tomado su lugar como fármacos de primera línea. Con el tratamiento antimicrobiano apropiado, los pacientes mejoran en 24 a 48 horas, la temperatura regresa a cifras normales en tres a cinco días y por lo general se encuentran bien en 10 a 14 días.

PREVENCIÓN

Las vacunas de bacterias enteras muertas han estado disponibles para la tifoidea desde finales del siglo XIX y producen protección en un intervalo de 50 a 70%. Nuevas vacunas incluyen aquella que utiliza cepas vivas atenuadas de bacterias Typhi y una vacuna que contenga polisacáridos que incluyen el antígeno Vi. Las nuevas vacunas producen una protección un poco más elevada, pero ésta no dura más de unos cuantos años. Las nuevas vacunas contienen antígenos Vi conjugados con proteínas bacterianas en la forma en que ocurre con vacunas contra meningococo, neumococo y Hib. Han mostrado ser promisorias tanto por su alta eficacia como porque pueden utilizarse en niños menores de cinco años. No se cuenta con vacunas para humanos contra otros serotipos de Salmonella. El suministro de agua potable y el tratamiento de los portadores ocasionarán la desaparición de la fiebre tifoidea. La importancia de los portadores y de las medidas sanitarias fue evidente en la epidemia de tifoidea de 1973 en trabajadores migrantes en Florida. Se rastreó el origen hasta una fuga de aguas residuales en el suministro de agua, fallas en la cloración y estado de portador crónico. Se requirieron las tres situaciones para sostener la epidemia cuando se contaba con una infraestructura sanitaria adecuada.

BACTERIOLOGÍA

Desde el punto de vista morfológico, Yersinia es un cocobacilo y conserva el colorante en los extremos de la célula (coloración bipolar). Las características metabólicas y de proliferación son las mismas que para otras enterobacterias, aunque algunas cepas crecen con mayor lentitud o tienen temperaturas óptimas de proliferación inferiores a 37 °C. El género incluye 11 especies, de las cuales Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis y Yersinia enterocolitica son patógenas para humanos. Yersinia pestis es homogénea desde el punto de vista antigénico, pero Y. pseudotuberculosis y Y. enterocolitica tienen múltiples serotipos de antígenos O y H. Yersinia es patógena sobre todo en animales, con transmisión ocasional a humanos por medio de contacto directo o indirecto. Yersinia pestis es la causa de la peste y se revisa en el capítulo 36, aunque las características de su patogenia que son comunes con otras bacterias del género Yersinia se muestran a continuación.

ENFERMEDADES POR YERSINIA (Y. PSEUDOTUBERCULOSIS Y Y. ENTEROCOLITICA)

EPIDEMIOLOGÍA

En animales, Y. pseudotuberculosis causa pseudotuberculosis, enfermedad que se caracteriza por necrosis local e inflamación granulomatosa en ganglios linfáticos, bazo e hígado. El sitio de entrada para humanos es el tubo digestivo, tal vez mediante el consumo de agua o alimentos contaminados. En la mayor parte de los casos son los animales (lo que incluye animales silvestres) la causa más común de la infección, aunque se desconoce el mecanismo exacto de transmisión. Existe una notable variación geográfica en la frecuencia de infecciones por Y. enterocolitica. Las tasas más elevadas se reportan en países escandinavos y en otros países europeos, con tasas mucho más bajas en el Reino Unido y en Estados Unidos. Las bajas tasas de aislamiento pueden atribuirse en parte a la dificultad para aislar Y. enterocolitica en muestras de heces.

PATOGENIA

Yersinia enteropatógena penetra en el hospedador humano en alimentos contaminados e invade las células M de las placas de Peyer. El proceso de invasión y sus efectos en la célula hospedadora dependen de una amplia gama de factores de virulencia que se despliegan bajo una compleja regulación genética y ambiental. Estas proteínas incluyen la invasina, que se une a las integrinas en la superficie de las células hospedadoras, y las proteínas efectoras de membrana denominadas Yops (Yersinia outer membrane proteins), las cuales son suministradas por otro sistema de secreción de inyección (tipo III). Cuando se inyectan en la célula hospedadora, desencadenan efectos citotóxicos, lo que incluye alteración de las vías bioquímicas (desfosforilación, cinasa de serina) y alteración de funciones sensoriales y del citoesqueleto de actina.

