+++
Aspectos generales de las anemias
++
La anemia en adultos se presenta cuando el valor hematócrito se encuentra por debajo de 41% (hemoglobina <13.5 g/100 ml [135 g/L]) en los varones y por debajo de 36% (hemoglobina <12 g/100 ml [120 g/L]) en las mujeres. La presencia de anemia congénita la sugieren los antecedentes personales y familiares del enfermo. La causa más común de anemia es la ferropenia. La mala alimentación puede originar falta de ácido fólico y contribuir a la deficiencia de hierro, pero la hemorragia es la causa más frecuente de ferropenia en los adultos. La exploración física muestra palidez. Es importante buscar signos físicos de enfermedades hematológicas primarias (linfadenopatía, hepatoesplenomegalia o dolor óseo a la palpación, en particular en el esternón o la cara anterior de la tibia). Los cambios de la mucosa, como la lengua lisa, sugieren anemia megaloblástica.
++
Las anemias se clasifican por su fisiopatología, es decir, si tienen que ver con una menor producción (reticulocitopenia relativa o absoluta) o incremento en la producción por pérdida acelerada de eritrocitos (reticulocitosis) (cuadro 13-1) y por el diámetro de los eritrocitos (cuadro 13-2). En uno de los tres estados fisiopatológicos se advierte reticulocitosis: pérdida aguda de sangre, restitución reciente de un nutrimento faltante en la eritropoyesis o acortamiento de la supervivencia eritrocítica (p. ej., hemólisis). La anemia microcítica muy grave (volumen corpuscular medio [MCV, mean corpuscular volumen] <70 fl) proviene de la deficiencia de hierro o de la talasemia, en tanto que la anemia macrocítica grave (MCV <125 fl) se debe casi siempre a anemia megaloblástica o a la presencia de crioaglutininas en la sangre analizada a temperatura ambiente. Por lo común se necesita una biopsia de médula ósea para completar la valoración de la anemia si los estudios de laboratorio no identifican su origen, si están presentes otras citopenias o cuando se sospecha un cuadro primario o secundario en la médula ósea.
++
++
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Hay deficiencia de hierro o ferropenia cuando la ferritina sérica <12 ng/ml (27 pmol/L) o cuando es <30 ng/ml (67 pmol/L) si también hay anemia.
Las anemias son causadas por hemorragias, salvo que se corrobore lo contrario.
El cuadro mejora con la ferroterapia.
++
La ferropenia es la causa más frecuente de anemia en el mundo. Sus causas se incluyen en el cuadro 13-3. Además de estar en los eritrocitos circulantes, el hierro se encuentra principalmente en el almacenamiento intraplaquetario como ferritina, o como hemosiderina en los macrófagos.
++
++
La dieta norteamericana promedio contiene 10 a 15 mg de hierro, al día. Cerca de 10% de dicha cifra se absorbe en el estómago, el duodeno y la zona superior del yeyuno, en un medio ácido. El hierro de los alimentos está en la forma de hemo y se absorbe de manera eficiente (10 a 20%), pero lo hace en menor grado el hierro que no está en la forma de hemo (1 a 5%), sobre todo por la interferencia que ejercen fosfatos, taninos y otros constituyentes de alimentos. La ferroportina es el principal transportador de hierro de los alimentos a la luz intestinal, y también facilita el transporte del hierro de los macrófagos hasta la apotransferrina para suministrarlo a los eritrocitos preparados para sintetizar hemoglobina. La hepcidina, cuya producción se incrementa durante la inflamación, disminuye el transporte de hierro al inducir la degradación de la ferroportina. En circunstancias normales, por medio de la exfoliación de la piel y células de la mucosa se pierden cantidades pequeñas de hierro (cerca de 1 mg/d).
++
Con la hemorragia ocurre disminución en el suministro de oxígeno a los riñones, lo que ocasiona estabilización del factor inducible por hipoxia en los riñones e incremento en la producción de eritropoyetina renal y hepática. La eritropoyetina estimula la eritropoyesis, incrementando la síntesis de eritroferrona, la cual a su vez suprime la síntesis de hepcidina ocasionando estabilidad de la ferroportina, con incremento en el transporte de hierro a través de la luz gastrointestinal.
++
La hemorragia menstrual desempeña una función importante en el metabolismo del hierro. La hemorragia menstrual promedio es de casi 50 ml por mes, pero puede ser cinco veces más elevada en algunas mujeres. Las mujeres con hemorragia menstrual intensa deben absorber 3 a 4 mg de hierro del régimen dietético por día para conservar reservas adecuadas de hierro, lo cual a menudo no se logra. Las mujeres con menorragia de este grado casi siempre muestran deficiencia de hierro si no reciben un complemento del mineral.
++
En términos generales, el metabolismo de hierro está en equilibrio por la acción combinada de la absorción de 1 mg/día, y la pérdida de la misma cantidad en el mismo lapso. El embarazo altera este equilibrio porque las necesidades del mineral aumentan a 2 a 5 mg de hierro cada día. Estas necesidades no se cubren con el hierro de una dieta normal, por lo que durante el embarazo y la lactancia se necesita hierro en forma de fármaco. La menor absorción del mineral puede ocasionar ferropenia, como en personas con celiaquía, y suele aparecer después de la ablación operatoria o cirugía de derivación yeyunal.
++
La causa más importante de anemia ferropénica en adultos es la pérdida crónica de sangre, en particular, la que ocurre en el tubo digestivo y la menstrual. La deficiencia de hierro demanda una investigación en busca de una fuente de hemorragia gastrointestinal si se ha descartado hemorragia en otros sitios anatómicos (menorragia, otro tipo de hemorragia uterina y donaciones repetidas de sangre). El uso prolongado de ácido acetilsalicílico o de otros antiinflamatorios no esteroideos la puede ocasionar, incluso sin que exista una lesión estructural corroborada. La celiaquía (enteropatía por gluten), aun cuando no muestra síntomas, es una causa oculta de ferropenia por la absorción deficiente en el tubo digestivo. La deficiencia de cinc es otra causa de la mala absorción de hierro. La hemoglobinuria crónica puede ocasionar ferropenia, pero es una situación más bien rara. También hay que considerar la hemólisis traumática causada por una prótesis valvular del corazón u otras causas de hemólisis intravascular (como hemoglobinuria paroxística nocturna). La causa de la deficiencia de hierro no se identifica en 5% de los casos.
++
La ferropenia pura puede ser resistente al tratamiento de sustitución con hierro oral. La falta de respuesta al tratamiento se define como un incremento de hemoglobina inferior a 1 g/100 ml (10 g/L) después de cuatro a seis semanas de administración de 100 mg/día de hierro elemental. El diagnóstico diferencial en estos casos (cuadro 13-3) incluye malabsorción por gastritis autoinmunitaria, infección gástrica por Helicobacter pylori, enfermedad celíaca y anemia ferropénica hereditaria resistente a la administración de hierro. La anemia ferropénica resistente a la administración de hierro es un trastorno autosómico recesivo poco común por mutaciones en la proteasa 6 de serina transmembrana (TMPRSS6), que en condiciones normales causa disminución de hepcidina. En la anemia ferropriva resistente a la administración de hierro, las concentraciones de hepcidina son normales a elevadas y las concentraciones de ferritina se encuentran altas pese a la deficiencia de hierro.
+++
Manifestaciones clínicas
++
Los síntomas primarios de ferropenia son los de la propia anemia (fatiga fácil, taquicardia, palpitaciones y disnea con el ejercicio). La deficiencia grave origina cambios en la piel y en las mucosas, que incluye lengua lisa, uñas quebradizas, coiloniquia y queilosis. La disfagia por la formación de membranas esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson) puede aparecer en la ferropenia grave. Muchos pacientes ferropénicos terminan por mostrar pica y desear imperiosamente el consumo de alimentos específicos (como fragmentos de hielo y otros más) que, a menudo, no son ricos en hierro.
+++
B. Datos de laboratorio
++
La ferropenia evoluciona en etapas. La primera es el agotamiento de la reserva del mineral sin anemia, pero seguido de anemia con tamaño corpuscular normal (MCV normal), para dar paso a anemia con disminución del diámetro eritrocítico (MCV bajo). El recuento de reticulocitos es bajo o inapropiadamente normal. La ferritina es una medida de las reservas totales de hierro corporal. La cifra de dicha sustancia menor de 12 ng/ml (27 pmol/L) (de no haber escorbuto) es un indicador muy confiable de agotamiento de las reservas de hierro. Es importante destacar que el límite inferior de lo normal de la ferritina suele ser menor de 12 ng/ml (27 pmol/L) en mujeres, por el hecho de que para establecer los límites normales se incluye a las mujeres sanas que menstrúan y que tienen ferropenia pero no anemia. Sin embargo, ante el hecho de que los niveles de ferritina séricos pueden aumentar en reacción a la inflamación u otros estímulos, una cantidad normal o mayor de dicha sustancia no descarta la posibilidad de ferropenia. El nivel de ferritina <30 ng/ml (67 pmol/L) casi siempre denota ferropenia en cualquier persona anémica. Al evolucionar la deficiencia del hierro, las concentraciones séricas disminuyen a <30 μg/100 ml (67 pmol/L) y los niveles de transferrina aumentan para compensar tal déficit, de modo que las saturaciones de transferrina terminan por ser <15%. La saturación baja de transferrina también se observa en la anemia de origen inflamatorio, de tal forma que hay que tener cuidado con la interpretación de esta prueba. En la anemia ferropénica aislada se observa un nivel bajo de hepcidina, aunque no se cuenta con un método clínico para detectarla. A medida que disminuye el MCV (p. ej., en la microcitosis), en el frotis de sangre se identifican células microcíticas hipocrómicas (eFigura 13-1). Cuando el trastorno avanza, aparecen anisocitosis (variaciones en el diámetro eritrocítico) y poiquilocitosis (variaciones en la forma de los eritrocitos). La deficiencia grave de hierro originará una imagen rara en el frotis de sangre periférica, con células fuertemente hipocrómicas, dianocitos u otros eritrocitos en forma de lápiz u ovalados. Rara vez se practica biopsia de médula ósea para valorar las reservas de hierro. Si se realiza la biopsia, se advierte la ausencia de hierro en hemocitoblastos de la serie eritroide, por medio de tinción con azul de Prusia. El número de plaquetas por lo común aumenta, pero por lo regular es <800 000 células/μl (800 × 109/L).
++
+++
Diagnóstico diferencial
++
Otras causas de anemia microcítica incluyen la que surge en enfermedades crónicas (específicamente la originada por inflamación), talasemia, saturnismo y anemia sideroblástica congénita ligada al cromosoma X. La anemia de enfermedades crónicas se caracteriza por reservas normales o mayores de hierro en los macrófagos de la médula ósea y una cantidad normal o mayor de ferritina; la saturación de hierro y transferrina séricos es baja, a menudo demasiado, y la capacidad total de unión a hierro (TIBC, total ironbinding capacity) y la transferrina son normales o bajas. Con la talasemia se origina un grado mayor de microcitosis correspondiente a cualquier nivel particular de anemia, que en el caso de la ferropenia y, a diferencia de casi todas las demás causas de anemia, muestra un recuento eritrocítico normal o incluso mayor (en vez de lo contrario) y también reticulocitosis. En la talasemia, la morfología de los eritrocitos en el frotis de sangre periférica se asemeja a la observada en la ferropenia grave.
++
El diagnóstico de anemia ferropénica se corrobora con estudios de laboratorio que muestren un estado ferropénico o mediante la valoración de las respuestas a la prueba de sustitución de hierro. La propia anemia pocas veces es letal, por lo que el aspecto más importante del tratamiento es la identificación de la causa, en particular si la hemorragia es oculta.
++
El método estándar para reponer las reservas de hierro es el sulfato ferroso, 325 mg una a tres veces por día con el estómago vacío. Como el hierro oral estimula la producción de hepcidina, la dosificación una vez al día maximiza la absorción de hierro en comparación con la dosificación varias veces al día y con menos efectos secundarios. El cumplimiento del tratamiento con sulfato ferroso es frenado por efectos adversos como náusea y estreñimiento. El preparado oral que se tolera mejor es el sulfato ferroso con mucoproteasa, de liberación extendida. La ingestión de sulfato ferroso con los alimentos aminora los efectos secundarios, pero también su absorción. Una reacción adecuada es el retorno del valor hematócrito de un punto que está a la mitad de la cifra normal en término de tres semanas, y recuperación total con vuelta al nivel basal después de dos meses. Las ferroterapias se continuarán tres a seis meses después de que las cifras hematológicas alcanzaron la normalidad y quedaron repuestas las reservas de hierro. La ineficacia de la ferroterapia por lo común se debe al incumplimiento de las órdenes médicas, si bien algunos pacientes absorben mal el hierro en particular si tienen aclorhidria gástrica. En estos pacientes es conveniente la administración simultánea de ácido ascórbico oral. Otras razones de la falta de mejoría serían el diagnóstico inexacto (anemia de enfermedades crónicas, talasemia), celiaquía y hemorragia constante por el tubo digestivo que rebasa la rapidez de eritropoyesis nueva. El tratamiento de la infección por H. pylori, en los casos apropiados, puede mejorar la absorción de hierro.
++
Las indicaciones para el uso de hierro parenteral son la intolerancia o resistencia del enfermo al hierro oral (lo que incluye aquellos con anemia ferropénica resistente al tratamiento con hierro), enfermedades del tubo digestivo (en particular enfermedad inflamatoria intestinal) que impiden el uso del hierro por VO, y hemorragia ininterrumpida que es imposible corregir, como en la hemodiálisis. Los preparados de hierro parenteral recubren la molécula con una cubierta de carbohidrato protector. Los preparados parenterales anteriores como el dextrano-hierro causaron problemas por las horas necesarias para su administración en venoclisis, la aparición de poliartralgias y reacciones de hipersensibilidad que incluían anafilaxias. Los preparados actuales son inocuos y pueden ser introducidos en un lapso menor de 5 min. El óxido de hierro recubierto del carboximetiléter de sorbitol/poliglucosa se puede administrar en dosis de incluso 510 mg en forma intravenosa rápida en un lapso de 15 minutos, y no se necesita una dosis de prueba.
++
Para calcular el déficit de hierro se cuantifica la disminución de la masa eritrocítica en relación con lo normal, en el entendido de que hay 1 mg de hierro por cada mililitro de eritrocitos. El hierro corporal total varía de 2 a 4 g; es de aproximadamente 50 mg/kg en varones y de 35 mg/kg en mujeres. Gran parte del hierro (70 a 95%) está en la forma de hemoglobina en los eritrocitos circulantes. En los varones, el volumen eritrocítico es de cerca de 30 ml/kg y en las mujeres 27 ml/kg. En consecuencia, una mujer de 50 kg cuya hemoglobina es de 9 g/100 ml (75% de lo normal) tiene un déficit de hierro de 0.25 × 27 ml/kg × 50 kg = 337.5 ml de eritrocitos (o 337.5 ml de hierro). La dosis de hierro parenteral incluye el déficit del mineral (por lo común), más 1 g adicional para reponer las reservas y prever más pérdidas de hierro, como en este caso, que son de 1.4 g.
++
El citrato de pirofosfato férrico fue aprobado por la FDA en el año 2015 para la sustitución 5 a 7 mg de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica, que tienden a perder dicho metal con cada hemodiálisis y se añade al líquido de diálisis. Parece suministrar suficiente hierro a la médula ósea para mantener las concentraciones de hemoglobina sin incrementar las reservas de hierro; esto puede evitar la necesidad de administrar hierro intravenoso en pacientes con hemodiálisis.
