Capítulo 14: Trastornos de la hemostasia, trombosis y tratamiento antitrombótico

HEMOSTASIA PRIMARIA

La hemostasia, un fenómeno fisiológico que conserva la integridad vascular y lleva al mínimo la hemorragia en caso de una lesión, necesita de una interrelación compleja y coordinada de elementos celulares (plaquetas) y factores humorales (de coagulación) que actúen de modo conjunto. Las plaquetas quedan expuestas al colágeno, la fibronectina y otras moléculas en la matriz subendotelial en el sitio de daño vascular y originan su adherencia, activación y agregación para formar un tapón inicial plaquetario, proceso que puede ser considerado como la hemostasia primaria. El factor de von Willebrand (VWF, von Willebrand factor) facilita la adherencia plaquetaria a la superficie subendotelial en el sitio de daño endotelial, particularmente en zonas expuestas a grandes fuerzas de cizallamiento, como las que se identifican en las arteriolas. Dicho factor también induce los enlaces cruzados plaquetarios, pero el fibrinógeno soluble actúa como una molécula primaria que une plaquetas para formar el tapón trombocítico.

HEMOSTASIA SECUNDARIA

La activación seriada de factores de coagulación en el sitio de daño endotelial hace que se forme el coágulo de fibrina que constituye la hemostasia secundaria. Las plaquetas que están en el sitio del daño de los vasos facilitan la formación del coágulo al brindar una superficie de fosfolípidos en la cual los complejos del factor de coagulación se integran espacialmente. La vía de lesión hística (extrínseca) de la coagulación entraña la conversión del factor X al Xa por el factor VII activado en presencia de TF. El factor Xa se une al factor Va en presencia de fosfolípidos y calcio para formar el complejo de protrombinasa. La vía común comprende el desdoblamiento del factor II (protrombina) por acción del complejo de protrombinasa para generar un factor IIa (trombina); con ello, la trombina muestra dehiscencia hasta formar fibrinógeno y generar fibrina que se estabiliza a través de enlaces cruzados, realizados por el factor XIIIa. La vía por contacto (intrínseca) de la coagulación comienza con la activación de factores por contacto (calicreína), factor XIII y otros más que en forma seriada culminan en la formación de los factores XIa y IXa; el complejo de tenasa de la vía intrínseca (factores IXa, VIIIa) convierte el factor X en factor Xa que se liga al factor Va en presencia de fosfolípido y calcio; así forma el complejo de protrombinasa que hace que se forme una trama de trombina y fibrina por medio de la vía común como se mencionó en párrafos anteriores.

In vivo, la vía de la lesión hística (extrínseca) interviene en la activación inicial de la coagulación; como paso siguiente, activa la cascada de coagulación por la vía de contacto gracias a la activación del factor XI, mediada por trombina. La activación excesiva de la coagulación es controlada por la actividad de proteínas endógenas como las C y S (que inactivan los factores Va y VIIIa), la trombomodulina (con un mecanismo de retroalimentación negativo) y el sistema de plasminógeno/plasmina, que culmina en fibrinólisis.

Al valorar a los pacientes en busca de defectos de la hemostasia, es preciso considerar con cuidado el contexto clínico (cuadro 14-1). Hay que sospechar defectos hereditarios cuando la hemorragia inicia en la lactancia o infancia, es recurrente y ocurre en múltiples sitios anatómicos, aunque hay muchos otros tipos de presentación posibles. Más a menudo los trastornos hemostáticos adquiridos se manifiestan por hemorragias que inician en una edad más avanzada y en ocasiones es posible asociarlas a la introducción de medicamentos (p. ej., fármacos que afectan la actividad plaquetaria) o al inicio de trastornos médicos subyacentes (como nefropatía, hepatopatía, mielodisplasia), aunque también pueden ser idiopáticos. Sin embargo, es importante señalar que un problema hemostático suficiente (como un traumatismo mayor) puede producir hemorragia excesiva, incluso en personas con hemostasia del todo normal. Los antecedentes personales de riesgos hemostáticos (p. ej., circuncisión, traumatismos durante actividades deportivas, extracciones dentales, accidentes en vehículos motorizados, cirugías previas, embarazo y parto) son fundamentales para la valoración de un paciente en busca de un posible trastorno hemorragíparo.

TROMBOCITOPENIA

En el cuadro 14-2 se muestran causas selectas de la trombocitopenia. La edad del paciente y la presencia de cualquier trastorno concomitante ayudan a orientar el estudio diagnóstico.

El riesgo de hemorragia espontánea (incluida la hemorragia petequial y equimosis) no siempre aumenta de manera apreciable hasta que el recuento plaquetario cae a menos de 10 000 a 20 000/μl, aunque los pacientes con plaquetas disfuncionales pueden sangrar incluso con cifras más altas de trombocitos. En el cuadro 14-3 se muestran los recuentos plaquetarios sugeridos para evitar la hemorragia espontánea o mantener la hemostasia adecuada al momento de realizar procedimientos cruentos. Sin embargo, la mayor parte de los centros médicos desarrollan sus propias guías locales para obtener un método sistemático para tales situaciones complejas.

DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN PLAQUETARIA

1. Trombocitopenia por insuficiencia de médula ósea

Generalidades

Los trastornos congénitos que causan trombocitopenia incluyen trombocitopenia amegacariocítica, el síndrome de trombocitopenia radioausente (TAR, thrombocytopenia-absent radius) y el síndrome de Wiskott-Aldrich. Por lo general, estos trastornos se manifiestan por trombocitopenia aislada, mientras que los individuos con anemia de Fanconi y disqueratosis congénita casi siempre incluye citopenias en otras líneas celulares sanguíneas.

Las causas adquiridas de insuficiencia de médula ósea (véase cap. 13) que resultan en trombocitopenia son anemia aplásica adquirida, síndrome mielodisplásico (MDS, myelodiysplastic syndrome) y trombocitopenia amegacariocítica adquirida (aunque es un trastorno poco común). A diferencia de la anemia aplásica, el MDS es más frecuente entre adultos de edad avanzada.

Manifestaciones clínicas

La anemia aplásica adquirida típicamente se presenta con disminución de múltiples líneas celulares sanguíneas y la biometría hemática completa revela pancitopenia. Es necesaria una biopsia de médula ósea para el diagnóstico, que suele revelar notable hipocelularidad. El síndrome mielodisplásico (MDS) también se presenta como citopenias y puede tener pancitopenia, pero no ocurre disminución de la celularidad de la médula ósea; la médula ósea por lo general demuestra hipercelularidad. La presencia de macrocitosis, los sideroblastos anillados en la tinción para hierro del aspirado medular, la displasia de los elementos hemopoyéticos o las anomalías citogenéticas (sobre todo monosomía 5 o 7 y trisomía 8) son más indicativos de MDS.

Diagnóstico diferencial

Los adultos con trombocitopenia amegacariocítica adquirida tienen trombocitopenia aislada y reducción o ausencia de megacariocitos en la médula ósea, lo cual los distingue (junto con la falta de respuesta a los regímenes inmunomoduladores que suelen usarse para la trombocitopenia inmunitaria [ITP, immune thrombocytopenia]) de los enfermos con ITP.

Tratamiento

A. Trastornos congénitos

El tratamiento es diverso, pero puede incluir apoyo con hemoderivados, factores de crecimiento para células sanguíneas, andrógenos y, en algunos casos, alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

B. Trastornos adquiridos

Los individuos con anemia aplásica grave reciben tratamiento inmunodepresor o alotrasplante de células madre hematopoyéticas; este tipo de alotrasplante es el tratamiento preferido en pacientes en <40 años de edad con un donador hermano compatible con HLA (cap. 13), y el tratamiento inmunodepresor se elige para personas de mayor edad y que carecen de un donador hermano compatible con HLA. Eltrombopag induce respuestas de varios linajes (algunos de ellos persisten después de interrumpirlo) en pacientes seleccionados con anemia aplásica grave rebelde al tratamiento inmunodepresor.

En caso de hemorragia de importancia clínica o riesgo hemorrágico alto, el tratamiento de la trombocitopenia por MDS se limita a la transfusión crónica de plaquetas en la mayor parte de los casos (cuadro 14-3). Los inmunomoduladores, como la lenalidomida, no elevan la cuenta plaquetaria en la mayoría de los pacientes. Eltrombopag y romiplostim son antagonistas del receptor de trombopoyetina, que en estudios clínicos han mostrado eficacia como tratamiento auxiliar a los hipometilantes en MDS de bajo riesgo. Sin embargo, típicamente se evitan en pacientes con MDS de riesgo moderado a alto por preocupaciones con respecto al posible aceleramiento de la transformación leucémica.

2. Infiltración de la médula ósea

La sustitución masiva de la médula ósea por células leucémicas, mieloma, linfoma u otros tumores o por infecciones (p. ej., enfermedad micobacteriana o ehrlichiosis) puede causar trombocitopenia; sin embargo, por lo general hay también alteraciones en las otras líneas celulares sanguíneas. Estos trastornos se diagnostican con facilidad después de examinar la biopsia y aspirado de la médula ósea o al determinar los microorganismos infecciosos en una muestra de aspirado y a menudo ocasionan un frotis de sangre periférica leucoeritroblástico (linaje mieloide con desviación a la izquierda, eritrocitos nucleados, dacriocitos). El tratamiento de la trombocitopenia se orienta a la erradicación del trastorno infiltrativo subyacente, pero es posible que sea necesaria la transfusión plaquetaria si hay hemorragia de importancia clínica.

3. Quimioterapia y radiación

Los antineoplásicos y la radiación pueden causar trombocitopenia por toxicidad directa a los megacariocitos, las células progenitoras hematopoyéticas o ambos. La gravedad y duración del descenso del recuento plaquetario inducido por la quimioterapia depende del régimen específico administrado, aunque la trombocitopenia casi siempre se resuelve con más lentitud después de una agresión quimioterapéutica que la neutropenia o la anemia, sobre todo si se administraron múltiples ciclos terapéuticos. Hasta que se alcanza la recuperación, los pacientes pueden recibir transfusión de plaquetas si hay hemorragia o el riesgo hemorrágico es alto (cuadro 14-3). Los estudios clínicos para conocer la función de los factores de crecimiento plaquetario de eltrombopag y romiplostim en el tratamiento de trombocitopenia inducida por quimioterapia no han mostrado respuestas clínicas de importancia en la mayoría de los pacientes tratados.

4. Deficiencias nutricionales

Es posible observar trombocitopenia, casi siempre con anemia, cuando hay deficiencia de folato (que puede acompañar al alcoholismo) o de vitamina B₁₂ (hay manifestaciones neurológicas concomitantes). Además, la trombocitopenia pocas veces ocurre en la deficiencia de hierro muy grave, pero es más común la trombocitosis. La reposición de la vitamina o mineral deficientes conduce a la mejoría del recuento plaquetario.

5. Trombocitopenia cíclica

La trombocitopenia cíclica es un trastorno poco frecuente que produce oscilaciones cíclicas del recuento plaquetario, casi siempre con una periodicidad de tres a seis semanas. Los mecanismos fisiopatológicos exactos causantes del trastorno varían con el paciente. Por lo general existe trombocitopenia grave y hemorragia en el punto más bajo del recuento plaquetario. Los anticonceptivos orales, andrógenos, azatioprina y factores de crecimiento trombopoyético han dado buenos resultados en el tratamiento de la trombocitopenia cíclica.

AUMENTO DE LA DESTRUCCIÓN PLAQUETARIA

1. Trombocitopenia inmunitaria

Generalidades

La ITP es una enfermedad autoinmunitaria en la que anticuerpos patógenos se unen con las plaquetas, lo que ocasiona la eliminación acelerada de las mismas de la circulación. Muchos pacientes con ITP también carecen de producción plaquetaria compensadora apropiada que, al menos en parte, refleja el efecto de los anticuerpos sobre la megacariocitopoyesis y trombopoyesis. Esta enfermedad es primaria e idiopática en muchos adultos, aunque puede aparecer con colagenopatías (como el lupus eritematoso sistémico), enfermedades linfoproliferativas (como el linfoma), fármacos e infecciones (como las causadas por los virus de hepatitis C y VIH). Los objetivos de los anticuerpos antiplaquetarios son las glucoproteínas IIb/IIIa y Ib/IX en la membrana plaquetaria, aunque sólo es posible demostrar los anticuerpos en dos tercios de los pacientes. Además de la producción de anticuerpos antiplaquetarios, los virus del VIH y el de la hepatitis C se relacionan con trombocitopenia por mecanismos adicionales (p. ej., supresión directa de la producción de plaquetas [VIH] y esplenomegalia relacionada con cirrosis [virus de la hepatitis C]).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Pueden surgir signos de hemorragia mucocutánea, según el recuento de plaquetas. Por lo común no aparecen hematomas espontáneos, epistaxis, gingivorragias u otros tipos de hemorragia, hasta que el número de plaquetas es <20 000 a 30 000 células/ml. Las personas con ITP secundaria (como la causada por alguna colagenopatía vascular, infección por VIH o HCV, o un cáncer linfoproliferativo) pueden tener además signos específicos de dicha enfermedad.

