Capítulo 26: Trastornos endocrinos

HIPOPITUITARISMO ANTERIOR

Generalidades

El hipopituitarismo puede ser resultado de disfunción hipotalámica o hipofisiaria. Los pacientes con hipopituitarismo pueden tener deficiencia hormonal única o múltiple (cuadro 26-1). Cuando se descubre una deficiencia hormonal es posible que existan otras.

1. Hipopituitarismo causado por lesiones tumorales

Las lesiones en el hipotálamo, tallo hipofisario o hipófisis causan hipopituitarismo. Los adenomas hipofisarios causan hipopituitarismo anterior y raramente diabetes insípida. Los adenomas hipofisiarios por lo general son esporádicos, pero algunas veces forman parte de una neoplasia endócrina multiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) tipos 1 o 4. Los tumores hipofisiarios que se originan en MEN 1 casi siempre secretan prolactina (63 %), hormona del crecimiento (GH, growth hormone) (9 %) o ambas (10 %) y son más agresivos que los esporádicos. Otros tipos de alteraciones incluyen granulomas, p. ej., granulomatosis con poliangeítis (anteriormente granulomatosis de Wegener), tuberculosis, granuloma de colesterol; quistes de la hendidura de Rathke; apoplejía hipofisaria, carcinomas metastásicos o neoplasias hematológicas; aneurismas y tumores cerebrales (craneofaringioma, meningioma, disgerminoma, glioma, condrosarcoma, cordoma del conducto ba-silar). Las causas infrecuentes incluyen la necrosis hipofisiaria posparto (síndrome de Sheehan), tripanosomiasis africana y la histiocitosis de células de Langerhans. Los quistes de la bolsa de Rathke son vestigios embrionarios frecuentes que por lo general son asintomáticos. Sin embargo, a veces crecen y provocan cefalea, defectos de los campos visuales, hipopituitarismo anterior y diabetes insípida.

La hipofisitis linfocítica es un trastorno autoinmunitario que es más común en mujeres (71%) y se asocia con embarazo en 11% de los casos. Se caracteriza por infiltración del infundíbulo e hipófisis con linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. Casi 20% de los casos están relacionados con otras enfermedades autoinmunitarias, como lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythemathosus, SLE). La hipofisitis puede ser ocasionada por quimioterapia con ipilimumab. Suele manifestarse con hipogonadismo hipogonadotrópico (62%), diabetes insípida (54%), cefalea (50%), hipotiroidismo (48%), deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (adrenocorticotropic hormone, ACTH) (47%), deficiencia de hormona de crecimiento (GH) (37%) e hiperprolactinemia (36%), lo que hace que a menudo los médicos la confundan con prolactinoma.

2. Hipopituitarismo sin lesiones tumorales

El hipopituitarismo congénito se presenta en síndromes como la displasia septoóptica (síndrome de De Morsier) y en pacientes con mutaciones en diferentes genes, como mutaciones PROP1, que tienen como resultado la aparición gradual de varias deficiencias de las hormonas hipofisiarias. El hipogonadismo hipogonadotrópico aislado congénito puede ser resultado de mutaciones en cualquiera de los muchos genes que controlan la producción o la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), LH o FSH; también ocurre con el síndrome de hipoplasia suprarrenal congénita. La hipoplasia suprarrenal congénita se transmite en forma autosómica recesiva o ligada al cromosoma X (por una mutación del gen DAX 1), lo que ocasiona insuficiencia suprarrenal en los lactantes o niños de sexo masculino. El síndrome de Prader-Willi es un trastorno genético en el cual hay deleción o falta de expresión de los genes del cromosoma 15 del padre. La incidencia de dicho problema es de un caso en 15 000 y afecta por igual a los dos sexos. El síndrome de Kallmann es causado por mutaciones en varios genes que alteran el desarrollo o la migración de las neuronas que sintetizan GnRH, desde el bulbo olfatorio al hipotálamo. El síndrome de Kallman casi siempre es esporádico, pero a veces es familiar y se hereda en forma autosómica recesiva ligada al cromosoma X (Kal 1), autosómica dominante (Ka1, 2, 3, 4, 5, o 6) o autosómica recesiva (Kal 3, 4, o 6). Su frecuencia es de 1:10 000 varones y 1:50 000 mujeres. La deficiencia congénita de GH se presenta como una deficiencia aislada de hormonas hipofisarias en aproximadamente una tercera parte de los casos.

El hipopituitarismo adquirido sin tumoraciones patológicas puede resultar del tratamiento de radiación craneal, cirugía hipofisaria, encefalitis, malaria cerebral, hemocromatosis, autoinmunidad o después de un injerto por derivación en arterias coronarias (coronary artery bypass grafting, CABG). La quimioterapia con ipilimumab puede inducir hipofisitis con hipopituitarismo, lo que incluye insuficiencia suprarrenal secundaria y aumento de tamaño de la hipófisis sin lesión de masa en la MRI. En 25 a 30% de personas que sobreviven a una lesión craneoencefálica traumática, moderada o grave, aparece, cuando menos, deficiencia de una hormona hipofisaria y también tal situación se observa en casi 55%, de quienes sobreviven una hemorragia subaracnoidea aneurismática. En una tercera parte de pacientes con accidente vascular cerebral de tipo isquémico, se presenta algún grado de hipopituitarismo, con mayor frecuencia deficiencia de GH e hipogonadismo hipogonadotrófico. El mitotano, administrado para carcinoma cortical suprarrenal, suprime la secreción de TSH y ocasiona hipotiroidismo secundario reversible.

El síndrome de Sheehan se refiere al hipopituitarismo causado por la necrosis hipofisaria puerperal, por lo general después de hemorragia uterina puerperal grave. Se caracteriza por amenorrea después del parto e incapacidad para lactar. La Organización Mundial de la Salud calcula que en el mundo más de tres millones de mujeres padecen síndrome de Sheehan con una mortalidad anual aproximada de 100 000 casos. Si bien la frecuencia de este síndrome ha disminuido en los países desarrollados con atención obstétrica moderna, sigue siendo un problema de salud en el resto del mundo, especialmente en los países subdesarrollados y entre los inmigrantes provenientes de estos países. El hipopituitarismo puede ocurrir de manera aguda, por lo general con insuficiencia suprarrenal grave secundaria que puede ser letal, a menos que se identifique y se trate. El hipopituitarismo agudo también puede relacionarse con diabetes insípida. Sin embargo, el hipopituitarismo por lo general ocurre de forma gradual a lo largo de 10 a 20 años y el diagnóstico típicamente se retrasa por un promedio de nueve años. El panhipopituitarismo o el hipopituitarismo parcial, típicamente se manifiesta con hiponatremia, hipoglucemia o anemia que puede desarrollarse en las mujeres afectadas. En el síndrome de Sheehan agudo, la MRI muestra aumento de tamaño de la hipófisis con un borde delgado de reforzamiento en el estudio con gadolinio. Después de un año, la MRI muestra atrofia de la hipófisis y silla turca parcialmente vacía.

El hipopituitarismo funcional ocurre con el envejecimiento normal debido a grados variables de deficiencia de GH. De manera similar, los varones al envejecer desarrollan grados variables de hipogonadismo hipogonadotrófico, con concentraciones de testosterona libre en suero que están ligeramente disminuidas o cercanas a los rangos de referencia normales o de límites inferiores, mientras que las concentraciones en suero de FSH y LH permanecen en rango normal. La obesidad también ocasiona grados variables de deficiencia de GH e hipogonadismo hipogonadotrófico masculino que son típicamente reversibles con una pérdida de peso suficiente. La amenorrea hipotalámica por lo general se presenta en mujeres durante periodos de estrés físico o emocional graves, restricción calórica o trastornos alimentarios o por niveles muy elevados de ejercicio. El hipogonadismo hipogonadotrófico también ocurre con enfermedades graves, alcoholismo, analgésicos opioides, esteroides anabólicos, hiperprolactinemia (farmacoinducida o espontánea), anorexia nerviosa y desnutrición. El tratamiento con corticoesteroides exógenos (parenterales, orales, inhalados o tópicos) puede suprimir la secreción de ACTH y causa insuficiencia suprarrenal secundaria, aislada desde el punto de vista funcional.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

1. Deficiencia de GH

La deficiencia congénita de GH por lo general se manifiesta con hipoglicemia en la lactancia y talla corta en la niñez.

La deficiencia adquirida de GH es bastante frecuente. La célula somatotropa de la hipófisis es particularmente sensible a los efectos nocivos de la radioterapia, la compresión o los traumatismos. Por lo tanto, la deficiencia de GH a menudo anuncia otras deficiencias de hormonas hipofisiarias que aparecen al mismo tiempo o varios años después. Además, cuando otras deficiencias de hormonas hipofisarias más reconocibles están presentes, existe alta probabilidad de deficiencia simultánea de GH.

La deficiencia de GH oscila desde leve a grave, lo que ocasiona un espectro variable de síntomas inespecíficos que incluyen obesidad central leve a moderada, una menor energía física y psíquica, disminución de la concentración y la memoria, y depresión. Las personas afectadas también pueden mostrar disminución de la masa muscular y ósea, incremento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) y disminución del gasto cardiaco con el ejercicio.

El síndrome de Laron es un trastorno autosómico recesivo principalmente asociado con mutaciones en el gen que codifica al receptor de GH. Esto origina resistencia a dicha hormona e intensa deficiencia del factor I de crecimiento similar a la insulina (IGF-1, insulin-like growth factor-1), lo cual causa talla corta (enanismo). En las personas afectadas se observa prominencia de la frente, depresión del puente de la nariz, mandíbula pequeña y obesidad central. Pueden mostrar también convulsiones recurrentes por hipoglucemia. La resistencia parcial a GH puede ocasionar algunos casos de talla corta idiopática sin signos del síndrome de Laron.

2. Deficiencia de gonadotropina (hipogonadismo hipogonadotrópico)

En la deficiencia de gonadotropinas, la insuficiencia de LH y FSH causa hipogonadismo e infertilidad.

La deficiencia congénita de gonadotropinas se caracteriza por ausencia parcial o completa de desarrollo puberal. El hipogonadismo hipogonadotrófico aislado se presenta con una prevalencia estimada entre 1 en 4 000 y 1 en 10 000 varones; es menos frecuente en mujeres. Cerca de 30 % de los casos aislados de hipogonadismo hipogonadotrópico se han vinculado con mutaciones de 20 genes distintos con expresiones fenotípicas variables que se trasmiten ligadas al cromosoma X, en forma autosómica dominante, autosómica recesiva o como rasgos complejos. El sentido del olfato es completamente normal en 58% de los casos (hipogonadismo hipogonadotrópico aislado con normoosmia) o acompañado de hiposmia o anosmia en 42% de los casos (síndrome de Kallmann). Los pacientes a menudo tienen anomalías genitales (25%), incluidos falo pequeño, criptorquidia; anomalías renales (28%), defectos craneofaciales de la línea media (50%), incluidos labio hendido, paladar hendido u ojival, ausencia del cartílago nasal, agenesia dental, hipertelorismo, déficit neurológico (42%) incluidos problemas cognitivos, sinquinesia bimanual, ataxia cerebelosa, disfunción oculomotora, daltonismo o hipoacusia neurosensorial y malformaciones musculoesqueléticas incluidos pectus excavatum, sindactilia, clinodactilia y camptodactilia. Algunas mujeres afectadas tienen menarquia seguida de amenorrea secundaria. Algunos varones afectados también tienen hipoplasia suprarrenal congénita con patrón de herencia ligada al cromosoma X. La mayoría de estos niños con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado que sobrevive después de la infancia se diagnostica cuando, en la adolescencia, Al igual que los adolescentes, no entran en la pubertad; el hipogonadismo hipogonadotrópico aislado y signos sutiles de insuficiencia renal pueden manifestarse en la edad adulta. Las pruebas genéticas para los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado normoósmico, hipoósmico o anósmico (síndrome de Kallmann) se llevan a cabo de la manera siguiente: (1) En los pacientes con sinquinesia se deben buscar mutaciones en KAL1. (2) En aquellos con hipoacusia se deben buscar mutaciones en CHD7. (3) En los pacientes con agenesia dental o anormalidades de los dedos se deben buscar mutaciones en FGF8/FGFR1. (4) En los varones con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado e hipoplasia suprarrenal congénita se deben buscar mutaciones en DAX1/NROB1.

El síndrome de Prader-Willi se manifiesta con criptorquidia, retraso mental, talla corta, hiperflexibilidad, trastornos de la regulación del sistema nervioso autónomo, alteración cognitiva, hiperfagia con obesidad, hipogonadismo hipogonadotrópico o hipogonadismo primario.

La deficiencia adquirida de gonadotropina se caracteriza por la pérdida gradual de vello facial, axilar, púbico y corporal (más prominente en pacientes que además padecen hipofunción suprarrenal). Los varones pueden observar disminución de la libido, disfunción eréctil, atrofia muscular, infertilidad y osteopenia (véase Hipogonadismo masculino). Las mujeres muestran amenorrea, infertilidad y osteoporosis.

3. Deficiencia de hormona estimulante de la tiroides (TSH)

Ocasiona hipotiroidismo con manifestaciones como fatiga, debilidad, cambios ponderales e hiperlipidemia. El bexaroteno y el mitotano son fármacos que suprimen la TSH (véase Hipotiroidismo y Mixedema).

4. Deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (ACTH)

Resulta en disminución de la secreción de cortisol y las manifestaciones pueden incluir debilidad, fatiga, pérdida de peso e hipotensión. Las personas con deficiencia parcial de dicha hormona continúan con secreción de cortisol moderada y tal vez no presenten síntomas, salvo en situaciones de estrés como enfermedades u operaciones. Subsiste la secreción de mineralocorticoides por suprarrenales, de tal forma que las manifestaciones de la insuficiencia suprarrenal en el hipopituitarismo son menos intensas que en el caso de destrucción de ambas suprarrenales (enfermedad de Addison); puede surgir hiponatremia en especial si co-existen las deficiencias de ACTH y TSH.

5. Deficiencia de prolactina

Se manifiesta en mujeres con incapacidad para lactar durante el puerperio.

6. Panhipopituitarismo

Este trastorno se refiere a la deficiencia de varias hormonas hipofisarias. El panhipopituitarismo congénito con frecuencia aparece en forma gradual, por lo general el cuadro inicial suele ser talla corta y falta de crecimiento por deficiencia de GH y TSH; la persona no muestra desarrollo puberal por las deficiencias de FSH y LH. La deficiencia de ACTH-cortisol tiende a desarrollarse a los 18 años. Los pacientes con hipopituitarismo de larga evolución tienden a tener piel facial seca, pálida, fina, con arrugas y una expresión apática.

7. El daño hipotalámico también causa obesidad y deterioro cognitivo

Los efectos tumorales locales originan cefalea o compresión del nervio óptico, que disminuye los campos visuales.

B. Datos de laboratorio

La hipoglucemia en ayunas puede estar presente con hipoadrenalismo secundario, hipotiroidismo o deficiencia de GH. La hiponatremia suele aparecer por hipotiroidismo o hipoadrenalismo. No suele haber hiperpotasemia, ya que la producción de aldosterona no se modifica.

Los varones con hipogonadismo hipogonadotrópico tienen bajas concentraciones séricas de testosterona total o libre y concentraciones normales o bajas de LH en suero. En tales varones, puede observarse hiperprolactinemia con prolactinomas hipofisarios, acromegalia o lesión del hipotálamo o del infundíbulo hipofisario. En las mujeres posmenopáusicas, la elevación de FSH sérica indica una hipófisis anterior por lo demás sana.

Las mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico tienen bajas concentraciones séricas de estradiol y concentraciones séricas normales o bajas de FSH. En mujeres no embarazadas con amenorrea o galactorrea, puede observarse hiperprolactinemia con prolactinomas hipofisarios, acromegalia o lesión del hipotálamo o del infundíbulo hipofisario.

Los pacientes con hipotiroidismo secundario tienen bajas concentraciones séricas de tiroxina libre (FT₄, free thyroxine) y concen-traciones normales o bajas de TSH en suero.

Los pacientes con deficiencia de ACTH tienen hiposuprarrenalismo secundario. Existe atrofia funcional de la corteza suprarrenal en las dos semanas siguientes a la destrucción hipofisaria. En tal situación, el diagnóstico de hiposuprarrenalismo secundario se puede confirmar con la prueba de cosintropina. Para dicha prueba los pacientes no deben estar tomando corticoesteroides, o si lo hacen deben ser de acción corta (como la hidrocortisona) y suspenderlo después de la medianoche o por la mañana del día de la prueba. A las 8 a.m. se toma una muestra de sangre para cuantificar cortisol, ACTH y dehidroepiandrosterona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en suero; luego se administra cosintropina (ACTH_1-24 sintética) a razón de 0.25 mg por vías IM o IV. Se obtiene otra muestra de sangre para cuantificar cortisol a los 45 min después de la inyección de cosintropina. Una concentración de éste <20 μg/100 ml (550 nmol/ml) después de la estimulación indica insuficiencia suprarrenal. Con el daño gradual hipofisario y de manera temprana durante el curso de la deficiencia de ACTH, los pacientes pueden tener una concentración sérica de cortisol ≥20 μg/100 ml después de la estimulación, pero un cortisol basal sérico a las 8 a.m. <5 μg/100 ml (137.5 nmol/L), que es sospechoso de insuficiencia suprarrenal. El nivel basal de ACTH es bajo o normal en el hiposuprarrenalismo secundario, lo que lo diferencia de la enfermedad suprarrenal primaria. Las concentraciones séricas de DHEA a menudo son bajas en pacientes con deficiencia suprarrenal y ello es útil para confirmar el diagnóstico. El tratamiento se puede iniciar en forma empírica y la prueba se puede repetir en otro momento, en pacientes con signos de insuficiencia suprarrenal secundaria (hiponatremia, hipotensión, tumor hipofisario) pero con prueba de cosintropina limítrofe. No suele ser necesario realizar pruebas de tolerancia a la insulina y pruebas con metirapona.

La deficiencia de adrenalina se observa en la insuficiencia suprarrenal secundaria donde la médula suprarrenal carece de las concentraciones elevadas locales de cortisol necesarias para inducir la producción de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina.

El diagnóstico de deficiencia de GH en adultos es difícil puesto que la secreción normal de dicha hormona es pulsátil y su concentración sérica es casi indetectable durante la mayor parte del día. Asimismo, los adultos (en particular los varones) tienden a producir de manera fisiológica menos GH cuando son mayores de 50 años de edad o cuando tienen obesidad abdominal. Por consiguiente, la deficiencia patológica de ésta a menudo se infiere por los síntomas de la misma en presencia de destrucción hipofisiaria o de otras deficiencias de hormonas hipofisiarias. El 96% de los individuos con tres o más déficit de hormonas hipofisiarias padece deficiencia de GH. Esta última estimula la producción de factor del crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), pero dicho factor no es una prueba sensible (cerca de 50%) ni específica para identificar deficiencia de GH en adultos. Una concentración sérica muy reducida de IGF-1 (menor de 84 μg/L) por lo general indica deficiencia de GH; sin embargo, también se presenta en casos de desnutrición, ayuno prolongado, estrógenos orales, hipotiroidismo, diabetes mellitus descontrolada e insuficiencia hepática. En la deficiencia de GH (y también en la mayoría de adultos mayores de 40 años de edad), la concentración sérica estimulada por el ejercicio permanece por debajo de 5 ng/ml y en general no se incrementa.

Las pruebas de estimulación de la GH se pueden utilizar para ayudar al diagnóstico de deficiencia de GH, pero tienen una sensibilidad de tan sólo 66% para diagnosticarla. Por tal razón, un ensayo terapéutico de tratamiento con GH se debe considerar en pacientes con síntomas que tienen IGF sérico <84 μg/L o si hay deficiencia de otras tres hormonas hipofisarias.

Las pruebas de estimulación con GH en ocasiones son indicadas o requeridas para cubrir los costos de la terapia de reposición de GH. En ausencia de IGF sérico <84 μg/L o de deficiencias múltiples de otras hormonas hipofisarias, la prueba de estimulación con GH puede estar indicada para los siguientes pacientes: 1) adultos jóvenes que han completado tratamiento con GH por deficiencia de ésta en la niñez y han alcanzado el crecimiento lineal máximo; 2) pacientes que tienen un tumor hipotalámico o hipofisario o que han recibido cirugía o radioterapia en estas áreas; 3) pacientes con antecedente de trauma de cráneo, accidente cerebrovascular o encefalitis. Cuando se necesitan, estas pruebas por lo general implican cuantificar GH sérica posterior a un estímulo. Actualmente se utiliza rara vez la prueba de la hipoglucemia insulínica. En otras pruebas de estimulación de la GH es necesario administrar arginina y GHRH intravenosas y clonidina o carbidopa/levodopa (combinación) por vía oral en los pacientes que reciben tratamiento previo con propanolol o estrógenos. Sin embargo, estas pruebas no permiten distinguir bien entre una persona sana y un paciente con supuesta deficiencia de GH (pacientes con deficiencia de 3 o más hormonas hipofisiarias). Además, en Estados Unidos no existe GHRH disponible. Asimismo, los ancianos con grasa abdominal (índice de masa corporal [IMC] de 25 o más) exhiben típicamente una concentración máxima amortiguada de GH después de un estímulo de este tipo. La prueba de estimulación con glucagón es una alternativa práctica a la prueba de estimulación tradicional de exposición a GH con el fin de diagnosticar deficiencia patológica de GH o deficiencia funcional de GH por envejecimiento u obesidad. El glucagón 1.0 mg (o 1.5 mg si >90 kg [o >200 lbs]) se administra IM a pacientes bien alimentados que no han comido durante 8 a 9 h. La GH sérica se cuantifica antes de la inyección y cada 30 min durante 3 h. En pacientes con deficiencia de GH, la concentración sérica máxima de ésta por lo general es <3 μg/L. La hipoglicemia tardía se presenta después del glucagón, por lo que se aconseja a los pacientes que coman tras terminar la prueba. Todavía no se sabe si la administración prolongada de GH en estos pacientes es útil o inocua.

El diagnóstico diferencial de la deficiencia de GH es con la resistencia congénita a la GH con deficiencia de IGF-1. En el peor de los casos, la deficiencia de IGF-1 tiene como resultado enanismo de Laron, que es completamente resistente al tratamiento con GH. Esta enfermedad responde a la IGF-1 biosintética (mecasermina). Algunos de sus efectos secundarios son hipoglucemia, hiperplasia linfoide, aumento de peso y rasgos faciales toscos.

Los pacientes con hipofisitis linfocítica con frecuencia tienen anticuerpos anticitoplasmáticos o antinucleares aumentados en suero. En los enfermos de hipopituitarismo sin una causa definida es importante buscar hemocromatosis, con cuantificación de ferritina o hierro sérico y saturación de transferrina.

C. Estudios de imágenes

La resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imagining) de la región del hipotálamo y de la hipófisis está indicada cuando existe sospecha de una lesión tumoral, en particular en las siguientes condiciones: varón mayor de 16 años de edad con testosterona sérica <150 ng/100 ml con LH sérica baja (o normal); dos o más deficiencias de hormonas hipofisarias; hiperprolactinemia persistente; o síntomas de un tumor (cefalea, defectos de campos visuales). La resonancia magnética permite detectar lesiones de la hipófisis, hipotálamo o tallo hipofisiario, incluidos adenoma hipofisiario, hipofisitis linfocítica, neurosarcoidosis, histiocitosis por células de Langerhans, craneofaringioma, germinoma, astrocitoma y neoplasia metastásica. También exhibe la presencia de hipoplasia o agenesia de los bulbos olfatorios en 75 % de los casos de síndrome de Kallmann y en 8 % de los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico normoósmico. La MRI no está indicada en casos de hipopituitarismo funcional asociado con obesidad grave, fármacos o trastornos nutricionales.

Diagnóstico diferencial

La falla para iniciar la pubertad puede reflejar simplemente una pubertad tardía también conocida como retraso general del crecimiento y la pubertad. (o retrasada). El hipogonadismo hipogonadotrófico reversible surge a veces con cuadros graves, desnutrición, anorexia nerviosa u obesidad mórbida. Los varones habitualmente desarrollan hipogonadismo secundario parcial con el envejecimiento. La situación clínica y la presencia de funciones suprarrenal y tiroidea normales permiten distinguirla fácilmente del hipopituitarismo. El hipogonadismo mencionado en su variante profunda aparece en varones que reciben análogos de GnRH (leuprolida) contra el cáncer de próstata; por lo regular persiste después de terminar el tratamiento. El hipogonadismo hipogonadotrófico suele aparecer en sujetos que reciben dosis altas de opiáceos, incluyendo el goteo de opioides durante largo tiempo por vía intrarraquídea; en 15% de tales enfermos aparece deficiencia de GH e insuficiencia suprarrenal secundaria y esta última puede persistir muchas veces después de administrar tratamiento con dosis altas de corticoesteroides.

La supresión de TSH y T₄ puede ser causada por enfermedad grave, hipertiroxinemia y administración de triyodotironina o bexaroteno, lo que ocasiona hipotiroidismo central transitorio. La administración de corticoesteroides o megestrol suprime de manera reversible la secreción endógena de ACTH y de cortisol.

La deficiencia de hormona de crecimiento aparece normalmente con el envejecimiento y la de tipo fisiológico que surge en obesos puede mostrar normalización si la persona pierde peso suficiente.

Complicaciones

En 16 y 60% de los pacientes con craneofaringiomas, se observa diabetes insípida antes y después de intervención quirúrgica, respectivamente. La hiponatremia se presenta a menudo de manera súbita en las dos semanas siguientes a la operación hipofisaria. Es posible que se afecte el campo visual. El daño hipotalámico causa algunas veces obesidad mórbida, además de problemas cognitivos y emocionales. La radioterapia convencional propicia aumento en la incidencia de isquemia cerebral de vasos pequeños y segundos tumores.

Los pacientes con hiposuprarrenalismo no tratado y alguna enfermedad estresante pueden presentar fiebre y estado de coma y morir de hiponatremia y choque.

Los adultos con déficit de GH tienen mayor morbilidad por causas cardiovasculares. Rara vez hay hemorragia aguda en los tumores hipofisarios grandes, la cual se manifiesta por pérdida rápida de la visión, cefalea y evidencia de insuficiencia hipofisaria aguda (apoplejía hipofisaria) que requiere descompresión urgente de la silla turca.

Tratamiento

El tratamiento para el hipopituitarismo es la sustitución hormonal de por vida.

A. Reemplazo de corticoesteroides

Deben administrarse tabletas de hidrocortisona, 15 a 35 mg/día por VO en dosis divididas. La mayoría de los sujetos evoluciona bien con 10 a 20 mg en la mañana y 5 a 15 mg hacia el final de la tarde. Los enfermos con deficiencia parcial de ACTH (cortisol sérico basal matutino mayor de 8 mg/100 ml [220 mmol/L]) requieren restitución de hidrocortisona en dosis menores, cercanas a 5 mg por VO dos veces al día. Algunos médicos prefieren prednisona (3 a 7.5 mg/d VO) o metilprednisolona (4 a 6 mg/d VO) en dosis divididas. Rara vez es necesario un mineralocorticoide. Con el fin de establecer la dosis óptima de corticoesteroides para la restitución, se vigila a los individuos de forma cuidadosa en busca de manifestaciones de restitución excesiva o insuficiente. El recuento leucocítico con diferencial puede ser útil, porque la neutrofilia y la linfopenia relativas sugieren restitución excesiva con corticoesteroides y viceversa. Se administran corticoesteroides adicionales durante los periodos de estrés, por ejemplo en infecciones, traumatismos o procedimientos quirúrgicos. Cuando hay afección leve, se duplican o triplican las dosis de dichos fármacos. En casos de traumatismo o estrés quirúrgico, se proporcionan 50 mg de hidrocortisona por vía intramuscular o intravenosa cada 6 h y se reduce a dosis normales conforme desaparece el estrés. A los pacientes con insuficiencia suprarrenal, se les recomienda usar un brazalete de alerta médica que describa su trastorno y tratamiento.

Los pacientes con insuficiencia suprarrenal consecutiva a tratamiento con corticoesteroides en dosis mayores de las fisiológicas requieren su dosis habitual de dichos fármacos durante la intervención quirúrgica y la enfermedad aguda; casi nunca es necesaria la hidrocortisona complementaria.

B. Reemplazo de la hormona tiroidea

Se administra levotiroxina para corregir el hipotiroidismo sólo después de valorar si el sujeto tiene deficiencia de cortisol o cuando ya recibe corticoesteroides (véase Hipotiroidismo). La dosis común de sostén se aproxima a 1.6 μg/kg de peso corporal; empero, el promedio diario es de 125 mg, con un amplio intervalo de 25 a 300 mg/día. Es indispensable efectuar una valoración clínica cuidadosa de la dosis óptima de sustitución de tiroxina. En pacientes que reciben sustitución óptima de tiroxina, las concentraciones séricas de FT₄ por lo general se encuentran en el rango superior normal alto, mientras que las concentraciones séricas de T₃ están en el rango normal bajo. La valoración de TSH no es útil para vigilar a los pacientes con hipopituitarismo, ya que las concentraciones siempre son bajas o normales.

C. Reemplazo de gonadotropinas

Los individuos con hiperprolactinemia generan con frecuencia hipogonadismo hipogonadotrópico que puede revertirse con el tratamiento de la hiperprolactinemia (véase Hiperprolactinemia). Véase Hipogonadismo femenino e Hipogonadismo masculino.

En los adolescentes con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado que han recibido varios años de tratamiento de sustitución hormonal (HRT) es posible suspender temporalmente el tratamiento para valorar si exhiben maduración sexual espontánea.

Las mujeres con panhipopituitarismo tienen deficiencia importante de andrógenos ocasionada por la combinación de hipogonadismo secundario e insuficiencia suprarrenal. Cuando las concentraciones séricas de DHEA son menores de 400 ng/ml, estas mujeres pueden recibir DHEA compuesto en dosis de 50 mg/día por VO. El tratamiento con DHEA tiende a aumentar el vello púbico y axilar, y algunas veces induce mejoría moderada de la libido, el estado de alerta, la energía y el bienestar psicológico general.