++
Es necesario referir a los pacientes con un hematólogo si el diagnóstico sospechado no se confirma o si el cuadro no mejora con la administración de hierro oral.
+
Avni
T
et al. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2015 Jan;90(1): 12–23.
[PubMed: 25572192]
CrossRef +
Cancelo-Hildago
MJ
et al. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review. Curr Med Res Opin. 2013 Apr;29(4):291–303.
[PubMed: 23252877]
CrossRef +
Cantor
AG
et al. Routine iron supplementation and screening for iron deficiency anemia in pregnancy: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2015 Apr 21;162(8):566–76.
[PubMed: 25820661]
CrossRef +
Donker
AE
et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of microcytic anemias due to genetic disorders of iron metabolism or heme synthesis. Blood. 2014 Jun 19; 123(25):3873–86.
[PubMed: 24665134]
CrossRef +
Heeney
MM
et al. Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):637–52.
[PubMed: 25064705]
CrossRef +
Hershko
C
et al. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood. 2014 Jan 16;123(3):326–33.
[PubMed: 24215034]
CrossRef +
Kautz
L
et al. Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism. Blood. 2014 Jul 24;124(4):479–82.
[PubMed: 24876565]
CrossRef +
Keating
GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron deficiency. Drugs. 2015 Jan;75(1):101–27.
[PubMed: 25428711]
CrossRef +
Larson
DS
et al. Update on intravenous iron choices. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014 Mar;23(2):186–91.
[PubMed: 24401789]
CrossRef +
Moretti
D
et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015 Oct 22;126(17): 1981–9.
[PubMed: 26289639]
CrossRef +
Powers
JM
et al. Diagnosis and management of iron deficiency anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):729–45.
[PubMed: 25064710]
CrossRef +
Wang
C
et al. Comparative risk of anaphylactic reactions associated with intravenous iron products. JAMA. 2015 Nov 17; 314(19):2062–8.
[PubMed: 26575062]
CrossRef
+++
ANEMIA DE ENFERMEDADES CRÓNICAS
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Anemia normocítica o microcítica leve o moderada.
Concentración de ferritina normal o mayor y de transferrina normal o menor.
Enfermedad crónica primaria.
++
Innumerables enfermedades crónicas sistémicas se acompañan de anemia leve o moderada. Las anemias de enfermedades crónicas se caracterizan por su origen y fisiopatología. En primer lugar, la anemia de las inflamaciones aparece en estados inflamatorios crónicos (como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, infecciones crónicas y neoplasias malignas), y es mediada por la hepcidina (disminuye la ferroportina), con lo cual el intestino disminuye su captación del hierro, y hay una menor transferencia del mineral desde los macrófagos a los precursores eritroides en la médula ósea; se le conoce como eritropoyesis con restricción de hierro porque el paciente tiene suficiente cantidad del mineral. También disminuye la reactividad a la eritropoyetina, a la que se suman la elaboración de hemolisinas que acortan la supervivencia del eritrocito y la generación de citocinas inflamatorias que frenan la producción de glóbulos rojos. La concentración de hierro sérico es pequeña en la anemia de origen inflamatorio. En segundo lugar, la anemia por insuficiencia de órganos se observa a veces en nefropatías, insuficiencia hepática y en insuficiencia de glándulas endocrinas. La eritropoyetina se reduce y ocurre disminución de la masa eritrocítica en respuesta a la disminución de las señales para la producción de eritrocitos; el hierro sérico es normal (con excepción de la enfermedad renal crónica, donde se encuentra bajo por disminución de la eliminación de hepcidina e incremento subsiguiente en la degradación de ferroportina). En tercer lugar, la anemia propia de la vejez aparece incluso en 20% de personas mayores de 85 años y la búsqueda minuciosa del origen de la anemia no aporta datos predictivos. Es consecuencia de la resistencia relativa a la acción de la eritropoyetina en la producción eritrocítica, disminución de la producción de eritropoyetina en relación con la masa de nefronas en los ancianos y la influencia eritropoyética negativa de las cantidades menores de citocinas en las inflamaciones crónicas en tal grupo de edad; el hierro sérico es normal.
+++
Manifestaciones clínicas
++
Las manifestaciones clínicas corresponden al cuadro etiológico. La existencia de anemia debe sospecharse en individuos con enfermedades crónicas diagnosticadas. En caso de anemia importante habrá que sospechar como elementos coexistentes la ferropenia o la deficiencia de ácido fólico. En estos enfermos es común una menor ingestión de ácido fólico o hierro con los alimentos, y muchos también tendrán de manera constante pérdida de hierro por vías gastrointestinales. Las personas a quienes se practica hemodiálisis pierden de manera regular hierro y ácido fólico durante tal procedimiento.
+++
B. Datos de laboratorio
++
El valor hematócrito rara vez disminuye por debajo de 60% de la cifra basal (salvo en la insuficiencia renal). El MCV por lo común es normal o un poco menor. La morfología eritrocítica por lo general es normal y el recuento de reticulocitos es un poco bajo o normal. En la anemia propia de la inflamación, las cifras de hierro sérico son pequeñas y la saturación de transferrina puede ser extraordinariamente baja y con ello ocasionar el diagnóstico erróneo de ferropenia. A diferencia de esta última, las cifras de ferritina sérica deben ser normales o menores. Tales concentraciones <30 mg/ml (67 pmol/L) denotan ferropenia coexistente. En la anemia clásica de la inflamación se advierten niveles más altos de hepcidina; sin embargo, para medirlos no se cuenta aún con un método clínico. En las anemias de la insuficiencia de órganos y en el anciano los estudios de medición de hierro por lo común son normales. La anemia de la senectud es un diagnóstico de exclusión en personas con anemia que tienen más de 65 años de vida.
++
Un aspecto particularmente difícil es el diagnóstico de la ferropenia en casos de anemia propia de la inflamación en que la ferritina sérica puede alcanzar cifras de 200 ng/ml (450 pmol/L). El método de referencia para el diagnóstico es la biopsia de médula ósea con tinción de hierro. El hecho de que no haya hierro teñido denota deficiencia del mineral y el hierro localizado en los macrófagos medulares indica anemia pura de la inflamación. Sin embargo, rara vez se realizan biopsias de médula ósea para este propósito. Otras tres pruebas apoyan la deficiencia de hierro relacionada con inflamación: concentración de hemoglobina en reticulocitos inferior a 28 pg; concentraciones normales de hepcidina o una razón de 1 a 8 del receptor de transferrina soluble en suero (unidades: mg/L) con el logaritmo de la ferritina (unidades: μg/L); una razón inferior a 1 prácticamente es diagnóstica de anemia pura de enfermedades crónicas. Un método funcional sería la respuesta de hemoglobina a la administración oral o parenteral de hierro en el marco de la inflamación si se sospecha ferropenia. Nota precautoria: en algunas circunstancias de eritropoyesis con restricción de hierro (como las neoplasias malignas) habrá respuesta parcial a la venoclisis parenteral de hierro incluso si hay reservas suficientes por la distribución inmediata del hierro en los blastos eritropoyéticos después del goteo endovenoso.
++
Casi nunca se necesita tratamiento, y las medidas primarias se orientan al cuadro etiológico que ocasionó la anemia de la enfermedad crónica. Si la anemia es grave o afecta de manera adversa la calidad de vida, el tratamiento comprenderá transfusiones eritrocíticas o eritropoyetina parenteral biotecnológica (epoyetina α o darbepoyetina). Las indicaciones para utilizar estas variantes de la eritropoyetina son hemoglobina <10 g/100 ml y la anemia causada por artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, hepatitis C, la administración de zidovudina en sujetos infectados por VIH o quimioterapia mielosupresora en individuos con neoplasias malignas sólidas (en quienes se hacen intentos paliativos solamente) o nefropatía crónica (filtración glomerular estimada <60 ml/min). La posología y el plan de administración de eritropoyetina obtenida por bioingeniería se individualizan para que la concentración de hemoglobina quede entre 10 g/100 ml (100 g/L) y 12 g/100 ml (120 g/L). El uso de eritropoyetina obtenida por bioingeniería se acompaña de un mayor riesgo de tromboembolia venosa y trombosis arterial, en particular si la concentración de hemoglobina aumenta a más de 12 g/100 ml (120 g/L). Persiste la preocupación de que el uso de la eritropoyetina obtenida por bioingeniería se asocie con un acortamiento de la supervivencia en individuos con neoplasias malignas. En el caso de pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis que reciben la eritropoyetina obtenida por bioingeniería, la anemia de la nefropatía crónica puede ser corregida con mayor eficacia si se agrega a la solución de diálisis pirofosfato férrico soluble, y no por el complemento intravenoso de hierro.
++
No es necesario referir al enfermo con un hematólogo.
+
Ganz
T
et al. Hepcidin and disorders of iron metabolism. Annu Rev Med. 2011;62:347–60.
[PubMed: 20887198]
+
Gaspar
BL
et al. Anemia in malignancies: pathogenetic and diagnostic considerations. Hematology. 2015 Jan;20(1):18–25.
[PubMed: 24666207]
+
Nemeth
E
et al. Anemia of inflammation. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):671–81.
[PubMed: 25064707]
+
Pang
WW
et al. Anemia in the elderly. Curr Opin Hematol. 2012 May;19(3):133–40.
[PubMed: 22495692]
+
Poggiali
E
et al. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J Intern Med. 2014 Jan;25(1):12–7.
[PubMed: 23988263]
+
Vanasse
GJ
et al. Anemia in elderly patients: an emerging problem for the 21st century. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010:271–5.
[PubMed: 21239805]
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Presencia de microcitosis que no guarda relación con el grado de anemia.
Antecedentes familiares positivos.
Antecedente personal de por vida de anemia microcítica.
Recuento eritrocítico normal o mayor.
Morfología eritrocítica anormal con presencia de microcitos, hipocromia, acantocitos y dianocitos.
En la talasemia β, mayores niveles de hemoglobina A2 o F.
++
Las talasemias son enfermedades hereditarias que se caracterizan por disminución de la síntesis de cadenas de globina (α o β). La síntesis reducida de dichas cadenas causa una menor síntesis de hemoglobina, lo que al final ocasiona una anemia microcítica hipocrómica por la hemoglobinización deficiente de los eritrocitos. La talasemia se puede considerar como una de las entidades que están dentro de las anemias hemolíticas hiperproliferativas, las anemias vinculadas con hemoglobina normal y las anemias hipoproliferativas, porque todos estos factores intervienen en la patogenia. La característica distintiva en los exámenes de laboratorio son eritrocitos pequeños (cifras bajas de MCV) y pálidos (valor bajo de hemoglobina corpuscular media [MCH]), anemia y recuento eritrocítico normal o elevado (es decir, un gran número de eritrocitos pequeños, pálidos). Es frecuente identificar un número mayor de reticulocitos, pero en términos generales, la magnitud de la producción de reticulocitos no es suficiente para equilibrar la destrucción eritrocítica (hemólisis) y la persona permanece anémica.
++
La hemoglobina normal del adulto predominantemente es la de tipo A que comprende alrededor de 98% de la hemoglobina circulante. Dicha forma de hemoglobina se sintetiza a través de un tetrámero de dos cadenas α y dos cadenas β, y podría denominarse α-2β-2. Dos copias del gen de la globina α están en el cromosoma 16 y no hay sustitutivo de la globina α en la formación de la hemoglobina adulta. Una copia del gen de globina β reside en cada cromosoma 11 junto a genes que codifican las globinas delta y gamma similares a beta (la llamada región del "cúmulo del gen de globina β"). El tetrámero de α-2δ-2 forma la hemoglobina A2 que en circunstancias normales comprende 1 a 3% de la hemoglobina del adulto. El tetrámero α-2γ-2 forma la hemoglobina F, que es la que predomina en la vida fetal, pero que comprende <1% de la hemoglobina normal del adulto.
++
Las talasemias se describen como rasgos cuando se detectan datos en estudios de laboratorio que no tienen notable trascendencia clínica, talasemia intermedia cuando a veces surgen necesidades de transfusión eritrocítica u otro elemento trascendental moderado en clínica y mayor cuando el cuadro es letal y la persona depende de la transfusión. Muchos sujetos con talasemia mayor fallecen a consecuencia de la sobrecarga de hierro por las transfusiones de eritrocitos.
++
La talasemia α proviene más bien de deleciones génicas que disminuyen la síntesis de las cadenas de globina α (cuadro 13-4). Cada gen de globina α genera 25% del total de la globina α, de tal forma que puede anticiparse una disminución proporcional en la producción de dicha globina con cada gen de la misma que se pierde. Todas las hemoglobinas del adulto contienen α, por lo que la talasemia α no cambia la distribución porcentual de las hemoglobinas A, A2 y F en la electroforesis de hemoglobina. En las formas graves de talasemia α, el exceso de cadenas β puede formar un tetrámero β-4 llamado hemoglobina H. En caso de disminución de las cadenas α, el exceso de las cadenas β es inestable y se precipita, lo cual daña la membrana eritrocítica; lo anterior ocasiona hemólisis intramedular y en sangre periférica.
++
++
Las talasemias β por lo común son causadas por mutaciones puntuales y no por deleciones (cuadro 13-5). Dichas mutaciones hacen que en forma prematura se termine la cadena o aparezcan problemas en la transcripción de RNA y al final culminen en disminución o ausencia de la síntesis de globina β. Son innumerables los defectos moleculares que culminan en talasemia β y también son heterogéneos. Los defectos que culminan en la falta de expresión de la cadena de globina reciben el nombre de β0, en tanto que los que causan disminución de la síntesis pero no su desaparición son nombrados β+. En la talasemia β+ la magnitud de la disminución de la síntesis es constante dentro de las familias, pero muy variable de una familia a otra. La menor síntesis de cadena de globina β en la talasemia β origina el incremento relativo en los porcentajes de las hemoglobinas A2 y F, en comparación con la hemoglobina A en la electroforesis de hemoglobina, porque las globinas similares a β (δ y γ) sustituyen a las cadenas β faltantes. En presencia de un menor número de cadenas β el exceso de cadenas α es inestable y forma precipitados, de modo que surge daño de las membranas eritrocíticas. Esto origina hemólisis intramedular (médula ósea) y de sangre periférica. La médula ósea muestra hiperplasia eritroide, con la influencia de la anemia y eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de las células eritroides en desarrollo). En casos de talasemia grave, la expansión extraordinaria del elemento eritroide en la médula ósea puede ocasionar graves deformidades óseas, osteopenia y fracturas patológicas.