Algunos de los factores de virulencia producidos por Yersinia son regulados en un sistema en el cual la expresión responde a la temperatura o a la concentración de calcio libre (Ca²⁺). La temperatura fisiológica en el hospedador mamífero es diferente de la que se encuentra en un insecto o en el ambiente, y la concentración de calcio extracelular es notablemente diferente de la que se encuentra en los líquidos extracelulares. Al percibir al medio ambiente, Yersinia es capaz de expresar o suprimir factores de virulencia en diferentes etapas del proceso patógeno. Los resultados parecen estar programados para apoyar la estrategia patógena de Yersinia, la cual consiste en paralizar la actividad fagocítica de los macrófagos y neutrófilos defensores con el fin de nulificar la respuesta inmunitaria celular del hospedador. Los determinantes de la virulencia están codificados en el cromosoma bacteriano y en plásmidos que contienen genes para los aparatos de secreción y para Yops. Otro componente genético son las islas de patogenicidad, que se encuentran sólo en tres especies patógenas pero no en las restantes bacterias del género Yersinia.

Los resultados biológicos de este proceso extraordinario y multifactorial consisten en el incremento de la capacidad patógena de las bacterias del género Yersinia para entrar y replicarse en el sistema reticuloendotelial y retrasar la respuesta inmunitaria celular. Esto conduce a la formación de microabscesos y destrucción de la estructura de las placas de Peyer y de los ganglios linfáticos mesentéricos. Los síntomas sistémicos que se observan con la diseminación pueden atribuirse en gran medida a los efectos de las endotoxinas.

Yersinia pestis es una variante especializada estrechamente relacionada con Y. pseudotuberculosis. En lugar de entrar a través del tubo digestivo, Y. pestis alcanza los linfáticos cutáneos por la mordedura de una pulga infectada. Tiene sus propias adhesinas similares a la invasina y dos plásmidos que no se encuentran en la Yersinia enteropatógena. Factores de virulencia singulares para Y. pestis incluyen una proteína capsular antigénica con propiedades antifagocíticas, una proteasa activadora de plasminógeno que favorece la adherencia a la membrana basal y una fibrinolisina que participa en la supervivencia en la pulga.

INFECCIONES POR YERSINIA: ASPECTOS CLÍNICOS

Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis causan linfadenitis mesentérica aguda, síndrome que consiste en fiebre y dolor abdominal que a menudo es similar a la apendicitis aguda. Yersinia enterocolitica también produce una amplia variedad de manifestaciones. Las más comunes de éstas incluyen la enterocolitis, que suele ocurrir en niños. Se caracteriza por fiebre, diarrea y dolor abdominal. También causa un cuadro similar a fiebre tifoidea, ileítis terminal y síndrome poliartrítico asociado con sus manifestaciones diarreicas. Pocos laboratorios en Estados Unidos realizan pruebas sistemáticas de detección para Yersinia porque los resultados son bajos y no se cuenta con un buen medio de cultivo selectivo.

La utilidad del tratamiento antimicrobiano en las infecciones entéricas por Yersinia es incierta, porque por lo común ceden en forma espontánea. Yersinia pseudotuberculosis es susceptible a la ampicilina, cefalosporinas, aminoglucósidos y tetraciclinas, pero Y. enterocolitica suele ser resistente a penicilinas y cefalosporinas mediante la producción de betalactamasas.

Todas las enterobacterias son capaces de producir infecciones oportunistas del tipo revisado en la sección de E. coli. Ninguna se considera causa demostrada de enfermedad entérica, aunque no existen dudas de que se demostrará en el futuro. A continuación se revisan los géneros aislados con frecuencia al menos moderada. Hay otras especies menos comunes.

KLEBSIELLA

Las características bacteriológicas más distintivas del género Klebsiella son la ausencia de motilidad y la presencia de una cápsula de polisacáridos. Esto da a las colonias su aspecto mucoide, brillante y forma la base para el sistema de serotipificación. Se han definido más de 70 tipos capsulares, lo que incluye algunos con reacciones cruzadas con las de otros patógenos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Estudios limitados sugieren que la cápsula interfiere con la activación del complemento en una forma similar a la de otros patógenos encapsulados. Varios tipos de pilosidades también se encuentran presentes en la superficie y probablemente faciliten su adherencia al epitelio de los aparatos respiratorio y urinario.