Para los varones con oligospermia, es posible proporcionar gonadotropina coriónica humana (human chorionic gonadotropin, hCG) (equivalente a la LH) en dosis de 2 000 a 3 000 unidades por vía intramuscular tres veces a la semana y se suspende la sustitución de testosterona. La dosis de hCG se ajusta para normalizar las concentraciones séricas de testosterona. Si después de seis a 12 meses de reemplazo con hCG el recuento espermático permanece bajo, se continúan las inyecciones de esta hormona junto con inyecciones de folitropina ß (FSH recombinante sintética) o urofolitropinas (FSH derivada de la orina). En pacientes con hipófisis intacta, una alternativa es el uso de leuprolida (análogo de GnRH) por vía subcutánea intermitente (p.ej., síndrome de Kallmann). Con cualquiera de estos tratamientos, el volumen testicular se duplica en cinco a 12 meses y, en la mayor parte de los casos, hay espermatogénesis. Con el tratamiento persistente y la ayuda de la inyección espermática intracitoplásmica en algunos casos, el índice de embarazo exitoso se aproxima a 70%. Los varones con frecuencia se sienten mejor con el tratamiento de hCG que con la sustitución de testosterona. Por esta razón, a pesar de su mayor costo, algunos varones eligen continuar el tratamiento con hCG durante largo tiempo.

En ocasiones, el clomifeno a dosis de 25 a 50 mg al día por VO estimula las propias gonadotropinas del varón (cuando la hipófisis permanece intacta), lo cual incrementa la producción de testosterona y espermatozoides. Para favorecer la fecundidad en mujeres, se induce la ovulación con clomifeno, 50 a 100 mg diarios por cinco días cada dos meses. La indución de la ovulación con FSH y la gonadotropina coriónica humana pueden inducir embarazos múltiples y sólo deben usarlas los médicos experimentados en su administración (véase Hipogonadismo).

D. Reemplazo de hormona de crecimiento humano (hGH)

Los adultos sintomáticos con deficiencia de GH pueden tratarse con GH humana recombinante (recombinant human growth hormone, rhGH, somatropina) por inyección subcutánea en dosis inicial de 0.2 mg/día (0.6 unidades internacionales (UI)/día) tres veces a la semana. La dosis de dicha hormona se eleva cada dos a cuatro semanas en incrementos de 0.1 mg (0.3 UI) hasta que haya efectos secundarios o se obtenga respuesta saludable suficiente y concentración sérica normal de IGF-1. En adultos, si no se obtienen los efectos deseados (p. ej., mejoría de la energía y la función mental, disminución del tejido adiposo visceral) en tres a seis meses con la dosis máxima tolerada, se suspende el tratamiento con rhGH.

La administración de rhGH durante el embarazo de mujeres con hipopituitarismo es segura; en el primer trimestre, se proporciona la dosis habitual previa a la concepción; en el segundo trimestre se disminuye la dosis de manera gradual y, en el último trimestre, se interrumpe.

La sustitución oral de estrógenos disminuye la producción hepática de IGF-1. Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con rhGH, los estrógenos orales se cambian a una preparación transdérmica o transvaginal de estradiol.

El tratamiento de la deficiencia de GH en adultos por lo general mejora la calidad de vida del paciente, con mejor sensación emocional de bienestar, incremento de la masa muscular y disminución de la grasa visceral y de la circunferencia de la cintura. El tratamiento a largo plazo con rhGH no parece afectar la mortalidad.

Los efectos secundarios del tratamiento con rhGH incluyen edema periférico, rigidez manual, artralgias y mialgias, parestesias, síndrome del túnel carpiano, síndrome del túnel del tarso, cefalea, seudotumor cerebral, ginecomastia, hipertensión y retinopatía proliferativa. El tratamiento con rhGH también ocasiona apnea del sueño, insomnio, disnea, sudoración y fatiga. Los efectos secundarios son más frecuentes en los ancianos, en aquellos con un IMC más elevado y en los que tiene deficiencia de GH del adulto. Estos síntomas suelen ceder con rapidez después de una reducción suficiente en la dosificación. La dosis excesiva de rhGH provoca acromegalia; los pacientes que reciben tratamiento durante un tiempo prolongado se deben vigilar constantemente. El tratamiento con rhGH no incrementa el riesgo de cualquier cáncer o del crecimiento de nuevas neoplasias hipofisarias o encefálicas; las concentraciones séricas de IGF-1 deben mantenerse en un intervalo normal.

La GH no debe suministrarse durante enfermedades graves, pues se observó que la utilización de dosis muy altas de rhGH incrementó la mortalidad en pacientes que recibían cuidados intensivos. No hay lugar para la sustitución de GH en la deficiencia fisiológica de GH observada con la obesidad abdominal o con el envejecimiento normal.

Existe IGF-1 biosintética (mecasermina) para el tratamiento de pacientes con síndrome de Laron, síndrome de resistencia a la GH.

E. Otro tratamiento

La cirugía transesfenoidal selectiva suele realizarse para la resección de tumoraciones hipofisarias diferentes al prolactinoma y para quistes de la hendidura de Rathke que causan síntomas locales o hipopituitarismo. Tal cirugía corrige el hipopituitarismo en una pequeña proporción de los casos (véase Hiperprolactinemia). La histiocitosis diseminada de células de Langerhans se trata con bifosfonatos para diminuir el dolor óseo; se ha publicado que el tratamiento con 2-clorodesoxiadenosina (cladribina) provoca remisiones. Los pacientes con hipofisitis linfocítica han sido tratados con glucocorticoides y con otros inmunodepresores sin gran respuesta y sin corregir el hipopituitarismo.

Pronóstico

El pronóstico general en los pacientes con hipopituitarismo depende de la causa primaria, de las deficiencias hormonales y del tratamiento. El hipopituitarismo causado por un tumor hipofisario puede revertirse con agonistas de la dopamina o resección selectiva cuidadosa del tumor. Hay informes de recuperación espontánea del hipopituitarismo relacionado con engrosamiento del tallo hipofisario. También es posible que los pacientes se recuperen de hipopituitarismo funcional. La reversión espontánea del hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático aislado ocurre en casi 10% de los enfermos luego de varios años con tratamiento de reemplazo hormonal. Sin embargo, el hipopituitarismo por lo general es permanente, y habitualmente es necesario el tratamiento de reemplazo hormonal de por vida. Existe un incremento en el riesgo de muerte por infecciones con crisis suprarrenal en pacientes con insuficiencia secundaria no tratada. Algunos tumores hipofisarios son localmente invasores. En pacientes que han recibido radioterapia hipofisaria, existe incremento en el riesgo de una segunda neoplasia intracraneal y apoplejía de pequeños vasos.

Los quistes de la hendidura de Rathke asintomáticos podrían no requerir cirugía, pero requieren vigilancia endocrina, oftálmica y por estudios de imagen. El hipogonadismo causado por un prolactinoma puede antagonizarse con tratamiento con agonistas de dopamina.

Desde el punto de vista funcional, la mayoría de los individuos con hipopituitarismo evoluciona bien con la sustitución hormonal. Es probable que los varones infecundos tratados con hCG/FSH o con GnRH recuperen la espermatogénesis si antes habían alcanzado la maduración sexual, los testículos habían descendido y las concentraciones séricas iniciales de inhibina B eran mayores de 60 pg/ml. En mujeres menores de 40 años de edad con infecundidad por hipogonadismo hipogonadotrófico, casi siempre puede inducirse la ovulación con éxito.

DIABETES INSÍPIDA CENTRAL

Generalidades

La diabetes insípida central es una enfermedad poco común causada por deficiencia en la vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) liberada por la neurohipófisis.

La diabetes insípida central primaria (sin lesión orgánica identificable por MRI de hipófisis e hipotálamo) constituye cerca de 33% de los casos de diabetes insípida. La diabetes insípida familiar surge como rasgo hereditario dominante con aparición de síntomas alrededor de los dos años de edad; también se presenta en el síndrome de Wolfram, un trastorno autosómico recesivo poco común que se conoce con el acrónimo DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus tipo 1, atrofia óptica [optic atrophy] y sordera [deafness]). Las manifestaciones de este complejo sintomático casi siempre se presentan en la infancia, pero en algunos casos aparecen hasta la edad adulta, junto con depresión y trastornos cognitivos. La diabetes insípida central puede ser un trastorno autoinmunitario contra las células secretoras de arginina-vasopresina (AVP) en el hipotálamo. Puede ocurrir diabetes insípida central reversible durante la quimioterapia con temozolomida y en la fase preleucémica mielodisplásica de la leucemia mielógena aguda. La diabetes insípida central secundaria se origina por daño del hipotálamo o el tallo hipofisario a causa de un tumor, hipofisitis, infarto, hemorragia, encefalopatía anóxica, traumatismo quirúrgico o accidental, infección (p. ej., encefalitis, tuberculosis, sífilis) o granulomas (sarcoidosis o granulomatosis de células de Langerhans). Es más probable que las metástasis hipofisarias induzcan diabetes insípida (33%) que los adenomas hipofisarios (1%). La diabetes insípida central también puede ser idiopática.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas de la enfermedad son sed intensa, en especial con deseo de consumir hielo y el volumen del líquido ingerido varía de 2 a 20 litros por día y poliuria, con grandes volúmenes urinarios y baja densidad urinaria (por lo general <1.006 con consumo de líquidos a libre demanda). La orina es por lo demás normal. La diabetes insípida parcial se presenta con síntomas menos intensos y debe sospecharse en enfermos con enuresis. La mayoría de los individuos con este trastorno puede mantener el equilibrio de líquido mediante la ingestión de grandes cantidades de agua. Sin embargo, en pacientes sin acceso a agua o con lesión del centro de la sed hipotalámico y alteración de la sensación de la sed, la diabetes insípida puede manifestarse con hipernatremia y deshidratación. Dicho trastorno se agrava con la administración de dosis elevadas de corticoesteroides, que incrementan la eliminación renal de agua libre.

B. Datos de laboratorio

Para establecer el diagnóstico de diabetes insípida es necesario aplicar el criterio clínico. No hay una prueba de laboratorio diagnóstica por sí sola. La valoración para diabetes insípida debe incluir recolección estricta de orina de 24 h para cuantificar volumen y creatinina. Un volumen urinario menor de 2 L en 24 h (en ausencia de hipernatremia) descarta la diabetes insípida. En el suero se analizan glucosa, nitrógeno de urea, calcio, potasio, sodio y ácido úrico. Muchos pacientes con diabetes insípida tienen hiperuricemia, ya que la menor estimulación del receptor V1 renal por vasopresina genera un descenso en la eliminación tubular renal de urato.

Puede realizarse una "prueba con estímulo de vasopresina" con supervisión: se administra acetato de desmopresina a dosis inicial de 0.05 a 0.1 ml (5 a 10 μg) por vía intranasal (o 1 μg por vía subcutánea o intravenosa), con cuantificación del volumen urinario durante 12 h antes y 12 h después de la aplicación. En individuos con diabetes insípida central se observa disminución distintiva de la sed y la poliuria; el sodio sérico permanece normal. La dosis de desmopresina se duplica si la respuesta es marginal. Si se desarrollan síntomas de hiponatremia, debe cuantificarse de inmediato la concentración sérica de sodio.

En la diabetes insípida central no familiar se realiza una MRI de hipófisis e hipotálamo en busca de tumoraciones. Es posible que el tallo hipofisario se encuentre engrosado, lo cual tal vez sea manifestación de histiocitosis de células de Langerhans, sarcoidosis o hipofisitis linfocítica. En la diabetes insípida central, la MRI ponderada en T1 muestra ausencia de la señal hiperintensa normal (punto brillante) en la hipófisis posterior.

Diagnóstico diferencial

Es importante diferenciar la diabetes insípida central, de la poliuria causada por polidipsia psicógena, diabetes mellitus, síndrome de Cushing, hipercalcemia, hipopotasemia y la enfermedad de Parkinson; también debe diferenciarse de la diabetes insípida inducida por vasopresinasa y de la diabetes insípida nefrógena.

La diabetes insípida inducida por vasopresinasa puede observarse en el último trimestre del embarazo, asociada con oligohidramnios, preeclampsia o disfunción hepática y durante el puerperio. Una enzima circulante destruye la vasopresina natural; sin embargo, la desmopresina sintética no se ve afectada.

La diabetes insípida nefrógena es causada por falta de respuesta de los túbulos renales a la secreción normal de vasopresina y la poliuria se debe a falta de respuesta a la misma. Una forma congénita tiene origen familiar y se transmite como rasgo ligado al cromosoma X; es causada por expresión defectuosa de los receptores V2 de vasopresina renal o de los conductos de agua sensibles a vasopresina. Los adultos a menudo también tienen hiperuricemia. Las formas adquiridas suelen ser menos graves y ocurren en casos de pielonefritis, amiloidosis renal, mieloma, pérdida de potasio, síndrome de Sjögren, anemia drepanocítica, hipercalcemia crónica o recuperación de necrosis tubular aguda. Ciertos fármacos (p. ej., corticoesteroides, diuréticos, demeclociclina, litio, foscarnet o meticilina) pueden inducir diabetes insípida nefrógena. Cuando la diabetes insípida nefrógena es una consideración diagnóstica, la cuantificación de la vasopresina sérica se realiza utilizando restricción de líquidos; típicamente, se encuentran concentraciones de vasopresina elevadas, lo que la diferencia de la diabetes insípida central.

Complicaciones

Si el organismo no recibe fácilmente agua, la producción excesiva de orina causa deshidratación grave. Las personas con deterioro del mecanismo de la sed están muy predispuestas a mostrar hipernatremia, en particular porque también tienen trastornos psíquicos y no se acuerdan de ingerir la desmopresina. El exceso de acetato de desmopresina puede inducir intoxicación acuosa e hiponatremia.

Tratamiento

Los casos de diabetes insípida poco graves no necesitan más que del consumo adecuado de líquidos. La poliuria mejora si disminuyen los factores agravantes (como corticoesteroides).

El acetato de desmopresina es el tratamiento de elección contra la diabetes insípida central. También es útil en la diabetes insípida inducida por vasopresinasa que se asocia con el embarazo o el puerperio, porque el acetato de desmopresina es resistente a degradación por la vasopresinasa circulante.

El acetato de desmopresina (100 μg/ml de solución) se administra de manera intranasal cada 12 a 24 h, según sea necesario, para combatir la sed y la poliuria. Se puede administrar con un inhalador nasal con medidor que contiene 0.1 ml (10 μg/nebulización) o con un tubo calibrado de plástico. La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 ml cada 12 a 24 h, que se individualiza de acuerdo con la respuesta. La desmopresina puede ocasionar rinitis o conjuntivitis. Si la preparación genérica es ineficaz, el cambio a DDAVP de patente puede proporcionar alivio.

La desmopresina oral, tabletas de 0.1 mg y 0.2 mg, se administra por VO con una dosis inicial de 0.05 mg dos veces al día que se aumenta hasta un máximo de 0.4 mg cada 8 h si es necesario. La desmopresina sublingual (DDAVP soluble), de 60, 120 o 250 μg, no se encuentra disponible en Estados Unidos; se ha reportado hiponatremia con esta preparación. La desmopresina oral es en particular útil en individuos con rinitis o conjuntivits que resulta de haber utilizado el preparado nasal. Con el preparado ingerible a veces surgen síntomas de vías gastrointestinales, astenia e incremento leve de las enzimas del hígado.

La desmopresina también se puede administrar por vías intravenosa, intramuscular o subcutánea en dosis de 1 a 4 μg cada 12 a 24 h, según sea necesario.

La desmopresina puede causar hiponatremia, que es poco frecuente si se utilizan las dosis mínimas eficaces y el paciente permite que surja de manera periódica la sed. La desmopresina a veces causa agitación, cambios emocionales y depresión con un mayor riesgo de suicidio. En raras ocasiones ocurre eritromelalgia.

Las preparaciones de desmopresina se degradan con la luz y el calor, por lo que las ampolletas que no se utilizan se deben refrigerar. A temperatura ambiente, la desmopresina nasal conserva su estabilidad hasta durante tres semanas siempre y cuando la temperatura no exceda los 22°C. Las tabletas de desmopresina se deben almacenar en una habitación con temperatura regulada menor a 25°C.

Otros fármacos con actividad terapéutica para la diabetes insípida central son hidroclorotiazida, carbamacepina, clofibrato y clorpropamida. En vista de sus efectos secundarios potenciales, estos medicamentos se reservan para los pacientes que tienen reacciones adversas a la desmopresina.

Pronóstico

La diabetes insípida central que aparece después de intervención quirúrgica casi siempre remite después de días a semanas, pero puede ser permanente si se secciona la parte superior del tallo hipofisario.

La diabetes insípida central crónica suele ser una inconveniencia más que una enfermedad terrible. El tratamiento con desmopresina permite mantener el sueño y la actividad normales. Puede haber hipernatremia, en particular cuando ocurre daño en el centro de la sed, pero por lo demás la diabetes insípida no atenúa la esperanza de vida y el pronóstico corresponde al del trastorno subyacente.

ACROMEGALIA Y GIGANTISMO

Generalidades

La GH ejerce gran parte de sus efectos promotores del crecimiento mediante la liberación del IGF-1 del hígado y otros tejidos.

La mayor parte de las veces, la acromegalia se debe a un adenoma hipofisario. Estos tumores pueden originar invasión local, sobre todo al seno cavernoso; menos de 1% es maligno y casi todos son macroadenomas (más de 1 cm de diámetro). Por lo general, la acromegalia es esporádica, aunque algunos casos infrecuentes son familiares con menos de 3% debida a neoplasia endocrina múltiple (multiple endocrine neoplasia, MEN) de tipos 1 o 4. Asimismo, la acromegalia quizá se encuentre en el síndrome de McCune-Albright y como parte del complejo de Carney. Los pacientes con complejo de Carney manifiestan manchas en la piel, schwanommas de nervios periféricos, mixomas de la piel, corazón y mama, así como tumores testiculares, suprarrenales e hipofisiarios secretores de GH. El complejo de Carney se hereda como rasgo autosómico dominante y la mayoría de los pacientes alberga una mutación de la línea germinativa en el gen PRKAR1A. En casos inusuales, tal vez se deba a secreción ectópica de hormona liberadora de GH (GHRH) o GH por un linfoma, tumor hipotalámico, carcinoide bronquial o neoplasia pancreática.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El exceso de GH genera talla alta y gigantismo si se presenta en la jueventud, antes del cierre epifisario; cuando ocurre después, el resultado es acromegalia. El término "acromegalia" significa crecimiento de extremidades y subestima en gran medida las manifestaciones. Las manos crecen y es característico percibir un apretón de manos pastoso y húmedo (eFigs. 26-1). Los dedos se ensanchan y los pacientes agrandan sus anillos; es frecuente el síndrome del túnel carpiano. Los pies también crecen, sobre todo en anchura. Los rasgos faciales se engruesan por el crecimiento de los huesos y los senos craneales, y la talla del sombrero aumenta. La mandíbula se torna más prominente, lo cual ocasiona prognatismo y oclusión alterada; se amplía el espacio entre los dientes (eFigs. 26-2). Las antiguas fotografías del paciente pueden ser útiles con fin comparativo.

Hay macroglosia e hipertrofia del tejido faríngeo y laríngeo; esto produce voz grave y áspera, y en ocasiones dificultades para la intubación. Es posible la apnea obstructiva del sueño. En ocasiones hay bocio. Son frecuentes la hipertensión (50%) y la cardiomegalia. Al momento del diagnóstico, cerca de 10% de los pacientes con acromegalia tiene insuficiencia cardiaca manifiesta, con dilatación del ventrículo izquierdo y descenso de la fracción de expulsión. Es típico el aumento de peso, en especial a expensas de músculo y hueso. Casi siempre hay resistencia a la insulina, que muchas veces provoca diabetes mellitus (30%). Se observan artralgias y artritis degenerativa. El crecimiento excesivo del hueso vertebral puede ocasionar estenosis espinal. Son comunes los pólipos colónicos, sobre todo en sujetos con papilomas cutáneos. También es probable que haya hiperhidrosis, engrosamiento cutáneo, acné quístico, papilomas cutáneos y áreas de acantosis pigmentaria.

Los tumores hipofisarios secretores de GH suelen causar algún grado de hipogonadismo, ya sea por secreción concomitante de prolactina (PRL) o presión directa del tejido hipofisario normal. Es frecuente que haya disminución de la libido e impotencia. Las mujeres con acromegalia pueden presentar irregularidad menstrual o amenorrea; y en caso de embarazo tiene un riesgo aumentado de diabetes gestacional e hipertensión. Algunas veces hay hipotiroidismo secundario; el hiposuprarrenalismo es inusual. Por lo regular, hay cefaleas. Es factible la aparición de hemianopsia temporal por compresión del quiasma óptico por el crecimiento supraselar del tumor.

B. Datos de laboratorio

Con propósitos de detección, es posible efectuar una cuantificación al azar de IGF-1. Si éste es normal para la edad, se descarta la acromegalia.

Para una valoración adicional, el individuo debe mantener un ayuno de al menos 8 h (excepto agua); no ha de presentar enfermedades agudas y no debe realizar ejercicio el día de la prueba. Se realizan pruebas de lo siguiente: IGF-1 (en casi todos los casos de acromegalia aumentan más de cinco veces las concentraciones normales de éste), PRL (se secreta también en muchos tumores productores de GH), glucosa (la diabetes es frecuente en la acromegalia), enzimas hepáticas y creatinina sérica o nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) (la insuficiencia hepática o renal puede elevar la GH de manera engañosa), calcio sérico (para detectar hiperparatiroidismo), fósforo inorgánico sérico (con frecuencia se incrementa), T₄ sérica libre y TSH (el hipotiroidismo secundario es frecuente en la acromegalia; el hipotiroidismo primario puede aumentar la PRL). Luego se administra jarabe de glucosa (100 g) por VO y se cuantifica la GH sérica 60 min más tarde; se descarta acromegalia si la GH sérica <1 ng/ml. En los estudios ultrasensibles de GH, debe observarse supresión de ésta hasta menos de 0.3 ng/ml. En general, el IGF-1 en suero y la supresión de GH con glucosa son pruebas complementarias; sin embargo, existe diferencia en las concentraciones de GH e IGF-1 hasta en 30% de los pacientes.

C. Estudios de imagen

En 90% de los sujetos con acromegalia se observa un tumor hipofisario en la MRI. Estos tumores por lo general abarcan a la silla turca y el seno cavernoso; unos cuantos tumores ectópicos se originan en el esfenoides. Este estudio casi siempre es mejor que la CT, sobre todo en el periodo posoperatorio. En las radiografías craneales, a veces se observa un crecimiento de la silla turca y cráneo engrosado (eFigs. 26-3); también es factible que aparezcan falanges terminales diluidas en manos y pies (eFigs. 26-4). En una vista lateral del pie se advierte aumento del grosor del cojinete del talón.

Diagnóstico diferencial

La acromegalia activa debe diferenciarse de los rasgos familiares toscos, las manos y los pies grandes y el prognatismo aislado, así como de acromegalia inactiva ("apagada"), en la cual se experimenta remisión espontánea debido al infarto del adenoma hipofisario. El gigantismo inducido por GH debe distinguirse de la talla alta familiar y la deficiencia de aromatasa (véase Osteoporosis).

Es posible que se registren concentraciones séricas altas engañosas de GH consecutivas al ejercicio, o bien por comer justo antes de la prueba, enfermedad aguda o agitación, insuficiencia hepática o enfermedad renal, desnutrición, diabetes mellitus o tratamiento concurrente con estrógenos, β bloqueadores o clonidina. La acromegalia puede ser difícil de diagnosticar durante el embarazo, debido a que la placenta produce GH y los ensayos comerciales de ésta no pueden distinguir entre la GH hipofisaria y la placentaria. Durante la adolescencia normal, el IGF-1 sérico casi siempre se incrementa y tal vez no se suprima la GH.

Complicaciones

Las complicaciones incluyen hipopituitarismo, hipertensión, intolerancia a la glucosa o diabetes evidente, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca. El síndrome del túnel carpiano suele ocasionar debilidad del pulgar y atrofia tenar. La artritis de caderas, rodillas y columna vertebral puede volverse problemática; quizás haya compresión medular. En ocasiones, los defectos en el campo visual son graves y progresivos. Puede haber pérdida visual aguda o parálisis de pares craneales si el tumor presenta hemorragia espontánea y necrosis (apoplejía hipofisaria). Los individuos con acromegalia tienen mayor probabilidad de generar pólipos colónicos.

Tratamiento

El tratamiento de elección para los pacientes con acromegalia es la microcirugía hipofisiaria transesfenoidal. Muchos pacientes aparentan curación quirúrgica y remisión de los síntomas clínicos pero en el posoperatorio persiste la elevación leve de GH o IGF-1. Cuando no se observa tumor residual en la resonancia magnética, muchos pacientes prefieren permanecer bajo observación en lugar de someterse a un tratamiento médico coadyuvante, que es caro y conlleva sus propios riesgos.

A. Microcirugía hipofisaria

La microcirugía hipofisaria transesfenoidal permite extirpar el adenoma sin perder la función de la hipófisis anterior en la mayoría de los pacientes. Las concentraciones de GH descienden de inmediato después de la cirugía; a menudo, la diaforesis y el síndrome del túnel del carpo mejoran al día siguiente de la operación. Por lo general, la intervención transesfenoidal es tolerable, pero hay complicaciones en casi 12% de los pacientes, las cuales incluyen infección, fuga de líquido cefalorraquídeo e hipopituitarismo. La cirugía hipofisiaria transesfenoidal es difícil en los pacientes con síndrome de McCune-Albright por la displasia fibrosa de la base del cráneo.

En la mayoría de los pacientes ocurren alteraciones en los líquidos y electrólitos después de la operación. En los dos días posteriores a la cirugía se puede presentar diabetes insípida que por lo general es leve y se autocorrige. En 21% de los pacientes tal vez surja hiponatremia en forma repentina, cuatro a 13 días después de la operación; se manifiesta por náusea, vómito, cefalea, malestar o crisis convulsivas. Se trata con agua libre y con restricción de líquidos hipotónicos. Es prudente vigilar las concentraciones séricas de sodio después de la cirugía.

Los corticoesteroides se administran en el periodo perioperatorio y se reducen de modo gradual en una semana hasta las dosis de reposición; la hidrocortisona se suspende y se practica una prueba de estimulación con cosintropina unas seis semanas después de la operación. En ese momento el paciente es estudiado para detectar hipotiroidismo secundario (cuantificando las concentraciones séricas de FT₄) e hipogonadismo secundario.

B. Fármacos

Los pacientes con acromegalia que no alcanzan la remisión bioquímica después de la intervención quirúrgica se pueden beneficiar del tratamiento médico, con agonistas de la dopamina, análogos de somatostatina, tamoxifeno o pegvisomant.

La cabergolina es por lo general el agonista de la dopamina de elección. Puede utilizarse primero, porque es un medicamento oral; el éxito en el tratamiento con ésta es mayor en tumores que secretan PRL y GH, pero también puede ser eficaz en individuos con concentraciones séricas normales de PRL; reduce en más de 50% el tamaño de 33% de estas tumoraciones. Al parecer el uso de la cabergolina es seguro durante el embarazo. La dosis inicial es 0.25 mg por VO dos veces a la semana, la cual se aumenta de manera gradual hasta la dosis máxima de 1 mg dos veces a la semana (con base en las concentraciones séricas de GH e IGF-1). Los efectos colaterales de la cabergolina incluyen náusea, fatiga, estreñimiento, dolor abdominal y mareo (véase Hiperprolactinemia).

El ocreótido y el lanreótido son análogos de la somatostatina que se administran por medio de inyección subcutánea. Estos análogos de la somatostatina de acción prolongada permiten alcanzar una concentración sérica de GH <2 ng/ml en 79% de los pacientes y una concentración sérica normal de IGF-1 en 53% de los casos. El ocreótido de depósito se administra a dosis de 20 a 40 mg mensuales por vía intraglútea. El acetato de lanreótido se administra por inyección intraglútea subcutánea a dosis de 60 a 120 mg mensuales. Cualquiera que sea la preparación elegida, la dosis se ajusta hasta obtener una concentración sérica de GH menor de 2 ng/mL. La cefalea mejora y el tumor se reduce cerca de 30%. Los pacientes acromegálicos con una concentración sérica de GH previa al tratamiento mayor de 20 ng/ml, tienen más probabilidades de responder al tratamiento con ocreótido o lanreótido. Al parecer ambos son inocuos durante el embarazo. Solo 33 % de los pacientes padece efectos secundarios que comprenden dolor en el sitio de la inyección, evacuaciones acólicas y diarreicas, dolor abdominal o colelitiasis. Los análogos de la somatostatina son caros y se administran indefinidamente o hasta que otro tratamiento sea efectivo.

El tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (selective estrogen receptor modulator, SREM) que puede ser de utilidad en acromegalia persistente en varones y en mujeres posmenopáusicas o con antecendente de cáncer de mama. El tamoxifeno en dosis de 20 a 40 mg al día por VO no disminuye las concentraciones de GH sérica pero sí las de IGF-1 en 82% de los pacientes y lo normaliza en 47%. Las concentraciones de testosterona en suero aumentan en los varones.

El pegvisomant es un antagonista de los receptores de GH que se administra en inyección subcutánea cada 24 h. Antagoniza la producción de IGF-1 hepática, pero no reduce el tamaño de los tumores secretores de GH. Es necesario vigilar a los sujetos de manera constante mediante examen del campo visual, concentraciones de GH y MRI de la hipófisis. El tratamiento con pegvisomant produce alivio sintomático y normaliza las concentraciones séricas de IGF-1 en más de 90% de los pacientes. La dosis inicial es de 10 mg diarios por vía subcutánea. La dosis de mantenimiento se incrementa 5 o 10 mg cada 4 a 6 semanas dependiendo de la concentración sérica de IGF-1 y de las transaminasas hepáticas. La dosis máxima es de 40 mg diarios por vía subcutánea. Al parecer es inocua durante el embarazo. El pegvisomant ha causado hepatitis en raras ocasiones. Otros efectos secundarios son edema, síndrome gripal, náuseas e hipertensión. A veces se forma una lipohipertrofia en el sitio de la inyección, por lo que éste se debe rotar e inspeccionar. En los diabéticos acromegálicos, la dosis de los hipoglucemiantes se reduce para evitar una hipoglucemia durante el tratamiento con pegvisomant. La eficacia del pegvisomant es menor cuando se administran simultáneamente opiáceos. El pegvisomant se detecta en algunos análisis de GH en que se sobreestima la concentración sérica de GH. El pegvisomant es muy caro.