++
+++
Manifestaciones clínicas
++
Los síndromes de talasemia α se manifiestan más bien en personas del sudeste asiático y de China y con mayor frecuencia en individuos de raza negra y personas de origen mediterráneo (cuadro 13-4). En circunstancias normales los adultos tienen cuatro copias de la cadena de globina α y cuando existen tres genes de dicha globina, el paciente es normal hematológicamente (portador asintomático). Al haber sólo dos genes de globina α se dice que la persona tiene un rasgo de talasemia α, que es una forma de talasemia menor. En el rasgo de talasemia α-1 la deleción del gen α es heterocigota (α−/α−) y afecta más bien a personas de ascendencia asiática. En el rasgo de talasemia α-2 la deleción del gen α es homocigota (αα/−−) y afecta principalmente a personas de raza negra. Estos pacientes son clínicamente normales y su esperanza de vida es normal, así como su estado funcional o de rendimiento con una anemia microcítica poco intensa. Al haber sólo una cadena de globina α (α−/−−), la persona tendrá enfermedad de hemoglobina H (talasemia alfa-3), que es una anemia hemolítica crónica de intensidad variable (talasemia menor o intermedia). En la exploración física se identificarán palidez y esplenomegalia. Las personas afectadas no necesitan transfusiones, aunque algunas sí las necesitan durante periodos transitorios de exacerbación hemolítica causada por alguna infección u otros elementos de sobrecarga fisiológica o en periodos de supresión de la eritropoyesis causada por algunos virus ("crisis aplásica"). Al haber deleción de los cuatro genes de globina α no se produce hemoglobina normal alguna y el feto afectado termina por mostrar hidropesía (anasarca fetal) y muere, y la única especie de hemoglobina elaborada es la llamada hemoglobina Bart (γ-4).
++
La talasemia β afecta de manera predominante personas de origen mediterráneo (italianos o griegos) y en menor magnitud a asiáticos y sujetos de raza negra (cuadro 13-5). Los pacientes que son homocigotos respecto a la talasemia β (β0/β0 o β+/β+) tienen talasemia mayor (anemia Cooley). Los hijos afectados son normales al nacer, pero después de seis meses, cuando cambia la síntesis de hemoglobina de la forma F a la forma A, surge anemia grave que obliga a transfusiones. Aparecen innumerables problemas clínicos que incluyen detención del crecimiento, deformidades óseas (estructura facial anormal, fracturas patológicas), hepatoesplenomegalia (ictericia por cálculos vesiculares o cirrosis por hepatitis, o ambas) y trombofilia. La evolución clínica se modifica en grado significativo con las transfusiones, pero la sobrecarga de hierro transfusional (hemosiderosis) origina un cuadro clínico semejante al de la hemocromatosis, con insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, cirrosis, endocrinopatías y seudoxantoma elástico (calcificación y fragmentación de las fibras elásticas de la piel, la retina y el aparato cardiovascular), por lo común después de trasfundir más de 100 unidades de eritrocitos. La sobrecarga de hierro aparece porque el organismo humano no posee un mecanismo activo de excreción del mineral. Antes de contar con el alotrasplante de células madre y de la creación de formas más eficaces de quelación de hierro, la persona moría por sobrecarga del mineral entre los 20 y los 30 años.
++
Los pacientes homocigotos respecto a una forma más benigna de talasemia β (β+/β+, pero que permite una tasa mayor de síntesis de globina β) tienen talasemia intermedia. Estos pacientes tienen anemia hemolítica crónica pero no necesitan transfusiones, salvo en periodos de sobrecarga fisiológica o crisis aplásica. También pueden presentar sobrecarga de hierro por la transfusión periódica. Viven hasta la vida adulta pero con hepatoesplenomegalia y deformidades óseas. Los individuos heterocigotos respecto a la talasemia β (β/β0 o β/β+) tienen talasemia menor y anemia microcítica de poca importancia clínica.
++
Se cuenta con medios para el diagnóstico prenatal y hay que señalar a la mujer la posibilidad de consejo genético y la oportunidad del diagnóstico prenatal.
+++
B. Datos de laboratorio
+++
1. Rasgo talasémico α
++
Estos pacientes tienen anemia poco intensa y el valor hematócrito fluctúa entre 28 y 40%. El MCV es extraordinariamente bajo (60 a 75 fL), a pesar de la anemia poco importante, el recuento eritrocítico es normal o mayor. En el frotis de sangre periférica se identifican microcitos, hipocromía, dianocitos ocasionales y acantocitos (células con proyecciones irregulares en punta) (eFigura 13-2). El número de reticulocitos y los parámetros respecto al hierro son normales. La electroforesis hemoglobínica es normal. De este modo, por lo regular se diagnostica por exclusión el rasgo de talasemia α. Se cuenta con métodos genéticos para demostrar la deleción del gen de globina α, pero se practican sólo en un número pequeño de laboratorios especializados.
++
+++
2. Enfermedad de hemoglobina H
++
Las personas con este trastorno tienen anemia más intensa y el valor hematócrito en ellas fluctúa entre 22 y 32%. El MCV es en extremo bajo (60 a 70 fL) y hay graves anomalías en el frotis de sangre periférica como hipocromia, microcitosis, dianocitos y poiquilocitosis. El número de reticulocitos aumenta y el de eritrocitos es normal o mayor. En la electroforesis de hemoglobina se identifica hemoglobina migratoria rápida (hemoglobina H) que comprende 10 a 40% de la hemoglobina. Es posible teñir un frotis de sangre periférica con colorantes supravitales para demostrar la presencia de hemoglobina H (eFigura 13-3).
++
++
Estos individuos tienen una anemia poco importante con valor hematócrito entre 28 y 40%. El MCV fluctúa de 55 a 75 fL y el recuento eritrocítico es normal o mayor. El número de reticulocitos es normal o un poco mayor. El frotis de sangre periférica muestra anomalías leves como hipocromía, microcitosis y dianocitos (eFigura 13-4). A diferencia de la talasemia α existe el moteado basófilo. En la electroforesis de hemoglobina se identifica un aumento de la hemoglobina A2 a cifras de 4 a 8% e incrementos ocasionales de la hemoglobina F a 1 a 5 por ciento.
++
+++
4. Talasemia β intermedia
++
Los pacientes de esta enfermedad muestran una anemia leve, con valores de hematócrito entre 17 y 33%. El volumen corpuscular medio (MCV; mean corpuscle volume) varía de 55 a 75 fL y el recuento eritrocítico es normal o muestra incremento. El recuento de reticulocitos aumenta. El frotis de sangre periférica presenta resultados anormales, en que destacan la hipocromia, la microcitosis, el moteado basófilo y los dianocitos. En la electroforesis de hemoglobina se advierte que está compuesta de 30% de hemoglobina A y un incremento de la hemoglobina A2 hasta 10%, así como aumento de la hemoglobina F de 6 a 100 por ciento.
++
Los enfermos con este trastorno presentan anemias graves y, sin transfusión, el valor hematócrito disminuirá a <10%. La imagen del frotis de sangre periférica es anormal y se advierte poiquilocitosis importante, hipocromia, microcitosis, dianocitos, moteado basófilo y eritrocitos nucleados. La hemoglobina A está en escasa cantidad o no está presente. Se observan cantidades variables de hemoglobina A2 y el pigmento predominante es la hemoglobina F (eFigura 13-5).
++
+++
Diagnóstico diferencial
++
Es necesario diferenciar las formas leves de talasemia, de la ferropenia. En comparación con la anemia ferropénica las personas con talasemia tienen disminución de MCV, un recuento eritrocítico normal o mayor (en lugar de menor) y con niveles pequeños de anemia, más anomalías en el frotis de sangre periférica y, casi siempre, una reticulocitosis. Los estudios de hierro son normales o hay incremento de la saturación de transferrina o de ferritina (o ambas). Las formas graves de talasemia pueden confundirse con otras hemoglobinopatías. El diagnóstico de talasemia β se confirma por los hallazgos anteriores y los datos de electroforesis de hemoglobina que señalan mayores cantidades de las hemoglobinas A2 y F (a condición de que el paciente tenga reservas normales de hierro), pero el diagnóstico de talasemia α se hace por exclusión, porque no surge cambio alguno en el porcentaje de las especies de hemoglobina normales del adulto. La otra anemia microcítica única con incremento del número de eritrocitos o cifras normales es la deficiencia de hierro en una persona con policitemia verdadera.
++
Los individuos con talasemia leve (rasgo de talasemia α o talasemia β menor) no necesitan tratamiento y deben ser identificados para que no sean sometidos a valoraciones y tratamientos repetidos de la ferropenia. Las personas con enfermedad por hemoglobina H deben ingerir complementos de ácido fólico (1 mg/d/oral) y no utilizar fármacos con hierro u oxidantes como las sulfonamidas. Los pacientes con talasemia grave se mantienen con transfusiones programadas regulares (en parte para suprimir la eritropoyesis endógena y, por tanto, la expansión de la médula ósea) y se administran complementos de ácido fólico. La esplenectomía se practica en caso de que el hiperesplenismo ocasione una intensificación importante del número de transfusiones necesarias o síntomas resistentes al tratamiento. Los individuos con transfusiones regulares necesarias deben ser tratados con quelantes de hierro (oral o parenteral) para evitar daño de órganos que deteriore la vida, por la sobrecarga de hierro.
++
El tratamiento más indicado de la talasemia β mayor es el trasplante de blastos alógenos y es la única cura con que se cuenta. La evolución de los niños que aún no presentan sobrecarga de hierro ni efectos tóxicos de órganos es satisfactoria y se observa supervivencia a largo plazo en más de 80% de los casos.
++
Todos los pacientes con talasemia grave deben ser referidos a un hematólogo. Todo individuo con anemia microcítica inexplicable debe ser referido para corroborar el diagnóstico. Las personas con talasemia menor o intermedia deben ser referidos para consejo genético porque los hijos de parejas talasémicas están expuestos al riesgo de heredar la talasemia mayor.
+
Fisher
SA
et al. Desferrioxamine mesylate for managing transfusional iron overload in people with transfusion-dependent thalassemia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 21; 8:CD004450.
[PubMed: 23963793]
+
Forget
BG
et al. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Feb 1;3(2):a011684.
[PubMed: 23378597]
CrossRef +
Goss
C
et al. Red blood cell transfusions for thalassemia: results of a survey assessing current practice and proposal of evidence-based guidelines. Transfusion. 2014 Jul;54(7):1773–81.
[PubMed: 24611697]
CrossRef +
King
A
et al. Evidence-based focused review of the status of hematopoietic stem cell transplantation as treatment of sickle cell disease and thalassemia. Blood. 2014 May 15;123(20): 3089–94.
[PubMed: 24511087]
CrossRef +
Mathews
V
et al. Allogeneic stem cell transplantation for thalassemia major. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Dec;28(6): 1187–200.
[PubMed: 25459187]
CrossRef
+++
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
++
Bases para el diagnóstico
++
Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo de trastornos en los cuales disminuye la síntesis de hemoglobina porque aminora la capacidad de sintetizar hemo al haber una menor capacidad de incorporar hierro en la protoporfirina IX. El hierro se acumula, particularmente en las mitocondrias. Por lo regular el trastorno es adquirido, y muy a menudo es subtipo de un síndrome mielodisplásico. Otras causas comprenden alcoholismo crónico, saturnismo, deficiencia de cobre, algunos fármacos (isoniazida y cloranfenicol), e infección o inflamación crónicas. Las formas hereditarias por lo común están ligadas al X, pero se ha corroborado la existencia de formas recesivas raras.
+++
Manifestaciones clínicas
++
Los pacientes no tienen signos clínicos específicos, salvo los provenientes de la anemia. Esta última por lo regular es moderada, y el valor hematócrito de muestras sucesivas es de 20 a 30%, pero a veces se necesitan transfusiones. En el subtipo sideroblástico del síndrome mielodisplásico, el volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscle volume), por lo regular es normal o un poco mayor, como en los casos causados por el alcohol. En otros tipos, MCV por lo regular es bajo (particularmente en las formas hereditarias); ello ocasiona confusión con la ferropenia. Sin embargo, la concentración de hierro sérico aumenta y la saturación de transferrina es elevada. De manera característica, en la extensión de sangre periférica se identifica una población dimórfica de eritrocitos, una normal y otra microcítica. En casos de saturnismo, se advierte moteado basófilo grueso de los eritrocitos e incremento de las concentraciones de plomo en suero.
++
El diagnóstico se realiza por el exámen de la médula ósea. De manera característica, se observa notable hiperplasia eritroide, que es signo de eritropoyesis ineficaz (expansión del compartimiento eritroide de la médula ósea sin la liberación de eritrocitos maduros adecuados en la sangre periférica) (eFigura 13-6). Al preparar la extensión de médula ósea con hierro-azul de Prusia se identifica un incremento generalizado de las reservas de hierro y la presencia de sideroblastos anulares (células eritroides con depósitos de hierro en la mitocondria que rodea al núcleo). En ocasiones, la anemia tiene tal intensidad, que son necesarias las transfusiones de eritrocitos. Las pacientes de este tipo por lo regular no reaccionan de modo satisfactorio a la administración de eritropoyetina genotecnológica, en particular cuando es grande la necesidad de transfusiones. Se advierten respuestas ocasionales con la administración de 50 a 200 mg de piridoxina/día. En las formas secundarias adquiridas, se necesita eliminar a las toxinas y los fármacos nocivos.
++
++
En la actualidad, una forma rara de anemia sideroblástica identificada, es la causada por deficiencia de cobre (hipocupremia). En 66% de los pacientes la anemia es normocítica y en el 33% restante, macrocítica. La concentración de zinc suele aumentar. Puede observarse neutropenia, trombocitopenia o ambas. Algunos pacientes tienen una mielopatía o una neuropatía periférica desmielinizante. La interpretación de la biopsia de médula ósea señala un síndrome mielodisplásico debido a la presencia de sideroblastos anulares y la vacuolación de células madre mieloides y eritroides. Las causas de la hipocupremia comprenden exceso del zinc corporal total (causado por empastes dentales de zinc o la ingestión excesiva de dicho mineral, por ejemplo, la que proviene de las concentraciones elevadas de zinc presente en algunos preparados fitoterápicos asiáticos) o por intervenciones quirúrgicas de derivación gástrica. La administración de 2.5 mg de sulfato de cobre dos veces al día genera un índice alto de respuestas hematológicas, aunque una cifra pequeña de mejoría neurológica. Es necesario eliminar el contacto exógeno o endógeno con el mineral mencionado.
++
Es importante referir al paciente a un hematólogo si se necesita el diagnóstico o el apoyo transfusional.
+
Bottomley
SS
et al. Sideroblastic anemia: diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):653–70.
[PubMed: 25064706]
CrossRef +
Fujiwara
T
et al. Pathophysiology and genetic mutations in congenital sideroblastic anemia. Pediatr Int. 2013 Dec;55(6):675–9.
[PubMed: 24003969]
CrossRef +
Gabreyes
AA
et al. Hypocupremia associated cytopenia and myelopathy: a national retrospective review. Eur J Haematol. 2013 Jan;90(1):1–9.
[PubMed: 23034053]
CrossRef
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
++
La vitamina B12 es parte de la familia de las cobalaminas y actúa como cofactor de dos reacciones importantes en los seres humanos (eFigura 13-7). En la forma de metilcobalamina es cofactor de la metionina sintetasa en la conversión de homocisteína en metionina, y en la forma de adenosilcobalamina actúa en la conversión de metilmalonil-coenzima A (CoA) en succinil-CoA. Las dos fases enzimáticas son de máxima importancia para el empalme de los fragmentos Okazaki durante la síntesis de DNA, sobre todo en las células eritroides precursoras. La vitamina B12 es parte de alimentos y aparece en todos los de origen animal. Su absorción diaria es de 5 μg.