B. Datos de laboratorio

De forma típica, los pacientes muestran trombocitopenia aislada. Si ha surgido hemorragia, también puede haber anemia. Es importante descartar por métodos serológicos el ataque de virus B y C de hepatitis y de VIH. Se necesita estudiar la médula ósea en personas con citopenias inexplicadas, en sujetos que tienen más de 60 años de edad o en quienes no mejoran con el tratamiento primario específico contra ITP. No es necesario en todos los casos realizar biopsia de médula ósea para establecer el diagnóstico en pacientes jóvenes. No son característicos de la ITP las anormalidades de megacariocitos y el exceso o la disminución del número de células. Si se desarrollan signos clínicos que sugieren un cáncer linfoproliferativo, habrá que practicar tomografía por computadora (CT, computed tomography); en ausencia de tales signos, en los sujetos por lo demás asintomáticos con trombocitopenia aislada y no explicada, de comienzo reciente, se podría considerar la presencia de ITP.

Tratamiento

Es importante tratar a pacientes que tienen <20 000 a 30 000 trombocitos/ml o los que muestran hemorragia notable; el resto de ese grupo puede vigilarse de manera seriada, en busca de signos de progresión de su cuadro, pero es una decisión específica para cada paciente. El elemento básico del tratamiento inicial de ITP primaria de comienzo reciente es la corticoterapia breve con y sin concentrado de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immunoglobulin), o anti-D (WinRho) (fig. 14-1). Por lo común, se advierten respuestas en término de tres a cinco días de haber emprendido el tratamiento, por lo general observándose respuestas a la administración de IVIg en 24 a 36 h. De manera concomitante, en caso de haber hemorragia activa se pueden transfundir plaquetas. La adición del anticuerpo monoclonal contra células B rituximab a los corticoesteroides como régimen de primera línea, puede mejorar la tasa de respuesta inicial, pero se acompaña de aumento en la toxicidad y no se considera una medida habitual en la mayor parte de los centros.

Aunque más de dos tercios de los enfermos con ITP responden al tratamiento inicial, la mayoría recae después de reducir la dosis de corticoesteroides. Los pacientes con una cifra de plaquetas <30 000/μl persistente o con hemorragia de importancia clínica, son prospectos apropiados para los regímenes de segunda línea (fig. 14-1). Estos tratamientos se eligen de manera empírica al tiempo que se consideran los posibles efectos farmacológicos secundarios y la preferencia del paciente. El anticuerpo anti-D (WinRho) o la IVIG producen un aumento transitorio de las plaquetas (tres semanas de duración o más), aunque la aplicación repetida de anti-D (recuento plaquetario <30 000/μl) puede permitir que los pacientes adultos pospongan o eviten la esplenectomía. El rituximab logra respuestas clínicas en casi 50% de los adultos con ITP crónica resistente a los corticoesteroides, cifra que desciende a 20% luego de cinco años. El romiplostim (administrado cada semana por vía subcutánea) y eltrombopag (diario VO) están aprobados para pacientes adultos con ITP crónica sin respuesta duradera a los corticoesteroides, IVIG o esplenectomía, y por lo general deben tomarse por tiempo indefinido para mantener la respuesta plaquetaria. La esplenectomía muestra un índice de respuesta duradero mayor de 60%, pero por lo común se le reserva para individuos con trombocitopenia grave, resistente a fármacos de segunda línea; cuando menos dos semanas antes de la esplenectomía terapéutica, los enfermos deben recibir vacunas contra neumococos, Haemophilus influenzae tipo b y meningococos. Si es factible, se prefiere practicar la esplenectomía por laparoscopia. En la figura 14-1 se muestran otros tratamientos para la ITP.

El objetivo terapéutico en la ITP relacionada con el embarazo es obtener un recuento plaquetario de 10 000 a 30 000/μl en el primer trimestre, >30 000/μl durante el segundo o tercer trimestres, o >50 000/μl antes de una cesárea o parto vaginal. El tratamiento habitual incluye prednisona oral en dosis intermedias o infusiones intermitentes de IVIG. La esplenectomía se reserva para las mujeres que no responden a estos tratamientos y puede realizarse en el primero o segundo trimestres.

Para la trombocitopenia relacionada al VIH o al virus de la hepatitis C, el tratamiento de la infección mejora la trombocitopenia en la mayor parte de los casos, mientras que la trombocitopenia resistente puede tratarse con infusión de IVIG o anti-D (VIH y virus de hepatitis C), esplenectomía (VIH) o interferón-α o eltrombopag (virus de hepatitis C, incluida su erradicación). No se recomienda el tratamiento con corticoesteroides en la infección por el virus de hepatitis C. En ocasiones, se ve afectada la respuesta terapéutica al ITP por la infección por Helicobacter pylori, de forma que debe descartarse esta infección en las situaciones apropiadas.

Cuándo referir

En la mayoría de los pacientes con ITP recién diagnosticada se desarrollará trombocitopenia crónica, por lo que deben ser referidos con un subespecialista para su valoración al momento del diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

Se necesita hospitalizar y vigilar en forma seriada a todo individuo con hemorragia importante o trombocitopenia muy grave hasta que el recuento de plaquetas alcance 20 000 a 30 0000/μl y se haya logrado estabilidad hemodinámica.

2. Microangiopatía trombótica

Generalidades

Las microangiopatías trombóticas (TMA) incluyen, pero no se limitan a, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y síndrome hemolítico-urémico (HUS). Estos trastornos se caracterizan por trombocitopenia por la incorporación de las plaquetas en trombos en la microvasculatura, y anemia hemolítica microangiopática, resultado del cizallamiento de los eritrocitos en la microcirculación.

En la TTP idiopática, los autoanticuerpos contra la molécula ADAMTS-13 (una desintegrina y metaloproteinasa con repetición de trombospondina tipo 1, miembro 13), también llamada proteasa divisora del factor de von Willebrand (vWFCP), producen acumulación de multímeros grandes de factor de von Willebrand (vWF). Estos multímeros forman puentes y favorecen la agregación plaquetaria en ausencia de desencadenantes de la hemostasia, lo que a su vez causa obstrucción vascular y las diversas manifestaciones en aparatos y sistemas que se observan en caso de TTP. El HUS clásico, también conocido como HUS mediado por toxina Shiga, parece ser secundario a daño endotelial mediado por toxinas y a menudo se adquiere a través de la ingestión de carne de res mal cocida, contaminada con Escherichia coli (en especial los tipos O157:H7 u O145). En algunos casos de TMA propios del embarazo, se produce un anticuerpo contra ADAMTS-13. A diferencia de ello, la actividad de ADAMPTS-13 en TTP congénita disminuye a causa de la mutación del gen que codifica la molécula.

La HUS atípica no está relacionada con la toxina Shiga. Es un trastorno crónico que típicamente ocasiona lesión renal aguda y a menudo insuficiencia renal. Es probable que los pacientes con HUS atípico tengan defectos genéticos en las proteínas que regulan la actividad del complemento. Las mutaciones en los genes del complemento (como el factor H, regulador del complemento) explican la activación no controlada de dicha sustancia que caracteriza al trastorno. El daño en las células endoteliales, como el que ocurre en el HUS endémico secundario a la presencia de toxinas de Escherichia coli (sobre todo el tipo O157:H7 o el O145) o en caso de cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, o infección por VIH, también puede causar TMA. Ciertos fármacos (p. ej., ciclosporina, quinina, ticlopidina, clopidogrel, mitomicina C y bleomicina) se asocian al desarrollo de TMA, tal vez porque fomentan la lesión a las células endoteliales, aunque en algunos casos se ha demostrado la presencia de anticuerpos contra ADAMTS-13.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La anemia hemolítica microangiopática y la trombocitopenia son los signos iniciales en todos los pacientes con TTP y en la mayoría de los sujetos con HUS; en un subgrupo de enfermos con HUS, el recuento plaquetario permanece en el intervalo normal. Sólo alrededor de 25% de los sujetos con TMA manifiesta todos los componentes del conjunto de cinco signos (anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, insuficiencia renal y alteraciones neurológicas) (cuadro 14-4). La mayoría de los pacientes (sobre todo los niños) con HUS tienen alguna enfermedad diarreica reciente o activa. Es probable que las manifestaciones neurológicas, que incluyen cefalea, somnolencia, delirio, convulsiones, paresia y coma, sean resultado de la acumulación de microtrombos en la vasculatura cerebral.

B. Datos de laboratorio

Los datos de estudios de laboratorio que se practican en la TMA incluyen aquellos vinculados con la anemia hemolítica microangiopática (anemia, incremento de la concentración de deshidrogenasa láctica [LD], incremento de la bilirrubina indirecta, disminución de la haptoglobina, reticulocitosis, prueba negativa de antiglobulina directa y esquistocitos en el frotis de sangre), trombocitopenia, creatinina elevada, presencia de E. coli O157:H7 en coprocultivo o en pruebas de coprocultivos en busca de E. coli productora de toxina Shiga, para detectar la cepa que no sea O157:H7, como E. coli O145 (solamente en HUS) y disminuciones en la actividad de la vWFCP (TTP idiopática), y mutaciones de genes codificadores de proteínas del complemento (HUS atípico; valoración especializada del laboratorio). Muchos individuos con TMA están dentro del límite normal de los valores de coagulación que se miden en forma sistemática.

Tratamiento

En la mayor parte de los casos es esencial la plasmaféresis porque el índice de mortalidad es >95% sin tratamiento. Salvo por los niños o adultos con HUS relacionado a diarrea endémica, que casi siempre se recuperan sólo con tratamiento sintomático, el intercambio de plasma debe iniciarse en cuanto se sospeche el diagnóstico de TMA y en todos los casos de TTP. Por lo general el intercambio de plasma se realiza una vez al día hasta que el recuento plaquetario y la LD regresen a los valores normales al menos por dos días, después de lo cual la frecuencia del tratamiento puede disminuirse poco a poco mientras se vigilan los recuentos de plaquetas y la concentración de LD para detectar una recidiva. En casos de respuesta insuficiente a la plasmaféresis una vez al día, ésta debe practicarse dos veces al día. Puede administrarse plasma fresco congelado (FFP) si no se tiene acceso al intercambio de plasma inmediato o en casos de TMA familiar. Las transfusiones plaquetarias están contraindicadas en la TMA debido a informes de agravamiento de la microangiopatía trombótica, tal vez por la propagación de microtrombos ricos en plaquetas. Sin embargo, en casos de hemorragia documentada que pone en peligro la vida, puede recurrirse a la transfusión plaquetaria lenta y después que se inicie la plasmaféresis. Se pueden practicar transfusiones de eritrocitos si hay anemia clínica importante. Hay que considerar la hemodiálisis en pacientes con daño renal de importancia clínica.

En caso de recidiva después del tratamiento inicial, debe reiniciarse la plasmaféresis. Si es ineficaz o en casos de falta de respuesta primaria al tratamiento, debe considerarse el uso de tratamiento de segunda línea lo que incluye rituximab (que ha mostrado eficacia cuando se administra de manera preventiva en casos selectos de TTP en recaída), corticoesteroides, IVIG, vincristina, ciclofosfamida y esplenectomía.

Inicialmente, algunos pacientes con HUS atípico pueden mejorar con la infusión de plasma; con las infusiones seriadas de eculizumab, anticuerpo contra la fracción C5 del complemento, se han logrado remisiones sostenidas en algunos individuos. En caso de haber ocurrido insuficiencia renal irreversible, pueden ser necesarios la hemodiálisis o el trasplante renal.

Cuándo referir

Es importante consultar con un hematólogo o especialista en transfusiones que esté familiarizado con el intercambio de plasma. Los pacientes con TMA recurrente o resistente al tratamiento deben atenderse por un hematólogo.

Cuándo hospitalizar

Todos los individuos con TMA presunta o diagnosticada deben hospitalizarse al inicio del trastorno.

3. Trombocitopenia inducida por heparina

Generalidades

La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es un trastorno adquirido que afecta a cerca de 3% de los pacientes expuestos a la heparina no fraccionada y 0.6% de los sujetos expuestos a heparina de bajo peso molecular (LMWH). Este trastorno se debe a la formación de anticuerpos IgG contra complejos de factor 4 plaquetario (PF4) y heparina; los anticuerpos se unen con las plaquetas y las activan. La activación plaquetaria produce tanto trombocitopenia como un estado que favorece la trombosis.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los individuos casi siempre son asintomáticos, y dada la naturaleza protrombótica de la HIT, por lo común no hay hemorragia. Sin embargo, se puede detectar trombosis incluso en 50% de los pacientes (en cualquier sitio venoso o arterial) incluso 30 días después del diagnóstico.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico presuntivo de HIT se establece cuando se detecta trombocitopenia de nuevo inicio en un paciente (a menudo hospitalizado) en los cinco a 10 días siguientes a la exposición a heparina; otras presentaciones (como HIT de inicio rápido) son menos comunes. Es típico un descenso de 50% o más en el recuento plaquetario basal. La calificación 4T (http://www.qxmd.com/calculate-online/hematology/hit-heparin-induced-thrombocytopenia-probability) es una regla de predicción clínica que puede ayudar en la valoración de la probabilidad de HIT antes de la prueba, aunque se ha demostrado que las calificaciones bajas tienen un mayor valor predictivo para descartar HIT que las calificaciones intermedias o altas para predecir su presencia. Una vez que se sospecha con bases clínicas HIT, el médico debe establecer el diagnóstico al realizar un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) para detectar anticuerpos PF4 contra heparina. Si dicho examen es positivo, debe confirmarse el diagnóstico utilizando análisis funcionales (como los análisis de liberación de serotonina). La magnitud de un resultado positivo de ELISA guarda relación con la probabilidad clínica de HIT.

