Capítulo e1: Quimioterapéuticos antiinfecciosos y antibióticos

Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica.

Acción antimicrobiana y resistencia

El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a las proteínas que la unen a los receptores. El número y la afinidad por un fármaco dado varían con las proteínas de diferentes microorganismos. Después que las penicilinas se unen a los receptores, la síntesis de peptidoglucano se inhibe debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final es la eliminación de un inhibidor de las enzimas autolíticas de la pared celular que activa las enzimas y acaba en la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a algunas penicilinas porque el anillo lactámico β está roto y el fármaco se inactiva. Sólo los microorganismos que sintetizan peptidoglucano (en el proceso de la multiplicación) de forma activa son susceptibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o aquellos que carecen de paredes celulares no son susceptibles.

La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) La producción de lactamasas β, por ejemplo, por estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas las bacterias productoras de lactamasas β de espectro extendido (ESBL); 2) la falta de proteínas de unión a la penicilina o la disminución de la afinidad de la proteína de unión de la penicilina de los receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) fracaso de la activación de las enzimas autolíticas en la pared celular (p. ej., "tolerancia", en los estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas (L) con pared celular deficiente o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.

1. Penicilinas naturales

Las penicilinas naturales incluyen la penicilina G para administración parenteral (penicilina G cristalina acuosa o benzatínica) o para administración oral (penicilina G y fenoximetilpenicilina [penicilina V]). Son más activas contra microorganismos grampositivos y son susceptibles a la hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan: 1) para las infecciones causadas por neumococos susceptibles y moderadamente susceptibles, según el lugar de la infección; 2) otros estreptococos (incluidos estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no produzcan lactamasas β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos anaerobios; 7) clostridios no difficile, y 8) actinomices. Véase cuadro 30-4.

Farmacocinética y administración

La penicilina tiene una amplia distribución extracelular. Los niveles más bajos se verifican en el ojo, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, con la inflamación de las meninges y la dosificación apropiada, tiene lugar la penetración adecuada en el LCR.

Debido a que la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada de la penicilina, se consiguen concentraciones continuas en sangre y tejidos, lo que permite el tratamiento de la sífilis.

La fenoximetilpenicilina (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su mayor biodisponibilidad. La penicilina se elimina sobre todo por vía renal a través de filtración glomerular y secreción tubular activa.

Usos clínicos

La mayor parte de las infecciones por microorganismos sensibles responde a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades administradas IV cada 4 a 6 h. Para las infecciones que amenazan la vida (meningitis, endocarditis), se requieren dosis más elevadas (3 a 4 millones de unidades IV cada 4 h con función renal normal).

La penicilina V es el fármaco de elección en el tratamiento de la faringitis estreptocócica y la celulitis. La sífilis requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades IM durante una a tres semanas, según la etapa de la enfermedad (véase cuadro 30-6).

2. Penicilinas de amplio espectro

El grupo de penicilinas de amplio espectro incluye a las aminopenicilinas: la ampicilina, amoxicilina y piperacilina ureidopenicilina (disponible sólo en combinación con el inhibidor de la lactamasa β tazobactam). Estos fármacos son susceptibles a la destrucción por las lactamasas β estafilocócicas (y otras). Este grupo de penicilinas es similar a las penicilinas naturales en su actividad contra las bacterias grampositivas; sin embargo, estos agentes ofrecen una cobertura gramnegativa aerobia modesta.

Actividad antimicrobiana

La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayoría de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y Haemophilus influenzae no productoras de lactamasas β. Son inactivas contra la mayor parte de los patógenos gramnegativos aerobios. Ambas penicilinas son predecibles y eficaces contra el neumococo sensible a la penicilina y contra Enterococcus faecalis; sin embargo, han surgido E. faecalis resistentes a la ampicilina. Es probable que Enterococcus faecium sea resistente a la ampicilina y la piperacilina.

La ticarcilina y la piperacilina ya no se comercializan. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la piperacilina-tazobactam y la ticarcilina-clavulanato están disponibles en el mercado.

La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. Como la ampicilina, la piperacilina actúa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a numerosos anaerobios, pero no a todos. La ampicilina y la amoxicilina no son activas frente a cepas productoras de lactamasas β de Bacteroides fragilis, en contraste con la piperacilina, que es activa frente a muchas de estas cepas.

Farmacocinética y administración

La ampicilina se puede administrar VO o parenteral. La amoxicilina es preferible a la ampicilina en el tratamiento oral de la infección debido a su biodisponibilidad oral mejorada y menor frecuencia de dosificación. Una tableta de amoxicilina de liberación prolongada está aprobada para su uso una vez al día para la faringitis estreptocócica en niños <12 años.

La piperacilina (en combinación con tazobactam) se administra IV y se requiere el aumento de las dosis (200 a 300 mg/kg/día) para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa.

Véase cuadro e30-2 para un resumen de los ajustes de dosis que se requieren en la enfermedad renal.

Usos clínicos

La amoxicilina se administra VO para infecciones menores, como la sinusitis aguda o la otitis media aguda. La ampicilina se administra IV para la neumonía, meningitis, bacteriemia o endocarditis.

La amoxicilina también se utiliza como profilaxia de la endocarditis. Debido a los niveles séricos y en las secreciones respiratorias más altos de la amoxicilina en comparación con la penicilina, este agente es eficaz en el tratamiento de neumococos susceptibles y moderadamente susceptibles a la penicilina. Si los niveles de amoxicilina están por encima de la concentración inhibidora mínima (MIC) de neumococos con sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo de dosificación (que se puede lograr con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos) optimizar los resultados. Se ha encontrado que un curso ambulatorio de tres días de amoxicilina, 80 a 90 mg/kg/día en dos dosis, es equivalente a uno con antibacterianos parenterales en el tratamiento de pacientes ambulatorios tratados por neumonía adquirida en la comunidad.

3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β

La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) evita la inactivación del componente penicilínico por algunas, pero no todas, las lactamasas β bacterianas. Los productos comercializados incluyen 250, 500 u 875 mg de amoxicilina más 125 mg de ácido clavulánico; 1 g de amoxicilina más 62.5 mg de ácido clavulánico (preparación de liberación extendida); 1 g de ampicilina más 0.5 g de sulbactam, y 3 g de ampicilina más 1 g de sulbactam; 3 g de ticarcilina más 100 mg de clavulanato, y 3 g de piperacilina más 0.375 g de tazobactam, y 4 g de piperacilina más 0.5 g de tazobactam. La amoxicilina con ácido clavulánico se administra VO y los fármacos restantes IV. En Europa, la amoxicilina-ácido clavulánico también está disponible como una formulación parenteral. En general, los inhibidores de la lactamasa β inactivan con eficacia las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. Por el contrario, los inhibidores de las lactamasas β son de forma variable e impredecible, eficaces contra las lactamasas β producidas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter. De las combinaciones de penicilina con inhibidor de la lactamasa β disponibles para su administración parenteral, la piperacilina con tazobactam tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que la combinación de ampicilina con sulbactam, la piperacilina con tazobactam tiene actividad contra los enterococos susceptibles a ampicilina. Tiene mayor actividad contra P. aeruginosa y bacterias de los géneros Serratia y Klebsiella cuando se compara con la combinación de amoxicilina con ácido clavulánico, ticarcilina con ácido clavulánico o ampicilina con sulbactam. Mientras que la piperacilina con tazobactam y ticarcilina con ácido clavulánico tienen actividad in vitro, su eficacia es menos clara en el tratamiento de microorganismos productores de ESBL.

La amoxicilina con ácido clavulánico por lo general sólo se utiliza para el tratamiento de casos resistentes de otitis media y para la profilaxia de las infecciones resultantes de mordeduras de animales, así de seres humanos, debido a sus efectos secundarios gastrointestinales y al aumento del costo en comparación con la amoxicilina simple. Sin embargo, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) considera que la amoxicilina y ácido clavulánico es un fármaco de elección en el tratamiento de la rinosinusitis bacteriana aguda. Las indicaciones de la combinación de penicilina con inhibidores de la lactamasa β de administración parenteral incluyen el tratamiento de infecciones polimicrobianas como la peritonitis secundaria a perforación visceral, la osteomielitis en un paciente diabético, o la osteomielitis traumática.

Como se menciona antes, cuando se utilizan piperacilina con tazobactam y ticarcilina con ácido clavulánico para tratar infecciones por Pseudomonas, se deben considerar dosis mayores (de 200 a 300 mg/kg/día del componente de piperacilina [o ticarcilina]).

El tratamiento con piperacilina-tazobactam de aislados de seudomonas con susceptibilidad reducida a esa combinación puede ir seguida de una mayor mortalidad. Una infección que no sea seudomónica puede tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/día). Las infusiones continuas de piperacilina-tazobactam pueden ser superiores a la dosis de bolo intermitente en el tratamiento de la infección bacteriana grave.

4. Penicilinas antiestafilocócicas

La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son resistentes a la degradación de las lactamasas β que producen los estafilococos. Se ha encontrado que son superiores a la vancomicina en el tratamiento de la infección grave debida a S. aureus susceptible a la meticilina. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las bacterias grampositivas no estafilocócicas, sin embargo, todavía son eficaces en el tratamiento de algunas infecciones estreptocócicas, por ejemplo infecciones de la piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.

La principal vía de eliminación de los agentes anteriores no es renal, por tanto, no es necesario ajustar la dosis en la enfermedad renal crónica.

Toxicidad y eventos adversos

Todas las penicilinas se relacionan con reacciones alérgicas, que van de graves mediadas por la IgE, como la anafilaxia y el broncoespasmo, a no mediadas por la IgE, como la erupción maculopapular. La incidencia de anafilaxia a la penicilina se ha calculado en 0.015 a 0.004%, con tasas de letalidad de 0.002 a 0.0015%. Sólo una pequeña minoría de pacientes que afirman tener alergia a la penicilina tendrán una reacción en la exposición posterior a las penicilinas. En dosis excesivas, en particular ante una disminución de la función renal, todas las penicilinas pueden causar convulsiones.

De las penicilinas orales, la amoxicilina-clavulanato es la que más provoca diarrea. Administrada a dosis altas, la nafcilina induce una leucopenia modesta, y la oxacilina se relaciona con una mayor incidencia de toxicidad hepática que otros agentes de la misma clase. Altas dosis de penicilinas, en particular piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y producen hipopotasemia debido a la fijación de potasio y su posterior eliminación por el riñón. La dicloxacilina puede causar disminución de las concentraciones de INR en pacientes que reciben warfarina.

Las cefalosporinas, cuya estructura las relaciona con las penicilinas, consisten en un anillo lactámico β unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos resultan en diferentes propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas. Se cree que las reacciones cruzadas entre penicilinas y cefalosporinas se relacionan sobre todo con las similitudes en la estructura molecular de las cadenas laterales; por ejemplo, la penicilina y la cefoxitina tienen cadenas laterales similares, al igual que la ampicilina y la cefalexina.

El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas específicas de unión de penicilinas; 2) inhibición de la síntesis de la pared celular, y 3) la activación de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas puede deberse a la mala permeabilidad del fármaco dentro de las bacterias, la falta de proteínas de unión de penicilinas, o a la degradación por las lactamasas β.

Las cefalosporinas se dividen en cinco grandes grupos o "generaciones" (véase cuadro e30-1) en función de su actividad antibacteriana: las cefalosporinas de primera generación tienen buena actividad contra microorganismos aerobios grampositivos (pero no los enterococos) y algunos microorganismos gramnegativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); la segunda generación de fármacos tiene un espectro ligeramente extendido contra las bacterias gramnegativas, y algunos son activos contra anaerobios gramnegativos; las cefalosporinas de tercera generación son activas contra muchas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas encajan a la perfección en este agrupamiento, y hay excepciones en la caracterización general de los fármacos en las clases individuales, sin embargo, la clasificación generacional de cefalosporinas es útil para fines de discusión. La cefepima se considera un agente de cuarta generación, ya que es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y tiene poca o ninguna capacidad de inducción de lactamasa β. La cefepima tiene características favorables cuando se compara con la ceftazidima con respecto a su actividad gramnegativa, sin embargo, su estabilidad frente a la lactamasa β mediada por plásmidos tiene por consecuencia una mejor cobertura contra especies de Enterobacter y Citrobacter. La cobertura grampositiva de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o ceftriaxona. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad actúa contra el enterococo. Una cefalosporina de quinta generación, la ceftarolina, es activa contra S. aureus resistente a la meticilina y tiene actividad de espectro gramnegativo comparable con la ceftriaxona. Están disponibles dos combinaciones de cefalosporinas con inhibidores de lactamasa β, la ceftazidima con avibactam y ceftolozano-tazobactam, cada una con mayor probabilidad que una cefalosporina sola de tener actividad contra Pseudomonas y Enterobacteriaceae resistentes.

1. Cefalosporinas de primera generación

Actividad antimicrobiana

La actividad in vitro incluye cobertura de cocos grampositivos, como estreptococos viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A, y S. aureus. Como sucede con todas las cefalosporinas, son inactivas contra los enterococos y estafilococos resistentes a la meticilina. La actividad contra H. influenzae es deficiente, y los estreptococos resistentes a la penicilina (tanto los de resistencia intermedia como alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas, E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis son las que tienen mayor probabilidad de ser susceptibles. Los cocos anaerobios grampositivos suelen ser susceptibles, pero B. fragilis no.

Farmacocinética y administración

A. Oral

Por lo general, cefalexina, cefradina y cefadroxil se absorben bien. El cefadroxil, debido a su vida media más larga, puede administrarse casa 12 h en lugar de cada 6 h.

B. Intravenosa

La cefazolina se prefiere debido a que su vida media más larga permite una dosificación menos frecuente. En la enfermedad renal se requiere un ajuste de la dosis.

C. Intramuscular

La cefazolina puede administrarse IM, sin embargo, se prefiere la vía intravenosa debido a su régimen de dosificación cada 8 h.

Usos clínicos

Los fármacos orales se usan para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias y también pueden emplearse para las infecciones menores de piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos de tejidos blandos). Sin embargo, el incremento en la incidencia de S. aureus (CA-MRSA) resistente a la meticilina adquirido de manera extrahospitalaria ha limitado el uso de estos agentes en algunas circunstancias. A pesar de tal preocupación, la adición de un agente (trimetoprim-sulfametoxazol) activo contra el CA-MRSA no mejora con claridad los resultados sobre la monoterapia con cefalexina en el tratamiento de la celulitis sin absceso.

Las cefalosporinas IV de primera generación son los antibacterianos de elección para la profilaxia de la infección de la mayor parte de los procedimientos quirúrgicos limpios, sin embargo, aquellas instituciones con tasas altas de infección posoperatoria del sitio quirúrgico por estafilococos resistentes a la meticilina deben considerar el uso de agentes alternativos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán expandieron su actividad a los anaerobios y son superiores a los agentes de primera generación para la profilaxia de la infección que sigue a la cirugía colorrectal electiva o a la histerectomía.

Las cefalosporinas de primera generación no penetran de forma adecuada en el LCR y son menos potentes que las de tercera generación, por ello, no pueden utilizarse en el tratamiento de la meningitis.

2. Cefalosporinas de segunda generación

Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con marcadas diferencias individuales en actividad y farmacocinética. En general, son activas contra los microorganismos gramnegativos inhibidos por las cefalosporinas de primera generación, aunque con actividad aerobia gramnegativa adicional. Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación), así como especies de M. catarrhalis y Neisseria, suelen ser sensibles a los agentes parenterales de segunda generación. La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas productoras de lactamasa β, pero muestra escasa actividad contra B. fragilis. En contraste, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra varias cepas de B. fragilis. Contra los microorganismos grampositivos, por lo regular, los agentes de segunda generación son menos activos que las cefalosporinas de primera generación (la cefuroxima es una excepción). Los agentes de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa.

Farmacocinética y administración

A. Oral

Sólo cefaclor, cefuroxima axetilo y cefprozil pueden administrarse VO. Son menos activos que la amoxicilina contra Streptococcus pneumoniae. Cefuroxima axetilo se desesterifica a cefuroxima después de su absorción. Su vida media más larga permite una dosificación de dos veces por día y la absorción se acrecienta cuando se la toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales).

B. Intravenosa e intramuscular

Debido a diferencias en la vida media y unión a proteínas del fármaco, los valores séricos máximos alcanzados y los intervalos de dosificación varían mucho en este grupo. Los fármacos con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren una dosificación más frecuente que los de vidas medias más largas (p. ej., cefuroxima). Se necesita ajustar la dosis en caso de enfermedad renal.

Usos clínicos

Debido a su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis que producen lactamasa β, cefprozil y cefuroxima axetilo se utilizan en el tratamiento de la sinusitis y la otitis media en pacientes que no responden a la amoxicilina.

Dada su actividad contra B. fragilis, cefoxitina y cefotetán pueden emplearse para tratar infecciones mixtas anaerobias, por ejemplo, peritonitis y diverticulitis, así como en la profilaxia posterior a una cirugía colorrectal, histerectomía vaginal o abdominal, y apendicectomía. Pese a ello, como muchos B. fragilis y microorganismos entéricos gramnegativos son cada vez más resistentes a cefoxitina y cefotetán, se prefieren agentes alternativos para las infecciones intraabdominales serias.

3. Cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generaciones

Actividad antimicrobiana

Casi todos estos fármacos son activos contra los estafilococos (cepas que no son resistentes a la meticilina), pero menos que las cefalosporinas de primera generación. No obstante, la ceftazidima tiene una notable debilidad contra S. aureus y neumococos. Al tiempo que son inactivas contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a la regla). La ceftriaxona y la cefotaxima ofrecen la cobertura antineumocócica más confiable. Una ventaja mayor de las cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generaciones es su cobertura gramnegativa expandida. Además de los microorganismos que inhiben otras cefalosporinas, son más activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, e incluso cepas productoras de lactamasa β. La ceftazidima es singular entre todos los agentes de la tercera generación porque es activa contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y cepas que son de la especie aeruginosa de Pseudomonas muestran una sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación, mientras que Listeria presenta resistencia invariable. La actividad contra B. fragilis es variable. A diferencia de los agentes de tercera generación, cefepima (la única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es más activa contra Enterobacter y Citrobacter, presenta actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa, y tiene actividad contra los grampositivos similar a la de la ceftriaxona. La cefepima ha demostrado tener igual eficacia a los carbapenémicos para el tratamiento de Enterobacter, lo que podría causar disminución en el uso de fármacos de espectro más amplio. Entre las cefalosporinas, la más utilizada ha sido la cefepima para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, en específico utilizando administración por goteo intravenoso por períodos prolongados. La administración en goteo por periodos prolongados toma ventaja de la farmacodinámica dependiente del tiempo de la cefepima, lo que ocasiona una opción útil, incluso para aislados que se consideran "resistentes" con base en el laboratorio clínico de microbiología.

La cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, cefixima y ceftibutén (los únicos agentes orales de este grupo) son más activos que la cefuroxima axetilo contra los patógenos gramnegativos. Sin embargo, ninguno de estos agentes orales se equipara a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra estos patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones muestran actividad uniforme contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A). La cefpodoxima proxetilo, el cefditorén pivoxilo y el cefdinir son activos contra S. aureus sensible a la meticilina, mientras ceftibutén muestra poca actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorén pivoxilo y la cefpodoxima proxetilo son activos contra cepas de S. pneumoniae (los neumococos) sensibles a la penicilina, pero ceftibutén muestra una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es confiable contra S. pneumoniae con susceptibilidad intermedia o resistente a la penicilina. De forma similar a otros miembros de esta clase, estos fármacos son ineficaces contra enterococos y Listeria monocytogenes. La única cefalosporina disponible de quinta generación, la ceftarolina, es exclusiva en el sentido de que representa el único lactámico β con actividad in vitro contra S. aureus resistentes a la meticilina. A diferencia de otros lactámicos β, ceftarolina se une a PBP2a, una proteína que une penicilina codificada por el gen mecA en S. aureus resistentes a la meticilina. El espectro de actividad gramnegativo se aproxima al de la ceftriaxona, por consiguiente, es inactiva contra P. aeruginosa, especies de Acinetobacter y B. fragilis.

Farmacocinética y administración

Los agentes IV de tercera y cuarta generaciones se distribuyen dentro del líquido extracelular y alcanzan concentraciones en el LCR que exceden los necesarios para inhibir los patógenos susceptibles, sobre todo en inflamación meníngea. En estos momentos, la penetración de la ceftarolina en el LCR se desconoce y el fármaco no ha sido estudiado en el tratamiento de la meningitis. Las vidas medias de estos fármacos son variables, lo que plantea diferentes necesidades de dosificación. En primer lugar, la ceftriaxona se elimina por excreción biliar, y no se requiere ajuste de la dosis en la enfermedad renal. En cambio, los otros fármacos se eliminan de manera primaria por el riñón y en consecuencia requieren ajuste de la dosis en la enfermedad renal.

Usos clínicos

Debido a su penetración dentro del LCR y potente actividad in vitro, las cefalosporinas IV de tercera generación son efectivas en el tratamiento de la meningitis debida a neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos susceptibles. En la meningitis de los pacientes mayores, las cefalosporinas de tercera generación deben combinarse con ampicilina o trimetoprimasulfametoxazol hasta que se excluya L. monocytogenes. La ceftazidima se ha usado para tratar meningitis debidas a Pseudomonas. La dosificación para la meningitis debe fijarse en los límites superiores del espectro recomendado debido a que las de los fármacos en el LCR son sólo 10 a 20% de las concentraciones séricas. La ceftazidima o la cefepima suelen administrarse de manera empírica en el paciente febril neutropénico. La ceftriaxona está indicada en la gonorrea, chancroide y formas más serias de enfermedad de Lyme. Debido a su larga vida media y dosificación requerida de una vez diaria, la ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral del paciente externo de infecciones debidas a microorganismos susceptibles.

La cefepima es útil para los aislados resistentes a las cefalosporinas de tercera generación como Enterobacter y Citrobacter. En tanto la cefepima tiene un espectro extendido de actividad comparada con los agentes de tercera generación, un metaanálisis reveló un incremento de la mortalidad por todas las causas con ella cuando se lo compara con otros lactámicos β. Análisis adicionales han rechazado este hallazgo, y la cefepima no parece ser diferente a cualquier otro lactámico β respecto al riesgo de mortalidad. Si se toma en cuenta su espectro de actividad, incluido el S. aureus resistente a la meticilina, la ceftarolina es útil en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos debida a este patógeno, en particular si coinfectan microorganismos gramnegativos.

El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo son los agentes orales de tercera generación más activos contra neumococos y S. aureus. La cefixima está disponible en una suspensión oral y en tabletas de 400 mg. Sin embargo, ya no se considera electiva en el tratamiento de la gonorrea debido al incremento de resistencia. Cuando se utiliza (en lugar de ceftriaxona), es necesaria una prueba de curación.

4. Cefalosporinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β

Como sucede con las combinaciones de penicilina e inhibidores de lactamasa β, se cuenta con dos combinaciones de cefalosporinas e inhibidores de lactamasa β: ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam. La adición de avibactam a la ceftazidima causa actividad contra Enterobacteriaceae y Pseudomonas resistentes a ceftazidima, lo que incluye enzimas ESBL, AmpC y KPC. De la misma forma, la combinación de ceftolozano y tazobactam incrementa el espectro de algunas lactamasas β de AmpC y contra P. aeruginosa. Algunos fármacos se distribuyen de manera comparable con otras cefalosporinas y se eliminan por vía renal. La dosis de ceftazidima con avibactam es de 2 g de ceftazidima (con 500 mg de avibactam) en goteo intravenoso durante 2 h administrada cada 9 h; la dosis de ceftolozano con tazobactam es de 1 g de ceftolozano (con 500 mg de tazobactam) cada 8 h administradas en goteo durante 1 h. Estas combinaciones han sido aprobadas para infecciones complicadas de vías urinarias e infecciones intraabdominales y es probable que sean opciones en el tratamiento de infecciones de difícil tratamiento relacionadas con bacterias gramnegativas más resistentes. La tasa de efectos secundarios e interacciones es comparable al de otras cefalosporinas de generaciones más avanzadas.

5. Efectos adversos de las cefalosporinas

Alergia

Las cefalosporinas, como las penicilinas, son sensibilizantes y propician una diversidad de reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada con intervención de IgE entre cefalosporinas y penicilinas se aproxima a 5 a 10%. Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada depende de cada cefalosporina. La reacción cruzada entre penicilina y cefalosporinas es más frecuente con los agentes de primera generación, cuando se los compara con las generaciones ulteriores. La alergia a las cefalosporinas en pacientes con alergia a las penicilinas es atribuible a anticuerpos con reacción cruzada a las cadenas laterales R1 o R2 con similitud con la penicilina o amoxicilina. Las personas con antecedentes de anafilaxia a las penicilinas no deben recibir cefalosporinas. La probabilidad de reactividad cruzada no mediada por IgE entre penicilinas y cefalosporinas se desconoce, pero la probabilidad es muy baja. Las alergias a un determinado agente pueden extenderse o no a toda una clase de cefalosporinas.

Toxicidad

La ceftriaxona ha sido relacionada con un síndrome de espesamiento biliar y colelitiasis dependiente de la dosis debido a la precipitación del fármaco cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración a largo plazo de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima puede vincularse con una tasa más alta de neurotoxicidad, en particular con dosis grandes y enfermedad renal concomitante.

Monobactamas

El aztreonam es el único monobactámico comercializado, así nombrado debido a su anillo lactámico β monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra microorganismos gramnegativos (incluida Pseudomonas), pero carece de actividad contra microorganismos grampositivos o anaerobios. El aztreonam se asemeja a la ceftazidima en su actividad gramnegativa. Por tanto, suele ser potente contra especies de E. coli, Klebsiella, Proteus y de Pseudomonas, pero impredecible contra especies de Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Los usos clínicos del aztreonam son limitados debido a la disponibilidad de las cefalosporinas de tercera generación, las cuales exhiben un espectro de actividad más amplio y mínima toxicidad. Considerando su actividad contra P. aeruginosa, también es útil en el tratamiento de fibrosis quística en dosis inhalada de 75 mg administrados cada 8 h. Pese a la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada por IgE no existe, y como resultado puede emplearse en pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.

Carbapenemas

Esta clase de fármacos guarda relación estructural con los antibióticos lactámicos β, con un amplio espectro de actividad que incluye a la mayor parte de los bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios. Los carbapenémicos son inactivos contra Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, E. faecium y S. aureus y Staphylococcus epidermidis resistentes a la meticilina. La vida media del primer carbapenémico, imipenem, es de 1 h. Se requiere ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.

El meropenem y el doripenem son similares al imipenem en el espectro de actividad y farmacología. De particular importancia, los carbapenémicos son los agentes más confiables en el tratamiento de la infección secundaria a especies de E. coli y Klebsiella productoras de lactamasa β de espectro extendido. El surgimiento de Enterobacteriaceae resistente a carbapenémicos (CRE) en todo el mundo es de particular preocupación porque se dispone de muy pocas opciones para el tratamiento de estas infecciones, que se asocian con elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Es menos probable que meropenem y doripenem se relacionen con convulsiones cuando se los compara con imipenem, aunque el riesgo de convulsiones es bajo con este último si la dosificación se ajusta de forma apropiada para insuficiencia renal. El meropenem y el doripenem se acompañan de menos náusea y vómito que el imipenem, una característica de importancia cuando deben usarse dosis altas, como en el tratamiento de la infección por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. La dosis usual del meropenem es de 1 a 2 g IV cada 8 h. En la insuficiencia renal es necesario ajustar la dosis. El doripenem (500 mg a 1 g IV cada 8 h) se usa en el tratamiento de la infección intraabdominal y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no cuenta con aprobación para el tratamiento de otras infecciones serias adquiridas en el hospital. En el tratamiento de la neumonía dependiente del ventilador, doripenem (administrado durante siete días) se vinculó con una mortalidad más alta que imipenem (administrado por 10 días).

El ertapenem es similar a los otros carbapenémicos en su actividad contra microorganismos aerobios grampositivos y anaerobios, pero es inactivo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Debido a su larga vida media (4 h), puede administrarse una vez diaria. La dosis intravenosa usual es de 1 g cada 24 h y es necesario introducir ajustes a la misma en caso de insuficiencia renal.

Los carbapenémicos no deben usarse de rutina como tratamiento de primera línea, salvo que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se sepa que es susceptible a ellos. En pacientes hospitalizados por un periodo prolongado con sospecha de infección con un microorganismo resistente a múltiples fármacos, el uso empírico de carbapenémicos es razonable. (El ertapenem no debe usarse si se sospecha de Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar con celeridad resistencia a los carbapenémicos. El empleo de imipenem o meropenem solos parece que es tan efectivo como el tratamiento combinado en el paciente neutropénico febril, y los carbapenémicos son tan efectivas como el tratamiento combinado en ciertas infecciones polimicrobianas como la peritonitis y las infecciones pélvicas.

Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos son la diarrea, reacciones en el sitio de infusión y exantemas. Convulsiones, náusea y vómito se observan con más frecuencia con el imipenem. Los pacientes alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y al meropenem. En tanto que los estudios iniciales sugirieron reactividad cruzada sustancial entre penicilina e imipenem en pacientes con reacciones a la penicilina mediadas por IgE confirmadas, los datos más recientes sugieren con firmeza que la reactividad cruzada es es inferior a 1%.

Los macrólidos son un grupo de compuestos muy cercanos que se caracterizan por un anillo de lactona macrocíclico con varios azúcares anexos.

Actividad antimicrobiana

Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. No obstante que por lo regular son bacteriostáticos, a veces pueden ser bactericidas con algunos microorganismos. Como sucede con la penicilina, la tasa de S. pneumoniae resistente a los macrólidos se ha incrementado (25 a 35%), y se ha notificado un aumento en la resistencia regional en el grupo A de los estreptococos. Los neumococos resistentes a la eritromicina también son resistentes a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son microorganismos susceptibles.

Farmacocinética y administración

Las preparaciones para uso oral incluyen la eritromicina base, y el estearato, estolato y etilsuccinato de eritromicina. La excreción primaria de las eritromicinas es extrarrenal, por ello, no se requieren ajustes en casos de insuficiencia renal.

La azitromicina está disponible para uso oral e intravenoso.

Usos clínicos

Los macrólidos son efectivos en el tratamiento de la infección por microorganismos de los géneros Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria), Chlamydia y Chlamydophila (incluidas las infecciones oculares y respiratorias). Constituyen alternativas útiles en el tratamiento de ciertos pacientes con una alergia seria a la penicilina. Cuando se administra al inicio, la eritromicina puede acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son efectivas contra ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y de Rhodococcus. Los datos in vitro sugieren que los macrólidos ejercen un efecto directo en la función del neutrófilo y la producción de citocinas dependientes de la inflamación. Así, en ocasiones estos fármacos se emplean por su acción antiinflamatoria. El beneficio extraantibacteriano mejor documentado que producen los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las exacerbaciones de fibrosis quística. Se ha sugerido un nexo potencial entre infección por clamidias y enfermedad coronaria, y también que el beneficio de los macrólidos se debe a la actividad anticlamidiásica de estos agentes. Sin embargo, grandes ensayos subsecuentes rechazaron este beneficio.

Efectos adversos

Pueden presentarse náusea, vómito y diarrea después de la administración VO e IV. Las eritromicinas (en particular el estolato) pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función hepática), tal vez como una reacción de hipersensibilidad. La hepatitis reincide si el fármaco se vuelve a administrar. Se produce una incapacidad auditiva reversible cuando se utiliza una gran dosificación por tiempo prolongado, en particular en pacientes con deterioro renal o de la función hepática. La claritromicina y la eritromicina se han vinculado con prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal, con más frecuencia en la mujer. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes orales, colquicina, digoxina, teofilina, bloqueadores del conducto del calcio y ciclosporina por inhibición del citocromo P450. Se ha notificado un riesgo mayor de muerte cardiaca con eritromicina, en particular en pacientes que reciben inhibidores concomitantes del citocromo P450 3A4.

1. AZÁLIDOS

Actividad antimicrobiana

Los azálidos (azitromicina, claritromicina y otros) guardan una relación estructural cercana con los macrólidos. Son similares a la eritromicina en la actividad contra la mayor parte de los microorganismos y ligeramente más activos in vitro que eritromicina contra H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También son activos contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos fármacos tienen actividad in vitro contra diversos patógenos inusuales, como micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi.

Farmacocinética y administración

La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, alcanzan una mayor concentración intracelular y en los tejidos, y en particular la azitromicina presenta una vida media terminal larga, con concentraciones hísticas elvadas que persisten por varios días. Al mismo tiempo que se han propuesto las elevadas concentraciones hísticas que se logran con la azitromicina y la claritromicina para superar la alta incidencia de resistencia in vitro que se ve con los neumococos (30%), la resistencia in vitro ha sido relacionada con falla clínica.

Usos clínicos

La azitromicina y la claritromicina están aprobadas para tratar la faringitis estreptocócica, de las infecciones de piel simples y de los agravamientos bacterianos agudos de bronquitis crónica. Cuando se prescriben estos agentes en el tratamiento de la faringitis en adultos jóvenes, debe actuarse con precaución debido al riesgo incrementado de adquirir Fusobacterium necrophorum, el agente causal del síndrome de Lemierre. Se ha estimado que la morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes son mucho mayores que con las complicaciones infecciosas propias de S. pyogenes. En tanto que penicilinas y cefalosporinas son activas contra F. necrophorum, es previsible que los macrólidos sean inactivos. Debido a la prolongada vida media, el tratamiento VO con azitromicina de un paciente externo se hace con una dosificación de una vez diaria por un total de cinco días (500 mg el día 1 y 250 mg los días 2 a 5). De manera habitual, la claritromicina se administra en una dosificación de 250 a 500 mg VO dos veces por día, aunque está aprobada una formulación de liberación prolongada que se administra en una sola dosis diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y la exacerbación aguda de la bronquitis crónica. Los azálidos son más caros que la eritromicina, sin embargo, la dosificación menos frecuente y la tolerabilidad mejorada las hacen la alternativa preferible en la mayoría de los pacientes.

La azitromicina se utiliza como tratamiento de dosis única (1 g) para las infecciones genitales por Chlamydia y en la mayor parte de los pacientes se prefiere un tratamiento supervisado adecuado con azitromicina en comparación con ciclos más prolongados de doxiciclina. La azitromicina también puede emplearse como tratamiento de dosis única (1 g) para el chancroide, y una sola dosis de 1 g es tan eficaz como siete días de doxiciclina para la uretritis no gonocócica en varones y en la sífilis en incubación. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es efectiva para tratar el tracoma y reduce de manera sustancial la carga de enfermedad en áreas endémicas. Pese a su efectividad en el tratamiento del tracoma, su distribución masiva se ha relacionado con una mayor circulación de S. pneumoniae resistente a los macrólidos. Una dosis de 1 g de azitromicina también constituye un tratamiento efectivo para el cólera grave. El espectro de actividad de los macrólidos (en particular su sobredosificación atípica) los hace útiles en casos de neumonía extrahospitalaria leves a moderados. Se ha encontrado que cuando la azitromicina se toma con frecuencia diaria durante un año reduce el número de agravamientos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y mejora la calidad de vida, sin embargo, también se ha observado toxicidad coclear y se han reconocido aislados bacterianos resistentes a la azitromicina. La administración temprana de azitromicina en niños pequeños con infecciones graves recurrentes de vías respiratorias bajas se ha asociado con disminución de la probabilidad de infecciones graves de vías respiratorias bajas. Las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina son efectivas en la prevención de infecciones por el complejo Mycobacterium avium en pacientes positivos al VIH, y dosis diarias de 500 mg son útiles en infecciones pulmonares por el complejo M. avium en pacientes negativos al VIH. La azitromicina es efectiva en el tratamiento de la disentería por microorganismos de los géneros Shigella y Campylobacter resistentes a múltiples fármacos.

