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MEMBRANA CITOPLÁSMICA
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Los polienos como la nistatina y anfotericina B son compuestos lipófilos y se unen al ergosterol, el esterol dominante en la membrana citoplásmica de las células micóticas. Después de su unión, forman conductos anulares que penetran en la membrana y ocasionan la fuga de moléculas pequeñas esenciales desde el citoplasma, con muerte celular. La afinidad de unión para el ergosterol de las membranas micóticas no es absoluta; también se une a esteroles como el colesterol, que se encuentra en las células de humanos. Ésta es la base para la notable toxicidad que limita su uso. Casi todos los hongos son susceptibles a la anfotericina B y el surgimiento de resistencias es demasiado raro para considerarlo en su uso.
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El ergosterol se une dando origen a conductos de membrana.
Es activo contra la mayor parte de los hongos.
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Al pH fisiológico, la anfotericina B es insoluble en agua y debe administrarse por vía intravenosa en forma de suspensión coloidal. No se absorbe en el tubo digestivo. La principal limitación para el tratamiento con anfotericina B es la toxicidad creada por su afinidad con las membranas celulares de mamíferos y micóticas. Después de la administración intravenosa son comunes los escalofríos, fiebre, cefalea y disnea. Los efectos tóxicos más graves incluyen disfunción renal, la cual se observa prácticamente en todo paciente que recibe un ciclo terapéutico. Los médicos con experiencia aprenden a ajustar la dosis que recibe cada paciente con el fin de reducir los efectos nefrotóxicos. Por razones obvias, el uso de la anfotericina B se limita a infecciones micóticas progresivas, que ponen en riesgo la vida. En tales casos, pese a su toxicidad, conserva su posición privilegiada en el tratamiento, a menudo mediante la administración de un ciclo inicial de anfotericina seguido por un fármaco menos tóxico. Para limitar su toxicidad se han utilizado las preparaciones con formación de complejos de anfotericina B con lípidos. La toxicidad incluso mayor de la nistatina limita su uso a preparaciones tópicas.
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Los compuestos insolubles deben administrarse por vía intravenosa en forma de suspensión.
El tratamiento debe ajustarse para evitar la toxicidad.
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Los compuestos azólicos son una gran familia de compuestos orgánicos sintéticos que incluye compuestos con propiedades antibacterianas, antimicóticas y antiparasitarias. Los compuestos azólicos antimicóticos de importancia para su administración sistémica son ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol. El clotrimazol y miconazol se limitan al uso tópico. Otros compuestos azólicos se encuentran bajo desarrollo o valoración. Su actividad se basa en la inhibición de la enzima 14 α-desmetilasa, que produce la conversión de lanosterol a ergosterol, el principal componente de la membrana citoplásmica micótica. Esto ocasiona acumulación de lanosterol y formación de membrana defectuosa. Los efectos en los precursores de algunas hormonas pueden causar reacciones secundarias de tipo endocrino y limitan su uso durante el embarazo. Todos los antimicóticos azólicos tienen el mismo mecanismo de acción. Las diferencias entre ellos dependen de su avidez para la fijación enzimática, aspectos farmacológicos y efectos secundarios.
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La enzima inhibida por estos fármacos es fundamental para la síntesis del ergosterol de la membrana.
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El ketoconazol fue el primer compuesto azólico y hoy en día ha sido sustituido por compuestos azólicos más recientes para el tratamiento de micosis sistémicas. Aunque las náuseas, vómito y elevación de las enzimas hepáticas complican el tratamiento de algunos pacientes, los compuestos azólicos son mucho menos tóxicos que la anfotericina B. El fluconazol fue el primer compuesto azólico con buena penetración al sistema nervioso central, pero en términos generales se prefiere el itraconazol para la meningitis micótica. Los compuestos azólicos también son eficaces para las micosis superficiales y subcutáneas en las cuales el tratamiento inicial falla o no es tolerado por el paciente. En términos generales, el itraconazol y, en fechas más recientes, el voriconazol son los compuestos azólicos primarios utilizados en lugar o junto con anfotericina B para el tratamiento de infecciones micóticas graves. El clotrimazol y miconazol se encuentran disponibles como preparaciones tópicas de venta sin receta.
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Son menos tóxicos que la anfotericina B.
El itraconazol y voriconazol conservan un lugar privilegiado en el tratamiento de infecciones sistémicas.
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Las alilaminas son un grupo de compuestos sintéticos que inhiben una enzima (escualeno epoxidasa) en etapas tempranas de la síntesis de ergosterol. Las alilaminas incluyen un fármaco de administración oral y tópico, la terbinafina, utilizado en el tratamiento de infecciones por dermatofitos (tiña).