C. Radiocirugía estereotáctica

Los pacientes con acromegalia que no logran remisión completa con la cirugía transesfenoidal o con el tratamiento médico deben recibir tratamiento con uno de tres tipos de radiocirugía estereotáctica o con combinación de los mismos. Las máquinas con acelerador lineal (p. ej., Cyberknife) administran rayos X al tumor. La radiocirugía con bisturí gamma aplica rayos gamma al tumor. El tratamiento con haz de protones administra partículas cargadas al tumor. La radiocirugía estereotáctica normaliza las concentraciones séricas de IGF-1 hasta en 80% de los pacientes tratados. Después de cualquier radioterapia hipofisaria se recomienda a los pacientes que tomen dosis bajas de ácido acetilsalicílico de por vida por el incremento en el riesgo de apoplejía de pequeños vasos. La radiocirugía estereotáctica a los tumores hipofisarios causa hipopituitarismo anterior en 35 a 60% de los pacientes en cinco años, de forma que los pacientes deben tener vigilancia regular de su función hipofisaria.

Pronóstico

Los sujetos con acromegalia tienen mayor morbilidad y mortalidad por trastornos cardiovasculares y síntomas acromegálicos progresivos; aquellos que ya recibieron tratamiento y tienen una concentración de GH <1.0 ng/ml cuantificada al azar o una supresión de las concentraciones séricas de GH con glucosa <0.4 ng/ml con concentraciones normales de IGF-1 ajustado por edad, tienen menor morbilidad y mortalidad.

La cirugía hipofisaria transesfenoidal logra remisión en casi 70% de los pacientes después de tres años. En pacientes con tumores menores de 2 cm de diámetro y concentraciones de GH inferiores a 50 ng/ml, la cirugía hipofisaria transesfenoidal tiene éxito en 80% de los casos. La extensión del tumor hipofisario fuera de la silla turca, en particular la invasión del seno cavernoso, redu-ce la probabilidad de remisión quirúrgica.

El tratamiento médico coadyuvante ha tenido muy buenos resultados en sujetos en quienes no tuvo éxito la intervención quirúrgica hipofisaria. Después de la cirugía, casi siempre se conserva la función normal de la hipófisis. La inflamación del tejido blando es reversible, pero el crecimiento óseo es permanente. Es frecuente que la hipertensión persista a pesar de la operación exitosa. La radioterapia convencional (sola) induce remisión en casi 40% de los pacientes después de dos años y en 75% luego de cinco años de tratamiento. La radiocirugía con bisturí gamma o cibernético disminuye los valores de GH en un promedio de 77%, y 20% de los enfermos consigue curación completa después de 12 meses. La radiación hipofisaria con partículas pesadas induce remisión en casi 70% de los sujetos a dos años y, en 80%, a cinco años. Al final, la radioterapia causa algún grado de hipopituitarismo en casi todos los casos. La radioterapia convencional puede ocasionar cierto grado de síndrome cerebral orgánico y predispone a pequeñas apoplejías. Debe darse seguimiento a los pacientes durante toda la vida, con vigilancia regular de las concentraciones séricas de GH e IGF-1. Las concentraciones de GH >5 ng/ml y el valor creciente de dicho factor suelen indicar recurrencia del tumor. En la mayoría de las mujeres con acromegalia no aumenta el tamaño del tumor hipofisario y tampoco se afecta el resultado neonatal.

HIPERPROLACTINEMIA

Generalidades

En el cuadro 26-2 se muestran las causas de hiperprolactinemia. La mamoplastia de aumento o de reducción y la mastectomía pueden estimular la secreción de PRL. En la acromegalia hay secreción simultánea de GH y PRL. La hiperprolactinemia (sin adenoma hipofisario) puede ser de origen familiar. Los tumores hipofisarios secretores de PRL son más comunes en mujeres que en varones y suelen ser esporádicos, pero rara vez pueden ser familiares como parte de un MEN tipo 1 o 4. Casi todas estas neoplasias son microadenomas (<1 cm de diámetro) que no crecen ni siquiera durante el embarazo o con anticonceptivos orales. Sin embargo, algunos prolactinomas gigantes (>3 cm de diámetro) se extienden hacia los senos cavernosos y las áreas supraselares. En escasas ocasiones erosionan el piso de la silla turca para invadir los senos paranasales.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La hiperprolactinemia puede provocar hipogonadismo hipogonadotrófico y disminución de la fecundidad. Por lo general, los varones tienen atenuación de la libido y disfunción eréctil que puede no responder a sustitución con testosterona; algunas veces hay ginecomastia, pero sólo de modo ocasional con galactorrea. El diagnóstico de un prolactinoma a menudo se retrasa en los varones, por lo cual los adenomas pueden crecer y presentarse con manifestaciones tardías de un macroprolactinoma hipofisario (diámetro >10 mm).

Cerca de 90% de las mujeres premenopáusicas con prolactinomas tienen amenorrea, oligomenorrea o infecundidad. La deficiencia de estrógenos ocasiona disminución de la lubricación vaginal, irritabilidad, ansiedad y depresión. Es frecuente la galactorrea, definida como producción de leche en ausencia de lactancia. Durante el embarazo, el crecimiento clínico importante de un microprolactinoma (diámetro <1 cm) ocurre en <3%; en el caso de un macroprolactinoma (diámetro >1 cm) se da en cerca de 30 por ciento.

Los prolactinomas hipofisarios también pueden cosecretar GH y causar acromegalia (véase Acromegalia). Los tumores grandes generan cefaleas, alteraciones visuales e insuficiencia hipofisaria.

Además de los tumores hipofisarios, algunas mujeres secretan una forma anómala de prolactina que parece causar miocardiopatía del periparto (cap. 10). La supresión de la secreción de prolactina con agonistas de dopamina revierte la miocardiopatía.

B. Datos de laboratorio

Es importante buscar trastornos que causan hiperprolactinemia, en particular, embarazo (hCG sérica), hipotiroidismo (FT₄ y TSH en suero), nefropatías (BUN y creatinina sérica), cirrosis (pruebas de función hepática) e hiperparatiroidismo (calcio sérico). En varones hay que buscar hipogonadismo mediante cuantificación de testosterona libre y total, LH y FSH en suero. Las mujeres con amenorrea deben someterse a pruebas en busca de hipogonadismo, con cuantificaciones de estradiol, LH y FSH en suero. En personas con macroadenomas hipofisarios (>3 cm de diámetro) debe cuantificarse la PRL, en diluciones seriadas en suero, porque por lo demás, las técnicas inmunorradiométricas pueden señalar falsamente títulos pequeños (el llamado "efecto de gancho de dosis grandes"). También hay que buscar hipopituitarismo, como se describió, en los individuos con macroprolactinomas o manifestaciones de posible hipopituitarismo. Se debe considerar la práctica de un método para cuantificar la macroprolactinemia en personas con hiperprolactinemia, que sean relativamente asintomáticas y que no tengan una causa manifiesta de dicho trastorno.

C. Estudios de imagen

En todo paciente con hiperprolactinemia no inducida por fármacos, hipotiroidismo o embarazo, se debe realizar MRI de hipófisis. De esa manera, se pueden demostrar los prolactinomas pequeños (eFigs. 25-5), pero no siempre es posible diferenciarlos nítidamente de las variantes normales. En la situación en la que una mujer con un macroprolactinoma se embaraza y decide no tomar agonistas de la dopamina durante su embarazo, la MRI por lo general no se realiza porque la hipófisis normal crece durante el embarazo. Sin embargo, si una mujer embarazada desarrolla defectos en los campos visuales u otros síntomas neurológicos, se debe realizar un estudio limitado de MRI, dirigido a la hipófisis sin utilizar medio de contraste con gadolinio.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de galactorrea incluye pequeñas cantidades de leche mamaria que puede exprimirse del pezón en muchas mujeres que han tenido hijos y ésta no es una causa de preocupación. La estimulación del pezón por anillos de pezón, cirugía torácica o acupuntura pueden causar galactorrea, con concentraciones séricas de prolactina normales o ligeramente elevadas. Algunas mujeres pueden tener galactorrea con concentraciones séricas normales de PRL y sin una causa identificable (idiopática). La leche materna normal puede tener varios colores diferentes al blanco. Sin embargo, la galactorrea sanguinolenta requiere valoración en busca de cáncer mamario.

Otras lesiones hipofisarias además de los prolactinomas pueden producir hiperprolactinemia por daño o presión al infundíbulo hipofisario, reduciendo el efecto inhibidor hipotalámico dopaminérgico sobre las células lactotrofas hipofisarias que producen PRL, a menos que éstas sean inhibidas. Casi 40% de los macroadenomas hipofisarios no funcionales producen algún gra-do de hiperprolactinemia. De la misma forma, las lesiones que involucran el infundíbulo también pueden causar hiperprolactinemia. Éstas y otras lesiones y cánceres pueden ser diagnosticadas de manera errónea como prolactinomas. Una característica que permite distinguir es la PRL en suero, que suele presentar elevación marginal en estos últimos tumores, mientras que los macroprolactinomas hipofisarios suelen acompañarse de concentracio-nes séricas de PRL que rebasan 100 μg/L.

Las mujeres embarazadas tienen aumento de las concentraciones séricas de prolactina, con hiperplasia fisiológica de la hipófisis detectada en la MRI. El incremento del tamaño hipofisario es una variante normal en mujeres jóvenes. La macroprolactinemia es el incremento de las concentraciones circulantes de prolactina de alto peso molecular, que carece de actividad biológica pero es detectada en los análisis de laboratorio. Ocurre en 3.7% de la población general y representa 10 a 25% de todos los casos de hiperprolactinemia; la MRI hipofisaria muestra anomalías no patológicas en 22% de tales pacientes.

Tratamiento

Si es posible, deben suspenderse los fármacos que ocasionan aumento de PRL. La hiperprolactinemia consecutiva a hipotiroidismo se corrige con tiroxina.

Las mujeres con microprolactinomas y amenorrea o que desean usar algún método anticonceptivo, pueden emplear anticonceptivos orales o tratamiento de reemplazo de estrógenos de manera segura; hay riesgo mínimo de estimular el crecimiento del microadenoma. A los pacientes con infecundidad e hiperprolactinemia, se les puede tratar con un agonista de la dopamina a fin de mejorar la fecundidad. Las mujeres con amenorrea que deciden no recibir medidas terapéuticas tienen mayor riesgo de generar osteoporosis y se les debe practicar densitometría ósea periódica.

Los macroprolactinomas hipofisarios poseen mayor riesgo de crecimiento progresivo, sobre todo en el tratamiento de reemplazo con estrógenos o testosterona, o bien durante el embarazo. Por consiguiente, en personas con macroprolactinomas no debe utilizarse tratamiento de sustitución con hormonas sexuales, a menos que estén en remisión por tratamiento con un agonista de la dopamina o medidas quirúrgicas.

Las mujeres con macroprolactinomas que se encuentran embarazadas deben continuar el plan terapéutico con agonistas de la dopamina durante todo la gestación con el propósito de prevenir el crecimiento del tumor. Si en una mujer con un macroprolactinoma no se utilizan agonistas de la dopamina durante el embarazo, se deben realizar pruebas de campos visuales cada trimestre. Durante la gestación no es útil la cuantificación de las concentraciones de prolactina para vigilar el crecimiento tumoral, debido a que la prolactina aumenta de manera importante durante el embarazo normal.

A. Agonistas de la dopamina

El tratamiento inicial de elección en individuos con prolactinomas gigantes y en aquellos con hiperprolactinemia que desean restaurar la función sexual normal y la fecundidad es la administración de agonistas de la dopamina (cabergolina, bromocriptina o quinagolida). De estos agonistas derivados del cornezuelo, la cabergolina es la más efectiva y suele ser la más tolerable; se prescribe en dosis inicial de 0.25 mg por VO una vez en la primera semana, seguida de 0.25 mg dos veces durante la semana siguiente y, después, 0.5 mg dos veces a la semana. Tal vez se requieran aumentos adicionales posológicos cada mes, de acuerdo con las concentraciones de PRL en suero, hasta un máximo de 1.5 mg dos veces a la semana. Los fármacos alternativos incluyen bromocriptina (1.25 a 20 mg/día por VO). Las mujeres que presentan náusea con las preparaciones orales obtienen alivio de este efecto con la inserción vaginal profunda de tabletas de cabergolina o bromocriptina; en ocasiones, éstas causan irritación vaginal. La quinagolida (no disponible en Estados Unidos) es un agonista de la dopamina no derivado del cornezuelo para sujetos intolerantes o con resistencia a fármacos derivados de esta planta; la dosis inicial es de 0.075 mg/día por VO, que se incrementa de acuerdo con las necesidades y la tolerancia hasta un máximo de 0.6 mg/día. Los pacientes con tumor resistente a un agonista de la dopamina pueden cambiar a otro como un intento para inducir una remisión tolerable.

Los agonistas de la dopamina se administran al acostarse a fin de reducir los efectos secundarios de fatiga, náusea, mareo e hipotensión ortostática. Por lo general, estos síntomas mejoran con la reducción de la dosis y el uso continuo. La eritromelalgia es inusual. El tratamiento con agonistas de dopamina derivados de la ergotamina para prolactinomas no se ha relacionado con valvulopatía cardiaca. Los agonistas de la dopamina pueden inducir diversos efectos secundarios psiquiátricos que no se relacionan con la dosis, y que pueden tardar semanas en resolverse una vez que se suspende el fármaco.

Con la administración a base de agonistas de dopamina, en 90% de sujetos con prolactinoma se advierte disminución de PRL sérica hasta 10% o menos en relación con las concentraciones anteriores al tratamiento; en promedio, 80% de los pacientes tratados terminan por mostrar un nivel normal de PRL. Desde fase temprana el adenoma hipofisario muestra contracción, pero el efecto máximo puede necesitar de un año para ocurrir. Prácticamente la mitad de los prolactinomas (incluso tumores masivos) se contraen más de 50% y la disminución de volumen de los prolactinomas gigantes puede ocasionar rinorrea de líquido cefalorraquídeo.

Los agonistas de dopamina por lo común restauran la fertilidad en corto tiempo y por ello han surgido innumerables embarazos; con ninguno de los agonistas se ha detectado aumento en el riesgo de aborto o teratogenicidad. Sin embargo, las mujeres con microadenomas, quizá necesiten interrumpir el tratamiento durante la gestación y pueden dar alimentación al seno materno de manera segura sin dicho tratamiento. Los macroadenomas pueden aumentar de tamaño en grado importante durante el embarazo; si se interrumpe la terapia, se vigila a tales personas con cuantificaciones de PRL en suero y con perimetría de campos visuales auxiliada por computadora. Las mujeres con macroprolactinomas que han mejorado con los agonistas de dopamina pueden recibir con toda seguridad anticonceptivos orales, siempre y cuando no interrumpan su tratamiento.

B. Tratamiento quirúrgico

En casos de tumores grandes con apoplejía o para los que alteran de manera grave los campos visuales puede ser necesaria la intervención quirúrgica hipofisaria transesfenoidal urgente. Esta intervención también se realiza de forma electiva en pacientes que no toleran o no responden a los agonistas de la dopamina. Por lo regular, la cirugía es bien tolerada, con índice de mortalidad <0.5%. En cuanto a los microprolactinomas hipofisarios, los neurocirujanos hábiles tienen éxito para normalizar la prolactina en 87% de los individuos; el índice de recurrencia a 10 años es de 13%. La función hipofisaria puede conservarse en más de 95% de los enfermos. No obstante, el índice de éxito quirúrgico para los macroprolactinomas es mucho menor y el índice de complicaciones es más alto. La craneotomía rara vez está indicada.

Las complicaciones (como fuga de líquido cefalorraquídeo, meningitis, apoplejía o pérdida visual) se observan en cerca de 3% de los casos; sinusitis, perforación del tabique nasal o infección complican alrededor de 6.5% de las intervenciones. En los dos días posteriores a la cirugía, se puede presentar diabetes insípida, que por lo general es leve y se autocorrige. En 21% de los pacientes tal vez ocurra hiponatremia en forma repentina, cuatro a 13 días después de la operación; se manifiesta por náusea, vómito, cefalea, malestar o crisis convulsivas. Se trata con restricción en el consumo de agua libre y de líquidos hipotónicos.

C. Radiocirugía estereotáctica

Rara vez es necesaria la radiocirugía estereotáctica para prolactinomas, porque por lo general responden al tratamiento con cabergolina o con cirugía. Se reserva para pacientes con macro-adenomas que han crecido pese al tratamiento con agonistas de dopamina (véase Acromegalia).

D. Quimioterapia

Algunos pacientes con macroadenomas hipofisarios agresivos o carcinomas no son elegibles para cirugía y no responden a agonistas de la dopamina o a la radioterapia. Una pequeña parte de estos pacientes responde a la temozolamida 150 a 200 mg/m² por VO una vez al día por cinco días en cada ciclo de 28 días; después de tres ciclos se establece la eficacia del tratamiento mediante la cuantificación de prolactina y la MRI.

Pronóstico

Por lo general, los prolactinomas hipofisarios responden bien al tratamiento con agonistas de la dopamina. Las mujeres con microprolactinomas pueden tomar anticonceptivos orales con un bajo riesgo de estimular el crecimiento de adenomas hipofisarios. Durante el embarazo, el crecimiento de un prolactinoma hipofisario ocurre en 2.7% de las mujeres con un microprolactinoma y en 22.9% de aquellas con un macroprolactinoma. Si la cabergolina se suspende dos años después de tratamiento, la hiperprolactinemia recurre en 68% de los pacientes con hiperprolactinemia idiopática, 79% con microprolactinomas y en 84% con macroprolactinomas.

HIPOTIROIDISMO Y MIXEDEMA

Generalidades

El hipotiroidismo es frecuente, afecta a más de 1% de la población general y casi 5% de las personas mayores de 60 años de edad. La deficiencia de hormona tiroidea afecta casi todas las funciones corporales. La gravedad varía desde estados hipotiroideos leves e inadvertidos hasta mixedema notable. La retención de líquido que se observa en el mixedema es secundaria a la acumulación intersticial de mucopolisacáridos hidrófilos, lo que provoca linfedema. La hiponatremia es resultado de la reabsorción tubular renal deficiente de sodio por reducción de la Na⁺-K⁺-ATPasa.

El hipotiroidismo es causado por la insuficiencia o la resección de la glándula tiroides o por la deficiencia de TSH hipofisaria (véase Hipopituitarismo). Esta enfermedad se debe distinguir del hipotiroidismo funcional que se presenta en enfermedades graves sin trastorno tiroideo, que no requiere de tratamiento con tiroxina. (véase Síndrome del paciente eutiroideo enfermo).

El hipotiroidismo materno durante el embarazo propicia calificaciones promedio de coeficiente intelectual en el recién nacido siete puntos más bajas que las de hijos de madres eutiroideas.

Puede observarse bocio cuando el hipotiroidismo es efecto de tiroiditis, deficiencia de yodo, anomalías enzimáticas tiroideas, fármacos bociógenos (litio, yodo, propiltiouracilo o metimazol, sulfonamidas, amiodarona, interferón alfa, interferón beta, interleucina 2), bociógenos alimentarios en áreas deficientes de yodo (p. ej., nabos, mandioca) o, raras veces, resistencia periférica a la hormona tiroidea o enfermedades infiltrativas (p. ej., cáncer, sarcoidosis). En la tiroiditis viral subaguda (de De Quervain) se observa una fase hipotiroidea después del hipertiroidismo inicial. La causa más frecuente de hipotiroidismo es la tiroiditis de Hashimoto (véase Tiroiditis).

Casi nunca hay bocio cuando el hipotiroidismo se debe a la destrucción de la glándula por radioterapia (de cabeza, cuello, tórax y región del hombro) o ¹³¹I. La agenesia de tiroides y las mutaciones en el receptor de TSH provocan hipotiroidismo infantil. La tiroidectomía causa hipotiroidismo y éste se desarrolla en 22% de los pacientes después de una hemitireidectomía. En pacientes con tiroiditis autoinmunitaria a menudo no se encuentra bocio.

Algunos cánceres producen expresión excesiva de la enzima que desactiva la hormona D3, lo que causa "hipotiroidismo por consumo". Esto ha ocurrido con hemangiomas grandes o con carga tumoral grande de cáncer de colon, carcinoma basocelular, tumores fibrosos o tumores del estroma gastrointestinal (gastrointestinal stromal tumors, GIST).

Los fármacos quimioterapéuticos que ocasionan tiroiditis silente incluyen: inhibidores de tirosina cinasa (p. ej, sunitinib), denileucina difitox, alemtuzumab, interferón alfa, interleucina 2, ipilimumab, tremelimumab, talidomida y lenalidomida. Este padecimiento a menudo inicia con hipertiroidismo (con frecuencia no reconocido) y evoluciona a hipotiroidismo. Las quimioterapias basadas en radioyodo también ocasionan hipotiroidismo. El bexaroteno ocasiona un alto índice de insuficiencia hipofisaria con hipotiroidismo central.

La amiodarona, por su alto contenido de yodo, genera hipotiroidismo clínico significativo en casi 15 a 20% de los enfermos que la reciben. El hipotiroidismo aparece con mayor frecuencia en personas que desde antes tenían tiroiditis autoinmunitaria y en pacientes que no muestran deficiencia de yodo. Las concentraciones de T₄ son normales o normales-bajas y la TSH se eleva, casi siempre a más de 20 miliunidades internacionales/L. Otro 17% de los pacientes cursan asintomáticos, con concentraciones séricas normales de T₄ pese a las elevaciones de TSH; estos pacientes deben ser vigilados estrechamente sin tratamiento con tiroxina. Las dosis bajas de amiodarona tienen menor probabilidad de ocasionar hipotiroidismo. Los cardiópatas con hipotiroidismo sintomático inducido por amiodarona se tratan sólo con la tiroxina suficiente para aliviar los síntomas. Por lo regular, el trastorno desaparece después de varios meses si se suspende la amiodarona. Los pacientes con ingestión abundante de yodo por otras fuentes también pueden generar hipotiroidismo, sobre todo si tienen tiroiditis linfocítica.

La hepatitis C está relacionada con mayor riesgo de tiroiditis autoinmunitaria; hasta 21% muestra anticuerpos antitiroideos y 13% presenta hipotiroidismo. El riesgo de disfunción tiroidea es incluso mayor cuando el paciente recibe interferón. En 6% de los casos el tratamiento con interferón alfa y beta induce disfunción tiroidea (por lo general hipotiroidismo y en ocasiones hipertiroidismo). Sin embargo, el problema se resuelve espontáneamente en más de 50% de los casos una vez que se suspende el interferón.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

1. Manifestaciones comunes

El hipotiroidismo poco intenso a menudo no es detectado si no se practican pruebas de detección sistemática con TSH en suero. Los pacientes suelen tener síntomas inespecíficos de tal trastorno con incremento ponderal, fatiga, letargia, depresión, debilidad, disnea con el ejercicio, artralgias o mialgias, calambres musculares, menorragia, estreñimiento, sequedad de la piel, cefaleas, parestesias, intolerancia al frío, síndrome del túnel carpiano y síndrome de Raynaud. Entre los signos físicos están bradicardia; hipertensión diastólica; uñas frágiles y delgadas; adelgazamiento del cabello; edema periférico; cara y párpados hinchados (eFigs. 26-6) y palidez o color amarillento de la piel (carotenemia). También los reflejos tendinosos profundos pueden mostrar relajación tardía. Las personas suelen mostrar la tiroides muy agrandada al tacto (bocio) causado por las mayores concentraciones séricas de TSH o de alteraciones básicas de tal glándula, como la tiroiditis de Hashimoto.

2. Manifestaciones menos comunes

Entre las manifestaciones menos comunes del hipotiroidismo se encuentran disminución del apetito y pérdida de peso, disfonía, disminución de los sentidos del gusto y olfato, y menor agudeza auditiva. Algunas personas señalan disfagia o molestias del cuello. Muchas mujeres que menstruan tienen menorragia, pero algunas presentan oligomenorrea o amenorrea. Los signos físicos pueden comprender adelgazamiento de las cejas en sus mitades externas; engrosamiento de la lengua; edema duro y derrames en las cavidades pleural y peritoneal y en el interior de articulaciones. Puede haber galactorrea. También se observa cardiomegalia ("corazón de mixedema") y derrames pericárdicos. A veces se detecta psicosis que ha sido llamada "locura por mixedema" secundaria a hipotiroidismo grave o a la toxicidad de otros fármacos cuyo metabolismo está disminuido en el hipotiroidismo. En personas con hipotiroidismo grave puede aparecer hipotermia y estupor o coma por mixedema que suele acompañar a alguna infección (en particular neumonía). En el hipotiroidismo de larga evolución puede observarse agrandamiento de la hipófisis por hiperplasia de las células que secretan TSH, que es reversible después de tratamiento tiroideo.

Algunos sujetos hipotiroideos con tiroiditis de Hashimoto tienen manifestaciones que no dependen del hipotiroidismo, sino más bien a otras enfermedades asociadas; algunas de estas últimas que aparecen más a menudo en individuos con la tiroiditis mencionada son la enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, diabetes mellitus, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, vitíligo, cirrosis de vías biliares, sensibilidad al gluten y enfermedad celiaca.

Cuando menos 5% de los pacientes con hipotiroidismo por tiroiditis de Hashimoto padece celiaquía. Estos pacientes a menudo exhiben síntomas digestivos, fatiga, cefalea, dificultades cognitivas, depresión, parestesias, pérdida de peso, osteoporosis u osteomalacia y anemia. Muchas mujeres manifiestan amenorrea, infertilidad o abortos recurrentes. La malabsorción intestinal genera hipovitaminosis.

B. Datos de laboratorio

El hipotiroidismo es un trastorno frecuente, y en consecuencia, el clínico debe solicitar la práctica de pruebas de función tiroidea en todo paciente que muestre síntomas o signos inespecíficos de tal enfermedad. La mejor prueba de reconocimiento en busca de hipotiroidismo es la TSH sérica (cuadro 26-3). En casos de hipotiroidismo primario hay concentraciones altas de TSH sérica, mientras la FT₄ se encuentra disminuida o debajo de lo normal. Otras alteraciones en las pruebas de laboratorio incluyen: hiponatremia, hipoglucemia o anemia (con volumen corpuscular medio normal o alto). Con frecuencia se detectan concentraciones séricas de colesterol LDL aumentadas, triglicéridos, lipoproteína (a), enzimas hepáticas, creatina cinasa o prolactina. El análisis del semen muestra mayor número de espermatozoides con estructura anómala. En los pacientes con tiroiditis autoinmunitaria se eleva la concentración de anticuerpos contra tiroperoxidasa y tiroglobulina; pueden aparecer anticuerpos antinucleares (antinuclear antibodies, ANA) en suero y por lo general no indican lupus.

El intervalo normal de las concentraciones ultrasensibles de TSH suele establecerse en 0.4 a 4.0 mU/L. Sin embargo, la concentración normal de TSH varía según la edad, de tal manera que en las personas de edad avanzada los límites normales son ligeramente mayores. En más de 95% de los adultos sanos, la concentración sérica de TSH es menor de 3.0 mU/L.

El hipotiroidismo subclínico se define como el estado de FT₄ sérica normal con un incremento de TSH en suero que se encuentra por arriba del intervalo de referencia para adultos jóvenes. Este padecimiento se presenta con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años, en quienes la prevalencia es de 13%. El hipotiroidismo subclínico a menudo es transitorio y la TSH se normaliza de manera espontánea en casi 35% de los casos en un periodo de dos años. La probabilidad de la normalización de TSH es mayor en pacientes sin anticuerpos antitiroideos y en aquellos con una concentración de TSH en suero marginalmente elevada. El término "subclínico" es algo engañoso, porque no se refiere a los síntomas del paciente, sino exclusivamente a las concentraciones de hormonas en suero; en realidad, estos pacientes tienen manifestaciones sutiles de hipotiroidismo (p. ej., fatiga, depresión, hiperlipidemia) y mejoran a veces con la reposición a base de levotiroxina. Los pacientes sin estos síntomas no necesitan de sustitución con levotiroxina, pero deben ser vigilados de manera regular por la posibilidad de desarrollar síntomas de hipotiroidismo.

C. Estudios de imágenes

Por lo común no se necesitan estudios radiológicos en sujetos con hipotiroidismo. Sin embargo, en la CT o la MRI se detecta a veces bocio en el cuello o en el mediastino (retroesternal). En el mediastino a menudo se identifica el timo agrandado en casos de tiroiditis autoinmunitaria. En pacientes con hipotiroidismo primario, en la MRI con frecuencia se observa agrandamiento de la hipófisis por hiperplasia reversible de las células que secretan TSH; la hiperprolactinemia concomitante puede originar el diagnóstico equivocado de un adenoma hipofisario secretor de TSH o PRL.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial para hipotiroidismo subclínico incluye la interferencia de anticuerpos con el análisis de TSH en suero, macro-TSH, deprivación del sueño, ejercicio, recuperación de enfermedad no tiroidea, emergencias psiquiátricas agudas, y otras condiciones y medicamentos que causan disminución de T₄ en suero o aumento en TSH, sin que exista hipotiroidismo (cuadro 26-4).

El síndrome del paciente eutiroideo enfermo debe considerarse en pacientes sin enfermedad conocida de la tiroides que presentan concentraciones séricas bajas de FT₄ con TSH en suero que no se encuentra elevada. Este síndrome se puede observar en pacientes con enfermedades graves, privación calórica o cirugías mayores. Muchos pacientes sometidos a una cirugía mayor tienen un metabolismo periférico acelerado de T₄ sérica a T₃ inversa (rT₃). Además, en la mayoría de los pacientes graves existe un inhibidor circulante de la fijación de hormona tiroidea a las proteínas transportadoras de tiroxina. Esto provoca que la rT₃U sea engañosamente baja, provocando que la FT₄I que se mide, sea reducida. La presencia de una T₄ sérica muy baja en cualquier enfermedad no tiroidea grave, indica un mal pronóstico. La TSH sérica tiende a mostrar supresión en enfermedades no tiroideas graves, de tal forma que es muy difícil el diagnóstico de hipotiroidismo primario concomitante, aunque la presencia de bocio sugiere el diagnóstico.