La claritromicina se ha usado en el tratamiento de las infecciones por el complejo M. avium, en general en combinación con otro fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse a diario (500 mg cada 12 h) o tres veces semanales (1 000 mg) como tratamiento intermitente. La claritromicina VO (500 mg cada 12 h durante seis meses), en combinación con otros agentes, es un tratamiento efectivo para las infecciones diseminadas por M. chelonei. La claritromicina también ha sido utilizada en regímenes combinados para el tratamiento de las infecciones por H. pylori. Cuando la claritromicina se administra con omeprazol y amoxicilina, se han logrado tasas de curación que exceden de 80 a 90%. El uso extenso de azitromicina y claritromicina ha provocado un incremento de la resistencia bacteriana. Un ensayo prospectivo, aleatorizado en voluntarios sanos tratados con azitromicina o claritromicina reveló un incremento rápido de estreptococos resistentes a los macrólidos, el cual continuó hasta seis meses después del curso terapéutico. De manera adicional, se encontró que la claritromicina, pero no la azitromicina, aumentó la proporción del fenotipo de resistencia macrólido-lincosamida-estreptogramina más resistente.

Efectos adversos

Los efectos adversos de azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias del tubo digestivo ato, el principal efecto colateral, son menos frecuentes con los azálidos. Asimismo, se han informado elevaciones de las enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. La claritromicina es similar a la eritromicina en su efecto en el sistema del citocromo P450. La azitromicina se relaciona con interacciones farmacológicas mínimas o nulas. Los macrólidos prolongan el QT en pacientes en riesgo (que reciben agentes concomitantes que se sabe prolongan el QT, antecedentes de QT prolongado). Mientras algunos estudios sugieren una tasa más alta de muertes vinculadas a causas cardiovasculares, otros rechazan este riesgo. Las interacciones farmacológicas entre la claritromicina y los antagonistas de los conductos del calcio, así como entre la claritromicina y las estatinas se han asociado con incremento en el riesgo de hospitalización a 30 días con lesión renal aguda.

2. Fidaxomicina

La fidaxomicina es un macrólido no absorbible aprobado para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. A una dosis de 200 mg cada 12 h durante 10 días, la fidaxomicina es igual a la vancomicina en el tratamiento de esta enfermedad. Una ventaja de la fidaxomicina respecto a la vancomicina VO es que el macrólido produce menos recurrencias de acuerdo con las mediciones efectuadas 25 días después de concluido el tratamiento. En tanto que el fármaco ofrece un importante avance en el tratamiento de la infección por C. difficile, su considerable costo de adquisición es una barrera para disponer del mismo en muchos pacientes con esta enfermedad. Los episodios adversos más frecuentes reportados en los ensayos clínicos son náusea y vómito.

La telitromicina, el único cetólido disponible, tiene una estructura similar a los macrólidos, pero con un espectro de acción más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra los neumococos resistentes a la penicilina y resistentes a los macrólidos y es igual a la azitromicina contra patógenos atípicos y H. influenzae. La dosis es de 800 mg/día VO, y no requiere ajustes en caso de enfermedad renal o insuficiencia hepática. Desde entonces la telitromicina ha sido vinculada con casos de hepatotoxicidad grave que requirieron un trasplante hepático o que acabaron con la vida del paciente. También se ha establecido que la telitromicina exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 con telitromicina se parece a la de la eritromicina, y deberían esperarse concentraciones séricas aumentadas de warfarina y otros agentes durante la administración concomitante de telitromicina. La seria hepatotoxicidad de la telitromicina limita de forma significativa su uso en el tratamiento de una infección respiratoria en el paciente externo. Por el momento no existe una indicación clara para este agente.

Las tetraciclinas son un grupo de fármacos con una estructura química básica, actividad antimicrobiana y propiedades farmacológicas comunes.

Actividad antimicrobiana

Las tetraciclinas son inhibidores de la síntesis de proteínas y son bacteriostáticos para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con fuerza el crecimiento de micoplasmas, rickettsias, clamidias, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos; casi todos los H. influenzae son inhibidos. Las tetraciclinas también exhiben alguna actividad contra algunos enterococos resistentes a la vancomicina. La doxiciclina y la minociclina son opciones potenciales para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas, como las infecciones por muchas cepas resistentes a la meticilina. Entre las tetraciclinas hay marcadas diferencias in vitro con respecto a los estafilococos. A menudo, los estafilococos resistentes a las tetraciclinas conservan la susceptibilidad a la doxiciclina y la minociclina, y los S. aureus resistentes a la doxiciclina todavía pueden ser susceptibles a la minociclina. Las tetraciclinas tienen escasa utilidad en el tratamiento de la infección por aerobios gramnegativos. Sin embargo, la minociclina es confiable contra S. maltophilia y Acinetobacter resistente a múltiples fármacos. La doxiciclina en combinación con ceftriaxona en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria ha sido relacionada con una reducción en la tasa de enfermedad por C. difficile secundaria al uso de antibacterianos. Lo más probable es que el mecanismo de acción de este hallazgo sea la actividad antibacteriana de la doxiciclina contra C. difficile.

Farmacocinética y administración

La biodisponibilidad oral varía con el fármaco. La absorción se afecta por productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo, Ca²⁺ o Fe²⁺. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina cuando se las compara con la tetraciclina. En vista de ello, las dosis de las tetraciclinas deben fijarse de forma escalonada, cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con la tetraciclina y más alta con la doxiciclina y la minociclina (95% o más). La liposolubilidad de la minociclina y la doxiciclina explica su penetración dentro del LCR, próstata, lágrimas y saliva.

De manera primaria, las tetraciclinas se metabolizan en el hígado y se excretan por la bilis. La doxiciclina no requiere ajuste de la dosis en la enfermedad renal, en contraste, otras tetraciclinas deben evitarse o administrarlas en dosis reducidas.

Para pacientes incapaces de tomar la medicación oral, algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) se formulan para su administración parenteral en dosis similares a las orales.

Usos clínicos

Las tetraciclinas son fármacos de elección para infecciones por microorganismos de los géneros Chlamydia, Chlamydophila, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia y Vibrio y para algunas infecciones por espiroquetas. Las enfermedades por transmisión sexual en las cuales participan con frecuencia las clamidias (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica se trata a menudo con doxiciclina más cefoxitina o cefotetán. Otras infecciones clamidiásicas (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) y enfermedades por transmisión sexual (granuloma inguinal) también responden a la doxiciclina. Usos alternos incluyen tratamiento del acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme y fiebre recurrente, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo, en combinación con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, infecciones causadas por especies de M. marinum y Pasteurella (de manera típica, después de una mordedura de animal), y como profilaxia del paludismo (incluido el P. falciparum resistente a múltiples fármacos). Asimismo, se las ha utilizado en combinación con otros fármacos para la amebosis, paludismo falciparum y úlcera recurrente debida a H. pylori. Con su modesta actividad contra neumococos (igual o mejor que los macrólidos) y cobertura confiable contra microorganismos de H. influenzae, Chlamydophila, Legionella y Mycoplasma, la doxiciclina debe considerarse como un tratamiento potencial empírico para la neumonía leve a moderada del paciente externo. La doxiciclina y la minociclina son opciones en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos originada en la comunidad debida a S. aureus resistente a la meticilina. Como antes se explicó, la minociclina y la doxiciclina son superiores a la tetraciclina en el tratamiento del S. aureus resistente a la meticilina; aislados resistentes a la doxiciclina, con frecuencia todavía son inhibidos por la minociclina. La minociclina es tan eficaz como equivalente a la doxiciclina para el tratamiento de la uretritis y cervicitis no gonocócicas.

Efectos adversos

A. Alergia

Son excepcionales reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas.

B. Efectos colaterales digestivos

Diarrea, náusea y anorexia son usuales. La administración de tetraciclinas, en particular doxiciclina y minociclina, se debe evitar al acostarse debido al riesgo de erosión esofágica.

C. Huesos y dientes

Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en los huesos y dientes en crecimiento, donde causan fluorescencia, decoloración, displasia del esmalte, deformidad, o inhibición del crecimiento. Por lo tanto, las tetraciclinas no deben administrarse a la mujer embarazada, mujer que alimenta al pecho, o niños menores de ocho años de edad.

D. Daño hepático

Las tetraciclinas pueden afectar la función hepática o incluso causar necrosis del hígado, en particular en presencia de enfermedad hepática preexistente.

E. Efectos renales

La demeclociclina puede causar diabetes insípida nefrógena y se ha usado como recurso terapéutico para tratar la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas pueden incrementar el nitrógeno de urea en sangre (BUN) debido a su actividad antianabólica.

F. Otros

Las tetraciclinas (sobre todo la demeclociclina) pueden inducir la fotosensibilización, en especial en las personas de piel clara. La minociclina induce reacciones vestibulares (mareos, vértigo, náusea, vómito), con una frecuencia de 35 a 70% después de dosis de 200 mg diarios.

La tigeciclina, un derivado de la tetraciclina, está disponible como un antibacteriano parenteral para el tratamiento de la infección nosocomial. Es activa contra la mayor parte de las bacterias grampositivas, incluidos los estafilococos resistentes a la meticilina y los enterococos resistentes a la vancomicina, y muchos bacilos aerobios gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, como Acinetobacter, Enterobacter, Citrobacter, E. coli productora de lactamasa β de espectro extendido y Klebsiella. Sin embargo, tigeciclina tiene escasa actividad o ninguna contra Pseudomonas y sólo una actividad modesta contra especies de Proteus. Además, tigeciclina demuestra excelente actividad contra anaerobios como B. fragilis y microorganismos anaerobios grampositivos. Se administra una dosis de carga IV de 100 mg, con mantenimiento de 50 mg cada 12 h. El fármaco se distribuye dentro de compartimientos profundos con un gran volumen de distribución y bajas concentraciones séricas. Si se toman en cuenta las bajas concentraciones séricas alcanzables con tigeciclina, ésta debe usarse con precaución en pacientes bacteriémicos. De manera primaria, el fármaco se elimina por vía biliar/excreción fecal, con una vida media de 30 a 40 hora. Se recomienda el ajuste de la dosis a 25 mg cada 12 h en la hepatopatía de Child-Turcotte-Pugh C. La tigeciclina provoca episodios adversos similares a las tetraciclinas; los efectos colaterales digestivos altos son en particular usuales. Pese a que cuenta con aprobación para emplearse en la infección complicada de la piel y tejidos blandos y en la infección intraabdominal, el espectro de actividad de la tigeciclina ha motivado el interés de usarla en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos resistentes, incluidos los microorganismos productores de lactamasa β de espectro extendido. No obstante, a raíz de sus bajas concentraciones séricas, la tigeciclina no debe usarse en pacientes sépticos. La tigeciclina ha sido relacionada con un incremento de la mortalidad en la neumonía dependiente del ventilador cuando se la compara con el imipenem. En consecuencia, su uso en la sepsis y la neumonía dependiente del ventilador no se recomienda. En octubre de 2013 se agregó un recuadro de advertencia para destacar el incremento de todas las causas de mortalidad secundario al uso de la tigeciclina. La tigeciclina tampoco está indicada para el tratamiento de la infección del pie diabético o de la neumonía adquirida en el hospital.

Actividad antimicrobiana

El cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Aunque es activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, casi no se utiliza debido a su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos. El cloranfenicol es activo contra ciertas rickettsias.

Farmacocinética y administración

El cloranfenicol tiene una distribución amplia en los tejidos, como el ojo y el LCR. Se metaboliza en el hígado, y <10% se excreta sin cambios en la orina. En consecuencia, no se necesita ajustar la dosis en la enfermedad renal. Los pacientes con enfermedad hepática pueden acumular el fármaco, y sus niveles deben vigilarse.

Usos clínicos

El cloranfenicol representa una alternativa ocasional al tratamiento habitual para: 1) meningococos, H. influenzae, o infecciones neumocócicas del sistema nervioso central; 2) microorganismos anaerobios o infecciones mixtas del sistema nervioso central, por ejemplo, un absceso cerebral; 3) como una alternativa a las tetraciclinas en las infecciones por rickettsias, en especial en la mujer embarazada, en quien la tetraciclina está contraindicada.

Efectos adversos

Cuando el cloranfenicol excede de 50 mg/kg/día, suele provocar trastornos reversibles en la maduración de los glóbulos rojos en una a dos semanas. En contraste, también se vincula con una anemia aplásica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos de tratamiento con cloranfenicol.

Los aminoglucósidos son un grupo de fármacos bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En el presente, el grupo incluye estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos agentes inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias al impedir la función de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia a los mismos se basa en: 1) una deficiencia del receptor ribosómico (mutante cromosómica); 2) la destrucción enzimática del fármaco (resistencia transmisible mediada por plásmidos de importancia clínica) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) la falta de permeabilidad a la molécula del fármaco o la falla del transporte activo a través de las membranas celulares. La resistencia puede ser cromosómica (p. ej., estreptococos con impermeabilidad relativa a los aminoglucósidos) o mediada por plásmidos (p. ej., en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso que requiere energía dependiente de oxígeno.

Todos los aminoglucósidos encierran algún grado de ototoxicidad (coclear y vestibular) y nefrotoxicidad potencial, aunque de diferentes grados. Todos pueden acumularse en la enfermedad renal, por consiguiente, es menester ajustar las dosis en pacientes con disfunción renal.

Debido a su considerable toxicidad y a la disponibilidad de agentes menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos, combinaciones de inhibidores de la lactamasa β), los aminoglucósidos se han utilizado con menos frecuencia en los últimos años. Su principal utilidad actual consiste en emplearlos para tratar microorganismos gramnegativos resistentes sólo sensibles a los aminoglucósidos, o en dosis bajas en combinación con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, estreptococos viridans resistentes a la penicilina, endocarditis por S. aureus del lado derecho, infección de una válvula protésica por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos demuestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben usarse solos para tratar infecciones causadas por estos microorganismos, tanto porque existe una experiencia clínica mínima con tales infecciones como porque se dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β como monoterapia en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas, en particular en pacientes neutropénicos febriles.

Propiedades generales de los aminoglucósidos

Debido a las similitudes de los aminoglucósidos, se presenta en forma breve un resumen de sus propiedades.

A. Absorción, distribución, metabolismo y excreción

Los aminoglucósidos no se absorben desde el tubo digestivo. Tampoco se difunden bien dentro del ojo, próstata, bilis, sistema nervioso central y LCR después de su inyección parenteral.

La vida media sérica es de 2 a 3 h en pacientes con función renal normal. La excreción tiene lugar casi por completo por filtración glomerular. La hemodiálisis o la hemofiltración continua remueve los aminoglucósidos de manera efectiva.

B. Dosificación y efecto de la función renal comprometida

En personas con función renal normal portadoras de infecciones gramnegativas, la dosificación de la amikacina es de 15 mg/kg/día en una dosis diaria única; las de la gentamicina, tobramicina o netilmicina son de 5 a 7 mg/kg inyectadas una vez diaria. Una sola gran dosis diaria de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan eficaz como, y no más nefrotóxica, la dosificación tradicional de cada 8 a 12 h. Cuando se administra una sola gran dosis diaria no se requieren concentraciones máximas. Las concentraciones de aminoglucósidos mínimos deben ser indetectables en pacientes con composición corporal y función renal normales que reciben una dosificación de una vez diaria. Algunos médicos recomiendan la vigilancia de las concentraciones séricas 12 a 18 h después de la dosis y la extensión del intervalo a cada 48 a 72 h para pacientes con niveles de aminoglucósidos elevados. Otros sugieren mantener el intervalo de dosificación, pero con disminución de la dosis. Los pacientes con enfermedad renal, sobrecarga de volumen u obesidad, tienen alterada la depuración de antibióticos o el volumen de distribución. En pacientes con función renal o composición corporal anormal, una dosificación de una vez diaria no se recomienda y las concentraciones de aminoglucósidos se recomiendan para guiar la dosificación. Para la dosificación más tradicional, son deseables cifras máximas de 6 μg/ml en el tratamiento de la infección gramnegativa seria, como la neumonía. Cuando se utiliza la dosificación frecuente "tradicional", concentraciones por arriba de 2 μg/ml se han asociado con incremento en la incidencia de nefrotoxicidad. En pacientes con composición corporal normal deben emplearse regímenes de dosificación de una vez diaria. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se usa de forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en el tratamiento de una infección seria por microorganismos grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Sin embargo, se prefiere la administración de dosis sinérgicas de gentamicina, 3 mg/kg cada 24 h (a diferencia de 1 mg/kg cada 8 h) para el tratamiento de la endocarditis por Streptococcus viridans. Los aislados bacterianos gramnegativos con MIC "susceptible" de 1 a 4 μg/ml tratados con aminoglucósidos conducen a una probabilidad demasiado baja de buenos resultados clínicos. Es probable que incrementar las dosis de aminoglucósidos para aumentar las posibilidades de mejorar el resultado condicione un riesgo mayor de ototoxicidad y nefrotoxicidad.

