Capítulo 13: Trastornos de la sangre

Aspectos generales de las anemias

La anemia en adultos se presenta cuando el valor hematócrito se encuentra por debajo de 41% (hemoglobina <13.5 g/100 ml [135 g/L]) en los varones y por debajo de 36% (hemoglobina <12 g/100 ml [120 g/L]) en las mujeres. La presencia de anemia congénita la sugieren los antecedentes personales y familiares del enfermo. La causa más común de anemia es la ferropenia. La mala alimentación puede originar falta de ácido fólico y contribuir a la deficiencia de hierro, pero la hemorragia es la causa más frecuente de ferropenia en los adultos. La exploración física muestra palidez. Es importante buscar signos físicos de enfermedades hematológicas primarias (linfadenopatía, hepatoesplenomegalia o dolor óseo a la palpación, en particular en el esternón o la cara anterior de la tibia). Los cambios de la mucosa, como la lengua lisa, sugieren anemia megaloblástica.

Las anemias se clasifican por su fisiopatología, es decir, si tienen que ver con una menor producción (reticulocitopenia relativa o absoluta) o incremento en la producción por pérdida acelerada de eritrocitos (reticulocitosis) (cuadro 13-1) y por el diámetro de los eritrocitos (cuadro 13-2). En uno de los tres estados fisiopatológicos se advierte reticulocitosis: pérdida aguda de sangre, restitución reciente de un nutrimento faltante en la eritropoyesis o acortamiento de la supervivencia eritrocítica (p. ej., hemólisis). La anemia microcítica muy grave (volumen corpuscular medio [MCV, mean corpuscular volumen] <70 fl) proviene de la deficiencia de hierro o de la talasemia, en tanto que la anemia macrocítica grave (MCV <125 fl) se debe casi siempre a anemia megaloblástica o a la presencia de crioaglutininas en la sangre analizada a temperatura ambiente. Por lo común se necesita una biopsia de médula ósea para completar la valoración de la anemia si los estudios de laboratorio no identifican su origen, si están presentes otras citopenias o cuando se sospecha un cuadro primario o secundario en la médula ósea.

ANEMIAS FERROPÉNICAS

Generalidades

La ferropenia es la causa más frecuente de anemia en el mundo. Sus causas se incluyen en el cuadro 13-3. Además de estar en los eritrocitos circulantes, el hierro se encuentra principalmente en el almacenamiento intraplaquetario como ferritina, o como hemosiderina en los macrófagos.

La dieta norteamericana promedio contiene 10 a 15 mg de hierro, al día. Cerca de 10% de dicha cifra se absorbe en el estómago, el duodeno y la zona superior del yeyuno, en un medio ácido. El hierro de los alimentos está en la forma de hemo y se absorbe de manera eficiente (10 a 20%), pero lo hace en menor grado el hierro que no está en la forma de hemo (1 a 5%), sobre todo por la interferencia que ejercen fosfatos, taninos y otros constituyentes de alimentos. La ferroportina es el principal transportador de hierro de los alimentos a la luz intestinal, y también facilita el transporte del hierro de los macrófagos hasta la apotransferrina para suministrarlo a los eritrocitos preparados para sintetizar hemoglobina. La hepcidina, cuya producción se incrementa durante la inflamación, disminuye el transporte de hierro al inducir la degradación de la ferroportina. En circunstancias normales, por medio de la exfoliación de la piel y células de la mucosa se pierden cantidades pequeñas de hierro (cerca de 1 mg/d).

Con la hemorragia ocurre disminución en el suministro de oxígeno a los riñones, lo que ocasiona estabilización del factor inducible por hipoxia en los riñones e incremento en la producción de eritropoyetina renal y hepática. La eritropoyetina estimula la eritropoyesis, incrementando la síntesis de eritroferrona, la cual a su vez suprime la síntesis de hepcidina ocasionando estabilidad de la ferroportina, con incremento en el transporte de hierro a través de la luz gastrointestinal.

La hemorragia menstrual desempeña una función importante en el metabolismo del hierro. La hemorragia menstrual promedio es de casi 50 ml por mes, pero puede ser cinco veces más elevada en algunas mujeres. Las mujeres con hemorragia menstrual intensa deben absorber 3 a 4 mg de hierro del régimen dietético por día para conservar reservas adecuadas de hierro, lo cual a menudo no se logra. Las mujeres con menorragia de este grado casi siempre muestran deficiencia de hierro si no reciben un complemento del mineral.

En términos generales, el metabolismo de hierro está en equilibrio por la acción combinada de la absorción de 1 mg/día, y la pérdida de la misma cantidad en el mismo lapso. El embarazo altera este equilibrio porque las necesidades del mineral aumentan a 2 a 5 mg de hierro cada día. Estas necesidades no se cubren con el hierro de una dieta normal, por lo que durante el embarazo y la lactancia se necesita hierro en forma de fármaco. La menor absorción del mineral puede ocasionar ferropenia, como en personas con celiaquía, y suele aparecer después de la ablación operatoria o cirugía de derivación yeyunal.

La causa más importante de anemia ferropénica en adultos es la pérdida crónica de sangre, en particular, la que ocurre en el tubo digestivo y la menstrual. La deficiencia de hierro demanda una investigación en busca de una fuente de hemorragia gastrointestinal si se ha descartado hemorragia en otros sitios anatómicos (menorragia, otro tipo de hemorragia uterina y donaciones repetidas de sangre). El uso prolongado de ácido acetilsalicílico o de otros antiinflamatorios no esteroideos la puede ocasionar, incluso sin que exista una lesión estructural corroborada. La celiaquía (enteropatía por gluten), aun cuando no muestra síntomas, es una causa oculta de ferropenia por la absorción deficiente en el tubo digestivo. La deficiencia de cinc es otra causa de la mala absorción de hierro. La hemoglobinuria crónica puede ocasionar ferropenia, pero es una situación más bien rara. También hay que considerar la hemólisis traumática causada por una prótesis valvular del corazón u otras causas de hemólisis intravascular (como hemoglobinuria paroxística nocturna). La causa de la deficiencia de hierro no se identifica en 5% de los casos.

La ferropenia pura puede ser resistente al tratamiento de sustitución con hierro oral. La falta de respuesta al tratamiento se define como un incremento de hemoglobina inferior a 1 g/100 ml (10 g/L) después de cuatro a seis semanas de administración de 100 mg/día de hierro elemental. El diagnóstico diferencial en estos casos (cuadro 13-3) incluye malabsorción por gastritis autoinmunitaria, infección gástrica por Helicobacter pylori, enfermedad celíaca y anemia ferropénica hereditaria resistente a la administración de hierro. La anemia ferropénica resistente a la administración de hierro es un trastorno autosómico recesivo poco común por mutaciones en la proteasa 6 de serina transmembrana (TMPRSS6), que en condiciones normales causa disminución de hepcidina. En la anemia ferropriva resistente a la administración de hierro, las concentraciones de hepcidina son normales a elevadas y las concentraciones de ferritina se encuentran altas pese a la deficiencia de hierro.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas primarios de ferropenia son los de la propia anemia (fatiga fácil, taquicardia, palpitaciones y disnea con el ejercicio). La deficiencia grave origina cambios en la piel y en las mucosas, que incluye lengua lisa, uñas quebradizas, coiloniquia y queilosis. La disfagia por la formación de membranas esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson) puede aparecer en la ferropenia grave. Muchos pacientes ferropénicos terminan por mostrar pica y desear imperiosamente el consumo de alimentos específicos (como fragmentos de hielo y otros más) que, a menudo, no son ricos en hierro.

B. Datos de laboratorio

La ferropenia evoluciona en etapas. La primera es el agotamiento de la reserva del mineral sin anemia, pero seguido de anemia con tamaño corpuscular normal (MCV normal), para dar paso a anemia con disminución del diámetro eritrocítico (MCV bajo). El recuento de reticulocitos es bajo o inapropiadamente normal. La ferritina es una medida de las reservas totales de hierro corporal. La cifra de dicha sustancia menor de 12 ng/ml (27 pmol/L) (de no haber escorbuto) es un indicador muy confiable de agotamiento de las reservas de hierro. Es importante destacar que el límite inferior de lo normal de la ferritina suele ser menor de 12 ng/ml (27 pmol/L) en mujeres, por el hecho de que para establecer los límites normales se incluye a las mujeres sanas que menstrúan y que tienen ferropenia pero no anemia. Sin embargo, ante el hecho de que los niveles de ferritina séricos pueden aumentar en reacción a la inflamación u otros estímulos, una cantidad normal o mayor de dicha sustancia no descarta la posibilidad de ferropenia. El nivel de ferritina <30 ng/ml (67 pmol/L) casi siempre denota ferropenia en cualquier persona anémica. Al evolucionar la deficiencia del hierro, las concentraciones séricas disminuyen a <30 μg/100 ml (67 pmol/L) y los niveles de transferrina aumentan para compensar tal déficit, de modo que las saturaciones de transferrina terminan por ser <15%. La saturación baja de transferrina también se observa en la anemia de origen inflamatorio, de tal forma que hay que tener cuidado con la interpretación de esta prueba. En la anemia ferropénica aislada se observa un nivel bajo de hepcidina, aunque no se cuenta con un método clínico para detectarla. A medida que disminuye el MCV (p. ej., en la microcitosis), en el frotis de sangre se identifican células microcíticas hipocrómicas (eFigura 13-1). Cuando el trastorno avanza, aparecen anisocitosis (variaciones en el diámetro eritrocítico) y poiquilocitosis (variaciones en la forma de los eritrocitos). La deficiencia grave de hierro originará una imagen rara en el frotis de sangre periférica, con células fuertemente hipocrómicas, dianocitos u otros eritrocitos en forma de lápiz u ovalados. Rara vez se practica biopsia de médula ósea para valorar las reservas de hierro. Si se realiza la biopsia, se advierte la ausencia de hierro en hemocitoblastos de la serie eritroide, por medio de tinción con azul de Prusia. El número de plaquetas por lo común aumenta, pero por lo regular es <800 000 células/μl (800 × 10⁹/L).

Diagnóstico diferencial

Otras causas de anemia microcítica incluyen la que surge en enfermedades crónicas (específicamente la originada por inflamación), talasemia, saturnismo y anemia sideroblástica congénita ligada al cromosoma X. La anemia de enfermedades crónicas se caracteriza por reservas normales o mayores de hierro en los macrófagos de la médula ósea y una cantidad normal o mayor de ferritina; la saturación de hierro y transferrina séricos es baja, a menudo demasiado, y la capacidad total de unión a hierro (TIBC, total ironbinding capacity) y la transferrina son normales o bajas. Con la talasemia se origina un grado mayor de microcitosis correspondiente a cualquier nivel particular de anemia, que en el caso de la ferropenia y, a diferencia de casi todas las demás causas de anemia, muestra un recuento eritrocítico normal o incluso mayor (en vez de lo contrario) y también reticulocitosis. En la talasemia, la morfología de los eritrocitos en el frotis de sangre periférica se asemeja a la observada en la ferropenia grave.

Tratamiento

El diagnóstico de anemia ferropénica se corrobora con estudios de laboratorio que muestren un estado ferropénico o mediante la valoración de las respuestas a la prueba de sustitución de hierro. La propia anemia pocas veces es letal, por lo que el aspecto más importante del tratamiento es la identificación de la causa, en particular si la hemorragia es oculta.

A. Hierro por VO

El método estándar para reponer las reservas de hierro es el sulfato ferroso, 325 mg una a tres veces por día con el estómago vacío. Como el hierro oral estimula la producción de hepcidina, la dosificación una vez al día maximiza la absorción de hierro en comparación con la dosificación varias veces al día y con menos efectos secundarios. El cumplimiento del tratamiento con sulfato ferroso es frenado por efectos adversos como náusea y estreñimiento. El preparado oral que se tolera mejor es el sulfato ferroso con mucoproteasa, de liberación extendida. La ingestión de sulfato ferroso con los alimentos aminora los efectos secundarios, pero también su absorción. Una reacción adecuada es el retorno del valor hematócrito de un punto que está a la mitad de la cifra normal en término de tres semanas, y recuperación total con vuelta al nivel basal después de dos meses. Las ferroterapias se continuarán tres a seis meses después de que las cifras hematológicas alcanzaron la normalidad y quedaron repuestas las reservas de hierro. La ineficacia de la ferroterapia por lo común se debe al incumplimiento de las órdenes médicas, si bien algunos pacientes absorben mal el hierro en particular si tienen aclorhidria gástrica. En estos pacientes es conveniente la administración simultánea de ácido ascórbico oral. Otras razones de la falta de mejoría serían el diagnóstico inexacto (anemia de enfermedades crónicas, talasemia), celiaquía y hemorragia constante por el tubo digestivo que rebasa la rapidez de eritropoyesis nueva. El tratamiento de la infección por H. pylori, en los casos apropiados, puede mejorar la absorción de hierro.

B. Hierro parenteral

Las indicaciones para el uso de hierro parenteral son la intolerancia o resistencia del enfermo al hierro oral (lo que incluye aquellos con anemia ferropénica resistente al tratamiento con hierro), enfermedades del tubo digestivo (en particular enfermedad inflamatoria intestinal) que impiden el uso del hierro por VO, y hemorragia ininterrumpida que es imposible corregir, como en la hemodiálisis. Los preparados de hierro parenteral recubren la molécula con una cubierta de carbohidrato protector. Los preparados parenterales anteriores como el dextrano-hierro causaron problemas por las horas necesarias para su administración en venoclisis, la aparición de poliartralgias y reacciones de hipersensibilidad que incluían anafilaxias. Los preparados actuales son inocuos y pueden ser introducidos en un lapso menor de 5 min. El óxido de hierro recubierto del carboximetiléter de sorbitol/poliglucosa se puede administrar en dosis de incluso 510 mg en forma intravenosa rápida en un lapso de 15 minutos, y no se necesita una dosis de prueba.

Para calcular el déficit de hierro se cuantifica la disminución de la masa eritrocítica en relación con lo normal, en el entendido de que hay 1 mg de hierro por cada mililitro de eritrocitos. El hierro corporal total varía de 2 a 4 g; es de aproximadamente 50 mg/kg en varones y de 35 mg/kg en mujeres. Gran parte del hierro (70 a 95%) está en la forma de hemoglobina en los eritrocitos circulantes. En los varones, el volumen eritrocítico es de cerca de 30 ml/kg y en las mujeres 27 ml/kg. En consecuencia, una mujer de 50 kg cuya hemoglobina es de 9 g/100 ml (75% de lo normal) tiene un déficit de hierro de 0.25 × 27 ml/kg × 50 kg = 337.5 ml de eritrocitos (o 337.5 ml de hierro). La dosis de hierro parenteral incluye el déficit del mineral (por lo común), más 1 g adicional para reponer las reservas y prever más pérdidas de hierro, como en este caso, que son de 1.4 g.

El citrato de pirofosfato férrico fue aprobado por la FDA en el año 2015 para la sustitución 5 a 7 mg de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica, que tienden a perder dicho metal con cada hemodiálisis y se añade al líquido de diálisis. Parece suministrar suficiente hierro a la médula ósea para mantener las concentraciones de hemoglobina sin incrementar las reservas de hierro; esto puede evitar la necesidad de administrar hierro intravenoso en pacientes con hemodiálisis.

Cuándo referir

Es necesario referir a los pacientes con un hematólogo si el diagnóstico sospechado no se confirma o si el cuadro no mejora con la administración de hierro oral.

ANEMIA DE ENFERMEDADES CRÓNICAS

Generalidades

Innumerables enfermedades crónicas sistémicas se acompañan de anemia leve o moderada. Las anemias de enfermedades crónicas se caracterizan por su origen y fisiopatología. En primer lugar, la anemia de las inflamaciones aparece en estados inflamatorios crónicos (como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, infecciones crónicas y neoplasias malignas), y es mediada por la hepcidina (disminuye la ferroportina), con lo cual el intestino disminuye su captación del hierro, y hay una menor transferencia del mineral desde los macrófagos a los precursores eritroides en la médula ósea; se le conoce como eritropoyesis con restricción de hierro porque el paciente tiene suficiente cantidad del mineral. También disminuye la reactividad a la eritropoyetina, a la que se suman la elaboración de hemolisinas que acortan la supervivencia del eritrocito y la generación de citocinas inflamatorias que frenan la producción de glóbulos rojos. La concentración de hierro sérico es pequeña en la anemia de origen inflamatorio. En segundo lugar, la anemia por insuficiencia de órganos se observa a veces en nefropatías, insuficiencia hepática y en insuficiencia de glándulas endocrinas. La eritropoyetina se reduce y ocurre disminución de la masa eritrocítica en respuesta a la disminución de las señales para la producción de eritrocitos; el hierro sérico es normal (con excepción de la enfermedad renal crónica, donde se encuentra bajo por disminución de la eliminación de hepcidina e incremento subsiguiente en la degradación de ferroportina). En tercer lugar, la anemia propia de la vejez aparece incluso en 20% de personas mayores de 85 años y la búsqueda minuciosa del origen de la anemia no aporta datos predictivos. Es consecuencia de la resistencia relativa a la acción de la eritropoyetina en la producción eritrocítica, disminución de la producción de eritropoyetina en relación con la masa de nefronas en los ancianos y la influencia eritropoyética negativa de las cantidades menores de citocinas en las inflamaciones crónicas en tal grupo de edad; el hierro sérico es normal.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las manifestaciones clínicas corresponden al cuadro etiológico. La existencia de anemia debe sospecharse en individuos con enfermedades crónicas diagnosticadas. En caso de anemia importante habrá que sospechar como elementos coexistentes la ferropenia o la deficiencia de ácido fólico. En estos enfermos es común una menor ingestión de ácido fólico o hierro con los alimentos, y muchos también tendrán de manera constante pérdida de hierro por vías gastrointestinales. Las personas a quienes se practica hemodiálisis pierden de manera regular hierro y ácido fólico durante tal procedimiento.

B. Datos de laboratorio

El valor hematócrito rara vez disminuye por debajo de 60% de la cifra basal (salvo en la insuficiencia renal). El MCV por lo común es normal o un poco menor. La morfología eritrocítica por lo general es normal y el recuento de reticulocitos es un poco bajo o normal. En la anemia propia de la inflamación, las cifras de hierro sérico son pequeñas y la saturación de transferrina puede ser extraordinariamente baja y con ello ocasionar el diagnóstico erróneo de ferropenia. A diferencia de esta última, las cifras de ferritina sérica deben ser normales o menores. Tales concentraciones <30 mg/ml (67 pmol/L) denotan ferropenia coexistente. En la anemia clásica de la inflamación se advierten niveles más altos de hepcidina; sin embargo, para medirlos no se cuenta aún con un método clínico. En las anemias de la insuficiencia de órganos y en el anciano los estudios de medición de hierro por lo común son normales. La anemia de la senectud es un diagnóstico de exclusión en personas con anemia que tienen más de 65 años de vida.

Un aspecto particularmente difícil es el diagnóstico de la ferropenia en casos de anemia propia de la inflamación en que la ferritina sérica puede alcanzar cifras de 200 ng/ml (450 pmol/L). El método de referencia para el diagnóstico es la biopsia de médula ósea con tinción de hierro. El hecho de que no haya hierro teñido denota deficiencia del mineral y el hierro localizado en los macrófagos medulares indica anemia pura de la inflamación. Sin embargo, rara vez se realizan biopsias de médula ósea para este propósito. Otras tres pruebas apoyan la deficiencia de hierro relacionada con inflamación: concentración de hemoglobina en reticulocitos inferior a 28 pg; concentraciones normales de hepcidina o una razón de 1 a 8 del receptor de transferrina soluble en suero (unidades: mg/L) con el logaritmo de la ferritina (unidades: μg/L); una razón inferior a 1 prácticamente es diagnóstica de anemia pura de enfermedades crónicas. Un método funcional sería la respuesta de hemoglobina a la administración oral o parenteral de hierro en el marco de la inflamación si se sospecha ferropenia. Nota precautoria: en algunas circunstancias de eritropoyesis con restricción de hierro (como las neoplasias malignas) habrá respuesta parcial a la venoclisis parenteral de hierro incluso si hay reservas suficientes por la distribución inmediata del hierro en los blastos eritropoyéticos después del goteo endovenoso.

Tratamiento

Casi nunca se necesita tratamiento, y las medidas primarias se orientan al cuadro etiológico que ocasionó la anemia de la enfermedad crónica. Si la anemia es grave o afecta de manera adversa la calidad de vida, el tratamiento comprenderá transfusiones eritrocíticas o eritropoyetina parenteral biotecnológica (epoyetina α o darbepoyetina). Las indicaciones para utilizar estas variantes de la eritropoyetina son hemoglobina <10 g/100 ml y la anemia causada por artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, hepatitis C, la administración de zidovudina en sujetos infectados por VIH o quimioterapia mielosupresora en individuos con neoplasias malignas sólidas (en quienes se hacen intentos paliativos solamente) o nefropatía crónica (filtración glomerular estimada <60 ml/min). La posología y el plan de administración de eritropoyetina obtenida por bioingeniería se individualizan para que la concentración de hemoglobina quede entre 10 g/100 ml (100 g/L) y 12 g/100 ml (120 g/L). El uso de eritropoyetina obtenida por bioingeniería se acompaña de un mayor riesgo de tromboembolia venosa y trombosis arterial, en particular si la concentración de hemoglobina aumenta a más de 12 g/100 ml (120 g/L). Persiste la preocupación de que el uso de la eritropoyetina obtenida por bioingeniería se asocie con un acortamiento de la supervivencia en individuos con neoplasias malignas. En el caso de pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis que reciben la eritropoyetina obtenida por bioingeniería, la anemia de la nefropatía crónica puede ser corregida con mayor eficacia si se agrega a la solución de diálisis pirofosfato férrico soluble, y no por el complemento intravenoso de hierro.

Cuándo referir

No es necesario referir al enfermo con un hematólogo.

TALASEMIAS

Generalidades

Las talasemias son enfermedades hereditarias que se caracterizan por disminución de la síntesis de cadenas de globina (α o β). La síntesis reducida de dichas cadenas causa una menor síntesis de hemoglobina, lo que al final ocasiona una anemia microcítica hipocrómica por la hemoglobinización deficiente de los eritrocitos. La talasemia se puede considerar como una de las entidades que están dentro de las anemias hemolíticas hiperproliferativas, las anemias vinculadas con hemoglobina normal y las anemias hipoproliferativas, porque todos estos factores intervienen en la patogenia. La característica distintiva en los exámenes de laboratorio son eritrocitos pequeños (cifras bajas de MCV) y pálidos (valor bajo de hemoglobina corpuscular media [MCH]), anemia y recuento eritrocítico normal o elevado (es decir, un gran número de eritrocitos pequeños, pálidos). Es frecuente identificar un número mayor de reticulocitos, pero en términos generales, la magnitud de la producción de reticulocitos no es suficiente para equilibrar la destrucción eritrocítica (hemólisis) y la persona permanece anémica.

La hemoglobina normal del adulto predominantemente es la de tipo A que comprende alrededor de 98% de la hemoglobina circulante. Dicha forma de hemoglobina se sintetiza a través de un tetrámero de dos cadenas α y dos cadenas β, y podría denominarse α-2β-2. Dos copias del gen de la globina α están en el cromosoma 16 y no hay sustitutivo de la globina α en la formación de la hemoglobina adulta. Una copia del gen de globina β reside en cada cromosoma 11 junto a genes que codifican las globinas delta y gamma similares a beta (la llamada región del "cúmulo del gen de globina β"). El tetrámero de α-2δ-2 forma la hemoglobina A₂ que en circunstancias normales comprende 1 a 3% de la hemoglobina del adulto. El tetrámero α-2γ-2 forma la hemoglobina F, que es la que predomina en la vida fetal, pero que comprende <1% de la hemoglobina normal del adulto.