++
++
Una vez administrada la vitamina B12 por vía oral, se liga al factor intrínseco, proteína secretada por las células parietales del estómago en un medio ácido. Otras proteínas que se ligan a cobalamina (denominadas factores R) compiten con el factor intrínseco por la unión con vitamina B12. Esta última, unida a los factores R, no se absorbe. El complejo de vitamina B12/factor intrínseco se transporta por el intestino y se absorbe en el segmento terminal del íleon por células con receptores específicos para tal estructura. Como paso siguiente, se transporta a través del plasma y se almacena en el hígado. Se han identificado tres proteínas plasmáticas de transporte. Los leucocitos secretan transcobalaminas I y III (difieren sólo en su estructura de carbohidratos). A pesar de que 90%, aproximadamente, de la vitamina B12 en el plasma circula unida a las transcobalaminas I y III, solamente la transcobalamina II puede transportar la vitamina mencionada al interior de la célula.
++
El hígado contiene 2 a 5 mg de vitamina B12 almacenada. La utilización diaria de la misma es de 3 a 5 μg, por lo que el cuerpo posee suficientes reservas de ella, razón por la cual se necesita que transcurran más de tres años para que se manifieste la hipovitaminosis B12, si cesa inmediatamente la ingestión o la absorción de la vitamina.
++
Como la vitamina B12 se encuentra en los alimentos de origen animal, su deficiencia en la dieta es muy rara y aparece sólo en vegetarianos estrictos que no consumen productos lácteos ni tampoco carnes ni pescados (cuadro 13-6). La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en que autoanticuerpos destruyen las células parietales del estómago, ocasionan gastritis atrófica y se unen a un factor intrínseco y lo neutralizan (o ambos fenómenos). Las operaciones abdominales pueden ocasionar hipovitaminosis B12 en varias formas. La gastrectomía elimina el sitio de producción del factor intrínseco; el síndrome de asa ciega originará competencia por la vitamina B12 por la proliferación bacteriana excesiva en el interior del intestino y la ablación quirúrgica del íleon eliminará el sitio de absorción de la vitamina B12. Causas raras de hipovitaminosis B12 incluyen la infestación por tenia de peces (Diphyllobothrium latum), en que el parásito consume la vitamina B12 del interior del intestino; la insuficiencia pancreática (con incapacidad para inactivar las vitaminas que compiten por la unión con cobalamina [factores R]), y la enfermedad grave de Crohn que destruye suficiente cantidad del íleon para anular la absorción de vitamina B12.
++
+++
Manifestaciones clínicas
++
La hipovitaminosis B12 ocasiona anemia moderada o grave de comienzo lento; las personas pueden mostrar pocos síntomas en relación con el grado de la anemia. En casos avanzados la anemia puede ser grave y el valor hematócrito puede llegar a 10 a 15% y acompañarse de leucopenia y trombocitopenia. La deficiencia también ocasiona cambios en las células mucosas que originan glositis y otras perturbaciones indefinidas del tubo digestivo como anorexia y diarrea. La hipovitaminosis B12 también origina un síndrome neurológico complejo. En primer lugar, hay afectación de nervios periféricos y la persona señala inicialmente la aparición de parestesias. A medida que se afectan las columnas posteriores de la médula espinal, el paciente señala dificultad con el equilibrio, la propiocepción o ambas funciones. En casos más avanzados también se puede alterar la función cerebral y en ocasiones surgen demencias y otras anomalías neuropsiquiátricas. Es de máxima importancia percatarse que las manifestaciones extrahematológicas de la hipovitaminosis B12 pueden aparecer a pesar de que la biometría hemática completa sea totalmente normal.
++
Los pacientes por lo común están pálidos y pueden mostrar ictericia o color cetrino leve. De manera típica, en etapas ulteriores de la enfermedad, la exploración neurológica puede mostrar disminución del sentido de la vibración y la posición, perturbaciones de la memoria o ambos cuadros clínicos.
+++
B. Datos de laboratorio
++
El diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 se establece cuando se detecta una concentración sérica baja de la vitamina B12 (cobalamina). La concentración normal de la vitamina B12 es >210 pg/ml (>155 pmol/L), por lo que muchos pacientes con la deficiencia manifiesta tendrán niveles séricos <170 pg/ml (126 pmol/L) y los sujetos sintomáticos tendrán niveles <100 pg/ml (74 pmol/L). El diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en límites bajos o bajos dentro de lo normal (nivel de 170 a 210 pg/ml) (>126-155 pmol/L) se confirma mejor cuando se detecta una concentración elevada de ácido metilmalónico sérico (>1 000 nmol/L) u homocisteína. Es importante hacer notar que los niveles más altos de dicho ácido sérico pueden provenir de una nefropatía.
++
La anemia de la hipovitaminosis B12 suele ser moderada o intensa y en ella hay incremento extraordinario de MCV (110 a 140 fL). Sin embargo, es posible que exista deficiencia de la vitamina B12 y que el MCV sea normal por la coexistencia de talasemia o ferropenia, pero en otros casos no hay explicación. Los individuos con síntomas y signos neurológicos que sugieran posible hipovitaminosis B12 deben ser estudiados en busca de dicha deficiencia a pesar de que tengan MCV normal y no muestren anemia. En el frotis de sangre periférica se encuentran células megaloblásticas, definidas como eritrocitos con aspecto de macroovalocitos (aunque suele haber otros cambios de forma) y neutrófilos hipersegmentados (neutrófilos con seis o más lóbulos o un recuento de glóbulos en los neutrófilos mayor de cuatro) (eFiguras 13-8 y 13-9). Disminuye el número de reticulocitos. La deficiencia de vitamina B12 puede afectar todas las líneas hematopoyéticas, por lo que disminuye en casos graves el número de leucocitos y de plaquetas.
++
++
++
Otras anomalías de estudios de laboratorio incluyen elevación de lactato deshidrogenasa en suero (LD, lactate dehydrogenase) y un incremento moderado en la cantidad de bilirrubina indirecta. Estos dos hallazgos son un reflejo de la destrucción intramedular de células eritroides anormales, situación similar a lo observado en las anemias hemolíticas periféricas.
++
De manera característica, es anormal la morfología de la médula ósea (eFigura 13-10). Se advierte notable hiperplasia eritroide como respuesta a la producción deficiente de eritrocitos (eritropoyesis ineficaz). Entre los cambios megaloblásticos en la serie eritroide están tamaño anormalmente grande de la célula y maduración asincrónica del núcleo y el citoplasma (es decir, la maduración citoplásmica continúa en tanto que la síntesis deficiente de DNA origina retraso del desarrollo nuclear). En la serie mieloide se identifican, de manera característica, metamielocitos gigantes.
++
+++
Diagnóstico diferencial
++
Es necesario distinguir entre la hipovitaminosis B12 y la deficiencia de ácido fólico que es la otra causa común de anemia megaloblástica, en la cual es poca la cantidad de ácido fólico en eritrocitos, en tanto que son normales las cantidades de vitamina B12. Los signos de deficiencia de vitamina B12 en médula ósea a veces son considerados erróneamente como síndrome mielodisplásico o incluso leucemia eritrocítica aguda. La diferenciación entre la hipovitaminosis B12 y la mielodisplasia se basa en la morfología característica y las cantidades bajas de vitamina B12 y altas del ácido metilmalónico.
++
Por lo general, las personas con deficiencia de vitamina B12 han sido tratadas por vía parenteral. Las inyecciones de 100 μg de vitamina B12 por vías intramuscular o subcutánea son adecuadas para cada dosis. La sustitución por lo regular se realiza todos los días durante la primera semana, cada semana en el primer mes y cada mes toda la vida. La deficiencia vitamínica reaparecerá si la persona interrumpe su tratamiento. Se puede administrar metilcobalamina oral o sublingual (1 mg/d) en vez del tratamiento parenteral, una vez que se ha logrado la corrección inicial de la deficiencia. Es eficaz la sustitución oral o sublingual incluso en la anemia perniciosa porque alrededor de 1% de la dosis es absorbida en el intestino por difusión pasiva, en ausencia de transporte activo. Es necesario continuar con la administración de manera indefinida y medir en forma sistemática los niveles de vitamina B12, para asegurar su sustitución adecuada. En el caso de sujetos con síntomas neurológicos causados por la deficiencia de vitamina B12 es prudente administrar por largo tiempo la vitamina por vía parenteral. Es frecuente que también coexista la deficiencia de ácido fólico por perturbación de la mucosa intestinal, por lo que se recomienda en los primeros meses de reposición de vitamina B12 acompañarla con reposición de ácido fólico en forma simultánea (1 mg al día).
++
Las personas reaccionan al tratamiento con mejoría inmediata de la sensación de bienestar. La hipopotasemia puede complicar los primeros días de tratamiento, en particular si la anemia es grave. La reticulocitosis intensa aparece en cuestión de cinco a siete días y el cuadro hematológico se normaliza en el lapso de dos meses. Los síntomas y signos del sistema nervioso central son reversibles si han sido relativamente breves (<6 meses), pero probablemente sean permanentes si han durado mucho tiempo. Rara vez se necesitan las transfusiones de eritrocitos a pesar de la gravedad de la anemia, pero cuando se practican también se recomienda administrar diuréticos para evitar la insuficiencia cardiaca, porque la anemia mencionada se desarrolló de forma lenta y aumentó el volumen plasmático.
++
Por lo común no se necesita referir al paciente con un hematólogo.
+
Bunn
HF. Vitamin B
12 and pernicious anemia—the dawn of molecular medicine. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):773–6.
[PubMed: 24552327]
CrossRef +
Shipton
MJ
et al. Vitamin B
12 deficiency—a 21st century perspective. Clin Med (Lond). 2015 Apr;15(2):145–50.
[PubMed: 25824066]
CrossRef
+++
DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Anemia macrocítica.
Frotis de sangre megaloblástica (macroovalocitos y neutrófilos hipersegmentados).
Menores cantidades de ácido fólico en los eritrocitos o en suero.
Concentración normal de vitamina B12 sérica.
++
El ácido fólico es la denominación más utilizada que se le da al ácido pteroilmonoglutámico. Está presente en muchas frutas y verduras (en particular cítricos y hortalizas de hoja verde) y las cantidades diarias necesarias (50 a 100 μg) son cubiertas con la alimentación. Las reservas corporales totales de ácido fólico son de aproximadamente 5 mg, suficientes para satisfacer las necesidades corporales durante dos a tres meses.
++
Con mucho, la causa más común de deficiencia de ácido fólico es el consumo dietético insuficiente (cuadro 13-7). Entre las personas predispuestas a mostrar deficiencia de ácido fólico están los alcohólicos, o los sujetos anoréxicos, personas que no consumen frutas ni verduras frescas y las que cocinan demasiado sus alimentos. Rara vez se identifica menor absorción de ácido fólico, dado que es absorbido en todo el tubo digestivo. Sin embargo, interfieren en su absorción fármacos como difenilhidantoinato, trimetoprim-sulfametoxazol o sulfasalazina. La absorción de ácido fólico es mala en algunas personas con deficiencia de vitamina B12 causada por atrofia de la mucosa del tubo digestivo. Las cantidades necesarias de ácido fólico aumentan en el embarazo, la anemia hemolítica y dermatosis exfoliativas, y en esos casos a veces las cantidades más altas que se necesitan (cinco a 10 veces de lo normal) no son cubiertas por la dieta normal.
++
+++
Manifestaciones clínicas
++
El cuadro clínico es similar al de la hipovitaminosis B12. Sin embargo, no se detectan algunas de las anomalías neurológicas de deficiencia de vitamina B12.
+++
B. Datos de laboratorio
++
La anemia megaloblástica es idéntica a la anemia que resulta de la hipovitaminosis B12. Detectar <150 ng/ml (340 nmol/L) de ácido fólico eritrocítico es un signo diagnóstico de deficiencia de dicho ácido. El hecho de solicitar medición de las concentraciones de folato en suero o en eritrocitos es incierto dado que existen pocas pruebas de que un análisis sea mejor que el otro. Por lo común el nivel sérico de vitamina B12 es normal y es necesario medirlo siempre si se sospecha deficiencia de ácido fólico. En algunos casos esta última deficiencia es consecuencia de las perturbaciones de la mucosa gastrointestinal, por deficiencia de vitamina B12.
+++
Diagnóstico diferencial
++
Es importante distinguir entre la anemia megaloblástica por deficiencia de ácido fólico y la hipovitaminosis B12, por medio de la detección de un nivel normal de vitamina B12 y las cantidades menores de ácido fólico en eritrocitos o en suero. Los alcohólicos que suelen tener deficiencia nutricional a veces muestran también anemia o hepatopatía. La anemia proveniente de hepatopatías es de variedad macrocítica, pero no produce cambios morfológicos megaloblásticos en la sangre periférica y más bien están presentes los dianocitos. El hipotiroidismo se acompaña de macrocitosis leve, pero también de anemia perniciosa.
++
La deficiencia de ácido fólico se trata con 1 mg por VO diario de dicho ácido. La respuesta es semejante a la que se observa en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 con mejoría rápida y una sensación de bienestar, reticulocitosis en cuestión de cinco a siete días y corrección total de las anomalías hematológicas en el lapso de dos meses. Dosis altas de ácido fólico pueden ocasionar respuestas hematológicas en casos de hipovitaminosis B12, pero permitirán que sigan en evolución los daños neurológicos, por lo que es importante conocer el estado de la vitamina B12 en casos de sospecha de deficiencia de ácido fólico.
++
Por lo común no es necesario referir al paciente a un hematólogo.
+
Farrell
CJ
et al. Red cell or serum folate: what to do in clinical practice. Clin Chem Lab Med. 2013 Mar 1;51(3):555–69.
[PubMed: 23449524]
CrossRef +
Gilfix
BM. Utility of measuring serum or red blood cell folate in the era of folate fortification of flour. Clin Biochem. 2014 May;47(7-8):533–8.
[PubMed: 24486651]
CrossRef +
Green
R. Indicators for assessing folate and vitamin B-12 status and for monitoring the efficacy of intervention strategies. Am J Clin Nutr. 2011 Aug;94(2):666S–72S.
[PubMed: 21733877]
CrossRef
+++
APLASIA ERITROCÍTICA PURA
++
La aplasia eritrocítica pura adquirida es un trastorno raro. Se trata de una enfermedad autoinmunitaria mediada por los linfocitos T, o en contadas ocasiones, por un anticuerpo de tipo IgG contra los eritroblastos en la médula ósea. En los adultos, la enfermedad por lo regular es idiopática. Sin embargo, se han identificado casos en que coexiste con lupus eritematoso sistémico, leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia), linfomas o timoma. Algunos fármacos (como el difenilhidantoinato y el cloranfenicol) pueden causar aplasia eritrocítica. En raras ocasiones, los anticuerpos contra la eritropoyetina ocasionan la aplasia pura de este tipo en pacientes que han recibido la eritropoyetina obtenida por bioingeniería. Los episodios transitorios de aplasia eritrocítica probablemente son frecuentes en respuesta a infecciones virales, en particular por parvovirus. Sin embargo, los episodios agudos de este tipo probablemente no se identifiquen, salvo que la persona muestre un cuadro hemolítico crónico o un estado de inmunodeficiencia persistente, situaciones en las que el valor hematócrito puede disminuir de forma inmediata e intensa.
++
Los únicos signos son los de la anemia, salvo que la persona también tenga algún trastorno autoinmunitario o linfoproliferativo. La anemia a menudo es intensa y normocrómica, y los reticulocitos son escasos o no se identifican. La morfología de los eritrocitos es normal y no hay alteración de las líneas mieloides y plaquetaria. La médula ósea es normocelular, aunque con disminución extraordinaria o desaparición de los eritroblastos; están presentes todos los elementos no eritroides y son normales. El cariotipo de la médula ósea es normal en los estudios histogenéticos en banda corrientes. En algunos casos, por medio de estudios de imagen en el tórax se identificará un timoma.