C. Efectos adversos

Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. Comparada con la nefrotoxicidad, es mucho más probable que la ototoxicidad sea irreversible y acumulativa, que se presente como pérdida de la audición (daño coclear), que primero se nota con los tonos de alta frecuencia, o como daño vestibular, que se manifiesta por vértigo y ataxia. Es probable que la amikacina sea más tóxica para la cóclea que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. La nefrotoxicidad suele ser reversible y sucede con frecuencia similar con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina. Existe el riesgo de nefrotoxicidad incluso con dosis sinérgicas más bajas para el tratamiento de la bacteriemia no complicada por E. faecalis.

En dosis muy altas, que suelen formar parte de la irrigación de un peritoneo inflamado, los aminoglucósidos pueden ser neurotóxicos, ya que producen un efecto tipo curare con bloqueo neuromuscular reversible que acaba en una parálisis respiratoria.

1. Estreptomicina

La dosificación usual de la estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) inyectada en una o dos dosis divididas IM. Si se inyecta en más de 30 a 60 min, también puede administrarse IV. La estreptomicina exhibe todos los efectos adversos que se vinculan de manera típica con los aminoglucósidos, sin embargo, posee mayor toxicidad vestibular y quizá menos nefrotoxicidad cuando se la compara con la gentamicina.

La resistencia de gramnegativos surge con gran rapidez y ha llegado a generalizarse tanto, que sólo se conservan unas pocas indicaciones del fármaco: peste y tularemia; endocarditis causada por E. faecalis o estreptococos viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas que son susceptibles a concentraciones altas de estreptomicina, por ejemplo, 2 000 μg/ml o menos (la estreptomicina puede sustituir a la gentamicina en este contexto); tuberculosis activa cuando otros fármacos menos tóxicos no pueden usarse, y brucelosis aguda (en combinación con tetraciclina).

2. Neomicina, kanamicina y paromomicina

Estos aminoglucósidos guardan entre sí una relación cercana, con actividad similar y resistencia cruzada completa. Su uso sistémico ha sido abandonado, ya que provocan ototoxicidad y nefrotoxicidad.

La neomicina, a menudo combinada con bacitracina y polimixina, es un componente de numerosos ungüentos y cremas de venta sin receta. Mientras la mezcla farmacológica cubre la mayor parte de los estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, la eficacia de la aplicación tópica es cuestionable.

La neomicina o la kanamicina pueden dar origen a reacciones alérgicas cuando se aplican de forma tópica sobre la piel o los ojos.

La paromomicina, una sustancia muy relacionada con la neomicina y la kanamicina, se absorbe poco tras su administración oral y sobre todo se la usa para tratar la amebosis intestinal asintomática y, en dosis de 25 a 30 mg/kg/día en tres dosis divididas por siete días, para tratar la giardiosis en el embarazo. Una dosificación de 500 mg VO cada 8 ó 6 h muestra alguna efectividad en la criptosporidiosis.

3. Amikacina

La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Presenta algún grado de resistencia contra enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Muchas bacterias entéricas gramnegativas (como varias cepas resistentes a la gentamicina de Proteus, Enterobacter y Serratia) se inhiben. Después de la inyección de 15 mg/kg/día de amikacina divididos cada 12 h, las concentraciones séricas máximas son de 20 a 30 μg/ml. Como sucede con la gentamicina y tobramicina, 15 mg/kg/día administrados tienen una eficacia similar y no más toxicidad que la dosificación cada 12 h. Además de emplearse en las infecciones gramnegativas serias, en ocasiones la amikacina se incluye con otros fármacos en el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum.

Como todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la división auditiva del octavo par craneal). Las concentraciones del fármaco deben vigilarse en pacientes con enfermedad renal crónica.

4. Gentamicina

Con dosis de 5 a 7 mg/kg/día de este aminoglucósido, los valores séricos son suficientes para el efecto bactericida contra la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. En general, los enterococos son resistentes, sin embargo, la adición de gentamicina a agentes activos contra la pared celular, como la penicilina o vancomicina, se acompaña de una actividad bactericida mayor contra este patógeno.

Indicaciones, dosificaciones y vías de administración

La gentamicina se usa en infecciones serias causadas por bacterias gramnegativas. La dosificación usual es de 5 a 7 mg/kg/día IV. En la endocarditis debida a estreptococos viridans o E. faecalis, la gentamicina en dosis sinérgicas más bajas (3 mg/kg/día) se combina con penicilina o ampicilina. Una sola dosis diaria de 3 mg/kg es tan efectiva como la dosis diaria dividida en el tratamiento sinérgico de la endocarditis debida a estreptococos viridans. En la enfermedad renal, la dosis debe ajustarse como se explica antes.

5. Tobramicina

La tobramicina recuerda mucho a la gentamicina en la actividad antibacteriana, toxicidad y propiedades farmacológicas, y exhibe resistencia cruzada parcial. Es más activa que la gentamicina contra P. aeruginosa, pero mucho menos activa que la gentamicina cuando se usa de manera sinérgica con la penicilina para la endocarditis enterocócica. La dosificación es la misma que la gentamicina. La tobramicina también se administra por aerosol (300 mg dos veces diarias) a pacientes con fibrosis quística. Esto mejora la función pulmonar y disminuye la colonización con Pseudomonas sin toxicidad y con selección mínima de cepas resistentes.

La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y la tobramicina y puede darse en una dosificación similar. Puede ser menos ototóxica y menos nefrotóxica que los otros aminoglucósidos.

Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que son bactericidas para ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Pseudomonas. Debido a su escasa distribución en los tejidos y a su toxicidad sustancial (sobre todo, nefrotoxicidad y neurotoxicidad), el uso sistémico de estos agentes se ha limitado a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son sensibles a las polimixinas. La colistina se ha usado con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa panresistentes. En el tratamiento de los pacientes con cáncer y P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos se ha encontrado que la colistina es más efectiva que otras opciones antibacterianas. Varios problemas limitan el uso seguro y eficaz de las polimixinas, lo que incluye la confusión entre la polimixina B y la colistina, la ausencia de estándares farmacéuticos, la falta de certeza de las pruebas de sensibilidad, la farmacocinética en poblaciones de pacientes especiales y la utilidad del tratamiento combinado. La experiencia más reciente sugiere que la colistina se asocia con menos nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. La afectación renal basal y la edad avanzada son factores pronósticos fuertes de lesión renal aguda; sin embargo, la administración simultánea de ácido ascórbico reduce de manera notable el riesgo de esta complicación. Dosis elevadas de colistina se asocian con incremento del éxito microbiológico y con disminución de la mortalidad a siete días; sin embargo, también se asocian con deterioro de la función renal. Si bien no se asocia con mejoría confirmada en los resultados clínicos, algunos médicos recomiendan limitar la dosis a 9 millones de unidades/día de colistin metanosulfonato y la adición de un segundo fármaco como un carbapenémico.

Existen problemas singulares con el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas. Los microorganismos son intracelulares, tienen largos periodos de inactividad metabólica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier fármaco. Por consiguiente, se utiliza el tratamiento de fármacos combinados para retrasar el surgimiento de esta resistencia. Los fármacos de primera línea, que se usan juntos cada vez más en todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampina y pirazinamida.

Véase el capítulo 9 para una descripción de estos medicamentos.

Los fármacos que se listan a continuación en orden alfabético por lo regular sólo se toman en cuenta en caso de resistencia farmacológica (clínica o de laboratorio) a los fármacos de primera línea.

La capreomicina es un agente inyectable que se administra IM en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima 1 g). Las principales toxicidades son la ototoxicidad (tanto vestibular como coclear) y la nefrotoxicidad. Si el fármaco debe usarse en pacientes mayores, la dosis no debe exceder de 750 miligramos.

La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa en el tratamiento de la lepra y que muestra actividad in vitro contra el complejo M. avium y contra Mycobacterium tuberculosis. Se administra VO en una sola dosis diaria de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Su eficacia clínica para el tratamiento de la tuberculosis no se ha establecido. Los efectos adversos incluyen náusea, vómito, dolor abdominal y decoloración de la piel.

La cicloserina, un agente bacteriostático, se administra en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder 1 g) VO y ha sido usado en regímenes de retratamiento y para la terapia primaria de M. tuberculosis muy resistentes. Puede inducir una variedad de disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas.

La etionamida, como la cicloserina, es bacteriostática y se administra VO en una dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis máxima 1 g). Ha sido usada en un esquema combinado, pero se tolera mal y produce una marcada irritación gástrica.

Las fluoroquinolonas, en particular moxifloxacina, son activas in vitro contra M. tuberculosis, con MIC de 0.25 a 2 μg/ml. Está demostrado que estos fármacos son eficaces en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes que no pueden tomar isoniazida, rifampina y pirazinamida, pese a ello, en algunas series se ha descrito la aparición rápida de resistencia. La combinación durante seis meses de rifampicina de acción prolongada, rifapentina y moxifloxacina, es tan eficaz como el tratamiento estándar en el tratamiento de la tuberculosis.

El linezólido es efectivo para lograr la conversión del cultivo en pacientes refractarios al tratamiento, con tuberculosis pulmonares muy resistentes. Sin embargo, el uso a largo plazo de este agente para la tuberculosis se relaciona con importantes efectos colaterales, en particular la dosis diaria de 600 mg.

Además de su uso como un agente primario en el tratamiento de la tuberculosis, la rifampina se usa como adjunto en el tratamiento de las infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, es habitual el surgimiento rápido de resistencia a la rifampina por parte de los estafilococos. Sin embargo, cuando se añade a otros agentes primarios antiestafilocócicos, la rifampina mejora los resultados en el tratamiento del equipo protésico infectado. La rifaximina, un derivado de la rifamicina, no se absorbe, y alcanza valores muy altos en las heces, además de presentar un amplio espectro de actividad antibacteriana, entre los que se incluyen microorganismos aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos. Está aprobada para usar en la mujer que no está embarazada y en personas de 12 años y mayores para tratar la diarrea no invasiva del viajero (200 mg tres veces por día durante tres días) y no debe usarse en caso de diarrea disentérica o fiebre. En forma consistente, las rifamicinas exhiben una potente actividad in vitro contra C. difficile, y pequeños estudios sugieren que la rifaximina es útil, en particular en el tratamiento de pacientes con enfermedad recurrente. Otros potenciales usos incluyen la profilaxia de la diarrea del viajero (200 mg/día) y el tratamiento de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces diarias). La rifaximina puede ser útil en el tratamiento del síndrome de intestino irritable en ciertos pacientes. Es bien tolerada y segura. La rifapentina, una rifamicina de acción prolongada, en combinación con la isoniazida, puede administrarse una vez por semana durante 12 semanas en el tratamiento de la tuberculosis latente. La monoterapia con isoniazida por nueve meses se ha considerado el estándar de oro contra la tuberculosis latente, y es probable que este nuevo régimen pueda resultar en una mejoría de la adherencia del paciente.

Actividad antimicrobiana

Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido P-aminobenzoico (PABA) y compiten con el PABA para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Los microorganismos que utilizan PABA en la síntesis de folatos y pirimidinas resultan inhibidos. Las células animales y algunos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) usan folato exógeno y, por tanto, las sulfonamidas no los afectan.

El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico mediante el bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Por lo general, estos dos agentes se utilizan en combinación con otros fármacos (de manera habitual, sulfonamidas) para prevenir o tratar diversas infecciones bacterianas y parasitarias. A dosis altas, todos pueden inhibir a la reductasa de dihidrofolato de los mamíferos, pero desde la perspectiva clínica esto constituye un problema sólo con la pirimetamina. El ácido folínico se administra junto con la pirimetamina para reducir el riesgo de supresión de la médula ósea.

Rara vez las sulfonamidas se usan solas en el tratamiento de la infección bacteriana. Cuando se utilizan combinadas con otros fármacos, las sulfonamidas son útiles en el tratamiento de la toxoplasmosis y la neumocistosis.

La combinación de trimetoprim (una parte) más sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque en todos estos microorganismos ha surgido una resistencia sustancial. También es activa contra muchas cepas de M. catarrhalis, H. Influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes, Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (de manera formal, Pseudomonas cepacia), y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. Es inactiva contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de los aislados de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina) y alrededor de 50% de los de S. epidermidis.

Farmacocinética y administración

Trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye en forma amplia en tejidos y líquidos, como el LCR, y se alcanzan valores séricos similares tanto con la administración intravenosa como con la oral. Se requiere el ajuste de la dosificación en casos de insuficiencia renal (depuración de la creatinina ≤ 50 ml/min).

Usos clínicos

Las indicaciones actuales de las sulfonamidas se destacan abajo.

A. Infecciones de las vías urinarias

Las sulfonamidas inhiben de forma moderada a las bacterias coliformes, la causa más extendida de infecciones de vías urinarias. Sin embargo, la resistencia de E. coli a las sulfonamidas es habitual y la IDSA advierte contra el uso de éstas en comunidades con altas (es decir, > 20%) tasas de resistencia. Como el trimetoprim se concentra en la próstata, el trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de potencia doble cada 12 h durante 14 a 21 días, es efectiva en la prostatitis aguda. En la prostatitis crónica está indicado el tratamiento por seis a 12 semanas. En vista del incremento creciente de CA-MRSA, el trimetoprim-sulfametoxazol es un fármaco de elección en el tratamiento de este microorganismo en el paciente externo. Las evaluaciones epidemiológicas demuestran que los antibacterianos sólo tienen un papel moderado en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos debida a CA-MRSA. No obstante, el trimetoprim-sulfametoxazol produce una excelente cobertura contra este agente patógeno y se utiliza con mucha frecuencia en el tratamiento de tales infecciones extrahospitalarias.

B. Infecciones parasitarias

El trimetoprim-sulfametoxazol es efectivo para la profilaxia y tratamiento de neumonía por Pneumocystis jirovecii y en el tratamiento de la infección por Cyclospora y la infección por Isospora belli. En el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis, 15 mg/kg/día de trimetoprim (con 75 mg/kg/día de sulfametoxazol) en tres o cuatro dosis divididas se administra IV o VO (según la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg trimetoprim + 800 mg sulfametoxazol diarios o tres veces por semana. (Cuando se elige el esquema diario, también ejerce una profilaxia efectiva contra la encefalitis toxoplásmica.) En el VIH/SIDA, la infección por I. belli se ha tratado con éxito con 160 mg trimetoprim + 800 mg sulfametoxazol VO cuatro veces por día durante 10 días, seguida de la administración dos veces diarias por tres semanas. La ciclosporosis se trata con éxito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces diarias por siete a 10 días. La sulfadiazina con pirimetamina también se usa para tratar y prevenir la recurrencia de toxoplasmosis.

C. Otras infecciones bacterianas

Las sulfonamidas son los fármacos de elección para las infecciones por Nocardia. El trimetoprim-sulfametoxazol se distribuye en forma amplia en los tejidos, penetra dentro del LCR, y ha sido usado para tratar meningitis causadas por bacilos gramnegativos, aunque se prefieren las cefalosporinas de tercera generación por la mayor clínica que se tiene con ellas.

El trimetoprim-sulfametoxazol también es efectivo para las infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con la rifampina, se utiliza para erradicar a los portadores nasofaríngeos de estafilococos; en la profilaxia contra la enfermedad meningocócica cuando predominan cepas susceptibles; en la profilaxia contra Pneumocystis en los receptores de trasplantes de órganos, y para el tratamiento de la meningitis por L. monocytogenes.

D. Lepra

Ciertas sulfonas se utilizan de forma extensa (véase después).

Efectos adversos

Las reacciones adversas a las sulfonamidas se suscitan en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/SIDA (no suele pasar de un exantema menor o un malestar gastrointestinal) y en hasta 50% de los pacientes con VIH/sida (los signos que predominan son el exantema, la fiebre, neutropenia, y trombocitopenia, a menudo de la suficiente gravedad para exigir la interrupción del tratamiento). Los episodios adversos son de origen multifactorial, e incluyen hipersensibilidad, toxicidad y reacciones idiosincrásicas.

A. Efectos colaterales sistémicos

Fiebre, exantemas, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en la deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasemia reversible, y se han informado muchas más. Debido al riesgo de síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con un exantema previo después de trimetoprim-sulfametoxazol no deben recibir el fármaco otra vez.

Los pacientes intolerantes al trimetoprim-sulfametoxazol y positivos al VIH pueden ser desensibilizados a menudo. En tanto existe un buen número de protocolos de desensibilización, se ha informado una tasa exitosa de 70% después de administrar 0.004 mg de trimetoprim/0.02 mg de sulfametoxazol en suspensión oral, para luego incrementar la dosis 10 veces cada hora hasta alcanzar una dosis final de 160 mg de trimetoprim/500 mg de sulfametoxazol.

B. Trastornos de las vías urinarias

Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en orina. Las sulfonamidas más utilizadas en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles, y la vieja advertencia de tomar muchos líquidos ya no se justifica. Se cree que las sulfonamidas participan en la nefritis intersticial. Los pacientes con toxoplasmosis que reciben tratamiento con dosis altas de sulfadiazina están predispuestos a la cristaluria.

Varios fármacos que guardan una relación cercana con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) han sido usados con éxito en el tratamiento a largo plazo de la lepra. Las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide pueden suprimirse a menudo mediante la extensión del tratamiento durante muchos años. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a la dapsona, de modo que se propugna el tratamiento combinado inicial con rifampina. La dapsona, 100 mg diarios, es un tratamiento efectivo para la neumonía por Pneumocystis leve a moderada en el SIDA cuando se combina con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/día en cuatro dosis divididas. A una dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces por semana, representa una profilaxia efectiva para la infección por Pneumocystis jiroveci y, cuando se combina con pirimetamina, 50 mg por semana, también previene la encefalitis por Toxoplasma en los pacientes infectados por el VIH.

Absorción, metabolismo y excreción

Todas las sulfonas se absorben bien desde el intestino, se distribuyen con amplitud a todos los tejidos, y tienden a retenerse en la piel, músculo, hígado, y riñón. La piel leprosa contiene 10 veces más fármaco que la piel normal. Las sulfonas se excretan dentro de la bilis y se reabsorben por el intestino, lo que prolonga los niveles sanguíneos terapéuticos. La excreción dentro de la orina es variable, y el fármaco aparece en orina bajo la forma predominante de un conjugado de ácido glucurónico.