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Inhiben la síntesis de ergosterol.
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SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
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La 5-flucitosina (5FC) es un análogo de la citocina. Es un inhibidor potente de la síntesis de RNA y DNA. Para que 5FC entre en la célula requiere una permeasa; en el interior de la célula su acción no es directa, sino que se lleva a cabo a través de modificaciones enzimáticas a otros compuestos (5-fluorouracilo, 5-fluorodesoxiuridírico, 5-fluorouridina). Estos metabolitos interfieren con la síntesis de DNA y causan transcripción aberrante de RNA.
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Ocasiona la producción de RNA defectuoso por mecanismos enzimáticos.
Inhibe la síntesis de DNA.
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La flucitosina se absorbe bien después de su administración oral. Es activa contra la mayor parte de levaduras de importancia clínica, incluyendo C. albicans y C. neoformans, pero tiene poca actividad contra mohos u hongos dimórficos. El desarrollo frecuente de resistencia mutacional durante el tratamiento limita su aplicación a las infecciones no severas por levaduras o se usa en combinación con anfotericina B para meningitis criptocócica. La combinación reduce la probabilidad de expresión de resistencia y permite la utilización de dosis más bajas de anfotericina B. El principal efecto tóxico de la flucitosina es la supresión reversible de la médula ósea que ocasiona neutropenia y trombocitopenia. Este efecto está relacionado con la dosis y puede controlarse mediante vigilancia de las concentraciones del fármaco.
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Es activa contra levaduras, no contra mohos.
Si se utiliza sola, se desarrolla resistencia durante el tratamiento.
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SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR
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La naturaleza química singular de la pared celular micótica con capas entrelazadas de manano, glucanos y quitina (figura 44-1) la convierte en el objetivo ideal para el ataque quimioterapéutico. Estos antimicóticos estuvieron disponibles sólo en fechas recientes (2002), pero en su mayor parte han sido bien aceptados. Las equinocandinas bloquean la síntesis de glucanos y, hoy en día, se encuentran en uso clínico, al igual que las nicomicinas, que bloquean la síntesis de quitina; ambas se encuentran en desarrollo.
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Las equinocandinas actúan inhibiendo la síntesis de glucanos (1, 3-β-D-glucano sintetasa) necesaria para la síntesis de la pared celular principal de glucanos del hongo. Su acción causa distorsión morfológica e inestabilidad osmótica en levaduras y mohos, efecto similar al observado con los betalactámicos en las bacterias. El primer fármaco autorizado fue la caspofungina, que tiene buena actividad contra Candida y Aspergillus y contra varios hongos. Cryptococcus neoformans tiene una pared celular ligeramente diferente en cuanto a su estructura y es resistente a estos fármacos. Como no existe similitud con estructuras de humanos, la toxicidad es mínima. Las equinocandinas más recientes, micafungina y andiulafungina, tienen el mismo mecanismo de acción y un espectro similar.
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Inhiben una sintetasa crucial para la síntesis de glucanos.
El uso actual es contra Candida y Aspergillus.
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Las nicomicinas tienen un mecanismo de acción similar al de las equinocandinas. Inhiben la sintetasa de quitina, que polimeriza subunidades de N-acetilglucosamina para producir quitina. El resultado es la inhibición de la síntesis de quitina. El fármaco nicomicina Z se encuentra en desarrollo y se ha demostrado que tiene actividad contra hongos dimórficos como Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis, pero no contra levaduras o Aspergillus.
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Inhibe la síntesis de quitina.
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La griseofulvina es un producto de hongos del género Penicillium y tiene actividad sólo contra hongos que causan micosis superficiales. La griseofulvina es captada de manera activa por los hongos susceptibles y actúa sobre los microtúbulos y proteínas relacionadas en la formación del huso mitótico. Interfiere con la división celular y tal vez con otras funciones celulares relacionadas con microtúbulos. Se absorbe en el tubo digestivo después de su administración oral y se concentra en las capas queratinizadas de la piel. Se ha demostrado su eficacia clínica para todas las infecciones por dermatofitos, pero la respuesta es lenta. Los casos difíciles pueden necesitar seis meses de tratamiento para lograr la curación efectiva.
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La alteración de los microtúbulos interfiere con la división celular.
Activo contra dermatofitos.
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El yoduro de potasio es el quimioterapéutico oral más antiguo conocido para la infección micótica. Es eficaz sólo para la esporotricosis cutánea y su actividad es en cierta forma paradójica porque la forma de moho del agente causal, Sporothrix schenckii, puede crecer en un medio que contenga yoduro de potasio al 10%. La forma patógena de levadura del hongo dimórfico parece ser susceptible al yodo molecular.
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El yodo inhibe a Sporothrix.