++
Es importante diferenciar la anemia mencionada, de la de tipo aplásico (en que hay disminución del número de células de la médula ósea y hay afectación de todas las líneas celulares), y de la mielodisplasia; esta última se identifica por la presencia de anomalías morfológicas que no deben estar presentes en la aplasia eritrocítica pura. Es necesario interrumpir el consumo de los posibles fármacos nocivos. Casi todos los pacientes necesitarán como elemento de apoyo transfusiones de eritrocitos. En el caso del timoma, su eliminación permite que mejore la anemia en una pequeña fracción de los pacientes (en promedio, 10%). En un pequeño número de enfermos se han obtenido respuestas excelentes con la administración de dosis grandes de concentrado inmunoglobulínico intravenoso, más bien durante las infecciones por parvovirus. En los casos idiopáticos, la modalidad más indicada es el tratamiento inmunodepresor con un inhibidor de la calcineurina (como la ciclosporina) con índices de respuesta de 65 a 87%. Con los corticoesteroides se obtienen respuestas en 30 a 60% de los casos, pero son frecuentes las recidivas una vez que se interrumpe su empleo. El tratamiento más indicado en caso de haber anticuerpos contra eritropoyetina, es la administración del anticuerpo monoclonal antiCD20. En personas que también tienen un trastorno linfoproliferativo, el tratamiento de la neoplasia debe corregir la anemia.
++
Es necesario referir a todos los pacientes a un hematólogo.
+
Crabol
Y
et al. Intravenous immunoglobulin therapy for pure red cell aplasia related to human parvovirus B19 infection: a retrospective study of 10 patients and review of the literature. Clin Infect Dis. 2013 Apr;56(7):968–77.
[PubMed: 23243178]
CrossRef +
Macdougall
IC
et al. Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents: new insights. Kidney Int. 2012 Apr;81(8):727–32.
[PubMed: 22336988]
CrossRef +
Sawada
K
et al. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008 Aug;142(4):505–15.
[PubMed: 18510682]
CrossRef
++
Las anemias hemolíticas constituyen un grupo de trastornos en que se acorta la supervivencia de los eritrocitos, de manera episódica o continua. La médula ósea tiene la capacidad de incrementar la producción eritroide hasta ocho veces en respuesta al acortamiento de la supervivencia eritrocítica, de modo que surgirá anemia sólo cuando se haya excedido la capacidad de compensación propia de la médula ósea. Esto sucederá cuando la supervivencia celular sea extraordinariamente corta o cuando se haya deteriorado la capacidad de compensación de la médula ósea.
++
Los eritrocitos viven por lo general 120 días; así, en casos en que la médula ósea no los produzca, el valor hematócrito disminuirá a razón de 1/120, aproximadamente, de dicho valor, al día, lo cual se traduce en una disminución de las cifras de hematócrito, aproximadamente de 2 a 3% (porcentaje absoluto) por semana. Por ejemplo, la disminución de 45 a 36% del valor hematócrito en un lapso de tres semanas no denota necesariamente hemólisis, porque el ritmo de disminución originará simplemente cesación de la producción de eritrocitos. Si el valor hematócrito disminuye con rapidez mayor que su producción, la hemorragia o la hemólisis será la causa.
++
La reticulocitosis es un dato importante que orienta hacia la presencia de hemólisis, porque en casi todos los trastornos hemolíticos la médula ósea reaccionará con una mayor producción eritrocítica y una liberación más temprana de los eritrocitos jóvenes, en la circulación. No obstante, a veces surge hemólisis sin reculocitosis, cuando se sobreañade a dicho trastorno un segundo problema eritropoyético (infección, deficiencia nutricional). En las circunstancias mencionadas, el valor hematócrito disminuirá con rapidez. La presencia de reticulocitosis no denota de manera obligada hemólisis, porque también aparece durante la fase de recuperación de la anemia hipoproliferativa (reemplazo de un nutriente faltante), o hemorragia aguda. La hemólisis se diagnostica con precisión (cuando se descartan hemorragia aguda o reemplazo de nutrientes), si el valor hematócrito disminuye o es estable a pesar de la reculocitosis.
++
En general, los trastornos hemolíticos se clasifican de acuerdo con el hecho de que el defecto sea intrínseco del eritrocito o provenga de algún factor externo (cuadro 13-8). Se han descrito defectos intrínsecos en todos los componentes de los eritrocitos, que incluyen la membrana, sistemas enzimáticos y hemoglobina; muchos de estos trastornos son hereditarios. Entre las anemias hemolíticas causadas por factores externos están las de tipo inmunitario y la hemolítica microangiopática e infecciones de eritrocitos.
++
++
Algunos datos de laboratorio son comunes en todas las anemias hemolíticas. En trastornos hemolíticos puede haber disminución de la haptoglobina, una proteína plasmática normal que se une y elimina a la hemoglobina libre liberada en el plasma. Sin embargo, los niveles de haptoglobina reciben la influencia de innumerables factores y no constituyen indicadores fiables de hemólisis, en particular en el marco de una hepatopatía terminal (su sitio de síntesis es el hígado). Al surgir la hemólisis intravascular aparece hemoglobinemia transitoria. La hemoglobina es filtrada en el glomérulo y suele ser resorbida por células tubulares. Surgirá hemoglobinuria sólo cuando la capacidad de reabsorción de hemoglobina por parte de dichas células quede rebasada. En ausencia de hemoglobinuria, una prueba de la hemólisis intravascular previa es la presencia de hemosiderina en células del túbulo renal expulsadas por la orina (positividad de la prueba de hemosiderina). En el caso de hemólisis intravascular grave puede haber hemoglobinemia y metaalbuminemia. La hemólisis aumenta la cantidad de bilirrubina indirecta y la bilirrubina total puede llegar a 4 mg/100 ml (68 mmol/L). Las cantidades de bilirrubina que rebasan esta cifra pueden denotar algún grado de disfunción hepática. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa aumentan en forma notable en casos de hemólisis microangiopática (púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémico) y pueden aumentar en otras anemias hemolíticas.
+++
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
++
Bases para el diagnóstico
Antecedentes familiares (positivos)
Esplenomegalia
Esferocitos y un mayor número de reticulocitos en la extensión de sangre periférica
Eritrocitos hipercrómicos (mayor concentración de hemoglobina corpuscular media [MCHC])
++
La esferocitosis hereditaria es un trastorno de la membrana eritrocítica que origina anemia hemolítica crónica. En circunstancias normales, el eritrocito es un disco bicóncavo con un diámetro de 7-8 mcm. Las células mencionadas deben ser lo suficientemente resistentes y deformables: resistentes para soportar las grandes tensiones que entraña circular durante 120 días, y deformables para transcurrir a través de los capilares de 3 mcm de diámetro y las fenestraciones esplénicas en los cordones de la pulpa roja de 2 mcm, aproximadamente. El "esqueleto" de la membrana eritrocítica compuesto predominantemente de las proteínas espectrina y actina, confiere a las células mencionadas las dos características comentadas (resistencia y deformabilidad).
++
En la esferocitosis hereditaria, el defecto de la membrana lo constituye una anormalidad en las proteínas espectrina, actina u otras que están presentes en dicha estructura como la banda 3 o proteína 4.2; dichas proteínas constituyen gran parte del "entramado" de las membranas eritrocíticas. El resultado es una disminución en la proporción superficie/volumen con lo cual surge una forma esférica de eritrocitos, que son menos deformables y no pueden pasar por las fenestraciones finas de la pulpa roja esplénica. Aparece hemólisis al quedar atrapados los globulos rojos en el bazo y su eliminación prematura por parte de macrófagos esplénicos.
+++
Manifestaciones clínicas
++
La esferocitosis hereditaria es un trastorno dominante autosómico de intensidad variable. A menudo se le diagnostica en la niñez, pero a veces se identifican de manera casual casos menos graves en la vida adulta. La anemia aparece a veces, aunque la médula ósea puede compensar el acortamiento de la supervivencia eritrocítica. La anemia intensa (crisis aplásica) aparece a veces en caso de deficiencia del ácido fólico o cuando la eritropoyesis de la médula es alterada temporalmente y disminuye por acción de una infección.
++
La hemólisis crónica ocasiona ictericia y desarrollo de cálculos de pigmento (bilirrubinato de calcio), lo cual ocasiona ataques de colecistitis. En la exploración física se identifica ictericia o bazo palpable.
+++
B. Datos de laboratorio
++
La anemia tiene intensidad variable y el valor hematócrito puede ser normal. Casi siempre aparece reticulocitosis. En la extensión de sangre periférica se advierte la presencia de esferocitos, células pequeñas que no tienen la zona de palidez central. La esferocitosis hereditaria es el único trastorno importante que aparece junto con microcitosis (a veces normocitica) y un incremento de la concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration), con una cifra que excede 36 g/100 ml. Al igual que ocurre con otros trastornos hemolíticos, puede haber un incremento en las concentraciones de bilirrubina indirecta. La prueba de Coombs es negativa.
++
Los esferocitos son eritrocitos que han perdido parte de su superficie de membrana; por ello son anormalmente vulnerables a la turgencia inducida por medios hipotónicos. La mayor fragilidad osmótica simplemente refleja la presencia de esferocitos y no distingue a la variante hereditaria, de otros trastornos hemolíticos esferocíticos como la anemia hemolítica autoinmunitaria. En algunos laboratorios, en vez de la prueba de fragilidad osmótica se practica ya la ectacitometría; sus ventajas son una mayor fiabilidad y la posibilidad de diferenciar los esferocitos de otros eritrocitos anormales como los eliptocitos. Otro método diagnóstico es la unión con EMA (eosina-5 maleimida) por citometría de flujo.
++
Las pacientes deben recibir como complemento todos los días 1 mg de ácido fólico. El tratamiento más indicado es la esplenectomía, que no corregirá el defecto de la membrana ni la esferocitosis sino que eliminará el sitio de la hemólisis. No hay certeza en cuanto a la fecha en que se practique tal operación, pero sin duda se hará después de los cinco años de vida siempre que sea posible y si es necesaria. En casos poco intensos que se describen en etapas tardías de la vida adulta, tal vez no sea necesaria la extirpación del bazo.
++
A las pacientes en quienes se sospeche esferocitosis hereditaria se hará el diagnóstico y lo confirmará un hematólogo; en consulta se tomarán las decisiones en cuanto a la extirpación del bazo.
+
Bolton-Maggs
PH
et al; General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis—2011 update. Br J Haematol. 2012 Jan;156(1):37–49.
[PubMed: 22055020]
CrossRef +
Christensen
RD
et al. A pediatrician's practical guide to diagnosing and treating hereditary spherocytosis in neonates. Pediatrics. 2015 Jun;135(6):1107–14.
[PubMed: 26009624]
CrossRef +
Da Costa
L
et al. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Rev. 2013 Jul;27(4):167–78.
[PubMed: 23664421]
CrossRef
+++
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Hemoglobinuria episódica.
La trombosis es común.
Sospechar su presencia en casos poco claros de anemia hemolítica o pancitopenia.
La citometría de flujo demuestra las deficiencias de CD55 y CD59.
++
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxismal nocturnal hemoglobinuria) es un trastorno clonal raro adquirido de células madre hematopoyéticas que origina una sensibilidad anormal de la membrana eritrocítica a la lisis por parte del complemento. La causa primaria es un defecto adquirido del gen que codifica el fosfatidilinositol de clase A (PIC–A, phosphatidylinositol class A) lo cual origina una deficiencia del glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatdylinositol) que se fija a las proteínas de la membrana celular. En particular, las proteínas CD 55 y CD 59 que regulan los complementos, muestran deficiencia, lo cual permite la formación irregular del complejo de ataque de membrana y complemento en las membranas eritrocíticas, y la producción de hemólisis intravascular. En la sangre se libera hemoglobina libre que degrada el óxido nítrico e induce espasmos esofágicos, disfunción eréctil, nefropatía y trombosis. Las personas con PNH significativa viven 10 a 15 años y la causa principal de muerte es la trombosis.
+++
Manifestaciones clínicas
++
En forma clásica, los pacientes muestran hemoglobinuria episódica, por lo cual su orina es color pardo rojizo. La hemoglobinuria se advierte más a menudo en la primera orina matutina, porque disminuye el pH sanguíneo durante el sueño, lo cual facilita la hemólisis. Además de la anemia, hay predisposición de estos enfermos a presentar trombosis, en particular en las venas mesentéricas y hepáticas, en venas del sistema nervioso central (sagital) y en vasos de la piel (con formación de nódulos dolorosos). Como se trata de un trastorno de células madre hematopoyéticas, la PNH puede surgir de novo o aparecer en el marco de anemia aplásica con evolución posible a mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia).
+++
B. Datos de laboratorio
++
La anemia presenta variabilidad en su intensidad y frecuencia, de tal forma que en un momento particular puede haber o no reticulocitosis. Las anomalías en el frotis de sangre no tienen carácter diagnóstico y pueden incluir la presencia de macroovalocitos y policromasia. Como la hemólisis episódica más bien es intravascular, la detección de hemosiderina en la orina constituye un dato útil. De manera característica hay una mayor concentración sérica de lactato deshidrogenasa. En general existe ferropenia por la pérdida de hierro crónica, causada por la hemoglobinuria.
++
Puede haber un menor número de leucocitos y de plaquetas, situación que acaece siempre en el marco de la anemia aplásica. El mejor método de detección inicial es la citometría de flujo de los granulocitos sanguíneos para demostrar la deficiencia de CD55 y CD59. El método de proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER, fluorescein-labeled proaerolysin) por medio de citometría de flujo es todavía más sensible. La morfología de médula ósea es variable y puede mostrar hipoplasia generalizada, o hiperplasia eritroide o ambos cuadros. El cariotipo medular puede ser normal o mostrar lo referente a alguna anomalía clonal.
++
Muchos enfermos de PNH tienen la forma leve de la enfermedad en que no es necesaria ninguna intervención. En casos graves y en los que suceden en el marco de anemia aplásica o mielodisplasia, se ha usado el alotrasplante de células madre hematopoyéticas. En sujetos con hemólisis grave (que por lo común necesitan transfusiones eritrocíticas) o trombosis está justificada la administración de eculizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína C5 del complemento, y su unión a dicha proteína impide su desdoblamiento, de tal forma que no se puede ensamblar el complejo de ataque a la membrana. El eculizumab mejora la calidad de vida y disminuye la hemólisis, la necesidad de transfusiones y el riesgo de trombosis. El eculizumab es costoso y aumenta el riesgo de infecciones por Neisseria meningitidis; las personas que reciben tal anticuerpo deben ser sometidas a vacunación contra meningococo. La reposición de hierro está indicada para tratar la ferropenia, en caso de haberla, y puede mejorar la anemia, en tanto que causa un incremento transitorio de la hemólisis. Por razones no explicadas, los corticoesteroides son eficaces para aplacar la hemólisis.
++
Casi todos los sujetos con PNH deben ser referidos con un hematólogo.
+
Martí-Carvajal
AJ
et al.
Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30;10:CD010340.
[PubMed: 25356860]
+++
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Trastorno recesivo ligado a X que afecta de manera predominante a varones estadounidenses de raza negra.
Hemólisis episódica en respuesta a los fármacos oxidantes o a infecciones.
Los degmacitos y células vesiculosas se advierten en el frotis de sangre periférica.