Dosificaciones y vías de administración

Véase la sección de Lepra del capítulo 33 para las recomendaciones.

Efectos adversos

Las sulfonas pueden causar cualesquiera de los efectos colaterales que se listan antes para las sulfonamidas. Si se toma en cuenta que las sulfonas pueden tener reacciones cruzadas con las sulfonamidas, no deben usarse en los pacientes que experimentaron episodios adversos significativos por las sulfonamidas. Son comunes anorexia, náusea y vómito. También pueden provocar hemólisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Siempre ha de determinarse el estado de la G6PD antes de comenzar un tratamiento con dapsona. Si las sulfonas no se toleran, la clofazimina puede sustituirse.

1. Bacitracina

Este polipéptido presenta actividad selectiva contra las bacterias grampositivas. Debido a que produce nefrotoxicidad grave cuando se administra por vía sistémica, su uso se ha limitado a su aplicación tópica en las lesiones superficiales, de manera habitual en combinación con polimixina o neomicina.

2. Mupirocina

La mupirocina (o ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por Pseudomonas fluorescens y activo contra la mayor parte de los cocos grampositivos, como los S. aureus susceptibles y resistentes a la meticilina y la mayor parte de los estreptococos (pero no los enterococos). Usado en forma tópica, es algo efectivo para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayoría de los pacientes hasta por tres meses después de su aplicación en las narinas cada 12 h durante cinco días. Sin embargo, se produce la colonización recurrente (50% al final de un año), y cuando la mupirocina se usa a largo plazo durante meses, puede propiciar el desarrollo de resistencia. Se han observado altas tasas de resistencia a la mupirocina en aislados de S. aureus resistentes a la meticilina en pacientes quirúrgicos de la unidad de cuidados intensivos, pese al uso intrahospitalario mínimo del antibiótico. Este hallazgo sugiere que su beneficio es limitado. La aplicación mensual por cinco días cada mes hasta por un año disminuye la colonización estafilocócica, la cual a su vez reduce el riesgo de infecciones estafilocócicas de la piel recurrentes. Los estudios demuestran una reducción relacionada en las infecciones pulmonares estafilocócicas posoperatorias en los pacientes colonizados tratados con mupirocina. No se sabe si es más efectiva que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina más rifampina para la erradicación de los portadores estafilocócicos nasales. La IDSA recomienda el uso de mupirocina con clorhexidina, de preferencia durante el empleo de antibacterianos VO para la descolonización de S. aureus resistentes a la meticilina. La mupirocina parece ser igual a los lactámicos β orales en el tratamiento del impétigo leve.

3. Clindamicina

La clindamicina es activa contra microorganismos grampositivos como S. pneumoniae, estreptococos viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos estos microorganismos. Los neumococos o estafilococos con un mecanismo de resistencia basado en el flujo de salida pueden tratarse con efectividad mediante la clindamicina. Sin embargo, los aislados con resistencia de la metilasa ribosómica también son resistentes a la clindamicina. Los enterococos y la mayoría de los S. epidermidis también son resistentes. Sin embargo, en estos momentos la mayoría de los aislados de CA-MRSA suele ser susceptible a la clindamicina. En aquellas circunstancias en las que los aislados de CA-MRSA demuestran resistencia a los macrólidos pero susceptibilidad a la clindamicina, se recomiendan pruebas microbiológicas adicionales (prueba "D") para confirmar la efectividad de la clindamicina. En general se administra una dosificación de 0.15 a 0.3 g cada 6 h cuando se escoge la vía oral para el tratamiento de una infección bacteriana. Este antibiótico se distribuye en forma amplia en los tejidos, pero no en el LCR. Su excreción primaria no es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como un fármaco alternativo para la profilaxia contra la endocarditis después de algunos procedimientos dentales en pacientes alérgicos a la amoxicilina. La clindamicina, 300 mg VO cada 12 h por siete días, puede usarse como una alternativa al metronidazol para trata la vaginosis bacteriana. La aplicación tópica de una crema vaginal al 2% una o dos veces diarias durante siete días también es efectiva. La clindamicina es activa contra la mayor parte de los anaerobios, lo que incluye a microorganismos de los géneros Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de los aislados de Bacteroides es resistente, y es conveniente considerar agentes alternativos para las infecciones serias debidas a estos microorganismos. Se usa con frecuencia para tratar infecciones menos graves en las que los anaerobios son una parte significativa de los patógenos (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones abdominales y pélvicas), a menudo en combinación con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas). Los pacientes con una infección adquirida en el hospital han de recibir 600 a 900 mg de clindamicina IV cada 8 h. La clindamicina es efectiva en el tratamiento de la osteomielitis estafilocócica, en particular en niños. Debido a que modelos hísticos documentan que la clindamicina disminuye de manera significativa la producción de toxinas, a menudo se utiliza la adición de clindamicina a la penicilina en el tratamiento del síndrome de choque tóxico atribuible a estreptococos del grupo A. La combinación de clindamicina y vancomicina se relaciona con disminución del tiempo de hospitalización y reducción de las tasas de nuevas hospitalizaciones, tal vez por la reducción en la producción de toxinas. En combinación con la primaquina, la clindamicina es una alternativa en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis, y asociada con quinina es de valor contra el paludismo falciparum. No obstante ser útil en el absceso cerebral, la clindamicina es ineficaz en la meningitis.

Los efectos colaterales usuales son diarrea, náusea y exantemas. La colitis secundaria a antibióticos se ha vinculado a la administración de clindamicina y otros antibióticos y se debe a una toxina necrosante producida por C. difficile. Amerita un comentario aparte que el antecedente de haber usado clindamicina no constituye un factor de riesgo para la cepa hipervirulenta de C. difficile. Al contrario, la recepción previa de fluoroquinolonas es un factor de riesgo significativo. De manera habitual, C. difficile es susceptible y puede ser tratado con metronidazol o vancomicina VO (véase después).

4. Metronidazol y tinidazol

El metronidazol es un antiprotozoario (véase cap. 35) también activo contra la mayor parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (es decir, Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), así como de las especies de Clostridium, pero muestra actividad mínima contra muchos microorganismos anaerobios grampositivos y microaerófilos. Se absorbe bien después de su administración oral y se distribuye en forma amplia en los tejidos. Penetra bien en el LCR, donde produce concentraciones similares a las del suero. El fármaco se metaboliza en el hígado, y se requiere reducir la dosificación en la insuficiencia hepática grave o en la disfunción biliar. El tinidazol presenta un espectro de actividad idéntico al del metronidazol.

El metronidazol se usa para tratar amebosis y giardiosis (véase el cap. 35) y en las siguientes circunstancias:

1. Las vaginitis por Trichomonas vaginalis pueden tratarse con una sola dosis de metronidazol o tinidazol (2 g) o 500 mg VO cada 8 h durante siete días. La vaginosis bacteriana se trata con 500 mg de metronidazol cada 12 h por siete días. También es efectiva la crema vaginal (0.75%) de metronidazol aplicada cada 12 h durante cinco días. La resistencia con metronidazol por lo general es de baja intensidad y puede tratarse con tinidazol.

2. En las infecciones por anaerobios, el metronidazol puede darse IV o VO, 500 mg cada 8 h. En contraste con la clindamicina o la cefoxitina y el cefotetán, el metronidazol es activo casi contra todos los aislados de B. fragilis.

3. El metronidazol es menos caro e igual de eficaz que la vancomicina VO para el tratamiento de la colitis por C. difficile y representa el fármaco de elección para la enfermedad leve a moderada. Se recomienda una dosificación de 500 mg VO cada 8 h. Si la medicación VO no puede emplearse en el tratamiento de la colitis por C. difficile, puede intentarse el metronidazol IV en la misma dosis, sin embargo, la eficacia de esta vía no está demostrada. Debido al surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como un agente patógeno mayor y a la participación de la vancomicina oral en la selección de estos microorganismos resistentes, el metronidazol debe usarse como primera línea de tratamiento para la enfermedad leve a moderada por C. difficile. En tanto que el metronidazol y la vancomicina son igual de efectivos en el tratamiento de la enfermedad leve a moderada por C. difficile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en el tratamiento de la enfermedad grave. El tratamiento combinado con vancomicina VO y metronidazol IV ha demostrado ser superior a la monoterapia en el tratamiento de C. difficile en pacientes con enfermedades críticas.

4. Preparación del colon antes de una cirugía intestinal.

5. Tratamiento del absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o una cefalosporina de tercera generación.

6. En combinación con claritromicina y omeprazol en el tratamiento de las infecciones por H. pylori.

Los efectos adversos incluyen estomatitis, náusea y diarrea. En ocasiones, la ingestión de alcohol mientras se toma metronidazol resulta en una reacción tipo disulfiram. Con el uso prolongado a dosis altas, es posible que se desarrolle una neuropatía periférica reversible. El metronidazol puede disminuir el metabolismo de la warfarina, lo que exige ajustar la dosificación de esta última. El metronidazol es carcinógeno en algunos modelos de animales y mutágeno para determinadas bacterias, pero tales efectos no han representado un incremento del riesgo de cáncer en seres humanos.

5. Vancomicina

La vancomicina es bactericida para la mayor parte de los microorganismos grampositivos, en particular estafilococos y estreptococos, sin embargo, es bacteriostática para la mayor parte de los enterococos. La vancomicina tiene actividad contra estafilococos, pero los destruye con mayor lentitud cuando se compara con nafcilina o cefazolina y por tanto, se prefiere a estos antibióticos en el tratamiento de las infecciones graves relacionadas con S. aureus resistente a meticilina. Aunque la vancomicina ha conservado su actividad contra estafilococos y estreptococos, han surgido cepas de enterococos (en particular, E. faecium) resistentes a la misma. Se han observado S. aureus con sensibilidad parcialmente intermedia y en parte muy resistentes a la vancomicina en pacientes que reciben un tratamiento a largo plazo de vancomicina. La vancomicina no se absorbe desde el tubo digestivo y, por tanto, es útil VO sólo para el tratamiento de la enterocolitis secundaria al uso de antibióticos. Para su efecto sistémico, el fármaco debe administrarse IV (30 mg/kg/día en dos o tres dosis divididas). La vancomicina se excreta en primer lugar por vía renal. En la enfermedad renal de etapa terminal, la vida media puede extenderse a ocho días. La vancomicina se depura mediante la hemodiálisis de alto flujo y la hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH), lo que provoca la necesidad de una dosificación mayor. En pacientes con deterioro de la función renal, el intervalo de dosificación se determina por la medición de los valores séricos mínimos. Cuando los valores séricos mínimos declinan a 10 a 15 μg/ml, es necesario repetir la dosificación, en particular en el tratamiento de la infección grave. Como ejemplo, se ha recomendado una dosificación más agresiva con valores séricos >15 μg/ml en el tratamiento de la neumonía relacionada con el ventilador por S. aureus resistente a la meticilina. Sin embargo, no se ha podido demostrar el vínculo entre estas concentraciones mínimas elevadas y la eficacia. Grandes dosis (≥4 g diarios) se han vinculado con la aparición de nefrotoxicidad reversible leve. La eficacia de la vancomicina se correlaciona de cerca con la farmacocinética/farmacodinamia. De manera específica, el área bajo la curva dividida por la concentración inhibidora mínima (MIC) >400 se ha vinculado con resultados favorables en la infección seria debida a S. aureus. Lograr esta proporción parece particularmente importante durante los primeros dos días de tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo por S. aureus resistente a meticilina. Si se toma en cuenta esta relación, la MIC es crítica para decidir si se usa vancomicina; en aquellas instancias en las cuales la MIC es ≥2 μg/ml (o ≥1.5 μg/ml por la prueba E), deben usarse alternativas a la vancomicina (incluidas daptomicina, linezólido y otros medicamentos, en función del sitio de la infección).

Las indicaciones para usar vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) infecciones estafilocócicas graves en pacientes alérgicos a la penicilina. 2) En infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina y resistente a la meticilina. 3) Infecciones serias (neumonía, meningitis) por a S. pneumoniae resistentes. 4) Infecciones enterocócicas graves en el paciente alérgico a la penicilina o si el enterococo es resistente a la penicilina. 5) Otras infecciones grampositivas en pacientes alérgicos a la penicilina, por ejemplo, endocarditis por estreptococos viridans. 6) Profilaxia quirúrgica en pacientes alérgicos a la penicilina en procedimientos quirúrgicos limpios. 7) Para infecciones por grampositivos debidas a microorganismos resistentes a múltiples fármacos, por ejemplo, Corynebacterium jeikeium. 8) Profilaxia de la endocarditis en el paciente alérgico a la penicilina. En la enterocolitis por antibióticos se administran 0.125 g de vancomicina VO cada 6 h. Se prefiere la vancomicina VO sobre el metronidazol VO en el tratamiento de la enfermedad grave por C. difficile. La dosis por arriba de 0.125 g no se asocia con mejores resultados en el tratamiento de esta enfermedad. En ocasiones ocurre tromboflebitis después de la inyección IV. El medicamento causa ototoxicidad reversible con poca frecuencia cuando se administra de manera simultánea con aminoglucósidos o con eritromicina intravenosa en dosis elevadas; incrementa la nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos con la administración simultánea con este grupo de fármacos. Algunos estudios sugieren que las dosis más altas de vancomicina (≥4 g al día) y las concentraciones mínimas elevados o ambas situaciones pueden vincularse con una incidencia más alta de nefrotoxicidad leve. La infusión rápida o las dosis altas (1 g o más) pueden inducir hiperemia difusa ("síndrome del hombre rojo") y cabe evitarlas si las infusiones se extienden más de 1 a 2 h, mediante reducción de la dosis, o por un pretratamiento con un antagonista de la histamina como la hidroxizina.

La sinercida, la única estreptogramina aprobada, es una combinación de dos derivados sintéticos de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en una proporción 30:70 que se administra IV. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su principal uso clínico es en el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en particular S. aureus, S. epidermidis y enterococos resistentes a la meticilina, así como E. faecium resistente a la vancomicina. La combinación no es lo suficiente activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis IV cada 8 h. Además de flebitis a consecuencia de su administración periférica, los principales efectos adversos son las artralgias y mialgias, las cuales se resuelven con la interrupción del fármaco. Su depuración primaria tiene lugar en el hígado; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450, lo que determina concentraciones más altas de ciclosporina y otros agentes. Con la disponibilidad de linezólido y daptomicina, las indicaciones para este agente son en extremo limitadas.

Las oxazolidinedionas representan una clase de antibacterianos que incluyen el linezólido y tedizólido. Dichos fármacos son primariamente activos contra patógenos grampositivos aerobios, como los neumococos resistentes a la penicilina, los estafilococos y los enterococos resistentes a la meticilina (tanto E. faecalis como E. faecium sensibles y resistentes a la vancomicina) y las micobacterias. El linezólido es bacteriostático contra todos estos patógenos. No obstante, han sido aislados enterococos resistentes al linezólido y S. aureus y S. epidermidis resistentes a vancomicina y linezólido. La biodisponibilidad oral del linezólido es completa, con valores séricos que se acercan a los observados con la administración OV. En primer lugar, el fármaco se elimina por mecanismos extrarrenales. Una ventaja del tedizólido es que puede administrarse cada 24 h, mientras que el linezólido requiere dosificación cada 12 h. La toxicidad primaria es la supresión de la médula ósea con el tratamiento a largo plazo, en particular las líneas plaquetaria y de los glóbulos blancos. Otros efectos adversos son la neuropatía y la toxicidad mitocondrial con su uso a largo plazo. El tedizólido parece diferir con el linezólido en lo que se refiere a la incidencia de toxicidad de la médula ósea, aunque se carece de estudios clínicos a largo plazo. El linezólido es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa y mientras que en algunos casos el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina puede acabar en un síndrome serotoninérgico, la mayoría de pacientes puede recibir ambos agentes juntos con seguridad. El tedizólido no interactúa con serotoninérgicos. En el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistentes a la meticilina, el linezólido es superior a la vancomicina. En tanto que el linezólido supera en forma modesta a la vancomicina en la neumonía por S. aureus resistentes a la meticilina confirmados, la ventaja que ofrece para el tratamiento empírico de la neumonía secundaria al uso del ventilador o intrahospitalaria es escasa o inexistente. Por el contrario, se ha encontrado que el linezólido es significativamente inferior a la daptomicina par tratar las infecciones del torrente sanguíneo por enterococos resistentes a vancomicina. De particular preocupación son los reportes cada más frecuentes de enterococos y estafilococos resistentes al linezólido, lo que refuerza la impresión de que este agente debe usarse de forma sensata.

La daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al del linezólido o quinupristina-dalfopristina. Este espectro incluye a estafilococos resistentes a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina, sin embargo, sus MIC son mucho más bajas con los primeros que con los últimos. La daptomicina muestra una deficiente biodisponibilidad oral, por tanto, sólo está disponible como un producto parenteral. Su prolongada vida media farmacológica permite su dosificación una vez por día (4 mg/kg cada 24 h en infecciones de la piel y tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteriemia y la endocarditis del hemicardio derecho); es necesario el ajuste de la dosificación en presencia de enfermedad renal. Se han usado hasta 10 mg/kg diarios para tratar la infección seria, en especial la infección causada por el enterococo. El principal episodio adverso provocado por la daptomicina es una miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa cuando el tratamiento se extiende más de siete días. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de una infección de las vías respiratorias debido a que el factor tensioactivo pulmonar se une a la daptomicina, y que esto condiciona concentraciones mínimas de fármaco libre en las secreciones pulmonares.