Las talasemias se describen como rasgos cuando se detectan datos en estudios de laboratorio que no tienen notable trascendencia clínica, talasemia intermedia cuando a veces surgen necesidades de transfusión eritrocítica u otro elemento trascendental moderado en clínica y mayor cuando el cuadro es letal y la persona depende de la transfusión. Muchos sujetos con talasemia mayor fallecen a consecuencia de la sobrecarga de hierro por las transfusiones de eritrocitos.

La talasemia α proviene más bien de deleciones génicas que disminuyen la síntesis de las cadenas de globina α (cuadro 13-4). Cada gen de globina α genera 25% del total de la globina α, de tal forma que puede anticiparse una disminución proporcional en la producción de dicha globina con cada gen de la misma que se pierde. Todas las hemoglobinas del adulto contienen α, por lo que la talasemia α no cambia la distribución porcentual de las hemoglobinas A, A₂ y F en la electroforesis de hemoglobina. En las formas graves de talasemia α, el exceso de cadenas β puede formar un tetrámero β-4 llamado hemoglobina H. En caso de disminución de las cadenas α, el exceso de las cadenas β es inestable y se precipita, lo cual daña la membrana eritrocítica; lo anterior ocasiona hemólisis intramedular y en sangre periférica.

Las talasemias β por lo común son causadas por mutaciones puntuales y no por deleciones (cuadro 13-5). Dichas mutaciones hacen que en forma prematura se termine la cadena o aparezcan problemas en la transcripción de RNA y al final culminen en disminución o ausencia de la síntesis de globina β. Son innumerables los defectos moleculares que culminan en talasemia β y también son heterogéneos. Los defectos que culminan en la falta de expresión de la cadena de globina reciben el nombre de β⁰, en tanto que los que causan disminución de la síntesis pero no su desaparición son nombrados β⁺. En la talasemia β⁺ la magnitud de la disminución de la síntesis es constante dentro de las familias, pero muy variable de una familia a otra. La menor síntesis de cadena de globina β en la talasemia β origina el incremento relativo en los porcentajes de las hemoglobinas A₂ y F, en comparación con la hemoglobina A en la electroforesis de hemoglobina, porque las globinas similares a β (δ y γ) sustituyen a las cadenas β faltantes. En presencia de un menor número de cadenas β el exceso de cadenas α es inestable y forma precipitados, de modo que surge daño de las membranas eritrocíticas. Esto origina hemólisis intramedular (médula ósea) y de sangre periférica. La médula ósea muestra hiperplasia eritroide, con la influencia de la anemia y eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de las células eritroides en desarrollo). En casos de talasemia grave, la expansión extraordinaria del elemento eritroide en la médula ósea puede ocasionar graves deformidades óseas, osteopenia y fracturas patológicas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síndromes de talasemia α se manifiestan más bien en personas del sudeste asiático y de China y con mayor frecuencia en individuos de raza negra y personas de origen mediterráneo (cuadro 13-4). En circunstancias normales los adultos tienen cuatro copias de la cadena de globina α y cuando existen tres genes de dicha globina, el paciente es normal hematológicamente (portador asintomático). Al haber sólo dos genes de globina α se dice que la persona tiene un rasgo de talasemia α, que es una forma de talasemia menor. En el rasgo de talasemia α-1 la deleción del gen α es heterocigota (α−/α−) y afecta más bien a personas de ascendencia asiática. En el rasgo de talasemia α-2 la deleción del gen α es homocigota (αα/−−) y afecta principalmente a personas de raza negra. Estos pacientes son clínicamente normales y su esperanza de vida es normal, así como su estado funcional o de rendimiento con una anemia microcítica poco intensa. Al haber sólo una cadena de globina α (α−/−−), la persona tendrá enfermedad de hemoglobina H (talasemia alfa-3), que es una anemia hemolítica crónica de intensidad variable (talasemia menor o intermedia). En la exploración física se identificarán palidez y esplenomegalia. Las personas afectadas no necesitan transfusiones, aunque algunas sí las necesitan durante periodos transitorios de exacerbación hemolítica causada por alguna infección u otros elementos de sobrecarga fisiológica o en periodos de supresión de la eritropoyesis causada por algunos virus ("crisis aplásica"). Al haber deleción de los cuatro genes de globina α no se produce hemoglobina normal alguna y el feto afectado termina por mostrar hidropesía (anasarca fetal) y muere, y la única especie de hemoglobina elaborada es la llamada hemoglobina Bart (γ-4).

La talasemia β afecta de manera predominante personas de origen mediterráneo (italianos o griegos) y en menor magnitud a asiáticos y sujetos de raza negra (cuadro 13-5). Los pacientes que son homocigotos respecto a la talasemia β (β⁰/β⁰ o β⁺/β⁺) tienen talasemia mayor (anemia Cooley). Los hijos afectados son normales al nacer, pero después de seis meses, cuando cambia la síntesis de hemoglobina de la forma F a la forma A, surge anemia grave que obliga a transfusiones. Aparecen innumerables problemas clínicos que incluyen detención del crecimiento, deformidades óseas (estructura facial anormal, fracturas patológicas), hepatoesplenomegalia (ictericia por cálculos vesiculares o cirrosis por hepatitis, o ambas) y trombofilia. La evolución clínica se modifica en grado significativo con las transfusiones, pero la sobrecarga de hierro transfusional (hemosiderosis) origina un cuadro clínico semejante al de la hemocromatosis, con insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, cirrosis, endocrinopatías y seudoxantoma elástico (calcificación y fragmentación de las fibras elásticas de la piel, la retina y el aparato cardiovascular), por lo común después de trasfundir más de 100 unidades de eritrocitos. La sobrecarga de hierro aparece porque el organismo humano no posee un mecanismo activo de excreción del mineral. Antes de contar con el alotrasplante de células madre y de la creación de formas más eficaces de quelación de hierro, la persona moría por sobrecarga del mineral entre los 20 y los 30 años.

Los pacientes homocigotos respecto a una forma más benigna de talasemia β (β⁺/β⁺, pero que permite una tasa mayor de síntesis de globina β) tienen talasemia intermedia. Estos pacientes tienen anemia hemolítica crónica pero no necesitan transfusiones, salvo en periodos de sobrecarga fisiológica o crisis aplásica. También pueden presentar sobrecarga de hierro por la transfusión periódica. Viven hasta la vida adulta pero con hepatoesplenomegalia y deformidades óseas. Los individuos heterocigotos respecto a la talasemia β (β/β⁰ o β/β⁺) tienen talasemia menor y anemia microcítica de poca importancia clínica.

Se cuenta con medios para el diagnóstico prenatal y hay que señalar a la mujer la posibilidad de consejo genético y la oportunidad del diagnóstico prenatal.

B. Datos de laboratorio

1. Rasgo talasémico α

Estos pacientes tienen anemia poco intensa y el valor hematócrito fluctúa entre 28 y 40%. El MCV es extraordinariamente bajo (60 a 75 fL), a pesar de la anemia poco importante, el recuento eritrocítico es normal o mayor. En el frotis de sangre periférica se identifican microcitos, hipocromía, dianocitos ocasionales y acantocitos (células con proyecciones irregulares en punta) (eFigura 13-2). El número de reticulocitos y los parámetros respecto al hierro son normales. La electroforesis hemoglobínica es normal. De este modo, por lo regular se diagnostica por exclusión el rasgo de talasemia α. Se cuenta con métodos genéticos para demostrar la deleción del gen de globina α, pero se practican sólo en un número pequeño de laboratorios especializados.

2. Enfermedad de hemoglobina H

Las personas con este trastorno tienen anemia más intensa y el valor hematócrito en ellas fluctúa entre 22 y 32%. El MCV es en extremo bajo (60 a 70 fL) y hay graves anomalías en el frotis de sangre periférica como hipocromia, microcitosis, dianocitos y poiquilocitosis. El número de reticulocitos aumenta y el de eritrocitos es normal o mayor. En la electroforesis de hemoglobina se identifica hemoglobina migratoria rápida (hemoglobina H) que comprende 10 a 40% de la hemoglobina. Es posible teñir un frotis de sangre periférica con colorantes supravitales para demostrar la presencia de hemoglobina H (eFigura 13-3).

3. Talasemia β menor

Estos individuos tienen una anemia poco importante con valor hematócrito entre 28 y 40%. El MCV fluctúa de 55 a 75 fL y el recuento eritrocítico es normal o mayor. El número de reticulocitos es normal o un poco mayor. El frotis de sangre periférica muestra anomalías leves como hipocromía, microcitosis y dianocitos (eFigura 13-4). A diferencia de la talasemia α existe el moteado basófilo. En la electroforesis de hemoglobina se identifica un aumento de la hemoglobina A₂ a cifras de 4 a 8% e incrementos ocasionales de la hemoglobina F a 1 a 5 por ciento.

4. Talasemia β intermedia

Los pacientes de esta enfermedad muestran una anemia leve, con valores de hematócrito entre 17 y 33%. El volumen corpuscular medio (MCV; mean corpuscle volume) varía de 55 a 75 fL y el recuento eritrocítico es normal o muestra incremento. El recuento de reticulocitos aumenta. El frotis de sangre periférica presenta resultados anormales, en que destacan la hipocromia, la microcitosis, el moteado basófilo y los dianocitos. En la electroforesis de hemoglobina se advierte que está compuesta de 30% de hemoglobina A y un incremento de la hemoglobina A₂ hasta 10%, así como aumento de la hemoglobina F de 6 a 100 por ciento.

5. Talasemia β mayor

Los enfermos con este trastorno presentan anemias graves y, sin transfusión, el valor hematócrito disminuirá a <10%. La imagen del frotis de sangre periférica es anormal y se advierte poiquilocitosis importante, hipocromia, microcitosis, dianocitos, moteado basófilo y eritrocitos nucleados. La hemoglobina A está en escasa cantidad o no está presente. Se observan cantidades variables de hemoglobina A₂ y el pigmento predominante es la hemoglobina F (eFigura 13-5).

Diagnóstico diferencial

Es necesario diferenciar las formas leves de talasemia, de la ferropenia. En comparación con la anemia ferropénica las personas con talasemia tienen disminución de MCV, un recuento eritrocítico normal o mayor (en lugar de menor) y con niveles pequeños de anemia, más anomalías en el frotis de sangre periférica y, casi siempre, una reticulocitosis. Los estudios de hierro son normales o hay incremento de la saturación de transferrina o de ferritina (o ambas). Las formas graves de talasemia pueden confundirse con otras hemoglobinopatías. El diagnóstico de talasemia β se confirma por los hallazgos anteriores y los datos de electroforesis de hemoglobina que señalan mayores cantidades de las hemoglobinas A₂ y F (a condición de que el paciente tenga reservas normales de hierro), pero el diagnóstico de talasemia α se hace por exclusión, porque no surge cambio alguno en el porcentaje de las especies de hemoglobina normales del adulto. La otra anemia microcítica única con incremento del número de eritrocitos o cifras normales es la deficiencia de hierro en una persona con policitemia verdadera.

Tratamiento

Los individuos con talasemia leve (rasgo de talasemia α o talasemia β menor) no necesitan tratamiento y deben ser identificados para que no sean sometidos a valoraciones y tratamientos repetidos de la ferropenia. Las personas con enfermedad por hemoglobina H deben ingerir complementos de ácido fólico (1 mg/d/oral) y no utilizar fármacos con hierro u oxidantes como las sulfonamidas. Los pacientes con talasemia grave se mantienen con transfusiones programadas regulares (en parte para suprimir la eritropoyesis endógena y, por tanto, la expansión de la médula ósea) y se administran complementos de ácido fólico. La esplenectomía se practica en caso de que el hiperesplenismo ocasione una intensificación importante del número de transfusiones necesarias o síntomas resistentes al tratamiento. Los individuos con transfusiones regulares necesarias deben ser tratados con quelantes de hierro (oral o parenteral) para evitar daño de órganos que deteriore la vida, por la sobrecarga de hierro.

El tratamiento más indicado de la talasemia β mayor es el trasplante de blastos alógenos y es la única cura con que se cuenta. La evolución de los niños que aún no presentan sobrecarga de hierro ni efectos tóxicos de órganos es satisfactoria y se observa supervivencia a largo plazo en más de 80% de los casos.

Cuándo referir

Todos los pacientes con talasemia grave deben ser referidos a un hematólogo. Todo individuo con anemia microcítica inexplicable debe ser referido para corroborar el diagnóstico. Las personas con talasemia menor o intermedia deben ser referidos para consejo genético porque los hijos de parejas talasémicas están expuestos al riesgo de heredar la talasemia mayor.

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA

Generalidades

Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo de trastornos en los cuales disminuye la síntesis de hemoglobina porque aminora la capacidad de sintetizar hemo al haber una menor capacidad de incorporar hierro en la protoporfirina IX. El hierro se acumula, particularmente en las mitocondrias. Por lo regular el trastorno es adquirido, y muy a menudo es subtipo de un síndrome mielodisplásico. Otras causas comprenden alcoholismo crónico, saturnismo, deficiencia de cobre, algunos fármacos (isoniazida y cloranfenicol), e infección o inflamación crónicas. Las formas hereditarias por lo común están ligadas al X, pero se ha corroborado la existencia de formas recesivas raras.

Manifestaciones clínicas

Los pacientes no tienen signos clínicos específicos, salvo los provenientes de la anemia. Esta última por lo regular es moderada, y el valor hematócrito de muestras sucesivas es de 20 a 30%, pero a veces se necesitan transfusiones. En el subtipo sideroblástico del síndrome mielodisplásico, el volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscle volume), por lo regular es normal o un poco mayor, como en los casos causados por el alcohol. En otros tipos, MCV por lo regular es bajo (particularmente en las formas hereditarias); ello ocasiona confusión con la ferropenia. Sin embargo, la concentración de hierro sérico aumenta y la saturación de transferrina es elevada. De manera característica, en la extensión de sangre periférica se identifica una población dimórfica de eritrocitos, una normal y otra microcítica. En casos de saturnismo, se advierte moteado basófilo grueso de los eritrocitos e incremento de las concentraciones de plomo en suero.

El diagnóstico se realiza por el exámen de la médula ósea. De manera característica, se observa notable hiperplasia eritroide, que es signo de eritropoyesis ineficaz (expansión del compartimiento eritroide de la médula ósea sin la liberación de eritrocitos maduros adecuados en la sangre periférica) (eFigura 13-6). Al preparar la extensión de médula ósea con hierro-azul de Prusia se identifica un incremento generalizado de las reservas de hierro y la presencia de sideroblastos anulares (células eritroides con depósitos de hierro en la mitocondria que rodea al núcleo). En ocasiones, la anemia tiene tal intensidad, que son necesarias las transfusiones de eritrocitos. Las pacientes de este tipo por lo regular no reaccionan de modo satisfactorio a la administración de eritropoyetina genotecnológica, en particular cuando es grande la necesidad de transfusiones. Se advierten respuestas ocasionales con la administración de 50 a 200 mg de piridoxina/día. En las formas secundarias adquiridas, se necesita eliminar a las toxinas y los fármacos nocivos.

En la actualidad, una forma rara de anemia sideroblástica identificada, es la causada por deficiencia de cobre (hipocupremia). En 66% de los pacientes la anemia es normocítica y en el 33% restante, macrocítica. La concentración de zinc suele aumentar. Puede observarse neutropenia, trombocitopenia o ambas. Algunos pacientes tienen una mielopatía o una neuropatía periférica desmielinizante. La interpretación de la biopsia de médula ósea señala un síndrome mielodisplásico debido a la presencia de sideroblastos anulares y la vacuolación de células madre mieloides y eritroides. Las causas de la hipocupremia comprenden exceso del zinc corporal total (causado por empastes dentales de zinc o la ingestión excesiva de dicho mineral, por ejemplo, la que proviene de las concentraciones elevadas de zinc presente en algunos preparados fitoterápicos asiáticos) o por intervenciones quirúrgicas de derivación gástrica. La administración de 2.5 mg de sulfato de cobre dos veces al día genera un índice alto de respuestas hematológicas, aunque una cifra pequeña de mejoría neurológica. Es necesario eliminar el contacto exógeno o endógeno con el mineral mencionado.

Cuándo referir

Es importante referir al paciente a un hematólogo si se necesita el diagnóstico o el apoyo transfusional.

HIPOVITAMINOSIS B₁₂

Generalidades

La vitamina B₁₂ es parte de la familia de las cobalaminas y actúa como cofactor de dos reacciones importantes en los seres humanos (eFigura 13-7). En la forma de metilcobalamina es cofactor de la metionina sintetasa en la conversión de homocisteína en metionina, y en la forma de adenosilcobalamina actúa en la conversión de metilmalonil-coenzima A (CoA) en succinil-CoA. Las dos fases enzimáticas son de máxima importancia para el empalme de los fragmentos Okazaki durante la síntesis de DNA, sobre todo en las células eritroides precursoras. La vitamina B₁₂ es parte de alimentos y aparece en todos los de origen animal. Su absorción diaria es de 5 μg.

Una vez administrada la vitamina B₁₂ por vía oral, se liga al factor intrínseco, proteína secretada por las células parietales del estómago en un medio ácido. Otras proteínas que se ligan a cobalamina (denominadas factores R) compiten con el factor intrínseco por la unión con vitamina B₁₂. Esta última, unida a los factores R, no se absorbe. El complejo de vitamina B₁₂/factor intrínseco se transporta por el intestino y se absorbe en el segmento terminal del íleon por células con receptores específicos para tal estructura. Como paso siguiente, se transporta a través del plasma y se almacena en el hígado. Se han identificado tres proteínas plasmáticas de transporte. Los leucocitos secretan transcobalaminas I y III (difieren sólo en su estructura de carbohidratos). A pesar de que 90%, aproximadamente, de la vitamina B₁₂ en el plasma circula unida a las transcobalaminas I y III, solamente la transcobalamina II puede transportar la vitamina mencionada al interior de la célula.

El hígado contiene 2 a 5 mg de vitamina B₁₂ almacenada. La utilización diaria de la misma es de 3 a 5 μg, por lo que el cuerpo posee suficientes reservas de ella, razón por la cual se necesita que transcurran más de tres años para que se manifieste la hipovitaminosis B₁₂, si cesa inmediatamente la ingestión o la absorción de la vitamina.

Como la vitamina B₁₂ se encuentra en los alimentos de origen animal, su deficiencia en la dieta es muy rara y aparece sólo en vegetarianos estrictos que no consumen productos lácteos ni tampoco carnes ni pescados (cuadro 13-6). La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en que autoanticuerpos destruyen las células parietales del estómago, ocasionan gastritis atrófica y se unen a un factor intrínseco y lo neutralizan (o ambos fenómenos). Las operaciones abdominales pueden ocasionar hipovitaminosis B₁₂ en varias formas. La gastrectomía elimina el sitio de producción del factor intrínseco; el síndrome de asa ciega originará competencia por la vitamina B₁₂ por la proliferación bacteriana excesiva en el interior del intestino y la ablación quirúrgica del íleon eliminará el sitio de absorción de la vitamina B₁₂. Causas raras de hipovitaminosis B₁₂ incluyen la infestación por tenia de peces (Diphyllobothrium latum), en que el parásito consume la vitamina B₁₂ del interior del intestino; la insuficiencia pancreática (con incapacidad para inactivar las vitaminas que compiten por la unión con cobalamina [factores R]), y la enfermedad grave de Crohn que destruye suficiente cantidad del íleon para anular la absorción de vitamina B₁₂.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La hipovitaminosis B₁₂ ocasiona anemia moderada o grave de comienzo lento; las personas pueden mostrar pocos síntomas en relación con el grado de la anemia. En casos avanzados la anemia puede ser grave y el valor hematócrito puede llegar a 10 a 15% y acompañarse de leucopenia y trombocitopenia. La deficiencia también ocasiona cambios en las células mucosas que originan glositis y otras perturbaciones indefinidas del tubo digestivo como anorexia y diarrea. La hipovitaminosis B₁₂ también origina un síndrome neurológico complejo. En primer lugar, hay afectación de nervios periféricos y la persona señala inicialmente la aparición de parestesias. A medida que se afectan las columnas posteriores de la médula espinal, el paciente señala dificultad con el equilibrio, la propiocepción o ambas funciones. En casos más avanzados también se puede alterar la función cerebral y en ocasiones surgen demencias y otras anomalías neuropsiquiátricas. Es de máxima importancia percatarse que las manifestaciones extrahematológicas de la hipovitaminosis B₁₂ pueden aparecer a pesar de que la biometría hemática completa sea totalmente normal.

Los pacientes por lo común están pálidos y pueden mostrar ictericia o color cetrino leve. De manera típica, en etapas ulteriores de la enfermedad, la exploración neurológica puede mostrar disminución del sentido de la vibración y la posición, perturbaciones de la memoria o ambos cuadros clínicos.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico de deficiencia de vitamina B₁₂ se establece cuando se detecta una concentración sérica baja de la vitamina B₁₂ (cobalamina). La concentración normal de la vitamina B₁₂ es >210 pg/ml (>155 pmol/L), por lo que muchos pacientes con la deficiencia manifiesta tendrán niveles séricos <170 pg/ml (126 pmol/L) y los sujetos sintomáticos tendrán niveles <100 pg/ml (74 pmol/L). El diagnóstico de deficiencia de vitamina B₁₂ en límites bajos o bajos dentro de lo normal (nivel de 170 a 210 pg/ml) (>126-155 pmol/L) se confirma mejor cuando se detecta una concentración elevada de ácido metilmalónico sérico (>1 000 nmol/L) u homocisteína. Es importante hacer notar que los niveles más altos de dicho ácido sérico pueden provenir de una nefropatía.

La anemia de la hipovitaminosis B₁₂ suele ser moderada o intensa y en ella hay incremento extraordinario de MCV (110 a 140 fL). Sin embargo, es posible que exista deficiencia de la vitamina B₁₂ y que el MCV sea normal por la coexistencia de talasemia o ferropenia, pero en otros casos no hay explicación. Los individuos con síntomas y signos neurológicos que sugieran posible hipovitaminosis B₁₂ deben ser estudiados en busca de dicha deficiencia a pesar de que tengan MCV normal y no muestren anemia. En el frotis de sangre periférica se encuentran células megaloblásticas, definidas como eritrocitos con aspecto de macroovalocitos (aunque suele haber otros cambios de forma) y neutrófilos hipersegmentados (neutrófilos con seis o más lóbulos o un recuento de glóbulos en los neutrófilos mayor de cuatro) (eFiguras 13-8 y 13-9). Disminuye el número de reticulocitos. La deficiencia de vitamina B₁₂ puede afectar todas las líneas hematopoyéticas, por lo que disminuye en casos graves el número de leucocitos y de plaquetas.

Otras anomalías de estudios de laboratorio incluyen elevación de lactato deshidrogenasa en suero (LD, lactate dehydrogenase) y un incremento moderado en la cantidad de bilirrubina indirecta. Estos dos hallazgos son un reflejo de la destrucción intramedular de células eritroides anormales, situación similar a lo observado en las anemias hemolíticas periféricas.

De manera característica, es anormal la morfología de la médula ósea (eFigura 13-10). Se advierte notable hiperplasia eritroide como respuesta a la producción deficiente de eritrocitos (eritropoyesis ineficaz). Entre los cambios megaloblásticos en la serie eritroide están tamaño anormalmente grande de la célula y maduración asincrónica del núcleo y el citoplasma (es decir, la maduración citoplásmica continúa en tanto que la síntesis deficiente de DNA origina retraso del desarrollo nuclear). En la serie mieloide se identifican, de manera característica, metamielocitos gigantes.