Concentraciones reducidas de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa entre episodios hemolíticos.
++
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase) es un defecto enzimático hereditario que ocasiona anemia hemolítica episódica, por la menor capacidad de los eritrocitos para superar el estrés oxidativo. La deficiencia de G6PD hace que surja exceso de glutatión oxidado (y en consecuencia niveles insuficientes de glutatión reducido), lo cual obliga a la hemoglobina a desnaturalizarse y formar elementos de precipitación llamados cuerpos de Heinz. Éstos dañan la membrana eritrocítica, lo cual ocasiona la eliminación prematura de las células eritrocíticas por parte de las células reticuloendoteliales dentro del bazo (hemólisis extravascular).
++
Se han descrito innumerables isoenzimas G6PD. La isoenzima común que se detecta en sujetos de raza blanca ha sido llamada G6PD-B y la de los estadounidenses de raza negra G6PD-A, y ambas tienen función y estabilidad normales y por lo tanto no hay anemia hemolítica. Se sabe que 10 a 15% de los estadounidenses de raza negra muestran la variante de la isoenzima G6PD llamada A−, y en ambas hay una disminución de la actividad enzimática normal y de la estabilidad. La actividad de la isoenzima A− disminuye en forma rápida después de los 40 días de vida de los eritrocitos, hecho que explica muchos de los signos clínicos en esta entidad patológica. Se han descrito más de 150 variantes de la isoenzima G6PD incluidos en algunos grupos mediterráneos, judíos asquenazíes y variantes asiáticas con actividad enzimática extraordinariamente pequeña, hemólisis episódica y exacerbaciones causadas por sustancias oxidantes como serían las habas (actividad de clase II de G6PD). Las otras clases de actividad isoenzimática G6PD incluyen la clase I, con actividad muy pequeña y que se acompaña de hemólisis grave y crónica; la clase III, con actividad de 10 a 60%, con hemólisis episódica (incluye la isoforma A en estadounidenses de raza negra); la clase IV, actividad de 60 a 150% (normal) y la clase V con actividad >150%. Las personas con deficiencia de G6PD al parecer están protegidas de la parasitosis palúdica, tienen una frecuencia menor de arteriopatía coronaria y quizás un número menor de neoplasias malignas y viven más tiempo.
+++
Manifestaciones clínicas
++
La deficiencia de G6PD es un trastorno ligado a X que afecta a 10 a 15% de varones estadounidenses de raza negra hemicigotos y en rara ocasión a mujeres homocigotas. Muy pocas veces afecta a las portadoras y sólo cuando un porcentaje extraordinariamente grande de células que producen la enzima normal son inactivadas por el mecanismo ligado a X.
++
Las personas por lo común son sanas, sin anemia hemolítica crónica ni esplenomegalia. La hemólisis ataca de manera episódica como resultado de la agresión oxidativa impuesta a los eritrocitos, generados por infección o exposición a algunos medicamentos. Debe evitarse la administración de fármacos que producen hemólisis, entre los que se incluye dapsona, azul de metileno, fenazopiridina, primaquina, rasburicasa, azul de toluidina, nitrofurantoína, trimetoprim y sulfametoxazol, sulfadiazina y quinolonas. Otros fármacos, como la cloroquina, quinina, ácido acetilsalicílico en dosis altas e isoniazida se han identificado como causa de este trastorno, pero a menudo se administran durante infecciones. Incluso con el empleo ininterrumpido del fármaco nocivo, el episodio hemolítico cede por sí solo, porque los eritrocitos viejos (con escasa actividad enzimática) son eliminados y sustituidos por una población de eritrocitos jóvenes (reticulocitos) con niveles funcionales adecuados de G6PD. La deficiencia intensa de esta enzima, como ocurre en las variantes mediterráneas, puede ocasionar anemia hemolítica crónica.
+++
B. Datos de laboratorio
++
Entre episodios hemolíticos, la sangre muestra características normales. En los episodios de hemólisis, la hemoglobina rara vez disminuye a menos de 8 g/100 ml, y se detectan reticulocitosis y aumento de la bilirrubina sérica indirecta. En el frotis de sangre periférica suele identificarse un número pequeño de degmacitos, es decir, en las que parece que se separó un fragmento de la periferia, o células "ampollosas" (eFigura 13-11); ello denota la captación de los agregados de hemoglobina por parte del bazo. Para demostrar los cuerpos de Heinz se tiñe con violeta de cresilo el frotis de sangre periférica (eFigura 13-12); no son visibles en el frotis de sangre corriente teñida con colorante de Wright-Giemsa. Las cuantificaciones enzimáticas específicas de G6PD revelan un nivel bajo, pero puede ser falsamente normal si se realizan durante un episodio hemolítico o poco después de acaecido, durante el período de reticulocitosis. En dichos casos habrá que repetir las cuantificaciones enzimáticas semanas después de que mostró resolución la hemólisis. En casos graves de deficiencia de G6PD siempre son bajos los niveles de enzima.
++
++
++
No se necesita tratamiento, excepto el de no utilizar fármacos oxidantes.
+
Luzzatto
L
et al. G6PD deficiency: a classic example of pharmacogenetics with on-going clinical implications. Br J Haematol. 2014 Feb;164(4):469–80.
[PubMed: 24372186]
CrossRef +
Manganelli
G
et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: disadvantages and possible benefits. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2013 Mar 1;13(1):73–82.
[PubMed: 23534950]
CrossRef +
Renzaho
AM
et al. Should blood donors be routinely screened for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency? A systematic review of clinical studies focusing on patients transfused with glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient red cells. Transfus Med Rev. 2014 Jan;28(1):7–17.
[PubMed: 24289973]
CrossRef
+++
ANEMIA DREPANOCÍTICA Y SÍNDROMES SIMILARES
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Episodios repetitivos de dolor.
Antecedentes familiares positivos y antecedentes muy antiguos de anemia hemolítica.
Drepanocitosis irreversible en el frotis de sangre periférica.
La hemoglobina S es la principal que se observa en la electroforesis.
++
La anemia drepanocítica es un trastorno autosómico recesivo en el que la hemoglobina anormal origina anemia hemolítica crónica con innumerables consecuencias clínicas. El cambio de una sola base de DNA origina sustitución de la glutamina por valina en la sexta posición de la cadena de globina β. La cadena β anormal recibe el nombre de βs y se ha llamado hemoglobina S (eFigura 13-13) al tetrámero de α-2βs-2. La hemoglobina S es inestable y se polimeriza cuando actúan algunos elementos agresores como hipoxemia y acidosis, lo cual culmina con la formación de eritrocitos drepanocíticos. Los drepanocitos originan hemólisis y la liberación de ATP, que es transformado en adenosina; esta última se liga a su receptor (A2B) con lo cual se produce el 2,3-bifosfoglicerato y la inducción de una conformación todavía más drepanocítica y a su receptor (A2A) en las células citolíticas naturales, lo cual culmina en inflamación pulmonar. La hemoglobina libre producida por la hemólisis degrada el óxido nítrico y causa disfunción endotelial, lesión vascular e hipertensión pulmonar.
++
++
La velocidad con que se forman los drepanocitos depende de la concentración de hemoglobina S y de la presencia de otras hemoglobinas en el interior del eritrocito. La hemoglobina F no participa en la formación del polímero y su presencia retarda en forma extraordinaria el fenómeno de drepanocitosis. Los factores que acentúan la drepanocitosis son deshidratación eritrocítica y otros que culminan en la formación de desoxihemoglobina S, como acidosis e hipoxemia, de tipo sistémico o local en los tejidos. Las crisis hemolíticas pueden estar relacionadas con el secuestro de drepanocitos por el bazo (predominantemente en niños antes del infarto del bazo como resultado de la drepanocitosis repetitiva) o por trastornos coexistentes como la deficiencia de G6PD.
++
El gen de hemoglobinas es transportado por 8% de los estadounidenses de raza negra y uno de cada 400 niños estadounidenses de raza negra de ese país nacerá con anemia drepanocítica. El diagnóstico prenatal está disponible en el caso de las parejas en peligro de procrear un hijo con anemia drepanocítica. Es necesario contar con el consejo genético para esas parejas.
+++
Manifestaciones clínicas
++
El trastorno por lo común comienza en el primer año de vida en que la disminución de los niveles de hemoglobina F constituye una señal que desencadena el cambio en la producción de globina γ a globina β. La anemia hemolítica crónica ocasiona ictericia, cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio), esplenomegalia (en etapa temprana de la vida) y cicatrización lenta de úlceras en la zona inferior de la tibia. Durante las crisis hemolíticas o aplásicas puede haber anemia grave y letal, generalmente relacionada con alguna infección viral o de otro tipo, o por deficiencia del ácido fólico que causa disminución de la eritropoyesis.
++
A veces surgen episodios dolorosos agudos espontáneos por la oclusión vascular aguda de cúmulos de drepanocitos o por infección, deshidratación o hipoxia. Entre los sitios frecuentes de los episodios dolorosos están los huesos (en particular los del dorso y los huesos largos) y el tórax. Estos episodios duran horas o días y pueden producir febrícula. La oclusión vascular aguda puede ocasionar apoplejía por trombosis del seno longitudinal y también a veces priapismo. Dichos episodios no se acompañan de intensificación de la hemólisis.
++
Los episodios repetidos de oclusión vascular afectan de manera específica el corazón, los pulmones y el hígado. Se produce necrosis isquémica de huesos y quedan susceptibles a la aparición de osteomielitis por las salmonelas y (a veces con menor frecuencia) por estafilococos. El infarto de las papilas de la médula renal origina defectos en la concentración tubular y hematuria manifiesta, más a menudo encontrados en el rasgo drepanocítico que en la anemia drepanocítica. Suele haber una retinopatía semejante a la que aparece en la diabetes mellitus y puede ocasionar deficiencia visual. En ocasiones puede surgir hipertensión pulmonar y está asociada a un mal pronóstico. Los pacientes de esta categoría están predispuestos a mostrar retraso de la pubertad. Una mayor incidencia de infecciones depende del hipoesplenismo y también de defectos en la vía alterna del complemento.
++
En la exploración física se advierte que la persona muestra enfermedad crónica e ictericia. Se detecta hepatomegalia, pero en el adulto no se palpa el bazo. Hay cardiomegalia, con el área precordial hiperdinámica y soplos sistólicos. Puede haber úlceras de cicatrización lenta en la pierna y también retinopatía.
++
La anemia drepanocítica se torna una enfermedad crónica que afecta múltiples órganos, con muerte por insuficiencia de los mismos. Al mejorar las medidas de sostén, en la actualidad la esperanza promedio de vida se sitúa entre los 40 y los 50 años.
+++
B. Datos de laboratorio
++
Hay anemia hemolítica crónica. El valor hematócrito suele ser 20 a 30%. El frotis de sangre periférica es anormal de modo característico, con drepanocitos irreversibles en 5 a 50% de los eritrocitos. Otros signos incluyen reticulocitosis (10 a 25%), eritrocitos nucleados y signos definitorios de hipoesplenismo como los cuerpos de Howell-Jolly y dianocitos (eFigura 13-14). En general, el recuento leucocítico aumenta a 12 000 a 15 000 células/μL y puede haber trombocitosis reactiva. Las concentraciones de bilirrubina indirecta son altas.
++
++
Se confirma el diagnóstico de anemia drepanocítica por medio de la electroforesis de hemoglobina (cuadro 13-9). La hemoglobina S por lo común comprenderá 85 a 98% de la hemoglobina. En la enfermedad homocigota S no aparecerá hemoglobina A. Los niveles de hemoglobina F muestran incremento variable y las cantidades altas de dicha hemoglobina se acompañan de una evolución clínica más benigna. Las personas con talasemia S-beta+ y SS-alfa también tienen una evolución clínica más benigna que cuando padecen anemia drepanocítica (SS, sickle cell anemia).
++
++
Cuando se realiza el alotrasplante de células madre hematopoyéticas antes de que comience el daño importante de órgano terminal, se podrá curar a más de 80% de los niños con anemia drepanocítica, que tienen donantes idóneos con compatibilidad de HLA. El trasplante está en fase de investigación en adultos. Otros tratamientos modulan la gravedad de la enfermedad: agentes citotóxicos como la hidroxiurea incrementan en forma epigenética las cantidades de hemoglobina F. La hidroxiurea (500 a 750 mg por VO todos los días) aminora la frecuencia de crisis dolorosas en individuos cuya calidad de vida es afectada por frecuentes crisis de dolor (tres o más por año). La vigilancia a largo plazo de individuos que reciben hidroxiurea demuestra que mejora su supervivencia global, con datos escasos de neoplasias malignas secundarias. El empleo de ácido graso omega-3 (n-3) como complemento puede disminuir los episodios vasoocluyentes y aminorar las necesidades de transfusión en personas con anemia drepanocítica.
++
Las medidas de sostén constituyen el elemento básico del tratamiento de la anemia drepanocítica. Los pacientes reciben complementos de ácido fólico (1 mg oral todos los días) y también transfusiones contra las crisis aplásicas o hemolíticas. Al surgir los episodios dolorosos agudos habrá que identificar los factores desencadenantes y tratar las infecciones en caso de existir. El paciente debe mantenerse perfectamente hidratado, con dosis irrestrictas de analgésicos y oxígeno si es hipóxico. La vacunación contra neumococo aminora la incidencia de infecciones por dicho patógeno. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se recomiendan de pacientes con microalbuminuria.
++
Está indicada la exanguinotransfusión para el tratamiento de crisis vasooclusivos agudas graves, crisis dolorosas intratables, síndrome torácico agudo, priapismo y apoplejía. Se ha demostrado que el tratamiento transfusional a largo plazo es eficaz para reducir el riesgo de apoplejía recurrente en niños. Se ha recomendado que los niños con anemia drepanocítica que tienen dos a 16 años sean sometidos a ecografía trascraneal anual y, si existen anomalías en la velocidad medida con Doppler (200 cm/s o mayor), el médico debe recomendar iniciar las transfusiones para evitar la apoplejía. Es necesaria la quelación de hierro para aquellos que reciben tratamiento transfusional crónico.
++
La atención del individuo con anemia drepanocítica debe coordinarse con el hematólogo, y se le deberá referir a un Centro Integral contra la Drepanocitosis en caso de contar con él.
++
Los pacientes deben ser hospitalizados para tratar las crisis retroesternales agudas o episodios dolorosos que no mejoran con las medidas extrahospitalarias.
+
Daak
AA
et al. Effect of omega-3 (n-3) fatty acid supplementation in patients with sickle cell anemia: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2013 Jan;97(1):37–44.
[PubMed: 23193009]
+
Kassim
AA
et al. Sickle cell disease, vasculopathy, and therapeutics. Annu Rev Med. 2013;64:451–66.
[PubMed: 23190149]
+
Kim
HC. Red cell exchange: special focus on sickle cell disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014 Dec 5; 2014(1):450–6.
[PubMed: 25696893]
+
King
A
et al. Evidence-based focused review of the status of hematopoietic stem cell transplantation as treatment of sickle cell disease and thalassemia. Blood. 2014 May 15;123(20): 3089–94.
[PubMed: 24511087]
+
McGann
PT
et al. Hydroxyurea therapy for sickle cell anemia. Expert Opin Drug Saf. 2015 Nov;14(11):1749–58.
[PubMed: 26366626]
+
Yawn
BP
et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members. JAMA. 2014 Sep 10;312(10):1033–48. Erratum in: JAMA. 2014 Nov 12;312(18):1932.