Tratamiento

El tratamiento debe iniciarse en cuanto se sospeche el diagnóstico de HIT, antes de tener los resultados de laboratorio.

El régimen terapéutico para HIT (cuadro 14-5) incluye la interrupción inmediata de todas las formas de heparina.

Si todavía no se detecta ninguna trombosis, debe practicarse ecografía Doppler doble de las extremidades inferiores para descartar trombosis venosa profunda subclínica. A pesar de la trombocitopenia, pocas veces se necesita la transfusión de plaquetas. Debido a la frecuencia sustancial de trombosis en los pacientes con HIT, debe administrarse de inmediato un anticoagulante alternativo, casi siempre un inhibidor directo de la trombina (DTI), como argatroban. El DTI debe continuarse hasta que el recuento de plaquetas regrese al menos a 100 000/μl, momento en el cual puede iniciarse un antagonista de la vitamina K (warfarina). El DTI se continúa hasta que se logre la anticoagulación terapéutica con el antagonista de la vitamina K (razón internacional normalizada [INR] de 2.0 a 3.0) debido al efecto de la warfarina; es indispensable interrumpir en forma pasajera el argatroban durante 2 h antes de obtener la INR de modo que refleje el efecto anticoagulante de la warfarina sola. Existe un uso creciente de fondaparinux, un inhibidor indirecto del factor Xa de administración subcutánea, para el tratamiento inicial de HIT. En todos los pacientes con HIT debe continuarse con alguna forma de anticoagulación (warfarina o de otro tipo) por al menos 30 días, por el riesgo persistente de trombosis incluso después de que sea recuperado el recuento plaquetario, pero en pacientes en los cuales se ha documentado la trombosis, debe continuarse la anticoagulación por tres a seis meses.

Si es posible, debe evitarse una nueva exposición a heparina en todos los pacientes con antecedente de HIT. Si su empleo se considera necesario para un procedimiento, debe posponerse hasta que ya no haya anticuerpos contra PF4-heparina detectables por ELISA (casi siempre 100 días después del episodio de HIT) y es preciso limitar la exposición al periodo más corto posible.

Cuándo referir

En vista del potencial trombótico desmedido de esta enfermedad y de la complejidad del tratamiento con DTI, todo paciente con HIT debe valorarse por un hematólogo.

Cuándo hospitalizar

La mayoría de los pacientes con HIT ya se encuentran hospitalizados cuando se detecta la trombocitopenia. Los pacientes ambulatorios con sospecha de HIT deben hospitalizarse porque es necesario administrar DTI por medio de una infusión intravenosa continua.

4. Coagulación intravascular diseminada

Generalidades

La coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) se debe a la activación descontrolada de la coagulación, ya sea local o sistémica, lo cual agota los factores de coagulación y el fibrinógeno, además de causar trombocitopenia, ya que las plaquetas se activan y consumen.

Los múltiples trastornos que se relacionan con DIC incluyen septicemia (en la que la coagulación se activa por la presencia de lipopolisacáridos), cáncer, traumatismo, quemaduras o morbilidad asociada al embarazo (en la que se liberan factores hísticos). El aneurisma aórtico y los hemangiomas cavernosos pueden favorecer la DIC porque permiten la estasis vascular; las mordeduras de serpientes causan DIC por la introducción de toxinas exógenas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La hemorragia en la DIC casi siempre ocurre en múltiples sitios, como catéteres intravenosos o incisiones, y puede ser diseminada (púrpura fulminante). La DIC relacionada con neoplasias malignas puede manifestarse, sobre todo, como trombosis (síndrome de Trousseau).

B. Datos de laboratorio

Al comienzo de la DIC, el recuento plaquetario puede permanecer dentro de los límites normales, aunque menor que la cifra basal. Hay una trombocitopenia progresiva (rara vez grave), prolongación del tiempo de protrombina (PT), disminución de las concentraciones de fibrinógeno y finalmente elevación en el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). La concentración del dímero D casi siempre se incrementa por la activación de la coagulación y formación difusa de enlaces cruzados de fibrina. En 10 a 20% de los pacientes se observan esquistocitos en el frotis sanguíneo, producidos por el cizallamiento de los eritrocitos en la microvasculatura. Las alteraciones de laboratorio en el síndrome HELLP (hemólisis, aumento de enzimas hepáticas, plaquetas bajas), una forma grave de DIC con tasa de mortalidad muy elevada que ocurre en el periodo próximo al parto, incluye incremento de transaminasas y (en muchos casos) lesión renal por hemoglobinuria macroscópica y nefropatía por pigmento. La DIC relacionada con cáncer puede caracterizarse por recuentos plaquetarios y estudios de coagulación normales, pero los médicos a menudo buscan disminución del recuento plaquetario y de fibrinógeno, con prolongación del INR.

Tratamiento

Es preciso tratar el trastorno causal subyacente (p. ej., antimicrobianos, quimioterapia, cirugía o conclusión del embarazo). Si hay hemorragia de importancia clínica, debe lograrse la hemostasia (cuadro 14-6).

Sólo deben administrarse hemoderivados si hubo hemorragia de importancia clínica o si se considera probable que ésta ocurra si no se interviene (cuadro 14-6). En la mayor parte de los casos, el objetivo del tratamiento plaquetario es rebasar 20 000 o que sea >50 000/ml en caso de hemorragia grave, como la intracraneal. El plasma fresco congelado se administra sólo a pacientes con prolongación de aPTT y PT, además de hemorragia significativa. Puede administrarse crioprecipitado si hay hemorragia y las concentraciones de fibrinógeno son <80 a 100 mg/100 ml. El médico debe corregir las concentraciones de fibrinógeno con crioprecipitados antes de administrar plasma fresco congelado para la corrección de PT y aPTT prolongados, para verificar si la reposición de fibrinógeno sola corrige el PT y aPTT. Deben vigilarse las cifras de PT, aPTT, fibrinógeno y plaquetas al menos cada 6 a 8 h en pacientes con enfermedad aguda con DIC.

En algunos casos de hemorragia resistente al tratamiento, pese a la administración de hemoderivados, puede considerarse la administración de heparina en dosis bajas. El médico debe recordar que el DIC es un trastorno principalmente de coagulación excesiva con fibrinólisis secundaria y la heparina puede interferir con la producción de trombina, lo que puede ocasionar disminución del consumo de proteínas de coagulación y plaquetas. Puede utilizarse la administración en goteo continuo intravenoso de 5 a 10 U/kg/h (no la administración en bolo) con juicio clínico apropiado. Sin embargo, está contraindicada la administración de heparina si no puede mantenerse un recuento plaquetario en 50 000/μl o más y en casos de hemorragia del sistema nervioso central, hemorragia gastrointestinal, desprendimiento de placenta y cualquier otra alteración que podría requerir cirugía inminente. Puede considerarse la administración de inhibidores de la fibrinólisis en algunos pacientes con DIC resistente al tratamiento, pero esto puede favorecer coagulación peligrosa y no debe administrarse sin consultar con un hematólogo.

El tratamiento del síndrome HELLP debe incluir la evacuación del útero (p. ej., parto de un producto a término o casi a término, o extracción de fragmentos placentarios o fetales retenidos). Los pacientes con síndrome de Trousseau requieren tratamiento de la neoplasia maligna subyacente, administración de heparina no fraccionada o de LMWH subcutánea en dosis terapéuticas para corregir la trombosis, ya que la warfarina casi siempre es ineficaz para la prevención secundaria de tromboembolia en estos casos. Típicamente, se incrementan las concentraciones de fibrinógeno y plaquetas y se normalizan las cifras de PT (INR) y aPTT, pero esto puede tardar días. Es necesario iniciar de inmediato la quimioterapia (casi siempre en las 24 h siguientes al diagnóstico) en pacientes con DIC relacionada con leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia), junto con la administración de hemoderivados según las indicaciones clínicas.

Cuándo referir

• La hemorragia difusa que no responde a la administración de hemoderivados debe valorarse por un hematólogo.

• En todos los pacientes con DIC debe iniciarse tratamiento con heparina o con LMWH.

Cuándo hospitalizar

La mayoría de los pacientes con DIC ya se encuentran hospitalizados al momento en que se detecta.

OTROS TRASTORNOS CAUSANTES DE TROMBOCITOPENIA

1. Trombocitopenia inducida por fármacos

Los mecanismos que explican la trombocitopenia inducida por fármacos en muchos casos son inmunitarios, aunque existen excepciones (como la quimioterapia). El cuadro 14-7 muestra los fármacos que pueden ocasionar trombocitopenia. El cuadro típico inicial de la trombocitopenia inducida por fármacos es la trombocitopenia grave y hemorragia mucocutánea, siete a 14 días después de tener contacto con un fármaco nuevo, aunque es posible que surjan cuadros iniciales muy diversos. Interrumpir la administración del fármaco causal ocasiona resolución de la trombocitopenia en siete a 10 días en la mayor parte de los casos, pero la cinética de recuperación depende de la causa de eliminación del fármaco, la cual puede verse afectada por la función hepática y renal. En los casos de trombocitopenia grave habrá que recurrir a transfusiones de plaquetas con IVIG (solamente casos de origen inmunitario) o sin ella.

2. Púrpura posterior a transfusión (PTP)

La púrpura posterior a transfusión (PTP) es un trastorno raro que se manifiesta por trombocitopenia de inicio súbito en un individuo que recibió transfusión de eritrocitos, plaquetas o plasma en la semana previa a la detección de la trombocitopenia. En la mayoría de las personas con PTP se detectan anticuerpos contra el antígeno plaquetario Pl^A1. Casi todos los pacientes con PTP son mujeres multíparas o personas que recibieron transfusiones. Son típicas la trombocitopenia y hemorragia graves. El tratamiento inicial consiste en la administración de IVIG (1 g/kg/día por dos días), que debe iniciarse en cuanto se sospeche el diagnóstico. Las plaquetas no están indicadas, a menos que haya hemorragia grave, pero si van a administrarse, es preferible que tengan compatibilidad de HLA. Puede usarse un segundo curso o IVIG, plasmaféresis, corticoesteroides o esplenectomía en casos resistentes. Para transfusiones ulteriores se prefiere usar hemoderivados negativos para Pl^A1 o lavados.

3. Enfermedad de von Willebrand tipo 2B

La enfermedad de von Willebrand (vWD) tipo 2B produce trombocitopenia crónica, casi siempre leve a moderada a causa de una molécula anormal de vWF que se une con mayor afinidad a las plaquetas, lo que induce agregación y eliminación de las mismas.

4. Secuestro plaquetario

En cualquier momento determinado, un tercio de la masa plaquetaria se encuentra secuestrada en el bazo. La esplenomegalia, secundaria a diversos trastornos (eCuadro 14-1), puede causar trombocitopenia de gravedad variable. Siempre que sea posible, debe intentarse el tratamiento del trastorno subyacente, pero pueden considerarse la esplenectomía, la embolización esplénica o la radiación esplénica en casos seleccionados.

5. Embarazo

La trombocitopenia gestacional se debe a la expansión progresiva del volumen sanguíneo típica del embarazo y que causa hemodilución. Hay citopenias, aunque la producción de células sanguíneas es normal o está aumentada. Sin embargo, se observan recuentos plaquetarios <100 000/ml en <10% de las embarazadas en el tercer trimestre; los descensos <70 000/ml obligan a pensar en ITP relacionada con el embarazo, preeclampsia o alguna microangiopatía trombótica relacionada con el embarazo.

6. Infección o septicemia

Es posible que haya defectos plaquetarios por mecanismos inmunitarios o por alteraciones en la producción, y puede haber una superposición importante con DIC concomitante. En cualquier caso, el recuento plaquetario casi siempre mejora con el tratamiento antimicrobiano eficaz o cuando se resuelve la infección. En algunos pacientes graves, un defecto de la inmunomodulación puede hacer que los macrófagos de la médula ósea (histiocitos) atrapen componentes celulares de la médula en un proceso llamado hemofagocitosis. Este fenómeno suele resolverse cuando se soluciona la infección, pero en ciertas infecciones (virus de Epstein-Barr) se necesita la inmunodepresión. La hemofagocitosis también puede ocurrir en presencia de una neoplasia maligna, en cuyo caso el trastorno casi nunca responde al tratamiento con inmunosupresión. La trombocitopenia relacionada con septicemia puede deberse a incremento de la eliminación hepática de plaquetas causada por pérdida de radicales asialoglucoproteínicos en la superficie plaquetaria.