Diagnóstico diferencial

Es necesario distinguir entre la hipovitaminosis B₁₂ y la deficiencia de ácido fólico que es la otra causa común de anemia megaloblástica, en la cual es poca la cantidad de ácido fólico en eritrocitos, en tanto que son normales las cantidades de vitamina B₁₂. Los signos de deficiencia de vitamina B₁₂ en médula ósea a veces son considerados erróneamente como síndrome mielodisplásico o incluso leucemia eritrocítica aguda. La diferenciación entre la hipovitaminosis B₁₂ y la mielodisplasia se basa en la morfología característica y las cantidades bajas de vitamina B₁₂ y altas del ácido metilmalónico.

Tratamiento

Por lo general, las personas con deficiencia de vitamina B₁₂ han sido tratadas por vía parenteral. Las inyecciones de 100 μg de vitamina B₁₂ por vías intramuscular o subcutánea son adecuadas para cada dosis. La sustitución por lo regular se realiza todos los días durante la primera semana, cada semana en el primer mes y cada mes toda la vida. La deficiencia vitamínica reaparecerá si la persona interrumpe su tratamiento. Se puede administrar metilcobalamina oral o sublingual (1 mg/d) en vez del tratamiento parenteral, una vez que se ha logrado la corrección inicial de la deficiencia. Es eficaz la sustitución oral o sublingual incluso en la anemia perniciosa porque alrededor de 1% de la dosis es absorbida en el intestino por difusión pasiva, en ausencia de transporte activo. Es necesario continuar con la administración de manera indefinida y medir en forma sistemática los niveles de vitamina B₁₂, para asegurar su sustitución adecuada. En el caso de sujetos con síntomas neurológicos causados por la deficiencia de vitamina B₁₂ es prudente administrar por largo tiempo la vitamina por vía parenteral. Es frecuente que también coexista la deficiencia de ácido fólico por perturbación de la mucosa intestinal, por lo que se recomienda en los primeros meses de reposición de vitamina B₁₂ acompañarla con reposición de ácido fólico en forma simultánea (1 mg al día).

Las personas reaccionan al tratamiento con mejoría inmediata de la sensación de bienestar. La hipopotasemia puede complicar los primeros días de tratamiento, en particular si la anemia es grave. La reticulocitosis intensa aparece en cuestión de cinco a siete días y el cuadro hematológico se normaliza en el lapso de dos meses. Los síntomas y signos del sistema nervioso central son reversibles si han sido relativamente breves (<6 meses), pero probablemente sean permanentes si han durado mucho tiempo. Rara vez se necesitan las transfusiones de eritrocitos a pesar de la gravedad de la anemia, pero cuando se practican también se recomienda administrar diuréticos para evitar la insuficiencia cardiaca, porque la anemia mencionada se desarrolló de forma lenta y aumentó el volumen plasmático.

Cuándo referir

Por lo común no se necesita referir al paciente con un hematólogo.

DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO

Generalidades

El ácido fólico es la denominación más utilizada que se le da al ácido pteroilmonoglutámico. Está presente en muchas frutas y verduras (en particular cítricos y hortalizas de hoja verde) y las cantidades diarias necesarias (50 a 100 μg) son cubiertas con la alimentación. Las reservas corporales totales de ácido fólico son de aproximadamente 5 mg, suficientes para satisfacer las necesidades corporales durante dos a tres meses.

Con mucho, la causa más común de deficiencia de ácido fólico es el consumo dietético insuficiente (cuadro 13-7). Entre las personas predispuestas a mostrar deficiencia de ácido fólico están los alcohólicos, o los sujetos anoréxicos, personas que no consumen frutas ni verduras frescas y las que cocinan demasiado sus alimentos. Rara vez se identifica menor absorción de ácido fólico, dado que es absorbido en todo el tubo digestivo. Sin embargo, interfieren en su absorción fármacos como difenilhidantoinato, trimetoprim-sulfametoxazol o sulfasalazina. La absorción de ácido fólico es mala en algunas personas con deficiencia de vitamina B₁₂ causada por atrofia de la mucosa del tubo digestivo. Las cantidades necesarias de ácido fólico aumentan en el embarazo, la anemia hemolítica y dermatosis exfoliativas, y en esos casos a veces las cantidades más altas que se necesitan (cinco a 10 veces de lo normal) no son cubiertas por la dieta normal.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El cuadro clínico es similar al de la hipovitaminosis B₁₂. Sin embargo, no se detectan algunas de las anomalías neurológicas de deficiencia de vitamina B₁₂.

B. Datos de laboratorio

La anemia megaloblástica es idéntica a la anemia que resulta de la hipovitaminosis B₁₂. Detectar <150 ng/ml (340 nmol/L) de ácido fólico eritrocítico es un signo diagnóstico de deficiencia de dicho ácido. El hecho de solicitar medición de las concentraciones de folato en suero o en eritrocitos es incierto dado que existen pocas pruebas de que un análisis sea mejor que el otro. Por lo común el nivel sérico de vitamina B₁₂ es normal y es necesario medirlo siempre si se sospecha deficiencia de ácido fólico. En algunos casos esta última deficiencia es consecuencia de las perturbaciones de la mucosa gastrointestinal, por deficiencia de vitamina B₁₂.

Diagnóstico diferencial

Es importante distinguir entre la anemia megaloblástica por deficiencia de ácido fólico y la hipovitaminosis B₁₂, por medio de la detección de un nivel normal de vitamina B₁₂ y las cantidades menores de ácido fólico en eritrocitos o en suero. Los alcohólicos que suelen tener deficiencia nutricional a veces muestran también anemia o hepatopatía. La anemia proveniente de hepatopatías es de variedad macrocítica, pero no produce cambios morfológicos megaloblásticos en la sangre periférica y más bien están presentes los dianocitos. El hipotiroidismo se acompaña de macrocitosis leve, pero también de anemia perniciosa.

Tratamiento

La deficiencia de ácido fólico se trata con 1 mg por VO diario de dicho ácido. La respuesta es semejante a la que se observa en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B₁₂ con mejoría rápida y una sensación de bienestar, reticulocitosis en cuestión de cinco a siete días y corrección total de las anomalías hematológicas en el lapso de dos meses. Dosis altas de ácido fólico pueden ocasionar respuestas hematológicas en casos de hipovitaminosis B₁₂, pero permitirán que sigan en evolución los daños neurológicos, por lo que es importante conocer el estado de la vitamina B₁₂ en casos de sospecha de deficiencia de ácido fólico.

Cuándo referir

Por lo común no es necesario referir al paciente a un hematólogo.

APLASIA ERITROCÍTICA PURA

La aplasia eritrocítica pura adquirida es un trastorno raro. Se trata de una enfermedad autoinmunitaria mediada por los linfocitos T, o en contadas ocasiones, por un anticuerpo de tipo IgG contra los eritroblastos en la médula ósea. En los adultos, la enfermedad por lo regular es idiopática. Sin embargo, se han identificado casos en que coexiste con lupus eritematoso sistémico, leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia), linfomas o timoma. Algunos fármacos (como el difenilhidantoinato y el cloranfenicol) pueden causar aplasia eritrocítica. En raras ocasiones, los anticuerpos contra la eritropoyetina ocasionan la aplasia pura de este tipo en pacientes que han recibido la eritropoyetina obtenida por bioingeniería. Los episodios transitorios de aplasia eritrocítica probablemente son frecuentes en respuesta a infecciones virales, en particular por parvovirus. Sin embargo, los episodios agudos de este tipo probablemente no se identifiquen, salvo que la persona muestre un cuadro hemolítico crónico o un estado de inmunodeficiencia persistente, situaciones en las que el valor hematócrito puede disminuir de forma inmediata e intensa.

Los únicos signos son los de la anemia, salvo que la persona también tenga algún trastorno autoinmunitario o linfoproliferativo. La anemia a menudo es intensa y normocrómica, y los reticulocitos son escasos o no se identifican. La morfología de los eritrocitos es normal y no hay alteración de las líneas mieloides y plaquetaria. La médula ósea es normocelular, aunque con disminución extraordinaria o desaparición de los eritroblastos; están presentes todos los elementos no eritroides y son normales. El cariotipo de la médula ósea es normal en los estudios histogenéticos en banda corrientes. En algunos casos, por medio de estudios de imagen en el tórax se identificará un timoma.

Es importante diferenciar la anemia mencionada, de la de tipo aplásico (en que hay disminución del número de células de la médula ósea y hay afectación de todas las líneas celulares), y de la mielodisplasia; esta última se identifica por la presencia de anomalías morfológicas que no deben estar presentes en la aplasia eritrocítica pura. Es necesario interrumpir el consumo de los posibles fármacos nocivos. Casi todos los pacientes necesitarán como elemento de apoyo transfusiones de eritrocitos. En el caso del timoma, su eliminación permite que mejore la anemia en una pequeña fracción de los pacientes (en promedio, 10%). En un pequeño número de enfermos se han obtenido respuestas excelentes con la administración de dosis grandes de concentrado inmunoglobulínico intravenoso, más bien durante las infecciones por parvovirus. En los casos idiopáticos, la modalidad más indicada es el tratamiento inmunodepresor con un inhibidor de la calcineurina (como la ciclosporina) con índices de respuesta de 65 a 87%. Con los corticoesteroides se obtienen respuestas en 30 a 60% de los casos, pero son frecuentes las recidivas una vez que se interrumpe su empleo. El tratamiento más indicado en caso de haber anticuerpos contra eritropoyetina, es la administración del anticuerpo monoclonal antiCD20. En personas que también tienen un trastorno linfoproliferativo, el tratamiento de la neoplasia debe corregir la anemia.

Cuándo referir

Es necesario referir a todos los pacientes a un hematólogo.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

Las anemias hemolíticas constituyen un grupo de trastornos en que se acorta la supervivencia de los eritrocitos, de manera episódica o continua. La médula ósea tiene la capacidad de incrementar la producción eritroide hasta ocho veces en respuesta al acortamiento de la supervivencia eritrocítica, de modo que surgirá anemia sólo cuando se haya excedido la capacidad de compensación propia de la médula ósea. Esto sucederá cuando la supervivencia celular sea extraordinariamente corta o cuando se haya deteriorado la capacidad de compensación de la médula ósea.

Los eritrocitos viven por lo general 120 días; así, en casos en que la médula ósea no los produzca, el valor hematócrito disminuirá a razón de 1/120, aproximadamente, de dicho valor, al día, lo cual se traduce en una disminución de las cifras de hematócrito, aproximadamente de 2 a 3% (porcentaje absoluto) por semana. Por ejemplo, la disminución de 45 a 36% del valor hematócrito en un lapso de tres semanas no denota necesariamente hemólisis, porque el ritmo de disminución originará simplemente cesación de la producción de eritrocitos. Si el valor hematócrito disminuye con rapidez mayor que su producción, la hemorragia o la hemólisis será la causa.

La reticulocitosis es un dato importante que orienta hacia la presencia de hemólisis, porque en casi todos los trastornos hemolíticos la médula ósea reaccionará con una mayor producción eritrocítica y una liberación más temprana de los eritrocitos jóvenes, en la circulación. No obstante, a veces surge hemólisis sin reculocitosis, cuando se sobreañade a dicho trastorno un segundo problema eritropoyético (infección, deficiencia nutricional). En las circunstancias mencionadas, el valor hematócrito disminuirá con rapidez. La presencia de reticulocitosis no denota de manera obligada hemólisis, porque también aparece durante la fase de recuperación de la anemia hipoproliferativa (reemplazo de un nutriente faltante), o hemorragia aguda. La hemólisis se diagnostica con precisión (cuando se descartan hemorragia aguda o reemplazo de nutrientes), si el valor hematócrito disminuye o es estable a pesar de la reculocitosis.

En general, los trastornos hemolíticos se clasifican de acuerdo con el hecho de que el defecto sea intrínseco del eritrocito o provenga de algún factor externo (cuadro 13-8). Se han descrito defectos intrínsecos en todos los componentes de los eritrocitos, que incluyen la membrana, sistemas enzimáticos y hemoglobina; muchos de estos trastornos son hereditarios. Entre las anemias hemolíticas causadas por factores externos están las de tipo inmunitario y la hemolítica microangiopática e infecciones de eritrocitos.

Algunos datos de laboratorio son comunes en todas las anemias hemolíticas. En trastornos hemolíticos puede haber disminución de la haptoglobina, una proteína plasmática normal que se une y elimina a la hemoglobina libre liberada en el plasma. Sin embargo, los niveles de haptoglobina reciben la influencia de innumerables factores y no constituyen indicadores fiables de hemólisis, en particular en el marco de una hepatopatía terminal (su sitio de síntesis es el hígado). Al surgir la hemólisis intravascular aparece hemoglobinemia transitoria. La hemoglobina es filtrada en el glomérulo y suele ser resorbida por células tubulares. Surgirá hemoglobinuria sólo cuando la capacidad de reabsorción de hemoglobina por parte de dichas células quede rebasada. En ausencia de hemoglobinuria, una prueba de la hemólisis intravascular previa es la presencia de hemosiderina en células del túbulo renal expulsadas por la orina (positividad de la prueba de hemosiderina). En el caso de hemólisis intravascular grave puede haber hemoglobinemia y metaalbuminemia. La hemólisis aumenta la cantidad de bilirrubina indirecta y la bilirrubina total puede llegar a 4 mg/100 ml (68 mmol/L). Las cantidades de bilirrubina que rebasan esta cifra pueden denotar algún grado de disfunción hepática. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa aumentan en forma notable en casos de hemólisis microangiopática (púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémico) y pueden aumentar en otras anemias hemolíticas.

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA

Generalidades

La esferocitosis hereditaria es un trastorno de la membrana eritrocítica que origina anemia hemolítica crónica. En circunstancias normales, el eritrocito es un disco bicóncavo con un diámetro de 7-8 mcm. Las células mencionadas deben ser lo suficientemente resistentes y deformables: resistentes para soportar las grandes tensiones que entraña circular durante 120 días, y deformables para transcurrir a través de los capilares de 3 mcm de diámetro y las fenestraciones esplénicas en los cordones de la pulpa roja de 2 mcm, aproximadamente. El "esqueleto" de la membrana eritrocítica compuesto predominantemente de las proteínas espectrina y actina, confiere a las células mencionadas las dos características comentadas (resistencia y deformabilidad).

En la esferocitosis hereditaria, el defecto de la membrana lo constituye una anormalidad en las proteínas espectrina, actina u otras que están presentes en dicha estructura como la banda 3 o proteína 4.2; dichas proteínas constituyen gran parte del "entramado" de las membranas eritrocíticas. El resultado es una disminución en la proporción superficie/volumen con lo cual surge una forma esférica de eritrocitos, que son menos deformables y no pueden pasar por las fenestraciones finas de la pulpa roja esplénica. Aparece hemólisis al quedar atrapados los globulos rojos en el bazo y su eliminación prematura por parte de macrófagos esplénicos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La esferocitosis hereditaria es un trastorno dominante autosómico de intensidad variable. A menudo se le diagnostica en la niñez, pero a veces se identifican de manera casual casos menos graves en la vida adulta. La anemia aparece a veces, aunque la médula ósea puede compensar el acortamiento de la supervivencia eritrocítica. La anemia intensa (crisis aplásica) aparece a veces en caso de deficiencia del ácido fólico o cuando la eritropoyesis de la médula es alterada temporalmente y disminuye por acción de una infección.

La hemólisis crónica ocasiona ictericia y desarrollo de cálculos de pigmento (bilirrubinato de calcio), lo cual ocasiona ataques de colecistitis. En la exploración física se identifica ictericia o bazo palpable.

B. Datos de laboratorio

La anemia tiene intensidad variable y el valor hematócrito puede ser normal. Casi siempre aparece reticulocitosis. En la extensión de sangre periférica se advierte la presencia de esferocitos, células pequeñas que no tienen la zona de palidez central. La esferocitosis hereditaria es el único trastorno importante que aparece junto con microcitosis (a veces normocitica) y un incremento de la concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration), con una cifra que excede 36 g/100 ml. Al igual que ocurre con otros trastornos hemolíticos, puede haber un incremento en las concentraciones de bilirrubina indirecta. La prueba de Coombs es negativa.

Los esferocitos son eritrocitos que han perdido parte de su superficie de membrana; por ello son anormalmente vulnerables a la turgencia inducida por medios hipotónicos. La mayor fragilidad osmótica simplemente refleja la presencia de esferocitos y no distingue a la variante hereditaria, de otros trastornos hemolíticos esferocíticos como la anemia hemolítica autoinmunitaria. En algunos laboratorios, en vez de la prueba de fragilidad osmótica se practica ya la ectacitometría; sus ventajas son una mayor fiabilidad y la posibilidad de diferenciar los esferocitos de otros eritrocitos anormales como los eliptocitos. Otro método diagnóstico es la unión con EMA (eosina-5 maleimida) por citometría de flujo.

Tratamiento

Las pacientes deben recibir como complemento todos los días 1 mg de ácido fólico. El tratamiento más indicado es la esplenectomía, que no corregirá el defecto de la membrana ni la esferocitosis sino que eliminará el sitio de la hemólisis. No hay certeza en cuanto a la fecha en que se practique tal operación, pero sin duda se hará después de los cinco años de vida siempre que sea posible y si es necesaria. En casos poco intensos que se describen en etapas tardías de la vida adulta, tal vez no sea necesaria la extirpación del bazo.

Cuándo referir

A las pacientes en quienes se sospeche esferocitosis hereditaria se hará el diagnóstico y lo confirmará un hematólogo; en consulta se tomarán las decisiones en cuanto a la extirpación del bazo.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

Generalidades

La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxismal nocturnal hemoglobinuria) es un trastorno clonal raro adquirido de células madre hematopoyéticas que origina una sensibilidad anormal de la membrana eritrocítica a la lisis por parte del complemento. La causa primaria es un defecto adquirido del gen que codifica el fosfatidilinositol de clase A (PIC–A, phosphatidylinositol class A) lo cual origina una deficiencia del glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatdylinositol) que se fija a las proteínas de la membrana celular. En particular, las proteínas CD 55 y CD 59 que regulan los complementos, muestran deficiencia, lo cual permite la formación irregular del complejo de ataque de membrana y complemento en las membranas eritrocíticas, y la producción de hemólisis intravascular. En la sangre se libera hemoglobina libre que degrada el óxido nítrico e induce espasmos esofágicos, disfunción eréctil, nefropatía y trombosis. Las personas con PNH significativa viven 10 a 15 años y la causa principal de muerte es la trombosis.

Manifestaciones clínicas

Síntomas y signos

En forma clásica, los pacientes muestran hemoglobinuria episódica, por lo cual su orina es color pardo rojizo. La hemoglobinuria se advierte más a menudo en la primera orina matutina, porque disminuye el pH sanguíneo durante el sueño, lo cual facilita la hemólisis. Además de la anemia, hay predisposición de estos enfermos a presentar trombosis, en particular en las venas mesentéricas y hepáticas, en venas del sistema nervioso central (sagital) y en vasos de la piel (con formación de nódulos dolorosos). Como se trata de un trastorno de células madre hematopoyéticas, la PNH puede surgir de novo o aparecer en el marco de anemia aplásica con evolución posible a mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia).

B. Datos de laboratorio

La anemia presenta variabilidad en su intensidad y frecuencia, de tal forma que en un momento particular puede haber o no reticulocitosis. Las anomalías en el frotis de sangre no tienen carácter diagnóstico y pueden incluir la presencia de macroovalocitos y policromasia. Como la hemólisis episódica más bien es intravascular, la detección de hemosiderina en la orina constituye un dato útil. De manera característica hay una mayor concentración sérica de lactato deshidrogenasa. En general existe ferropenia por la pérdida de hierro crónica, causada por la hemoglobinuria.

Puede haber un menor número de leucocitos y de plaquetas, situación que acaece siempre en el marco de la anemia aplásica. El mejor método de detección inicial es la citometría de flujo de los granulocitos sanguíneos para demostrar la deficiencia de CD55 y CD59. El método de proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER, fluorescein-labeled proaerolysin) por medio de citometría de flujo es todavía más sensible. La morfología de médula ósea es variable y puede mostrar hipoplasia generalizada, o hiperplasia eritroide o ambos cuadros. El cariotipo medular puede ser normal o mostrar lo referente a alguna anomalía clonal.

Tratamiento

Muchos enfermos de PNH tienen la forma leve de la enfermedad en que no es necesaria ninguna intervención. En casos graves y en los que suceden en el marco de anemia aplásica o mielodisplasia, se ha usado el alotrasplante de células madre hematopoyéticas. En sujetos con hemólisis grave (que por lo común necesitan transfusiones eritrocíticas) o trombosis está justificada la administración de eculizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína C5 del complemento, y su unión a dicha proteína impide su desdoblamiento, de tal forma que no se puede ensamblar el complejo de ataque a la membrana. El eculizumab mejora la calidad de vida y disminuye la hemólisis, la necesidad de transfusiones y el riesgo de trombosis. El eculizumab es costoso y aumenta el riesgo de infecciones por Neisseria meningitidis; las personas que reciben tal anticuerpo deben ser sometidas a vacunación contra meningococo. La reposición de hierro está indicada para tratar la ferropenia, en caso de haberla, y puede mejorar la anemia, en tanto que causa un incremento transitorio de la hemólisis. Por razones no explicadas, los corticoesteroides son eficaces para aplacar la hemólisis.

Cuándo referir

Casi todos los sujetos con PNH deben ser referidos con un hematólogo.

DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA

Generalidades

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase) es un defecto enzimático hereditario que ocasiona anemia hemolítica episódica, por la menor capacidad de los eritrocitos para superar el estrés oxidativo. La deficiencia de G6PD hace que surja exceso de glutatión oxidado (y en consecuencia niveles insuficientes de glutatión reducido), lo cual obliga a la hemoglobina a desnaturalizarse y formar elementos de precipitación llamados cuerpos de Heinz. Éstos dañan la membrana eritrocítica, lo cual ocasiona la eliminación prematura de las células eritrocíticas por parte de las células reticuloendoteliales dentro del bazo (hemólisis extravascular).

Se han descrito innumerables isoenzimas G6PD. La isoenzima común que se detecta en sujetos de raza blanca ha sido llamada G6PD-B y la de los estadounidenses de raza negra G6PD-A, y ambas tienen función y estabilidad normales y por lo tanto no hay anemia hemolítica. Se sabe que 10 a 15% de los estadounidenses de raza negra muestran la variante de la isoenzima G6PD llamada A−, y en ambas hay una disminución de la actividad enzimática normal y de la estabilidad. La actividad de la isoenzima A− disminuye en forma rápida después de los 40 días de vida de los eritrocitos, hecho que explica muchos de los signos clínicos en esta entidad patológica. Se han descrito más de 150 variantes de la isoenzima G6PD incluidos en algunos grupos mediterráneos, judíos asquenazíes y variantes asiáticas con actividad enzimática extraordinariamente pequeña, hemólisis episódica y exacerbaciones causadas por sustancias oxidantes como serían las habas (actividad de clase II de G6PD). Las otras clases de actividad isoenzimática G6PD incluyen la clase I, con actividad muy pequeña y que se acompaña de hemólisis grave y crónica; la clase III, con actividad de 10 a 60%, con hemólisis episódica (incluye la isoforma A en estadounidenses de raza negra); la clase IV, actividad de 60 a 150% (normal) y la clase V con actividad >150%. Las personas con deficiencia de G6PD al parecer están protegidas de la parasitosis palúdica, tienen una frecuencia menor de arteriopatía coronaria y quizás un número menor de neoplasias malignas y viven más tiempo.

Manifestaciones clínicas

La deficiencia de G6PD es un trastorno ligado a X que afecta a 10 a 15% de varones estadounidenses de raza negra hemicigotos y en rara ocasión a mujeres homocigotas. Muy pocas veces afecta a las portadoras y sólo cuando un porcentaje extraordinariamente grande de células que producen la enzima normal son inactivadas por el mecanismo ligado a X.