[PubMed: 25203083]
++
Las personas con el genotipo heterocigoto (AS) tienen el rasgo drepanocítico. Desde el punto de vista hematológico son normales y no tienen anemia, y en el frotis de sangre periférica sus eritrocitos son normales. La prueba de detección sistemática de la hemoglobina drepanocítica muestra positividad y La electroforesis de hemoglobina revela que casi 40% de la hemoglobina corresponde a la variante S (cuadro 13-9). Las personas con rasgo drepanocítico pueden tener muerte cardiaca repentina y rabdomiólisis durante el ejercicio vigoroso, en particular a grandes alturas. Pueden estar expuestos a un mayor riesgo de tromboembolia venosa. La drepanocitosis crónica de eritrocitos en la médula renal acidótica origina hematuria microscópica y macroscópica, hipostenuria (deficiencia en la capacidad de concentración de orina) y posiblemente nefropatía crónica.
++
No se necesita tratamiento y se recomienda el consejo genético.
+
Folsom
AR
et al. Prospective study of sickle cell trait and venous thromboembolism incidence. J Thromb Haemost. 2015 Jan;13(1):2–9.
[PubMed: 25393788]
CrossRef +
Ojodu
J
et al. Incidence of sickle cell trait—United States, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014 Dec 12;63(49):1155–8.
[PubMed: 25503918]
+
Thoreson
CK
et al. Sickle cell trait from a metabolic, renal, and vascular perspective: linking history, knowledge, and health. J Racial Ethn Health Disparities. 2015 Sep;2(3):330–5.
[PubMed: 26322267]
CrossRef +
Tripette
J
et al. Exercise-related complications in sick cell trait. Clin Hemorheol Microcirc. 2013 Jan 1;55(1):29–37.
[PubMed: 23478224]
+++
TALASEMIA DREPANOCÍTICA
++
Las personas con anemia drepanocítica homocigota y talasemia α muestran hemólisis menos intensa y poseen hemoglobinas más complejas que los pacientes con SS, porque es menor la drepanocitosis vinculada con una concentración más baja de hemoglobina dentro del eritrocito y niveles más altos de hemoglobina F (cuadro 13-9). El MCV es bajo y los eritrocitos son hipocrómicos.
++
Los individuos que son heterocigotos dobles respecto de la talasemia βs y β están afectados clínicamente por síndromes drepanocíticos. La talasemia drepanocítica β0 es muy semejante en su cuadro clínico a la enfermedad SS homocigota. Las crisis oclusivas vasculares pueden ser un poco menos graves y por lo regular no hay infarto del bazo. El MCV es bajo, a diferencia de la anemia drepanocítica con MCV normal. En la electroforesis de hemoglobina no hay hemoglobina A, pero aparecerá un incremento de las hemoglobinas A2 y F (cuadro 13-9).
++
La talasemia β+ drepanocítica es un trastorno menos grave que la enfermedad SS homocigota con un número menor de crisis. Por lo regular se palpa el bazo. La anemia hemolítica es menos intensa y el valor hematócrito suele ser de 30 a 38%, con reticulocitos en 5 a 10% de los casos. En la electroforesis de hemoglobina se advierte la presencia de cantidades bajas de hemoglobina A y más altas de hemoglobinas A2 y F (cuadro 13-9). El MCV es bajo.
+
Angelucci
E
et al. EBMT Inborn Error and EBMT Paediatric Working Parties. Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia major and sickle cell disease: indications and management recommendations from an international expert panel. Haematologica. 2014 May;99(5):811–20.
[PubMed: 24790059]
+
Marsella
M
et al. Transfusional iron overload and iron chelation therapy in thalassemia major and sickle cell disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Aug;28(4):703–27.
[PubMed: 25064709]
+
Yacobovich
J
et al. Thalassemia major and sickle cell disease in adolescents and young adults. Acta Haematol. 2014;132(3-4): 340–7.
[PubMed: 25228560]
+++
TRASTORNOS DE LA HEMOGLOBINA C
++
La hemoglobina C se forma por la sustitución de un solo aminoácido en el mismo sitio que el de la hemoglobina drepanocítica (codón 6 del gen de globina beta), pero en vez de valina, la lisina sustituye a la glutamina. La hemoglobina C no asume el carácter drepanocítico, pero puede participar en la formación de un polímero vinculado con la hemoglobina S. La enfermedad de hemoglobina C homocigota ocasiona una anemia hemolítica leve con esplenomegalia, ictericia mínima y cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio). En la extensión de sangre periférica se identifican eritrocitos efectores generalizados y células ocasionales con cristales angulares de hemoglobina C (eFigura 13-15). Las personas con rasgo heterocigótico respecto a hemoglobina C son clínicamente normales. Los individuos con enfermedad de hemoglobina SC son heterocigotos compuestos respecto a betas y betac. Los pacientes de este caso, a semejanza de los que tienen talasemia betaX drepanocítica muestran anemia hemolítica menos grave y una evolución clínica más benigna que los que tienen enfermedad SS homocigota, y viven más tiempo. Se generan menos crisis vasooclusivas y en la vida adulta el bazo sigue siendo palpable. A pesar de ello, las personas con enfermedad de hemoglobina SC tienen más casos de retinopatía y más priapismo que las que muestran enfermedad SS. El valor hematócrito por lo regular es de 30 a 38%, con 5 a 10% de reticulocitos, y en comparación con la enfermedad SS, hay un número menor de células drepanocíticas irreversibles en la extensión de sangre. Las células efectoras son más numerosas que las observadas en la enfermedad SS. En la electroforesis de hemoglobina se apreciarán 45 a 50% de hemoglobina C, 50% de hemoglobina S y ningún aumento en las concentraciones de hemoglobina F.
++
+
Forget
BG
et al. Classification of the disorders of hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Feb 1;3(2):a011684.
[PubMed: 23378597]
CrossRef +
Kohne
E. Hemoglobinopathies: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2011 Aug;108(31–32):532–40.
[PubMed: 21886666]
+
Mangano
VD
et al; MalariaGEN Consortium. Novel insights into the protective role of hemoglobin S and C against
Plasmodium falciparum parasitemia. J Infect Dis. 2015 Aug 15;212(4):626–34.
[PubMed: 25712976]
CrossRef
+++
HEMOGLOBINAS INESTABLES
++
Las hemoglobinas inestables con facilidad muestran desnaturalización oxidativa, incluso si el sistema de GcPD es normal. El trastorno es dominante autosómico y tiene intensidad variable. Casi todos los pacientes tienen una anemia hemolítica crónica poco intensa con esplenomegalia, ictericia leve y cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio). Los individuos con afectación menos intensa no están anémicos, salvo en algunas situaciones de estrés oxidativo.
++
Se sospecha la identidad del trastorno por el signo de cuerpos de Heinz combinado con una concentración normal de G6PD cuando se valora durante un lapso de quiescencia hemolítica. Los datos de la electroforesis de hemoglobina por lo común son normales, porque tales hemoglobinas, de manera característica, no muestran cambios en su perfil migratorio. Las hemoglobinas en cuestión se precipitan en isopropanol. Por lo regular no se necesita tratamiento. Los individuos con anemia hemolítica crónica deben recibir ácido fólico como complemento (1 mg por vía oral) y evitar fármacos oxidativos identificados. En casos raros se necesita esplenectomía.
+
Kohne
E. Hemoglobinopathies: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2011 Aug;108(31–32):532–40.
[PubMed: 21886666]
+
Yates
AM. The diagnostic dilemma of congenital unstable hemoglobinopathies. Pediatr Blood Cancer. 2010 Dec 15;55(7):1393–5.
[PubMed: 20730880]
CrossRef
+++
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Anemia hemolítica adquirida causada por autoanticuerpos de tipo IgG.
Presencia de esferocitos y reticulocitosis en el frotis de sangre periférica.
Prueba de antiglobulina positiva (Coombs).
++
La anemia hemolítica autoinmunitaria es un trastorno adquirido en el cual se forma un autoanticuerpo de tipo IgG que se une a la membrana eritrocítica y lo hace con gran avidez a temperatura corporal (es decir, un autoanticuerpo "caliente"). Este anticuerpo orienta su actividad más bien contra un componente básico del sistema Rh que aparece en casi todos los eritrocitos humanos. Cuando el eritrocito es recubierto por anticuerpos de tipo IgG, la porción Fc del anticuerpo es reconocida por macrófagos que aparecen en el bazo y otras zonas del sistema reticuloendotelial. La interacción entre los macrófagos esplénicos y el eritrocito recubierto de anticuerpos culmina en la eliminación de la membrana eritrocítica y la formación de un esferocito, por la disminución de la proporción superficie/volumen del eritrocito sobreviviente. Estos esferocitos tienen menor deformabilidad y no pueden comprimirse al pasar por las fenestraciones de 2-mcm de los sinusoides esplénicos, por lo que quedan atrapados en la pulpa roja del bazo. Cuando en el exterior de los eritrocitos hay grandes cantidades de IgG, es posible que el complemento se fije. Es rara la lisis directa del complemento de los eritrocitos, pero la presencia de C3b en su superficie permite que las células de Kupffer del hígado participen en el proceso hemolítico, vía los receptores de C3b. La destrucción de los eritrocitos en el bazo y el hígado hace que el fenómeno sea calificado como hemólisis extravascular.
++
Alrededor de 50% de todos los casos de anemia hemolítica autoinmunitaria es idiopático. El trastorno también puede aparecer relacionado con lupus eritematoso sistémico, leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) o linfomas. Es necesario diferenciarla de la anemia hemolítica farmacoinducida. Cuando la penicilina (u otros fármacos y en particular cefotetán, ceftriaxona y piperacilina) recubre la membrana eritrocítica, el anticuerpo dirige su acción contra el complejo membrana/fármaco. El antineoplásico fludarabina ocasiona anemia hemolítica autoinmunitaria por sus efectos inmunodepresores, lo que deteriora la vigilancia inmunitaria entre lo ajeno y lo propio, lo que permite el escape de una clona de células B, la cual genera el autoanticuerpo nocivo.
+++
Manifestaciones clínicas
++
De modo típico, la anemia hemolítica autoinmunitaria ocasiona una anemia de comienzo rápido cuya gravedad puede ser letal. Las personas se quejan de fatiga y disnea y el cuadro inicial puede incluir angina o insuficiencia cardiaca congestiva. En la exploración por lo común se detectan ictericia y esplenomegalia.
+++
B. Datos de laboratorio
++
La anemia muestra intensidad variable, pero puede ser muy grave y el valor hematócrito llega a ser menor de 10%. Aparece reticulocitosis y se identifican esferocitos en el frotis de sangre periférica. En casos de hemólisis intensa, la médula ósea sometida a estrés también puede liberar eritrocitos nucleados. En caso de hemólisis importante es posible que la médula ósea sometida a mayores exigencias fisiológicas pueda liberar también eritrocitos nucleados (eFigura 13-16). Al igual que ocurre con otros trastornos hemolíticos, aumenta la bilirrubina indirecta en suero y el nivel de haptoglobina es bajo. Alrededor de 10% de los pacientes de anemia hemolítica autoinmunitaria también tiene trombocitopenia inmunitaria (síndrome de Evans).
++
++
El diagnóstico se establece con la prueba de antiglobulina (Coombs) (DAT). El reactivo para ella es el anticuerpo de tipo IgM de conejo, que es sintetizado contra IgG o complemento de seres humanos. Para realizar la prueba de antiglobulina directa (Coombs) se mezclan los eritrocitos del paciente con el reactivo de Coombs y se busca aglutinación que denote la presencia de anticuerpo, complemento o ambos, en la superficie eritrocítica. Para realizar la prueba de antiglobulina indirecta (Coombs) se mezcla el suero del individuo con un eritrocito tipo O. Después de incubar el suero problema y los eritrocitos, se agrega el reactivo de Coombs. La aglutinación en tal sistema denota la presencia de anticuerpos libres (autoanticuerpos o aloanticuerpos) en el suero del paciente.
++
La prueba de antiglobulina directa es positiva (respecto a IgG, complemento o ambos) en cerca de 90% de los sujetos con anemia hemolítica autoinmunitaria. La prueba indirecta no siempre es positiva. La prueba indirecta positiva denota la presencia de una gran cantidad de autoanticuerpos que han saturado los sitios de fijación en el eritrocito y, en consecuencia, aparecen en el suero. Como el suero del paciente por lo general contiene autoanticuerpos, puede ser difícil obtener "compatibilidad" en las pruebas cruzadas con eritrocitos homólogos para transfusión, porque las reacciones cruzadas indican la posible presencia (verdadera o falsa) de "aloanticuerpos" contra eritrocitos.
++
El tratamiento inicial consiste en 1 a 2 mg de prednisona/kg/d por VO en fracciones. Las personas con hemólisis autoinmunitaria con resultados negativos o positivos de las pruebas de antiglobulina (DAT) reaccionan de manera igualmente satisfactoria a los corticoesteroides. Los eritrocitos transfundidos vivirán como ocurre en el caso de los eritrocitos propios del sujeto. Ante la dificultad de realizar pruebas cruzadas a veces se necesita administrar sangre "incompatible". La decisión de realizar transfusiones debe tomarse en consulta con un hematólogo y un especialista en banco de sangre. Si la prednisona es ineficaz o si la enfermedad reaparece cuando se disminuye poco a poco la dosis del esteroide, se considera la esplenectomía, con la cual podría curarse el trastorno. En caso de hemólisis rápida el sujeto puede morir por colapso cardiovascular. En pacientes con hemólisis rápida debe realizarse plasmaféresis terapéutica en etapas tempranas del tratamiento para eliminar los autoanticuerpos. Las personas con anemia hemolítica autoinmunitaria resistente a la prednisona y la esplenectomía pueden ser tratadas con diversos fármacos. En algunos casos es eficaz la administración de rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 del linfocito B. La dosis sugerida es de 375 mg/m2 por vía endovenosa cada semana durante cuatro semanas. Se utiliza en combinación con corticoesteroides como tratamiento inicial en algunos pacientes con enfermedad grave. El danazol en dosis de 400 a 800 mg/d oral suele ser menos eficaz que en el caso de la trombocitopenia inmunitaria, pero es un fármaco adecuado para usarlo por largo tiempo, por su perfil de efectos tóxicos escasos. Los inmunodepresores que incluyen ciclofosfamida, vincristina, azatioprina, micofenolato mofetilo, alentuzumab (anticuerpo contra CD52) o la ciclosporina también son otros fármacos que se pueden utilizar. Para controlar la hemólisis pueden ser eficaces dosis altas de globulina inmune intravenosa (1 g/kg de peso diariamente durante dos días). El beneficio dura poco tiempo (1 a 3 semanas) y el producto es muy caro. El pronóstico a largo plazo del paciente con esta enfermedad es satisfactorio, en particular si no tiene ningún trastorno autoinmunitario o linfoproliferativo de fondo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo acompañante también combatirá la anemia hemolítica.
++
Es necesario referir al paciente con anemia hemolítica autoinmunitaria a un hematólogo para confirmar el diagnóstico y proporcionar atención ulterior.
++
Es necesario hospitalizar a los enfermos en caso de anemia sintomática o cuando las concentraciones de hemoglobina disminuyen con rapidez.
+
Arndt
PA. Drug-induced immune hemolytic anemia: the last 30 years of changes. Immunohematology. 2014;30(2):44–54.