7. Seudotrombocitopenia

La seudotrombocitopenia se debe a la aglomeración de plaquetas inducida por el anticoagulante EDTA; el fenómeno casi siempre desaparece cuando la sangre se colecta en un tubo que contenga anticoagulante de citrato.

TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Generalidades

Los trastornos cualitativos hereditarios de las plaquetas son mucho menos frecuentes que los trastornos adquiridos de la función plaquetaria (véase más adelante) y causan hemorragia de gravedad variable, a menudo desde la infancia. Sin embargo, en ocasiones los trastornos de la función plaquetaria pueden pasar desapercibidos hasta una edad más avanzada, cuando se presenta una hemorragia excesiva después de una agresión hemostática suficiente. Por lo tanto, se desconoce la incidencia real de los trastornos plaquetarios cualitativos hereditarios.

El síndrome de Bernard-Soulier (BSS) es un trastorno hemorrágico raro autosómico recesivo que se debe a la expresión baja o anormal de la glucoproteína Ib/IX (receptor vWF) en la membrana plaquetaria.

La trombastenia de Glanzmann se debe a una anomalía cualitativa o cuantitativa en los receptores para glucoproteína IIb/IIIa en la membrana plaquetaria, necesarios para la unión del fibrinógeno y el vWF, los cuales forman puentes entre las plaquetas durante la agregación. La forma de herencia es autosómica recesiva.

En circunstancias normales, las plaquetas activadas liberan el contenido de gránulos plaquetarios para reforzar la respuesta de agregación. La enfermedad por defecto del almacenamiento intraplaquetario se produce por defectos en la liberación de gránulos plaquetarios alfa o densos (delta), o ambos (enfermedad por almacenamiento alfa-delta).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En pacientes con trombastenia de Glanzmann, el inicio de la hemorragia casi siempre se produce en la lactancia o la infancia. Es posible que el grado de deficiencia de IIb/IIIa no se relacione bien con los síntomas hemorrágicos. Los individuos con enfermedad por defecto del almacenamiento intraplaquetario tienen hemorragia variable, desde leve y relacionada con traumatismos, hasta espontánea.

B. Datos de laboratorio

En el síndrome de Bernard-Soulier hay plaquetas demasiado grandes (se aproximan al tamaño de los eritrocitos), trombocitopenia moderada y tiempo de hemorragia prolongado. Los estudios de agregación plaquetaria muestran un defecto marcado como respuesta a la ristocetina, pero la agregación es normal en respuesta a otros agonistas; la adición de plaquetas normales corrige la agregación alterada. El diagnóstico puede confirmarse mediante citometría de flujo plaquetario.

En la trombastenia de Glanzmann, los estudios de agregación plaquetaria muestran daño marcado de la agregación como respuesta al estímulo con agonistas típicos.

La enfermedad por defecto del almacenamiento intraplaquetario describe los defectos en el número o en el contenido de los gránulos plaquetarios α, los densos, o en ambos. El síndrome de plaqueta gris denota las anormalidades de los gránulos alfa de las plaquetas, trombocitopenia y fibrosis de la médula. En el frotis de sangre se identifican plaquetas agranulares y el diagnóstico se confirma por microscopia electrónica.

La enfermedad por defecto del almacenamiento intraplaquetario relacionada con albinismo comprende el defecto de gránulos densos dentro de un cuadro de albinismo oculocutáneo, como los síndromes de Hermansky-Pudlak y de Chediak-Higashi. Por medio de microscopia electrónica se confirma el diagnóstico.

La enfermedad por defecto del almacenamiento intraplaquetario no relacionada con albinismo es consecuencia de defectos cuantitativos o cualitativos en los gránulos densos y se identifica en los síndromes de Ehlers-Danlos y Wiskott-Aldrich, entre otros.

La enfermedad plaquetaria de Quebec comprende trombocitopenia leve, una molécula anormal del factor plaquetario V y tiempo de hemorragia prolongado. Por lo general, los pacientes presentan hemorragia moderada. Es interesante que la transfusión de plaquetas no reduzca la hemorragia.

Los pacientes tienen tiempo de sangrado prolongado. Es característico que los estudios de agregación plaquetaria muestren disociación plaquetaria seguida de una respuesta de agregación inicial; la microscopia electrónica confirma el diagnóstico.

Tratamiento

La base del tratamiento (incluida la profilaxia en torno al procedimiento) es la transfusión de plaquetas normales, aunque el acetato de desmopresina (DDAVP), los antifibrinolíticos y el factor VII activado recombinante humano también han dado buenos resultados.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Es más frecuente la disfunción plaquetaria adquirida que la hereditaria; el uso generalizado de medicamentos con actividad en las plaquetas explica la mayor parte de los casos de defectos cualitativos (cuadro 14-8). En estos casos, la inhibición plaquetaria casi siempre disminuye cinco a 10 días después de interrumpir el fármaco. En los casos donde la función plaquetaria no se ve afectado de manera irreversible, la inhibición plaquetaria se recupera con la eliminación del fármaco del organismo. A veces es indispensable la transfusión de plaquetas si hay hemorragia con importancia clínica.

Los signos de toxicidad por ácido acetilsalicílico en estudios de laboratorio incluyen prolongación del tiempo de cierre del cartucho de adrenalina del sistema del analizador-100 de la función plaquetaria (PFA) o una menor agregación al colágeno en dosis pequeñas y la trombina (y conservación de la agregación en reacción a dosis grandes de colágeno y trombina) en estudios de agregación plaquetaria. Se pueden observar alteraciones en los estudios de agregación plaquetaria en el contexto de los defectos plaquetarios cuantitativos inducidos por otros trastornos, pero los defectos específicos varían de modo considerable.

TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA COAGULACIÓN

1. Hemofilia A y B

Generalidades

La frecuencia de la hemofilia A es de 1 por cada 5 000 varones nacidos vivos, mientras que la hemofilia B se presenta en cerca de 1 por cada 25 000 varones nacidos vivos. Su herencia recesiva ligada a X, lo que conduce a varones afectados y mujeres portadoras. No hay predilección racial. La prueba para su detección está indicada en lactantes masculinos asintomáticos con antecedentes familiares de hemofilia asintomáticos o que presentan hemorragia excesiva, adolescentes o adultos asintomáticos que tienen hemorragia excesiva inesperada por un traumatismo o un procedimiento que implique penetración corporal.

Los inhibidores del factor VIII se desarrollan en cerca de 30% de los pacientes con hemofilia A; los inhibidores del factor IX se desarrollan en menos de 5% de los individuos con hemofilia B.

El riesgo de que se genere un inhibidor de los factores VIII o IX alcanza su máximo en personas con hemofilia intensa que tengan un hermano en el cual se produjo la formación de dicha sustancia; en toda esta situación pueden influir las características del comienzo de la administración por la reposición del factor en la niñez, así como el tipo de mutación.

Un porcentaje sustancial de pacientes de edad avanzada con hemofilia adquirieron la infección por VIH, HVC o ambos, en el decenio de 1980 por la exposición a concentrados de factores y hemoderivados contaminados.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La hemofilia grave (actividad del factor VIII <1%) se manifiesta en varones, ya sea en la lactancia o al comienzo de la infancia, con hemorragia espontánea en las articulaciones, tejidos blandos u otros sitios. La hemorragia espontánea es rara en individuos con hemofilia leve (actividad del factor VIII >5%), pero es factible que haya hemorragia con un estímulo hemostático significativo (p. ej., cirugía, traumatismo). Los síntomas intermedios se desarrollan en pacientes con hemofilia moderada (actividad del factor VIII de 1 a 5%). Las mujeres portadoras de hemofilia casi siempre son asintomáticas.

Por lo común, la artropatía hemofílica significativa se evita en individuos que han recibido desde la niñez y por tiempo prolongado elementos profilácticos como el concentrado del factor, en tanto que tal artropatía es frecuente en adultos que han presentado hemartrosis recurrentes.

La producción del inhibidor de los factores VIII o IX se caracteriza por episodios hemorrágicos resistentes al tratamiento con el concentrado de los factores VIII o IX de coagulación, y hemorragias nuevas o atípicas.

B. Datos de laboratorio

La hemofilia se diagnostica mediante la demostración de un nivel de actividad bajo reproducible aislado del factor VIII o del factor IX en ausencia de otras alteraciones. Si el aPTT se prolonga, casi siempre se corrige al mezclar la muestra con plasma normal. La causa radica en diversas mutaciones posibles que incluyen inversiones, deleciones grandes y pequeñas, mutaciones de sentido erróneo y mutaciones sin sentido. Según el nivel de actividad residual del factor VIII o IX y la sensibilidad de la tromboplastina usada en la reacción de coagulación, el aPTT puede prolongarse o no (aunque por lo general es muy prolongado en la hemofilia grave). La hemofilia se clasifica conforme al nivel de actividad plasmática del factor. La hemofilia grave se caracteriza por una actividad del factor <1%; la forma leve de la enfermedad tiene >5% de actividad del factor; y la intermedia se acompaña de una actividad del factor entre 1 y 5%. Las portadoras asintomáticas pueden tener manifestaciones si se produce lionización significativa que favorece el gen defectuoso del factor VIII o IX, lo que reduce la actividad del factor VIII o IX a <50%. Por lo general ocurre diátesis hemorrágica clínica una vez que la actividad del factor es inferior a 20 por ciento.

En presencia de un inhibidor del factor VIII o del factor IX se produce una eliminación acelerada y un incremento subóptimo o ausente de la actividad medida del factor administrado, por lo que el aPTT no se corrige con la mezcla. La prueba Bethesda mide la potencia del inhibidor.

Tratamiento

Los concentrados de factor VIII o productos del factor IX derivados de plasma o recombinantes son la base del tratamiento. El estándar de atención para la mayor parte de los individuos con hemofilia grave es la profilaxia primaria: hacia los cuatro años de edad, la mayor parte de los niños con hemofilia grave deben recibir dos a tres veces por semana la administración IV del factor para prevenir hemartrosis recurrente que de otra forma caracterizaría al trastorno y que ocasiona morbilidad musculoesquelética grave. En casos selectos de hemofilia no grave o como auxiliar a la profilaxia en hemofilia grave, el tratamiento con productos de factor también pueden administrarse en el periodo cercano al procedimiento, antes de la realización de actividades de alto riesgo (como actividades deportivas) o como sea necesario para el tratamiento de episodios de hemorragia (cuadro 14-9). Las moléculas de los factores VIII y IX recombinantes obtenidas por bioingeniería con semivida prolongada han sido probadas para su uso clínico y podrían permitir intervalos de dosificación más prolongados en pacientes que reciben tratamiento profiláctico. La decisión de cambiar a un producto de acción prolongada es específica para cada paciente. Los productos del factor IX de acción prolongada tienen un claro valor añadido al reducir la frecuencia de inyecciones de factor. Esto no está claro con los productos de factor VIII de acción prolongada aprobados en fecha reciente. Los pacientes con hemofilia A leve pueden responder a la administración intravenosa o intranasal, según sea necesario, con DDAVP. Los antifibrinolíticos pueden ser útiles en casos de hemorragias de las mucosas y a menudo se utilizan como tratamiento auxiliar, por ejemplo después de procedimientos dentales. El suministro de un gen funcional de factor IX utilizando vectores virales modificados continúa explorándose en estudios clínicos, mostrando mejoría en los resultados iniciales en pacientes con hemofilia B grave en las concentraciones basales de factor IX, de forma que se reduce o se elimina la necesidad de administración profiláctica de proteínas de factor IX.

Tal vez sea posible contrarrestar las concentraciones bajas de inhibidores (menos de 5 unidades Bethesda [BU]) con la administración de dosis más altas de factor, pero el tratamiento de la hemorragia en presencia de ajustes altos de un inhibidor (>5 BU) requiere infusión de un concentrado de complejo de protrombina activado (como FEIBA [actividad de derivación del inhibidor del factor VIII]) o factor VII recombinante activado. La inducción de tolerancia al inhibidor, que se logra con la administración de dosis más altas (50 a 300 unidades/kg por vía IV de factor VIII al día) durante seis a 18 meses, es exitosa en 70% de los pacientes con hemofilia A y en 30% de aquellos con hemofilia B. Sin embargo, los sujetos con hemofilia B que se someten a inducción de tolerancia al inhibidor tienen riesgo de desarrollar síndrome nefrótico y reacciones anafilácticas, lo que hace menos factible la erradicación de sus inhibidores. La inmunomodulación adicional a veces permite la erradicación en pacientes seleccionados que son resistentes a la inducción de tolerancia con un inhibidor.

El celecoxib, un antiinflamatorio no esteroideo con selectividad por la ciclooxigenasa-2 (COX-2, cyclooxygenase) puede usarse para combatir los síntomas de la artritis; en términos generales, será mejor no usar otros NSAID y ácido acetilsalicílico por el mayor riesgo de hemorragia al inhibir la función plaquetaria. Por lo regular, se utilizan los opioides por vía oral con fin analgésico; a menudo también se requiere cirugía que incluya reemplazo articular total.

