CAPÍTULO 44: Antimicóticos y resistencia

En comparación con los fármacos antibacterianos se cuenta con relativamente pocos antimicrobianos para el tratamiento de las infecciones micóticas. Muchas sustancias con actividad antimicótica han demostrado ser inestables o tóxicas para los seres humanos, o bien, tienen características farmacológicas indeseables como mala difusión a los tejidos. De los fármacos en uso clínico actual, los nuevos compuestos azólicos tienen el más amplio espectro, con toxicidad significativamente menor en comparación con otros antimicóticos. Una nueva clase de fármacos con actividad contra la pared celular ofrecen la esperanza de toxicidad selectiva que proporcionan los betalactámicos para el tratamiento antibacteriano.

Por fortuna, la mayor parte de las infecciones micóticas ceden en forma espontánea y no necesitan quimioterapia. A menudo se da tratamiento para las micosis superficiales, pero puede utilizarse tratamiento tópico, lo que limita la toxicidad para el hospedador. Un pequeño grupo de micosis profundas que no son controladas por la respuesta inmunitaria del hospedador requiere el uso de antimicóticos por periodos prolongados. Esto, combinado con el hecho de que la mayor parte de los pacientes tiene inmunodepresión subyacente, los convierte en la enfermedad infecciosa más difícil de tratar. Las características de los antimicóticos empleados a la fecha se resumen en el cuadro 44-1, y se revisan en el texto del capítulo en relación con su sitio de acción, como se ilustra en la figura 44-1.

MEMBRANA CITOPLÁSMICA

Polienos

Los polienos como la nistatina y anfotericina B son compuestos lipófilos y se unen al ergosterol, el esterol dominante en la membrana citoplásmica de las células micóticas. Después de su unión, forman conductos anulares que penetran en la membrana y ocasionan la fuga de moléculas pequeñas esenciales desde el citoplasma, con muerte celular. La afinidad de unión para el ergosterol de las membranas micóticas no es absoluta; también se une a esteroles como el colesterol, que se encuentra en las células de humanos. Ésta es la base para la notable toxicidad que limita su uso. Casi todos los hongos son susceptibles a la anfotericina B y el surgimiento de resistencias es demasiado raro para considerarlo en su uso.

Al pH fisiológico, la anfotericina B es insoluble en agua y debe administrarse por vía intravenosa en forma de suspensión coloidal. No se absorbe en el tubo digestivo. La principal limitación para el tratamiento con anfotericina B es la toxicidad creada por su afinidad con las membranas celulares de mamíferos y micóticas. Después de la administración intravenosa son comunes los escalofríos, fiebre, cefalea y disnea. Los efectos tóxicos más graves incluyen disfunción renal, la cual se observa prácticamente en todo paciente que recibe un ciclo terapéutico. Los médicos con experiencia aprenden a ajustar la dosis que recibe cada paciente con el fin de reducir los efectos nefrotóxicos. Por razones obvias, el uso de la anfotericina B se limita a infecciones micóticas progresivas, que ponen en riesgo la vida. En tales casos, pese a su toxicidad, conserva su posición privilegiada en el tratamiento, a menudo mediante la administración de un ciclo inicial de anfotericina seguido por un fármaco menos tóxico. Para limitar su toxicidad se han utilizado las preparaciones con formación de complejos de anfotericina B con lípidos. La toxicidad incluso mayor de la nistatina limita su uso a preparaciones tópicas.

Compuestos azólicos

Los compuestos azólicos son una gran familia de compuestos orgánicos sintéticos que incluye compuestos con propiedades antibacterianas, antimicóticas y antiparasitarias. Los compuestos azólicos antimicóticos de importancia para su administración sistémica son ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol. El clotrimazol y miconazol se limitan al uso tópico. Otros compuestos azólicos se encuentran bajo desarrollo o valoración. Su actividad se basa en la inhibición de la enzima 14 α-desmetilasa, que produce la conversión de lanosterol a ergosterol, el principal componente de la membrana citoplásmica micótica. Esto ocasiona acumulación de lanosterol y formación de membrana defectuosa. Los efectos en los precursores de algunas hormonas pueden causar reacciones secundarias de tipo endocrino y limitan su uso durante el embarazo. Todos los antimicóticos azólicos tienen el mismo mecanismo de acción. Las diferencias entre ellos dependen de su avidez para la fijación enzimática, aspectos farmacológicos y efectos secundarios.

El ketoconazol fue el primer compuesto azólico y hoy en día ha sido sustituido por compuestos azólicos más recientes para el tratamiento de micosis sistémicas. Aunque las náuseas, vómito y elevación de las enzimas hepáticas complican el tratamiento de algunos pacientes, los compuestos azólicos son mucho menos tóxicos que la anfotericina B. El fluconazol fue el primer compuesto azólico con buena penetración al sistema nervioso central, pero en términos generales se prefiere el itraconazol para la meningitis micótica. Los compuestos azólicos también son eficaces para las micosis superficiales y subcutáneas en las cuales el tratamiento inicial falla o no es tolerado por el paciente. En términos generales, el itraconazol y, en fechas más recientes, el voriconazol son los compuestos azólicos primarios utilizados en lugar o junto con anfotericina B para el tratamiento de infecciones micóticas graves. El clotrimazol y miconazol se encuentran disponibles como preparaciones tópicas de venta sin receta.