La telavancina fue el primer lipoglucopéptido aprobado para tratar la infección de la piel y los tejidos blandos debida a bacterias grampositivas resistentes. Está indicada como alternativa al tratamiento con vancomicina para las infecciones de piel y tejidos blandos y para la neumonía bacteriana nosocomial y relacionada con respiradores mecánicos. La telavancina exhibe un efecto bactericida dependiente de la concentración, una vida media de 7.5 h y un efecto posantibiótico de 4 a 6 h que permiten una dosificación de una vez por día. Trastornos del gusto, náusea, cefalea, orina espumosa, prolongación del intervalo QT, y una lesión renal reversible son los efectos adversos más observados. En julio de 2013 se agregó un recuadro de advertencia que destaca un incremento de la mortalidad causada por la telavancina en pacientes con trastornos renales preexistentes. Similar a la daptomicina y el linezólido, la telavancina es útil en el tratamiento de la infección bacteriana resistente de piel y tejidos blandos y es una alternativa para los pacientes intolerantes a la vancomicina. Sin embargo, a raíz del riesgo de mortalidad mayor que entraña su uso en algunos pacientes, se sugiere que debe tener una participación secundaria en el tratamiento de la infección seria por grampositivos. La dalbavancina es un lipoglucopéptido de acción más prolongada similar a la telavancina con espectro de actividad similar, pero no causa prolongación del intervalo QT. La dosis recomendada es de 1 000 mg en una dosis seguida de 500 mg una semana más tarde; la reducción de la dosis debe tener lugar para pacientes con depuración de creatinina inferior a 30 ml/min. La oritavancina es un lipoglucopéptido con semivida particularmente larga, de forma tal que una dosis de 1 200 mg equivale a la vancomicina en el tratamiento de las infecciones cutáneas bacterianas agudas. La oritavancina tiene significativamente más actividad que la telavancina o dalbavancina contra el enterococo resistente a vancomicina. Los tres lipoglucopéptidos son útiles en el tratamiento de las infecciones cutáneas agudas y se desconoce la eficacia en el tratamiento de infecciones más graves.

Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con un espectro de actividad amplio contra muchas bacterias. El modo de acción de todas las quinolonas incluye la inhibición de la síntesis del DNA bacteriano al bloquear la enzima DNA girasa.

Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistémicas después de su uso VO y, por tanto, sólo tuvieron utilidad clínica como antisépticos urinarios. Los derivados de las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente y alcanzan concentraciones clínicas útiles en sangre y tejidos.

Actividad antimicrobiana

Están en uso varias fluoroquinolonas. Con pocas excepciones, el espectro de actividad es similar entre los agentes disponibles. En general, estos fármacos tienen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero también son activos contra otras bacterias gramnegativas como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. La resistencia a E. coli se incrementó de forma sensible durante el decenio pasado, cuando algunos centros reportaron hasta 20 a 30% de resistencia. La ciprofloxacina y la levofloxacina son los únicos agentes con actividad contra P. aeruginosa, pero el aumento de la resistencia de P. aeruginosa a las fluoroquinolonas ha limitado su utilidad contra este patógeno. Ninguno de estos agentes tiene actividad confiable contra S. maltophilia o B. cepacia o contra ciertos patógenos del conducto genital, como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es susceptible a las quinolonas, como lo son M. fortuitum y Mycobacterium kansasii.

En general, las fluoroquinolonas son menos potentes contra los microorganismos grampositivos que contra los gramnegativos. Gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen la mejor actividad contra los grampositivos, como los estreptococos, neumococos, S. aureus y S. epidermidis, e incluso algunas cepas resistentes a la meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes, en particular con la monoterapia, ha limitado el uso de estos fármacos en infecciones causadas por dichos microorganismos. El uso de las fluoroquinolonas para tratar la tuberculosis en Sudáfrica se relacionó con aparición de enfermedad invasiva debida a S. pneumoniae no susceptible a la levofloxacina. T. pallidum y Nocardia son resistentes a todas las fluoroquinolonas.

La moxifloxacina demuestra actividad modesta contra muchos de los anaerobios patógenos significativos, como B. fragilis y anaerobios de la boca, y está aprobada para el tratamiento de la infección intraabdominal. La moxifloxacina también proporciona la cobertura más confiable de M. tuberculosis.

Farmacocinética y administración

Después de la administración VO, las fluoroquinolonas son bien absorbidas y se distribuyen en forma amplia en líquidos y tejidos corporales y se concentran dentro de las células. Las fluoroquinolonas se unen a algunos metales pesados, por tanto, su absorción se inhibe cuando se administran junto con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral óptima se logra si las se toman 1 h antes o 2 h después de comer. Los límites de la vida media en suero van de 4 h (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Después de la ingestión de 500 mg, el nivel sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 μg/ml, que es el más bajo de todas las quinolonas (4 a 6 μg/ml), pero esto se compensa por la ligeramente mayor potencia in vitro de la ciprofloxacina contra la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. Algunas de las fluoroquinolonas pueden administrarse IV, para producir valores séricos máximos que se sitúan entre 4 y 9 μg/ml. Casi todas se eliminan en forma mixta a través del riñón y otras vías. En consecuencia, sólo tiene lugar una modesta acumulación en presencia de enfermedad renal. Las excepciones son la ofloxacina y la levofloxacina, cuya eliminación depende sobre todo del riñón.

Usos clínicos

Aunque antes las fluoroquinolonas se consideraban fármacos de elección en el tratamiento empírico de la infección de vías urinarias sin complicaciones, en la actualidad la IDSA dejó de recomendarlas para el tratamiento de esta infección en la mujer. No son el tratamiento de primera línea para la sinusitis bacteriana aguda; sin embargo, la IDSA recomienda el uso de "fluoroquinolonas respiratorias" (gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina) para pacientes con alto riesgo con neumonía extrahospitalaria.

Debido a que las quinolonas tienen una excelente penetración dentro de las secreciones prostáticas, son efectivas en el tratamiento de la prostatitis bacteriana aguda y crónica.

Las quinolonas están aprobadas para el tratamiento de algunas enfermedades de transmisión sexual. La ofloxacina, 300 mg VO cada 12 h durante siete días, es tan efectiva como la doxiciclina, 100 mg VO cada 12 h durante siete días, para el tratamiento de la cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. También resulta efectiva para la uretritis no gonocócica causada por U. urealyticum. La ciprofloxacina no es efectiva para el tratamiento de las infecciones clamidiásicas o la uretritis no gonocócica. La mayor prevalencia de gonococos resistentes a las quinolonas en Estados Unidos propició que los CDC dejara de recomiendarlas para tratar esta enfermedad. La ceftriaxona IM es la única opción terapéutica primaria recomendada por los CDC para el tratamiento de Neisseria gonorrhoeae.

La enfermedad inflamatoria pélvica suelen causarla C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae o anaerobios. Si se consideran las elevadas tasas de N. gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas, ya no se recomiendan los regímenes que contienen quinolonas. Los pacientes con alergia grave a cefalosporinas y que puedan ser sometidos a observación estrecha para confirmar la curación pueden recibir ciertas fluoroquinolonas por 14 días (levofloxacina, 500 mg VO cada 24 h; ofloxacina, 400 mg cada 12 h, o moxifloxacina, 400 mg VO cada 24 h) combinado con metronidazol por 14 días (500 mg VO cada 12 h). La epididimitis del varón menor de 35 años es causada por Chlamydia y gonococos en la mayor parte de los casos. Si bien la ceftriaxona IM más la doxiciclina VO conforman el régimen de elección para la epididimitis aguda, puede utilizarse levofloxacina, 500 mg de VO una vez al día (u ofloxacina, 300 mg VO cada 12 h) durante 10 días. Es posible el tratamiento que incluye levofloxacina u ofloxacina si la infección probablemente es causada por microorganismos entéricos y se ha descartado gonorrea con exámenes de laboratorio. Las fluoroquinolonas han sido usadas de manera exitosa para tratar infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos y la osteomielitis causadas por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg VO cada 12 h durante al menos seis semanas, ha resultado un tratamiento efectivo de la otitis externa maligna.

Las quinolonas se encuentran entre los pocos agentes de uso VO activos contra Campylobacter; sin embargo, la resistencia ha mostrado un crecimiento constante y los macrólidos muestran una actividad mayor significativa. Además, son activas contra las principales bacterias patógenas relacionadas con la diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxígena). En consecuencia, se las ha usado para el tratamiento de la diarrea del viajero, así como en las diarreas agudas adquiridas en el hogar. Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina pueden ser efectivas para erradicar el estado de portador crónico de Salmonella cuando el tratamiento se continúa por cuatro a seis semanas.

La ciprofloxacina, como la rifampina, se ha usado para erradicar meningococos de la nasofaringe de los portadores.

Las fluoroquinolonas son efectivas en la profilaxia contra infecciones por gramnegativos en el paciente neutropénico, y la ciprofloxacina IV combinada con antibióticos lactámicos β se ha usado con éxito para tratar la neutropenia febril.

A veces, la gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina son referidas como las "fluoroquinolonas respiratorias" debido a su actividad contra los neumococos, incluidas las cepas resistentes a la penicilina, así como bacterias respiratorias atípicas. Sin embargo, su amplio espectro contra microorganismos aerobios gramnegativos sugiere que deben reservarse para el tratamiento de las infecciones refractarias o los pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con otras enfermedades concurrentes o los que acaban de recibir antibacterianos lactámicos β. Un contexto en el que la ciprofloxacina está indicada para tratar las infecciones de vías respiratorias inferiores es la fibrosis quística, en la cual P. aeruginosa es el patógeno predominante. Sin embargo, la tasa creciente de resistencia a la ciprofloxacina y levofloxacina ha disminuido su uso ante dicha circunstancia.

En combinación con otros agentes, la ciprofloxacina se ha usado para tratar infecciones por el complejo M. avium, y ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina pueden ser eficaces en el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.

Efectos adversos

Los efectos adversos más destacados de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. En ocasiones se observan cefalea, mareos, convulsiones, insomnio, deterioro de la función hepática y exantemas, así como reacciones más serias como una lesión renal aguda, hipoglucemia (en especial con gatifloxacina, la cual ha sido retirada del mercado estadounidense, y moxifloxacina) y anafilaxia. Como clase, las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT; se debate sobre cuál agente participa más. Las quinolonas deben usarse con precaución en pacientes que reciben antiarrítmicos como la amiodarona o en personas con antecedentes de QT prolongado. Se ha observado la prolongación del tiempo de protrombina y del índice internacional normalizado en algunos pacientes que reciben dosis estables de warfarina después de administrar ciprofloxacina, pero esta interacción es impredecible y modesta, si es que se tiene lugar en todos los casos. También se han reportado tendinitis y rotura de tendón con las quinolonas. Los mecanismos propuestos para este episodio adverso no se comprenden del todo. Se sabe que las fluoroquinolonas reducen la colágena tipo I, elastina, fibronectina y la integrina β-1 e inhiben la proliferación celular y la síntesis de la sustancia fundamental de la matriz (metabolismo del fibroblasto). Sin embargo, el verdadero mecanismo de esta complicación se desconoce hasta el momento. No obstante, los factores de riesgo son bien conocidos e incluyen el empleo concomitante de corticoesteroides y la edad mayor de 60 años. La FDA ha requerido una advertencia de recuadro negro para la tendinopatía. Los pacientes que experimentan síntomas musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas deben interrumpir el tratamiento. Además, ahora la FDA exige nuevas advertencias sobre la neuropatía periférica. Los síntomas pueden comenzar unos pocos días después del inicio del tratamiento y en algunos pacientes pueden pasar a ser permanentes. Por último, aunque con poca frecuencia, las fluoroquinolonas se asocian con incremento en la tasa de aneurisma aórtico y disección del mismo.

La pentamidina y la atovacuona son antiprotozoarios que de manera primaria se utilizan para la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se describe en los capítulos 31 y 35. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y quizá también el metabolismo del folato. La forma de dosificación sólida se absorbe poco y debe administrarse con alimentos para maximizar su biodisponibilidad. La suspensión se absorbe mucho más y se prefiere, en especial en los pacientes de alto riesgo (los que padecen diarrea, malabsorción). Tiene una actividad moderada contra P. jiroveci. En ensayos comparativos con trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis en el SIDA, la atovacuona, 750 mg VO cada 8 h durante tres semanas, es menos efectiva que ambos agentes pero mejor tolerada. También se la ha usado como profilaxia en pacientes con SIDA en una dosificación de 1 500 mg diarios. Los principales efectos adversos son exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y pruebas funcionales hepáticas anormales. El uso de atovacuona se limita a pacientes con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden o no pueden tolerar otras terapias.

Estos fármacos ejercen actividad antimicrobiana en la orina, pero tienen un efecto antibacteriano sistémico escaso o nulo. Su utilidad se limita al tratamiento o prevención de las infecciones de vías urinarias.

1. Nitrofurantoína

La nitrofurantoína es activa contra los agentes patógenos urinarios grampositivos E. faecalis y Staphylococcus saprophyticus, que son los más difundidos, pero el fármaco sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También se la usa contra E. coli y Citrobacter, pero la actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es deficiente. Si se toma en cuenta su actividad confiable contra E. coli, la nitrofurantoína es una de las opciones primarias que recomienda la IDSA para el tratamiento de la infección de vías urinarias. Después de su administración oral se absorbe cerca de 50% del fármaco, pero las concentraciones séricas son muy bajas y los niveles hísticos son indetectables. Las concentraciones en la orina alcanzan 200 a 400 μg/ml, las cuales se ubican muy por arriba de las MIC de los microorganismos susceptibles. Sin embargo, en la enfermedad renal, que se ha definido como una tasa de filtración glomerular calculada (eGFR) inferior a 60 ml/min, se observan concentraciones urinarias subterapéuticas del fármaco y la acumulación de éste tiene lugar en el suero. Sin embargo, datos más recientes sugieren que la nitrofurantoína pierde eficacia con eGFR de 30 ml/min. Dados sus bajos valores séricos, escasa penetración hística y su eliminación renal, el uso de la nitrofurantoína se limita al tratamiento o profilaxia de la cistitis en los pacientes con función renal normal. La nitrofurantoína no puede usarse para tratar una pielonefritis o una prostatitis.

En las infecciones de vías urinarias, la dosis diaria promedio es de 100 mg VO cada 6 h, que se toman con alimentos. La preparación en macrocristales puede darse en una dosificación de 100 mg cada 12 h. Una sola dosis diaria de 50 a 100 mg puede prevenir las infecciones recurrentes en las vías urinarias de la mujer.

A menudo, la nitrofurantoína VO causa náusea y vómito. La formulación cristalina se tolera mejor que las preparaciones anteriores. Puede presentarse una anemia hemolítica en caso de deficiencia de G6PD. Otros efectos colaterales son exantemas y, rara vez, neuropatía periférica. Asimismo, pueden suscitarse reacciones de hipersensibilidad pulmonar aguda y crónica, y con el uso prolongado se ha producido la fibrosis pulmonar. Denominada "pulmón de la nitrofurantoína", puede seguir una tasa mayor de esta complicación como consecuencia del uso más extendido del fármaco, como lo recomiendan hoy día las guías nacionales.

2. Fosfomicina

La trometamina de fosfomicina es un derivado del ácido fosfónico útil en el tratamiento de la infección sin complicaciones de las vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, como los aislados productores de lactamasa β de espectro extendido, E. faecalis, y otros patógenos gramnegativos y aerobios urinarios, pero no P. aeruginosa. En vista de la resistencia cada vez mayor de E. coli en el tratamiento de la infección de vías urinarias, la fosfomicina ha incrementado su utilidad en el tratamiento de esta afección. Su presentación en sobres de 3 g puede ser útil para el tratamiento en dosis única de los microorganismos mencionados. Al igual que la nitrofurantoína, la fosfomicina no debe utilizarse en infecciones sistémicas. Sin embargo, las elevadas concentraciones en orina permiten su uso para la bacteriuria no complicada. Aunque la experiencia clínica es limitada, la capacidad de la fosfomicina para penetrar las secreciones prostáticas puede permitir su uso en el tratamiento de prostatitis bacteriana. La fosfomicina disódica se encuentra disponible en Europa para uso IV y puede ser útil en el tratamiento de infecciones más graves. Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia incluyen diarrea, cefalea y náusea.

Rara vez se inicia el tratamiento antimicótico empírico, excepto en individuos con neutropenia febril y otros pacientes en alto riesgo. El tratamiento suele reservarse para situaciones en que el hongo o levadura se observa en preparaciones de KOH o cuando se aísla el microorganismo que se considera el patógeno. Las pruebas de susceptibilidad estandarizadas antimicóticas están disponibles para Candida sp. y son útiles para definir el pronóstico clínico. Por el contrario, las pruebas de susceptibilidad para la mayor parte de los otros hongos no suelen estar disponibles; los resultados de estos patógenos son menos predictivos in vitro que directamente en el paciente.

1. Anfotericina B

La anfotericina B in vitro inhibe numerosos microorganismos productores de enfermedad micótica sistémica en seres humanos, como Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros. Este fármaco puede ser usado para el tratamiento de dichas infecciones micóticas sistémicas. A menudo Pseudallescheria boydii y Fusarium son resistentes a la anfotericina B.

Anfotericina B basada en lípidos

La nefrotoxicidad de la anfotericina dio como resultado el desarrollo de productos de la anfotericina B basada en lípidos. Los agentes más usados son el complejo de lípidos de anfotericina B y la anfotericina B liposómica. La integración de la anfotericina B con lípidos permite administrar dosis mayores (3 a 6 mg/kg, de acuerdo con la preparación y las especies fúngicas). La anfotericina liposómica, 10 mg/kg/día, no es mejor que 3 mg/kg/día en el tratamiento de la infección invasiva por mohos, sin embargo, las dosis mayores se acompañan de nefrotoxicidad aumentada de manera significativa. En particular, las formulaciones lipídicas son efectivas en el tratamiento de la leishmaniosis visceral. Cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas (2 a 4 mg/kg/día según la preparación que se use) son muy efectivos para erradicar el parásito, tal vez a causa de la distribución del fármaco en el sistema reticuloendotelial, el principal sitio de invasión del parásito.