El tratamiento antirretroviral se administra de manera casi universal a los individuos con infección por VIH. Los pacientes con infección por virus de la hepatitis C deben ser referidos para tratamiento a fin de erradicar el virus.

Cuándo referir

Todo paciente con hemofilia debe atenderse con regularidad en un centro integral para el tratamiento de la hemofilia.

Cuándo hospitalizar

• Procedimientos traumáticos mayores por la necesidad de infusiones repetidas de concentrado del factor de coagulación.

• Hemorragia que no responde al tratamiento ambulatorio.

2. Enfermedad de von Willebrand

Generalidades

El factor de von Willebrand (vWF) es una glucoproteína multimérica inusualmente grande que se une con su receptor, la glucoproteína plaquetaria Ib, y une las plaquetas entre ellas y las fija a la matriz subendotelial en el sitio de lesión vascular. El vWF también tiene un sitio para unión del factor VIII, con lo que prolonga su semivida en la circulación.

Entre 75 y 80% de los pacientes con vWD tienen el tipo 1 del trastorno. Es una anomalía cuantitativa de la molécula vWF que casi nunca se relaciona con una mutación causal identificable en el gen que codifica este factor.

Entre 15 y 20% de los pacientes con enfermedad de vW, tiene el tipo 2. La causa de los tipos 2A y 2B de esta enfermedad es un defecto cualitativo en la molécula del vWF. Los tipos 2N y 2M del trastorno se deben a defectos en el vWF que disminuyen la unión con el factor VIII y con las plaquetas, respectivamente. Un dato importante es que la vWD tipo 2N tiene un cuadro clínico semejante a la hemofilia A, salvo por antecedentes familiares que muestran afectación en las mujeres. Los niveles de actividad del factor VIII son muy bajos; la actividad y el antígeno (Ag) vWF son normales. En la vWD tipo 2M se observa un tipo multimérico normal. La vWD tipo 3 es rara; y los pacientes con tipo I tienen un defecto cuantitativo, pero la homocigocidad de la mutación o la heterocigocidad doble producen concentraciones indetectables de vWF con hemorragia grave en la lactancia o infancia.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los pacientes con vWD tipo 1 casi siempre tienen hemorragia de tipo plaquetario leve o moderada (sobre todo en tegumentos y mucosas). Las personas con el tipo 2 de la enfermedad suelen tener hemorragia moderada a grave que inicia durante la infancia o adolescencia. Los pacientes con von Willebrand tipo 3 muestran un fenotipo con hemorragias graves.

B. Datos de laboratorio

En el tipo 1 de la vWD, la actividad de vWF (por la prueba con cofactor ristocetina) y el antígeno son un poco bajos; el tipo del multímero vWF es normal (cuadro 14-10). La prueba de laboratorio para distinguir entre el tipo 2A y 2B de vWD casi siempre muestra una proporción entre antígeno vWF y la actividad del vWF cercana a 2:1, así como un tipo de multímero carente de los multímeros de mayor peso molecular. La trombocitopenia es frecuente en la vWD tipo 2B debido a una mutación con ganancia de función de la molécula vWF que incrementa la unión con su receptor en las plaquetas, lo que conduce a la eliminación de éstas. El estudio de agregación de las plaquetas del paciente inducida por ristocetina (RIPA) muestra un incremento de la agregación plaquetaria en respuesta a las concentraciones bajas de ristocetina. Excepto por las formas más graves de la vWD en las que hay una actividad muy baja del factor VIII, el aPTT y el PT suelen ser normales.

Tratamiento

El tratamiento de la vWD se resume en el cuadro 14-9. La DDAVP es útil en el tratamiento de la hemorragia leve en casi todos los casos de vWD tipo 1 y en algunos del tipo 2. La DDAVP induce la liberación del vWF y del factor VIII de los sitios de almacenamiento, lo que provoca aumentos en ellos hasta concentraciones dos a siete veces más altas de la inicial. Se recomienda emprender un estudio terapéutico de prueba para corroborar las concentraciones suficientes de vWF después del tratamiento. A causa de la taquifilaxia y el riesgo de hiponatremia notable como consecuencia de retención de líquidos, será mejor no administrar más dosis en un periodo de 48 h. En todas las demás situaciones clínicas se utilizan concentrados de factor VIII que contienen vWF de pureza intermedia o productos de vWF obtenidos por bioingeniería, y cuando no se puede cohibir la hemorragia con DDAVP. No debe administrarse crioprecipitado debido a la falta de inactivación viral. Los antifibrinolíticos (p. ej., ácido aminocaproico) pueden usarse en forma complementaria para la hemorragia mucosa o para procedimientos. Las embarazadas con vWD casi nunca requieren tratamiento por el aumento fisiológico normal de las concentraciones de vWF (hasta tres veces la concentración inicial) que se observan en el trabajo de parto; sin embargo, en caso de hemorragia excesiva pueden administrarse concentrados de factor VIII que contengan vWF. Además, las pacientes presentan un riesgo significativo de hemorragia en los primeros días de puerperio cuando disminuyen las concentraciones de vWF como consecuencia de la disminución en las concentraciones de estrógenos.

3. Deficiencia de factor XI

La deficiencia de factor XI (a veces denominada hemofilia C) se hereda como rasgo autosómico recesivo, lo que origina defectos heterocigóticos u homocigóticos. Es más frecuente entre personas descendientes de judíos asquenacíes. Aunque las concentraciones de factor XI siempre son bajas, no tienen una relación adecuada con los síntomas hemorrágicos. La hemorragia leve es más frecuente; la cirugía o un traumatismo pueden exponer o agravar la tendencia hemorrágica. El FFP es la base del tratamiento, ya que en Estados Unidos no hay concentrado de factor XI. La administración conjunta de ácido aminocaproico se considera necesaria para procedimientos o episodios hemorrágicos que afecten las mucosas (cuadro 14-9).

4. Coagulopatías hereditarias menos frecuentes

Las deficiencias congénitas de los factores II, V, VII y X de la coagulación son raras, y por lo general, se heredan por un mecanismo recesivo autosómico. En forma característica, hay prolongación de PT (y de aPTT en el caso de la deficiencia de los factores X y II) que se corrige al mezclarlos con el plasma normal. La deficiencia del factor II se trata con un concentrado del complejo protrombínico; la del factor V necesita infusiones de FFP o de plaquetas (que pueden tener el factor V en sus gránulos α); la deficiencia del factor VII se trata con factor VII activado humano en dosis de 15 a 30 mg/kg de peso cada 4 a 6 h. En el pasado, la deficiencia de factor X se trataba con plasma fresco congelado, pero hoy en día se cuenta con un producto de factor X derivado del plasma, aprobado por la FDA.

La deficiencia del factor XIII, una transglutamasa, que se liga con la fibrina por enlaces cruzados, de manera característica ocasiona hemorragia tardía, que surge horas o días después de alguna situación que desafíe la hemostasia (como cirugía o traumatismo). El trastorno por lo común dura toda la vida y las hemorragias intracraneales espontáneas, así como la pérdida repetitiva de embarazos en las mujeres, al parecer surgen con mayor frecuencia en tales pacientes en comparación con otras deficiencias congénitas. El tratamiento más indicado para la hemorragia o la profilaxia quirúrgica es la administración de crioprecipitado o goteo endovenoso de concentrado del factor XIII derivados de plasma (está disponible para un estudio de investigación; solamente es adecuado para individuos con deficiencia de la subunidad A).

La deficiencia de antiplasmina alfa-2 es un trastorno raro que ocasiona aceleración de la fibrinólisis a través de la inhibición insuficiente de plasmina. El carácter heterocigoto respecto al trastorno por lo común genera una tendencia hemorrágica leve, en tanto que los síntomas hemorrágicos en homocigotos pueden ser muy graves. El diagnóstico se corrobora por cuantificación de la concentración de antiplasmina por debajo de los límites de referencia; aPTT y PT son normales. En algunos casos, el tratamiento de la hemorragia o la profilaxia quirúrgica se hace con el ácido aminocaproico. Es extraordinariamente rara la deficiencia congénita del activador de plasminógeno I (PAI-I, plasminogen activator I) y puede originar hemorragia leve o moderada; puede ser identificado el trastorno a causa de la extensión en extremo pequeña de los límites de referencia normales de PAI-1.

La afibrinogenemia congénita es muy rara y ocasiona hemorragia leve o intensa; la frecuencia de aborto espontáneo en el primer trimestre aumenta en mujeres con este trastorno. En forma típica se prolonga PT más que aPTT y la medición de fibrinógeno funcional indica menor actividad. El tratamiento se basa en la administración de concentrado de fibrinógeno (en Estados Unidos es el producto de elección que ha aprobado la FDA), un crioprecipitado con FFP y tiene como meta incrementar la concentración de fibrinógeno plasmático a más de 80 mg/100 ml.

Las deficiencias congénitas del factor XII, la precalicreína, el cininógeno de alto peso molecular pueden ocasionar prolongación de aPTT que se corrige con la incubación extendida, pero que no ocasiona hemorragia.

TRASTORNOS ADQUIRIDOS

1. Anticuerpos adquiridos contra el factor VIII

Los anticuerpos espontáneos contra el factor VIII se desarrollan a veces en adultos sin antecedentes de hemofilia; el mayor riesgo lo tienen los adultos de edad avanzada y los individuos con neoplasias linfoproliferativas o alguna colagenopatía, en puérperas y los pacientes posoperados. El cuadro clínico típico incluye equimosis extensas en tejido blando, hematomas y hemorragia mucosa, a diferencia de la hemartrosis en la hemofilia A congénita. El aPTT se prolonga y no se corrige con la mezcla; la actividad del factor VIII es baja y la prueba Bethesda revela el ajuste del inhibidor. Los inhibidores con ajustes bajos (<5 BU) a menudo se contrarrestan con la infusión de dosis altas de concentrados de factor VIII, mientras que los inhibidores con ajustes altos (>5 BU) deben tratarse con infusiones repetidas de concentrados de complejo de protrombina activada o factor VII recombinante humano activado, o factor VIII recombinante de origen porcino (sólo en pacientes con hemofilia A). Además del establecimiento de la hemostasia con alguna de estas medidas, debe iniciarse el tratamiento inmunodepresor con corticoesteroides y ciclofosfamida oral; en los casos de resistencia hay que considerar el tratamiento con IVIG, rituximab o plasmaféresis. A diferencia de la deficiencia congénita de factor VIII, la hemorragia de los pacientes no se correlaciona bien con la concentración de factor VIII, de forma que el médico debe estar preocupado por cualquier elevación en el aPTT como consecuencia de un inhibidor adquirido de factor VIII. Todos estos pacientes requieren valoración por un hematólogo.

2. Anticuerpos adquiridos contra el factor II

Los pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos a veces tienen especificidad por el factor II de coagulación (protrombina), lo que casi siempre produce hipoprotrombinemia y hemorragia. Los estudios de mezcla pueden revelar o no la presencia de un inhibidor, ya que el anticuerpo casi siempre se une con una parte sin actividad enzimática de la molécula que acelera la eliminación, aunque lo habitual es que el PT sea prolongado y las concentraciones de factor II bajas. En caso de hemorragia, se administra FFP. El tratamiento es con inmunodepresores.

3. Anticuerpos adquiridos contra el factor V

Los productos que contienen factor V bovino (como la trombina tópica o el pegamento de fibrina usados a menudo en procedimientos quirúrgicos) pueden conducir a la formación de un anticuerpo contra el factor V, específico para el factor V humano. Las manifestaciones clinicopatológicas varían desde prolongación de PT en un sujeto asintomático, hasta la hemorragia grave. Los estudios de mezcla sugieren la presencia de un inhibidor y el nivel de actividad del factor V es bajo. En casos con hemorragia grave o que pone en peligro la vida, deben administrarse IVIG, transfusión de plaquetas o ambas; puede ofrecerse inmunodepresión (como para los inhibidores adquiridos del factor VIII).

4. Deficiencia de vitamina K

La deficiencia de vitamina K puede ocurrir como resultado del consumo alimenticio deficiente de vitamina K (proveniente de verduras de hojas verdes, soya y otras fuentes), absorción deficiente o descenso de la producción por la flora bacteriana (por la administración de quimioterapia o antibióticos). Por lo general, la vitamina K participa en la actividad de la reductasa de epóxido de vitamina K que ayuda en la carboxilación-gamma posterior a la traducción de los factores de coagulación II, VII, IX y X, necesaria para su actividad. Por lo tanto, la deficiencia de vitamina K casi siempre se manifiesta con la prolongación del PT (que refleja más la actividad de los factores dependientes de la vitamina K que el aPTT) que se corrige con la mezcla; por lo general, las concentraciones de los factores de coagulación II, VII, IX y X son bajos. Un dato importante es que la concentración baja simultánea de la actividad del factor V no indica una deficiencia aislada de la vitamina K; podría indicar un defecto subyacente en la función de síntesis del hígado.