El clínico debe decidir si los pacientes en estado muy grave (con disminución de las concentraciones séricas de T₄ pero sin incremento de TSH) tienen hipotiroidismo por hipopituitarismo. Es muy poco probable que los pacientes sin síntomas de una lesión cerebral o hipopituitarismo previos presenten de manera repentina hipopituitarismo durante una enfermedad sin relación alguna. Las personas con diabetes insípida, hipopituitarismo y otros signos de una lesión del sistema nervioso central pueden recibir T₄ sobre bases empíricas.

En personas que reciben por largo tiempo dopamina en venoclisis puede surgir hipotiroidismo secundario verdadero por la supresión directa que dicho fármaco ejerce en las células secretoras de TSH.

Complicaciones

Los sujetos con hipotiroidismo grave tienen una mayor susceptibilidad a padecer neumonía bacteriana. En el hipotiroidismo de larga evolución se ha descrito megacolon. Puede ocurrir psicosis orgánicas con delirios paranoides ("locura por mixedema"). Es poco común que los fármacos tiroideos desencadenen una crisis suprarrenal. El hipotiroidismo es una causa rara de infecundidad, pero puede mejorar con reemplazo de tiroides. El embarazo en una mujer con hipotiroidismo no tratado suele culminar en aborto espontáneo. Algunos de los pacientes que no reciben tratamiento exhiben hipertrofia de la silla turca e incluso tumores secretores de TSH. El tamaño de estos tumores disminuye una vez que se instituye el tratamiento restitutivo. La arteriopatía coronaria preexistente y la insuficiencia cardiaca pueden exacerbarse con el tratamiento con levotiroxina.

La crisis mixedematosa se refiere a las manifestaciones de hipotiroidismo grave que pueden poner en riesgo la vida. La crisis mixedematosa afecta principalmente a mujeres de edad avanzada y puede ocurrir de forma espontánea en pacientes con hipotiroidismo grave con exposición prolongada al frío, con hipotermia resultante. También puede ser inducida por apoplejía, insuficiencia cardiaca, infección (en particular neumonía) o traumatismos. El metabolismo de los fármacos disminuye en pacientes con hipotiroidismo y a menudo se precipita la crisis mixedematosa por la administración de sedantes, antidepresivos, hipnóticos, anestésicos o analgésicos opioides. Los fármacos que afectan la función cognitiva y el estímulo respiratorio pueden precipitar paro respiratorio. Los sujetos afectados muestran deficiencias psíquicas que van desde confusión hasta somnolencia y coma (por mixedema). A veces se observan convulsiones y signos anormales del sistema nervioso central. Los individuos tienen en forma intensa hipotermia, hipoventilación, hiponatremia, hipoglucemia, hipoxemia, hipercapnia e hipotensión. Puede surgir rabdomiólisis y lesión renal aguda. El índice de mortalidad es alto.

Tratamiento

Antes de iniciar la reposición con hormona tiroidea es necesario valorar al paciente hipotiroideo en busca de insuficiencia suprarrenal y angina, razón por la cual necesita valoración y tratamiento concomitante.

A. Tratamiento del hipotiroidismo

La levotiroxina sintética ha sido con mucho la preparación preferida para el tratamiento de pacientes con hipotiroidismo. Sin embargo, algunos clínicos prescriben mezclas de triyodotironina y levotiroxina para ciertos individuos. Los adultos jóvenes y personas en etapa media de la vida por lo demás sanos, con hipotiroidismo, pueden tratarse inicialmente con levotiroxina oral en dosis de 25 a 75 μg todos los días. Dosis menores se utilizan en el hipotiroidismo leve, en tanto que las dosis mayores se usan en el hipotiroidismo con síntomas más intensos. Las mujeres embarazadas que tienen hipotiroidismo notable pueden iniciar su tratamiento con levotiroxina en dosis mayores, de 100 a 150 μg por VO todos los días. Esta dosis se puede aumentar con arreglo a la respuesta clínica y las cuantificaciones de TSH en suero, en un intento de que la concentración de dicha hormona quede entre 0.4 mU/L y 2.0 mU/L. Tradicionalmente se ha recomendado el consumo de levotiroxina con agua en la mañana antes del desayuno. Tomar levotiroxina al ir a la cama por la noche ocasiona concentraciones un poco más elevadas de T₄ en suero y cifras más bajas de TSH. Por tanto, debe mantenerse constante la hora de administración. Después de comenzar la administración diaria en término de una a dos semanas se advierten incrementos significativos en las concentraciones de T₄ en suero y en tres a cuatro semanas éstas se acercan a las máximas.

Los pacientes con coronariopatía y los mayores de 60 años de edad reciben dosis iniciales menores de levotiroxina (25 a 50 μg al día); pueden utilizarse dosis iniciales más altas en estos sujetos si el hipotiroidismo es grave. La dosis puede incrementarse 25 μg cada una a tres semanas hasta alcanzar el eutiroidismo. Los individuos hipotiroideos con cardiopatía isquémica pueden comenzar el tratamiento tiroideo después de angioplastia coronaria mediante colocación de injerto para revascularización coronaria o CABG.

En la crisis mixedematosa es necesario administrar grandes dosis iniciales de levotiroxina por vía intravenosa, porque el mixedema interfiere con la absorción intestinal de la levotiroxina oral. Se administra una dosis de carga de levotiroxina sódica de 500 μg, seguida de 50 a 100 μg intravenosos al día. En los pacientes con sospecha de insuficiencia coronaria, se proporciona una dosis menor. En enfermos con coma mixedematoso, se administra liotironina (triyodotironina) por vía intravenosa a dosis de 10 a 20 μg seguida de 10 μg cada 4 a 6 h durante las primeras 48 h. Si el enfermo tiene hipotermia, se proporciona calor sólo con cobertores porque el calentamiento más rápido puede precipitar colapso cardiovascular. Los pacientes con hipoglucemia deben recibir solución glucosada al 5% por vía intravenosa. Los pacientes con hiponatremia con concentración sérica de sodio de 120 a 130 meq/L deben recibir solución de NaCl al 0.9%, mientras que los pacientes con concentración sérica de sodio de 120 meq/L reciben tratamiento con bolos de NaCl al 3%, 100 ml por vía intravenosa junto con furosemida intravenosa, 20 a 40 mg, para favorecer la diuresis de agua; las concentraciones séricas de sodio deben vigilarse estrechamente y pueden repetirse los bolos de solución de NaCl al 3% cada seis horas hasta que las concentraciones séricas de sodio alcancen 120 mmol/L o más. Cuando se administra solución salina intravenosa a pacientes con mixedema, debe tenerse cuidado de evitar la sobrecarga de líquidos.

Los pacientes con hipercapnia necesitan intubación y uso de respirador mecánico. Debe interrumpirse la administración de fármacos opioides o bien, utilizarse en dosis muy bajas. Se deben identificar las infecciones e iniciar tratamiento enérgico. Cuando se sospecha insuficiencia suprarrenal concomitante, se inicia la administración de hidrocortisona, 100 mg por vía intravenosa seguidos de 25 a 50 mg cada 8 h.

B. Vigilancia y optimización del tratamiento del hipotiroidismo

Cada paciente hipotiroideo requiere de valoraciones clínicas y de laboratorio para determinar la dosis óptima de levotiroxina. Una concentración elevada de TSH en suero con frecuencia indica la necesidad de una mayor dosis de levotiroxina y la meta inicial debe ser normalizar la TSH en suero. Al paciente se le debe prescribir suficiente levotiroxina para restaurar el estado clínicamente eutiroideo, mientras se mantienen los valores de TSH, FT₄ y FT₃ en suero dentro del rango normal de referencia. En la mayoría de los pacientes con hipotiroidismo se puede determinar una dosis de levotiroxina para mantenimiento estable.

Las diferentes preparaciones de levotiroxina varían en su biodisponibilidad incluso 14% y dicha diferencia puede tener trascendencia clínica sutil aunque significativa, y por esa razón se recomienda al paciente que siga utilizando la misma marca comercial de levotiroxina.

El incremento en los requerimientos de levotiroxina puede ocurrir cuando se administraron fármacos que incrementan el metabolismo hepático de la levotiroxina (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, primidona, difenilhidantoinato, rifabutina, rifampicina, sunitinib y otros inhibidores de la tirosina cinasa). La sertralina puede antagonizar el efecto de la tiroxina e incrementar los requerimientos de dosificación de tiroxina. La quimioterapia con imatinib también puede incrementar los requerimientos de dosificación. La amiodarona puede aumentar o disminuir las dosis necesarias de dicha hormona. La malabsorción de dicha hormona puede ser causada por la administración concomitante de sustancias fijadoras como preparados de hierro (incluido el hierro de preparados multivitamínicos), fibra vegetal, raloxifeno, sucralfato, antiácidos a base de hidróxido de aluminio, sevelemer, orlistat, proteínas de soya o leche, resinas que se fijan a ácidos biliares como la colestiramina y el colesevelam, calcio y magnesio complementarios. Por lo tanto, es importante que los pacientes reciban el tratamiento de sustitución con levotiroxina cuando menos cuatro horas antes o después de estos complementos alimentarios.

Los inhibidores de bomba de protones interfieren un poco en la absorción de levotiroxina. Los trastornos gastrointestinales interfieren en la absorción de tiroxina e incluyen enfermedad celiaca, enteropatía inflamatoria, intolerancia a la lactosa, gastritis por Helicobacter pylori y gastritis atrófica. El síndrome nefrótico puede incrementar la dosis necesaria de levotiroxina oral. De manera típica, las mujeres hipotiroideas necesitan dosis mayores de levotiroxina después de iniciar tratamiento con estrógeno oral.

Por lo general, el embarazo aumenta los requerimientos de la dosis de levotiroxina. Desde el inicio de la quinta semana de la gestación se ha observado un incremento en las concentraciones necesarias de levotiroxina y ésta es indispensable para la salud del feto. Por tal razón, en las mujeres que necesitan dicha hormona como forma de reposición es prudente incrementar sus dosis de 20 a 30%, aproximadamente, tan pronto se confirma que están embarazadas. El feto depende, cuando menos parcialmente, de la concentración de T₄ de su madre, para el desarrollo de su sistema nervioso central, en particular, en el segundo trimestre. A mediados de la gestación, necesitan, en promedio, un incremento de 47% en sus dosis de tiroxina. Se cree que la necesidad de aumentar la dosis de levotiroxina durante el embarazo obedece a varios factores: (1) la concentración elevada de estrógenos durante el embarazo aumenta la concentración sérica de globulina transportadora de tiroxina (TBG), reduciendo la concentración de FT₄; (2) la desyodasa placentaria fomenta el recambio de T₄; (3) el hierro complementario y los multivitamínicos prenatales que contienen hierro se fijan a la T₄ oral y reducen su absorción intestinal. Por lo tanto, es importante vigilar a la embarazada hipotiroidea midiendo la TSH sérica (concentraciones de FT₄I o T₄ en caso de hipopituitarismo) cada 4 a 6 semanas y aumentar en forma progresiva la levotiroxina conforme sea necesario (Cap. 19). La concentración sérica de TSH normalmente desciende mientras la FT₄I se eleva durante el primer trimestre del embarazo. Probablemente esto es resultado de una concentración elevada de hCG (hormona que tiene homología estructural con la TSH) que estimula la producción de hormona tiroidea. La mayoría de las mujeres con una TSH sérica reducida en el primer trimestre del embarazo, es eutiroidea. La FT₄I sérica es útil para valorar el estado de la tiroides en las embarazadas, especialmente durante el primer trimestre. Los requerimientos de sustitución posparto por lo general regresan a las cifras previas al embarazo.

La disminución de las necesidades de dosis de levotiroxina ocurre en mujeres después del parto, después de ooforectomía bilateral o de la menopausia natural, después de la interrupción el tratamiento de sustitución con estrógenos orales o durante el tratamiento con agonistas de GnRH. La dosificación de levotiroxina puede ajustarse a la baja para pacientes que reciben teduglutida para síndrome de intestino corto.

1. Concentraciones séricas de TSH elevadas

Por lo general indican que la reposición con levotiroxina no es suficiente. Sin embargo, antes de aumentar la dosis de T₄ es importante constatar que el paciente ha tomado el medicamento como se le prescribió y preguntarle si ha tenido angina de pecho; también es importante excluir absorción deficiente de levotiroxina por la administración conjunta de sustancias fijadoras (véase antes) o junto con alimentos (en vez de hacerlo con el estómago vacío), o descartar padecimientos gastrointestinales (como en el síndrome de intestino corto, enfermedad celiaca [esprue], enteritis regional, enfermedades de hígado o insuficiencia exocrina del páncreas). Las concentraciones séricas de TSH pueden aumentar en forma transitoria en enfermedades psiquiátricas agudas, con antipsicóticos y fenotiacinas, y durante la recuperación de cuadros no tiroideos. Las enfermedades autoinmunitarias causan elevaciones falsas de TSH al interferir en la cuantificación. En situaciones infrecuentes, la TSH elevada también puede depender de tumores hipofisarios secretores de tirotropina.

2. Concentraciones normales de TSH en suero

La mayor parte de los pacientes deben recibir levotiroxina en dosis suficientes para lograr concentraciones séricas de TSH en un intervalo normal-bajo. Sin embargo, para pacientes con arteriopatía coronaria o con fibrilación auricular recurrente podría ser prudente administrar dosis más bajas de levotiroxina para mantener las concentraciones séricas de TSH en un intervalo normal alto o incluso en concentraciones ligeramente elevadas.

Los pacientes con hipotiroidismo por lo demás sanos (que reciben levotiroxina con concentraciones séricas normales de TSH) continúan con síntomas de hipotiroidismo como letargo, incremento de peso, depresión o problemas cognitivos. Tales pacientes deben ser valorados cuidadosamente en busca de otras enfermedades, como reacciones adversas a fármacos, enfermedad de Addison, depresión, hipogonadismo, anemia, enfermedad celiaca o sensibilidad al gluten. Si no están presentes tales alteraciones o están tratadas y persisten los síntomas de hipotiroidismo, a menudo puede ser de utilidad la cuantificación de las concentraciones en suero de T₃ o de T₃ libre. Las concentraciones séricas bajas de T₃ pueden reflejar actividad inadecuada de la desyodasa periférica para biotransformar la T₄ inactiva a T₃ activa. Tales pacientes pueden recibir un ciclo terapéutico con dosis elevadas de levotiroxina que originen concentraciones séricas normales de T₃, pero concentraciones ligeramente bajas de TSH. Algunos médicos han tenido éxito con otras estrategias para tales pacientes, como la administración de complementos de levotiroxina con triyodotironina (5 a 10 μg/día) o al utilizar preparaciones porcinas desecadas de tiroides natural que contienen T₄ y T₃. Para propósitos de conversión del producto, 100 μg de levotiroxina corresponden a casi 65 mg (1 grano) de tiroides desecada. El uso de preparaciones desecadas de tiroides ha sido desalentada por las sociedades médicas profesionales, pero algunos médicos las prefieren.

3. Concentraciones séricas de TSH bajas o suprimidas

Las concentraciones séricas de la hormona mencionada que están por debajo de los límites de referencia (0.4 a 4.0 mU/L), se consideran "bajas" (0.04 a 0.4 mU/L) o "suprimidas" (≤0.03 mU/L). Si un paciente que toma levotiroxina con TSH "suprimida" en suero presenta manifestaciones de hipertiroidismo, se debe reducir la dosis de levotiroxina. Sin embargo, si los pacientes con concentraciones de TSH "bajas" en suero no tienen síntomas de hipertiroidismo, es importante determinar si presenta enfermedades graves no tiroideas o hipopituitarismo. Algunos fármacos como los antiinflamatorios no esteroides, los opioides, la nifedipina, el verapamilo y los corticoesteroides administrados en altas dosis y a corto plazo también pueden disminuir las concentraciones de TSH. En caso de no haber tales problemas, el sujeto clínicamente eutiroideo con una concentración suprimida de TSH en suero debe recibir una dosis menor de levotiroxina. En pacientes que muestran síntomas de hipotiroidismo a pesar de que se les disminuya la dosis de levotiroxina, se puede reanudar la administración de dosis más altas.

Como se mencionó antes, algunos pacientes con hipotiroidismo continúan teniendo síntomas de hipotiroidismo pese a recibir levotiroxina, incluso en dosis que causan bajas concentraciones séricas de TSH. Si las concentraciones en suero de T₃ o FT₃ se encuentran bajas, la persona se puede beneficiar de un discreto incremento en la dosis de levotiroxina. Los enfermos que se sienten bien con una dosis de levotiroxina que se asocia con una concentración "baja" de TSH en suero (0.04 a 0.4 mU/L) pueden continuar utilizando esa dosis. Los enfermos que son clínicamente eutiroideos, pero que tienen concentraciones de TSH en suero moderadamente bajas, al parecer no presentan consecuencias adversas a largo plazo.

Los enfermos con hipotiroidismo primario que toman levotiroxina y tienen TSH en suero "suprimida" (<0.03 mU/L), muestran un mayor riesgo de fibrilación auricular y osteoporosis. Por lo anterior, en ellos se prescribe una menor dosis de levotiroxina. Sin embargo, algunos enfermos se sienten inequívocamente hipotiroideos mientras utilizan la dosis reducida de levotiroxina y tienen concentraciones bajas de T₃ o FT₃ en suero. En ellos se puede continuar con una mayor dosis de levotiroxina, pero se recomienda la vigilancia estrecha y a largo plazo en busca de arritmias auriculares, osteoporosis y manifestaciones de hipertiroidismo.

Pronóstico

Los pacientes con hipotiroidismo leve causado por tiroiditis de Hashimoto tienen una tasa de remisión de 11%. El hipotiroidismo por interferón alfa desaparece en los primeros 17 meses ulteriores a la suspensión del fármaco en 50% de los pacientes. El hipotiroidismo tratado con levotiroxina produce cambios importantes en la apariencia del sujeto y en su función mental. La regla general es que se restablezca la normalidad, aunque se producen recurrencias si el tratamiento se suspende. No obstante, los pacientes sin tratamiento y con crisis mixedematosas tienen un índice de mortalidad cercano a 100% e incluso con un tratamiento óptimo, la mortalidad es de 20 a 50 por ciento.

Cuándo referir al paciente

• Ante la dificultad para ajustar la sustitución de levotiroxina a fin de conseguir concentraciones normales de TSH o a un estado clínicamente eutiroideo.

• Ante cualquier paciente con enfermedad coronaria importante que necesite tratamiento con levotiroxina.

Cuando hospitalizar al paciente

• Sospecha de crisis por mixedema.

• Hipercapnia.

HIPERTIROIDISMO (tirotoxicosis)

Generalidades

El término "tirotoxicosis" se refiere a las manifestaciones clínicas relacionadas con concentraciones séricas de T₄ o T₃ excesivas para el individuo (hipertiroidismo). Las concentraciones séricas de TSH están suprimidas en el hipertiroidismo primario; sin embargo, algunos trastornos y fármacos alteran las pruebas de laboratorio y pueden conducir a diagnóstico erróneo de hipertiroidismo en personas eutiroideas (cuadro 26-5). Las causas son muchas, como se describe a continuación.

A. Enfermedad de Graves

La enfermedad de Graves (conocida como enfermedad de Basedow en Europa) es la causa más frecuente de tirotoxicosis. Es un cuadro autoinmunitario que afecta la tiroides y se caracteriza por un aumento en la biosíntesis y liberación de las hormonas de la glándula (eFigs. 26-7). Dicho trastorno es mucho más frecuente en mujeres que en varones (8:1) y por lo común inicia entre los 20 y los 40 años de edad. A veces se acompaña de una oftalmopatía infiltrante (exoftalmos de Graves), y con menor frecuencia, de dermopatía infiltrante (mixedema pretibial) (eFigs. 26-8). En forma típica el timo está agrandado y las concentraciones de anticuerpos antinuclares en suero se encuentran elevadas. Muchos pacientes con enfermedad de Graves tienen antecedentes familiares de esta enfermedad o de tiroiditis de Hashimoto. Los estudios de histocompatibilidad han demostrado que existe cierta relación con los grupos HLA-B8 y HLA-DR3. La patogenia del hipertiroidismo en la enfermedad de Graves comprende la formación de autoanticuerpos que se fijan al receptor de TSH en membranas de células tiroideas y estimulan la hiperfunción de la glándula. Tales anticuerpos se llaman inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (TSI, thyroid-stimulating immunoglobulins) o anticuerpos contra el receptor de TSH (TSHrAb, TSH receptor-antibodies).

La administración de yodo complementario en los alimentos puede desencadenar la enfermedad de Graves y la mayor incidencia es la que se observa en países que han emprendido programas nacionales para reforzar la sal comercial de mesa con yoduro de potasio; el incremento de la enfermedad de Graves ha durado unos cuatro años. En forma similar, los sujetos que han recibido yoduro de potasio o amiodarona (que contiene yodo) están expuestos a un mayor riesgo de presentar la enfermedad comentada.

Los individuos con enfermedad de Graves están expuestos a un mayor riesgo de mostrar otros trastornos autoinmunitarios sistémicos como el síndrome de Sjögren, enfermedad celiaca, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, alopecia areata, vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipoparatiroidismo, miastenia grave y miocardiopatía.

B. Bocio multinodular tóxico y adenomas tiroideos

Los nódulos tiroideos con hiperfunción autónoma que ocasionan hipertiroidismo se conocen como bocio multinodular tóxico (también conocida como enfermedad de Plummer) y son más prevalentes en personas de edad avanzada y en regiones con deficiencia de yodo. Un nódulo hiperfuncional único puede producir hipertiroidismo. Algunos nódulos tóxicos son consecuencia de la activación de mutaciones del receptor de TSH. El bocio multinodular tóxico y la enfermedad de Graves en ocasiones coexisten en la misma glándula (síndrome de Marine-Lenhart). En casi 4.7% de los pacientes se encuentra cáncer tiroideo junto con bocio multinodular tóxico.

C. Tiroiditis subaguda, puerperal y asintomática

Estos trastornos ocasionan inflamación de la tiroides con liberación de la hormona almacenada; todos producen un curso variable de tres fases: hipertiroidismo variable seguido de eutiroidismo transitorio que progresa a hipotiroidismo.

La tiroiditis puerperal se refiere a la tiroiditis de Hashimoto que ocurre en los primeros 12 meses después del parto. Aunque suele ocurrir después del término del embarazo, también puede ocurrir después de abortos. Es común, con una incidencia de 5% en las mujeres puérperas, con incremento de la incidencia en mujeres con diabetes mellitus tipo 1 preexistente y con otros trastornos autoinmunitarios. Casi 22% de las mujeres afectadas experimentan hipertiroidismo seguido de hipotiroidismo, mientras que 30% de tales mujeres tienen tirotoxicosis aislada y 48% tienen hipotiroidismo aislado. La fase tirotóxica típicamente ocurre dos a seis semanas después del parto y dura dos a tres meses. En más de 80% de los casos se encuentran anticuerpos antitiroideos. La mayor parte de las mujeres progresan a la fase de hipotiroidismo que por lo general dura unos cuantos meses, pero puede ser permanente. La tasa de recurrencia con embarazos subsiguientes es cercana a 70 por ciento.

La tiroiditis subaguda es también conocida como tiroiditis de "De Quervain" o "granulomatosa" y es habitualmente resultado de infección viral. Las mujeres están afectadas cuatro veces más en frecuencia que los varones. Los enfermos característicamente presentan una infección viral de la vías aéreas altas y muestran una tiroides extremadamente dolorosa. Cerca de 50% de los pacientes afectados presenta una fase tirotóxica sintomática que dura de tres a seis semanas. Es importante diferenciar la tiroiditis subaguda de la tiroiditis infecciosa (bacteriana supurada). Cerca de 10% permanece hipotiroideo después de un año y el índice de recurrencia es de 1 a 4 por ciento.

La tiroiditis silente también es conocida como tiroiditis linfocítica subaguda o "Hashitoxicosis" y puede ocurrir de forma espontánea o desencadenada por ciertos fármacos. Las mujeres están afectadas cuatro veces más en frecuencia que los varones. Cerca de 50% tiene anticuerpos antitiroideos y estos pacientes en ocasiones utilizan agentes quimioterapéuticos (como inhibidores de tirosina cinasa, denileukin difitox, alemtuzumab, interferón alfa, interleucina 2, ipilimumab, tremelimumab, talidomida y lenalidomida). Otros fármacos que ocasionan tiroiditis silente incluyen al litio y amiodarona. En pacientes con tiroiditis silente espontánea, cerca de 10 a 20% permanecen hipotiroideos después de un año. El índice de recurrencia es de 5 a 10%; este índice es mayor en Japón.

D. Hipertiroidismo inducido por fármacos

1. Tirotoxicosis inducida por amiodarona

La amiodarona es un fármaco antiarrítmico ampliamente utilizado que tiene 37% de su peso en forma de yodo. Su semivida de eliminación y la de sus metabolitos puede llegar a 100 días. A corto plazo, la amiodarona incrementa la TSH en suero, aunque por lo general no más allá de 20 mU/L. La T₄ y la FT₄ en suero incrementan cerca de 40% y pueden llegar a estar francamente elevadas en pacientes clínicamente eutiroideos; mientras tanto las concentraciones de T₃ disminuyen. Debido a estos cambios a corto plazo es mejor no valorar las pruebas de función tiroidea durante los primeros tres meses de tratamiento con amiodarona, a menos que esté indicado por parámetros clínicos. Por lo general, después de aproximadamente tres meses, la TSH en suero se normaliza. A causa de que las concentraciones séricas de T₄ están engañosamente aumentadas, las concentraciones de TSH en suero deben ser suprimidas para diagnosticar tirotoxicosis inducida por amiodarona. Por lo general, en este trastorno la T₃ o la FT₃ séricas están elevadas o en rango normal-alto. En Estados Unidos, la tirotoxicosis inducida por amiodarona se presenta en cerca de 3% de las personas que reciben dicho fármaco; la incidencia en Europa y en las zonas geográficas con deficiencia de yodo es cercana al 20%. La tirotoxicosis inducida por amiodarona ocurre súbitamente en cualquier momento durante el tratamiento con este fármaco y también puede surgir meses después de interrumpir el uso del mismo. Las manifestaciones de este trastorno pueden pasar inadvertidas, en particular porque la amiodarona tiende a ocasionar bradicardia. Por lo tanto, es prudente evaluar la función tiroidea (TSH, FT₄, T₃) antes de iniciar la amiodarona, revalorarlas a los tres a seis meses y a partir de entonces cada seis meses (o antes si está clínicamente indicado).

La tirotoxicosis inducida por amiodarona se clasifica como tipo 1 o tipo 2; cerca de 27% son una mezcla de ambos tipos. La tirotoxicosis tipo 1 inducida por amiodarona es causada por la elaboración activa de la hormona tiroidea en exceso. La ecografía Doppler de color de la tiroides muestra una glándula aumentada de tamaño con vascularidad incrementada; la captación de ^99mTc-sestamibi por la tiroides puede estar normal o aumentada. La tirotoxicosis tipo 2 inducida por amiodarona es causada por tiroiditis con la liberación pasiva de la hormona tiroidea almacenada. La ecografía Doppler de color de la tiroides muestra una glándula de tamaño normal sin aumento en la vascularidad; no hay captación de ^99mTc-sestamibi por la tiroides.

2. Hipertiroidismo inducido por yodo

También se conoce como enfermedad de Jod-Basedow. La ingestión recomendada de yodo para mujeres adultas no embarazadas es de 150 μg/día. Una mayor ingesta puede desencadenar hipertiroidismo, en particular en sujetos con bocio nodular, nódulos autónomos tiroideos o enfermedad de Graves asintomática, y con menor frecuencia en pacientes sin trastornos tiroideos subyacentes reconocidos. Las fuentes comunes de exceso de yodo incluyen el colorante de radiocontraste intravenoso con yodo, ciertos alimentos (p. ej., algas marinas, nori), antisépticos tópicos yodados (p. ej., yodopovidina) y medicamentos (yoduro de potasio o amiodarona). Este tipo de colorante también desencadena tirotoxicosis al inducir una tiroiditis subaguda destructiva que puede ser dolorosa y es similar a la tirotoxicosis tipo 2 inducida por amiodarona.

3. Inhibidores de tirosina cinasa

Los pacientes que reciben quimioterapia con inhibidores de tirosina cinasa (p. ej., axitinib, sorafenib, sunitinib) con frecuencia desarrollan tiroiditis silente que libera a la hormona tiroidea almacenada, ocasionando hipertiroidismo. Aunque este hipertiroidismo puede ser subclínico, se han reportado crisis tirotóxicas. Por lo general, el hipotiroidismo aparece después del hipertiroidismo y en términos generales ocurre en 19% de los pacientes que reciben estos fármacos.

4. Inmunoterapia con alemtuzumab

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD52 utilizado para tratar pacientes con esclerosis múltiple. En 22% de los pacientes tratados con este fármaco, se desarrolla enfermedad de Graves con hipertiroidismo (usualmente leve) seguido de hipotiroidismo.

E. Embarazo, tumores trofoblásticos secretores de hCG y coriocarcinoma testicular

La gonadotropina coriónica humana (human chorionic gonadotropin, hCG) se une a los receptores de TSH tiroideos, por lo que las muy elevadas concentraciones de hCG, en particular en los primeros cuatro meses del embarazo, pueden activar lo suficiente al receptor para ocasionar hipertiroidismo. Cerca de 18% de las mujeres embarazadas tienen disminución de TSH en suero durante la gestación, pero sólo aproximadamente 10% de ellas tiene hipertiroidismo clínico que requiere tratamiento. Existe mayor posibilidad de que las embarazadas presenten tirotoxicosis inducida por hCG si muestran concentraciones elevadas de asialo-hCG, una subfracción de hCG con mayor afinidad por los receptores de TSH. Además es muy probable que estas mujeres también presenten hiperemesis gravídica. Este trastorno debe distinguirse de la verdadera enfermedad de Graves en el embarazo, que por lo general antecede a la concepción y puede estar asociada con altas concentraciones de TSI y anticuerpos antitiroideos o con exoftalmos.