A. Síntomas y signos

Las personas por lo común son sanas, sin anemia hemolítica crónica ni esplenomegalia. La hemólisis ataca de manera episódica como resultado de la agresión oxidativa impuesta a los eritrocitos, generados por infección o exposición a algunos medicamentos. Debe evitarse la administración de fármacos que producen hemólisis, entre los que se incluye dapsona, azul de metileno, fenazopiridina, primaquina, rasburicasa, azul de toluidina, nitrofurantoína, trimetoprim y sulfametoxazol, sulfadiazina y quinolonas. Otros fármacos, como la cloroquina, quinina, ácido acetilsalicílico en dosis altas e isoniazida se han identificado como causa de este trastorno, pero a menudo se administran durante infecciones. Incluso con el empleo ininterrumpido del fármaco nocivo, el episodio hemolítico cede por sí solo, porque los eritrocitos viejos (con escasa actividad enzimática) son eliminados y sustituidos por una población de eritrocitos jóvenes (reticulocitos) con niveles funcionales adecuados de G6PD. La deficiencia intensa de esta enzima, como ocurre en las variantes mediterráneas, puede ocasionar anemia hemolítica crónica.

B. Datos de laboratorio

Entre episodios hemolíticos, la sangre muestra características normales. En los episodios de hemólisis, la hemoglobina rara vez disminuye a menos de 8 g/100 ml, y se detectan reticulocitosis y aumento de la bilirrubina sérica indirecta. En el frotis de sangre periférica suele identificarse un número pequeño de degmacitos, es decir, en las que parece que se separó un fragmento de la periferia, o células "ampollosas" (eFigura 13-11); ello denota la captación de los agregados de hemoglobina por parte del bazo. Para demostrar los cuerpos de Heinz se tiñe con violeta de cresilo el frotis de sangre periférica (eFigura 13-12); no son visibles en el frotis de sangre corriente teñida con colorante de Wright-Giemsa. Las cuantificaciones enzimáticas específicas de G6PD revelan un nivel bajo, pero puede ser falsamente normal si se realizan durante un episodio hemolítico o poco después de acaecido, durante el período de reticulocitosis. En dichos casos habrá que repetir las cuantificaciones enzimáticas semanas después de que mostró resolución la hemólisis. En casos graves de deficiencia de G6PD siempre son bajos los niveles de enzima.

Tratamiento

No se necesita tratamiento, excepto el de no utilizar fármacos oxidantes.

ANEMIA DREPANOCÍTICA Y SÍNDROMES SIMILARES

Generalidades

La anemia drepanocítica es un trastorno autosómico recesivo en el que la hemoglobina anormal origina anemia hemolítica crónica con innumerables consecuencias clínicas. El cambio de una sola base de DNA origina sustitución de la glutamina por valina en la sexta posición de la cadena de globina β. La cadena β anormal recibe el nombre de β^s y se ha llamado hemoglobina S (eFigura 13-13) al tetrámero de α-2β^s-2. La hemoglobina S es inestable y se polimeriza cuando actúan algunos elementos agresores como hipoxemia y acidosis, lo cual culmina con la formación de eritrocitos drepanocíticos. Los drepanocitos originan hemólisis y la liberación de ATP, que es transformado en adenosina; esta última se liga a su receptor (A2B) con lo cual se produce el 2,3-bifosfoglicerato y la inducción de una conformación todavía más drepanocítica y a su receptor (A2A) en las células citolíticas naturales, lo cual culmina en inflamación pulmonar. La hemoglobina libre producida por la hemólisis degrada el óxido nítrico y causa disfunción endotelial, lesión vascular e hipertensión pulmonar.

La velocidad con que se forman los drepanocitos depende de la concentración de hemoglobina S y de la presencia de otras hemoglobinas en el interior del eritrocito. La hemoglobina F no participa en la formación del polímero y su presencia retarda en forma extraordinaria el fenómeno de drepanocitosis. Los factores que acentúan la drepanocitosis son deshidratación eritrocítica y otros que culminan en la formación de desoxihemoglobina S, como acidosis e hipoxemia, de tipo sistémico o local en los tejidos. Las crisis hemolíticas pueden estar relacionadas con el secuestro de drepanocitos por el bazo (predominantemente en niños antes del infarto del bazo como resultado de la drepanocitosis repetitiva) o por trastornos coexistentes como la deficiencia de G6PD.

El gen de hemoglobina^s es transportado por 8% de los estadounidenses de raza negra y uno de cada 400 niños estadounidenses de raza negra de ese país nacerá con anemia drepanocítica. El diagnóstico prenatal está disponible en el caso de las parejas en peligro de procrear un hijo con anemia drepanocítica. Es necesario contar con el consejo genético para esas parejas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El trastorno por lo común comienza en el primer año de vida en que la disminución de los niveles de hemoglobina F constituye una señal que desencadena el cambio en la producción de globina γ a globina β. La anemia hemolítica crónica ocasiona ictericia, cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio), esplenomegalia (en etapa temprana de la vida) y cicatrización lenta de úlceras en la zona inferior de la tibia. Durante las crisis hemolíticas o aplásicas puede haber anemia grave y letal, generalmente relacionada con alguna infección viral o de otro tipo, o por deficiencia del ácido fólico que causa disminución de la eritropoyesis.

A veces surgen episodios dolorosos agudos espontáneos por la oclusión vascular aguda de cúmulos de drepanocitos o por infección, deshidratación o hipoxia. Entre los sitios frecuentes de los episodios dolorosos están los huesos (en particular los del dorso y los huesos largos) y el tórax. Estos episodios duran horas o días y pueden producir febrícula. La oclusión vascular aguda puede ocasionar apoplejía por trombosis del seno longitudinal y también a veces priapismo. Dichos episodios no se acompañan de intensificación de la hemólisis.

Los episodios repetidos de oclusión vascular afectan de manera específica el corazón, los pulmones y el hígado. Se produce necrosis isquémica de huesos y quedan susceptibles a la aparición de osteomielitis por las salmonelas y (a veces con menor frecuencia) por estafilococos. El infarto de las papilas de la médula renal origina defectos en la concentración tubular y hematuria manifiesta, más a menudo encontrados en el rasgo drepanocítico que en la anemia drepanocítica. Suele haber una retinopatía semejante a la que aparece en la diabetes mellitus y puede ocasionar deficiencia visual. En ocasiones puede surgir hipertensión pulmonar y está asociada a un mal pronóstico. Los pacientes de esta categoría están predispuestos a mostrar retraso de la pubertad. Una mayor incidencia de infecciones depende del hipoesplenismo y también de defectos en la vía alterna del complemento.

En la exploración física se advierte que la persona muestra enfermedad crónica e ictericia. Se detecta hepatomegalia, pero en el adulto no se palpa el bazo. Hay cardiomegalia, con el área precordial hiperdinámica y soplos sistólicos. Puede haber úlceras de cicatrización lenta en la pierna y también retinopatía.

La anemia drepanocítica se torna una enfermedad crónica que afecta múltiples órganos, con muerte por insuficiencia de los mismos. Al mejorar las medidas de sostén, en la actualidad la esperanza promedio de vida se sitúa entre los 40 y los 50 años.

B. Datos de laboratorio

Hay anemia hemolítica crónica. El valor hematócrito suele ser 20 a 30%. El frotis de sangre periférica es anormal de modo característico, con drepanocitos irreversibles en 5 a 50% de los eritrocitos. Otros signos incluyen reticulocitosis (10 a 25%), eritrocitos nucleados y signos definitorios de hipoesplenismo como los cuerpos de Howell-Jolly y dianocitos (eFigura 13-14). En general, el recuento leucocítico aumenta a 12 000 a 15 000 células/μL y puede haber trombocitosis reactiva. Las concentraciones de bilirrubina indirecta son altas.

Se confirma el diagnóstico de anemia drepanocítica por medio de la electroforesis de hemoglobina (cuadro 13-9). La hemoglobina S por lo común comprenderá 85 a 98% de la hemoglobina. En la enfermedad homocigota S no aparecerá hemoglobina A. Los niveles de hemoglobina F muestran incremento variable y las cantidades altas de dicha hemoglobina se acompañan de una evolución clínica más benigna. Las personas con talasemia S-beta⁺ y SS-alfa también tienen una evolución clínica más benigna que cuando padecen anemia drepanocítica (SS, sickle cell anemia).

Tratamiento

Cuando se realiza el alotrasplante de células madre hematopoyéticas antes de que comience el daño importante de órgano terminal, se podrá curar a más de 80% de los niños con anemia drepanocítica, que tienen donantes idóneos con compatibilidad de HLA. El trasplante está en fase de investigación en adultos. Otros tratamientos modulan la gravedad de la enfermedad: agentes citotóxicos como la hidroxiurea incrementan en forma epigenética las cantidades de hemoglobina F. La hidroxiurea (500 a 750 mg por VO todos los días) aminora la frecuencia de crisis dolorosas en individuos cuya calidad de vida es afectada por frecuentes crisis de dolor (tres o más por año). La vigilancia a largo plazo de individuos que reciben hidroxiurea demuestra que mejora su supervivencia global, con datos escasos de neoplasias malignas secundarias. El empleo de ácido graso omega-3 (n-3) como complemento puede disminuir los episodios vasoocluyentes y aminorar las necesidades de transfusión en personas con anemia drepanocítica.

Las medidas de sostén constituyen el elemento básico del tratamiento de la anemia drepanocítica. Los pacientes reciben complementos de ácido fólico (1 mg oral todos los días) y también transfusiones contra las crisis aplásicas o hemolíticas. Al surgir los episodios dolorosos agudos habrá que identificar los factores desencadenantes y tratar las infecciones en caso de existir. El paciente debe mantenerse perfectamente hidratado, con dosis irrestrictas de analgésicos y oxígeno si es hipóxico. La vacunación contra neumococo aminora la incidencia de infecciones por dicho patógeno. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se recomiendan de pacientes con microalbuminuria.

Está indicada la exanguinotransfusión para el tratamiento de crisis vasooclusivos agudas graves, crisis dolorosas intratables, síndrome torácico agudo, priapismo y apoplejía. Se ha demostrado que el tratamiento transfusional a largo plazo es eficaz para reducir el riesgo de apoplejía recurrente en niños. Se ha recomendado que los niños con anemia drepanocítica que tienen dos a 16 años sean sometidos a ecografía trascraneal anual y, si existen anomalías en la velocidad medida con Doppler (200 cm/s o mayor), el médico debe recomendar iniciar las transfusiones para evitar la apoplejía. Es necesaria la quelación de hierro para aquellos que reciben tratamiento transfusional crónico.

Cuándo referir

La atención del individuo con anemia drepanocítica debe coordinarse con el hematólogo, y se le deberá referir a un Centro Integral contra la Drepanocitosis en caso de contar con él.

Cuándo hospitalizar

Los pacientes deben ser hospitalizados para tratar las crisis retroesternales agudas o episodios dolorosos que no mejoran con las medidas extrahospitalarias.

RASGO DREPANOCÍTICO

Las personas con el genotipo heterocigoto (AS) tienen el rasgo drepanocítico. Desde el punto de vista hematológico son normales y no tienen anemia, y en el frotis de sangre periférica sus eritrocitos son normales. La prueba de detección sistemática de la hemoglobina drepanocítica muestra positividad y La electroforesis de hemoglobina revela que casi 40% de la hemoglobina corresponde a la variante S (cuadro 13-9). Las personas con rasgo drepanocítico pueden tener muerte cardiaca repentina y rabdomiólisis durante el ejercicio vigoroso, en particular a grandes alturas. Pueden estar expuestos a un mayor riesgo de tromboembolia venosa. La drepanocitosis crónica de eritrocitos en la médula renal acidótica origina hematuria microscópica y macroscópica, hipostenuria (deficiencia en la capacidad de concentración de orina) y posiblemente nefropatía crónica.

No se necesita tratamiento y se recomienda el consejo genético.

TALASEMIA DREPANOCÍTICA

Las personas con anemia drepanocítica homocigota y talasemia α muestran hemólisis menos intensa y poseen hemoglobinas más complejas que los pacientes con SS, porque es menor la drepanocitosis vinculada con una concentración más baja de hemoglobina dentro del eritrocito y niveles más altos de hemoglobina F (cuadro 13-9). El MCV es bajo y los eritrocitos son hipocrómicos.

Los individuos que son heterocigotos dobles respecto de la talasemia β^s y β están afectados clínicamente por síndromes drepanocíticos. La talasemia drepanocítica β⁰ es muy semejante en su cuadro clínico a la enfermedad SS homocigota. Las crisis oclusivas vasculares pueden ser un poco menos graves y por lo regular no hay infarto del bazo. El MCV es bajo, a diferencia de la anemia drepanocítica con MCV normal. En la electroforesis de hemoglobina no hay hemoglobina A, pero aparecerá un incremento de las hemoglobinas A₂ y F (cuadro 13-9).

La talasemia β⁺ drepanocítica es un trastorno menos grave que la enfermedad SS homocigota con un número menor de crisis. Por lo regular se palpa el bazo. La anemia hemolítica es menos intensa y el valor hematócrito suele ser de 30 a 38%, con reticulocitos en 5 a 10% de los casos. En la electroforesis de hemoglobina se advierte la presencia de cantidades bajas de hemoglobina A y más altas de hemoglobinas A₂ y F (cuadro 13-9). El MCV es bajo.

TRASTORNOS DE LA HEMOGLOBINA C

La hemoglobina C se forma por la sustitución de un solo aminoácido en el mismo sitio que el de la hemoglobina drepanocítica (codón 6 del gen de globina beta), pero en vez de valina, la lisina sustituye a la glutamina. La hemoglobina C no asume el carácter drepanocítico, pero puede participar en la formación de un polímero vinculado con la hemoglobina S. La enfermedad de hemoglobina C homocigota ocasiona una anemia hemolítica leve con esplenomegalia, ictericia mínima y cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio). En la extensión de sangre periférica se identifican eritrocitos efectores generalizados y células ocasionales con cristales angulares de hemoglobina C (eFigura 13-15). Las personas con rasgo heterocigótico respecto a hemoglobina C son clínicamente normales. Los individuos con enfermedad de hemoglobina SC son heterocigotos compuestos respecto a beta^s y beta^c. Los pacientes de este caso, a semejanza de los que tienen talasemia beta^X drepanocítica muestran anemia hemolítica menos grave y una evolución clínica más benigna que los que tienen enfermedad SS homocigota, y viven más tiempo. Se generan menos crisis vasooclusivas y en la vida adulta el bazo sigue siendo palpable. A pesar de ello, las personas con enfermedad de hemoglobina SC tienen más casos de retinopatía y más priapismo que las que muestran enfermedad SS. El valor hematócrito por lo regular es de 30 a 38%, con 5 a 10% de reticulocitos, y en comparación con la enfermedad SS, hay un número menor de células drepanocíticas irreversibles en la extensión de sangre. Las células efectoras son más numerosas que las observadas en la enfermedad SS. En la electroforesis de hemoglobina se apreciarán 45 a 50% de hemoglobina C, 50% de hemoglobina S y ningún aumento en las concentraciones de hemoglobina F.

HEMOGLOBINAS INESTABLES

Las hemoglobinas inestables con facilidad muestran desnaturalización oxidativa, incluso si el sistema de GcPD es normal. El trastorno es dominante autosómico y tiene intensidad variable. Casi todos los pacientes tienen una anemia hemolítica crónica poco intensa con esplenomegalia, ictericia leve y cálculos vesiculares de pigmento (bilirrubinato de calcio). Los individuos con afectación menos intensa no están anémicos, salvo en algunas situaciones de estrés oxidativo.

Se sospecha la identidad del trastorno por el signo de cuerpos de Heinz combinado con una concentración normal de G6PD cuando se valora durante un lapso de quiescencia hemolítica. Los datos de la electroforesis de hemoglobina por lo común son normales, porque tales hemoglobinas, de manera característica, no muestran cambios en su perfil migratorio. Las hemoglobinas en cuestión se precipitan en isopropanol. Por lo regular no se necesita tratamiento. Los individuos con anemia hemolítica crónica deben recibir ácido fólico como complemento (1 mg por vía oral) y evitar fármacos oxidativos identificados. En casos raros se necesita esplenectomía.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA

Generalidades

La anemia hemolítica autoinmunitaria es un trastorno adquirido en el cual se forma un autoanticuerpo de tipo IgG que se une a la membrana eritrocítica y lo hace con gran avidez a temperatura corporal (es decir, un autoanticuerpo "caliente"). Este anticuerpo orienta su actividad más bien contra un componente básico del sistema Rh que aparece en casi todos los eritrocitos humanos. Cuando el eritrocito es recubierto por anticuerpos de tipo IgG, la porción Fc del anticuerpo es reconocida por macrófagos que aparecen en el bazo y otras zonas del sistema reticuloendotelial. La interacción entre los macrófagos esplénicos y el eritrocito recubierto de anticuerpos culmina en la eliminación de la membrana eritrocítica y la formación de un esferocito, por la disminución de la proporción superficie/volumen del eritrocito sobreviviente. Estos esferocitos tienen menor deformabilidad y no pueden comprimirse al pasar por las fenestraciones de 2-mcm de los sinusoides esplénicos, por lo que quedan atrapados en la pulpa roja del bazo. Cuando en el exterior de los eritrocitos hay grandes cantidades de IgG, es posible que el complemento se fije. Es rara la lisis directa del complemento de los eritrocitos, pero la presencia de C3b en su superficie permite que las células de Kupffer del hígado participen en el proceso hemolítico, vía los receptores de C3b. La destrucción de los eritrocitos en el bazo y el hígado hace que el fenómeno sea calificado como hemólisis extravascular.

Alrededor de 50% de todos los casos de anemia hemolítica autoinmunitaria es idiopático. El trastorno también puede aparecer relacionado con lupus eritematoso sistémico, leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) o linfomas. Es necesario diferenciarla de la anemia hemolítica farmacoinducida. Cuando la penicilina (u otros fármacos y en particular cefotetán, ceftriaxona y piperacilina) recubre la membrana eritrocítica, el anticuerpo dirige su acción contra el complejo membrana/fármaco. El antineoplásico fludarabina ocasiona anemia hemolítica autoinmunitaria por sus efectos inmunodepresores, lo que deteriora la vigilancia inmunitaria entre lo ajeno y lo propio, lo que permite el escape de una clona de células B, la cual genera el autoanticuerpo nocivo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

De modo típico, la anemia hemolítica autoinmunitaria ocasiona una anemia de comienzo rápido cuya gravedad puede ser letal. Las personas se quejan de fatiga y disnea y el cuadro inicial puede incluir angina o insuficiencia cardiaca congestiva. En la exploración por lo común se detectan ictericia y esplenomegalia.

B. Datos de laboratorio

La anemia muestra intensidad variable, pero puede ser muy grave y el valor hematócrito llega a ser menor de 10%. Aparece reticulocitosis y se identifican esferocitos en el frotis de sangre periférica. En casos de hemólisis intensa, la médula ósea sometida a estrés también puede liberar eritrocitos nucleados. En caso de hemólisis importante es posible que la médula ósea sometida a mayores exigencias fisiológicas pueda liberar también eritrocitos nucleados (eFigura 13-16). Al igual que ocurre con otros trastornos hemolíticos, aumenta la bilirrubina indirecta en suero y el nivel de haptoglobina es bajo. Alrededor de 10% de los pacientes de anemia hemolítica autoinmunitaria también tiene trombocitopenia inmunitaria (síndrome de Evans).

El diagnóstico se establece con la prueba de antiglobulina (Coombs) (DAT). El reactivo para ella es el anticuerpo de tipo IgM de conejo, que es sintetizado contra IgG o complemento de seres humanos. Para realizar la prueba de antiglobulina directa (Coombs) se mezclan los eritrocitos del paciente con el reactivo de Coombs y se busca aglutinación que denote la presencia de anticuerpo, complemento o ambos, en la superficie eritrocítica. Para realizar la prueba de antiglobulina indirecta (Coombs) se mezcla el suero del individuo con un eritrocito tipo O. Después de incubar el suero problema y los eritrocitos, se agrega el reactivo de Coombs. La aglutinación en tal sistema denota la presencia de anticuerpos libres (autoanticuerpos o aloanticuerpos) en el suero del paciente.

La prueba de antiglobulina directa es positiva (respecto a IgG, complemento o ambos) en cerca de 90% de los sujetos con anemia hemolítica autoinmunitaria. La prueba indirecta no siempre es positiva. La prueba indirecta positiva denota la presencia de una gran cantidad de autoanticuerpos que han saturado los sitios de fijación en el eritrocito y, en consecuencia, aparecen en el suero. Como el suero del paciente por lo general contiene autoanticuerpos, puede ser difícil obtener "compatibilidad" en las pruebas cruzadas con eritrocitos homólogos para transfusión, porque las reacciones cruzadas indican la posible presencia (verdadera o falsa) de "aloanticuerpos" contra eritrocitos.

Tratamiento

El tratamiento inicial consiste en 1 a 2 mg de prednisona/kg/d por VO en fracciones. Las personas con hemólisis autoinmunitaria con resultados negativos o positivos de las pruebas de antiglobulina (DAT) reaccionan de manera igualmente satisfactoria a los corticoesteroides. Los eritrocitos transfundidos vivirán como ocurre en el caso de los eritrocitos propios del sujeto. Ante la dificultad de realizar pruebas cruzadas a veces se necesita administrar sangre "incompatible". La decisión de realizar transfusiones debe tomarse en consulta con un hematólogo y un especialista en banco de sangre. Si la prednisona es ineficaz o si la enfermedad reaparece cuando se disminuye poco a poco la dosis del esteroide, se considera la esplenectomía, con la cual podría curarse el trastorno. En caso de hemólisis rápida el sujeto puede morir por colapso cardiovascular. En pacientes con hemólisis rápida debe realizarse plasmaféresis terapéutica en etapas tempranas del tratamiento para eliminar los autoanticuerpos. Las personas con anemia hemolítica autoinmunitaria resistente a la prednisona y la esplenectomía pueden ser tratadas con diversos fármacos. En algunos casos es eficaz la administración de rituximab, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 del linfocito B. La dosis sugerida es de 375 mg/m² por vía endovenosa cada semana durante cuatro semanas. Se utiliza en combinación con corticoesteroides como tratamiento inicial en algunos pacientes con enfermedad grave. El danazol en dosis de 400 a 800 mg/d oral suele ser menos eficaz que en el caso de la trombocitopenia inmunitaria, pero es un fármaco adecuado para usarlo por largo tiempo, por su perfil de efectos tóxicos escasos. Los inmunodepresores que incluyen ciclofosfamida, vincristina, azatioprina, micofenolato mofetilo, alentuzumab (anticuerpo contra CD52) o la ciclosporina también son otros fármacos que se pueden utilizar. Para controlar la hemólisis pueden ser eficaces dosis altas de globulina inmune intravenosa (1 g/kg de peso diariamente durante dos días). El beneficio dura poco tiempo (1 a 3 semanas) y el producto es muy caro. El pronóstico a largo plazo del paciente con esta enfermedad es satisfactorio, en particular si no tiene ningún trastorno autoinmunitario o linfoproliferativo de fondo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo acompañante también combatirá la anemia hemolítica.

Cuándo referir

Es necesario referir al paciente con anemia hemolítica autoinmunitaria a un hematólogo para confirmar el diagnóstico y proporcionar atención ulterior.

Cuándo hospitalizar

Es necesario hospitalizar a los enfermos en caso de anemia sintomática o cuando las concentraciones de hemoglobina disminuyen con rapidez.