Para el tratamiento puede administrarse vitamina K₁ (fitonadiona) por IV y VO; no se recomienda la vía subcutánea porque la absorción es variable. La dosis oral es 5 a 10 mg/día y la absorción casi siempre es excelente; debe observarse al menos una mejoría parcial en el PT luego de un día de la administración. La administración IV (1 mg/día) normaliza el PT prolongado, aun en menos tiempo que la oral; debido a las descripciones de anafilaxia, las dosis parenterales deben ser más bajas y con administración lenta (p. ej., durante 30 min) mientras se mantiene la vigilancia.

5. Coagulopatía de la hepatopatía

La disfunción hepática por cirrosis u otras causas disminuye la síntesis de factores de coagulación, incluidos los factores II, VII, V, IX y fibrinógeno, pero es posible que la concentración de factor VIII se incremente a pesar de las concentraciones bajas de los demás factores de la coagulación. El PT (y en la enfermedad avanzada, también el aPTT) casi siempre se prolonga y se corrige al mezclar la muestra con plasma normal. Sin embargo, el nivel alto de factor V a pesar del descenso en la actividad de los factores II, VII, IX y X, sugiere deficiencia de vitamina K y no hepatopatía (véase antes). Las deficiencias cualitativas y cuantitativas de fibrinógeno también son frecuentes entre las personas con hepatopatía avanzada, lo que casi siempre prolonga el PT, tiempo de trombina y tiempo de reptilasa.

La coagulopatía de la hepatopatía casi nunca requiere tratamiento hemostático hasta que surjan complicaciones hemorrágicas. Puede considerarse la infusión de FFP si hay hemorragia activa con prolongación significativa de aPTT y PT. Sin embargo, el efecto es transitorio y la preocupación por la sobrecarga de volumen limita a veces las infusiones. Los pacientes con hemorragia y nivel de fibrinógeno <80 mg constante deben recibir crioprecipitado. El trasplante hepático, si es posible, normaliza la síntesis de factores de coagulación. Usar factor VII activado recombinante humano en personas con várices sangrantes es motivo de controversia, aunque algunos subgrupos de pacientes se benefician de ello.

6. Consumo de warfarina

Véase más adelante la sección de Tratamiento antitrombótico.

7. Coagulación intravascular diseminada

La coagulopatía por consumo de la DIC típicamente se inicia por exposición excesiva a factor hístico y ocasiona disminución de la actividad de los factores de coagulación. El resultado puede ser hemorragia o trombosis en cualquier paciente dado. Es característica la prolongación de aPTT y PT; el recuento plaquetario y la concentración de fibrinógeno son menores a los valores iniciales.

8. Uso de heparina, fondaparinux y anticoagulantes orales nuevos

La heparina causa una prolongación drástica en el tiempo de trombina. En los pacientes que reciben este fármaco y que experimentan una hemorragia, debe suspenderse el tratamiento y, en algunos casos, administrarse sulfato de protamina; 1 mg de protamina neutraliza cerca de 100 unidades de sulfato de heparina y la dosis máxima es de 50 mg IV. Por lo general, las LMWH no prolongan el tiempo de coagulación y su efecto no es reversible del todo con protamina. No existe un fármaco para revertir la acción de fondaparinux, aunque algunos expertos sugieren el factor VIIa activado recombinante humano para casos de hemorragia potencialmente letal. Los anticoagulantes orales de acción directa (DOAC) incluyen los DTI (p. ej., dabigatrán) e inhibidores de factor Xa (p. ej., rivaroxaban, apixaban y edoxaban). Dabigatrán tiene un antagonista, un anticuerpo conocido como idarucizumab. Los fármacos antagonistas de los inhibidores del factor Xa aún se encuentran en desarrollo o esperan aprobación por la FDA (p. ej., andexanet alfa, una proteína señuelo recombinante, modificada de factor Xa humano).

9. Anticoagulantes lúpicos

Los anticoagulantes lúpicos prolongan los tiempos de coagulación (aPTT) al unirse a proteínas relacionadas con fosfolípidos, que son un componente necesario de las acciones de coagulación, pero que no ocasionan hemorragia. De hecho, predisponen a la trombosis.

Los anticoagulantes lúpicos reciben su nombre porque se identificaron en etapas tempranas en personas con colagenopatía, aunque a veces se desarrollan con mayor frecuencia en individuos con infecciones, inflamaciones o cánceres subyacentes, y también pueden existir en sujetos asintomáticos de la población general. Se observa prolongación de aPTT que no se puede corregir del todo con la mezcla. Se confirma la presencia del anticoagulante lúpico con métodos especializados como el de neutralización de fosfolípidos de fase hexagonal, el tiempo del veneno de víbora Russell diluido y la neutralización de plaquetas.

OTRAS CAUSAS DE HEMORRAGIA

En ocasiones, las anormalidades de los vasos y tegumentos pueden ocasionar hemorragia a pesar de la hemostasia normal; pueden causar tal problema enfermedades congénitas o adquiridas; estas anormalidades incluyen síndrome de Ehlers-Danlos, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Osler-Weber-Rendu y síndrome de Marfan (defectos hereditarios) y el adelgazamiento de tegumentos por corticoterapia prolongada o por envejecimiento normal, amiloidosis, vasculitis y escorbuto (defectos adquiridos). El tiempo de hemorragia suele prolongarse. Éste refleja la integridad del árbol vascular (que es anómala en las conjuntivopatías), es decir, alteraciones en la síntesis de colágeno, además de la actividad de plaquetas y los factores de la coagulación. De ser posible, hay que intentar el tratamiento del cuadro primario u oculto, pero si es imposible o impráctico (como en el caso de los síndromes congénitos) cabe considerar como tratamiento de la hemorragia el uso general de hemostáticos como la vasopresina de desamino D-arginina (DDAV). El bevacizumab tópico ha sido efectivo en algunos pacientes con epistaxis resistente al tratamiento.

TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

Los anticoagulantes disponibles a la fecha incluyen heparina no fraccionada, LMWH, fondaparinux, antagonistas de vitamina K (p. ej., warfarina) y DOAC (p. ej., dabigatrán, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) (para una revisión de los DT inyectables, véase la sección Trombocitopenia inducida por heparina).

Clases de anticoagulantes

A. Heparina no fraccionada y LMWH

La heparina no fraccionada es un polímero repetido de glucosaminoglucanos sulfatados derivados en su mayor parte de tejido intestinal porcino, con abundantes células cebadas ricas en heparina. El producto biológico es extremadamente heterogéneo con respecto a la sulfatación y en la longitud de los polímeros; las moléculas individuales pueden variar de 3 000 a 30 000. Además, sólo una tercera parte de las moléculas en una preparación dada de heparina no fraccionada contienen la secuencia de pentosacáridos cruciales necesaria para unirse a la antitrombina y, a través de la conversión de trombina, formar un inhibidor lento de la actividad de los factores de coagulación a un inhibidor rápido, ejerciendo de esta forma su efecto anticoagulante. La heparina tiene cargas muy negativas y durante la administración intravenosa se une a varios componentes sanguíneos, como las células endoteliales, plaquetas, células cebadas y proteínas plasmáticas. La farmacocinética de la heparina no fraccionada es poco predecible y el grado de anticoagulación típicamente se vigila (por medición de aPTT y concentraciones de anti-Xa) en pacientes que reciben el fármaco en dosis terapéuticas. Sólo una fracción de la dosis administrada de heparina es metabolizada por los riñones, lo que aseguró su uso en la mayor parte de los pacientes con nefropatía significativa.

Los LMWH se producen por despolimerización química de la heparina no fraccionada, ocasionando productos de bajo peso molecular (en promedio 4 500 a 6 500 D, dependiendo del LMWH). Por la menor unión a proteínas y a células, la farmacocinética de los LMWH es mucho más predecible que la de la heparina no fraccionada, lo que permite la dosificación fija con base en el peso. Todos los LMWH se eliminan principalmente por vía renal y deben evitarse o utilizarse con extremada precaución en individuos con depuración de creatinina <30 ml/min. Una semivida más prolongada permite la dosificación subcutánea una o dos veces al día, lo que permite mayor conveniencia y el tratamiento ambulatorio en casos selectos. La mayor parte de los pacientes no requieren vigilancia, aunque la vigilancia utilizando la actividad es apropiada para pacientes con nefropatía moderada, aquellos con índice de masa corporal elevada y pacientes embarazadas selectas. Casi 30% de las moléculas en una dosis de LMWH tienen la longitud suficiente (es decir, suficiente carga negativa) para unirse al sulfato de protamina, lo que permite cierto grado de neutralización del efecto anticoagulante. Los LMWH se asocian con menor frecuencia de HIT (aproximadamente 0.6%) en comparación con la heparina no fraccionada.

B. Fondaparinux

El fondaparinux, que tiene relación química con los LMWH, es una molécula sintética que consiste en una secuencia de pentosacáridos de gran actividad. Como tal, no ejerce prácticamente ninguna inhibición de la trombina y funciona de manera indirecta al inhibir el factor Xa a través de la unión con antitrombina. El fondaparinux, al igual que los LMWH, se metaboliza de manera casi exclusiva a través de los riñones y, por tanto, debe evitarse su administración en pacientes con depuración de creatinina inferior a 30 ml por minuto. Su farmacocinética predecible permite la dosificación con base en el peso. Su semivida particularmente prolongada (17 a 21 h) permite la dosificación subcutánea una vez al día, pero la ausencia de la carga característica hace que no exista unión al sulfato de protamina; por lo tanto, no existen fármacos neutralizantes eficaces, a diferencia de la heparina.

C. Antagonistas de la vitamina K (warfarina)

La warfarina es un antagonista de la vitamina K que inhibe la actividad de la carboxilasa dependientes de vitamina K, la cual es un factor importante para la modificación postraduccional de los factores de coagulación II, VII, IX y X. Aunque la warfarina puede administrarse VO, lo que representa una ventaja significativa sobre las heparinas y derivados de la heparina, los cuales deben administrarse por vía parenteral o subcutánea, con diferencias entre los individuos en cuanto a la respuesta del fármaco, lo que tiene relación con el estado nutricional, enfermedades asociadas, fármacos administrados de manera simultánea y polimorfismo genético que ocasiona una respuesta anticoagulante poco predecible. Los individuos que reciben warfarina deben ser sometidos a vigilancia periódica para verificar la intensidad del efecto anticoagulante. La intensidad de éste se reporta como INR, que corrige las diferencias en potencia de las tromboplastinas disponibles en el comercio y que se utilizan para realizar la prueba de PT.¹

D. Anticoagulantes orales de acción directa

El etexilato de dabigatrán es un DOAC de administración oral que ha sido aprobado para su uso en Estados Unidos por las siguientes indicaciones: 1) prevención de apoplejía y embolia sistémica en fibrilación auricular sin afección valvular, 2) tratamiento de DVT y embolia pulmonar (PE) en pacientes que han recibido anticoagulantes parenterales por cinco a 10 días y 3) reducción del riesgo de recurrencia de DVT y PE en pacientes con tratamiento previo. Se previene la formación de la trombina unida al coágulo y libre, así como de la agregación plaquetaria inducida por trombina. Es un fármaco que se convierte a dabigatrán con un efecto máximo en 2 h. El estado de equilibrio farmacológico se alcanza en término de tres días. La excreción renal representa casi 80% de la eliminación, de forma que es necesario el ajuste de la dosis para la depuración de creatinina con cifras de 15 a 30 ml/min; este fármaco no puede recomendarse para pacientes con depuraciones de creatinina inferiores a 15 a 30 ml/min dependiendo de la indicación (cuadro 14-11). Como sustrato del sistema de transporte de la glucoproteína-p (P-gp), debe evitarse el uso simultáneo de inductores fuertes, por ejemplo rifampicina, y debe recomendarse precaución con el uso simultáneo de inhibidores potentes de P-gp (p. ej., cetoconazol y dronedarona) en pacientes con función renal normal mientras que se recomienda la reducción de la dosis cuando se usa simultáneamente en individuos con depuración de creatinina inferior de 30 a 50 ml/min o menos, lo cual depende de la indicación (cuadro 14-11). La semivida del etexilato de dabigatrán es de 12 a 17 h. La hemorragia que no pone en riesgo la vida puede tratarse mediante la suspensión del tratamiento con dabigatrán, mantenimiento de la diuresis, medidas de sostén y administración de carbón activado (si se ingirió una dosis recientemente). Idarucizumab es un fragmento de anticuerpos que se une a dabigatrán para neutralizar su actividad, ocasionando antagonismo del efecto anticoagulante en término de minutos. Su uso se dirige al antagonismo del efecto anticoagulante en pacientes que reciben dabigatrán cuando son necesarios procedimientos o cirugía de urgencia o cuando hay hemorragia que pone en riesgo la vida o no controlada.