Las altas concentraciones de hCG también ocasionan tirotoxicosis en algunos casos de embarazo con enfermedad trofoblástica gestacional (embarazo molar hasta coriocarcinoma); estos embarazos han desencadenado crisis tirotóxicas. Los varones pueden desarrollar hipertiroidismo a partir de altas concentraciones de hCG en suero secretadas por un coriocarcinoma testicular.

F. Causas poco comunes de hipertiroidismo

La tirotoxicosis ficticia se debe a la ingestión intencional o accidental de cantidades excesivas de hormona tiroidea exógena. Han ocurrido epidemias aisladas de tirotoxicosis consecutivas al consumo de carne molida de res contaminada con glándula tiroidea bovina. El estruma ovárico se refiere al tejido tiroideo contenido en cerca de 3% de los tumores dermoides y teratomas ováricos. El tejido tiroideo ectópico puede producir hormona tiroidea en cantidades excesivas a partir de nódulos tiroideos o en forma simultánea con producción excesiva de hormona tiroidea con enfermedad de Graves. La hipersecreción de TSH en la hipófisis por un tumor o por hiperplasia de las células del tirotropo es causa poco frecuente de hipertiroidismo. En la tirotoxicosis verdadera, la TSH sérica se encuentra incrementada o inapropiadamente normal. La hiperplasia hipofisaria se puede identificar en la MRI como hipertrofia de la hipófisis sin que se observe un adenoma definido. Al parecer este trastorno es secundario a un efecto atenuado de retroalimentación de T₄ sobre la hipófisis. Algunos casos son familiares. El carcinoma metastásico funcional de tiroides ocasiona hipertiroidismo en pacientes con una carga tumoral importante. El hipertiroidismo puede ser inducido o agravado por hormona estimulante de la tiroides humana obtenida por bioingeniería (rhTSH) que se administra antes de la terapia con yodo radiactivo o las ecografías (véase Cáncer Tiroideo).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La tirotoxicosis de cualquier causa origina nerviosismo, inquietud, intolerancia al calor, mayor sudación, prurito, fatiga, debilidad, calambres musculares, defecaciones frecuentes o cambio ponderal (por lo común adelgazamiento). También pueden surgir palpitaciones o angina de pecho. Tambien podrían presentarse angina de pecho o fibrilación auricular, en ocasiones en ausencia de otros síntomas de tirotoxicosis (hipertiroidismo apatético). Las mujeres a menudo reportan irregularidades menstruales. Las mujeres con tiroiditis puerperal a menudo cursan asintomáticas o experimentan síntomas leves, como palpitaciones, intolerancia al calor e irritabilidad. Entre los signos de tirotoxicosis se encuentran temblores finos en dedos en reposo de la mano, piel húmeda y caliente, fiebre, hiperreflexia, cabello adelgazado y onicolisis. La tirotoxicosis crónica puede causar osteoporosis. Incluso el hipertiroidismo subclínico (supresión de TSH con FT₄ normal) puede incrementar el riesgo de fracturas no vertebrales. En pocos enfermos aparecen hipocratismo digital e hinchazón de dedos (acropaquia) (eFigs. 26-9).

En la enfermedad de Graves, la exploración tiroidea detecta agrandamiento difuso del tiroides, frecuentemente asimétrico y también un soplo. Sin embargo, algunos pacientes no presentan crecimiento palpable de la tiroides. La glándula tiroides en la tiroiditis subaguda puede mostrar agrandamiento moderado y ser dolorosa al tacto. A menudo ocurre disfagia y dolor que puede irradiarse a la mandíbula o al oído. Los sujetos con bocio multinodular tóxico por lo común tienen nódulos palpables en el tiroides. Los pacientes con tiroiditis asintomática o tiroiditis puerperal no tienen bocio palpable o bien, el bocio es pequeño y no doloroso. Las manifestaciones cardiopulmonares de la tirotoxicosis suelen incluir latido cardiaco potente, contracciones auriculares prematuras y taquicardia sinusal. A menudo hay disnea con el ejercicio. En casi 8% de las personas con tirotoxicosis hay fibrilación o taquicardia auriculares, más frecuentes en varones, ancianos y personas con cardiopatías isquémica o valvular. Puede ser difícil controlar la respuesta ventricular, por la fibrilación auricular. La propia tirotoxicosis causa miocardiopatía tirotóxica y el comienzo de la fibrilación auricular puede desencadenar insuficiencia cardiaca. El ecocardiograma permite detectar hipertensión pulmonar en 49% de los sujetos con hipertiroidismo y de ese grupo, 71% presenta hipertensión de arteria pulmonar en tanto que en 29% la hipertensión viene de la vena pulmonar. Incluso el "hipertiroidismo subclínico" incrementa el riesgo de fibrilación auricular y de mortalidad en general. Las anomalías hemodinámicas y la hipertensión pulmonar son reversibles cuando se recupera el estado eutiroideo.

Las manifestaciones oculares de la enfermedad de Graves surgen con el hipertiroidismo de cualquier causa e incluyen retracción del párpado superior (signo de Dalrymple), asinergia oculopalpebral con mirada hacia abajo (signo de von Graefe) y mirada fija (signo de Kocher). La orbitopatía asociada con enfermedad tiroidea (exoftalmos) es aparente clínicamente en 20 a 40% de los pacientes con enfermedad de Graves y en algunos casos de tirotoxicosis inducida por amiodarona. El agravamiento de la oftalmopatía de Graves ha ocurrido después del tratamiento con yodo radiactivo o durante el tratamiento con tiazolidinedionas (p. ej., pioglitazona). Suele consistir en edema conjuntival (quemosis), conjuntivitis y exoftalmía poco intensa (proptosis) (eFigs. 26-10). Se ha observado que 5 a 10% de los pacientes muestran exoftalmía más intensa en la cual el ojo es empujado hacia adelante por el incremento de la grasa retroorbitaria y los músculos extraoculares engrosados por la infiltración de linfocitos. Las personas con tal problema tienen diplopía por atrapamiento de los músculos mencionados (eFigs. 26-11). Puede observarse debilidad de la mirada hacia arriba (signo de Stellwag); en casos graves puede haber compresión del nervio óptico y originar disminución progresiva de la visión cromática, y de los campos y la agudeza visuales. Si los párpados no se cierran adecuadamente puede haber sequedad de la córnea. Los cambios en los ojos a veces son asimétricos o unilaterales. La gravedad de la oftalmopatía no guarda relación neta con la de la tirotoxicosis.

En todo paciente de enfermedad de Graves se realiza exoftalmometría para corroborar el grado de exoftalmía y detectar la evolución de la orbitopatía. La protrusión del ojo más allá del borde orbitario se mide con un instrumento a base de un prisma (exoftalmómetro de Hertel). La protrusión máxima del ojo varía de una familia y una raza a otra, y es de 22 mm en negros, 20 mm en caucásicos y 18 mm en asiáticos.

La dermopatía de Graves (mixedema pretibial) ocurre en casi 3% de los pacientes con enfermedad de Graves. Por lo general afecta la región pretibial, pero también puede afectar la cara dorsal de antebrazos y muñecas y el dorso de los pies. Es más común en pacientes con altas concentraciones de TSI en suero y oftalmopatía de Graves grave. En la piel afectada se acumulan glucosaminoglucanos y hay infiltración por linfocitos, y ella se torna eritematosa con una contextura áspera y gruesa (eFigs. 26-8). Una complicación rara es la elefantiasis de las piernas.

La acropaquia tiroidea es una manifestación extrema poco común de la enfermedad de Graves. Su cuadro inicial incluye hipocratismo digital, hinchazón de dedos de manos y pies y reacción perióstica de huesos de extremidades. Suele acompañar a la oftalmopatía y a la dermopatía tiroideas. Muchos enfermos son fumadores. La presencia de acropaquia tiroidea constituye indicación de la gravedad de la autoinmunidad; en la mayoría de los pacientes se eleva la concentración sérica de TSI. Los pacientes con acropaquia tiroidea tienen mayor riesgo de padecer dermopatía concomitante de Graves y oftalmopatía grave. Sin embargo, la acropaquia en si misma no suele producir síntomas clínicos.

Rara vez se manifiesta en forma de tetania. En el hipertiroidismo, aumenta la excreción renal de magnesio y es frecuente encontrar hipomagnesemia. Una hipomagnesemia pronunciada provoca hipoparatiroidismo que genera hipocalcemia.

El hipertiroidismo durante el embarazo tiene una prevalencia cercana al 0.2%. Puede comenzar antes de la concepción o surgir durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre. Comparte muchos de los rasgos del embarazo normal: taquicardia, piel caliente, intolerancia al calor, aumento de la transpiración y tiroides palpable. Algunas veces, el embarazo tiene un efecto beneficioso en la tirotoxicosis de la enfermedad de Graves, con disminución de los títulos de anticuerpos y de las concentraciones de T₄ en suero conforme avanza la gestación; cerca de 30% de las mujeres afectadas presentan una remisión a finales del segundo trimestre. Sin embargo, el hipertiroidismo no diagnosticado o no tratado adecuadamente durante el embarazo condiciona mayor riesgo de aborto espontáneo, preeclampsia-eclampsia, parto prematuro, desprendimiento placentario, insuficiencia cardiaca materna y crisis tirotóxica (tormenta tiroidea). Estas crisis pueden ser desencadenadas por trauma, infección, cirugía o trabajo de parto y confieren un índice de mortalidad fetal/materna cercano al 25 por ciento.

Las TSI (TSHrAb) cruzan la placenta y si sus concentraciones en suero materno alcanzan más de 500% en el tercer trimestre, el riesgo de enfermedad de Graves neonatal transitoria en el recién nacido se encuentra aumentado. Estos recién nacidos tirotóxicos tiene un mayor riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino y prematurez.

La parálisis periódica hipopotasémica se presenta en casi 15% de los varones asiáticos o nativos estadounidenses con tirotoxicosis. Casi siempre se presenta de manera súbita, con parálisis flácida simétrica (y pocos síntomas tiroideos), a menudo después de administración intravenosa de dextrosa, carbohidratos orales o ejercicio vigoroso. Los episodios duran 7 a 72 horas.

B. Datos de laboratorio

Por lo regular se encuentran incrementadas las concentraciones séricas de tiroxina libre, triyodotironina, triyodotironina libre, tiroxina, captación de resina tiroidea e índice de tiroxina libre. En algunos casos, la concentración de FT₄ puede ser normal, pero la concentración sérica de T₃ está elevada (toxicosis de T₃). Esta última puede resultar engañosamente alta cuando la sangre se recolecta en tubos con barrera de gel, lo cual provoca que algunos inmunoensayos (p. ej., analizador Immulite, mas no Axsym) registren concentraciones séricas aumentadas falsas de T₃ total en 24% de los sujetos normales. La T₄ o T₃ sérica tal vez se incrementen en otros padecimientos no tiroideos (cuadro 26-5).

La TSH sérica se halla suprimida en el hipertiroidismo, excepto en casos muy infrecuentes de secreción inapropiada hipofisaria de tirotropina. La TSH sérica puede aparecer con concentraciones bajas falsas en otros trastornos no tiroideos (cuadro 26-5). El término "hipertiroidismo subclínico" se utiliza para describir individuos asintomáticos con una concentración de TSH sérica baja pero concentraciones séricas normales de FT₄ y T₃; la progresión a tirotoxicosis sintomática se presenta con una tasa de 1 a 2% por año en pacientes sin bocio y de 5% por año en sujetos con bocio multinodular.

El hipertiroidismo puede causar otras alteraciones en pruebas de laboratorio, incluidas hipercalcemia, aumento de fosfatasa alcalina, anemia y disminución de granulocitos. En la parálisis periódica tirotóxica hay hipopotasemia e hipofosfatemia.

En individuos con anomalías psiquiátricas agudas se enfrentan problemas de diagnóstico, porque cerca de 30% de estos pacientes tiene concentraciones elevadas de T₄ en suero sin tirotoxicosis clínica. Por lo general, la TSH no está suprimida, lo cual distingue al trastorno psiquiátrico del hipertiroidismo verdadero. Las concentraciones de T₄ se normalizan de modo gradual.

En la enfermedad de Graves por lo común se detectan concentraciones de 65% de anticuerpos contra el receptor de TSH (TSI). Por lo común hay aumento de los anticuerpos contra Tg o contra la tiroperoxidasa, aunque no son específicos. Casi siempre aumenta la concentración sérica de anticuerpos antinucleares, pero sin manifestaciones de lupus eritematoso ni de otra enfermedad reumatológica.

Con la tiroiditis subaguda, los pacientes a menudo tienen incremento del recuento leucocítico, de la tasa de eritrosedimentación y de las concentraciones de proteína C reactiva. En casi 25% de los casos se encuentran anticuerpos antitiroideos (por lo general en títulos bajos) y las concentraciones séricas de TSI (TSHrAb) son normales. Los pacientes con hipertiroidismo inducido por yodo también tienen TSI (o TSHrAb) indetectable en suero, ausencia de anticuerpos antitiroperoxidasa en suero y una concentración elevada de yodo en la orina. En la tirotoxicosis ficticia, las concentraciones de tiroglobulina en suero están disminuidas, lo que los distingue de otras causas de hipertiroidismo.

Con el hipertiroidismo del embarazo se eleva la T₄ y FT₄ totales mientras que la TSH se suprime. Sin embargo, cerca de 18% de las mujeres normales embarazadas tienen una TSH disminuida en suero. Una aparente falta de supresión completa de TSH en el hipertiroidismo se observa debido a que ciertos análisis confunden a la hCG con la TSH. El análisis de FT₄ en suero es difícil durante el embarazo. Si bien la tiroxina total aumenta en la mayoría de las embarazadas, una concentración >20 μg/100 ml (257 nmol/L) sólo se observa en el hipertiroidismo. Con el tratamiento, las concentraciones totales de T₄ en suero durante el embarazo deben mantenerse cercanas a 1.5 veces los valores previos al embarazo. La captación de resina T₃, que es reducida durante el embarazo normal por una concentración elevada de globulina de unión a la tiroxina (thyroxine-binding globulin, TBG), es normal o alta en pacientes tirotóxicos.

Como las concentraciones séricas aumentadas de T₄ y tiroxina libre son habituales en pacientes que ingieren amiodarona, debe haber supresión de TSH junto con aumento marcado de T₄ (>20 μg/100 ml o >257 nmol/L) o T₃ (>200 ng/100 ml o >3.1 nmol/L) para diagnosticar hipertiroidismo. En la tirotoxicosis tipo 1 inducida por amiodarona es diagnóstica la presencia de proptosis y de la inmunoglobulina estimulante de tiroides (TSHrAb). En la tirotoxicosis tipo 2, inducida por amiodarona, las concentraciones séricas de interleucina 6 (IL-6) casi siempre se encuentran elevadas.

C. Estudios de imagen

La gammagrafía con yodo radiactivo y la captación de yodo radiactivo pueden ser métodos útiles para determinar la causa del hipertiroidismo. El isótopo se administra por VO y la captación de yodo radiomarcado por la tiroides se determina en casi 4 h y nuevamente en 24 h, cuando se realiza la gammagrafía. La gammagrafía y la captación tiroidea de yodo radiactivo no son necesarios en pacientes con enfermedad de Graves evidente que tienen inmunoglobulina estimulante de tiroides aumentada en suero u oftalmopatía de Graves asociada. En las mujeres con hipertiroidismo por enfermedad de Graves es importante llevar a cabo un estudio con yodo radiactivo que incluya la pelvis para buscar estroma ovárico concomitante (infrecuente). Se observa captación alta de yodo radiactivo en la enfermedad de Graves y el bocio nodular tóxico. Los pacientes con tirotoxicosis tipo 1 inducida por amiodarona tienen captación tiroidea de yodo radiactivo casi siempre detectable. También es una característica del hipertiroidismo inducido por yodo y de la tiroiditis (subaguda, asintomática o puerperal), lo que la diferencia de la enfermedad de Graves. Un problema similar del nivel bajo mencionado se observa con la administración de interleucina-2 y durante el hipertiroidismo que se desarrolla con frecuencia después de cirugía de cuello para tratar el hiperparatiroidismo. En la tirotoxicosis tipo 2 inducida por amiodarona, la captación tiroidea de dicho tipo de yodo por lo general es <3 por ciento.

El pertecnetato de tecnecio (Tc-99m) se administra por vía intravenosa y se realiza la gammagrafía 20 min más tarde. Este estudio es útil para diferenciar la tiroiditis por enfermedad de Graves. El pertecnetato de tecnecio (Tc-99m) se comporta como la gammagrafía con yodo radiactivo, pero es más conveniente, menos costosa y confiere menos exposición a la radiación.

La ecografía tiroidea puede ser de utilidad en pacientes con hipertiroidismo, en particular en pacientes con nódulos tiroideos palpables. La ecografía tiroidea muestra una tiroides con heterogeneidad variable y glándula hipoecoica en casos de tiroiditis. La ecografía Doppler de color es útil para distinguir la tirotoxicosis tipo 1 inducida por amiodarona (velocidad de flujo sanguíneo y vascularidad normal a aumentada) de la tirotoxicosis tipo 2 inducida por dicho fármaco (vascularidad disminuida).

El análisis con 99mTc-sestamibi por lo general muestra una captación aumentada en la tirotoxicosis tipo 1 inducida por amiodarona y una menor captación en la del tipo 2.

La MRI y la CT de las órbitas es el método de obtención de imágenes de elección para visualizar la oftalmopatía de Graves que afecta los músculos extraoculares. Las imágenes sólo son necesarias en casos graves o unilaterales, o en presencia de exoftalmos eutiroideo que debe diferenciarse de los tumores y seudotumores orbitarios, así como de otras lesiones.

Diagnóstico diferencial

La tirotoxicosis verdadera debe distinguirse de los trastornos que incrementan las concentraciones séricas de T₄ y T₃ o suprimen la TSH sérica sin afectar la situación clínica. Los complementos de biotina pueden causar una falsa elevación de las concentraciones de T₄ libre y T₃ total y una falsa supresión de TSH en algunos estudios que utilizan el sistema de detección de biotina-estreptavidina fluorescente (cuadro 26-5). La biotina también puede ocasionar resultados positivos falsos en algunos análisis clínicos para anticuerpos contra receptores de tirotropina (TRAb), ocasionando diagnósticos erróneos de enfermedad de Graves. La TSH en suero con frecuencia está suprimida en el embarazo temprano y sólo cerca de 10% de las mujeres embarazadas con una TSH baja tienen hipertiroidismo clínico.

Algunos estados hipermetabólicos sin tirotoxicosis, en especial anemia grave, leucemia, policitemia, cáncer y feocromocitoma, casi nunca constituyen una causa de confusión. La acromegalia también puede causar taquicardia, transpiración y crecimiento tiroideo. Las pruebas de laboratorio adecuadas distinguen con facilidad estas dos entidades patológicas.

El diagnóstico diferencial para la oftalmopatía de Graves incluye tumores solitarios (p. ej., linfoma) o seudotumor. Otra alteración inmunitaria es la miastenia grave ocular, que ocurren más a menudo en la enfermedad de Graves, pero suele ser leve, a menudo con afección unilateral. Los anticuerpos contra receptores de acetilcolinesterasa (AChR Ab) se elevan en sólo 36% de tales pacientes y un timoma está presente en 9% de los casos.

La diabetes mellitus y la enfermedad de Addison pueden coexistir con tirotoxicosis.

Complicaciones

Pueden ocurrir hipercalcemia, osteoporosis y nefrocalcinosis en el hipertiroidismo. En varones es posible que haya disminución de la libido, disfunción eréctil, menor motilidad de espermatozoides y ginecomastia. Otras complicaciones comprenden arritmias e insuficiencia cardiaca, crisis tiroideas, oftalmopatía, dermopatía y parálisis periódica hipocalcémica tirotóxica.

Tratamiento

A. Enfermedad de Graves

1. Propranolol

Por lo general se utiliza para alivio sintomático hasta que el hipertiroidismo muestra resolución. Alivia en forma eficaz la taquicardia, temblores, diaforesis y la ansiedad que aparecen junto con él. Es el fármaco inicial más indicado para combatir una tormenta tiroidea. La parálisis hipopotasémica periódica tirotóxica también se trata de manera eficaz con betabloqueadores. No tiene efecto alguno en la secreción de hormona tiroidea. El tratamiento por lo común se inicia con 60 mg de propranolol de liberación extendida, por VO, una o dos veces al día, dosis que se incrementa cada dos a tres días hasta llegar a un máximo diario de 320 mg. El propranolol de liberación extendida inicialmente se administra cada 12 h a sujetos con hipertiroidismo grave, dado el metabolismo acelerado de dicho fármaco; al mejorar el hipertiroidismo se puede administrar una vez al día.

2. Fármacos del tipo tiourea

El metimazol y el propiltiouracilo casi siempre se utilizan en adultos jóvenes o pacientes con tirotoxicosis leve, bocio pequeño o temor a los isótopos. Véase la sección Tratamiento del hipertiroidismo durante la planificación del embarazo, embarazo y lactancia. Fuera de Estados Unidos existe también carbimazol, otra tiourea que se convierte en metimazol in vivo. Por lo general, los pacientes de edad avanzada presentan muy buena respuesta. Estos fármacos son útiles en la preparación de sujetos hipertiroideos para la intervención quirúrgica y en personas de edad avanzada para el tratamiento con yodo radiactivo. Tales medicamentos no producen daño tiroideo permanente y conllevan menor probabilidad de hipotiroidismo posterior al tratamiento (en comparación con el yodo radiactivo o la intervención quirúrgica). Cuando el tratamiento con tiourea se interrumpe, hay alto índice de recurrencia (casi 50%). Hay mayor probabilidad de remisión prolongada en personas con bocios pequeños o hipertiroidismo leve, así como en quienes requieren dosis bajas de tiourea. Se ha informado que los individuos con concentraciones altas persistentes de anticuerpos contra tiroperoxidasa y tiroglobulina después de dos años de tratamiento tienen índice de recurrencia de sólo 10%. El tratamiento con tiourea puede continuarse por periodos prolongados en sujetos que lo toleran bien.

Todos los pacientes que reciben tratamiento con tiourea deben ser informados del peligro de agranulocitosis o pancitopenia y de la necesidad de suspender el fármaco y buscar atención médica inmediatamente con el inicio de cualquier infección o sangrado inusual. La agranulocitosis (definida como una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 500/μl) o la pancitopenia se manifiestan de manera abrupta en cerca de 0.4% de los pacientes que utilizan metimazol o propiltiouracilo. Más de 70% de los casos de agranulocitosis ocurren en los primeros 60 días y casi 85% se desarrolla en los 90 días de iniciar el tratamiento. Sin embargo, es necesaria la vigilancia a largo plazo de este efecto secundario. Cerca de la mitad de los casos se identifican por fiebre, faringitis o sangrado, y los otros casos a través de biometrías hemáticas completas de rutina. Hay una tendencia genética a generar agranulocitosis durante la utilización de tiourea; si un pariente cercano del sujeto presentó esta reacción adversa, deben considerarse otras alternativas terapéuticas. Por lo general, la agranulocitosis remite espontáneamente al suspender la tiourea y mientras los pacientes se traten con antibióticos. La recuperación no mejora con filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]). Se sugiere establecer vigilancia periódica de los leucocitos cuando se toman muestras sanguíneas para valorar las concentraciones de hormonas tiroideas durante los primeros meses del tratamiento. Esta vigilancia puede ser de utilidad, porque algunos casos de agranulocitosis ocurren gradualmente y muchos casos pueden ser identificados mientras el paciente se encuentra aún asintomático.

Otros efectos colaterales de los medicamentos del tipo tiourea incluyen prurito, dermatitis alérgica, náusea y dispepsia. Los antihistamínicos pueden controlar el prurito leve sin necesidad de suspender el fármaco. Como los dos compuestos de tipo tiourea son similares, las personas que presentaron una reacción alérgica mayor con uno no deben recibir el otro.

El paciente puede presentar hipotiroidismo clínico durante dos semanas o más antes de que se incrementen las concentraciones de TSH; la glándula hipofisaria estuvo suprimida por el hipertiroidismo previo. Por consiguiente, la mejor forma de vigilar el estado tiroideo consiste en exploración clínica y cuantificación de las concentraciones séricas de tiroxina libre. Casi siempre hay crecimiento rápido del bocio si se permite el hipotiroidismo prolongado; algunas veces, el bocio alcanza dimensiones masivas, pero las más de las veces regresa con rapidez luego de disminuir o suspender el tratamiento con tioureas o con la sustitución hormonal tiroidea.

Excepto durante el primer trimestre del embarazo, por lo general, se prefiere el metimazol al propiltiouracilo puesto que es más fácil de usar y tiene menos probabilidades de causar necrosis hepática fulminante. También es menos probable que propicie falla del tratamiento con ¹³¹I. Dicho fármaco se administra por VO en dosis de 30 a 60 mg una vez al día. Algunos pacientes con hipertiroidismo muy leve pueden responder bien a dosis iniciales más pequeñas de metimazol (10 a 20 mg al día); este fármaco también puede tomarse dos veces al día para disminuir la probabilidad de molestias gastrointestinales. Las complicaciones inusuales y peculiares del metimazol incluyen enfermedad del suero, ictericia colestásica, alopecia, síndrome nefrótico, hipoglicemia y pérdida del gusto. El uso de metimazol durante el embarazo se ha asociado con un riesgo incrementado de anomalías fetales mayores (4.1% vs. 2.1% en controles), en especial aplasia cutánea, onfalocele, atresia esofágica y atresia de las coanas. Cuando se prescribe metimazol durante el embarazo o la lactancia, la dosis no debe pasar de 20 mg diarios. La dosis se reduce conforme desaparecen las manifestaciones de hipertiroidismo y se normalizan las concentraciones de FT₄. El metimazol se suspende cuatro días antes del tratamiento con ¹³¹I para la enfermedad de Graves y se reanuda con dosis más baja tres días después, con el propósito de impedir la recurrencia del hipertiroidismo. Unas cuatro semanas ulteriores a la administración de ¹³¹I puede interrumpirse el uso de metimazol si el sujeto se encuentra eutiroideo.

Al inicio, el propiltiouracilo se administra por VO en dosis de 300 a 600 mg/día en cuatro dosis dividida. La dosificación y frecuencia de administración se reduce conforme se resuelven los síntomas de hipertiroidismo y las concentraciones de FT₄ se acercan a lo normal. Complicaciones poco comunes, peculiares al propiltiouracilo, incluyen artritis, lupus, anemia aplásica, trombocitopenia e hipoprotrombinemia. Con el propiltiouracilo, rara vez ocurre hepatitis aguda y en tal caso se ofrece tratamiento con prednisona. Ocurre insuficiencia hepática aguda en casi un caso por 10 000 pacientes, lo que hace de éste un fármaco de segunda línea, por lo general reservado para su uso durante el embarazo, porque no se sabe que ocasione anomalías fetales. Durante el embarazo, la dosis de propiltiouracilo se mantiene por debajo de 200 mg/día para evitar el hipotiroidismo bocioso en el producto de la gestación; más tarde, la paciente puede ser cambiada a metimazol en el segundo trimestre del embarazo. El propiltiouracilo ha sido el fármaco preferido durante la lactancia, porque no se concentra en la leche tanto como el metimazol. El propiltiouracilo también se recomienda durante el embarazo, posiblemente con menos problemas para el recién nacido.

3. Medios de contraste yodados

Estos fármacos constituyen un tratamiento temporal eficaz para la tirotoxicosis de cualquier causa. El ácido yopanoico o el ipodato sódico se administran por VO en dosis de 500 mg dos veces al día durante tres días, y después 500 mg una vez al día; tales compuestos inhiben la monodesyodación-5¢ periférica de T₄, que bloquea su biotransformación en T₃ activa. En 24 h las concentraciones de T₃ descienden un promedio de 62%. En pacientes con enfermedad de Graves, primero se inicia con metimazol para bloquear la organificación del yodo; al día siguiente, pueden agregarse el ipodato sódico o el ácido yopanoico. Los medios de contraste yodados son muy útiles en pacientes con síntomas intensos de tirotoxicosis (véase crisis o "tormenta" Tiroideas). Estos fármacos constituyen una opción terapéutica en sujetos con sobredosis de T₄, tiroiditis subaguda y tirotoxicosis inducida por amiodarona, así como en personas intolerantes a las tioureas y recién nacidos con tirotoxicosis (por enfermedad de Graves materna). Es posible mantener periodos de tratamiento de ocho meses o más, pero la eficacia tiende a disminuir con el tiempo. En la enfermedad de Graves, la captación tiroidea de yodo radiactivo puede suprimirse durante el tratamiento, pero lo habitual es que regrese a la captación anterior siete días después de suspender el fármaco, lo cual hace posible el tratamiento con ¹³¹I.

4. Yodo radiactivo (RAI, ¹³¹I)

La administración de ¹³¹I es un método excelente para destruir el tejido tiroideo con actividad excesiva (ya sea difuso o bocio nodular tóxico). Los pacientes adolescentes o adultos tratados con yodo radiactivo en la adultez no tienen mayor riesgo de cáncer tiroideo, leucemia ni otras neoplasias malignas. Los hijos de padres que recibieron tratamiento con ¹³¹I antes de su nacimiento, no tienen mayores índices de anomalías congénitas.

Como la radiación es dañina al feto y a los niños, el yodo radiactivo no debe suministrarse a mujeres embarazadas o que se encuentren lactando, o a madres que no cuenten con servicios de guardería. Debe realizarse una prueba de embarazo en las 48 h previas al tratamiento para cualquier mujer en edad fértil. Idealmente, el yodo radiactivo no se debe administrar a mujeres con enfermedad de Graves dentro de un periodo aproximado a tres meses previos a un embarazo planeado.

Los pacientes pueden recibir ¹³¹I mientras continúa el tratamiento sintomático con propranolol LA (LA: de larga acción), cuya dosis se reduce conforme se resuelve el hipertiroidismo. Se conocen informes de un alto índice de falla terapéutica con ¹³¹I en personas con enfermedad de Graves que recibieron antes metimazol o propiltiouracilo. No obstante, el tratamiento con ¹³¹I suele ser eficaz si se interrumpe el metimazol unos tres a cuatro días antes del yodo radiactivo y si la dosis terapéutica de este último se adecua (en ascenso) de acuerdo con la captación de éste en la gammagrafía previa al tratamiento. Antes de proporcionar medidas terapéuticas con ¹³¹I, es importante advertir al paciente que no debe recibir medio de contraste intravenoso con yodo ni consumir grandes cantidades de este elemento en la alimentación.