ENFERMEDAD POR CRIOAGLUTININAS

Generalidades

La enfermedad por crioaglutininas es una anemia hemolítica adquirida causada por un autoanticuerpo de tipo IgM (llamado crioaglutinina) que por lo común dirige su acción contra el antígeno I/i que se encuentra sobre los eritrocitos. Dichos autoanticuerpos de tipo IgM de manera característica reaccionarán poco con células a 37°C, pero lo harán en forma ávida a temperaturas menores, por lo general a 0 a 4 °C (es decir, autoanticuerpos "fríos"). La temperatura corporal (incluso en las zonas más periféricas del cuerpo) rara vez es menor de 20 °C, por lo que sólo los anticuerpos que son reactivos a temperaturas relativamente mayores originarán efectos clínicos. La hemólisis es consecuencia indirecta de la fijación de IgM, que en las zonas más frías de la circulación (dedos de manos, nariz u orejas) se une al complemento y lo fija. Cuando el eritrocito vuelve a una zona con temperatura más alta se disocia el anticuerpo IgM, de tal forma que queda el complemento sobre la célula. En raras ocasiones hay lisis eritrocítica; más bien la fracción C3b que aparece sobre los glóbulos rojos es reconocida por las células de Kupffer (que poseen receptores para C3b) y con ello surge secuestro y destrucción de eritrocitos (hemólisis extravascular). En algunos casos se forma un complejo de complemento que ataca la membrana y origina lisis de los eritrocitos (hemólisis intravascular).

Casi todos los casos de enfermedad crónica por crioaglutinina son idiopáticos. Otros surgen vinculados con la macroglobulinemia de Waldenström, linfoma, o CLL en las cuales se produce una paraproteína monoclonal de tipo IgM. La enfermedad posinfecciosa aguda por crioaglutininas aparece después de neumonía por micoplasmas o una infección por virus (mononucleosis infecciosa, sarampión, parotiditis, o citomegalovirus [CMV] con anticuerpos dirigidos contra el antígeno i en lugar de I).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En la enfermedad crónica por crioaglutininas surgen manifestaciones vinculadas con la aglutinación eritrocítica, al exponerse al frío, además algunos pacientes muestran moteado azuloso o adormecimiento de los dedos de manos o pies, acrocianosis, lumbalgia episódica y coluria. La anemia hemolítica rara vez es grave, pero a veces surge hemoglobinuria episódica al exponerse al frío. Rara vez es grave la anemia hemolítica en los síndromes posinfecciosos agudos.

B. Datos de laboratorio

La anemia leve aparece con la reticulocitosis y rara vez se acompaña de esferocitos. El frotis de sangre a temperatura ambiente indica la presencia de eritrocitos aglutinados (no se presenta la aglutinación en el frotis a temperatura corporal). La prueba de antiglobulina directa (Coombs) indicará la presencia de complemento solamente. Por medio del título de crioaglutinina en suero se podrá semicuantificar el autoanticuerpo. En la electroforesis de proteínas séricas a menudo se identifica IgM monoclonal y su presencia se confirma con inmunoelectroforesis sérica. Se advierte hiperbilirruminemia indirecta y el nivel de haptoglobina es bajo durante periodos de hemólisis.

Tratamiento

El tratamiento es en gran medida sintomático y consiste en impedir la exposición al frío. La esplenectomía y la prednisona por lo común son ineficaces (excepto cuando se asocian a un trastorno linfoproliferativo), porque en el hígado y la corriente sanguínea se produce la hemólisis. El fármaco más indicado es el rituximab. Su dosis es de 375 mg/m² por vía endovenosa cada semana durante cuatro semanas. Es posible tratar de nuevo eficazmente la recaída. Puede ser eficaz de manera temporal el concentrado de inmunoglobulina intravenosa en dosis altas (2 g/kg), pero rara vez se utiliza porque es caro y su beneficio dura poco tiempo. Los individuos con enfermedad grave pueden recibir fármacos citotóxicos como ciclofosfamida, fludarabina o bortezomib, o bien, inmunodepresores, como ciclosporina. Al igual que ocurre en la hemólisis autoinmunitaria mediada por IgG caliente, puede ser difícil contar con sangre compatible para transfusión. Se emprenderá la transfusión de eritrocitos a través de un calentador de sangre integrado.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS MICROANGIOPÁTICAS

Las anemias recién mencionadas son un grupo de trastornos en que se fragmentan los eritrocitos. El trastorno es intravascular; así surge hemoglobinemia, hemoglobinuria y, en casos graves, metemalbuminemia. El signo característico del problema es la identificación de eritrocitos fragmentados (esquistocitos, células en escudo), en la extensión de sangre periférica (eFigura 13-17).

Los síndromes de fragmentación expuestos son causados por trastornos diversos (cuadro 13-8). Los más importantes de ellos son la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico-urémico, que se exponen en el capítulo 14. Su cuadro clínico es variable y dependen del trastorno primario. De modo uniforme, se observa trombocitopenia. Aparece en forma variable coagulopatía y depende del cuadro básico que originó la microangiopatía. La anemia hemolítica microangiopática crónica (como la que aparece en caso de no funcionar adecuadamente las prótesis valvulares del corazón) puede ocasionar anemia ferropénica por la hemoglobunuria continua de poca magnitud.

ANEMIA APLÁSICA

Generalidades

La anemia aplásica es un trastorno en que hay insuficiencia medular, producto de lesión a las células madre hematopoyéticas o supresión de las mismas. La médula ósea se torna hipoplásica, no produce células maduras y aparece pancitopenia.

La anemia aplásica tiene diversas causas (cuadro 13-10). La lesión directa a las células madre hematopoyéticas puede deberse a radiación, quimioterapia, toxinas o fármacos. En contadas ocasiones, el lupus eritematoso sistémico suprime las células madre hematopoyéticas por un autoanticuerpo de tipo IgG dirigido contra ellas. Sin embargo, la patogenia más común de la anemia aplásica al parecer es la supresión autoinmunitaria de la hematopoyesis por un mecanismo mediado por las células T, de tal forma que se le llama anemia aplásica "idiopática". Se han identificado en algunos casos de dicha forma de anemia, defectos en la conservación de la longitud de la telómera de blastos hemopoyéticos (disqueratosis congénita) o en las vías de reparación de DNA (anemia de Fanconi) y es posible que estén vinculados con el comienzo de la insuficiencia de médula ósea y la propensión a la evolución ulterior hasta la forma de mielodisplasia, PNH o AML. También pueden causar anemia aplásica las respuestas inmunitarias complejas de deterioro ante virus.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El paciente acude al médico por las consecuencias de la insuficiencia medular. La anemia ocasiona manifestaciones como debilidad y fatiga; la neutropenia causa vulnerabilidad a las infecciones por bacterias u hongos y la trombocitopenia origina hemorragia de mucosas y piel. En la exploración física se pueden identificar signos de palidez, púrpura y petequias (eFigura 13-18). Es importante que no estén presentes otras anomalías como hepatoesplenomegalia, linfadenopatía o dolor de los huesos a la palpación, pues su presencia obliga a cuestionar el diagnóstico.

B. Datos de laboratorio

El signo definitorio de la anemia aplásica es la pancitopenia. Sin embargo, en los comienzos de la evolución de la anemia aplásica sólo hay disminución de una o dos líneas celulares.

La anemia puede ser grave y siempre está vinculada con reticulocitopenia. No hay datos importantes en la morfología eritrocítica, pero puede haber macrocitosis leve (MCV aumentado). El número de neutrófilos y plaquetas disminuye y en el frotis de sangre no se identifican formas inmaduras ni anormales. El aspirado medular y la biopsia medular parecen hipocelulares, con muy pocas células hematopoyéticas precursoras morfológicamente normales. El cariotipo de médula ósea debe ser normal (o de la línea germinativa si es una variante normal).

Diagnóstico diferencial

La anemia aplásica debe diferenciarse de otras causas de pancitopenia (cuadro 13-11). En ocasiones, las formas hipocelulares de mielodisplasia o leucemia aguda se confunden con la anemia aplásica. Se les puede diferenciar por la presencia de anomalías morfológicas, un mayor porcentaje de células madre, o cariotipo anormal en células de la médula ósea. La tricoleucemia ha sido mal diagnosticada como anemia aplásica y debe ser identificada por la presencia de esplenomegalia y anomalías de células linfoides en una biopsia de médula ósea hipocelular. La pancitopenia con normocelularidad de la médula ósea puede deberse a lupus eritematoso sistémico, infección diseminada o hiperesplenismo, deficiencia nutricional (p. ej., vitamina B₁₂ o folato). La trombocitopenia aislada puede surgir en fase temprana conforme se desarrolla anemia aplásica, y puede confundirse con trombocitopenia inmunitaria.

Tratamiento

Los casos leves de anemia aplásica pueden ser tratados con medidas de sostén que incluyan la administración de eritropoyetina (epoetina o darbepoetina) o factores de crecimiento mieloide (filgastrim o sargramostim) o ambos. Según sea necesario, se realizan transfusiones eritrocíticas y de plaquetas, y se administrarán antibióticos para tratar infecciones.

La anemia aplásica grave se define por un recuento de neutrófilos <500 células/μl, plaquetas <20 000 células/μl, reticulocitos <1% y celularidad de médula ósea <20%. El tratamiento más adecuado para adultos, menores de 40 años, que tienen hermanos con compatibilidad de HLA es el alotrasplante de médula ósea. Los niños o los adultos jóvenes también pueden beneficiarse del alotrasplante de médula de un donante no emparentado, pero ante los mayores riesgos que conlleva el trasplante de este tipo, este tratamiento suele reservarse para pacientes que no se beneficiaron del tratamiento inmunodepresor.

Para adultos >40 años o aquellos con células de donador progenitoras hematopoyéticas con compatibilidad HLA, el tratamiento preferido para la anemia aplásica crónica es la inmunodepresión con globulina equina antitimocito (ATG) más ciclosporina. Se administra ATG equina en el hospital, junto con transfusiones y apoyo de antibióticos. Un régimen probado consiste en la administración intravenosa de 40 mg de ATG equina/kg de peso/día durante cuatro días, en combinación con ciclosporina, a razón de 6 mg/kg orales dos veces al día. La ATG equina es mejor que la de conejo, por lo que genera una tasa más alta de respuestas y la supervivencia es más prolongada. Es importante utilizar ATG en combinación con corticoesteroides (prednisona o metilprednisolona en dosis orales de 1 a 2 mg/kg/día durante una semana, seguido de dosis decrecientes en un lapso de dos semanas), para evitar reacciones a ATG en goteo y enfermedad del suero. Las respuestas por lo común se manifiestan en un plazo de uno a tres meses y suelen ser parciales solamente, pero el recuento sanguíneo aumenta lo suficiente para que los pacientes lleven una vida segura y sin necesidad de transfusiones. En términos generales, el beneficio pleno de la inmunodepresión se valora a los cuatro meses después de la aplicación de ATG equina. El uso de ciclosporina se conserva en dosis completas durante seis meses, para interrumpirlo en individuos que reaccionan al tratamiento. En épocas pasadas se utilizaban de manera generalizada los andrógenos (como 10 a 20 mg de fluoximesterona/día por VO en fracciones), con una tasa baja de respuesta, y su uso puede considerarse en casos poco graves. Los andrógenos al parecer corrigen en forma parcial los defectos de conservación de la longitud del telómero e incrementan la producción de eritropoyetina endógena. El eltrombopag, mimético de trombopoyetina, puede ayudar a incrementar el número de plaquetas (y también de eritrocitos y leucocitos) en personas con anemia aplásica resistente al tratamiento.

Evolución y pronóstico

Los individuos con anemia aplásica grave tienen una enfermedad letal muy rápida, si no son tratados. El alotrasplante de médula ósea obtenida de un hermano donante con concordancia de HLA produce tasas de supervivencia por encima de 80% en personas que reciben la médula y tienen menos de 20 años de edad, y en cerca de 65 a 70% en sujetos que tienen entre 20 y 50 años. Las tasas de supervivencia respectiva disminuyen 10 a 15% cuando el donante muestra concordancia de HLA, pero no es pariente cercano. El tratamiento inmunodepresor con ATG equina-ciclosporina ocasiona respuesta en casi 70% de los pacientes (lo que incluye aquellos con anemia aplásica relacionada con virus de la hepatitis). Se sabe que 33% de los enfermos tiene recidiva de la anemia aplásica después de la administración de ATG. En 25% de los pacientes tratados con medidas inmunodepresoras, después de 10 años de vigilancia pueden aparecer trastornos hematológicos clonales como PNH, AML o mielodisplasia. Los factores que anticipan la respuesta a la combinación de ATG y ciclosporina son la edad del enfermo, el recuento de reticulocitos y linfocitos y la longitud del telómero ajustada a la edad de leucocitos al momento del diagnóstico.

Cuándo referir

Todos los pacientes deben ser referidos a un hematólogo.

Cuándo hospitalizar

La hospitalización es necesaria para tratar la infección neutropénica, para administrar ATG o para el alotrasplante de médula ósea.

Generalidades

Hay neutropenia cuando el recuento absoluto de neutrófilos es <1 800 células/μl (<1.8 × 10⁹/L), aunque grupos de raza negra, asiáticos y otras etnias específicas pueden tener recuentos considerados como normales incluso de 1 200 neutrófilos/ μl (1.2 × 10⁹/L). El paciente neutropénico es en extremo vulnerable a infecciones por bacterias grampositivas y gramnegativas, así como micóticas. El riesgo de infección depende de la gravedad de la neutropenia. El riesgo de infección grave aumenta de manera importante si el recuento de neutrófilos es menor de 500 células/μl (0.5 × 10⁹/L), y los recuentos de neutrófilos es <100/μl (0.1 × 10⁹/L) ("neutropenia profunda"). Las personas con "neutropenia benigna crónica" no padecen infecciones a pesar de tener niveles estables muy bajos de neutrófilos; al parecer responden en forma adecuada a las infecciones y estímulos inflamatorios con la liberación apropiada de neutrófilos procedentes de la médula ósea. A diferencia de ello, el número de neutrófilos en sujetos con neutropenia cíclica oscila en forma periódica (por lo común en ciclos de 21 días) entre niveles normales y bajos, con infecciones que aparecen en el nadir de éstos. Las neutropenias cíclica y congénita representan problemas en las mutaciones de los genes de elastasa ELANE del neutrófilo (también conocido como ELA-2).

Los trastornos de la médula ósea y extramedulares pueden ocasionar neutropenia (cuadro 13-12). Todas las causas de anemia aplásica (cuadro 13-10) y pancitopenia (cuadro 13-11) pueden ocasionar neutropenia. La aparición de neutropenia aislada suele depender de una reacción idiosincrásica a un fármaco, y la agranulocitosis (ausencia total de neutrófilos en la sangre periférica) casi siempre proviene de una reacción medicamentosa. En los dos casos, el estudio de la médula ósea indica ausencia casi completa de precursores granulocíticos, sin alteraciones en otras líneas celulares. Este dato en el estudio de la médula también se identifica en la aplasia leucocítica pura, un ataque autoinmunitario en los precursores granulocíticos de la médula. La neutropenia en presencia de médula ósea normal puede provenir de destrucción periférica inmunitaria (neutropenia autoinmunitaria), septicemia o hiperesplenismo. La presencia de anticuerpos antineutrófilos en suero refuerza la posibilidad de que exista neutropenia autoinmunitaria. El síndrome de Felty es una neutropenia inmunitaria que aparece en casos de artritis reumatoide nodular seropositiva y esplenomegalia. La neutropenia grave puede acompañarse de trastornos clonales de linfocitos T, a menudo con la morfología de grandes linfocitos granulosos, situación conocida como trastorno linfoproliferativo granuloso de grandes linfocitos T con positividad de CD3. La neutropenia aislada es un cuadro poco común inicial de la tricoleucemia o de un síndrome mielodisplásico. Por su naturaleza, la quimioterapia citotóxica mielosupresora ocasiona neutropenia en forma anticipable.

Manifestaciones clínicas

La neutropenia causa estomatitis e infecciones por bacterias aerobias grampositivas o gramnegativas u hongos como Candida o Aspergillus. Las infecciones más frecuentes son septicemia, celulitis, neumonía y fiebre neutropénica de origen desconocido. La fiebre en pacientes con neutropenia siempre debe considerarse de origen infeccioso hasta que se demuestre lo contrario (cap. 30).

Tratamiento

El tratamiento de la neutropenia depende de su causa. Hay que interrumpir el uso de fármacos que pueden causarla. Los factores de crecimiento mieloide (como filgrastim o sargramostin) facilitan la recuperación de neutrófilos una vez que se interrumpe el uso de fármacos nocivos. La administración del factor de crecimiento mieloide por largo tiempo (todos los días o cada tercer día) es eficaz para aplacar la neutropenia que aparece en las formas cíclica o congénita. Si el síndrome de Felty ocasiona infecciones bacterianas repetidas, la esplenectomía ha sido el tratamiento más indicado, aunque en la actualidad al parecer es eficaz el uso sostenido de factores de crecimiento mieloide y con ello se tiene una alternativa no quirúrgica. Los pacientes con neutropenia autoinmunitaria a menudo responden poco a la inmunodepresión con corticoesteroides, pero se tratan mejor con dosis intermitentes de factores de crecimiento mieloide. La esplenectomía se reserva para aquellos que no responden al tratamiento con corticoesteroides y administración de factores de crecimiento mieloide. Los individuos con aplasia leucocítica pura y verdadera necesitan inmunodepresión con ATG y ciclosporina, al igual que ocurre en la anemia aplásica y aplasia eritrocítica pura. La neutropenia que se acompaña de grandes trastornos linfoproliferativos granulosos puede mejorar con la administración de metotrexato en dosis pequeñas o de ciclosporina.

La fiebre durante la neutropenia debe considerarse como infecciosa hasta que se corrobore lo contrario. La neutropenia febril es una circunstancia que amenaza la vida. Está justificado prestar atención especial a bacterias gramnegativas entéricas y las personas con ellas suelen ser tratadas sobre bases empíricas con fluoroquinolonas o cefalosporinas de tercera o cuarta generación. En el caso de neutropenia tardía, las infecciones micóticas constituyen problemas y se recomienda la protección con azólicos (fluconazol contra levaduras y voriconazol, itraconazol o posaconazol contra mohos) o las equinocandinas. La neutropenia que aparece después de la quimioterapia mielosupresora es una situación anticipable y es aplacada en gran medida con el empleo de factores del crecimiento mieloide. En el caso de individuos con leucemia aguda a quienes se practicará quimioterapia intensiva o individuos con una neoplasia sólida que recibirán antineoplásicos en dosis altas, se recomienda el empleo profiláctico de antimicrobianos y de factores de crecimiento mieloide.

Cuándo referir

Es importante referir al enfermo con un hematólogo si el número de neutrófilos se mantiene por debajo de 1 000 células/μl (1.0 × 10⁹/L) de manera inexplicable.

Cuándo hospitalizar

La neutropenia por sí misma no constituye una indicación para hospitalizar al paciente. Sin embargo, muchos enfermos con neutropenia grave tienen alguna enfermedad primaria grave que exige tratamiento intrahospitalario. Muchos pacientes con neutropenia febril necesitan hospitalización para tratar la infección.

Los trastornos mieloproliferativos se deben a anomalías clonales adquiridas de las células madre hematopoyéticas (eFigura 13-19). Estas células son las precursoras de las células mieloides, eritroides y plaquetas, por lo que en todas estas líneas celulares surgirán alteraciones cualitativas y cuantitativas. En forma clásica, los trastornos mieloproliferativos originan síndromes característicos con manifestaciones clínicas y de datos de laboratorio perfectamente definidas (cuadros 13-13 y 13-14). Sin embargo, se agrupan los trastornos en cuestión en esa categoría porque la enfermedad puede evolucionar y transformarse de una forma a otra, y porque son comunes los cuadros híbridos. Todos los trastornos mieloproliferativos pueden evolucionar a AML.

El cromosoma Filadelfia, identificado en la leucemia mielocítica crónica (CML, chronic myeloid leukemia), fue la primera anomalía citogenética recurrente que se describió en una neoplasia maligna humana. Desde esa fecha han sucedido progresos impresionantes para dilucidar la naturaleza genética de tales trastornos y se han identificado mutaciones en JAK2, MPL, CALR, CSF3R y otros genes.

POLICITEMIA VERDADERA

Generalidades

La policitemia verdadera es un trastorno mieloproliferativo adquirido que ocasiona producción excesiva de las tres líneas hematopoyéticas, predominantemente en los eritrocitos. La producción eritroide es independiente de la eritropoyetina y es pequeña la cantidad de esta última hormona en suero. Se ha demostrado en 95% de los casos mutación en el exón 14 de JAK2 (V617F), una molécula señalizadora. También se han detectado más mutaciones en JAK2 (exón 12) y ellas han sugerido que dicho elemento citogenético interviene en la patogenia de la enfermedad y pudiera ser un posible sitio de acción para fármacos.

Es importante diferenciar la eritrocitosis verdadera en la que hay una mayor masa eritrocítica, de la eritrocitosis espuria causada por la contracción del volumen plasmático. La policitemia primaria (verdadera) es un trastorno de médula ósea que se caracteriza por producción excesiva y autónoma de las células eritroides.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El enfermo señala a menudo cefalea, mareos, acúfenos, visión borrosa y fatiga, síntomas que se relacionan con la expansión del volumen sanguíneo y una mayor viscosidad de la sangre. El prurito generalizado, en particular después de un baño con agua tibia en regadera o tina, depende de la liberación de histamina, por la basofilia. La epistaxia tal vez depende de ingurgitación de los vasos de la mucosa en combinación con anomalías de la hemostasia por alteraciones cualitativas de la función plaquetaria. Se sabe que 60% de los pacientes son varones y el promedio de edad al aparecer el trastorno es de 60 años. La policitemia rara vez aparece en sujetos menores de 40 años.

En la exploración física se identifican plétora e ingurgitación de las venas retinianas. El bazo es palpable en 75% de los casos, pero casi siempre hay esplenomegalia en los estudios de imagen. La trombosis es la complicación más frecuente de la policitemia verdadera y la causa principal de morbilidad y muerte por tal enfermedad. La trombosis al parecer guarda relación con la mayor viscosidad de la sangre y con anomalías de la función plaquetaria. La policitemia no controlada origina una incidencia muy alta de complicaciones trombóticas por cirugía, y hay que aplazar las intervenciones quirúgicas programadas hasta que se haya solucionado el trastorno. Como dato paradójico, además de la trombosis también puede haber intensificación de la hemorragia. Se advierte una incidencia alta de enfermedad ulcerosa péptica.

B. Datos de laboratorio

El signo característico de la policitemia verdadera es un valor de hematócrito (a nivel del mar) que rebasa 54% en varones y 51% en mujeres. La morfología de los eritrocitos es normal (cuadro 13-14). El recuento leucocítico por lo común aumenta a 10 000 a 20 000 células/μl y el número de plaquetas aumenta de manera variable, y alcanza a veces cifras mayores de 1 millón de plaquetas/μl. La morfología de estas últimas por lo regular es normal. En general, los leucocitos son normales pero a menudo se identifican basofilia y eosinofilia. Las concentraciones de eritropoyetina quedan suprimidas y por lo común son bajas. El diagnóstico debe confirmarse por pruebas de detección de la mutación de JAK2. En caso de no haber tal mutación, el médico debe cuestionar el diagnóstico.

La médula ósea es hipercelular y se advierte panhiperplasia de todos los elementos hematopoyéticos, pero no es necesario el estudio de la médula para corroborar el diagnóstico. Por lo regular no hay reservas de hierro en la médula ósea, pues el mineral fue transferido a la masa eritrocítica circulante de mayor magnitud. La ferropenia también puede ser consecuencia de la hemorragia crónica del tubo digestivo. La hemorragia puede hacer que el valor hematócrito disminuya a límites normales o incluso menores, lo cual ocasiona confusión diagnóstica y a veces culmina en una situación en que hay microcitosis significativa pero valor hematócrito normal.