Alilaminas

Las alilaminas son un grupo de compuestos sintéticos que inhiben una enzima (escualeno epoxidasa) en etapas tempranas de la síntesis de ergosterol. Las alilaminas incluyen un fármaco de administración oral y tópico, la terbinafina, utilizado en el tratamiento de infecciones por dermatofitos (tiña).

SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Flucitosina

La 5-flucitosina (5FC) es un análogo de la citocina. Es un inhibidor potente de la síntesis de RNA y DNA. Para que 5FC entre en la célula requiere una permeasa; en el interior de la célula su acción no es directa, sino que se lleva a cabo a través de modificaciones enzimáticas a otros compuestos (5-fluorouracilo, 5-fluorodesoxiuridírico, 5-fluorouridina). Estos metabolitos interfieren con la síntesis de DNA y causan transcripción aberrante de RNA.

La flucitosina se absorbe bien después de su administración oral. Es activa contra la mayor parte de levaduras de importancia clínica, incluyendo C. albicans y C. neoformans, pero tiene poca actividad contra mohos u hongos dimórficos. El desarrollo frecuente de resistencia mutacional durante el tratamiento limita su aplicación a las infecciones no severas por levaduras o se usa en combinación con anfotericina B para meningitis criptocócica. La combinación reduce la probabilidad de expresión de resistencia y permite la utilización de dosis más bajas de anfotericina B. El principal efecto tóxico de la flucitosina es la supresión reversible de la médula ósea que ocasiona neutropenia y trombocitopenia. Este efecto está relacionado con la dosis y puede controlarse mediante vigilancia de las concentraciones del fármaco.

SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

La naturaleza química singular de la pared celular micótica con capas entrelazadas de manano, glucanos y quitina (figura 44-1) la convierte en el objetivo ideal para el ataque quimioterapéutico. Estos antimicóticos estuvieron disponibles sólo en fechas recientes (2002), pero en su mayor parte han sido bien aceptados. Las equinocandinas bloquean la síntesis de glucanos y, hoy en día, se encuentran en uso clínico, al igual que las nicomicinas, que bloquean la síntesis de quitina; ambas se encuentran en desarrollo.

Equinocandinas

Las equinocandinas actúan inhibiendo la síntesis de glucanos (1, 3-β-D-glucano sintetasa) necesaria para la síntesis de la pared celular principal de glucanos del hongo. Su acción causa distorsión morfológica e inestabilidad osmótica en levaduras y mohos, efecto similar al observado con los betalactámicos en las bacterias. El primer fármaco autorizado fue la caspofungina, que tiene buena actividad contra Candida y Aspergillus y contra varios hongos. Cryptococcus neoformans tiene una pared celular ligeramente diferente en cuanto a su estructura y es resistente a estos fármacos. Como no existe similitud con estructuras de humanos, la toxicidad es mínima. Las equinocandinas más recientes, micafungina y andiulafungina, tienen el mismo mecanismo de acción y un espectro similar.

Nicomicinas

Las nicomicinas tienen un mecanismo de acción similar al de las equinocandinas. Inhiben la sintetasa de quitina, que polimeriza subunidades de N-acetilglucosamina para producir quitina. El resultado es la inhibición de la síntesis de quitina. El fármaco nicomicina Z se encuentra en desarrollo y se ha demostrado que tiene actividad contra hongos dimórficos como Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis, pero no contra levaduras o Aspergillus.

Inhibe la síntesis de quitina.

Otros antimicóticos

La griseofulvina es un producto de hongos del género Penicillium y tiene actividad sólo contra hongos que causan micosis superficiales. La griseofulvina es captada de manera activa por los hongos susceptibles y actúa sobre los microtúbulos y proteínas relacionadas en la formación del huso mitótico. Interfiere con la división celular y tal vez con otras funciones celulares relacionadas con microtúbulos. Se absorbe en el tubo digestivo después de su administración oral y se concentra en las capas queratinizadas de la piel. Se ha demostrado su eficacia clínica para todas las infecciones por dermatofitos, pero la respuesta es lenta. Los casos difíciles pueden necesitar seis meses de tratamiento para lograr la curación efectiva.

El yoduro de potasio es el quimioterapéutico oral más antiguo conocido para la infección micótica. Es eficaz sólo para la esporotricosis cutánea y su actividad es en cierta forma paradójica porque la forma de moho del agente causal, Sporothrix schenckii, puede crecer en un medio que contenga yoduro de potasio al 10%. La forma patógena de levadura del hongo dimórfico parece ser susceptible al yodo molecular.