La presencia de oftalmopatía de Graves es una contraindicación relativa de tratamiento con ¹³¹I. Después de la administración de ¹³¹I para el hipertiroidismo, la oftalmopatía de Graves se torna evidente o se agrava en 15% de los pacientes (23% en fumadores y 6% en no fumadores) y no mejora en ninguno, en tanto empeora en 3% y mejora en 2% durante el tratamiento con metimazol. Entre los individuos que reciben prednisona después del tratamiento con ¹³¹I, la oftalmopatía preexistente no se agrava en ningún caso y mejora en 67%. Por lo tanto, en los pacientes con oftalmopatía de Graves que se tratan con radioyodo, se debe considerar la prednisona profiláctica (20 a 40 mg por día) durante dos meses posteriores a la administración de ¹³¹I, en particular en sujetos que tienen involucro orbital grave.

El tabaquismo incrementa el riesgo de presentar activación de oftalmopatía después de tratamiento con ¹³¹I y también disminuye la eficacia de la prednisona. A los pacientes que fuman se les recomienda suspender el consumo de tabaco antes de recibir el yodo radiactivo. En fumadores que reciben yodo radiactivo se debe considerar el uso de prednisona profiláctica (véase antes).

Algunas veces, las concentraciones de FT₄ descienden en los dos meses siguientes a la administración de ¹³¹I, pero luego se elevan de nueva cuenta hasta concentraciones tirotóxicas, momento en que la captación tiroidea de yodo radiactivo es baja. Este fenómeno se debe a la liberación de hormona tiroidea almacenada de las células tiroideas dañadas y no indica falla terapéutica. En realidad, las concentraciones séricas de FT₄ decrecen luego de manera súbita hasta concentraciones hipotiroideas.

La incidencia de hipotiroidismo es alta varios meses a años después de la utilización de ¹³¹I, aun cuando se suministra en dosis bajas. Los individuos con enfermedad de Graves tratados con ¹³¹I también tienen un riesgo mayor permanente de presentar hiperparatiroidismo, en particular cuando la administración del yodo radiactivo se practicó en la niñez o la adolescencia. Es indispensable en tales casos la vigilancia clínica permanente y cuantificar en el suero TSH, FT₄ y calcio, cuando esté indicado.

5. Cirugía de tiroides

La tiroidectomía puede realizarse en embarazadas si su tirotoxicosis no se controla con dosis pequeñas de tioureas, y para aquellas que desean embarazarse en un futuro muy cercano. La cirugía también constituye hoy una opción en el bocio nodular, si existe sospecha de un cáncer.

El procedimiento quirúrgico más indicado en personas con enfermedad de Graves es la extirpación total de un lóbulo y resección subtotal de otro, de modo que queden unos 4 g de tejido tiroideo (operación de Hartley-Dunhill). La extirpación subtotal de ambos lóbulos al final ocasiona un índice de recidiva de 9% del hipertiroidismo. La extirpación total de ambos lóbulos tiroideos conlleva un mayor riesgo de hipoparatiroidismo y daño del nervio laríngeo recurrente.

Por lo regular en el preoperatorio se intenta que los enfermos estén eutiroideos, y para ello se utiliza una tiourea. El propranolol de liberación extendida se administra por VO en dosis iniciales de 60 a 80 mg dos veces al día, que se aumentan cada dos a tres días hasta que la frecuencia cardiaca es menor de 90 latidos por minuto (lpm). Se continúa el uso del propranolol hasta que T₃ sérica (o T₃ libre) es normal antes de la operación. Si la persona será operada aún en fase tirotóxica se administran en el perioperatorio dosis mayores de propranolol para aminorar la posibilidad de una crisis tiroidea. La administración de hipodato sódico o ácido yopanoico (500 mg por VO dos veces al día) se puede utilizar junto con una tiourea para acelerar la disminución de T₃ en suero. El paciente debe estar eutiroideo al momento de la cirugía.

Para disminuir la vascularización del tiroides antes de la cirugía, se puede administrar en forma preoperatoria durante tres días 25 a 50 mg de yoduro de potasio VO o medios de contraste radioyodados (p.ej., ácido yopanoico 500 mg VO dos veces al día). Sin embargo, el yoduro de potasio preoperatorio a menudo incrementa el volumen de la tiroides, de tal manera que el requerimiento de éste para la enfermedad de Graves es discutible. La suplementación preoperatoria con yodo no se recomienda antes de la cirugía de bocio multinodular.

Entre las situaciones de morbilidad se encuentran el posible daño del nervio laríngeo recurrente y como consecuencia, la parálisis de cuerdas vocales. Si ambos nervios laríngeos recurrentes se lesionan, se puede presentar obstrucción de las vías respiratorias y el paciente necesita de intubación y traqueostomía. También aparece hipoparatiroidismo y ello obliga a cuantificar en el posoperatorio las concentraciones de calcio. Los pacientes deben hospitalizarse para cirugía de tiroides para que el periodo de observación del enfermo operado sea, como mínimo, toda una noche. Si un cirujano de cuello que sea competente y experto realiza tiroidectomía, pocas veces surgen complicaciones operatorias.

B. Tratamiento de los nódulos tiroideos solitarios tóxicos

Los nódulos con tales características suelen ser benignos, pero en raras ocasiones se malignizan. Si se elige tratamiento no operatorio es importante valorar el nódulo por medio de estudio histopatológico del material obtenido por biopsia con aguja fina (FNA, fine needle aspiration). El tratamiento médico para el hipertiroidismo causado por un solo nódulo hiperfuncional pueden ser medidas sintomáticas como el propranolol de liberación extendida y el metimazol o el propiltiouracilo, como se hace en la enfermedad de Graves (véase antes). Los enfermos que toleran adecuadamente el metimazol a veces deciden continuar su uso por largo tiempo. La dosis del fármaco debe ajustarse para conservar con moderada supresión las concentraciones de TSH, y disminuir así el crecimiento del nódulo estimulado por dicha hormona. En individuos menores de 40 años de edad, y otros pacientes de mayor edad sanos, se recomienda la intervención quirúrgica: el sujeto se lleva al estado eutiroideo con una tiourea antes de la intervención y se administra yodo, ipodato sódico o ácido yopanoico varios días antes del procedimiento (véase antes). El hipotiroidismo posoperatorio transitorio se elimina de modo espontáneo. En cerca de 14% de los sujetos persiste hipotiroidismo permanente seis años después de la operación. El tratamiento con yodo radiactivo (¹³¹I) puede ofrecerse a pacientes con nódulo solitario tóxico de más de 40 años de edad o con mal estado de salud. Debe solicitarse una prueba de embarazo en las 48 h previas al tratamiento para cualquier mujer premenopáusica. No debe administrarse yodo radiactivo en mujeres con enfermedad de Graves en los tres meses previos a un embarazo planificado. Si el individuo ha estado recibiendo metimazol como preparación para el ¹³¹I, la TSH se debe mantener ligeramente suprimida a fin de reducir la captación de ¹³¹I en la tiroides sana. Sin embargo, casi 33% de los pacientes presentan hipotiroidismo permanente después de ocho años de tratamiento con ¹³¹I. El nódulo permanece palpable en 50% de los casos y crece en 10% de los pacientes después del uso de yodo radiactivo.

C. Tratamiento de bocio nodular tóxico

El tratamiento médico para pacientes con bocio nodular tóxico consiste en propranolol de liberación extendida (mientras el individuo permanece en hipertiroidismo) y una tiourea, como en la enfermedad de Graves. Las tioureas (metimazol o propiltiouracilo) antagonizan el hipertiroidismo pero no reducen el tamaño del bocio. Existe una tasa de recurrencia de 95% si no se interrumpe el fármaco.

La cirugía es el tratamiento definitivo para pacientes con bocio nodular tóxico grande, después del tratamiento con una tiourea para llevar al paciente a un estado de eutiroidismo. La cirugía está particularmente indicada para aliviar los síntomas de compresión o por aspectos estéticos. Los pacientes con bocio nodular tóxico no se tratan en el preoperatorio con yoduro de potasio. Se recomienda la tiroidectomía subtotal o total, porque el estudio histopatológico de la pieza quirúrgica puede revelar cáncer tiroideo diferenciado no sospechado en 18.3% de los casos.

El tratamiento con yodo radiactivo (¹³¹I) puede utilizarse para tratar pacientes con bocio nodular tóxico. El yodo radiactivo no debe administrarse en mujeres con bocio multinodular tóxico en los tres meses previos a un embarazo planeado. Debe obtenerse una prueba de embarazo en las 48 horas previas al tratamiento en cualquier mujer premenopáusica. El tratamiento con ¹³¹I se administra entonces en los dos días siguientes. Cualquier nódulo sospechoso debe valorarse de antemano para malignidad con citología por aspiración con aguja fina. Los pacientes son llevados a un estado de eutiroidismo con metimazol, el cual se interrumpe tres a cuatro días antes de repetir el tratamiento con yodo radiactivo. Es posible calcular la actividad aproximada del I¹³¹ administrado (dosis) para un bocio multinodular de tamaño mediano, pero los bocios más pequeños necesitan menos mcCi/g y los bocios más grandes necesitan más mcCi/g:

*Factor de conversión para actividad (Dosis): MBq = mcCi x 0.037

Mientras tanto, el enfermo debe consumir una alimentación con poco yodo con objeto de mejorar la captación tiroidea de yodo radiactivo, que en este caso suele ser relativamente reducida (frente a la de la enfermedad de Graves). Casi siempre se necesita una dosis relativamente elevada de ¹³¹I; son frecuentes los casos de tirotoxicosis recurrente e hipotiroidismo, por lo cual los pacientes se deben vigilar de manera constante. Un dato peculiar es que casi en 5% de los individuos con bocio nodular tóxico difuso, la administración de ¹³¹I induce enfermedad de Graves. Asimismo, se han producido algunos casos de enfermedad ocular de Graves después de las medidas terapéuticas que incluyen ¹³¹I por bocio multinodular.

D. Tratamiento de hipertiroidismo ocasionado por tiroiditis

Los pacientes con tiroiditis (subaguda, puerperal o asintomática) reciben tratamiento con propranolol durante la fase de hipertiroidismo, la cual disminuye en forma espontánea en término de semanas a meses. Los sujetos son tratados en forma sintomática con propranolol LA en dosis iniciales de 60 a 80 mg dos veces al día, que se aumenta cada tres días hasta que la frecuencia cardiaca sea menor de 90 lpm. El ipodato sódico o el ácido yopanoico, en dosis de 500 mg al día por VO, corrigen pronto las concentraciones altas de T₃. Este tratamiento se continúa por 15 a 60 días hasta que se normalizan las concentraciones séricas de FT₄. Las tioureas son ineficaces, porque la producción de hormonas tiroideas en realidad se encuentra baja en esta enfermedad. Los pacientes se vigilan de manera estrecha por la posibilidad de hipotiroidismo, el cual se debe tratar con levotiroxina. Al igual que en la tiroiditis subaguda, el dolor por lo regular se trata con antiinflamatorios no esteroideos y corticoesteroides, pero en ocasiones se requieren de analgésicos opioides.

E. Tratamiento del hipertiroidismo durante la planificación de un embarazo, el embarazo y la lactancia

Los varones y mujeres con enfermedad de Graves que están planificando embarazo no deben exponerse a tratamiento con radioyodo en un lapso de aproximadamente tres meses de la concepción. Las mujeres con enfermedad de Graves que están planificando embarazarse son alentadas a considerar tratamiento definitivo con radioyodo o cirugía antes de la concepción. El yodo de la dieta no debe restringirse en estas mujeres. Se observa un riesgo mayor de anomalías fetales con el uso de metimazol en el primer trimestre del embarazo, razón por la cual las mujeres con enfermedad de Graves que están en tratamiento con una tiourea, deben recibir en el primer trimestre propiltiouracilo y después cambiar a metimazol. Es necesario administrar una u otra tiourea en la menor dosis posible y permitir que subsista el hipertiroidismo subclínico mínimo, porque suele ser bien tolerado. Cerca de 30% de las mujeres con enfermedad de Graves experimentan una remisión a finales del segundo trimestre.

Los dos fármacos cruzan la placenta e inducen hipotiroidismo con hipersecreción de TSH y bocio del feto. La ecografía del feto a las 20 a 32 semanas de gestación puede mostrar cualquier bocio, de tal manera que puede diagnosticarse y tratarse la disfunción tiroidea. La administración de hormona tiroidea a la gestante no impide que aparezca hipotiroidismo en el feto, porque T₄ y T₃ no cruzan libremente la placenta. El hipotiroidismo fetal es raro si el hipertiroidismo en su madre está controlado con pequeñas dosis de propiltiouracilo (50 a 150 mg/día por VO), o metimazol (5 a 15 mg/día por VO). Las concentraciones de TSI maternas en suero mayores a 500% a finales del embarazo predicen un riesgo aumentado de enfermedad de Graves neonatal en el bebé.

La tiroidectomía subtotal está indicada en mujeres embarazadas con enfermedad de Graves bajo las siguientes circunstancias: 1) reacción adversa grave a las tioureas; 2) necesidades de altas dosis de tioureas (metimazol >30 mg/d o propiltiouracilo >450 mg/d; 3) hipertiroidismo no controlado por falta de apego terapéutico a las tioureas. La cirugía se realiza mejor durante el segundo trimestre.

El metimazol y el propiltiouracilo son secretados en la leche materna pero no en cantidades que afecten las concentraciones de hormona tiroidea del lactante. En niños que reciben leche materna no se han señalado reacciones adversas a los dos fármacos (como erupciones, disfunción hepática o leucopenia). Las dosis recomendadas son 20 mg por VO diariamente o dosis menores en el caso de metimazol, y 450 mg por VO al día o una dosis menor en el caso de propiltiouracilo. Se recomienda que el fármaco se tome poco después del amamantamiento con leche materna.

F. Tratamiento de la tirotoxicosis inducida por amiodarona

Los pacientes con cualquier tipo de tirotoxicosis inducida por amiodarona requieren de tratamiento con propranolol LA para aliviar sus síntomas. Debido a que los casos de tirotoxicosis inducida por amiodarona son difíciles de clasificar estrictamente como tipo 1 o tipo 2, es prudente tratar a todos los pacientes con metimazol 30 mg por VO al día. Después de dos dosis de este medicamento, puede agregarse ácido yopanoico o ipodato de sodio al régimen con el propósito de bloquear aún más la biotransformación de T₄ en T₃; la dosis recomendada de ambos fármacos es de 500 mg por VO dos veces al día por tres días, seguidos de 500 mg una vez al día hasta que se suprima la tirotoxicosis. Si el ácido yopanoico o el iopodato sódico no se encuentran disponibles, la alternativa es el perclorato de potasio; este fármaco se administra en dosis <1 000 mg al día (en dosis divididas) durante un periodo que no exceda 30 días, con el objetivo de evitar la complicación de la anemia aplásica. La amiodarona se puede interrumpir, pero esto no tiene efecto terapéutico significativo durante varios meses. En pacientes con tirotoxicosis tipo 1 inducida por amiodarona, el tratamiento con ¹³¹I puede ser exitoso pero sólo en aquellos con suficiente captación de radioyodo. Los pacientes con una clara tirotoxicosis tipo 2 inducida por amiodarona por lo general se tratan con prednisona a una dosis inicial cercana de 0.5 a 0.7 mg/kg por VO; esta dosis se continúa por aproximadamente dos semanas y posteriormente se reduce gradualmente para finalmente retirarse después de casi tres meses. La tiroidectomía subtotal debe considerarse en pacientes con tirotoxicosis inducida por amiodarona que son resistentes al tratamiento.

G. Tratamiento de las complicaciones

1. Orbitopatía de Graves

El riesgo de un "brote" de orbitopatía después del tratamiento con ¹³¹I para hipertiroidismo, se aproxima a 6% en no fumadores y 23% en fumadores. La orbitopatía de Graves también puede agravarse con tiazolidinedionas (p. ej., pioglitazona, rosiglitazona), por lo cual es mejor evitar o suspender estos antidiabéticos orales en sujetos con enfermedad de Graves. Los pacientes con orbitopatía leve se tratan con 100 μg de selenio VO dos veces al día, lo que disminuye la progresión de la enfermedad. En caso de exoftalmos progresivo agudo, la administración temprana de metilprednisolona intravenosa es mejor que la prednisona oral, tal vez porque el cumplimiento es mejor. La metilprednisolona se administra en pulsos por vía intravenosa en dosis de 500 mg cada semana durante seis semanas, luego 250 mg cada semana por otras seis semanas. Si se elige el régimen con prednisona oral, debe suministrarse de manera temprana en dosis diarias de 40 a 60 mg, con reducción de la dosis a lo largo de varias semanas. Se prescriben dosis iniciales más altas de prednisona (80 a 120 mg diarios) cuando hay compresión del nervio óptico; alivia los síntomas oculares intensos en 64% de los no fumadores y sólo 14% de los fumadores reaccionan de forma satisfactoria.

Los pacientes con orbitopatía de Graves aguda resistente a corticoesteroides se pueden tratar con rituximab. Dicho fármaco se puede administrar por inyección retroorbital, lo que limita su toxicidad sistémica. La dosis recomendada de rituximab es de 10 mg semanales durante un mes por inyección retroorbital en el ojo afectado, seguido de la suspensión de un mes y posteriormente otra serie de cuatro inyecciones semanales.

El exoftalmos activo progresivo puede tratarse con radioterapia retrobulbar mediante un acelerador lineal de supervoltaje (4 a 6 MeV) para aplicar 20 Gy durante dos semanas en los músculos extraoculares, con cuidado de evitar la córnea y el cristalino. Al mismo tiempo, se administran dosis altas de prednisona. Los sujetos que responden bien a la radiación orbitaria son aquellos que presentan signos de inflamación aguda, exoftalmos reciente (menos de seis meses) o compresión del nervio óptico. Los individuos con proptosis crónica y limitación de los músculos extraoculares tienen menor respuesta. La radiación retrobulbar no causa cataratas ni tumores; empero, puede ocasionar retinopatía (por lo regular, subclínica) en casi 5% del total de enfermos, sobre todo en diabéticos.

En casos graves, la descompresión quirúrgica de la órbita puede salvar la visión, aunque a menudo persiste diplopía luego del procedimiento. Las medidas protectoras oculares generales incluyen uso de anteojos para proteger al ojo sobresaliente y pegar los párpados durante el sueño si hay problema de sequedad corneal. Las gotas y el gel de metilcelulosa ("lágrimas artificiales") también son eficaces. La tarsorrafia, o cantoplastia, ayuda con frecuencia a proteger la córnea y mejora la apariencia. El hipotiroidismo y el hipertiroidismo deben tratarse con rapidez.

2. Complicaciones cardiacas

El tratamiento consiste en eliminar la tirotoxicosis. Se suministra un ß bloqueador como propranolol mientras se corrige la causa, a menos que haya miocardiopatía relacionada.

El hipertiroidismo debe tratarse de inmediato. Es factible que se necesiten otros fármacos, como digoxina, bloqueadores ß o anticoagulantes. Es improbable que la cardioversión eléctrica convierta la fibrilación auricular en ritmo sinusal mientras haya tirotoxicosis. En casi 62% de los pacientes tiende a aparecer conversión espontánea al ritmo sinusal normal cuando se consigue el estado eutiroideo, pero esa probabilidad disminuye con la edad. Luego de la conversión a eutiroidismo, existe 60% de probabilidad de que la fibrilación auricular recurra, a pesar de pruebas de función tiroidea normales. Puede utilizarse cardioversión electiva en sujetos con fibrilación auricular persistente, posterior a la coagulación, cuatro meses después de la solución del hipertiroidismo.

Este fármaco se utiliza para lentificar la reacción ventricular rápida a la fibrilación auricular tirotóxica; debe utilizarse en dosis mayores a las normales puesto que aumentan la eliminación y el número de bombas de sodio de las células cardiacas que necesitan inhibición. Las dosis de digoxina se reducen conforme se corrige el hipertiroidismo.

También disminuyen la frecuencia ventricular, pero deben administrarse con precaución, en particular en sujetos con cardiomegalia o signos de insuficiencia cardiaca, ya que su efecto inotrópico negativo puede precipitar insuficiencia cardiaca. Por consiguiente, es indispensable considerar la realización de una prueba inicial con un bloqueador β de acción breve, como esmolol intravenoso. Si se usa uno de estos fármacos, es necesario disminuir las dosis de digoxina.

Las dosis de warfarina necesarias en la tirotoxicosis son menores que las normales por la eliminación plasmática acelerada de los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Por lo regular, se requieren dosis más grandes de warfarina a medida que mejora el hipertiroidismo.

Tal vez haya insuficiencia cardiaca consecutiva a tirotoxicosis por taquicardia extrema, miocardiopatía o ambas. En cualquier caso, se necesita un tratamiento muy enérgico del hipertiroidismo (véase Crisis Tiroidea). La taquicardia de la fibrilación auricular se trata con digoxina. Si la taquicardia parece ser la causa principal de la insuficiencia, se administran bloqueadores beta con cuidado. Casi siempre se requiere furosemida por vía intravenosa. La espironolactona o la eplerenona por VO quizá sean de utilidad.

La insuficiencia cardiaca puede ser resultado de miocardiopatía dilatada de gasto bajo en presencia de hipertiroidismo. Es poco común y también puede deberse a efecto tóxico idiosincrásico grave del hipertiroidismo sobre el corazón de algunas personas. La miocardiopatía se presenta en cualquier edad y sin enfermedad cardiaca preexistente. El tratamiento de urgencia incluye reducción de la poscarga, diuréticos, digoxina y otros fármacos inotrópicos mientras el paciente se torna eutiroideo. Por lo común, la insuficiencia cardiaca persiste a pesar de la corrección del hipertiroidismo.

Esta entidad patológica puede presentarse con angina de pecho. El tratamiento se enfoca a la reversión del hipertiroidismo, además de las medidas antianginosas estándar. La intervención coronaria percutánea y la cirugía de derivación arterial coronaria con injerto, a menudo se pueden evitar con un diagnóstico y tratamiento inmediatos.

3. Crisis o "tormenta" tiroidea

Hoy en día, es inusual observar este trastorno, una modalidad extrema de tirotoxicosis desencadenada por enfermedad causante de estrés, intervención quirúrgica tiroidea o administración de yodo radiactivo, que se manifiesta por delirio intenso, taquicardia grave, vómito, diarrea, deshidratación y fiebre muy alta. El índice de mortalidad es elevado.

Se administra una tiourea (p. ej., metimazol, 15 a 25 mg por VO cada 6 h, o propiltiouracilo, 150 a 250 mg por VO cada 6 h). El ipodato sódico (500 mg al día por VO) tal vez sea útil si se inicia 1 h después de la primera dosis de tiourea. El yodo se suministra 1 h más tarde en solución de yoduro de postasio (10 gotas tres veces al día por VO). También se utiliza propranolol (con cuidado en presencia de insuficiencia cardiaca [véase antes]) en dosis de 0.5 a 2 mg por vía intravenosa cada 4 h, o 20 a 120 mg por VO cada 6 h. Casi siempre se administra hidrocortisona oral en dosis de 50 mg cada 6 h, con reducción rápida de la dosis conforme mejora la situación clínica. Se evita el ácido acetilsalicílico porque desplaza la T₄ de la globulina transportadora de tiroxina, lo cual incrementa las concentraciones de tiroxina libre. El tratamiento definitivo con ¹³¹I o la intervención quirúrgica se retrasa hasta conseguir el estado eutiroideo.

4. Hipertiroidismo por tiroiditis posparto

Se administra propranolol AL durante la fase hipertiroidea, seguido de levotiroxina durante la etapa de hipotiroidismo (véase Tiroiditis).

5. Dermopatía de Graves

El tratamiento incluye aplicación de un corticoesteroide tópico (p. ej., fluocinolona) con vendaje oclusivo plástico nocturno. Las medias de compresión pueden mejorar cualquier edema asociado.

6. Parálisis periódica hipopotasémica tirotóxica

Con hipertiroidismo se puede desarrollar parálisis flácida simétrica súbita, junto con hipopotasemia e hipofosfatemia a pesar de los pocos, si no es que ninguno, de los signos clásicos de tirotoxicosis. Esta condición es más prevalente en asiáticos y nativos estadounidenses con hipertiroidismo, y es 30 veces más común en varones que en mujeres. El tratamiento con propranolol oral, 3 mg/kg en dosis divididas, normaliza las concentraciones séricas de potasio y fosfato, y revierte la parálisis en 2 a 3 h. No es usual que se requieran potasio o fosfato por vía intravenosa. La glucosa intravenosa y los carbohidratos orales agravan el problema y deben evitarse. El tratamiento se continúa con propranolol, 60 a 80 mg VO cada 8 h (o propranolol de acción sostenida todos los días en dosis diaria equivalente), junto con una tiourea, como metimazol, para controlar el hipertiroidismo.

Pronóstico

La enfermedad de Graves rara vez desaparece de manera espontánea, sobre todo cuando ésta es leve o subclínica. Cuando esta enfermedad se presenta temprano en el embarazo tiene 30% de probabilidad de remisión espontánea antes del tercer trimestre. Las complicaciones oculares, cardiacas y psicológicas tal vez sean muy graves y persistentes, incluso después de las medidas terapéuticas. El hipoparatiroidismo permanente y la parálisis de las cuerdas vocales son riesgos de la tiroidectomía quirúrgica. Las recurrencias son frecuentes después del tratamiento con tiourea, pero también después de la aplicación de dosis bajas de ¹³¹I o tiroidectomía subtotal. Con las medidas terapéuticas adecuadas y el seguimiento a largo plazo, los resultados suelen ser buenos. No obstante, a pesar del tratamiento del hipertiroidismo, las mujeres tienen riesgo más alto a largo plazo de morir por enfermedad tiroidea o cardiovascular, apoplejía o fractura femoral. Es frecuente que haya hipotiroidismo después del tratamiento; puede aparecer unos cuantos meses o varios años después de las medidas terapéuticas con yodo radiactivo o tiroidectomía subtotal. El exoftalmos maligno tiene mal pronóstico, a menos que se trate de manera enérgica.

El hipertiroidismo subclínico por lo general cede en forma espontánea. La mayor parte de los pacientes evolucionan bien sin tratamiento y las concentraciones séricas de TSH por lo general llegan a lo normal en menos de dos años. La mayor parte de estos pacientes no presentan aceleración de la pérdida de hueso. No obstante, cuando la densidad ósea basal muestra osteopenia considerable, es posible llevar a cabo densitometrías óseas periódicas. En 3% de las personas mayores de 60 años de edad, las concentraciones séricas de TSH son muy bajas (menores de 0.1 mU/L) y en 9% ligeramente bajas (0.1 a 0.4 mU/L). La probabilidad de presentar fibrilación auricular es de 2.8% cada año en personas de edad avanzada con cifras muy reducidas de TSH y 1.1% anual en los que tienen una concentración ligeramente baja de esta última hormona. Las personas asintomáticas con TSH muy baja se vigilan de manera constante, pero no se tratan a menos que presenten fibrilación auricular u otras manifestaciones de hipertiroidismo.

Cuándo hospitalizar al paciente

• Crisis tiroidea.

• Fibrilación auricular inducida por hipertiroidismo con taquicardia grave.

• Tiroidectomía.

TIROIDITIS

Generalidades

La tiroiditis puede clasificarse en la forma siguiente: 1) tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis linfocítica crónica por fenómenos autoinmunitarios); 2) tiroiditis subaguda; 3) tiroiditis infecciosa supurada, y 4) tiroiditis de Riedel.

La tiroiditis de Hashimoto es un cuadro autoinmunitario y es la tiroidopatía más frecuente en Estados Unidos. Los linfocitos B invaden la glándula del tal forma que podría considerarse que se trata de una tiroiditis linfocítica crónica. En 3% de los varones y 13% de las mujeres se identifican concentraciones séricas elevadas de anticuerpos contra tiroides (antitiropexidasa, antitiroglobulina o ambos). Las mujeres mayores de 60 años presentan una incidencia de 25% de concentraciones séricas elevadas de anticuerpos contra tiroides. Sin embargo, sólo un pequeño subgrupo de personas en que aumentan las concentraciones de dichos anticuerpos terminan por presentar disfunción tiroidea. Se sabe que 1% de la población tiene títulos de anticuerpos séricos antitiroideos mayores de 1:640 y que está expuesta a un riesgo particular de disfunción tiroidea. La incidencia de tiroiditis de Hashimoto varía con los núcleos familiares, la raza y el género; tiende a mostrar agrupamiento familiar. En Estados Unidos se identifican concentraciones elevadas de los anticuerpos mencionados en 14.3% de sujetos caucásicos, en 10.9% de estadounidenses mexicanos y en 5.3% de personas de raza negra. La tiroiditis de Hashimoto es seis veces más frecuente en mujeres que en varones.

La exposición durante la niñez o en el trabajo a la radiación con haz externo en cabeza y cuello incrementa el riesgo permanente de tiroiditis de Hashimoto. Las mujeres con disgenesia gonadal (síndrome de Turner) tienen una incidencia de 15% de tiroiditis hacia los 40 años de edad. La tiroiditis es habitual en los sujetos con hepatitis C. La tiroiditis subclínica es muy frecuente, como lo señalan datos de una serie de necropsias en las que se detectó tiroiditis focal en 40% de mujeres y en 20% de varones, aproximadamente.

La frecuencia de la tiroiditis de Hashimoto aumenta si la dieta se complementa con yodo (especialmente en exceso). Ciertos fármacos suelen inducir tiroiditis de Hashimoto, incluyendo: inhibidores de tirosina cinasa, dineleukin difitox, alemtuzumab, interferón-alfa, interleucina-2, ipilimumab, tremelimumab, talidomida, lenalidomida, litio y amiodarona.