Los niveles de vitamina B₁₂ se incrementan de un modo extraordinario por el aumento de las concentraciones de transcobalamina III (secretada por leucocitos). La producción excesiva de ácido úrico puede ocasionar hiperuricemia.

Si bien la morfología eritrocítica suele ser normal al principio, después de flebotomía pueden surgir microcitosis, hipocromía y poiquilocitosis como resultado de la ferropenia que ocasiona tal tratamiento (eFigura 13-1). El hiperesplenismo progresivo también puede ocasionar eliptocitosis (eFigura 13-20).

Diagnóstico diferencial

A veces la policitemia espuria, en la cual el incremento del valor hematócrito se debe a la contracción del volumen plasmático y no al aumento de la masa eritrocítica, puede provenir del uso de diuréticos o incluso no tener una causa manifiesta.

Es importante que el médico sospeche una causa secundaria de la policitemia si no detecta esplenomegalia y la cifra alta del valor hematócrito no se acompaña de aumentos en otras líneas celulares. Entre las causas secundarias de la policitemia están hipoxia y tabaquismo; los niveles de carboxihemoglobina pueden aumentar en fumadores (cuadro 13-15). Cabe considerar la práctica de CT o una ecografía de riñones en busca de un quiste o un tumor que secrete eritropoyetina. El antecedente familiar positivo debe obligar a emprender la búsqueda de hemoglobina con gran afinidad por oxígeno, de tipo congénito. En caso de no haber mutación de JAK2, se pensará en otra entidad diagnóstica. Sin embargo, las mutaciones de dicho cromosoma aparecen con gran frecuencia en trastornos mieloproliferativos como la trombocitosis y la mielofibrosis esenciales.

Es necesario diferenciar la policitemia verdadera de otros trastornos mieloproliferativos (cuadro 13-14). El incremento extraordinario del recuento de leucocitos (>30 000 células/μl) sugiere CML. En la mielofibrosis se identifican anomalías de la morfología eritrocítica y la presencia de eritrocitos nucleados en la sangre periférica. Se sugiere trombocitosis esencial cuando hay un incremento extraordinario del recuento de plaquetas.

Tratamiento

El tratamiento más indicado es la flebotomía. Cada semana se extrae una unidad de sangre (alrededor de 500 ml) hasta que el valor hematócrito disminuya a <45%; dicha variable se conserva en ese nivel, si es necesario con flebotomías repetidas. En personas en quienes la flebotomía genera problemas (por acceso venoso inadecuado o por razones logísticas) es posible el tratamiento predominantemente con hidroxiurea. La flebotomía repetida ocasiona de manera intencional ferropenia, por lo que poco a poco debe disminuir la necesidad de extraer sangre. Es importante evitar los complementos de hierro medicinal porque pueden entorpecer los objetivos del programa de flebotomía. Tampoco es necesaria una dieta con poco hierro, pero aumentará los intervalos entre una y otra flebotomías. Se ha demostrado que la conservación del valor hematócrito en niveles normales disminuye la incidencia de complicaciones trombóticas.

En ocasiones está indicado el tratamiento mielosupresor. Entre las indicaciones para tal medida están la necesidad de flebotomías frecuentes, trombocitosis y prurito resistente al tratamiento. Hay datos de que la disminución en el recuento plaquetario a <600 000 células/μl aminorará el riesgo de complicaciones trombóticas. Se ha demostrado que los fármacos alquilantes incrementan el riesgo de conversión de esta enfermedad en leucemia aguda y es mejor no usarlos. La hidroxiurea se usa de manera generalizada cuando está indicado el tratamiento mielosupresor. La dosis habitual es de 500 a 1 500 mg/d por VO, con ajustes para que las plaquetas sean <500 000 células/μl, sin disminuir el número de neutrófilos a menos de 2 000 células/μl. El inhibidor de JAK2, ruxolitinib, ha sido aprobado por la FDA en Estados Unidos para pacientes resistentes o intolerantes a la hidroxiurea. En un estudio clínico con asignación al azar que comparó el mejor tratamiento disponible con ruxolitinib, el tratamiento con este fármaco se asoció con mayor beneficio para el control del hematócrito sin flebotomía (60%) y reducción del volumen esplénico (38%). La carga sintomática mejoró en más de 50% en 49% de los pacientes. Los estudios con interferón alfa 2 pegilado mostraron eficacia considerable con respuestas hematológicas superiores al 80%, así como respuestas moleculares en 20% (medida por mutaciones JAK2). Los pacientes en quienes no se logró la respuesta tuvieron una frecuencia más elevada de mutaciones que no afectaban la vía de JAK2 y tuvieron más probabilidad de adquirir nuevas mutaciones durante el tratamiento. Los efectos secundarios fueron en términos generales aceptables y fueron mucho menos significativos que con formas de interferón no pegiladas.

El ácido acetilsalicílico en dosis bajas (75 a 81 mg/día por VO) reduce el riesgo de trombosis sin hemorragia excesiva y debe ser parte del tratamiento para todos los pacientes que no tienen contraindicación para el ácido acetilsalicílico. Algunas veces está indicado alopurinol, 300 mg orales diarios, contra la hiperuricemia. Para controlar el prurito se puede recurrir a antihistamínicos como la difenhidramina u otros bloqueadores H₁ y, rara vez, se administran inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para tratar el prurito.

Pronóstico

La policitemia es una enfermedad indolora con una mediana de supervivencia >15 años. La causa principal de morbilidad y mortalidad es la trombosis arterial. Con el tiempo, la policitemia verdadera se transforma a veces en mielofibrosis o en CML. En cerca de 5% de los enfermos, el trastorno evoluciona hasta llegar a AML, que suele ser resistente al tratamiento.

Cuándo referir

Es necesario referir con un hematólogo a todo paciente con policitemia verdadera.

Cuándo hospitalizar

Rara vez se necesita hospitalización del enfermo.

TROMBOCITOSIS ESENCIAL

Generalidades

La trombocitosis esencial es un trastorno mieloproliferativo raro de causa desconocida en que la proliferación extraordinaria de los megacariocitos en la médula ósea hace que aumente el número de plaquetas. Al igual que ocurre con la policitemia verdadera, el haber detectado una frecuencia alta de mutaciones de JAK2 y otras en estos pacientes permitirá ampliar los conocimientos sobre esta enfermedad.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mediana de edad cuando aparece el trastorno es de 50 a 60 años y en las mujeres se advierte una incidencia un poco mayor. El médico por lo común sospecha la presencia del problema cuando identifica un mayor número de plaquetas. Con menor frecuencia, el primer signo es la trombosis, que constituye el problema clínico más común. El riesgo de ella aumenta con la edad. Las trombosis venosas pueden aparecer en sitios poco comunes como las venas mesentéricas, hepática o porta. Algunos pacientes presentan eritromelalgia, ardor doloroso de las manos que se acompaña de eritema; esta manifestación cede con certeza con ácido acetilsalicílico. La hemorragia, típicamente de mucosas, es menos frecuente y guarda relación con un defecto cualitativo concomitante de las plaquetas. La esplenomegalia aparece, como mínimo, en 25% de los enfermos.

B. Datos de laboratorio

El signo característico de este trastorno es la trombocitosis que puede rebasar los 2 millones de plaquetas/μl (2 000 × 10⁹/L) (cuadro 13-14). También hay incremento leve del número de leucocitos, aunque no rebasa los 30 000 leucocitos/μl (30 × 10⁹/L), pero con algunas formas mieloides inmaduras. El valor hematócrito es normal. En el frotis de sangre periférica se identifican plaquetas grandes, pero no las formas desgranuladas gigantes que aparecen en la mielofibrosis. La morfología eritrocítica es normal.

En la médula ósea se advierte un número más alto de megacariocitos, pero no se detectan otras anomalías morfológicas. Falta el cromosoma Filadelfia, pero es importante intentar su detección por métodos moleculares en sangre periférica, es decir, buscar el gen de fusión bcr/abl en todos los casos sospechosos para distinguir entre la trombocitosis y la CML.

Diagnóstico diferencial

La trombocitosis esencial debe diferenciarse del incremento del número de plaquetas por causas secundarias. En la trombocitosis reactiva, el número de dichas células rara vez excede de 1 000 000 células/μl (1 000 × 10⁹/L). Los trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa aumentan en grado significativo el número de plaquetas y también lo aumenta la infección crónica. La trombocitosis de la ferropenia se observa sólo si la anemia es grave. Hay incremento temporal del número de plaquetas después de esplenectomía. En 50% de los casos se identifican mutaciones de JAK2. En un subgrupo de personas con trombocitosis esencial se han descrito mutaciones de MPL, CALR y TET2.

En lo que se refiere a otros trastornos mieloproliferativos, la ausencia de eritrocitosis es el signo característico que la diferencia de la policitemia verdadera. A diferencia de la mielofibrosis, la morfología eritrocítica es normal, no hay eritrocitos nucleados y tampoco se advierten plaquetas desgranuladas gigantes. En la CML, el diagnóstico se confirma por la presencia del cromosoma Filadelfia (o bcr/abl por métodos moleculares).

Tratamiento

Se considera que los pacientes están expuestos a un riesgo alto de trombosis si: tienen más de 60 años de edad, un recuento leucocítico de 11 × 10⁹/L o mayor, o si tienen el antecedente de trombosis. También están expuestos a un mayor riesgo de hemorragia. El riesgo de trombosis puede disminuir por el control del recuento plaquetario que debe conservarse <500 000 células/μl (500 × 10⁹/L). El fármaco más indicado es la hidroxiurea en dosis orales de 500 a 1 000 mg/día. Si el paciente no tolera dicho fármaco a causa de anemia, se pueden agregar dosis pequeñas de anagrelida oral, a razón de 1 a 2 mg/día. La administración de dosis más altas de este último fármaco se pueden complicar con manifestaciones como cefalea, edema periférico e insuficiencia cardiaca. Al igual que con la policitemia verdadera, los estudios del interferón alfa-2 pegilado han demostrado respuestas hematológicas importantes, pero no se ha definido su utilidad en el tratamiento. Es indispensable en todos los pacientes un control estricto de factores de riego cardiovasculares coexistentes.

Los síntomas vasomotores como la eritromelalgia y las parestesias mejoran rápidamente con ácido acetilsalicílico, y su empleo a largo plazo con dosis bajas (81 mg/d oral) puede disminuir el riesgo de complicaciones trombóticas en personas de bajo riesgo. En el caso raro de hemorragia intensa puede disminuir de manera rápida el número de plaquetas con la plaquetoféresis.

Evolución y pronóstico

La trombocitosis esencial es un trastorno indoloro y permite la supervivencia a largo plazo. El promedio de supervivencia es >15 años a partir del diagnóstico y la supervivencia de personas menores de 50 años al parecer no es distinta de la de testigos con iguales características. Por medio del control plaquetario adecuado se disminuye la causa principal de morbilidad (trombosis). En etapas ulteriores de la evolución de la enfermedad, la médula ósea se torna fibrótica y puede haber esplenomegalia masiva, a veces con infarto esplénico. Después de 15 años hay un riesgo de 10 a 15% de que el cuadro evolucione y llegue a la mielofibrosis, y riesgo de 1 a 5% de transformación en leucemia aguda en un lapso de 20 años.

Cuándo referir

Es necesario referir con un hematólogo al paciente con trombocitosis esencial.

MIELOFIBROSIS PRIMARIA

Generalidades

La mielofibrosis primaria (mielofibrosis con metaplasia mieloide o mieloide agnógena y mielofibrosis idiopática) es un trastorno mieloproliferativo caracterizado por fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia y un cuadro leucoeritroblástico en sangre periférica con poiquilocitosis y células en forma de lágrima. La mielofibrosis también aparece como un cuadro secundario después de otros trastornos mieloproliferativos (como policitemia verdadera o trombocitosis esencial). Se piensa que la fibrosis aparece en reacción a una mayor secreción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor), y posiblemente otras citocinas. En respuesta a la fibrosis de médula ósea, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos se encargan de la hematopoyesis extramedular. En estos sitios se reactivan las células del mesénquima encargadas de la hematopoyesis fetal. Al igual que ocurre con otras enfermedades mieloproliferativas, las anomalías de JAK2 y MPL pueden intervenir en la patogenia.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mielofibrosis primaria afecta a adultos mayores de 50 años y su comienzo suele ser gradual. El cuadro inicial más frecuente es el de fatiga por anemia o plétora abdominal vinculada con la esplenomegalia. Entre los cuadros poco comunes iniciales están hemorragia y dolor óseo. En la exploración casi siempre se detecta esplenomegalia y suele ser masiva. En más de 50% de los casos también hay hepatomegalia.

En etapas ulteriores de la enfermedad se advierte insuficiencia progresiva de la médula ósea porque se torna cada vez más fibrótica. La trombocitopenia progresiva ocasiona hemorragia. Persiste el agrandamiento del bazo, lo cual ocasiona saciedad temprana. Pueden surgir episodios dolorosos por infarto esplénico. La persona se torna caquéctica y puede mostrar dolor óseo intenso, especialmente en los muslos. La hematopoyesis en el hígado origina hipertensión porta con ascitis, várices esofágicas y a veces mielitis transversa, por la mielopoyesis en el espacio epidural.

B. Datos de laboratorio

En el comienzo casi siempre hay anemia. El recuento leucocítico es variable (en niveles bajos, normales o altos) y a veces aumenta a 50 000 células/μl (50 × 10⁹/L). El número de plaquetas es variable. Los datos del frotis de sangre periférica son impresionantes, pues hay poiquilocitosis notable e innumerables formas de células en forma de lágrima en la línea eritrocítica (eFigura 13-21). Aparecen eritrocitos nucleados, hay desplazamiento de las series mieloides, y las formas inmaduras incluyen un porcentaje pequeño de promielocitos o mieloblastos. La morfología plaquetaria puede ser anormal y surgir formas desgranuladas gigantes (fragmentos de megacariocitos). La tríada de poiquilocitosis con células en forma de lágrima, sangre leucoeritroblástica y plaquetas anormales gigantes sugieren fuertemente mielofibrosis.

Por lo común es imposible el aspirado de médula ósea (punción seca), a pesar de que en el comienzo de la enfermedad es hipercelular con un incremento extraordinario del número de megacariocitos. La fibrosis en esta etapa se puede detectar por tinción con un colorante argéntico que demuestre un incremento de las fibras de reticulina. Después en la biopsia se advierte fibrosis más intensa con sustitución final de los precursores hematopoyéticos, por colágeno (eFigura 13-22). No se detecta ninguna anomalía cromosómica característica. Hay mutación de JAK2 en aproximadamente 65% de los casos, y MPL muestra mutación en cerca de 40% de los casos. En fecha reciente, en la mayor parte de los casos negativos para JAK2/MPL se encontraron mutaciones CALR.

Diagnóstico diferencial

La imagen leucoeritroblástica de la sangre por otras causas se identifica en respuesta a infección grave, inflamación o procesos infiltrativos de la médula ósea. Sin embargo, no se identifican la poiquilocitosis con células en forma de lágrima ni las formas anormales gigantes de plaquetas. En caso de carcinoma metastásico, linfoma de Hodgkin y tricoleucemia se puede detectar fibrosis de médula ósea. Estos trastornos se diagnostican por su morfología característica en los tejidos afectados.

De los otros trastornos mieloproliferativos se diagnostica CML cuando surge leucocitosis extraordinaria, morfología eritrocítica normal y la presencia del gen de fusión bcr/abl. La policitemia verdadera se caracteriza por incremento del valor hematócrito. La trombocitosis esencial muestra incrementos predominantes del número de plaquetas.

Tratamiento

Es posible que las personas con las formas poco graves de la enfermedad no necesiten tratamiento, ni el apoyo ocasional de transfusiones. Los individuos con anemia reciben transfusiones de apoyo. La anemia también se puede controlar con andrógenos, prednisona, talidomida o lenalidomida. El fármaco de primera línea contra la esplenomegalia asociada a mielofibrosis es la hidroxiurea, que es eficaz para disminuir a la mitad el volumen del bazo en cerca de 40% de los pacientes. La talidomida y la lenalidomida pueden mejorar la esplenomegalia y la trombocitopenia en algunos casos. La esplenectomía no se practica en forma sistemática, pero está indicada en el caso de esplenomegalia resistente a fármacos que origina episodios dolorosos repetitivos, trombocitopenia grave o una necesidad inaceptable de transfusiones. En 28% de los pacientes surgen complicaciones perioperatorias, como infecciones, trombosis de venas abdominales y hemorragia. La radioterapia es importante cuando hay sitios dolorosos de hematopoyesis extramedular, hipertensión pulmonar o dolor óseo intenso. Habrá que considerar la posibilidad de realizar una derivación portosistémica intrahepática transyugular para aliviar los síntomas de la hipertensión porta.

Algunos fármacos nuevos han mostrado actividad en esta enfermedad. Los inmunomoduladores lenalidomida y pomalidomida han permitido el control de la anemia en cerca de 25% y de trombocitopenia en alrededor de 58% de los casos, sin disminución importante del volumen del bazo. Están en fase de experimentación algunos inhibidores de JAK2. Ruxolitinib, el primer inhibidor de JAK2 en ser aprobado por la FDA, ocasiona reducción en el tamaño del bazo, mejoría en los síntomas generales y quizá un beneficio general en la supervivencia en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o elevado. Sin embargo, el ruxolitinib puede exacerbar las citopenias. Pacritinib es un fármaco en investigación, inhibidor de la cinasa, con especificidad para las cinasas JAK2, FLT3, IRAK1 y CFSR1 que ha mostrado actividad en comparación con el mejor tratamiento disponible, con reducción significativa del volumen esplénico en 19% de los pacientes sin importar el recuento plaquetario subyacente. También el mejor tolerado en términos de citopenias. Aún está pendiente la aprobación por la FDA. La única opción potencialmente curativa para esta enfermedad es el alotrasplante de células progenitoras en pacientes selectos, en especial en aquellos con donador fraterno compatible.

Evolución y pronóstico

La mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico es de aproximadamente cinco años. El sistema de calificación Dynamic International Prognostic Scoring System se relaciona con la supervivencia global. Los tratamientos con agentes biológicos y la aplicación del alotrasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida al parecer brindan la posibilidad de mejorar el pronóstico de muchos enfermos. La mielofibrosis en etapa final se caracteriza por astenia generalizada, insuficiencia hepática y hemorragia por trombocitopenia, en algunos casos culmina en AML.

Cuándo referir

Es importante referir con un hematólogo a los pacientes en quienes se sospecha mielofibrosis.

Cuándo hospitalizar

Por lo común no es necesaria la hospitalización.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Generalidades

La CML es un trastorno mieloproliferativo que se caracteriza por la producción excesiva de células mieloides; estas últimas continúan diferenciándose y circulan en cantidades mayores en la sangre periférica.

La CML se caracteriza por una anomalía cromosómica específica y otra molecular también específica. El cromosoma Filadelfia es una traslocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. El segmento 9q translocado contiene abl, un protooncogén que es el homólogo celular del virus de leucemia murina Ableson. El gen abl es recibido en un sitio específico en 22q, que es el agrupamiento del punto final (bcr). El gen de fusión bcr/abl genera una nueva proteína que difiere del transcripto normal del gen abl en que posee actividad de tirosina cinasa. Este trastorno es el primer ejemplo de "adicción" de las células cancerosas a la tirosina cinasa.

La CML temprana ("fase crónica") no se comporta como una enfermedad maligna. No se pierde la función normal de la médula ósea, los leucocitos se diferencian y a pesar de algunas anomalías cualitativas, los neutrófilos combaten de manera normal las infecciones. Sin embargo, sin tratamiento la CML es inherentemente inestable, y sin tratamiento la enfermedad progresa a una fase acelerada y luego a una fase aguda de blastos, que es morfológicamente idéntica a la leucemia aguda. Progresos extraordinarios en el tratamiento han modificado la evolución natural de la enfermedad, y la progresión implacable a fases más avanzadas de la enfermedad al menos se difiere en gran medida y a veces se elimina.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La CML es un trastorno de la etapa media de la vida (la mediana de edad al aparecer el trastorno es de 55 años). El paciente por lo común señala que tiene fatiga, sudores nocturnos y febrícula vinculada con el estado hipermetabólico causado por la producción excesiva de leucocitos. Los enfermos también se quejan de sensación de plétora abdominal producida por la esplenomegalia. En algunos casos se identifica en forma accidental leucocitosis. En contadas ocasiones el cuadro inicial será un síndrome clínico que depende de la leucoestasia que incluye visión borrosa, insuficiencia respiratoria o priapismo. El recuento leucocítico en estos casos suele ser >100 000/μl (100 × 10⁹/L) pero <500 000/μl (500 × 10⁹/L). En la exploración física se advierte esplenomegalia (a veces muy importante) y puede haber dolor del esternón a la palpación, como signo de expansión excesiva de la médula ósea. En los casos identificados durante la vigilancia de estudios de laboratorio sistemáticos, por lo común los hallazgos anteriores no se identifican. La aceleración de la enfermedad suele acompañarse de fiebre en ausencia de infección, dolor óseo y esplenomegalia.

B. Datos de laboratorio

La CML se caracteriza por un mayor número de leucocitos; la mediana de esta variable en el diagnóstico es de 150 000 células/μl (150 × 10⁹/L), aunque en algunos casos sólo hay incremento leve del número de leucocitos (cuadro 13-14). La sangre periférica es característica (eFigura 13-23). En el caso de la serie mieloide hay desplazamiento hacia la izquierda, predominan las formas maduras y por lo regular las células están presentes en proporción a su grado de maduración. Los blastos por lo común son menores de 5%. Puede haber basofilia y eosinofilia. El paciente casi nunca tiene anemia la primera vez que es atendido. La morfología de eritrocitos es normal y rara vez se identifican eritrocitos nucleados. El recuento de plaquetas puede ser normal o mayor (a veces alcanza niveles extraordinariamente altos). La médula ósea es hipercelular y la mielopoyesis muestra desviación a la izquierda (eFigura 13-24). Los mieloblastos abarcan <5% de las células de la médula.

El signo particular de la enfermedad es que por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) en la sangre periférica se detecta el gen bcr/abl. No es necesario el estudio de la médula ósea para establecer el diagnóstico, aunque es útil para el pronóstico y para detectar anomalías cromosómicas adicionales, que se sumen a la presencia del cromosoma Filadelfia.

Al evolucionar la enfermedad a fases aceleradas y de blastos surgen anemia y trombocitopenia progresivas, y aumenta el porcentaje de las células inmaduras en la sangre y la médula ósea (eFigura 13-25). La fase de blastos de CML se diagnostica cuando estas células comprenden más de 20% de las células de la médula ósea.

Diagnóstico diferencial

La CML en sus fases iniciales debe diferenciarse de la leucocitosis reactiva que surge en casos de infecciones. En tales situaciones, el número de leucocitos por lo común es <50 000 células/μl (50 × 10⁹/L), no hay esplenomegalia ni se detecta el gen bcr/abl.

Es importante diferenciar CML, de otras enfermedades mieloproliferativas (cuadro 13-14). No debe haber aumento del valor hematócrito; la morfología eritrocítica es normal y rara vez se identifican o definitivamente están ausentes los eritrocitos nucleados. El diagnóstico definitivo se establece cuando se detecta el gen bcr/abl.

Tratamiento

El tratamiento por lo común no es urgente, incluso con un número de leucocitos >200 000 células/μl (200 × 10⁹/L), porque la mayor parte de las células circulantes son mieloides maduras que tienen menor tamaño y son más deformables que los blastos leucémicos primitivos. En casos raros en que surgen síntomas por hiperleucocitosis extrema (priapismo, insuficiencia respiratoria, visión borrosa, alteración del estado psíquico) se realiza leucaféresis de emergencia junto con tratamiento mielosupresor.