DEFINICIÓN DE RESISTENCIA

Los conceptos, definiciones y métodos de laboratorio descritos en el capítulo 23 para la resistencia bacteriana son aplicables a los hongos, en términos generales. La susceptibilidad cuantitativa se mide por medio de la concentración inhibitoria mínima (MIC) bajo condiciones que favorecen el crecimiento de los hongos. La amplia gama de tasas de crecimiento y la diversidad de formas de crecimiento (levaduras, hifas, conidias) de varios hongos han añadido variables técnicas a las pruebas, pero hoy en día se dispone de métodos estandarizados. La comparación de MIC con la farmacología permite la clasificación de los hongos como susceptibles o resistentes, pero esto no es útil para el pronóstico clínico con la misma certeza que se observa con las bacterias. Por su naturaleza especializada, la disponibilidad de pruebas de susceptibilidad antimicótica se restringe a centros de alta especialidad y laboratorios de referencia.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Los mismos mecanismos de resistencia que se observan en las bacterias se encuentran en los hongos. Adiciones importantes incluyen el uso mucho más elevado de mecanismos metabólicos como las bombas de expulsión y los cambios en las vías de síntesis de los hongos. La diferencia más notable es la ausencia completa de desactivación enzimática de los antimicóticos como mecanismo de resistencia. Esto tal vez esté relacionado con la ausencia en los hongos de mecanismos potentes para la transferencia génica como la conjugación y transposición.

Resistencia a los polienos

La anfotericina B se une directamente a la membrana citoplásmica y, por tanto, el único método para resistir esta acción es modificar la composición de la membrana. Se han estudiado cepas poco comunes que muestran una disminución en el contenido de ergosterol de la membrana; esto limita los sitios primarios de unión.

Resistencia a la flucitosina

La flucitosina requiere de una permeasa para su entrada a la célula, y más tarde de múltiples enzimas para modificar los metabolitos activos. La mutación de cualquiera de estas enzimas ocasiona la desactivación del fármaco. Esto ocurre con facilidad bajo el uso selectivo de 5FC. Es uno de los pocos antimicrobianos en los cuales es predecible el surgimiento de resistencia durante el tratamiento de infecciones agudas; ésta es la razón por la cual su uso se limita a combinaciones con otros antimicóticos.

Resistencia a los compuestos azólicos

Hay cuatro mecanismos principales de resistencia que incluyen a todos los compuestos azólicos. Los dos más importantes incluyen bombas de expulsión y modificación del sitio de acción. Las bombas de expulsión transportan fármacos del interior al exterior de la célula. Algunas bombas actúan para todos los compuestos azólicos, en tanto que otras sólo tienen actividad contra uno de ellos. La alteración de subunidades de la enzima desmetilasa por mutación disminuye la afinidad del compuesto azólico para la enzima. Múltiples mutaciones pueden tener efectos aditivos.

Dos mecanismos metabólicos compensan la presencia del fármaco sin alterar o desactivar de manera directa la enzima. La regulación ascendente de la desmetilasa permite que continúe su acción pese a la unión de los compuestos azólicos a algunas enzimas. Se ha observado que algunas cepas resistentes logran la síntesis de ergosterol por vías alternas, con lo que se evita el paso afectado por los compuestos azólicos.

Resistencia a las equinocandinas

Aunque las equinocandinas son relativamente nuevas, ya se ha observado resistencia con su uso. El mecanismo es la alteración del sitio donde ejercen sus efectos. Las mutaciones en subunidades de glucano sintetasa se han correlacionado con incrementos en la MIC de hasta 1 000 veces.

ELECCIÓN DE ANTIMICÓTICOS

Al igual que con cualquier quimioterapia, la selección de los antimicóticos para el tratamiento de micosis superficiales, subcutáneas y sistémicas implica sopesar la probable eficacia contra los efectos tóxicos. Los factores a considerar incluyen: 1) la amenaza que constituyen la morbilidad o mortalidad para una infección específica, 2) estado inmunitario del paciente, 3) toxicidad del antimicótico y 4) la probable actividad del antimicótico contra el hongo. En el caso de micosis superficiales, los riesgos del tratamiento apropiado son pequeños y pueden utilizarse varios fármacos tópicos. En el otro extremo, un individuo con inmunodepresión quizá deberá ser tratado en forma intensiva con medicamentos de acción sistémica para una infección micótica sistémica demostrada o sospechada. Por lo común, no se dispone de pruebas de susceptibilidad y, por tanto, las decisiones respecto a qué fármaco debe utilizarse se llevan a cabo con bases empíricas. Incluso cuando se guían por pruebas in vitro, las fallas terapéuticas son particularmente comunes en individuos con inmunodepresión. Se espera que la adición de nuevos fármacos con actividad contra la pared celular tenga un efecto favorable en los resultados.