La tiroiditis de Hashimoto suele evolucionar y llegar al hipotiroidismo, lo cual pudiera provenir de la presencia de anticuerpos que bloquean el receptor de tirotropina y que se detectan en 10% de personas con la tiroiditis mencionada. Hay mayor posibilidad de que surja hipotiroidismo en fumadores que en quienes no fuman, y ello posiblemente se debe a la presencia de tiocianatos en el humo de los cigarrillos. Las concentraciones séricas altas de anticuerpos contra tiroperoxidasa también predicen la progresión de hipotiroidismo subclínico a sintomático. Aunque el hipotiroidismo casi siempre es permanente, hasta 11% de los pacientes muestra remisión después de varios años. Este tipo de remisión tiene dos causas posibles: (1) la tiroiditis de Hashimoto mejora espontáneamente y (2) se produce suficiente cantidad de TSI para abrumar los efectos destructores de la tiroiditis de Hashimoto concomitante, obligando a la tiroides a producir más hormona tiroidea. La enfermedad a menudo es precedida por tiroiditis de Hashimoto y la mayor parte de los pacientes con enfermedad de Graves tienen en forma simultánea anticuerpos antitiroideos.

Algunas veces, la tiroiditis de Hashimoto se acompaña de otras deficiencias endocrinas como parte de una autoinmunidad poliglandular (PGA, polyglandular autoimmunity). Los adultos PGA tipo 2 son propensos a padecer tiroiditis autoinmunitaria, diabetes mellitus tipo 1, insuficiencia gonadal autoinmunitaria, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal. La tiroiditis frecuentemente se acompaña de otros trastornos autoinmunitarios, como anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, vitíligo, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad celiaca y sensibilidad al gluten. La tiroiditis de Hashimoto se asocia con poca frecuencia a alopecia areata, hipofisitis, encefalitis, miocarditis, hipertensión pulmonar primaria y nefropatía membranosa.

La tiroiditis puerperal indolora es una modalidad de tiroiditis autoinmunitaria que se presenta en 7.2% de las mujeres poco después del parto. La autoinmunidad es desencadenada por la acumulación de células fetales en la tiroides materna durante el embarazo, trastorno conocido como microquimerismo. Las pacientes que sufren tiroiditis posparto presentan una probabilidad de 70% de recurrencia después de embarazos ulteriores. Se observa más a menudo en personas con títulos altos de anticuerpos contra peroxidasa tiroidea en el primer trimestre del embarazo o justo después del parto. También es más habitual en mujeres con otras alteraciones autoinmunitarias o con antecedente familiar de tiroiditis de Hashimoto.

Se cree que la tiroiditis esporádica indolora es una modalidad subaguda de la tiroiditis de Hashimoto, similar a la tiroiditis indolora puerperal, salvo que no se vincula con el embarazo. Aquélla constituye cerca de 1% de los casos de tirotoxicosis.

La tiroiditis subaguda, llamada también de De Quervain, tiroiditis granulomatosa o de células gigantes, es relativamente frecuente. Según se piensa, es causada por una infección viral y suele aparecer después de alguna infección de vías respiratorias altas. Su incidencia alcanza el máximo en el verano; comprende incluso 5% de las tiroidopatías clínicas y las más afectadas son mujeres jóvenes y de edad madura.

La tiroiditis infecciosa (supurada) denota la infección no viral de la glándula tiroides. La tiroiditis infecciosa es muy poco común en pacientes que no presentan inmunodepresión, porque la tiroides es bastante resistente a la infección a causa de su vascularidad, de su cápsula y su alto contenido de yodo. Las fístulas congénitas de los senos piriformes son una causa recurrente de tiroiditis infecciosa. Mientras que la tiroiditis infecciosa suele ser de origen bacteriano, pueden ocurrir infecciones micobacterianas, micóticas y parasitarias, en particular en individuos con inmunodepresión. En pacientes afectados que reciben tratamiento apropiado, cuando se reduce la inmunodepresión, el paciente puede experimentar una respuesta inflamatoria por reconstitución inmunitaria (IRIS, immune reconstitution inflammatory response) por antígenos residuales que desencadenan una respuesta inmunitaria normal.

La tiroiditis de Riedel ha sido llamada también tiroiditis fibrosa invasora, estruma de Riedel, tiroiditis leñosa y la variante invasora de la enfermedad es la más rara de las tiroiditis. Ésta aparece más a menudo en mujeres de edad madura, o ancianas, y por lo común es la manifestación de un síndrome de fibrosis sistémica multifocal. Puede ocurrir como una manifestación tiroidea de una enfermedad sistémica relacionada a IgG₄ (cap. 20).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En la tiroiditis de Hashimoto el tiroides muestra agrandamiento difuso, consistencia firme y nodulaciones finas. Puede haber agrandamiento asimétrico de un lóbulo y ello plantea dudas en cuanto a si se trata de una neoplasia. Las personas pueden señalar rigidez del cuello, pero por lo común no aparece dolor espontáneo ni a la palpación. En promedio, 10% de los casos son atróficos y la glándula se torna fibrosa, particularmente en ancianas.

Las manifestaciones de orden general dependen en gran medida de las concentraciones prevalentes de hormona tiroidea. Sin embargo, en los pacientes es más frecuente observar depresión y fatiga crónica incluso después de corregir el hipotiroidismo. Casi 33% de los enfermos tienen manifestaciones leves como sequedad en la boca (xerostomía) o de los ojos (queratoconjuntivitis seca) que forman parte del síndrome de Sjögren. Está asociada con miastenia gravis que no es demasiado intensa, aunque afecta los músculos extraoculares y también se advierte una incidencia relativamente baja de anticuerpos detectables contra el receptor de acetilcolina o enfermedad tímica. La enfermedad celiaca coexistente produce a veces fatiga o depresión, a menudo sin síntomas gastrointestinales.

La tiroiditis puerperal se manifiesta de manera característica por hipertiroidismo que comienza uno a seis meses después del parto y que persiste únicamente uno a dos meses. Después de ese lapso tiende a surgir hipotiroidismo en mujeres afectadas, que comienza cuatro a ocho meses después del parto.

Los síntomas de tirotoxicosis en la tiroiditis esporádica indolora por lo común son de poca intensidad y en la mitad de los pacientes se palpa bocio pequeño, no doloroso al tacto. Solamente en la mitad de los pacientes con tales características se identifican altas concentraciones de anticuerpos séricos contra peroxidasa tiroidea. La evolución es similar a la de la tiroiditis puerperal indolora.

El cuadro inicial de la tiroiditis subaguda es el agrandamiento agudo y a menudo doloroso del tiroides, frecuentemente con disfagia. El dolor puede irradiar a los oídos. Los pacientes por lo común tienen febrícula y fatiga. Las manifestaciones pueden persistir semanas o meses y acompañarse de malestar generalizado. Si no existe el dolor se le ha denominado tiroiditis asintomática. En la mitad de los pacientes aparece tirotoxicosis que tiende a persistir semanas. Más adelante se manifiesta el hipotiroidismo que dura cuatro a seis meses. Por lo común, la función tiroidea normal se restablece en término de 12 meses, aunque en 5% de los pacientes persiste el hipotiroidismo.

Los individuos con tiroiditis infecciosa por lo común tienen fiebre, dolor espontáneo grave y a la palpación, rubor y fluctuación en la región del tiroides. En la tiroiditis de Riedel el agrandamiento del tiroides a menudo es asimétrico; la glándula está muy dura y adherida a las estructuras del cuello, lo cual origina signos de compresión e invasión, como disfagia, disnea, dolor y ronquera. Cuadros afines incluyen fibrosis retroperitoneal, mediastinitis fibrótica, cervicitis esclerosante, fibrosis subretiniana y esclerosis de vías biliares.

B. Datos de laboratorio

En la tiroiditis de Hashimoto que se manifiesta por enfermedad clínica, por lo común aumentan las concentraciones circulantes de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (90%) o contra tiroglobulina (40%). Sin embargo, algunos pacientes con tiroiditis autoinmune no presentan anticuerpos antitiroideos detectables. Los anticuerpos antitiroideos disminuyen en el embarazo y por lo común no se les detecta en el tercer trimestre. Una vez confirmada la presencia de tiroiditis de Hashimoto no se necesita la cuantificación seriada de las concentraciones de los anticuerpos comentados. Aumenta la concentración sérica de TSH si el tiroides no biosintetiza cantidades adecuadas de hormona tiroidea.

Las personas con tiroiditis de Hashimoto tienen una incidencia de 15% de anticuerpos séricos asociados con enfermedad celiaca (IgA contra transglutaminasa tisular [tTG]) y al menos 5% de los pacientes con esa forma de tiroiditis también tienen enfermedad celiaca clínicamente importante. La sensibilidad seronegativa al gluten es aún más común.

En la tiroiditis subaguda aumenta extraordinariamente la velocidad de eritrosedimentación, en tanto que hay títulos bajos de anticuerpos contra tiroides, y ello permite diferenciarla de la tiroiditis autoinmunitaria. En la tiroiditis infecciosa (supurada) por lo común aumenta el número de leucocitos y la velocidad de eritrosedimentación.

En el caso de hipertiroidismo por tiroiditis de Hashimoto o la variedad subaguda, las concentraciones séricas de T₄ tienden a ser proporcionalmente mayores que las de T₃, porque el hipertiroidismo suele provenir de la liberación pasiva de la hormona tiroidea almacenada, que predominantemente es T₄; lo anterior a diferencia de lo observado con la enfermedad de Graves y el bocio nodular tóxico, en que hay concentraciones relativamente mayores de T₃. Debido a que T₄ es menos activa que T₃, razón por la cual el hipertiroidismo que aparece en la tiroiditis suele ser menos intenso. En el hipertiroidismo por tiroiditis quedan suprimidas las concentraciones séricas de TSH.

C. Estudios de imagen

De manera típica por ecografía en casos de tiroiditis de Hashimoto se advierte una glándula que de modo característico tiene densidad heterogénea difusa y menor ecogenicidad. La ecografía del tiroides permite diferenciar la tiroiditis causada por bocio multinodular o los nódulos tiroideos, en que hay sospecha de cáncer. También es útil como medio de orientación para obtención de material de biopsia por aspiración con aguja fina en pequeños nódulos tiroideos sospechosos. Por medio de la ecografía Doppler de color se pueden diferenciar la tiroiditis y la enfermedad de Graves porque quienes padecen este último trastorno tienen hipervascularización del tiroides, en tanto que en la tiroiditis el cuadro es normal o la vascularización es menor.

La captación de yodo radiactivo y la gammagrafía pueden ser útiles para identificar la causa de hipertiroidismo, y diferenciar así la tiroiditis, de la enfermedad de Graves, porque las personas con la forma subaguda de la tiroiditis tienen una captación pequeñísima de radioyodo. Sin embargo, en individuos con tiroiditis crónica de Hashimoto (eutiroideos o hipotiroideos), la captación de radioyodo puede ser normal o grande, con captación desigual en la gammagrafía; por esta razón, esta última técnica no es útil para confirmar el diagnóstico.

La tomografía por emisión de positrones con (¹⁸F) fluorodesoxiglucosa (¹⁸FDG-PET; fluorodeoxyglucose positron emission tomography) suele señalar captación difusa del isótopo, en caso de tiroiditis. En realidad, de todos los gammagramas ¹⁸FDG-PET, cerca de 3% muestran tal captación. Sin embargo, también se identifican con la técnica comentada nódulos tiroideos discretos y se les ha denominado "masas tiroideas detectadas accidentalmente por PET", y de ellas la mitad son malignas.

D. Biopsia por aspiración con aguja fina

En sujetos con tiroiditis de Hashimoto y que tienen un nódulo en tiroides se intentará obtener tejido de biopsia, orientada por ecografía y con aspiración con aguja fina, porque el riesgo de cáncer tiroideo papilar es cercano a 8% en los nódulos en cuestión. Si se sospecha tiroiditis infecciosa (supurada) se necesita obtención de tejido de biopsia por FNA con tinción de Gram y cultivo. Por lo regular no se necesita obtener material con aspiración con aguja fina y biopsia para identificar la tiroiditis subaguda porque muestran características de células multinucleadas gigantes.

Complicaciones

La tiroiditis de Hashimoto puede ocasionar hipotiroidismo o tirotoxicosis transitoria. Puede surgir hipertiroidismo por la aparición de enfermedad de Graves o por la liberación de la hormona almacenada en el tiroides, causada por la inflamación. Este último cuadro ha sido calificado en forma diversa como "hashitoxicosis" o "tiroiditis esporádica indolora" y también se le denomina tiroiditis indolora puerperal, cuando afecta a mujeres después del parto. Las embarazadas que tienen tiroiditis de Hashimoto están expuestas a un mayor peligro de aborto espontáneo en el primer trimestre de la gestación. Las perimenopáusicas con concentraciones séricas altas de anticuerpos contra tiroperoxidasa tienen un riesgo relativamente mayor de depresión, independientemente de las concentraciones prevalentes de hormona tiroidea.

En las formas supuradas de tiroiditis pueden aparecer cualquiera de las complicaciones de la infección. Las tiroiditis subaguda y crónica se complican por los efectos de la presión en las estructuras del cuello: disnea, y en el estruma de Riedel, parálisis de cuerdas vocales. En raras ocasiones el carcinoma papilar o el linfoma del tiroides se acompañan de tiroiditis crónica y hay que incluirlos en el diagnóstico incluso de agrandamientos indoloros desiguales que persisten a pesar del tratamiento. En tales casos se necesita biopsia con obtención del material por aspiración con aguja fina.

Diagnóstico diferencial

Es importante incluir a la tiroiditis en el diagnóstico diferencial de todos los tipos de bocio, en particular si el agrandamiento fue rápido. Es útil conocer la captación pequeñísima de yodo radiactivo en la tiroiditis subaguda, con incremento de las concentraciones de T₄ y T₃. Han sido útiles en el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto las pruebas que valoran autoanticuerpos contra tiroides, pero son inespecíficas (positivas en personas con bocio multinodular, cánceres [p.ej., carcinoma de tiroides o linfoma] y enfermedad de Graves coexistente). Las formas subaguda y supurada de tiroiditis pueden asemejarse a cualquier cuadro infeccioso en estructuras del cuello o en zonas cercanas. La tiroiditis crónica, en particular si el agrandamiento es desigual o si ejerce presión en estructuras vecinas, puede asemejarse al carcinoma y la misma glándula puede albergar ambos trastornos.

Tratamiento

A. Tiroiditis de Hashimoto

Si hay hipotiroidismo, debe administrarse levotiroxina en dosis habituales de sustitución (0.05 a 0.2 mg por VO al día). En sujetos con bocio grande y concentraciones séricas normales o altas de TSH, puede administrarse T₄ en dosis suficientes para suprimir la TSH sérica, por debajo del rango de referencias mientras se mantiene el eutiroidismo clínico, con el propósito de reducir el tamaño tiroideo. Las dosis supresoras de T₄ tienden a disminuir el tamaño del bocio en alrededor de 30% de los casos durante seis meses. Si el bocio no recurre, es posible suministrar dosis de sustitución más bajas de T₄. Cuando la glándula tiroides sólo presenta crecimiento mínimo y el enfermo permanece eutiroideo, está indicada la observación regular, dado que más tarde (a menudo años) podría generarse hipotiroidismo (véase Hipotiroidismo).

En un estudio de 21 pacientes con tiroiditis de Hashimoto e hipotiroidismo subclínico, la simvastatina (20 mg diarios por vía oral) mejoró la función tiroidea en ocho semanas, quizá al estimular la apoptosis de ciertos tipos de linfocitos. En otro estudio, el selenio (200 mcg diarios por vía oral durante 3 meses) redujo la concentración sérica de anticuerpos antitiroperoxidasa en 49%, frente a la redución de 10% lograda con placebo. Sin embargo, se desconoce la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina o selenio en la tiroiditis de Hashimoto.

B. Tiroiditis subaguda

El tratamiento es empírico y debe continuarse por varias semanas. La recurrencia es frecuente. El fármaco de elección es el ácido acetilsalicílico, que alivia el dolor y la inflamación. Los síntomas de tirotoxicosis se tratan con 10 a 40 mg de propranolol cada 6 h. Los agentes yodados que sirven como material de contraste originan una disminución rápida en las concentraciones de T₃ sérica y una mejoría impresionante en las manifestaciones tirotóxicas. Por lo común se procura que el enfermo ingiera dosis de 500 mg de hipodato sódico (Orografin, Bilivist) o ácido iopanoico (Telepaque) todos los días, hasta que se normalizan las concentraciones séricas de FT₄. El hipotiroidismo transitorio es tratado con T₄ (0.05 a 0.1 mg por VO todos los días), si existen síntomas.

C. Tiroiditis supurada

Si la fluctuación de la zona es intensa, el tratamiento incluye antibióticos y drenaje operatorio. Los individuos con inmunodepresión se encuentran particularmente en riesgo y se han reportado casos de coccidioidomicosis. Puede ser necesaria la tiroidectomía quirúrgica.

D. Estruma de Riedel

El tratamiento más indicado incluye 20 mg de tamoxifeno por VO dos veces al día, mismo que puede continuarse durante años. El fármaco en cuestión induce remisiones parciales o completas en muchos enfermos, en término de tres a seis meses. Su mecanismo de acción al parecer no guarda relación con su actividad antiestrogénica. Pueden agregarse corticoesteroides por corto tiempo, para aliviar parcialmente el dolor y los síntomas de compresión. Con la descompresión operatoria por lo común no se alivian de modo permanente los síntomas de compresión y las operaciones son difíciles, por las adherencias fibrosas densas, de tal forma que a menudo aparecen complicaciones quirúrgicas. Puede ser de utilidad el tratamiento con rituximab para tiroiditis de Riedel cuando este trastorno es resistente al tratamiento con tamoxifeno y corticoesteroides.

Pronóstico

La tiroiditis de Hashimoto por lo común acompaña a otros trastornos autoinmunitarios (enfermedad celiaca, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, anemia perniciosa, etc). Sin embargo, en términos generales, las personas con dicha forma de tiroiditis tienen un pronóstico excelente porque el trastorno permanece estable durante años o evoluciona lentamente hasta que aparece hipotiroidismo que puede ser tratado de modo fácil. A pesar de que 80% de las mujeres con tiroiditis después del parto terminan más tarde por recuperar la función tiroidea normal, al final surge hipotiroidismo permanente en la mitad de ellas, aproximadamente en un plazo de siete años; con mayor frecuencia en mujeres que son multíparas o que han tenido abortos espontáneos. En la tiroiditis subaguda es frecuente observar remisiones y exacerbaciones espontáneas. Durante meses puede no manifestarse el cuadro patológico. El carcinoma papilar de tiroides conlleva un pronóstico relativamente satisfactorio cuando aparece en individuos con tiroiditis de Hashimoto.

NÓDULOS TIROIDEOS Y BOCIO MULTINODULAR

Generalidades

Los nódulos tiroideos son extremadamente comunes. Se encuentran nódulos palpables en 4 a 7% de todos los adultos en Estados Unidos. Son mucho más comunes en mujeres que en varones y se tornan más prevalentes con la edad. Casi 90% de los nódulos tiroideos palpables son adenomas benignos, nódulos coloides o quistes, pero algunos son cánceres tiroideos primarios o (con poca frecuencia) son cánceres metastásicos. En años recientes, el incremento en el uso general de gammagrafía ha llevado a un incremento en la tasa de detección incidental de nódulos tiroideos no palpables. La tasa de detección para nódulos tiroideos con ecografía es de casi 30%; de éstos, 20% tienen más de 1 cm de diámetro. Los nódulos tiroideos son más comunes en regiones con deficiencia de yodo. Los nódulos tiroideos de 1 cm o más de diámetro son indicación para la realización de pruebas adicionales en cuanto a la función y posibilidad de cáncer. Los nódulos ocasionales más pequeños de 1 cm de diámetro requieren vigilancia si poseen características de alto riesgo en la ecografía o si el paciente se encuentra en alto riesgo para cáncer tiroideo por radioterapia previa de cabeza y cuello durante la infancia. Los nódulos tiroideos que son identificados de manera fortuita por medio de un valor de captura estándar incrementado (standard uptake value, SUV) en un gammagrama con ¹⁸FDG-PET tienen un riesgo de 33% de ser cancerosos y en ellos se necesita definitivamente obtención de citología por FNA.

La mayoría de pacientes sujetos con un nódulo en tiroides son eutiroideos, pero se observa una elevada incidencia de hipotiroidismo o hipertiroidismo. Los individuos con múltiples nódulos en tiroides tienen el mismo riesgo global de cáncer en tal glándula, que los pacientes con nódulos solitarios. El riesgo de que un nódulo tiroideo sea canceroso es mayor en individuos con el antecedente de radiación de cabeza y cuello, radiación corporal total para trasplante de médula ósea, exposición a llovizna radiactiva en su niñez o adolescencia, el antecedente familiar de cáncer, o un síndrome canceroso en tiroides (como el síndrome de Cowden, la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2, poliposis familiar, síndrome de Carney) o el antecedente personal de otro cáncer. El riesgo de una neoplasia maligna también es mayor si la persona muestra disfonía o parálisis de cuerdas vocales, adhesión a la tráquea o músculos infrahioideos o se acompaña de linfadenopatía. El riesgo también aumenta en casos de nódulos tiroideos solitarios o >4.5 cm de diámetro. La presencia de tiroiditis de Hashimoto no disminuye el riesgo de cánceres; un nódulo de 1 cm o más en una glándula con inflamación conlleva 8% de posibilidades de degeneración neoplásica.

Manifestaciones clínicas

En el cuadro 26-6 se ilustran los lineamientos para valorar los nódulos tiroideos con base en el grado de sospecha de enfermedad maligna.

A. Síntomas y signos

La mayoría de los nódulos tiroideos pequeños no genera síntomas. En ocasiones, éstos se detectan sólo si se pide al paciente que degluta durante la inspección y la palpación cuidadosa de la glándula tiroides.

Los nódulos tiroideos o el bocio multinodular pueden crecer hasta tornarse visibles y preocupantes para el paciente. En particular, los bocios nodulares grandes llegan a convertirse en un inconveniente estético. Los nódulos pueden crecer lo bastante para originar incomodidad, disfonía o disfagia. Los nódulos que causan parálisis del nervio laríngeo recurrente ipsolateral tienen mayor probabilidad de ser malignos. Los bocios multinodulares grandes retroesternales producen disnea por compresión traqueal. Los bocios subesternales grandes provocan síndrome de vena cava superior, que se manifiesta por eritema facial y distensión venosa yugular que progresa a cianosis y edema facial cuando ambas extremidades superiores se elevan sobre la cabeza (signo de Pemberton).

De acuerdo con la causa, los bocios y los nódulos tiroideos quizá se acompañen de hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto, bocio endémico) o hipertiroidismo (enfermedad de Graves, bocio nodular tóxico, tiroiditis subaguda y cáncer tiroideo con metástasis).

B. Datos de laboratorio

Es importante cuantificar la concentración sérica de hormona estimulante de la tiroides en todo sujeto con un nódulo en tiroides. Si las cifras séricas son subnormales se realiza una gammagrafía tiroidea con radionúclidos (¹²³I o pertecnetato de ^99mTc) para saber si el nódulo muestra hiperfunción, pues en estos casos tales estructuras rara vez son cancerosas. También son útiles los métodos para identificar anticuerpos contra tiroperoxidasa y contra Tg porque en la tiroiditis de Hashimoto se identifican niveles altísimos de anticuerpos. Sin embargo, la tiroiditis suele coexistir con cánceres, de tal forma que es necesario siempre obtener un fragmento para biopsia de todo nódulo sospechoso. Se cuantifica la calcitocinina sérica si se sospecha carcinoma medular de tiroides en un miembro de la familia con el antecedente de carcinoma medular de índole familiar de dicha estructura, o MEN de tipo 2 o 3.

C. Estudios de imagen

Se debe practicar ecografía del cuello en los individuos con nódulos tiroideos para medir su tamaño, determinar sus características y establecer si forman parte de un bocio multinodular. Las siguientes características ecográficas de los nódulos tiroideos incrementan la probabilidad de enfermedad maligna: márgenes irregulares o poco distintivos, ecogenicidad heterogénea del nódulo, imágenes vasculares intranodulares, microcalcificaciones, quiste complejo o diámetro mayor de 1 cm. Los nódulos con aspecto espongiforme o quístico tienen mayor probabilidad de ser benignos. Por lo general, es preferible la ecografía a la CT y la imagen por resonancia magnética. La exploración por CT es útil en los nódulos tiroideos grandes y el bocio multinodular y hace posible establecer el grado de compresión traqueal y la magnitud de la extensión hacia el mediastino.

Las gammagrafías con yodo radiactivo (¹²³I o ¹³¹I) no son de utilidad para valorar si el nódulo es benigno o maligno. Los nódulos hiperfuncionantes (calientes) suelen ser benignos (pero en ocasiones pueden ser malignos). La gammagrafía y la captación de yodo radiactivo son útiles principalmente para la valoración de pacientes con hipertiroidismo (véase Hipertiroidismo).

D. Nódulos tiroideos descubiertos de manera fortuita

Los nódulos en tiroides se identifican a menudo de manera accidental y su incidencia depende de la modalidad imagenológica utilizada: MRI, 50%; CT, 13% y ¹⁸FDG-PET, 2%. Cuando con los metodos mencionados se detectan nódulos de ese tipo, se realizará una ecografía para conocer mejor el riesgo de malignización y la necesidad de obtener una muestra de biopsia por aspiración con aguja fina y definir un punto de referencia para la vigilancia ecográfica. El riesgo de degeneración neoplásica es cercano al 17%, en el caso de nódulos identificados de modo fortuito en la tomografía mencionada o la resonancia magnética y de 25 a 50% en aquellos identificados por accidente por medio de ¹⁸FDG-PET. En el caso de los nódulos recién mencionados y cuyo interés apenas si se justifica, puede ser útil la práctica de ecografía de vigilancia en término de tres a seis meses y las lesiones que crecen pueden ser sometidas a obtención de tejido para biopsia, o ser extirpadas.

E. Biopsia por aspiración con aguja fina

La biopsia por aspiración con aguja fina (FNA, fine needle aspiration) es el mejor método para evaluar un nódulo tiroideo en cuanto a la posibilidad de cáncer. La técnica se puede realizar incluso sin que las personas interrumpan el consumo de anticoagulantes ni de ácido acetilsalicílico. En los bocios multinodulares se debe obtener tejido de los cuatro más grandes (1 cm o más de diámetro) a fin de disminuir la posibilidad de no detectar un cáncer. Si se detectan nódulos solitarios, está indicada la biopsia por aspiración con aguja fina en: 1) nódulos de más de 5 mm de diámetro con una imagen sospechosa en la ecografía; 2) nódulos que se acompañan de anomalías en otros ganglios cervicales; 3) nódulos de 1 cm o más de diámetro, sólidos o con microcalcificaciones; 4) nódulos mixtos quísticos-sólidos de 1.5 cm o más de diámetro, con cualquier signo sospechoso detectado en la ecografía o que tienen 2 cm o más de diámetro con signos benignos con dicha técnica; 5) nódulos espongiformes de 2 cm o más de diámetro. Los nódulos quísticos puros son benignos, y no es necesario obtener tejido por FNA. La orientación por ecografía en la toma de tejido por FNA mejora la exactitud diagnóstica en el caso de nódulos tiroideos palpables y en los no palpables. La citología por aspiración con aguja fina típicamente se reporta utilizando el sistema de Bethesda, que divide los resultados en seis categorías:

1. No diagnóstico o no satisfactorio: el riesgo de cáncer es de 1 a 4%. El tratamiento habitual consiste en repetir la aspiración con aguja fina bajo guía ecográfica.

2. Benigno: el riesgo de malignidad es de casi 2.5%. El tratamiento habitual consiste en vigilancia con palpación o ecografía a intervalos de seis a 18 meses.

3. Atipia de importancia indeterminada (AUS, atypia of undetermined significance): el riesgo de cáncer es cercano a 14%, más elevado con características ecográficas de malignidad. El tratamiento habitual consiste en la correlación clínica y en la repetición de la aspiración con aguja fina.

4. Sospecha de tumoración folicular (SFN, suspicious for follicular neoplasm) o neoplasia folicular (FN, follicular neoplasm): el riesgo de cáncer es cercano 25%, más elevado cuando se observan células de Hürtle y en pacientes de más de 50 años. El tratamiento habitual es con análisis de mutación genética de la muestra o ablación quirúrgica del lóbulo.

5. Sospecha de cáncer (SFM, suspicious for malignancy): el riesgo de cáncer es cercano a 70%. El tratamiento habitual es con análisis de mutación genética de la muestra o con ablación directa del lóbulo tiroideo o con tiroidectomía subtotal.

6. Maligno: el riesgo de malignidad es cercano a 99%. El tratamiento habitual es la tiroidectomía subtotal.

Para muestras de FNA que con el sistema de citopatología de Bethesda han sido clasificadas como FN o SFM, puede mejorarse la precisión diagnóstica con el uso de análisis molecular. Un método molecular es analizar el material residual de FNA utilizando un clasificador de expresión génica, que examina el RNA mensajero. Otro método molecular es valorar las anomalías genéticas relacionadas con cáncer tiroideo. Las mutaciones en BRAF o RAS, las translocaciones RET/PTC, las mutaciones en PIK34 y las translocaciones PAX8-PPARγ se asocian con cáncer tiroideo folicular y las mutaciones del promotor TERT se asocian con cáncer tiroideo papilar. Si la muestra es positiva para mutación RAS, la posibilidad de cáncer es cercana a 85%. Si la muestra es positiva para mutación BRAF, la posibilidad de cáncer es cercana a 100 por ciento.

Tratamiento

Todos los nódulos tiroideos, incluidos los benignos, deben vigilarse mediante palpación y ecografía periódicas regulares, cada seis meses al inicio. Después de varios años de estabilidad son suficientes las valoraciones anuales. Se debe tomar nuevamente biopsia a los nódulos tiroideos que aumenten de tamaño. Se puede desarrollar bocio multinodular tóxico con hipertiroidismo en pacientes expuestos a grandes cantidades de yodo, por VO (p. ej., amiodarona) o por administración intravenosa (p. ej., medios de contraste). Por tanto, es prudente minimizar la ingestión excesiva de este elemento. En sujetos con hipertiroidismo es posible llevar a cabo una prueba para captación de yodo radiactivo y gammagrafía como valoración adicional, sobre todo si el ¹³¹I es una consideración terapéutica. Los enfermos con bocio multinodular tóxico también pueden tratarse con metimazol, propranolol o medidas quirúrgicas.