En la fase crónica de CML, el objetivo del tratamiento es la normalización de los trastornos hematológicos y la supresión del clon maligno que expresa bcr/abl. El tratamiento más indicado comprende un inhibidor de tirosina cinasa que actúe en la cinasa abl aberrantemente activa. Se espera que en término de tres meses de haber emprendido el tratamiento surja remisión hematológica completa con normalización del recuento sanguíneo y de la esplenomegalia. En segundo lugar, es necesario alcanzar una respuesta citogenética importante, en circunstancias óptimas en término de tres meses, pero sin duda antes de los seis meses. Se identifica una respuesta citogenética mayor cuando menos de 35% de las metafases contienen el cromosoma Filadelfia. Por último, se busca una respuesta molecular mayor en término de 12 meses y se define como la disminución del transcripto bcr/abl tres tantos logarítmicos, medida por PCR cuantitativa. Esto corresponde, aproximadamente, a una proporción bcr/abl (en comparación con abl) menor de 0.01. Las personas que alcanzan dicho nivel de respuesta molecular tienen un pronóstico excelente y ninguna presenta más signos de progresión a los ocho años. Por otra parte, los pacientes tienen peor pronóstico si no se logran estos objetivos terapéuticos, si se pierde la respuesta citogenética o molecular subsiguientes o si se desarrollan nuevas mutaciones o anomalías citogenéticas.

El mesilato de imatinib fue el primer inhibidor de la tirosina cinasa aprobado en Estados Unidos, y como consecuencia se logró con él un control hematológico casi unánime (de 98%) de la enfermedad en fase crónica, con dosis de 400 mg/d. La tasa de respuesta molecular mayor con el imatinib en la fase crónica de la enfermedad es de aproximadamente 30% en un año. La segunda generación de inhibidores de tirosina cinasa, dasatinib y el nilotinib, también se aprobó en Estados Unidos como tratamiento de primera elección, y con ello se ha obtenido un incremento de la tasa de una respuesta molecular mayor en comparación con el imatinib (de 71% con nilotinib en dosis de 300 a 400 mg dos veces al día por dos años, 64% con desatinib en dosis de 100 mg/d, por dos años) y con ello disminuye la rapidez de evolución hasta llegar a la etapa avanzada de la enfermedad. Sin embargo, con los fármacos anteriores es posible salvar sólo a 90% de los pacientes que no mejoran con el tratamiento a base de imatinib, y por tal razón se le reserva para utilizar en tales situaciones. Se aprobó en Estados Unidos el uso de busotinib, un inhibidor doble de bcr/abl y tirosina cinasa para personas insensibles o intolerantes a los demás inhibidores de dicha enzima. La tasa completa de respuesta citogenética al bosutinib es de 25%, pero no es activo contra la mutación T315I.

Es importante vigilar a los pacientes que reciben inhibidores de tirosina cinasa, con una prueba de PCR cuantitativa. Los que tienen un incremento congruente en el transcripto bcr/abl o aquellos con una respuesta molecular subóptima definida en el párrafo anterior deben ser sometidos a pruebas en busca de mutación abl y después cambiar su tratamiento a otro inhibidor de la tirosina cinasa. La mutación T315I en abl es específicamente resistente al tratamiento con imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib, pero al parecer es sensible a la acción del ponatinib, fármaco de la tercera generación. No obstante, el uso de ponatinib se acompaña de una tasa alta de complicaciones trombóticas vasculares. En el caso de que los pacientes no alcancen una respuesta molecular buena a ninguno de los fármacos anteriores o que evolucionen después del tratamiento, debe pensarse en recurrir al alotrasplante.

Las personas en la etapa avanzada de la enfermedad (fase acelerada o crisis de blastos mieloides/linfoides) deben ser tratadas con el inhibidor de la tirosina cinasa solo o en combinación con quimioterapia mielosupresora. Las dosis de inhibidores de la tirosina cinasa en tal situación suelen ser más altas que las adecuadas para la fase crónica. La duración de la respuesta a los inhibidores de la tirosina cinasa en tal entorno es limitada, por lo que al final hay que pensar en el alotrasplante de células madre hematopoyéticas en esos pacientes.

Evolución y pronóstico

Desde la introducción del tratamiento con imatinib en 2001 y la obtención de fármacos con acción molecular, más de 80% de los pacientes permanecen vivos y sin evolución de la enfermedad a los nueve años. Los individuos con respuestas moleculares satisfactorias a los inhibidores de la tirosina cinasa tienen un pronóstico excelente; la supervivencia de ellos a los nueve años es prácticamente de 100%, y es posible que se alcance, incluso, la curación en una fracción de los mismos. Estudios pequeños sugieren que algunos enfermos con respuestas moleculares completas (bcr/abl no detectable) que duran más de dos años pueden interrumpir la farmacoterapia sin que reaparezca la enfermedad, pero tales hallazgos se están confirmando en estudios prospectivos.

Cuándo referir

Todos los pacientes con CML deben ser referidos con un hematólogo.

Cuándo hospitalizar

La hospitalización rara vez es necesaria y debe reservarse para sujetos con síntomas de leucoestasia en la fecha del diagnóstico, o en caso de transformación en leucemia aguda.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Generalidades

Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de trastornos clonales adquiridos, de las células madre hematopoyéticas. Se caracterizan por citopenias muy diversas, médula hipercelular y anomalías morfológicas y citogenéticas de diverso tipo. Estos transtornos por lo común son idiopáticos, pero pueden ser causados por exposición previa a antineoplásicos citotóxicos, radiación o ambas modalidades. Al final, el trastorno evoluciona en AML; en el pasado se usaba el término "preleucemia" para describir tales alteraciones.

Las mielodisplasias comprenden algunos síndromes heterogéneos; los que no tienen exceso de blastos en médula ósea reciben el nombre de "anemia resistente" con sideroblastos anulares o sin ellos. Las personas con el síndrome 5q-, que se caracteriza por el hallazgo citogenético de pérdida de una parte del brazo largo del cromosoma 5, comprenden un subgrupo importante de individuos con anemia resistente al tratamiento. Se establece el diagnóstico de "anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos" (RAEB 1 [refractory anemia with excess blasts], con 5 a 9% de blastos, y RAEB 2, con 10 a 19% de tales células) en quienes tienen exceso de blastos. Los individuos con un síndrome proliferativo que incluye monocitosis en sangre periférica >1 000 células/μl (1.0 × 10⁹/L), son designados como "enfermos de leucemia mielomonocítica crónica" (CMML, chronic myelomonocytic leukemia), trastorno que comparte signos de los cuadros mielodisplásicos y mieloproliferativos. El International Prognosis Scoring System (IPSS) clasifica a los pacientes de acuerdo con el estado de riesgo, con base en el porcentaje de blastos de médula ósea, aspectos citogenéticos y la gravedad de la citopenia. El IPSS depende de la rapidez de evolución a AML, y también de la supervivencia global, que varía de una mediana de seis años en lo que toca al grupo de bajo riesgo, hasta cinco meses para los sujetos con alto riesgo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los pacientes con estos síndromes por lo común tienen más de 60 años de vida. Muchos están asintomáticos cuando se plantea el diagnóstico, por la detección de recuentos anormales de la sangre. En general, los síntomas y signos iniciales son fatiga, infección o hemorragia vinculada con insuficiencia medular. La evolución puede ser gradual y la enfermedad manifestarse al inicio como un trastorno consuntivo que incluye fiebre, pérdida de peso y debilidad general. En la exploración física puede haber esplenomegalia en combinación con palidez, hemorragia y signos diversos de infección. Los síndromes mielodisplásicos también se acompañan de muy diversos síndromes paraneoplásicos que a veces aparecen antes de que se confirme el diagnóstico, o después de confirmado.

B. Datos de laboratorio

La anemia puede caracterizarse por MCV normal o incrementada y puede ser necesaria la hemotransfusión. En los frotis de sangre periférica pueden observarse macroovalocitos. El recuento leucocítico suele ser normal o menor y es común la neutropenia. Los neutrófilos pueden presentar anomalías morfológicas que incluyen deficiencia en el número de gránulos o en la segmentación del núcleo, en particular la presencia del núcleo bilobulado (anomalía de Pelger-Huet) (eFigura 13-26). La serie mieloide puede desplazarse a la izquierda y a veces se identifican promielocitos o células madre en escasa cantidad. El recuento plaquetario es normal o menor y a veces se detectan plaquetas hipogranulares.

De manera característica, la médula ósea es hipercelular, pero a veces es hipocelular. Es frecuente la hiperplasia eritroide, y entre los signos de eritropoyesis anormal están características megaloblásticas, turgencia nuclear y precursores eritroides con múltiples núcleos (eFigura 13-27). Con la tinción azul de Prusia se pueden demostrar los sideroblastos anulares. En la médula ósea, la serie mieloide suele mostrar desplazamiento a la izquierda, con incremento variable en el número de blastos. También a veces los gránulos son deficientes o anormales. Una anomalía característica es la presencia de megacariocitos enanos con núcleo unilobulado. En la mielodisplasia no se detecta una sola anomalía cromosómica específica, pero a menudo hay alteraciones que abarcan el brazo largo del cromosoma 5 y también deleciones de los cromosomas 5 y 7. Algunas personas con la forma indolente de la enfermedad muestran una deleción parcial aislada del cromosoma 5 (síndrome 5q–). La presencia de otras anomalías, como la monosomia 7 u otras complejas, denota la existencia de una enfermedad más agresiva.

Diagnóstico diferencial

Es importante diferenciar los síndromes mielodisplásicos de cuadros como las anemias megaloblástica y aplásica, la mielofibrosis, las citopenias propias de la infección por VIH y efectos medicamentosos agudos o crónicos. En casos sutiles, la valoración citogenética de la médula ósea permite diferenciar este trastorno clonal, de otras causas de citopenia. A medida que aumenta el número de blastos en la médula ósea, se ha separado arbitrariamente a la mielodisplasia, de la AML, por la presencia de <20% de blastos.

Tratamiento

La mielodisplasia es un trastorno muy heterogéneo y el tratamiento apropiado depende de diversos factores. En el caso de personas con anemia que tienen un nivel sérico bajo de eritropoyetina (≤500 mU/ml), los fármacos que estimulan la eritropoyesis pueden incrementar el nivel del hematócrito y disminuir 40% las necesidades de transfusiones eritrocíticas. La adición intermitente del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF; granulocyte colony-stimulating factor) puede incrementar la respuesta eritroide a la epoyetina. Por desgracia, las personas que más necesitan las transfusiones son las que menos posibilidades tienen de reaccionar de manera satisfactoria. Los pacientes que permanecen dependientes de la transfusión eritrocítica o que no tienen una enfermedad que ponga en peligro la vida de manera inmediata, deben recibir quelante de hierro para evitar una sobrecarga grave de tal metal; la dosis oral de deferasirox es de 20 mg/kg/día. En los individuos afectados de manera predominante por neutropenia grave es conveniente el uso de factores de crecimiento mieloide como filgrastim. Se ha demostrado que los análogos orales de trombopoyetina, como romiplostim y eltrombopag, que estimulan la producción de plaquetas al unirse al receptor de trombopoyetina, incrementan el recuento plaquetario en la mielodisplasia. Por último, algunos pacientes se benefician con el tratamiento inmunodepresor que incluye ATG. Entre los factores pronóstico de respuesta a ATG están: edad menor de 60 años, ausencia de 5q– y presencia de HLA DR15.

En lo que se refiere a personas que no mejoran con dichas intervenciones, se dispone de algunas opciones terapéuticas. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de lenalidomida para tratar la anemia que depende de transfusiones, causada por mielodisplasia. Es el tratamiento más indicado en personas con el síndrome 5q- con respuestas importantes en 70% de los casos y reacciones que suelen durar más de dos años. Además, prácticamente la mitad de estos pacientes inicia una remisión citogenética con eliminación de la clona de 5q– anormal, lo que permite albergar la esperanza de que la lenalidomida cambie la evolución natural de la enfermedad. La dosis inicial recomendada es de 10 mg/día por VO. Los efectos secundarios más frecuentes son neutropenia y trombocitopenia, pero también aparece trombosis venosa y justifica el uso profiláctico de 325 mg de ácido acetilsalicílico/día por VO. Para pacientes con mielodisplasia de alto riesgo, el tratamiento preferido es la azacitidina. Puede mejorar los síntomas y los recuentos de células sanguíneas y prolongar la supervivencia general y el tiempo de conversión a leucemia aguda. Se utiliza en dosis de 75 mg/m² por día por cinco a siete días cada 28 días y pueden necesitarse seis ciclos de tratamiento para lograr la respuesta. Un fármaco hipometilado relacionado, la decitabina, suele producir respuestas hematológicas similares, pero no ha demostrado beneficio en la supervivencia general en comparación con el tratamiento de sostén solo. El tratamiento combinado de azacitidina con lenalidomida o vorinostat, el inhibidor de la desacetilasa de histona, ha mostrado resultados preliminares promisorios en pacientes con enfermedad de alto riesgo y se está investigando en estudios clínicos prospectivos grandes. El alotrasplante de células madre es el único tratamiento que cura la mielodisplasia, pero su utilidad es frenada por la edad avanzada de muchos enfermos, y en algunos subgrupos de pacientes la evolución poco activa de la enfermedad. No hay consenso en cuanto al uso y fechas óptimas para el alotrasplante de células madre, pero el empleo de regímenes preparatorios de menor intensidad para el trasplante ha ampliado la utilidad en este tratamiento, y para ello se han utilizado donantes emparentados y no emparentados compatibles.

Evolución y pronóstico

La mielodisplasia finalmente es una enfermedad letal y la única opción curativa es el alotrasplante; las tasas de curación de 30 a 60% dependen más bien del estado de riesgo de la enfermedad. Las personas suelen fallecer por infecciones o hemorragia. Quienes tienen el síndrome 5q– tienen un pronóstico favorable con una supervivencia a cinco años mayor a 90%. Otros individuos con enfermedad de bajo riesgo (en que no hay exceso de blastos ni aspectos citogenéticos adversos) también pueden evolucionar de manera satisfactoria y obtener supervivencia similar. Los que tienen exceso de blastos o CMML tienen un riesgo más alto (30 a 50%) de mostrar al final leucemia aguda, y supervivencia corta (<2 años) sin el alotrasplante.

Cuándo referir

Es importante referir con un hematólogo a todos los pacientes con mielodisplasia.

Cuándo hospitalizar

La hospitalización se necesita sólo en casos de complicaciones específicas, como infección grave.

LEUCEMIA AGUDA

Generalidades

La leucemia aguda es la neoplasia de células hematopoyéticas progenitoras; estas últimas proliferan de modo incontrolado y sustituyen a los elementos normales de la médula ósea. Casi ningún caso tiene una causa clara, aunque se sabe que la radiación y algunas toxinas son leucemógenos (como el benceno). Además, diversos antineoplásicos pueden causar leucemia (en particular la ciclofosfamida, el melfalan, otros fármacos alquilantes y el etopósido). Las leucemias que surgen después de exposición a toxinas o antineoplásicos pueden aparecer después de un pródromo mielodisplásico y a menudo se acompañan de anomalías en los cromosomas 5 y 7; los casos vinculados con el etopósido pueden mostrar anomalías en el cromosoma 11q23 (locus MLL).

Muchos de los signos clínicos de la anemia aguda provienen de la sustitución de elementos normales de la médula ósea por células neoplásicas. Las manifestaciones menos frecuentes son consecuencia de infiltración de órganos (piel, tubo digestivo y meninges). La leucemia aguda puede ser curable con quimioterapia en combinación.

La AML, que es el subtipo mieloblástico, es predominantemente una enfermedad de adultos con una mediana de 60 años para la fecha de aparición y una incidencia que aumenta con la edad. La leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia) se caracteriza por traslocación cromosómica t(15;17) que origina el gen de fusión PML-RARα que interactúa con el receptor de ácido retinoico, para lo cual genera un bloqueo en la diferenciación, que puede ser superado por dosis farmacológicas de dicho ácido. La leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia), el subtipo linfoblástico de leucemia aguda, comprende 80% de las anemias agudas de niños. Su incidencia máxima se sitúa entre los tres y los siete años de edad. Se observa también en adultos, y causa cerca de 20% de los casos de leucemia aguda en ellos.

Clasificación de las leucemias

A. Leucemia mieloide aguda (AML)

La AML se clasifica principalmente con base en anomalías moleculares y cromosómicas estructurales recurrentes. Las anomalías citogenéticas se identifican en el cariotipo tradicional o FISH de metafase y anomalías moleculares identificadas por las secuencias preespecificadas o de todo el genoma de DNA tumoral. Reciben el nombre de leucemias de "factor de unión central" aquellas con características citogenéticas favorables, como t(8;21) que produce una proteína quimérica RUNX1/RUNX1T1 e inv(16)(p13;q22) que se observa en 15% de los casos, por las lesiones genéticas comunes. Estos pacientes tienen una mayor posibilidad de lograr el control a corto y largo plazos, de su enfermedad. Los datos citogenéticos desfavorables conllevan un pronóstico muy sombrío. Consisten en monosomias aisladas 5 o 7, la presencia de dos o más monosomias o tres o más anomalías citogenéticas distintas. La mayor parte de los casos de AML tienen riesgo intermedio, según la citogenética tradicional, y tienen a menudo cariotipo normal o anomalías cromosómicas que no le confieren una significación pronóstica importante. Sin embargo, se conocen algunas mutaciones genéticas repetitivas con significación pronóstica en este subgrupo. Por una parte, en cerca de 30% de los casos de AML se advierte una duplicación interna en tándem en el gen FLT3 y se acompaña de un pronóstico muy sombrío. Otras mutaciones que confieren un mal pronóstico aparecen en TET2, ASXL1, MLL-PTD, PHF6, y DNMT3A. Por otra parte, se ha identificado un grupo de pacientes relativamente favorables que carecen de las mutaciones FLT3-ITD que incluye mutaciones en la nucleofosmina 1 (NPM1) e IDH1 o IDH2.

B. Leucemia promielocítica aguda (APL)

Al considerar los tipos de AML se expone por separado la APL porque tiene características biológicas peculiares y una respuesta propia a tratamientos diferentes de la quimioterapia. La APL se caracteriza por el hallazgo citogenético de t(15;17) y la presencia del gen de fusión PML-RARα. Es una forma muy curable de leucemia (más de 90%) con integración de todas las formas trans del ácido retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO) para los regímenes de inducción, consolidación y tratamiento.

C. Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

Lo más conveniente es clasificar la ALL por el fenotipo inmunitario de la siguiente manera: común, de línea B temprana y de linfocitos T. La hiperdiploidia (con más de 50 cromosomas), en particular de los cromosomas 4, 10 y 17, y la translocación t(12;21) (TEL-AML1) conllevan un mejor pronóstico. Los cuadros citogenéticos desfavorables son hipodiploidia (menos de 44 cromosomas), la presencia del cromosoma Filadelfia t(9;22), la translocación t(4;11), que incluye genes de fusión en que participa el gen MLL en 11q23, y un cariotipo complejo que muestra más de cinco anomalías cromosómicas.

D. Leucemias agudas con fenotipo mixto

Estas leucemias consisten en blastos que no se diferenciaron siguiendo las líneas linfoide o mieloide, o blastos que expresan antígenos con especificidad de estas dos líneas. Se considera que este grupo conlleva un riesgo muy alto y un pronóstico sombrío. Los datos limitados disponibles sugieren que puede recomendarse un régimen "similar al de la leucemia linfoblástica aguda" seguido de alotrasplante de células madre en pacientes con translocación t(9;22).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Muchos pacientes se sienten enfermos sólo algunos días o semanas. En la piel y en superficies mucosas hay pérdida sanguínea (por lo común causada por trombocitopenia) con gingivorragia, epistaxis o menorragia. Con menor frecuencia se advierte hemorragia amplia en sujetos con coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) (en APL y en la leucemia monocítica). La infección depende de la neutropenia, y el peligro de que surja aumenta a medida que disminuye el número de neutrófilos por debajo de 500 células/μl (0.5 × 10⁹/L). El cuadro inicial incluye celulitis, neumonía e infecciones perirrectales; el sujeto puede morir en término de horas si se retrasa la administración de antibióticos apropiados. A menudo se observan infecciones micóticas.

Los pacientes también pueden acudir al médico para que los atiendan por hipertrofia gingival y dolor de huesos y articulaciones. El cuadro inicial más impresionante es el de hiperleucocitosis, en que el incremento extraordinario del número de blastos circulantes (más de 100 000 blastos/μl) entorpece la circulación y con ello surgen cefalea, confusión y disnea. Estos pacientes necesitan como medida de emergencia leucoféresis y quimioterapia, porque en estos casos la tasa de mortalidad se acerca a 40% en las primeras 48 h.

En la exploración física, el aspecto de los pacientes es de palidez, y algunos tienen púrpuras y petequias; es posible que no surjan signos de infección. En personas con leucemia monocítica se identifican estomatitis e hipertrofia gingival, y también fisuras en el recto. Se puede advertir de manera variable hepatomegalia, esplenomegalia y linfomegalia. El dolor óseo a la palpación a veces surge particularmente en el esternón, la tibia y el fémur.

B. Datos de laboratorio

El signo característico de la leucemia aguda es la combinación de pancitopenia con blastos circulantes (eFigura 13-28). Sin embargo, dichas células tal vez no se identifiquen en el frotis de sangre periférica incluso en 10% de los casos ("leucemia aleucémica"). Por lo común la médula ósea es hipercelular y en ella predominan los blastos. Se necesita que haya más de 20% de blastos para establecer el diagnóstico de leucemia aguda.

A veces se identifica hiperuricemia. En caso de haber coagulación intravascular diseminada habrá disminución de la concentración de fibrinógeno, se prolongará el tiempo de protrombina y aparecerán los productos de degradación de la fibrina o los D-dímeros de esta última. Los individuos con ALL (en particular de linfocitos T) pueden tener una masa mediastínica que se identifica en las radiografías de tórax. En la leucemia meníngea aparecerán blastos en el líquido cefalorraquídeo, lo cual se advierte en cerca de 5% de los pacientes en el momento del diagnóstico; es más común en los tipos monocíticos de AML.

La inclusión de Auer, una estructura acuiforme eosinófila en el citoplasma, es un signo patognomónico de AML (eFigura 13-29), y en caso de aparecer, confirma el diagnóstico. El fenotipo de las células leucémicas por lo común se demuestra por citometría de flujo o inmunohistoquímica. Las células de AML en general expresan antígenos mieloides como CD13 o CD33 y mieloperoxidasa. Las células ALL del linaje B expresan CD19 y la mayor parte de los casos expresa CD10, antes conocido como el "antígeno común para todas las ALL". Las células ALL de línea T no expresarán marcadores de linfocitos T maduros como CD3, CD4 o CD8, pero sí expresarán alguna combinación de CD2, CD5 y CD7, y no expresarán inmunoglobulina de superficie. Casi todas las células de ALL expresarán la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT, terminal deoxynucleotidyl transferase). El tipo poco común de Burkitt de ALL posee un fenotipo de "linfoma" que expresa CD19, CD20 e inmunoglobulina de superficie, pero no TdT, y el mejor tratamiento es con regímenes intensivos contra linfoma.

Diagnóstico diferencial

Es importante diferenciar la AML de otros trastornos mieloproliferativos, de CML y de síndromes mielodisplásicos. La leucemia aguda también se asemeja en su imagen citológica a la médula ósea con desplazamiento a la izquierda que se recupera de una agresión tóxica previa. Si el diagnóstico está en duda, habrá que repetir el estudio de la médula ósea en varios días para identificar si ha ocurrido maduración. Es importante separar la ALL de otras enfermedades linfoproliferativas como CLL, linfomas y tricoleucemia. También se le puede confundir con una linfocitosis atípica de mononucleares y con la tos ferina.