Estas preparaciones son menos nefrotóxicas que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposómica es un poco menos nefrotóxica que el complejo de lípidos de anfoterincina B. Los efectos adversos relacionados con la infusión son variables; la anfotericina liposómica se tolera mejor. La anfotericina liposómica es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, en particular en la prevención de infecciones emergentes por Candida. La farmacodinamia de la anfotericina liposómica sugiere que los regímenes siguientes son óptimos para tratar la meningoencefalitis por criptococos: anfotericina B liposómica, 6 mg/kg IV o 3 mg/kg IV más flucitosina, 50 a 100 mg/kg/día VO.

Anfotericina B convencional

La disponibilidad de la anfotericina basada en lípidos, equinocandinas y triazoles ha reducido en gran medida la participación de la anfotericina convencional en la prevención y tratamiento de la infección micótica. Si se emplea la anfotericina B convencional, la dosis diaria para la mayor parte de las infecciones micóticas varía de 0.3 a 0.7 mg/kg, aunque a menudo las infecciones causadas por Aspergillus y Mucor se tratan con 1 a 1.5 mg/kg/día.

Los trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal distal) también se producen de manera habitual. La lesión renal puede reducirse con aporte complementario de sodio.

2. Nistatina

La nistatina tiene un amplio espectro de actividad antimicótica, pero se usa casi exclusivamente para tratar infecciones candidósicas superficiales. Es demasiado tóxica para administración sistémica, y no se absorbe en las membranas mucosas o el tubo digestivo. Diversas preparaciones están disponibles, como la suspensión VO (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la candidosis oral se utilizan 500 000 unidades de una suspensión para "hacer buches y tragar" y se repite cada 6 h por al menos dos días después de resolverse la infección. Las infecciones de la piel se tratan con cremas o ungüentos, 100 000 unidades aplicadas en el área afectada dos veces diarias hasta que la infección se resuelva.

3. Flucitosina

La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus y otros hongos. Dosificaciones de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) VO producen concentraciones terapéuticas en suero, orina y LCR. Cuando se usa como monoterapia, el desarrollo de resistencia es común, por tanto, la flucitosina no se usa para un tratamiento con un solo fármaco, excepto en la candiduria. En la enfermedad renal, la flucitosina puede acumularse concentraciones tóxicas y por ello es necesario el ajuste de la dosificación. Debido a que los pacientes con la infección por VIH y una función renal normal no toleran las dosis previamente usadas de flucitosina (150 mg/kg/día en cuatro dosis divididas), se recomiendan 75 a 100 mg/kg/día. El fármaco se elimina de manera efectiva por hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, función hepática anormal y náusea. La supresión de la médula ósea es causada por la conversión de la flucitosina en fluorouracilo. La combinación de anfotericina y flucitosina produce una mejoría en la sobrevida de los pacientes con meningitis criptocócica.

4. Natamicina

La natamicina es un antimicótico poliénico efectivo contra muchos hongos diferentes in vitro. Cuando se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% puede ser benéfica en el tratamiento de la queratitis causada por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) y otros hongos. Después de la aplicación tópica, la toxicidad parece ser baja.

5. Terbinafina

La terbinafina, una alilamina, inhibe la función de la membrana celular micótica al bloquear la síntesis de ergosterol. Está disponible para uso tópico, así como en tabletas de 250 mg para administración oral. En infecciones de las uñas de los pies la dosis recomendada es de 250 mg diarios por 12 semanas y en infecciones de las uñas de la mano 250 mg diarios por seis semanas (tasa exitosa cercana a 70%). El tratamiento en pulsos (una semana sí y tres semanas no) es tan efectivo como el tratamiento continuo de seis a 12 semanas. Este fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus y se ha usado en combinación con otros antimicóticos para tratar las infecciones graves con dichos hongos. La mayor parte de los efectos adversos son menores (diarrea, dispepsia) o transitorios (trastornos del gusto). Pese a ello, se conocen algunos casos de lesión hepática grave.

6. Imidazoles y triazoles antimicóticos

Estos fármacos antimicóticos inhiben la síntesis de ergosterol, lo que provoca la inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.

El clotrimazol tomado VO bajo la forma de trociscos de 10 mg cinco veces por día puede prevenir y tratar la candidosis oral. Las tabletas vaginales de azoles insertadas a diario por uno a siete días son efectivas para la candidosis vaginal. Las preparaciones tópicas para el tratamiento de los dermatofitos cutáneos también están disponibles.

El fluconazol, un bistriazol con actividad similar a la del cetoconazol, es hidrosoluble y puede darse VO e IV. Su absorción después la administración VO no depende del pH. Penetra bien dentro del LCR y el ojo. Se ha demostrado que es efectivo, sobre todo, en el tratamiento de las infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis suelen ser sensibles al fluconazol, pero muchas otras especies de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) a menudo son resistentes. Las cepas de C. albicans resistentes al fluconazol se reconocen en primer lugar en pacientes tratados alguna vez con fluconazol. El fármaco es inactivo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es efectivo en la candidosis orofaríngea y en la esofagitis candidósica. Asimismo, es tan o más efectivo que las cremas y supositorios vaginales en la candidosis vaginal; una sola dosis VO de 150 mg de fluconazol tiene eficacia de 80 a 90%. El fluconazol, 400 mg diarios IV y VO, es tan efectivo como 0.5 a 0.6 mg/kg/día de anfotericina B para la candidemia de pacientes neutropénicos y no neutropénicos. El fluconazol (200 mg/día) también es efectivo para el tratamiento supresor a largo plazo de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH/SIDA y es el fármaco de elección en este contexto. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y de mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol y anfotericina B VO. Sin embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es mayor y la esterilización del LCR es más lenta con fluconazol. Por consiguiente, por lo regular la inducción se lleva a cabo con anfotericina B (con flucitosina) durante dos semanas y luego se remplaza con fluconazol VO. Una dosificación diaria de 400 mg de fluconazol es un tratamiento efectivo para la meningitis por coccidioidomicosis (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta e insume como cuatro a ocho meses. Se han empleado dosis más altas (800 a 1 200 mg/día), pero no demostraron superioridad sobre la dosis usual. El fluconazol, en una dosis diaria de 400 mg, produce una profilaxia efectiva contra las infecciones micóticas superficial e invasiva en médula ósea y receptores de trasplante hepático, pero esto resulta práctico en la superinfección con microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata). El incremento de las dosis de fluconazol puede ser necesario para lograr una exposición adecuada al fármaco en niños con cáncer en estado crítico. El fluconazol también es efectivo para tratar la leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día por seis semanas.

El fluconazol se absorbe bien después de su administración VO (biodisponibilidad >90%), y los valores séricos se acercan a los que se ven después de administrar la misma dosis IV. Por tanto, a menos que el paciente no pueda tomar la medicación por boca o presente inestabilidad hemodinámica, la vía preferida de administración es VO. A pesar que en general se tolera bien, se vincula con náusea y vómito dependientes de la dosis. Existen informes de pruebas funcionales hepáticas alteradas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y hepatitis. No obstante que su potencia es menor que la de otros azoles (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe el citocromo P450, lo que provoca la eliminación reducida de ciertos agentes. La rifampina y la difenilhidantoína incrementan el metabolismo del fluconazol, lo que plantea la necesidad de incrementar la dosificación de este último.

El itraconazol es un triazol oral con biodisponibilidad variable. Se absorbe moderadamente bien desde el tubo digestivo (los alimentos elevan la absorción de 30 a 60%; los antiácidos, los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H₂ reducen la absorción) y se distribuye en forma amplia en los tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central, donde las concentraciones en LCR son indetectables. La solución de itraconazol se absorbe de una manera más predecible que las tabletas. Si bien la presentación en tablets debe administrarse con los alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. El fármaco se metaboliza en el hígado y no se necesita un ajuste de la dosis en la enfermedad renal. El itraconazol es muy activo contra la mayor parte de las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. Asimismo, es activo contra especies de Aspergillus, pero inactivo contra Fusarium y Zygomycetes. En dosis de 200 a 400 mg/día, el itraconazol es un tratamiento efectivo y aprobado para la histoplasmosis localizada o diseminada. También es efectivo en la esporotricosis e infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales), y en las candidosis oral y esofágica. El itraconazol es, por lo menos, tan efectivo como el fluconazol en el tratamiento de la coccidioidomicosis extrameníngea y puede ser superior en el manejo de la enfermedad ósea. En dosis de 200 mg cada 12 h, incrementa la tolerancia al ejercicio y disminuye los requerimientos de corticoesteroides en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica. El tratamiento con pulsos de itraconazol de 200 mg cada 12 h durante una semana cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es efectivo en el tratamiento de la onicomicosis.

Los efectos adversos son similares a los del fluconazol; los más comunes son anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal. Se ha informado exantema hasta en 8% de los pacientes. La hepatitis y la hipopotasemia suceden rara vez. Los fármacos que aumentan el citocrome P450 hepáticas (rifampina, defenilhidantoína, fenobarbital) pueden incrementar el metabolismo del itraconazol, y de este modo puede requerirse aumentar la dosis cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que el itraconazol. El itraconazol disminuye el metabolismo de la ciclosporina, digoxina y warfarina.

La dosificación usual es de 200 mg una o dos veces diarias con las comidas.

El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las especies de Candida y mohos, Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Resulta tan eficaz como la anfotericina liposómica en el tratamiento de las infecciones micóticas documentadas y sospechadas en pacientes neutropénicos febriles, y es superior a esta última en la prevención de las fungemias progresivas en esta población de pacientes. El voriconazol es superior a la anfotericina convencional en el tratamiento de la aspergilosis diseminada. Los datos de animales también sugieren que el voriconazol es el agente más efectivo contra Aspergillus, en particular en combinación con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de las infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se emplea en forma extensa en el tratamiento de los pacientes neutropénicos con infección micótica sospechada o documentada. El voriconazol presenta actividad limitada contra cigomicetos patógenos, y algunos centros reportan tasas de infección más altas debidas a Rhizopus y Mucor en los pacientes con trasplante de células madre que reciben voriconazol. Similar al fluconazol, la administración oral conduce a una absorción predecible. La toxicidad primaria temprana que produce el voriconazol se relaciona con la infusión, con afectación visual transitoria, en particular durante la primera semana de tratamiento. De todos los antimicóticos azólicos, el voriconazol se asocia más a menudo con alteración en las pruebas de función hepática y hepatitis franca. El tratamiento a largo plazo puede acompañarse de un proceso fototóxico de múltiples pasos seguido de queratosis actínica, y por último, carcinoma de célula escamosa. Se ha recomendado la interrupción del voriconazol en pacientes que experimentan fotosensibilidad crónica. La estructura molecular trifluorada del voriconazol se ha asociado con incremento en las concentraciones de fluoruro y periostitis en pacientes que reciben el tratamiento a largo plazo. También, cuando el voriconazol se administra IV, debe liberarse en una solución de ciclodextrina. En ratones y ratas, la ciclodextrina (a diferencia del voriconazol) se acumula en la insuficiencia renal y se la ha vinculado con toxicidad del riñón. Sin embargo, en seres humanos con disfunción renal, la administración de voriconazol en ciclodextrina no se ha relacionado con agravamiento de la función renal. De igual manera que el itraconazol, el voriconazol produce numerosas interacciones farmacológicas. Los inductores de enzimas pueden disminuir las cifras plasmáticas de voriconazol, con la posible reducción de eficacia. Las diferencias farmacogenómicas en el citocromo P450 2C19 pueden causar grandes diferencias en la depuración del voriconazol; las concentraciones terapéuticas mínimas deben ser de 1 a 5 μg/ml. El voriconazol también es un inhibidor de la actividad del citocromo P450, lo que significa que reduce la depuración de numerosos sustratos, como la ciclosporina y el tacrolimús.

El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol, incluidas levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol muestra una actividad contra los hongos cigomicetos que se acerca a la de la anfotericina. Los estudios del tratamiento de rescate demuestran la eficacia en el tratamiento de estos patógenos. El posaconazol es superior al fluconazol en la profilaxia de la neutropenia. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar una biodisponibilidad oral adecuada; debe utilizarse posaconazol intravenoso en pacientes incapaces de tolerar el tratamiento por vía bucal o con riesgo de malabsorción del fármaco en el tubo digestivo. Como el voriconazol, el posaconazol se elimina principalmente por vía no renal. Al igual que con otros azólicos, el posaconazol causa principalmente efectos secundarios en el tubo digestivo alto y en ocasiones anomalías en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol es un inhibidor del citocromo P450. El isavuconazol es el azólico aprobado en fecha más reciente y muestra excelente actividad in vitro contra mohos y levaduras, incluido Aspergilus y Mucorales. El fármaco se administra como profármaco isavuconazonio, disponible como preparación oral que se absorbe bien y como preparación IV sin ciclodextrina. El isavuconazol es al menos tan eficaz como el voriconazol en el tratamiento de la infección invasora por mohos causada por Aspergilus y por otros hongos filamentosos y se tolera mucho mejor. La tasa de trastornos hepatobiliares, oculares y cutáneos es significativamente menor con isavuconazol que con voriconazol. El isavuconazol es sensible a sustratos y es un inhibidor leve a moderado de CYP3A4. Los fármacos que alteran el pH gástrico no altera la biodisponibilidad del fármaco.

El cetoconazol, el primer azol biodisponible VO, fue utilizado en una etapa previa en el tratamiento de una variedad de infecciones micóticas. Sin embargo, el espectro de actividad mejorado, toxicidad reducida y la farmacocinética superior de los azoles más nuevos desplazaron al cetoconazol a una participación secundaria.

7. Equinocandinas

Las equinocandinas (anidulafungina, caspofungina, micafungina) actúan por inhibición de la síntesis de la pared celular micótica. Son activas contra Candida, con inclusión de especies diferentes a la C. albicans, así como especies de Aspergillus. No son activas contra Cryptococcus o Fusarium. Sus largas vidas medias farmacológicas les confieren la ventaja de una dosificación por día. No se necesita cambiar la dosis en pacientes con enfermedad renal; pese a ello, la hepatopatía moderada a grave exige una reducción en la dosis de la caspofungina. Debido a que la dexametasona, rifampina y difenilhidantoina incrementan de manera significativa el metabolismo de la caspofungina, se requieren dosis mayores de este antimicótico cuando dichos agentes se administran de forma concomitante. Los datos procedentes de animales sugieren que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus, sin embargo, la adición de caspofungina al voriconazol se ha vinculado a efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de la candidemia, en particular debido a la mayor tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse los fármacos de elección en el tratamiento de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Estos fármacos suelen tener actividad contra C. glabrata, pero la tasas de resistencia relacionada con equinocandinas se ha incrementado en los últimos años, en promedio 5 a 10%. Por consiguiente, debe verificarse la susceptibilidad a las equinocandinas de todos los hongos aislados de las infecciones del torrente sanguíneo. Los factores de riesgo de falta de susceptibilidad a las equinocandinas incluyen antecedente de exposición a este grupo farmacológico, exposición previa a hongos del género Candida, hospitalización reciente y resistencia al fluconazol.

La micafungina es tan efectiva y menos tóxica que la anfotericina liposómica en el tratamiento de la candidemia y la candidosis invasiva. En el tratamiento de la candidosis invasiva la anidulafungina es por lo menos tan efectiva como el fluconazol. Ambos tienen mínima toxicidad o efectos adversos. La liberación de histamina es usual con los compuestos polipeptídicos básicos, como las equinocandinas; por lo tanto, se han reportado reacciones relacionadas con el goteo endovenoso. Si bien se han observado pruebas funcionales hepáticas alteradas con la combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes sugieren que estos dos agentes pueden administrarse juntos con seguridad. Si se consideran las similitudes en eficacia de espectro y seguridad entre productos, la elección de la equinocandina probablemente se basará en las diferencias de costos.

Diversos compuestos pueden influenciar la replicación viral y el desarrollo de enfermedad viral.

La amantadina (y rimantadina) es activa contra la influenza A (pero no la influenza B) y antes ha sido efectiva en la profilaxia y el tratamiento. Sin embargo, el surgimiento de una alta tasa de resistencia de la influenza trajo por consecuencia que la amantadina (y la rimantadina) ya no se recomiende en el tratamiento de la influenza. La inmunización anual contra la influenza es la intervención primaria para prevenir la enfermedad.

Los inhibidores de la neuraminidasa, como el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, son efectivos en la prevención y tratamiento de la influenza A y B y también son activos contra el virus de la influenza aviaria. Casi todos los virus de la influenza A H1N1 sometidos a pruebas para determinar su resistencia al fármaco resultaron susceptibles al oseltamivir y zanamivir, pero resistentes a los adamantanos (amantadina, rimantadina). Por lo tanto, las opciones se centran sobre oseltamivir y zanamivir. A la fecha, todos los aislados resistentes al oseltamivir resultaron susceptibles al zanamivir. Como sucede con la amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse pronto (en 48 h) después del inicio de los síntomas para que sean efectivos. En algunos pacientes, en especial si padecen asma crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en quienes se ha informado la aparición de broncoespasmo, es difícil usar inhaladores de zanamivir. Los episodios digestivos adversos son los efectos colaterales más frecuentes con oseltamivir. Además, mientras causa y efecto no están bien establecidos, los trastornos neuropsiquiátricos, incluida la ideación suicida, se han relacionado con el oseltamivir. Cuando se escogen como terapéutica, ambos fármacos se administran cada 12 h (oseltamavir, 75 mg VO; zanamivir, 10 mg por inhalación) durante cinco días; sin embargo, se han recomendado hasta 150 mg de oseltamivir cada 12 h para casos de enfermedad más grave. Ambos reducen la duración de los síntomas en sólo un día y la diseminación viral en dos días. No obstante, el tratamiento de los pacientes en estado crítico iniciado dentro de los primeros cinco días después de comenzados los síntomas se ha vinculado con una disminución de la mortalidad. Los dos fármacos también previenen la enfermedad en los contactos familiares de manera efectiva cuando se administran con fines profilácticos (oseltamavir, 75 mg VO una al por día; zanamivir, 10 mg inhalados una vez al día) durante 10 días. Los pacientes en estado crítico, en la mayor parte de los casos, son incapaces de recibir los antivirales por vías oral o inhalada. El peramivir es un antiviral IV que se encuentra disponible en preparación de dosis única. Es tan eficaz como el oseltamivir VO, pero más costoso.