El rivaroxabán es un inhibidor del factor Xa de administración oral, directo, que ha sido aprobado en Estados Unidos para las siguientes indicaciones: 1) prevención de la trombosis venosa después de reemplazo de cadera o rodilla, 2) prevención de la fibrilación auricular no valvular relacionada con apoplejía, 3) tratamiento de trombosis venosa aguda y 4) reducción del riesgo de recurrencia de DVT. Su semivida varía de 5 a 13 h (más prolongada en individuos de edad avanzada). Como la excreción renal representa casi 35% de la eliminación, se requiere un ajuste de la dosis en individuos con cifras de depuración de creatinina de 30 a 50 ml/min en pacientes con fibrilación auricular. Este protocolo se recomienda para pacientes con depuraciones de creatinina inferiores a 15 a 30 ml/min (cuadro 14-11). El uso simultáneo de fármacos que son inductores o inhibidores potentes de P-gp debe evitarse y se recomienda precaución con la administración simultánea de inhibidores de P-gp con inhibidores débiles a moderados de CYP3A4 (p. ej., amiodarona, azitromicina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, felodipino, quinidina, ranolazina, verapamilo) en particular en pacientes con alteración de la función renal. Como se carece de antídoto, la hemorragia relacionada con rivaroxabán puede tratarse con la interrupción del fármaco mientras se disipa el efecto anticoagulante y mediante la administración de carbón activado (si se ingirió una dosis recientemente). Para pacientes con hemorragia que pone en riesgo la vida, puede valorarse el uso de concentrados de complejo de protrombina, concentrado de complejos de componente 4 de protrombina o factor VIIa recombinante. No es de esperar que la protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de los DOAC.

Apixabán es un inhibidor directo del factor Xa de administración oral aprobado en Estados Unidos para las siguientes indicaciones: 1) prevención de la apoplejía en la fibrilación auricular no valvular, 2) profilaxia de DVT después de cirugía de rodilla y cadera, 3) tratamiento de VTE aguda y 4) prevención de VTE recurrente. Tiene una semivida de casi 12 h en pacientes con función renal normal. El uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 y P-gp reduce las concentraciones sanguíneas de apixabán y debe evitarse su uso simultáneo. Los inhibidores duales de CYP3A4 y P-gp incrementan las concentraciones sanguíneas de apixabán y debe evitarse su uso simultáneo, pero si es necesario se recomienda la reducción de la dosis. Los cuatro DOAC aprobados se eliminan por vía renal, pero apixabán depende menos de la excreción renal; sólo 25% del fármaco se elimina por dicha vía. Sin embargo, se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con dos o tres de los siguientes factores: individuos mayores de 80 años de edad y menores de 60 kg de peso o concentraciones séricas de creatinina mayores de 1.5 mg/100 ml. Este fármaco no puede recomendarse para pacientes con depuración de creatinina inferior a 15 ml/min (cuadro 14-11). Las recomendaciones en caso de hemorragia que ponga en riesgo la vida son similares a las descritas para rivaroxabán.

Edoxabán es un inhibidor directo del factor Xa de administración oral, aprobado en Estados Unidos para las siguientes indicaciones: 1) reducción del riesgo de apoplejía y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular y 2) tratamiento de DVT y PE después de cinco a 10 días de tratamiento inicial con anticoagulantes parenterales. El inicio de acción es de 1 a 2 h con una semivida de 10 a 14 h. El edoxabán no debe utilizarse en pacientes con depuración de creatinina mayor a 95 ml/min como tratamiento para la fibrilación auricular no valvular porque incrementa el riesgo de apoplejía isquémica en comparación con la warfarina. Como la excreción renal representa casi 50% de la eliminación, es necesario el ajuste de la dosis para pacientes con depuraciones de creatinina inferiores de 15 a 50 ml/min y no puede recomendarse en individuos con depuraciones de creatinina inferiores a 15 ml/min (cuadro 14-11). También se recomienda la reducción de la dosis si el paciente pesa menos de 60 kg y si utiliza de manera simultánea ciertos inhibidores de p-Gp. El tratamiento en casos de hemorragia que pone en riesgo la vida es similar al utilizado con rivaroxabán.

No se recomienda la vigilancia sistemática para pacientes que reciben DOAC. Sin embargo, existen escenarios clínicos donde podría ser de utilidad la valoración de la actividad anticoagulante, lo que incluye casos con hemorragia activa, inminencia de cirugía urgente, sospecha de falla terapéutica o preocupación de acumulación del fármaco. No existen análisis de laboratorio estandarizados para medir el efecto anticoagulante de los DOAC. Estos fármacos poseen efectos variables sobre el PT y aPTT. Un tiempo normal de trombina excluye la presencia de concentraciones de dabigatrán de relevancia clínica; un aPTT normal probablemente descarte concentraciones farmacológicas excesivas de dabigatrán. Una concentración negativa de anti-Xa probablemente descarte concentraciones relevantes de rivaroxabán, apixabán o edoxabán; un PT normal probablemente descarte concentraciones excesivas de rivaroxabán pero no de apixabán o edoxabán. El INR es poco fiable para la valoración de la actividad del factor Xa.

Prevención de tromboembolia venosa

La frecuencia de la tromboembolia venosa (VTE) entre pacientes hospitalizados es muy variable; hasta 20% de los pacientes médicos y hasta 89% de los que reciben cuidados intensivos y los pacientes quirúrgicos de alto riesgo experimentan esta complicación, que incluye trombosis venosa profunda (DVT, deep venous thrombosis) y embolia pulmonar (PE, pulmonary embolism).

La prevención de la PE letal, que ocurre hasta en 5% de los pacientes hospitalizados de alto riesgo como consecuencia de la estancia en el hospital o la cirugía, es un objetivo principal de la prevención farmacológica. Los cuadros 14-12 y 14-13 presentan la estratificación del riesgo de DVT/VTE entre pacientes médicos y quirúrgicos hospitalizados. Los regímenes profilácticos habituales se muestran en el cuadro 14-14. Las estrategias profilácticas deben guiarse con base en la estratificación individual del riesgo; todos los pacientes con riesgo moderado y alto deben recibir profilaxia farmacológica, a menos que esté contraindicada. Las contraindicaciones para la profilaxia de VTE en pacientes hospitalizados con riesgo alto de VTE se muestran en el cuadro 14-15.

Se recomienda aplicar la profilaxia para VTE de manera prudente en pacientes médicos hospitalizados que no están graves, ya que una revisión integral de la evidencia sugirió daño por hemorragia en pacientes de bajo riesgo que recibieron dosis bajas de heparina y necrosis cutánea en pacientes con accidente vascular cerebral que usaron medias compresivas. La Padua Risk Score proporciona a los médicos una estrategia sencilla y válida para la estratificación del riesgo en pacientes médicos (cuadro 14-13). En ciertos pacientes quirúrgicos de alto riesgo debe considerarse la profilaxia prolongada, cercana a un mes, incluidos los que se someten a reemplazo total de cadera, reparación de fractura en la cadera y cirugía oncológica abdominal y pélvica. En caso de hemorragia, si el riesgo hemorrágico es elevado o si el riesgo de VTE es alto para el paciente hospitalizado (cuadro 14-12) y por tanto se requieren estrategias profilácticas combinadas, pueden aplicarse algunas medidas tromboprofilácticas con dispositivos mecánicos, como los de compresión neumática intermitente, bombas venosas para el pie o medias de compresión graduada.

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa

A. Anticoagulantes

Es importante plantear la posibilidad de tratamiento en casos de VTE a sujetos en quienes se ha confirmado objetivamente DVT o PE, o a aquellos en quienes existe una sospecha clínica elevada de que padecen el problema aunque todavía no se les practiquen estudios diagnósticos (cap. 9). El tratamiento de VTE comprende primordialmente la administración de anticoagulantes, con ello se intenta evitar la recidiva, la extensión y la embolización de los trombos y disminución del riesgo de síndrome postrombótico. En el cuadro 14-16 se incluyen esquemas sugeridos de anticoagulación.

B. Selección del tratamiento anticoagulante apropiado

Muchas personas que tienen sólo DVT pueden ser tratadas en forma ambulatoria a condición de que el peligro de hemorragia en ellas sea bajo, y la vigilancia sea satisfactoria. El cuadro 14-17 destaca los criterios de selección para tratamiento ambulatorio de la DVT.

En sujetos con PE habrá que realizar la estratificación de riesgos al momento del diagnóstico para orientar así el tratamiento y la selección. Los pacientes con inestabilidad hemodinámica persistente se clasifican como pacientes de alto riesgo (antes conocidos como pacientes con "embolia pulmonar masiva") y tienen una mortalidad temprana relacionada con PE de más de 15%. Es necesario que se les interne en una unidad de cuidados intensivos y por lo general reciban trombolíticos, además de anticoagulantes. Los pacientes con riesgo intermedio (antes conocida como "embolia pulmonar submasiva") tienen un índice de mortalidad de hasta 15% y deben atenderse en un nivel más especializado de asistencia hospitalaria; en ellos se debe considerar el uso de trombolíticos, sobre bases individuales. Los individuos de bajo riesgo tienen un índice de mortalidad <3% y son elegibles para alta inmediata o tratamiento ambulatorio.

A pesar de que los individuos con riesgo intermedio o bajo son estables hemodinámicamente, se necesitan más valoraciones para diferenciarlos. Se puede utilizar la ecocardiografía para identificar enfermos con disfunción de ventrículo derecho, elemento que lleva una connotación de riesgo intermedio. Se ha demostrado que la relación LV/RV menor que 1.0 en el angiograma/CT de tórax posee un valor predictivo negativo satisfactorio en lo referente a resultados adversos, pero la variabilidad entre observadores es grande. Se han estudiado biomarcadores séricos como el péptido natriurético de tipo B y la troponina y son más bien útiles por su valor predictivo negativo, mayoritariamente en combinación con otros elementos predictivos el índice de gravedad de la (PESI) y las calificaciones de riesgo clínico PESI simplificadas no requieren realización de pruebas adicionales, identificando con precisión a pacientes con bajo riesgo para la mortalidad a 30 días por PE (cuadro 14-18) (eCuadro 14-2) y de esta forma para la selección de pacientes potencialmente elegibles para el alta expedita o para el tratamiento ambulatorio. Las calificaciones PESI48 y sPESI48 identifican a un subgrupo de pacientes hospitalizados con riesgo intermedio para PE que fueron reclasificados como de bajo riesgo por 48 h y puede ser apropiado para el alta temprana.

1. Heparina.

La selección de un anticoagulante parenteral dependerá de las características de cada enfermo (función renal, riesgo de hemorragia inmediata, peso) y situación clínica (es decir, si se considera el uso de trombolíticos). Las LMWH tienen la misma eficacia que la heparina no fraccionada en el tratamiento inmediato de DVT y de PE y se prefiere como terapia inicial por su farmacocinética predecible que permite el uso de dosis subcutáneas, una o dos veces al día sin necesidad de mediciones seriadas en casi todos los enfermos. La vigilancia seriada del efecto terapéutico de las LMWH pudiera convenir en embarazadas, deterioro de la función renal y extremos de peso. Se han observado acumulación de LMWH y menores índices de hemorragia en pacientes con nefropatía crónica grave (depuración de creatinina <30 ml/min), razones por las cuales se ha recomendado utilizar preferentemente heparina intravenosa no fraccionada. Si se considera el uso concomitante de trombolíticos conviene esa forma de heparina. Los enfermos de VTE con un riesgo mayor de hemorragia (por ejemplo después de alguna intervención quirúrgica) podrían ser mejores candidatos para recibir heparina no fraccionada y no LMWH, porque su semivida es más corta y su acción es reversible. La heparina no fraccionada puede neutralizarse con sulfato de protamina, que tiene carga positiva, pero la protamina sólo revierte de manera parcial, cuando mucho, el efecto de LMWH. El uso de heparina no fraccionada produce HIT en cerca de 3% de los pacientes, por lo que la mayoría de las personas requiere medición plaquetaria periódica durante los primeros 10 a 14 días de exposición.

Para el tratamiento inicial de DVT y PE también puede utilizarse fondaparinux subcutáneo (inhibidor sintético del factor Xa) en dosis fijas una vez al día, con base en el peso, sin incremento en la frecuencia de hemorragia, en comparación con lo observado con LMWH. Su uso debe frenarse en sujetos con un mayor riesgo de hemorragia o nefropatía porque su acción no es reversible, su semivida es larga y se elimina principalmente por los riñones.