Tratamiento

Muchos de los pacientes hasta los 60 años de edad que tienen leucemia aguda son tratados en un intento de lograr curación. La primera fase del tratamiento es lograr la remisión completa, que se define como sangre periférica normal con resolución de las citopenias, médula ósea normal sin blastos en exceso y también un estado clínico normal. El tipo de quimioterapia inicial depende del subtipo de leucemia.

1. AML

Casi todas las personas con AML son tratadas con una combinación de una antraciclina (daunorrubicina o idarrubicina), y además citarabina, sola o en combinación con otros fármacos. Con este esquema se obtendrán remisiones completas en 80 a 90% de los pacientes menores de 60 años y en 50 a 60% de sujetos que tienen mayor edad (cuadro 39-4). Los ancianos con AML que no son elegibles para la quimioterapia tradicional pueden recibir en un inicio 5-azacitidina, decitabina o clofarabina con resultados aceptables.

Una vez que ha comenzado la remisión, habrá que emprender el tratamiento posremisión con un intento curativo, en la medida de lo posible. Entre las opciones están la quimioterapia habitual y trasplante de células madre. La estrategia óptima depende de la edad del enfermo y su estado clínico, así como el perfil de factores de riesgo de la leucemia. Los pacientes con un perfil genético favorable pueden tratarse con quimioterapia sola o con autotrasplante, con tasas de curación de 60 a 80%. Aquellos que no inician la remisión (incapacidad primaria de inducción) o aquellos con aspectos genéticos de alto riesgo, tienen tasas de curación menores de 10% con la quimioterapia y son referidos para el alotrasplante de células madre. En el caso de pacientes de riesgo intermedio con AML, las tasas de curación han sido de 35 a 40% con quimioterapia y 40 a 60% con el alotrasplante. La adición de midostaurina, un inhibidor de la cinasa FLT3 en etapa de investigación para la inducción, consolidación y tratamiento de mantenimiento de pacientes con AML con la mutación FLT3 ha mostrado prolongar la supervivencia general y la supervivencia sin eventos. Las personas mayores de 60 años tienen muy mal pronóstico incluso con la primera remisión cuando reciben esquemas de quimioterapia habituales y sólo 10 a 20% tienen una supervivencia prolongada. El empleo del alotrasplante de intensidad reducida al parecer mejora los resultados en los pacientes de este tipo y los estudios iniciales sugieren que incluso 40% de enfermos escogidos terminará por curar.

Una vez que la leucemia ha recurrido después de la quimioterapia inicial, el pronóstico es deficiente. En personas en la segunda remisión, con el trasplante se tienen sólo 20 a 30% de posibilidades de curación. Los tratamientos dirigidos a mutaciones genéticas recurrentes (FLT3, IDH1/IDH2) han mostrado actividad promisoria en este contexto.

2. ALL

Los adultos con ALL son tratados con combinaciones quimioterapéuticas que incluyen daunorrubicina, vincristina, prednisona y asparaginasa. El esquema anterior genera remisiones completas en 90% de los casos. Los individuos que tienen ALL con positividad del cromosoma Filadelfia (o ALL con bcr-abl) deben recibir un inhibidor de tirosina cinasa como dasatinib, además de la quimioterapia inicial. Los pacientes ancianos (más de 60 años) pueden ser tratados con un inhibidor de la tirosina cinasa, y 90% puede emprender la remisión inicial.

Las medidas para inducir la remisión en ALL son menos mielosupresoras que el tratamiento de AML y no necesariamente logran la aplasia medular. Después de obtener la remisión completa los pacientes recibirán profilaxia del sistema nervioso central, de tal forma que no surja secuestro meníngeo de células leucémicas. Como ocurre con la AML, los sujetos pueden ser tratados con ciclos adicionales de quimioterapia o quimioterapia en dosis altas, además de trasplantes de células madre. Las decisiones terapéuticas se fundamentan en la edad del paciente y los factores de riesgo de la enfermedad. Los adultos menores de 39 años uniformemente tienen mejores resultados cuando son tratados con base en protocolos propios de niños. Los pacientes de bajo riesgo con ALL pueden ser tratados con quimioterapia sola, con 70% de posibilidades de curación. Los individuos con riesgo intermedio tienen 30 a 50% de posibilidades de curar con quimioterapia, y los de alto riesgo rara vez curan con la quimioterapia sola. Los individuos de alto riesgo que tienen características citogenéticas adversas o respuestas inadecuadas a la quimioterapia se han tratado mejor con alotrasplantes. La corroboración de que existe enfermedad residual mínima puede ayudar, en lo futuro, a orientar las decisiones terapéuticas después del tratamiento inductivo. Para pacientes con recaída a la enfermedad, el blinatumomab, un anticuerpo biespecífico, ha mostrado una tasa de respuestas notables en el periodo de espera del trasplante y fue aprobado para esta indicación en el año 2014. Los linfocitos T autólogos modificados genéticamente para expresar una respuesta contra el receptor del antígeno CD19 (CART-19) han mostrado resultados promisorios en pacientes adultos y pediátricos con ALL-B en recaída.

Pronóstico

Se sabe que 70 a 80% de los adultos con AML menores de 60 años logran la remisión completa y que cerca de 50% alcanza la curación con la administración de tratamiento adaptado a riesgos después de la remisión. Los ancianos con AML logran la remisión completa incluso en 50% de los casos. Las tasas de curación para ancianos con AML han sido muy bajas (10 a 20%), incluso si logran la remisión, y pueden recibir quimioterapia después de esta última. El alotrasplante de intensidad reducida se ha utilizado cada vez con mayor frecuencia con el fin de mejorar estos resultados.

Los pacientes menores de 39 años de edad con ALL tienen resultados excelentes después de someterse a quimioterapia seguida de intensificación adaptada al riesgo y trasplante (tasas de curación de 60 a 80%). Los pacientes con citogenética adversa, mala respuesta a la quimioterapia o edad avanzada tienen una probabilidad mucho menor de curación (tasas de curación de 20 a 40%).

Cuándo referir

Es importante referir con un hematólogo a todos los pacientes.

Cuándo hospitalizar

Casi todos los pacientes con leucemia aguda serán hospitalizados para tratamiento.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Generalidades

La CLL es una neoplasia clonal de los linfocitos B. La enfermedad por lo común es indolente, con acumulación que progresa en forma lenta de linfocitos pequeños de vida larga. Estas células muestran incompetencia inmunitaria y casi no reaccionan a la estimulación con antígenos.

La CLL se manifiesta clínicamente por inmunodepresión, insuficiencia de médula ósea e infiltración de órganos por linfocitos. La inmunodeficiencia también proviene de la producción insuficiente de anticuerpos por parte de los linfocitos B anormales. En la fase avanzada de la enfermedad, la CLL puede dañar por infiltración directa de los tejidos.

La información respecto de CLL muestra evolución rápida, y han surgido hallazgos nuevos en biología y opciones recientes en el tratamiento, por lo que se considera que los resultados han mejorado en forma significativa.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La CLL es una enfermedad de pacientes mayores y ancianos, y 90% de los casos afecta a personas después de los 50 años, con una mediana de edad al aparecer el trastorno de 70 años. Muchos casos serán identificados en forma accidental al descubrir linfocitosis, en tanto que otros se manifiestan por fatiga o linfadenopatía. En la exploración física, 80% de los enfermos tendrá linfadenopatía y 50% tendrá hepatomegalia o esplenomegalia.

El antiguo sistema de clasificación Rai sigue siendo útil para el pronóstico: etapa 0, linfocitosis solamente; etapa I, linfocitosis y además linfadenopatía; etapa II, organomegalia; etapa III, anemia; etapa IV, trombocitopenia. Estas etapas pueden sintetizarse en las de bajo riesgo (etapas 0-I), riesgo intermedio (etapa II) y alto riesgo (etapas III-IV).

La CLL por lo común sigue un curso poco activo, pero algunos subtipos tienen un comportamiento más desenfrenado; una variante, la leucemia prolinfocítica es más agresiva. La morfología de esta última es diferente y se caracteriza por células de mayor tamaño y más inmaduras. Se sabe que en 5 a 10% de los casos, la CLL puede complicarse por las variantes autoinmunitarias de anemia hemolítica o de trombocitopenia. En cerca de 5% de los casos, a pesar de que la enfermedad sistémica permanece estable, un solo ganglio linfático se transforma en un linfoma macrocelular resistente al tratamiento (síndrome de Richter).

B. Datos de laboratorio

El signo característico de CLL es la linfocitosis aislada. El recuento leucocítico por lo común es >20 000/μl (20 × 10⁹/L) y puede incrementarse en forma extraordinaria a varios cientos de miles. Por lo común, 75 a 98% de las células circulantes son linfocitos. Los linfocitos son pequeños y maduros, con cromatina nuclear condensada, y en su morfología son prácticamente idénticos a los microlinfocitos normales pero pueden observarse números pequeños de linfocitos de mayor tamaño, activados. El valor hematócrito y el recuento plaquetario suelen ser normales en el comienzo. La médula ósea muestra infiltración variable con microlinfocitos (eFiguras 13-30 y 13-31). El inmunofenotipo de CLL muestra coexpresión del marcador CD19 de la línea de linfocitos B, por el marcador CD5 de linfocitos T, dato que se observa con frecuencia sólo en la CLL y el linfoma de células del manto. La CLL se diferencia del linfoma de células del manto por la expresión de CD23, la poca expresión de inmunoglobulina de superficie y de CD20, y la ausencia de traslocación o sobreexpresión de ciclina D1. Las personas cuyas células de CLL muestran formas mutadas del gen de inmunoglobulina (mutación somática de IgVH) tienen una forma más indolente de la enfermedad; de manera típica, dichas células expresan niveles bajos de antígeno de superficie CD38 y no expresan la proteína vinculada con zeta (ZAP-70). Por lo contrario, las personas con células que tienen genes de IgVH no mutados en niveles grandes de expresión de ZAP-70 evolucionan insatisfactoriamente y necesitan tratamiento más pronto. La valoración de cambios genómicos por hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in-situ hybridization) aporta información pronóstica importante. La detección de deleciones del cromosoma 17p (TP53) confiere el peor pronóstico, en tanto que la deleción de 11q (ATM) conlleva un pronóstico inferior al genotipo promedio, y los pacientes cuyo único cambio genómico es la deleción aislada de 13q tienen un pronóstico más favorable.

En 50% de los pacientes aparece hipogammaglobulinemia y se torna un signo cada vez más común en los ancianos. En algunos, una cantidad pequeña de paraproteína de IgM aparece en el suero.

Diagnóstico diferencial

Son pocos los síndromes que podrían confundirse con CLL. Las infecciones virales que generan linfocitosis deben ser evidentes por la presencia de fiebre y otros signos clínicos; sin embargo, también puede aparecer fiebre en la CLL por infección bacteriana concomitante. La tos ferina puede originar un recuento particularmente alto de linfocitos totales. Otras enfermedades linfoproliferativas como la macroglobulinemia de Waldenström, la tricoleucemia o el linfoma (en particular las de células de manto), en la fase leucémica se diferencian por sus rasgos morfológicos y el inmunofenotipo de linfocitos circulantes y médula ósea. La linfocitosis de linfocitos B monoclonal es un trastorno caracterizado por <5 000 linfocitos B/μl y se considera como precursora de B-CLL.

Tratamiento

Casi ningún caso de CLL temprana indolente necesita tratamiento específico; la norma de atención de la enfermedad incipiente consiste en la observación. Las indicaciones para el tratamiento incluyen fatiga progresiva, linfadenopatía sintomática, o anemia o trombocitopenia. Los pacientes de este tipo tienen enfermedad en etapa II Rai sintomática y progresiva o enfermedad en etapa III/IV. Las opciones terapéuticas iniciales para pacientes <70 años de edad sin enfermedades asociadas significativas incluyen la combinación de fludarabina con ciclofosfamida y rituximab o la combinación de bendamustina con rituximab. Esta última combinación es mejor tolerada y se asocia con menos efectos secundarios pero ocasiona un tiempo más breve para la progresión (cuadro 39-11).

Para pacientes de edad avanzada o para pacientes jóvenes con enfermedades asociadas significativas, es bien tolerado el clorambucilo, el tratamiento estándar consiste en 0.6 a 1 mg/kg administrado por VO cada tres semanas durante casi seis meses. Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal novedoso que en combinación con clorambucilo produce una cantidad significativa de respuestas (75%), lo que incluye la eliminación de la enfermedad al nivel molecular (en 17%) y ofrece una opción bien tolerada en esta población de pacientes. Por último, el fármaco oral ibrutinib, un inhibidor de la tirosina cinasa Bruton, un componente fundamental en la vía de señalización de los receptores de linfocitos B, ha mostrado actividad notable en dosis de 420 mg/día como fármaco de primera línea en pacientes de edad avanzada, con una tasa de respuesta general de 71% y una tasa de supervivencia sin progresión de la enfermedad estimada en 75% a 26 meses. Los efectos secundarios más comunes no hematológicos incluyen diarrea (50%), fatiga (32%) y náusea (18%). Debe tenerse precaución cuando este fármaco se utiliza en combinación con inhibidores o inductores del citocromo CYP3A. Además, existe la posibilidad de hemorragias graves cuando se utilicen pacientes que reciben warfarina.

Para pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o en recaída, el ibrutinib e idelalisib (un inhibidor de la cinasa PI3 delta) han demostrado actividad significativa, incluso para pacientes con alto riesgo genético. Ambos fármacos pueden asociarse con linfocitosis notable por liberación de células tumorales de los ganglios linfáticos en la sangre periférica. Esto ocasiona reducción temprana significativa en la linfadenopatía, lo que puede ser potencialmente confuso con eliminación más tardía de la sangre periférica y de la médula ósea. En pacientes con deleción del cromosoma 17p, el tratamiento con ibrutinib puede ocasionar duración sostenida de la respuesta (85% a dos años), un avance para esta enfermedad. El idelalisib, administrado en dosis de 150 mg por VO cada 12 h en combinación con rituximab ha mostrado actividad similar en casos de recaída en grupos con riesgo genético. Efectos secundarios con idelalisib incluyen fiebre (29%), fatiga (24%), náusea (24%) y elevación de las enzimas hepáticas (35%).

La anemia hemolítica autoinmunitaria asociada con la trombocitopenia inmunitaria podrían requerir tratamiento con rituximab, prednisona o esplenectomía. Debe evitarse la administración de fludarabina en pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria, porque puede ocasionar exacerbación de la misma. El rituximab debe utilizarse con precaución en pacientes con infección antigua por HBV porque puede ocurrir reactivación de la infección por este virus con hepatitis fulminante y rara vez puede ocurrir la muerte si no se administra profilaxia contra HBV. En individuos con infecciones bacterianas repetitivas e hipogammaglobulinemia son convenientes las venoclisis profilácticas de globulina gamma (0.4 g/kg/mes), pero el costo de este tratamiento es muy alto y se justifica sólo si las infecciones en cuestión son muy graves. Las personas a quienes se administrará un análogo nucleósido (fludarabina, pentostatina) deben recibir antiinfecciosos con fin profiláctico contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii, virus herpéticos y micosis invasoras, hasta que se cuente con pruebas de la recuperación de linfocitos T.

El alotrasplante puede ser curativo en pacientes de CLL, pero debe usarse sólo en individuos cuya enfermedad es imposible de controlar con los tratamientos habituales. El alotrasplante no mieloablativo ha generado resultados alentadores y pudiera ampliar la utilidad del trasplante en casos de CLL. Algunos subtipos de CLL con anomalías genómicas como deleciones de 17p tienen un pronóstico tan malo con los tratamientos habituales que se está estudiando la intervención temprana con alotrasplante para saber si puede mejorar los resultados.

Pronóstico

Los tratamientos han modificado el pronóstico de CLL. En el pasado, la mediana de supervivencia era de unos seis años y sólo 25% de los pacientes vivía >10 años. Los individuos con enfermedad en estadio 0 o en estadio I tienen una mediana aproximadamente 10 a 15 años de supervivencia y se les puede convencer de que llevarán una vida normal durante muchos años. Los sujetos con enfermedad en estadio III o IV tenían una mediana de supervivencia <2 años en el pasado, pero con las terapias actuales, la supervivencia a los 2 es >90% y el pronóstico a largo plazo al parecer se ha modificado en forma sustancial. En el caso de individuos con formas de alto riesgo y resistentes de CLL hay pruebas de que el alotrasplante supera los factores de riesgo y puede lograr el control a largo plazo de la enfermedad.

Cuándo referir

Es importante referir con un hematólogo a todos los pacientes de CLL.

Cuándo hospitalizar

Rara vez se necesita la hospitalización.

TRICOLEUCEMIA

Generalidades

La tricoleucemia es una neoplasia rara de las células madre hematopoyéticas que se diferencian en la forma de linfocitos B maduros con prolongaciones citoplásmicas vellosas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

De manera característica, la enfermedad se manifiesta en varones en la etapa media de la vida. La mediana en la fecha en que surge por primera vez son los 55 años; hay un predominio notable de 5 varones por 1 mujer. El cuadro inicial en casi todos los pacientes incluye fatiga de comienzo gradual, a menudo señalamiento de síntomas vinculados con esplenomegalia extraordinaria, y algunos pacientes acuden a ser atendidos, a causa de alguna infección. La esplenomegalia se presenta de manera invariable y puede ser masiva. En la mitad de los casos hay hepatomegalia y pocas veces se observa linfadenopatia.

La tricoleucemia por lo común es una entidad indolente en cuya evolución predominan la pancitopenia y las infecciones repetitivas que incluyen las causadas por micobacterias.

B. Datos de laboratorio

El signo característico de la tricoleucemia es la pancitopenia. Casi siempre se produce anemia y 75% de los pacientes tienen trombocitopenia y neutropenia. Por lo regular, se identifican en corto número tricoleucocitos en las extensiones de sangre periférica; la imagen característica es la de una célula con numerosas proyecciones o prolongaciones citoplásmicas. Por lo regular no se puede aspirar la médula ósea (punción seca) y el diagnóstico se confirma por la morfología característica de la médula ósea en la biopsia (eFigura 13-32). Los tricoleucocitos tienen un perfil histoquímico característico de tinción con fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP, tartrate-resistant acid phosphatase). En la inmunofenotipificación las células coexpresan los antígenos CD11c, CD20, CD22, CD25, CD103 y CD123. En el estudio patológico del bazo se señala notable infiltración de la pulpa roja con tricoleucocitos, cuadro totalmente diferente a la predilección usual de los linfomas por afectar la pulpa blanca de dicho órgano. La identificación de la mutación BRAF V600E por la secuencia de tricoleucocitos de los pacientes afectados constituye un nuevo recurso diagnóstico y un posible objetivo terapéutico.

Diagnóstico diferencial

Es necesario diferenciar la tricoleucemia, de otras enfermedades linfoproliferativas como la macroglobulinemia de Waldenström y los linfomas no-Hodgkin. También se puede confundir con otras causas de pancitopenia que incluyen el hiperesplenismo de cualquier causa, anemia aplástica y hemoglobinuria nocturna paroxística.

Tratamiento

En fármaco más indicado es un análogo de nucleósido, específicamente la pentostatina o la cladribina en un solo ciclo; con ellos se logra remisión completa en 70 a 95% de los pacientes. El tratamiento se acompaña a veces de complicaciones infecciosas y hay que vigilar con gran detenimiento a los pacientes. La mediana de duración de la respuesta se acerca a los ocho años y las personas que recidivan un año más del primer tratamiento serán tratadas de nuevo con algunos de tales fármacos. Se puede utilizar rituximab en casos de recidiva, solo o en combinación con el análogo nucleótido. El vemurafenib, inhibidor de BRAF V600 E ha mostrado notable actividad en algunos pacientes con tricoleucemia resistente a tratamiento.

Evolución y pronóstico

Más de 95% de los pacientes con tricoleucemia viven más de 10 años.

LINFOMAS NO HODGKIN

Generalidades

Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de cánceres de linfocitos cuyo cuadro inicial es de linfadenomegalia. Los trastornos varían en su cuadro inicial y su evolución, desde los poco activos hasta los que progresan rápidamente.

Gracias a la biología molecular se han obtenido datos de la patogenia de estos trastornos, que incluye a menudo traslocaciones cromosómicas equilibradas en las cuales un oncogén queda yuxtapuesto junto a un gen de inmunoglobulina (linfoma de linfocitos B), a un gen del receptor de linfocitos T o a un gen vinculado (linfoma de linfocitos T). El resultado en esto es una sobreexpresión del oncogén y la aparición de linfoma. El ejemplo mejor estudiado es el linfoma de Burkitt en que se ha identificado una anomalía citogenética característica de traslocación entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14. El protooncogén c-myc es traslocado de su posición normal en el cromosoma 8, al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. La sobreexpresión de c-myc depende de la transformación maligna a través de la proliferación excesiva de linfocitos B. En los linfomas foliculares, la traslocación t(14;18) es característica y hay sobreexpresión de bcl-2, con lo cual el organismo se protege de la apoptosis, mecanismo común de muerte de linfocitos B.

La clasificación de los linfomas es un terreno dinámico que sigue en evolución constante. La subdivisión más reciente (cuadro 13-16) separa las enfermedades por manifestaciones clínicas y patológicas. Se sabe que 85% de los linfomas no Hodgkin son de linfocitos B; 15% son de linfocitos T y el resto originadas en células NK. A pesar de que los linfomas no Hodgkin constituyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades, se les dividió históricamente en dos categorías con base en su comportamiento clínico y estructura patológica: los indolentes (malignidad baja) y los agresivos (malignidad intermedia o alta).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El cuadro inicial de los linfomas no Hodgkin incluye linfadenopatía, que puede ser aislada o muy extendida. Los ganglios afectados pueden aparecer en la periferia o zonas centrales (en el retroperitoneo, el mesenterio y la pelvis). Los linfomas indolentes suelen estar ya diseminados para la fecha del diagnóstico, y la afectación de médula ósea es frecuente. Muchos individuos con linfoma muestran síntomas de orden general como fiebre, sudoración nocturna muy intensa y pérdida de peso >10% (conocidos como síntomas "B").

En la exploración física, la linfadenopatía puede ser circunscrita o difusa y a veces ataca sitios extraganglionares (como la piel, el tubo digestivo y la médula ósea). Una de las características de los individuos con linfoma de Burkitt es dolor o sensación de plétora abdominal, por la predilección de la enfermedad por el abdomen.

Una vez definido el diagnóstico histopatológico, la estadificación se realiza por medio de una ecografía corporal total con PET/CT, biopsia de médula ósea, y en personas con linfoma de alta malignidad o de malignidad intermedia con signos de alto riesgo, punción lumbar.

B. Datos de laboratorio

La sangre periférica suele ser normal incluso con afectación extensa de la médula ósea por parte del linfoma. Por lo regular no se identifican células de linfoma circulantes en la sangre.

La afectación de la médula ósea se manifiesta en la forma de agregados linfoides monoclonales paratrabeculares (eFigura 13-33). En algunos linfomas de alta malignidad hay afectación de las meninges y aparecen células linfomatosas en el estudio citológico de líquido cefalorraquídeo. La lactato deshidrogenasa sérica ha constituido un marcador útil del pronóstico y se le incorpora en la estratificación de riesgos en el tratamiento.

El diagnóstico de linfoma se confirma con biopsia de tejido. Por medio de la aspiración con aguja se pueden obtener signos que prueban la presencia de linfoma no Hodgkin, pero se necesita la biopsia de ganglio linfático (o la extracción de tejido extraganglionar afectado y su estudio histopatológico) para el diagnóstico exacto y la clasificación.

Tratamiento

A. Linfomas indolentes