Klebsiella pneumoniae es la especie más común y es capaz de causar neumonía lobular clásica, una característica de otras bacterias encapsuladas. La mayor parte de las neumonías por Klebsiella son indistinguibles de las producidas por otras enterobacterias. De todas las enterobacterias, Klebsiella se encuentra entre las más resistentes a los antimicrobianos.

ENTEROBACTER

Las bacterias del género Enterobacter por lo común fermentan lactosa con rapidez y producen colonias similares a las de Klebsiella, aunque no tienen el aspecto mucoide. Una característica diferencial es su motilidad por flagelos peritricos, que por lo común están presentes en bacterias del género Enterobacter, pero que se encuentran ausentes de manera uniforme en bacterias del género Klebsiella. El género Enterobacter, por lo general menos virulento que Klebsiella, suele encontrarse en infecciones mixtas, en cuyo caso su importancia debe decidirse con base en información clínica y epidemiológica. En varios brotes epidémicos intrahospitalarios que se han rastreado a soluciones parenterales contaminadas se ha demostrado la participación de bacterias del género Enterobacter. Además de la ampicilina, la mayor parte de los aislados son resistentes a cefalosporinas de primera generación, pero pueden ser susceptibles a generaciones más avanzadas de cefalosporinas; no obstante, con frecuencia relativa ocurre la producción de mutantes que elaboran betalactamasas y confieren resistencia a muchas cefalosporinas.

SERRATIA

Las cepas de Serratia fermentan lactosa con lentitud (tres a cuatro días), si acaso lo hacen. Algunas producen colonias características de color rojo ladrillo. Aunque menos común, este género produce la misma variedad de infecciones oportunistas que se observan con el resto de las enterobacterias. Las cepas de Serratia muestran resistencia consistente a la ampicilina y cefalotina, con la adición frecuente de resistencia a diversos antimicrobianos, lo que incluye aminoglucósidos. Las infecciones esporádicas y brotes nosocomiales con cepas multirresistentes han sido difíciles de controlar.

CITROBACTER

El género Citrobacter, aunque desde los puntos de vista bioquímico y serológico es similar a Salmonella, es poco común que cause infecciones oportunistas. Al igual que muchas otras enterobacterias, las cepas de Citrobacter pueden estar presentes en la flora intestinal normal y causar infecciones oportunistas. Pese a reportes de asociación con enfermedad diarreica, la evidencia disponible a la fecha no indica que Citrobacter deba considerarse como patógeno entérico en humanos. Citrobacter freundii se ha asociado con meningitis neonatal y absceso cerebral.

PROTEUS, PROVIDENCIA Y MORGANELLA

Proteus, Morganella y Providencia son patógenos oportunistas que se encuentran con frecuencia variable en la flora intestinal normal. Proteus mirabilis es el miembro aislado más a menudo de este grupo y es una de las enterobacterias más susceptibles a las penicilinas; esta característica incluye susceptibilidad moderada a la penicilina G. Otras bacterias del género Proteus por lo común son resistentes a la ampicilina y cefalosporinas. Proteus mirabilis y Proteus vulgaris comparten la capacidad de esparcirse sobre la superficie del medio de cultivo, más que permanecer confinadas a colonias aisladas. Esta característica las hace fácilmente identificables en el laboratorio, a menudo con consternación del personal del mismo porque su crecimiento diseminado abarca a otros microorganismos en cultivo y por tanto retrasa su aislamiento. Este modo de crecimiento diseminado, junto con su motilidad, pueden facilitar la producción de infección de vías urinarias por el desplazamiento de Proteus a través de catéteres urinarios. Proteus y Morganella difieren de otras enterobacterias en cuanto a la producción de una ureasa muy potente, que facilita su rápida identificación. También contribuye a la formación de cálculos urinarios y produce alcalinidad y un olor a amoniaco de la orina. Las bacterias del género Providencia no producen ureasa, son aisladas con menos frecuencia y en términos generales son las más resistentes como grupo a los antimicrobianos.