2. Warfarina.

Los pacientes con DVT con o sin PE necesitan anticoagulantes durante un mínimo de tres meses para reducir el riesgo de que la trombosis recurra. Casi siempre se administra algún antagonista oral de la vitamina K, como warfarina, al mismo tiempo que el anticoagulante parenteral, pero en los individuos con trombosis por cáncer es conveniente administrar sólo LMWH. La mayoría de los pacientes necesitan 5 mg diarios de warfarina como tratamiento inicial, pero debe pensarse en dosis menores (2.5 mg al día) en los individuos de origen asiático, los adultos de edad avanzada, los que padecen hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca congestiva o hepatopatía, los sujetos sometidos a una cirugía mayor reciente, los que padecen desnutrición, los que tienen algunos polimorfismos para los genes CYP2C9 o VKORC1 o los que reciben otros medicamentos que incrementan la sensibilidad a la warfarina (eCuadro 14-3). Por el contrario, los individuos de origen africano, con índice de masa corporal mayor o hipotiroidismo y los que reciben medicamentos que aumentan el metabolismo de la warfarina necesitan dosis iniciales más altas (7.5 mg al día). Los resultados diarios de la INR ayudan a ajustar la dosis (cuadro 14-19). Además, existen calculadoras en internet para ajustar la dosis de warfarina que toman en cuenta estos factores clínicos y genéticos, y ayudan al médico a elegir la dosis inicial adecuada (www.warfarindosing.org). Puesto que se necesita un promedio de cinco días para lograr una reducción estable en la actividad de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, el anticoagulante parenteral se prolonga cuando menos por cinco días y hasta que la INR sea >2.0 en dos días consecutivos. Los pacientes que reciben warfarina se deben vigilar en forma rigurosa por el riesgo hemorrágico al inicio del tratamiento. Una vez estabilizado, el INR debe verificarse a intervalos no mayores a cada seis semanas y debe ajustarse la dosificación de la warfarina con base en las guías (cuadro 14-20) porque esta estrategia ha demostrado mejorar el tiempo que permanecen los pacientes en intervalo terapéutico y sus resultados clínicos. Los INR supraterapéuticos deben tratarse con base en las guías clínicas (cuadro 14-21).

3. Anticoagulantes orales de acción directa.

Los DOAC tienen un efecto predecible con base en la dosis, pocas interacciones farmacológicas, rápido inicio de acción y no se requiere vigilancia con exámenes de laboratorio (cuadro 14-11). Dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán han sido aprobados para el tratamiento de DVT y PE agudas. El rivaroxabán y apixabán pueden utilizarse como monoterapia, eliminando la necesidad de tratamiento parenteral y los pacientes que recibieron tratamiento con dabigatrán o edoxabán deben recibir en primer lugar tratamiento de anticoagulación parenteral por cinco a 10 días y después continuar con el fármaco oral. En comparación con la warfarina y LMWH, los DOAC "no son inferiores" con respecto a la prevención de VTE recurrente; rivaroxabán y apixabán incrementan el riesgo de hemorragia en menor grado en comparación con warfarina y LMWH. La selección del fármaco para el tratamiento agudo de VTE debe individualizarse y debe considerar la función renal, medicamentos administrados de manera simultánea, capacidad de utilizar LMWH como tratamiento pasajero, costo y apego terapéutico.

Existen datos limitados sobre el uso de DOAC en pacientes con cáncer. Aún se prefiere el uso de LMWH para el tratamiento de VTE relacionada con cáncer.

4. Duración del tratamiento anticoagulante.

El escenario clínico en el cual ocurre la trombosis es un fuerte factor pronóstico de recurrencia y, en la mayor parte de los casos, guía la duración de la anticoagulación (cuadro 14-22). En el primer año después de interrumpir el tratamiento anticoagulante, la frecuencia de VTE recurrente en individuos cuya trombosis ocurrió en el caso de un riesgo pasajero, mayor, reversible (como cirugía), es de casi 3% después de completar tres meses de anticoagulación, en comparación con al menos 8% para individuos cuya trombosis no fue provocada y de más de 20% en pacientes con cáncer. Los pacientes con VTE provocada por lo general reciben tratamiento por un mínimo de tres meses con anticoagulación, mientras que la VTE no provocada debe ser considerada para recibir anticoagulación por tiempo indefinido. La prolongación de la duración de anticoagulación después de tres meses no reduce el riesgo de recurrencia una vez que se interrumpa la anticoagulación; si se interrumpen los anticoagulantes después de seis a 12 o 18 meses, es de esperarse que el riesgo de recurrencia sea similar al que ocurre después de tres meses. La estratificación individual del riesgo puede ayudar a identificar a pacientes que probablemente sufrirán enfermedad recurrente y de esta forma con mayor probabilidad producirá beneficios al tratamiento anticoagulante continuo. Las concentraciones normales de dímero D un mes después de la interrupción de la anticoagulación se asocian con menor riesgo de recurrencia, aunque podría argumentarse que no es lo suficientemente baja para considerar la interrupción del tratamiento anticoagulante, en particular en varones. Un sistema de calificación del riesgo utiliza el índice de masa corporal, edad, dímero D y síntomas posflebíticos para identificar a mujeres con bajo riesgo para recurrencia después de VTE no provocada. El Modelo de Predicción de Viena, un sistema de calificación simple basado en la edad, género, dímero D y ubicación de la trombosis, puede ayudar a estimar el riesgo individual de recurrencia de un individuo para guiar la decisión sobre la duración del tratamiento. Son importantes los siguientes hechos para considerar la duración del tratamiento: 1) varones con un riesgo de más del doble de recurrencia de VTE en comparación con las mujeres, 2) PE recurrente con mayor probabilidad de desarrollarse en pacientes con PE clínicamente aparente en comparación con aquellos que presentan sólo DVT y que tienen una tasa de letalidad de 10% y 3) DVT proximal con alto riesgo de recurrencia en comparación con la DVT distal. Los estudios de laboratorio para trombofilia no se recomiendan de manera sistemática para determinar la duración del tratamiento, porque la presentación clínica es un proyector mucho más fuerte del riesgo de recurrencia. Este estudio puede solicitarse en pacientes menores de 50 años, con antecedentes familiares sustanciales, con un coágulo en sitios inusuales o con trombosis recurrentes (cuadro 14-23). Además, debe considerarse el estudio para trombofilia en mujeres en edad reproductiva en las que los resultados pueden influir en la fecundidad y respuesta o tratamiento del embarazo, así como en pacientes en quienes la duración del tratamiento cambiaría con los resultados. El estado hipercoagulable que es más importante identificar es el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS, antiphospholipid antibody syndrome), ya que estos pacientes tienen tasas de recurrencia mucho más altas; riesgo de afectación arterial y venosa, y en general reciben tratamiento puente durante cualquier interrupción de la coagulación. Debido a los efectos de los anticoagulantes y la trombosis aguda en muchos de los análisis, el estudio para trombofilia debe posponerse en la mayor parte de los casos, al menos tres meses después del episodio agudo, si acaso está indicado (cuadro 14-24). El beneficio de la anticoagulación debe sopesarse contra los riesgos hemorrágicos, y el cociente riesgo-beneficio se valora al principio del tratamiento, a los tres meses y luego cada año, por lo menos, en cualquier paciente con tratamiento anticoagulante prolongado. Aunque se han desarrollado calificaciones del riesgo hemorrágico para calcular el riesgo de estas complicaciones, es probable que su desempeño no ofrezca ninguna ventaja sobre la valoración subjetiva del médico, sobre todo en los adultos de edad avanzada. En comparación con el placebo, el ácido acetilsalicílico reduce en 30% el riesgo de VTE recurrente en pacientes con VTE idiopática. Deben considerarse las dosis bajas de ácido acetilsalicílico en pacientes con VTE sin causa identificada que no son prospectos para la anticoagulación continua.

C. Tratamiento trombolítico

En la mayoría de los pacientes con PE es apropiado el tratamiento con anticoagulantes solos; sin embargo, aquellos con alto riesgo y PE masiva, que se define como PE con inestabilidad hemodinámica persistente, tienen un índice hospitalario de mortalidad cercano a 30% y necesitan trombólisis inmediata combinada con anticoagulantes (cuadro 14-25). El tratamiento trombolítico se ha utilizado en pacientes selectos con riesgo intermedio, PE submasiva, definida como variante sin inestabilidad hemodinámica pero con datos de compromiso ventricular derecha y lesión miocárdica. La trombólisis en este grupo de pacientes disminuye el riesgo de compromiso hemodinámica, pero incrementa el riesgo de hemorragia mayor y apoplejía. En pequeños grupos de PE masiva y submasiva se ha valorado una "dosis segura" de t-PA (50% o menos de la dosis estándar [100 mg], utilizada a menudo para el tratamiento de PE); muestra eficacia similar y mejor perfil de seguridad. El uso de trombólisis en pacientes con PE de riesgo intermedio, estable desde el punto de vista hemodinámico, debe considerarse para cada caso individual.

Algunos datos permiten suponer que los pacientes con DVT ileofemoral proximal amplia también se benefician con la trombólisis dirigida por catéter, además del tratamiento con anticoagulantes. Sin embargo, se carece de normas estandarizadas y esta intervención depende de su disponibilidad en los diversos hospitales y la experiencia de la persona que la aplica. Es importante señalar que los trombolíticos constituyen una opción sólo en los pacientes con un riesgo hemorrágico reducido, porque los índices de hemorragia se incrementan en los individuos que reciben estos productos en comparación con los índices de hemorragia en los que reciben sólo anticoagulantes.

D. Tratamiento no farmacológico

1. Medias elásticas de compresión graduada.

Aunque el uso de medias de compresión graduada con presiones de 30 a 40 mmHg en el tobillo en pacientes con DVT con afección de las extremidades inferiores se ha recomendado por uno a dos años después del diagnóstico, estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo con placebo no han mostrado reducción en el síndrome postrombótico a los seis meses. Las medias de compresión pueden proporcionar alivio sintomático en pacientes selectos con hinchazón o dolor continuos; sin embargo, están contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica.

2. Filtros en la vena cava inferior (IVC, inferior vena caval).

Son pocos los datos del empleo de los filtros en IVC para prevención de la PE en cualquier situación clínica. Existen dos estudios con asignación al azar y controlados de los filtros en cuestión para evitar la PE. En el primero, individuos con DVT corroborada recibieron anticoagulantes en dosis de intensidad completa por un tiempo limitado, con la colocación del filtro o sin ella. Las personas con filtros en IVC tuvieron una cifra menor de PE no letal a los 12 días, pero a los dos años la cifra de DVT aumentó. En el segundo estudio, los pacientes con PE sintomática y DVT residual más al menos un factor de riesgo adicional para gravedad, recibieron anticoagulación con o sin filtro recuperable en la vena cava inferior. El uso de dicho filtro no redujo el riesgo de PE recurrente sintomática a tres meses. La mayor parte de los expertos concuerdan con la colocación de un filtro en la vena cava inferior en pacientes con DVT proximal aguda y una contraindicación absoluta para la anticoagulación pese a la falta de evidencia que apoye esta práctica. Alguna vez se utilizaron con alguna frecuencia los filtros de IVC para evitar la recidiva de VTE en casos de ineficacia con anticoagulantes, muchos expertos recomiendan ahora cambiar a otro fármaco o incrementar en vez de ello la intensidad del régimen actual con anticoagulantes. No hay consenso en cuanto al resto de las indicaciones (PE submasiva/de riesgo intermedio; DVT iliofemoral con trombo flotante; disminución del riesgo perioperatorio). Cuando la contraindicación de los anticoagulantes es temporal (hemorragia activa con resolución subsecuente), se puede colocar un filtro en la IVC removible para extraerlo una vez que se inician los anticoagulantes y se demuestra que son tolerados. Son muy pequeños los índices de recuperación del filtro en IVC y ello se debe frecuentemente a que no se hicieron arreglos para su extracción. Por ello, en caso de colocar un dispositivo, habrá que considerar la posibilidad de extraerlo en una fecha oportuna al momento de colocarlo.

Algunas de las complicaciones de los filtros de la vena cava inferior son trombosis circunscrita, inclinación, desplazamiento, fractura e imposibilidad de extraer el dispositivo. Cuando se piensa en colocar un filtro en la IVC, lo mejor es tener en cuenta las complicaciones tanto de corto como de largo plazos, porque incluso los dispositivos que se colocan para luego extraerse en ocasiones se vuelven permanentes. Para mejorar la inocuidad del paciente, las instituciones deben elaborar sistemas que orienten la selección adecuada de individuos para la colocación del filtro en IVC, su rastreo y extracción.

Cuándo referir

• Presencia de VTE iliofemoral grande, trombosis de la IVC, trombosis de vena porta o síndrome de Budd-Chiari, al considerar la administración de trombólisis dirigida por catéter.

• PE masiva para embolectomía de urgencia.

• Antecedente de HIT o PTT prolongada e insuficiencia renal para utilizar otro esquema anticoagulante.

• Necesidad de colocar un filtro en la IVC.

• Presencia de coágulos en ubicaciones poco comunes (p. ej., vena renal, vena hepática, vena cerebral) o trombosis arterial y venosa simultáneas, con el fin de valorar la posibilidad de un estado de hipercoagulación.

Cuándo hospitalizar

• PE corroborada o sospechada (algunas personas con la embolia de bajo riesgo tal vez no necesiten hospitalización).

• DVT con dolor no controlado, riesgo hemorrágico alto o preocupaciones sobre el cumplimiento terapéutico.

• DVT ileofemoral extensa para contemplar la posibilidad de trombólisis.

• Para colocar un filtro en la vena cava inferior en caso de DVT aguda y contraindicación absoluta para el uso de anticoagulantes.

• Trombosis venosa pese a la anticoagulación terapéutica.