El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y el virus varicela-zóster. En las células infectadas con herpes, muestra actividad selectiva contra la DNA polimerasa viral y, por tanto, inhibe la proliferación de los virus. Administrado IV (15 mg/kg/día en tres dosis divididas), es útil en el tratamiento del herpes simple mucocutáneo en pacientes inmunodeprimidos. Puede reducir el dolor, acelerar la cicatrización y prevenir la diseminación del herpes zóster y la varicela en los pacientes con inmunodeficiencia. La dosificación usual para las infecciones serias por varicela-zóster es más alta, esto es, 30 mg/kg/día IV en tres dosis iguales. El fármaco no tiene efecto en el establecimiento de latencia, frecuencia de recurrencia o incidencia de neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día IV en tres dosis iguales) es el fármaco de elección para la encefalitis herpética. La variante IV u oral es efectiva para la profilaxia contra las infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales recurrentes en pacientes con trasplantes y otras afecciones con inmunosupresión grave. El aciclovir profiláctico IV u oral es efectivo en la prevención de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos ámbitos de trasplante (renal y quizá de médula ósea), pero no en otros (hígado).

El aciclovir VO, 400 mg cada 8 h durante siete a 10 días, es efectivo en las infecciones primarias por herpes simple genital. El aciclovir VO a dosis de 800 mg cada 8 h durante dos días para el herpes genital recurrente reduce la diseminación y los síntomas virales. La terapia supresora (400 mg cada 12 h) por cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales recurrentes. El aciclovir afecta de manera mínima los síntomas o la diseminación viral en el herpes labial recurrente y por lo general no se usa para esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg cada 12 h, es efectivo en prevenir el herpes labial recurrente en quienes presentan recaídas frecuentes y en la prevención de las recaídas inducidas por el sol.

Otros usos del aciclovir oral incluyen: 1) aceleración de la curación del herpes zóster en pacientes inmunocompetentes si se comienza dentro de las 48 h que siguen al inicio (800 mg cinco veces por día durante siete días); 2) curación más rápida del exantema y síntomas clínicos más leves de la varicela primaria en adultos y niños si se instituye dentro de las primeras 28 h que siguen al inicio del exantema y se continúa por cinco a siete días; 3) prevención de las infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces por día), y 4) profilaxia contra la varicela en contactos familiares susceptibles.

El ungüento de aciclovir tópico al 5% puede abreviar el periodo de dolor y de diseminación viral en las lesiones mucocutáneas orales por herpes simple en pacientes con inmunosupresión, pero no en pacientes con inmunidad normal. En contraste, la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase famciclovir, abajo) parecen reducir la duración del dolor y la diseminación viral en alrededor de un día en los pacientes inmunocompetentes. El aciclovir VO es más eficaz que el tratamiento tópico para esta indicación de manera significativa.

La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y el valaciclovir (véase después) son mucho mejor absorbidos que el aciclovir VO y pueden administrarse con menos frecuencia. Se requiere reducir la dosis en caso de enfermedad renal. Como la hemodiálisis reduce los valores séricos de manera significativa, la dosis diaria debe administrarse después de la hemodiálisis.

El aciclovir casi carece de toxicidad. La precipitación del fármaco en los túbulos renales se ha descrito con el aciclovir IV y puede evitarse mediante el mantenimiento de una hidratación y un flujo urinario adecuados. Se ha descrito la resistencia al mismo, de manera habitual en pacientes inmunodeprimidos que recibieron múltiples ciclos de tratamiento.

El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral, 75 a 80% se absorbe y desacetila en la pared intestinal para convertirse en el fármaco activo, el penciclovir. Este antiviral, como el aciclovir, inhibe la replicación viral al interferir la acción de la DNA polimerasa. Las cepas del virus herpes simple y varicela-zóster resistentes al aciclovir también son resistentes al famciclovir. En una dosis de 500 mg tres veces por día durante siete días, el famciclovir acelera la curación de las lesiones en el herpes zóster agudo si se inicia dentro de las 72 h siguientes al inicio del exantema. A una dosis de 125 mg cada 12 h durante cinco días, el famciclovir es un tratamiento efectivo del herpes genital recurrente; a una dosis de 500 mg cada 12 h, es efectivo como tratamiento supresor crónico.

El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que tiene una biodisponibilidad oral aumentada de forma significativa cuando se lo compara con éste. Después de su absorción, se convierte en aciclovir y los valores séricos son tres a cinco veces más altos que los que se obtienen con el aciclovir. A dosis de 1 g cada 8 h durante siete a 10 días, el valaciclovir es efectivo contra el herpes zóster cuando se comienza dentro de las 72 h siguientes al inicio del exantema y es ligeramente más efectivo que el aciclovir en el alivio del dolor que provoca el zóster. Asimismo, acorta el curso de los episodios iniciales de herpes genital (1 g cada 12 h durante siete a 10 días), puede recurrirse a éste para tratar el herpes genital recurrente (500 mg dos veces diarias durante tres días), y es efectivo para la profilaxia del herpes genital recurrente cuando se administra como una sola dosis diaria de 1 g. La profilaxia con valaciclovir (500 mg diarios) reduce la velocidad de diseminación viral y de transmisión del herpes en parejas monógamas discordantes. En una dosis de 2 g cada 6 h, el valaciclovir es más efectivo que el placebo en la prevención de infecciones por CMV en receptores seronegativos de un riñón de donador seropositivo. El perfil de efectos adversos del valaciclovir es comparable al del aciclovir.

El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo del pirofosfato que inhibe a la DNA polimerasa viral de virus del herpes (CMV, herpes simple, varicela-zóster) de ser humano y a la transcriptasa inversa del VIH. El fármaco se tolera mucho menos que el aciclovir y el ganciclovir y es más difícil de administrar. Por consiguiente, su uso se limita a pacientes que no responden o que no toleran el ganciclovir o el aciclovir. Aislados de CMV resistentes al ganciclovir y de herpes simple y varicela-zóster resistentes al aciclovir suelen ser susceptibles al foscarnet. La absorción VO es escasa, por lo que el fármaco debe administrarse IV. La vida media es de 3 a 5 h y se prolonga con la enfermedad renal. La dosis de inducción usual es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h, y la dosis para el régimen de mantenimiento es de 120 mg/kg/día. En caso de deterioro de la función renal, se requieren ajustes de la dosis, aunque la afectación del riñón sea mínima (véase el instructivo del producto).

El foscarnet puede causar una flebitis grave, por tanto, lo habitual es que se recurra a un acceso venoso central. La nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible, es la principal toxicidad. La prehidratación con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce la nefrotoxicidad. El foscarnet se une a los cationes divalentes, y por consiguiente, pueden surgir neuropatía periférica, convulsiones y arritmias por hipocalcemia, así como hipomagnesemia e hipofosfatemia. La vigilancia de los electrólitos y la función renal es un requisito durante el tratamiento. Otro efectos adversos frecuentes son la anemia (20 a 50%), y la náusea y vómito (20 a 30%).

El cidofovir es un análogo de los nucleótidos que presenta actividad contra la mayor parte de los virus del herpes y poxvirus de seres humanos. El fármaco tiene una prolongada vida media intracelular farmacocinética, lo que permite un esquema de administración cada una a dos semanas. A menudo, cepas de CMV, virus del herpes simple y herpes zóster resistentes al ganciclovir o aciclovir, son susceptibles al cidofovir. Sin embargo, pese a que la probabilidad es baja, acontece resistencia cruzada entre foscarnet y cidofovir. El cidofovir retrasa la progresión de la retinitis por CMV en la enfermedad de reciente diagnóstico (5 mg/kg semanales por dos semanas, seguido de un mantenimiento de 3 a 5 mg/kg en semanas alternas) y representa un tratamiento efectivo para la recaída de la enfermedad o en pacientes que son intolerantes al tratamiento tradicional (5 mg/kg en días alternos). El fármaco es inefectivo o sólo muestra una efectividad marginal en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva por SIDA. El cidofovir se acompaña de una alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, debe administrarse probenecid, un inhibidor de la secreción tubular activa, y solución salina IV con cada dosis. La toxicidad ocular, como la uveítis y la iritis, es otra complicación que se informa cuando se usa cidofovir.

La ribavirina en aerosol se usa en el tratamiento de las infecciones por el virus sincitial respiratorio en los pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si el agregado de inmunoglobulina provee un beneficio adicional. La ribavirina intravenosa (sólo disponible para uso compasivo) puede reducir de forma significativa la tasa de fatalidad de la fiebre de Lassa y se ha usado contra el hantavirus; sin embargo, el beneficio no es claro. Aunque se la ha utilizado en el tratamiento de algunos pacientes con síndrome de sufrimiento respiratorio agudo grave (SARS), su valor y tolerabilidad continúan en debate. Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de dosis altas de ribavirina fueron seguidas por tasas altas de anemia, hipomagnesemia y bradicardia. El fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben hacerse cargo de los pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se usa en combinación con los interferones para tratar las infecciones por hepatitis crónica C (véase cap. 16). Se ha encontrado que la combinación de ribavirina oral y de interferón o peginterferón es superior a la monoterapia con interferón.

El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antiviral similar, incluida la del CMV. La adición de inmunoglobulina IV o inmunoglobulina contra el CMV al ganciclovir puede mejorar los resultados de la neumonitis por CMV en los pacientes con trasplante de la médula ósea. A menudo, el ganciclovir se usa en pacientes con trasplante de órganos sólidos y células madre en el tratamiento y prevención de la infección. Sin embargo, no existe una opinión única acerca de la duración del tratamiento o la vía de administración. Antes de la disponibilidad del valganciclovir VO (véase después), el cual produce valores séricos equivalentes a los que se alcanzan con el fármaco IV, con frecuencia el ganciclovir se administraba IV y en el postrasplante inmediato por una a dos semanas. De acuerdo con el tipo de trasplante (los pacientes con trasplante de médula ósea se hallan en un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad por CMV que los pacientes con trasplante de órgano sólido) y el estado serológico del donador y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donadores seropositivos están en un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad), se usaron varios antivirales para prevenir la infección. Aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir han sido usados en la prevención del CMV en pacientes con trasplante de células madre. Con la disponibilidad del valganciclovir VO, los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse con la profilaxia sin depender del uso de la vía IV. Además, debido a que las pruebas para detectar la infección temprana por CMV son muy sensibles, la estrategia de prevención cambió de una de profilaxia universal a una de terapia preventiva. En muchas instituciones, de manera rutinaria, los pacientes de alto riesgo se detectan por el DNA del CMV en sangre mediante la detección del antígeno o la reacción en cadena de la polimerasa. Una prueba positiva da lugar al tratamiento preventivo subsecuente con ganciclovir IV o valganciclovir VO.

El principal efecto adverso es la neutropenia, la cual es reversible pero puede requerir el uso concomitante de factores estimulantes de colonias. La trombocitopenia, náusea, exantema, y flebitis son menos frecuentes.

El ganciclovir oral ya no se comercializa, y ha sido remplazado por el valganciclovir, un producto de la esterificación del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg de valganciclovir VO produce concentraciones séricas de ganciclovir equivalentes a los que se consiguen con una dosis IV de 5 mg/kg de ganciclovir. En la retinitis por CMV de los pacientes con SIDA, el valganciclovir oral es tan eficaz como el tratamiento con ganciclovir IV. La lamivudina (3TC), un antiviral oral análogo de los nucleósidos con buena tolerancia que se usa en el tratamiento de la infección por VIH, es efectiva contra la hepatitis B. Un régimen de una vez diaria (100 mg) resulta en mejoría clínica, serológica e histológica en alrededor de 50% de los pacientes. Si bien la lamivudina es útil, el desarrollo de resistencia es usual con los tratamientos a largo plazo. La terapia tras un trasplante de hígado se acompaña de un riesgo reducido de reinfección con hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el resultado que se obtiene con la monoterapia de interferón.

El adefovir es un antiviral con actividad contra la hepatitis B. Es tan efectivo contra los aislados susceptibles como contra los resistentes a la lamivudina. Si bien las dosis más altas usadas antes se acompañaban de nefrotoxicidad sustancial, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día) que se usan para tratar la hepatitis B. El antirretroviral tenofovir es cuando menos tan efectivo como el adefovir y útil en particular en el tratamiento de los pacientes coinfectados con VIH y hepatitis B. Como sucede con el adefovir, la toxicidad primaria vinculada al tenofovir es la nefrotoxicidad.

El entecavir es un análogo de los nucleósidos que presenta actividad antiviral selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), tanto contra los aislados susceptibles como resistentes a la lamivudina. Para los pacientes con hepatitis crónica B que inician tratamiento por primera vez (que nunca recibieron nucleósidos), la dosificación recomendada es de una sola tableta de 0.5 mg tomada una vez por día con el estómago vacío; para pacientes infectados con aislados resistentes a la lamivudina, se toma una sola tableta de 1 mg una vez por día. No obstante que el entecavir es útil en los aislados resistentes a la lamivudina, se ha observado resistencia cruzada a los análogos de nucleósidos entre los HBV. En ensayos basados en células, causó ocho a 30 veces menos inhibición de la replicación del HBV con mutaciones resistentes a la lamivudina que en el HBV natural. Los episodios adversos son similares a los de otros agentes contra la hepatitis B e incluyen la intensificación aguda y grave de la hepatitis B después de la interrupción, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.

La telbivudina, el agente aprobado más reciente, también es activo contra los aislados susceptibles y resistentes a la lamivudina y ensayos comparativos demuestran una clara superioridad sobre ésta. Las ventajas incluyen tanto la supresión viral como la normalización de la ALT. El tratamiento combinado de telbivudina y lamivudina no ofrece ninguna ventaja sobre la monoterapia con telbivudina. Ésta se absorbe bien VO y los alimentos no tienen impacto en su biodisponibilidad. La telbivudina se administra una vez por día y los pacientes con enfermedad renal moderada a grave requieren ajuste de la dosificación. El perfil de efectos adversos es comparable al que se observa con otros análogos de los nucleósidos.

Fármacos contra la hepatitis C

Los interferones humanos han sido preparados a partir de linfocitos estimulados y por tecnología recombinante del DNA. Tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus usos más extendidos incluyen el tratamiento de la hepatitis crónica debida a hepatitis B, C y D (véase cap. 16). Una preparación de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación con la ribavirina oral es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C. La recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el tratamiento es habitual, pero suele responder al restablecimiento de los fármacos. Los efectos adversos son comunes e incluyen una enfermedad similar a la influenza con fiebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. También tiene lugar supresión de la médula ósea, en especial con dosis altas de interferones. Si se toma en cuenta la baja tolerancia al interferón, sólo una minoría de pacientes infectados con hepatitis C son en realidad candidatos al tratamiento combinado.

Los inhibidores de la proteasa de serina boceprevir y telaprevir representan un avance notable en el tratamiento de la hepatitis C. Estos fármacos son extremadamente eficaces en el tratamiento de esta enfermedad, pero se asocian con toxicidad sustancial. Tienen eficacia limitada en infecciones por virus de la hepatitis C cuando no corresponden al genotipo 1, además de presentarse la necesidad de administrar estos antivirales en forma simultánea con interferón.

Por fortuna, existe una amplia variedad de nuevos fármacos, que incluye antivirales de acción directa y antivirales dirigidos al hospedador. Su eficacia, amplitud de espectro genotípico, probabilidad de resistencia al fármaco, efectos secundarios e interacciones farmacológicas son variables. El sofosbuvir es un antiviral que no requiere la administración simultánea de interferón y que puede ser curativo en algunos pacientes. Sin embargo, el costo es elevado, de unos $28 000 dólares por cuatro semanas ($1 000 dólares por día en la preparación de píldoras), $84 000 dólares por 12 semanas de tratamiento, que se ha recomendado para la mayor parte de los pacientes y de $168 000 dólares por las 24 semanas para el tratamiento de los genotipos más difíciles. Está disponible una combinación de ledipasvir y sofosbuvir, la cual es mejor que la monoterapia con sofosbuvir. Puede lograrse respuesta virológica sostenida en más de 95% de los pacientes con hepatitis C crónica con pocos efectos secundarios. Además de la combinación de ledipasvir/sofosbuvir, también está disponible una combinación (ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en tabletas combinadas con dasabuvir) para el tratamiento de pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C de genotipo 1. Como sucede con la combinación de ledipasvir con sofosbuvir, 91 a 100% de los pacientes que recibieron la combinación antes mencionada presentaron respuesta viral sostenida. El costo de estos productos combinados es similar al de sofosbuvir, lo que representa retos en el tratamiento de tales pacientes. A diferencia de la combinación de ledipasvir con sofosbuvir, la combinación de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir con dasabuvir se ha asociado con hepatotoxicidad grave en los pacientes. Casi están aprobados otros fármacos contra la hepatitis C, muy eficaces, más bien no tóxicos, pero probablemente costosos, y la pipelina antiviral para tratar esta enfermedad es prometedora.