[PubMed: 25247622]
+
Bass
GF
et al. Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):560–4.
[PubMed: 24418298]
+
Dierickx
D
et al. The role of
rituximab in adults with warm antibody autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2015 May 21; 125(21):3223–9.
[PubMed: 25827833]
+
Jaime-Pérez
JC
et al. Current approaches for the treatment of autoimmune hemolytic anemia. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2013 Oct;61(5): 385–95.
[PubMed: 23689532]
+
Kamesaki
T
et al. Characterization of direct antiglobulin test-negative autoimmune hemolytic anemia: a study of 154 cases. Am J Hematol. 2013 Feb;88(2):93–6.
[PubMed: 23169533]
+
Zanella
A
et al. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica. 2014 Oct;99(10):1547–54.
[PubMed: 25271314]
+
Zeerleder
S. Autoimmune haemolytic anaemia—a practical guide to cope with a diagnostic and therapeutic challenge. Neth J Med. 2011 Apr;69(4):177–84.
[PubMed: 21527804]
+++
ENFERMEDAD POR CRIOAGLUTININAS
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Mayor número de reticulocitos en el frotis de sangre periférica.
La prueba de Coombs con antiglobulina es positiva sólo para complemento.
Positividad de la valoración de crioaglutininas.
++
La enfermedad por crioaglutininas es una anemia hemolítica adquirida causada por un autoanticuerpo de tipo IgM (llamado crioaglutinina) que por lo común dirige su acción contra el antígeno I/i que se encuentra sobre los eritrocitos. Dichos autoanticuerpos de tipo IgM de manera característica reaccionarán poco con células a 37°C, pero lo harán en forma ávida a temperaturas menores, por lo general a 0 a 4 °C (es decir, autoanticuerpos "fríos"). La temperatura corporal (incluso en las zonas más periféricas del cuerpo) rara vez es menor de 20 °C, por lo que sólo los anticuerpos que son reactivos a temperaturas relativamente mayores originarán efectos clínicos. La hemólisis es consecuencia indirecta de la fijación de IgM, que en las zonas más frías de la circulación (dedos de manos, nariz u orejas) se une al complemento y lo fija. Cuando el eritrocito vuelve a una zona con temperatura más alta se disocia el anticuerpo IgM, de tal forma que queda el complemento sobre la célula. En raras ocasiones hay lisis eritrocítica; más bien la fracción C3b que aparece sobre los glóbulos rojos es reconocida por las células de Kupffer (que poseen receptores para C3b) y con ello surge secuestro y destrucción de eritrocitos (hemólisis extravascular). En algunos casos se forma un complejo de complemento que ataca la membrana y origina lisis de los eritrocitos (hemólisis intravascular).
++
Casi todos los casos de enfermedad crónica por crioaglutinina son idiopáticos. Otros surgen vinculados con la macroglobulinemia de Waldenström, linfoma, o CLL en las cuales se produce una paraproteína monoclonal de tipo IgM. La enfermedad posinfecciosa aguda por crioaglutininas aparece después de neumonía por micoplasmas o una infección por virus (mononucleosis infecciosa, sarampión, parotiditis, o citomegalovirus [CMV] con anticuerpos dirigidos contra el antígeno i en lugar de I).
+++
Manifestaciones clínicas
++
En la enfermedad crónica por crioaglutininas surgen manifestaciones vinculadas con la aglutinación eritrocítica, al exponerse al frío, además algunos pacientes muestran moteado azuloso o adormecimiento de los dedos de manos o pies, acrocianosis, lumbalgia episódica y coluria. La anemia hemolítica rara vez es grave, pero a veces surge hemoglobinuria episódica al exponerse al frío. Rara vez es grave la anemia hemolítica en los síndromes posinfecciosos agudos.
+++
B. Datos de laboratorio
++
La anemia leve aparece con la reticulocitosis y rara vez se acompaña de esferocitos. El frotis de sangre a temperatura ambiente indica la presencia de eritrocitos aglutinados (no se presenta la aglutinación en el frotis a temperatura corporal). La prueba de antiglobulina directa (Coombs) indicará la presencia de complemento solamente. Por medio del título de crioaglutinina en suero se podrá semicuantificar el autoanticuerpo. En la electroforesis de proteínas séricas a menudo se identifica IgM monoclonal y su presencia se confirma con inmunoelectroforesis sérica. Se advierte hiperbilirruminemia indirecta y el nivel de haptoglobina es bajo durante periodos de hemólisis.
++
El tratamiento es en gran medida sintomático y consiste en impedir la exposición al frío. La esplenectomía y la prednisona por lo común son ineficaces (excepto cuando se asocian a un trastorno linfoproliferativo), porque en el hígado y la corriente sanguínea se produce la hemólisis. El fármaco más indicado es el rituximab. Su dosis es de 375 mg/m2 por vía endovenosa cada semana durante cuatro semanas. Es posible tratar de nuevo eficazmente la recaída. Puede ser eficaz de manera temporal el concentrado de inmunoglobulina intravenosa en dosis altas (2 g/kg), pero rara vez se utiliza porque es caro y su beneficio dura poco tiempo. Los individuos con enfermedad grave pueden recibir fármacos citotóxicos como ciclofosfamida, fludarabina o bortezomib, o bien, inmunodepresores, como ciclosporina. Al igual que ocurre en la hemólisis autoinmunitaria mediada por IgG caliente, puede ser difícil contar con sangre compatible para transfusión. Se emprenderá la transfusión de eritrocitos a través de un calentador de sangre integrado.
+
Barcellini
W. Immune hemolysis: diagnosis and treatment recommendations. Semin Hematol. 2015 Oct;52(4):304–12.
[PubMed: 26404442]
CrossRef +
Berentsen
S
et al. Cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015 Jun;29(3): 455–71.
[PubMed: 26043385]
CrossRef
+++
ANEMIAS HEMOLÍTICAS MICROANGIOPÁTICAS
++
Las anemias recién mencionadas son un grupo de trastornos en que se fragmentan los eritrocitos. El trastorno es intravascular; así surge hemoglobinemia, hemoglobinuria y, en casos graves, metemalbuminemia. El signo característico del problema es la identificación de eritrocitos fragmentados (esquistocitos, células en escudo), en la extensión de sangre periférica (eFigura 13-17).
++
++
Los síndromes de fragmentación expuestos son causados por trastornos diversos (cuadro 13-8). Los más importantes de ellos son la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico-urémico, que se exponen en el capítulo 14. Su cuadro clínico es variable y dependen del trastorno primario. De modo uniforme, se observa trombocitopenia. Aparece en forma variable coagulopatía y depende del cuadro básico que originó la microangiopatía. La anemia hemolítica microangiopática crónica (como la que aparece en caso de no funcionar adecuadamente las prótesis valvulares del corazón) puede ocasionar anemia ferropénica por la hemoglobunuria continua de poca magnitud.
+
Davin
JC
et al. Advances and challenges in the management of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Ther Adv Hematol. 2015 Aug;6(4):171–85.
[PubMed: 26288712]
CrossRef +
Mannucci
PM
et al. The complex differential diagnosis between thrombotic thrombocytopenic purpura and the atypical hemolytic uremic syndrome: laboratory weapons and their impact on treatment choice and monitoring. Thromb Res. 2015 Nov;136(5):851–4.
[PubMed: 26386489]
CrossRef
++
BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
++
La anemia aplásica es un trastorno en que hay insuficiencia medular, producto de lesión a las células madre hematopoyéticas o supresión de las mismas. La médula ósea se torna hipoplásica, no produce células maduras y aparece pancitopenia.
++
La anemia aplásica tiene diversas causas (cuadro 13-10). La lesión directa a las células madre hematopoyéticas puede deberse a radiación, quimioterapia, toxinas o fármacos. En contadas ocasiones, el lupus eritematoso sistémico suprime las células madre hematopoyéticas por un autoanticuerpo de tipo IgG dirigido contra ellas. Sin embargo, la patogenia más común de la anemia aplásica al parecer es la supresión autoinmunitaria de la hematopoyesis por un mecanismo mediado por las células T, de tal forma que se le llama anemia aplásica "idiopática". Se han identificado en algunos casos de dicha forma de anemia, defectos en la conservación de la longitud de la telómera de blastos hemopoyéticos (disqueratosis congénita) o en las vías de reparación de DNA (anemia de Fanconi) y es posible que estén vinculados con el comienzo de la insuficiencia de médula ósea y la propensión a la evolución ulterior hasta la forma de mielodisplasia, PNH o AML. También pueden causar anemia aplásica las respuestas inmunitarias complejas de deterioro ante virus.
++
+++
Manifestaciones clínicas
++
El paciente acude al médico por las consecuencias de la insuficiencia medular. La anemia ocasiona manifestaciones como debilidad y fatiga; la neutropenia causa vulnerabilidad a las infecciones por bacterias u hongos y la trombocitopenia origina hemorragia de mucosas y piel. En la exploración física se pueden identificar signos de palidez, púrpura y petequias (eFigura 13-18). Es importante que no estén presentes otras anomalías como hepatoesplenomegalia, linfadenopatía o dolor de los huesos a la palpación, pues su presencia obliga a cuestionar el diagnóstico.
++
+++
B. Datos de laboratorio
++
El signo definitorio de la anemia aplásica es la pancitopenia. Sin embargo, en los comienzos de la evolución de la anemia aplásica sólo hay disminución de una o dos líneas celulares.
++
La anemia puede ser grave y siempre está vinculada con reticulocitopenia. No hay datos importantes en la morfología eritrocítica, pero puede haber macrocitosis leve (MCV aumentado). El número de neutrófilos y plaquetas disminuye y en el frotis de sangre no se identifican formas inmaduras ni anormales. El aspirado medular y la biopsia medular parecen hipocelulares, con muy pocas células hematopoyéticas precursoras morfológicamente normales. El cariotipo de médula ósea debe ser normal (o de la línea germinativa si es una variante normal).
+++
Diagnóstico diferencial
++
La anemia aplásica debe diferenciarse de otras causas de pancitopenia (cuadro 13-11). En ocasiones, las formas hipocelulares de mielodisplasia o leucemia aguda se confunden con la anemia aplásica. Se les puede diferenciar por la presencia de anomalías morfológicas, un mayor porcentaje de células madre, o cariotipo anormal en células de la médula ósea. La tricoleucemia ha sido mal diagnosticada como anemia aplásica y debe ser identificada por la presencia de esplenomegalia y anomalías de células linfoides en una biopsia de médula ósea hipocelular. La pancitopenia con normocelularidad de la médula ósea puede deberse a lupus eritematoso sistémico, infección diseminada o hiperesplenismo, deficiencia nutricional (p. ej., vitamina B12 o folato). La trombocitopenia aislada puede surgir en fase temprana conforme se desarrolla anemia aplásica, y puede confundirse con trombocitopenia inmunitaria.
++
++
Los casos leves de anemia aplásica pueden ser tratados con medidas de sostén que incluyan la administración de eritropoyetina (epoetina o darbepoetina) o factores de crecimiento mieloide (filgastrim o sargramostim) o ambos. Según sea necesario, se realizan transfusiones eritrocíticas y de plaquetas, y se administrarán antibióticos para tratar infecciones.
++
La anemia aplásica grave se define por un recuento de neutrófilos <500 células/μl, plaquetas <20 000 células/μl, reticulocitos <1% y celularidad de médula ósea <20%. El tratamiento más adecuado para adultos, menores de 40 años, que tienen hermanos con compatibilidad de HLA es el alotrasplante de médula ósea. Los niños o los adultos jóvenes también pueden beneficiarse del alotrasplante de médula de un donante no emparentado, pero ante los mayores riesgos que conlleva el trasplante de este tipo, este tratamiento suele reservarse para pacientes que no se beneficiaron del tratamiento inmunodepresor.
++
Para adultos >40 años o aquellos con células de donador progenitoras hematopoyéticas con compatibilidad HLA, el tratamiento preferido para la anemia aplásica crónica es la inmunodepresión con globulina equina antitimocito (ATG) más ciclosporina. Se administra ATG equina en el hospital, junto con transfusiones y apoyo de antibióticos. Un régimen probado consiste en la administración intravenosa de 40 mg de ATG equina/kg de peso/día durante cuatro días, en combinación con ciclosporina, a razón de 6 mg/kg orales dos veces al día. La ATG equina es mejor que la de conejo, por lo que genera una tasa más alta de respuestas y la supervivencia es más prolongada. Es importante utilizar ATG en combinación con corticoesteroides (prednisona o metilprednisolona en dosis orales de 1 a 2 mg/kg/día durante una semana, seguido de dosis decrecientes en un lapso de dos semanas), para evitar reacciones a ATG en goteo y enfermedad del suero. Las respuestas por lo común se manifiestan en un plazo de uno a tres meses y suelen ser parciales solamente, pero el recuento sanguíneo aumenta lo suficiente para que los pacientes lleven una vida segura y sin necesidad de transfusiones. En términos generales, el beneficio pleno de la inmunodepresión se valora a los cuatro meses después de la aplicación de ATG equina. El uso de ciclosporina se conserva en dosis completas durante seis meses, para interrumpirlo en individuos que reaccionan al tratamiento. En épocas pasadas se utilizaban de manera generalizada los andrógenos (como 10 a 20 mg de fluoximesterona/día por VO en fracciones), con una tasa baja de respuesta, y su uso puede considerarse en casos poco graves. Los andrógenos al parecer corrigen en forma parcial los defectos de conservación de la longitud del telómero e incrementan la producción de eritropoyetina endógena. El eltrombopag, mimético de trombopoyetina, puede ayudar a incrementar el número de plaquetas (y también de eritrocitos y leucocitos) en personas con anemia aplásica resistente al tratamiento.
+++
Evolución y pronóstico
++
Los individuos con anemia aplásica grave tienen una enfermedad letal muy rápida, si no son tratados. El alotrasplante de médula ósea obtenida de un hermano donante con concordancia de HLA produce tasas de supervivencia por encima de 80% en personas que reciben la médula y tienen menos de 20 años de edad, y en cerca de 65 a 70% en sujetos que tienen entre 20 y 50 años. Las tasas de supervivencia respectiva disminuyen 10 a 15% cuando el donante muestra concordancia de HLA, pero no es pariente cercano. El tratamiento inmunodepresor con ATG equina-ciclosporina ocasiona respuesta en casi 70% de los pacientes (lo que incluye aquellos con anemia aplásica relacionada con virus de la hepatitis). Se sabe que 33% de los enfermos tiene recidiva de la anemia aplásica después de la administración de ATG. En 25% de los pacientes tratados con medidas inmunodepresoras, después de 10 años de vigilancia pueden aparecer trastornos hematológicos clonales como PNH, AML o mielodisplasia. Los factores que anticipan la respuesta a la combinación de ATG y ciclosporina son la edad del enfermo, el recuento de reticulocitos y linfocitos y la longitud del telómero ajustada a la edad de leucocitos al momento del diagnóstico.
++
Todos los pacientes deben ser referidos a un hematólogo.
++
La hospitalización es necesaria para tratar la infección neutropénica, para administrar ATG o para el alotrasplante de médula ósea.
+
Bacigalupo
A. Bone marrow transplantation for acquired severe aplastic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2014 Dec;28(6):1145–55.
[PubMed: 25459184]
CrossRef +
Willis
L
et al. Recent developments in drug therapy for aplastic anemia. Ann Pharmacother. 2014 Nov;48(11):1469–78.
[PubMed: 25184310]
CrossRef