A. Tratamiento supresor con levotiroxina

Los pacientes con concentraciones altas de TSH en suero se tratan con sustitución de levotiroxina. Para nódulos más grandes (>2 cm), si las concentraciones de TSH son altas o normales, puede considerarse la "supresión" con levotiroxina (dosis iniciales de 50 μg al día); en caso de nódulos tiroideos pequeños benignos, este tratamiento supresor no es recomendable. El tratamiento por supresión con tiroxina obtiene sus mejores resultados en áreas del mundo con deficiencia de yodo. La supresión de TSH por largo tiempo con levotiroxina tiende a hacer que los nódulos no se agranden, pero solamente 20% se contraen más de la mitad de su volumen. El tamaño de los nódulos tiroideos aumentó en 29% de los sujetos tratados con levotiroxina, en comparación con el crecimiento de 56% de nódulos en individuos que no la recibieron. La supresión con la hormona mencionada también disminuye la aparición de nódulos nuevos: 8% con la levotiroxina y 29% sin ella. Dicho tratamiento por lo común no se practica en individuos cardiópatas, porque agrava el peligro de angina y fibrilación auricular. La supresión con este fármaco causa una pequeña pérdida de la densidad ósea, en particular, en posmenopáusicas si la TSH sérica queda suprimida hasta menos de 0.05 mU/L. En estas pacientes es recomendable medir cada tres a cinco años la densidad de huesos. No se administra levotiroxina si la concentración inicial de TSH es baja, porque indica secreción tiroidea autónoma, de modo que la administración de levotiroxina es ineficaz y fácilmente originará tirotoxicosis clínica.

La supresión con levotiroxina debe vigilarse con enorme cautela porque conlleva un riesgo de 17% de inducir la aparición de síntomas de hipertiroidismo. Esto sucede por una dosis excesiva de levotiroxina, el surgimiento de un nódulo autónomo o tóxico o enfermedad de Graves o bien por reducción de la globulina transportadora de tiroxina que se observa al principio de la menopausia o al suspender el tratamiento con estrógenos orales. A todos los pacientes que reciben este tipo de tratamiento se les debe vigilar la concentración de TSH en suero al menos una vez al año, y ajustar la dosis de levotiroxina para mantener la TSH sérica discretamente suprimida (entre 0.1 mU/L y 0.8 mU/L).

B. Cirugía

La extirpación total de la tiroides es necesaria en el caso de nódulos malignos, según los datos de la biopsia de material obtenido por aspiración con aguja fina (véase Cáncer Tiroideo). Las operaciones más limitadas en dicha glándula convienen en el caso de nódulos benignos con resultados indeterminados o sospechosos en las pruebas citológicas, si hay síntomas compresivos, molestias o la persona se siente incómoda con el aspecto de la región. La cirugía también es útil para extirpar adenomas tiroideos hiperfuncionales "calientes" o bocio multinodular tóxico que ocasiona hipertiroidismo (véase Hipertiroidismo.

C. Inyección percutánea de etanol

Se ha recurrido a la inyección percutánea de etanol para disminuir el volumen de los quistes puros; el índice de buenos resultados es de 80%, aunque con frecuencia se debe repetir. Esta inyección también se puede utilizar para contraer nódulos benignos (su benignidad debe estar corroborada por la biopsia). La cifra de complicaciones se acerca a 9%, pero las graves o permanentes son raras. Los quistes tiroideos pueden aspirarse, pero en 75% de los casos ocurre recurrencia del quiste.

D. Tratamiento con yodo radiactivo (¹³¹I)

Es la opción terapéutica en pacientes hipertiroideos que tienen adenomas tóxicos del tiroides, bocio multinodular o enfermedad de Graves (véase Hipertiroidismo). El tratamiento con ¹³¹I reduce el tamaño de los nódulos tiroideos no tóxicos benignos en un promedio de 40% al año y en 59% a dos años después del tratamiento con ¹³¹I. Los nódulos que se contraen después de su administración siguen siendo palpables y adquieren mayor firmeza y terminan por mostrar características citológicas poco comunes en la biopsia por FNA. El ¹³¹I puede utilizarse para que se contraiga el gran bocio multinodular, pero rara vez induce enfermedad de Graves. El hipotiroidismo constituye un riesgo y puede surgir años después del tratamiento con ¹³¹I, de tal forma que es recomendable valorar cada tres meses la función tiroidea durante el primer año, para seguir cada seis meses, y hacerlo inmediatamente en el caso de síntomas de hipotiroidismo o hipertiroidismo.

Pronóstico

Los nódulos tiroideos benignos pueden involucionar, pero por lo general persisten o crecen con lentitud. Casi 90% de los nódulos tiroideos aumentarán de volumen en 15% o más en cinco años; casi 11% de los nódulos incrementan su volumen en más de 50% durante la vigilancia. El crecimiento es más común con el bocio multinodular, en casos con nódulos grandes y en varones; los nódulos tienen menor probabilidad de crecer cuando son quísticos o con lesiones solitarias y cuando los pacientes tienen más de 60 años. El bocio multinodular tiende a persistir o a crecer con lentitud. Los nódulos considerados benignos con base en el estudio citológico y que crecen con lentitud tienen poca probabilidad de ser malignos; en una serie, sólo uno de 78 nódulos sometidos a una segunda biopsia demostraron ser malignos. El pronóstico para pacientes con nódulos tiroideos que han demostrado ser malignos depende del tipo histológico y de otros factores. La administración de complementos de yodo en áreas con deficiencia de éste no suelen reducir de tamaño los bocio ya establecidos. Los pacientes con nódulos tiroideos muy pequeños (menores de 1 cm de diámetro), descubiertos en forma incidental, no palpables, con aspecto benigno en la ecografía no requieren citología por aspiración con aguja fina y sólo podría ser necesaria la palpación anual y la vigilancia clínica mientras que tales nódulos muy pequeños con aspecto ecográfico ligeramente sospechoso podrían requerir estudio citológico por aspiración con aguja fina o ecografía tiroidea cada uno o dos años. Tales nódulos, si son malignos se extirpan con mínimo efecto en la morbilidad y mortalidad.

CÁNCER TIROIDEO

Generalidades

La incidencia de carcinomas tiroideos diferenciados (papilares y foliculares) se incrementa con la edad. El índice global mujeres/varones es de 3:1. La incidencia anual de cáncer tiroideo ha ido en aumento en Estados Unidos. El número de casos diagnosticados cada año en ese país ha llegado a 37 200, tal vez como resultado de la utilización más difundida de la ecografía, la CT, la MRI y la tomografía por emisión de positrones (PET) que localizan de manera incidental pequeños tumores malignos tiroideos. La mortalidad por cáncer tiroideo ha permanecido estable (alrededor de 1 500 muertes en Estados Unidos cada año). En series de casos obtenidos de reportes de autopsias de rutina, el microcarcinoma de tiroides (10 mm o menos de diámetro) se detecta con la frecuencia sorprendente de 35%. Sin duda, muchos cánceres en tiroides permanecen en etapa microscópica e indolente. Sin embargo, los de mayor tamaño (palpables o que tienen 1 cm o más de diámetro) son más malignos y necesitan tratamiento.

El carcinoma tiroideo papilar es el tumor tiroideo maligno más frecuente (cuadro 26-7). El carcinoma papilar puro (y mixto papilar-folicular) constituye cerca de 80% de todos los cánceres tiroideos; casi siempre se manifiesta como nódulo único, pero puede surgir en el bocio multinodular. Muchas veces, el carcinoma tiroideo papilar es multifocal dentro de la glándula, con surgimiento de focos nuevos que no representan metástasis intraglandulares. El carcinoma papilar de tiroides por lo general es el cáncer tiroideo menos agresivo. Tiende a crecer con lentitud y a menudo permanece confinado a la tiroides y a los ganglios linfáticos regionales por años. Sin embargo, pueden volverse más agresivos, sobre todo en pacientes mayores de 45 años de edad y más que nada en personas de edad avanzada. El cáncer puede invadir la tráquea y los músculos locales, y diseminarse a pulmones. El carcinoma papilar de tiroides es producido por mutaciones o translocaciones genéticas. La activación de mutaciones en el oncogen Ras genera adenomas tiroideos benignos o bocio nodular. La activación adicional de mutaciones en los genes BRAF o TRK provoca carcinoma papilar. Cerca de 45% de los carcinomas papilares tiroideos es secunario a la sobreexpresión del protooncogen (RET) por la translocación de ciertos promotores génicos, produciendo retPTC-1, retPTC-2, o retPTC-3. La radioterapia de cabeza y cuello tiende a producir retPTC-1. El contacto con lluvia nuclear tiende a generar retPTC-3, lo que tiene como resultado un carcinoma papilar de tiroides más agresivo. La pérdida adicional del gen supresor tumoral p53 provoca que el carcinoma papilar de tiroides degenere en carcinoma anaplásico de tiroides.

La exposición de la cabeza y el cuello a radioterapia conlleva un peligro particular en niños que tienen un riesgo permanente mayor de desarrollar cáncer de tiroides, incluido el carcinoma papilar de la glándula. Estos cánceres pueden surgir 10 a 40 años después a la exposición y la aparición máxima ocurre 20 a 25 años después. Ulterior a la explosión de la planta nuclear de Chernobyl, Ucrania, en 1986, el riesgo para generar carcinoma tiroideo papilar fue mayor en niños de menos de cinco años de edad al momento de la exposición; el surgimiento de carcinoma tiroideo papilar más agresivo ocurrió seis a siete años después de dicha exposición.

El carcinoma tiroideo papilar quizás aparezca en síndromes familiares infrecuentes, como un rasgo autosómico dominante consecutivo a la pérdida de varios genes supresores tumorales. Estos síndromes (con rasgos asociados) incluyen carcinoma papilar familiar (con carcinoma renal papilar); carcinoma tiroideo no medular familiar; poliposis familiar (con pólipos en el colon y tumores gastrointestinales); síndrome de Gardner (con pólipos en intestino delgado, colon, fibromas, lipomas, osteomas); síndrome de Turcot (con pólipos en colon y tumores cerebrales), y síndrome de Cowden (con bocio nodular, lesiones benignas y malignas en la glándula mamaria, macrocefalia, retraso mental, lesiones mucocutáneas, neoplasias uterina benignas o malignas, o hamartomas intestinales o ganglioneuromas).

El carcinoma papilar es el tumor maligno tiroideo menos agresivo. Sin embargo, el tumor afecta ambos lóbulos en 30% de los pacientes y casi 80% de los pacientes tienen metástasis microscópicas a los ganglios linfáticos cervicales. Ocurren metástasis ocultas de los pulmones en 10 a 15% de los casos de cáncer papilar de tiroides.

El carcinoma "micropapilar" microscópico (<1 mm invisible incluso en la ecografía tiroidea) es una variante normal y se encuentra en 24% de las tiroidectomías realizadas por enfermedad tiroidea benigna cuando se examinan con cuidado cortes de 2 mm. Por consiguiente, la mayor parte de estos focos microscópicos nunca adquiere al parecer relevancia clínica. El informe patológico de este carcinoma papilar diminuto, que por lo demás es benigno, no justifica el tratamiento agresivo. Lo único que se requiere es el seguimiento anual con palpación del cuello y supresión leve de TSH mediante tiroxina.

El carcinoma folicular de tiroides y sus variantes (p. ej., carcinoma de células de Hürthle) corresponde a 14% de los cánceres tiroideos; por lo general, este tipo es más agresivo que el carcinoma papilar. En inusuales ocasiones, algunos carcinomas foliculares secretan suficiente T₄ como para provocar tirotoxicosis. Casi siempre se observan metástasis en los ganglios del cuello, los huesos y los pulmones. La mayoría de los carcinomas tiroideos foliculares absorbe con avidez yodo, por lo cual se les puede diagnosticar por medio de una gammagrafía y tratar con ¹³¹I después de la tiroidectomía total. Algunas características histopatológicas foliculares se acompañan de mayor riesgo de metástasis y recurrencias: las variantes mal diferenciadas y las de células de Hürthle (oncocíticas). Estas últimas no absorben yodo radiactivo.

El carcinoma folicular es resultado de ciertas mutaciones o translocaciones génicas. La metilación aberrante de ADN, la activación del ongogen Ras y las mutaciones del gen MN1, tienen como resultados adenomas foliculares benignos. La pérdida de la función de PPARgamma o del gen supresor tumoral 3p, tienen como resultado carcinoma folicular y la pérdida adicional del gen supresor tumoral p53 provoca carcinoma anaplásico. En los pacientes con síndrome de Cowden, síndrome familiar autosómico dominante raro producido por la pérdida de un gen supresor tumoral, se observan carcinoma folicular y adenomas tiroideos.

El carcinoma medular de tiroides corresponde a 2 a 3% de los cánceres tiroideos. Casi 33% de los casos es esporádico, 33% es de tipo familiar y 33% está asociado con MEN tipos 2A o 2B. Con frecuencia, el carcinoma medular es producido por una mutación activadora del protooncogén RET en el cromosoma 10. El análisis de mutaciones en los exones 10, 11, 13 y 14 del protooncogén RET identifica 95% de las mutaciones que causan MEN 2A y 90% de las mutaciones que originan carcinoma medular familiar de tiroides. Los pacientes con MEN 2B poseen mutaciones activadoras en el exón 16 del protooncogén RET. Estas mutaciones en línea germinal son susceptibles de detectar por medio de análisis de DNA de los leucocitos periféricos. Por consiguiente, el hecho de descubrir un carcinoma medular de la tiroides obliga a realizar un estudio genético. Si se descubre un defecto genético, se deben estudiar a los parientes en busca del defecto genético específico. Cuando algún familiar con MEN 2 o 3 o carcinoma medular familiar de la tiroides carece de la mutación del protooncogén RET, aún se pueden identificar portadores por medio del análisis de ligamiento familiar. Incluso si no se detecta un defecto génetico, es importante la vigilancia tiroidea cada seis meses en los demás miembros de la familia. En los tumores de 30% de los pacientes con carcinoma medular de tiroides (no familiares) esporádicos se observan mutaciones somáticas del protooncogen ret (véase Neoplasia Endócrina Múltiple). El carcinoma medular de tiroides se origina a partir de células tiroideas parafoliculares que secretan calcitonina, prostaglandinas, serotonina, ACTH, hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone) y otros péptidos. Estos péptidos generan síntomas y se pueden utilizar como marcadores tumorales.

El carcinoma tiroideo anaplásico constituye casi 2% de los cánceres tiroideos. Por lo general, se presenta en pacientes de edad avanzada, como una tumoración que crece con rapidez en un bocio multinodular. Es el carcinoma tiroideo más agresivo y genera metástasis con rapidez a los ganglios circundantes y sitios distantes. Los síntomas de compresión local incluyen disfagia o parálisis de cuerdas vocales. Este tumor no concentra el yodo. El carcinoma anaplásico de tiroides es resultado de ciertas mutaciones génicas, incluidas mutaciones desactivadoras del gen supresor tumoral p53.

Otros tumores malignos tiroideos representan en conjunto cerca de 3% de los cánceres tiroideos. El linfoma de la tiroides es más frecuente en mujeres de edad avanzada. Los linfomas tiroideos suelen ser de células B (50%) o tejido linfoide relacionado con mucosa (MALT, mucosa-associted lymphoid tissue; 23%); otros tipos son el folicular, linfocítico pequeño, linfoma de Burkitt y enfermedad de Hodgkin. Casi nunca es necesaria la tiroidectomía. Otros tipos de cánceres se diseminan a la tiroides, sobre todo los carcinomas broncógeno, mamario y renal, así como el melanoma maligno.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El carcinoma tiroideo se presenta como un nódulo palpable, firme e insensible en la glándula tiroides. La mayoría de los carcinomas tiroideos son asintomáticos, pero los grandes cánceres tiroideos pueden ocasionar molestia cervical, disfagia o ronquera (por presión sobre el nervio laríngeo recurrente). El cáncer papilar de tiroides se manifiesta con afección palpable a los ganglios linfáticos en 10% de los casos; puede invadir la tráquea y los músculos locales. En 10 a 15% de los casos ocurren metástasis pulmonares ocultas. El carcinoma folicular de tiroides más a menudo da metástasis a los ganglios linfáticos del cuello, huesos y pulmón, pero puede afectarse prácticamente cualquier órgano. El carcinoma tiroideo metastásico diferenciado funcional a veces secreta suficiente hormona tiroidea para producir tirotoxicosis.

El carcinoma medular de tiroides típicamente da metástasis a los ganglios linfáticos locales y en los músculos y tráquea adyacentes, así como a los ganglios linfáticos mediastínicos. Finalmente pueden aparecer metástasis en huesos, pulmones, suprarrenales o hígado. El cáncer medular de tiroides a menudo causa rubor y diarrea persistente (30%), que puede ser la característica clínica inicial. Los pacientes con metástasis a menudo experimentan fatiga y otros síntomas. En casi 5% de los pacientes se desarrolla síndrome de Cushing por secreción de ACTH o CRH.

El carcinoma anaplásico de tiroides puede descubrirse en ocasiones mientras se encuentra relativamente pequeño y localizado. Sin embargo, es más frecuente que se encuentre en etapas avanzadas al momento del diagnóstico, manifestándose con signos de compresión o invasión de los tejidos circundantes, ocasionando disfagia, disfonía o parálisis del nervio laríngeo recurrente. Los pacientes también pueden presentar disnea con metástasis a pulmones. Por lo general, el linfoma se presenta como una tumoración dolorosa de crecimiento rápido que surge de un bocio multinodular o difuso afectado por tiroiditis autoinmunitaria, con la cual puede confundirse en el estudio microscópico. En cerca de 20% de los casos se encuentra hipotiroidismo concomitante.

B. Datos de laboratorio

Por lo general, las pruebas de función tiroidea son normales, a menos que haya tiroiditis concomitante. El carcinoma folicular puede secretar suficiente T₄ para suprimir la TSH y ocasionar hipertiroidismo clínico. (La biopsia de material obtenido por FNA se expuso en párrafos anteriores en la sección de Nódulos tiroideos.)

La tiroglobulina sérica se encuentra incrementada en la mayor parte de los tumores papilares y foliculares metastásicos; esto la convierte en un marcador útil para descubrir metástasis o recurrencias. Se debe tener precaución con los siguientes equívocos: 1) los anticuerpos circulantes contra tiroglobulina pueden producir resultados erróneos en la cuantificación. Sin embargo, la disminución de las concentraciones de anticuerpos antitiroglobulina son un buen marcador pronóstico después del tratamiento para carcinoma tiroideo; 2) las concentraciones de tiroglobulina tal vez resulten falsamente altas en la tiroiditis, que a menudo coexiste con el carcinoma; 3) algunas pruebas para tiroglobulina registran de manera errónea la presencia continua de tiroglobulina después de tiroidectomía total y resección tumoral, lo cual suscita preocupación indebida sobre posibles metástasis. Por tanto, los resultados inesperados en las concentraciones de tiroglobulina ameritan una nueva prueba en otro laboratorio de referencia.

Las concentraciones séricas de calcitonina casi siempre se incrementan en el carcinoma medular tiroideo, por lo que constituyen un marcador para enfermedad metastásica. Sin embargo, la calcitonina sérica puede aumentar en muchos trastornos, como tiroiditis, embarazo, azoemia, hipercalcemia y otros tumores malignos, incluidos feocromocitoma, tumores carcinoides y carcinomas de pulmón, páncreas, glándula mamaria y colon. Antes de la cirugía deben obtenerse cuantificaciones en suero de calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen) y en el periodo posoperatorio nuevas mediciones realizadas con regularidad: cada cuatro meses por cinco años y después cada seis meses de por vida. En individuos con metástasis extensa hay que practicar cuantificaciones de la calcitonina en el laboratorio, por medio de diluciones seriadas. Las concentraciones de dicha hormona permanecen altas en individuos cuyo tumor persiste, pero también tienen tal tendencia en algunos individuos con cura aparente o enfermedad indolente. Por lo tanto, las concentraciones séricas de calcitonina mayores de 250 ng/L (73 pmol/L) o el incremento en sus concentraciones también denotan reaparición o metástasis del carcinoma medular de tiroides. Las concentraciones séricas de CEA también aumentan en el caso del carcinoma medular de tiroides de tal forma que constituye un segundo marcador útil; sin embargo, no son específicos para identificar tal carcinoma.

C. Estudios de imagen

1. Ecografía de cuello

Es importante practicar en forma sistemática dicho método en esa zona en todo paciente de cáncer tiroideo, para el diagnóstico inicial y vigilancia ulterior. La ecografía es útil para identificar el sitio y tamaño del cáncer, así como sitios en que haya metástasis del cuello.

2. Gammagrafía con yodo radiactivo

La gammagrafía tiroidea y corporal total con yodo radiactivo (¹³¹I o ¹²³I) se utiliza después de la tiroidectomía por cáncer tiroideo diferenciado utilizando el protocolo descrito más adelante (véase la sección tratamiento con yodo radiactivo (¹³¹I) para cáncer tiroideo diferenciado, más adelante).

3. CT y MRI

Por medio de la CT es posible demostrar la presencia de metástasis y en particular es útil para localizar y vigilar las que aparecen en el pulmón pero es menos sensible que la ecografía para delinear metástasis en el cuello. Los carcinomas medulares en tiroides, ganglios e hígado pueden calcificarse, pero rara vez lo hacen las metástasis pulmonares. La MRI es muy eficaz cuando es necesario obtener imágenes de metástasis óseas.

4. Tomografía por emisión de positrones

Este estudio es muy útil para detectar metástasis de cáncer tiroideo que no captan suficiente yodo para detectarse en estudios con yodo radiactivo. Las metástasis se ubican mejor con barrido de tomografía por emisión de positrones con [¹⁸F] de cuerpo entero, cuya sensibilidad para detectar cáncer tiroideo diferenciado puede mejorarse si el paciente es hipotiroideo o recibe tirotropina, lo cual incrementa la actividad metabólica de este tipo de cáncer. Las desventajas de la PET incluyen carencia de especificidad para cáncer tiroideo, su costo y la falta de disponibilidad en muchos sitios. Dicho estudio con [¹⁸F] tiene implicaciones pronósticas, ya que las metástasis tiroideas diferenciadas con calificaciones bajas en el valor de captación se relacionan con mejor pronóstico.

Diagnóstico diferencial

Ocurre captación de yodo radiactivo en diferentes tejidos y puede confundirse con carcinoma de tiroides metastásico diferenciado. La captación de yodo radiactivo en cabeza y cuello se observa en condiciones normales en la tiroides, glándulas salivales, mucosa nasal, remanentes del conducto tirogloso y en caso de sinusitis. En el tórax puede ocurrir captación de yodo radiactivo en mamas, procesos infecciosos y derrames pleurales. En el tubo digestivo ocurre en enfermedades esofágicas, en la mucosa gástrica normal, vesícula biliar, hepatopatía difusa y por cápsulas mal disueltas de ¹³¹I. La captación cutánea de yodo radiactivo ocurre con contaminación externa, quemaduras y cicatrización de heridas. La captación pélvica de yodo radiactivo ocurre con menstruación normal, miomas uterinos, quistes ováricos, bocio ovárico, hernia inguinal e hidrocele escrotal. También se observa en ciertas neoplasias no tiroideas, como meningioma y carcinomas de glándulas salivales, pulmonar, gástrico u ovárico.

Son comunes las gammagrafías negativas con yodo radiactivo en carcinoma tiroideo metastásico diferenciado. Por desgracia, a menudo se observan gammagrafías con yodo radiactivo negativas en carcinoma tiroideo metastásico más avanzado, lo que hace difícil detectarlo y diferenciarlo de las neoplasias no tiroideas. El aumento de las concentraciones séricas de tiroglobulina en pacientes con gammagrafía con yodo radiactivo negativa debe hacer surgir la sospecha de metástasis que no presenta avidez por el yodo radiactivo. El carcinoma medular de tiroides no concentra el yodo.

Complicaciones

Las complicaciones varían de acuerdo con el tipo de carcinoma. Los carcinomas tiroideos diferenciados pueden proyectar metástasis locales o distantes, y el hipertiroidismo se presenta en pacientes con una carga tumoral grande. Un tercio de los carcinomas medulares secreta serotonina y prostaglandinas, lo cual ocasiona rubor y diarrea. El tratamiento de pacientes con este tipo de cáncer puede complicarse por la coexistencia de feocromocitomas o hiperparatiroidismo.

Tratamiento del carcinoma tiroideo diferenciado

A. Tratamiento quirúrgico

La extirpación quirúrgica es el tratamiento más indicado contra los carcinomas tiroideos. Antes de la operación se practica ecografía del cuello porque, en promedio, se detectan 25% de las linfadenopatías cervicales sospechosas. La ecografía transoperatoria de tiroides también ayuda al cirujano a valorar la extensión del tumor y los ganglios linfáticos, modificando en muchas ocasiones el tratamiento quirúrgico. En el caso del carcinoma papilar y folicular diferenciado >1 cm de diámetro, es adecuada la tiroidectomía total con extirpación limitada de ganglios linfáticos cervicales.

La operación comprende la lobectomía tiroidea si se trata de una "lesión folicular" indeterminada que tenga 4 cm de diámetro o menos. Si se confirma el carácter neoplásico después de un estudio histopatológico, se completará la tiroidectomía. Si las lesiones foliculares indeterminadas tienen más de 4 cm de diámetro, y existe una mayor probabilidad de que sean cancerosas, desde la primera cirugía se realiza tiroidectomía bilateral. Las lesiones de riesgo más alto incluyen aquellas en que la biopsia de material obtenido por aspiración con aguja fina, indica atipia extraordinaria o surge la sospecha de carcinoma papilar, y también las que aparecen en sujetos con el antecedente de exposición a radiación o el dato familiar de carcinomas de tiroides.

Para las biopsias que son diagnósticas de malignidad, la cirugía comprende lobectomía sola en el caso de carcinomas papilares que tengan <1 cm de diámetro en sujetos menores de 45 años sin el antecedente de haber recibido radiación de cabeza y cuello y que no presentan manifestaciones de metástasis de ganglios linfáticos, en la ecografía. En otros pacientes se debe practicar tiroidectomía total o subtotal y la ventaja de esta última en el cáncer tiroideo diferenciado es que existe mayor posibilidad de extirpar focos multicéntricos de carcinoma. Asimismo, queda menos tejido normal para competir con el cáncer por el ¹³¹I administrado más adelante para gammagrafías o tratamiento. Al momento de la tiroidectomía en sujetos con metástasis ganglionares clínicamente manifiestas se hace una disección central de ganglios linfáticos del cuello. Se practica una disección en la mitad lateral del cuello para personas que tuvieron linfadenopatía cervical lateral corroborada en la biopsia. Por lo común no se extirpan los músculos del cuello si se trata de un carcinoma tiroideo diferenciado. Sin embargo, los pacientes con la variante de células de Hürthle del carcinoma folicular pueden beneficiarse de una disección radical modificada de cuello. Las metástasis al cerebro se tratan mejor por cirugía, porque no son eficaces la radiación ni RAI. Inmediatamente después de la operación se administran dosis de 0.05 a 0.1 mg de levotiroxina por VO diariamente (véase Supresión de Tiroxina y Quimioterapia). En promedio, dos a cuatro meses después de la cirugía se valora nuevamente al paciente y a menudo se necesita tratamiento con ¹³¹I.

La lesión permanente de un nervio laríngeo recurrente ocurre entre el 1 a 2 y 7% de pacientes, dependiendo de la experiencia del cirujano. Las parálisis bilaterales de este nervio no son frecuentes. Las parálisis temporales del nervio laríngeo recurrente se presentan en otro 5% pero con frecuencia se resuelven dentro de un periodo de seis meses. Después de la tiroidectomía total se presenta hipoparatiroidismo temporal en 20% y se vuelve permanente en casi 2%. La incidencia de dicha complicación puede disminuir si las paratiroides extirpadas accidentalmente son autotransplantadas sin demora en los músculos del cuello. Para la tiroidectomía se necesita como mínimo que el paciente permanezca toda una noche en el hospital porque a veces surgen hemorragias, problemas de vías respiratorias o tetania. La tiroidectomía en un entorno ambulatorio puede ser peligrosa y no debe realizarse. Después de la cirugía es necesaria la estadificación (cuadro 26-8) para precisar el pronóstico y planificar el tratamiento y vigilancia ulterior.

En mujeres embarazadas con cáncer de tiroides por lo común se difiere la operación hasta después del parto, excepto en tumores con crecimiento rápido que pueden ser extirpados después que el producto tenga 24 semanas de gestación; no se ha detectado diferencia alguna en la supervivencia ni en los índices de recidiva tumoral en mujeres en quienes se practicó cirugía durante su embarazo o cuando éste terminó. El carcinoma tiroideo diferenciado no se comporta de manera más agresiva durante el embarazo, pero surge un mayor peligro de complicaciones en las embarazadas a quienes se practica la cirugía de tiroides, en comparación con las que no están embarazadas.

B. Supresión con tiroxina para el cáncer diferenciado de tiroides

En el caso de pacientes en quienes se practicó tiroidectomía contra un cáncer tiroideo diferenciado, la reposición a base de tiroxina debe ser permanente de por vida. La tiroxina VO se administra en dosis que supriman la TSH sérica sin ocasionar tirotoxicosis clínica. La concentración sérica de TSH debe quedar suprimida a menos de 0.1 mU/L para personas con enfermedad en estadio II, y menos de 0.05 mU/L para quienes tienen enfermedad en estadios III-IV (cuadro 26-8). A pesar de que las personas sometidas a supresión con tiroxina (TSH <0.05 mU/L) están expuestas al peligro de tener una densidad ósea menor que testigos de igual edad, el efecto adverso en la densidad de huesos y el peligro de fracturas es relativamente pequeño en quienes permanecen clínicamente eutiroideas. Sin embargo, las personas sometidas a supresión con tiroxina deben someterse periódicamente a la práctica de densitometría ósea.

C. Tratamiento con yodo radiactivo (¹³¹I) para cáncer diferenciado de tiroides

Los cánceres tiroideos diferenciados conservan de manera variable la capacidad normal de la glándula para responder a TSH, secretar tiroglobulina y concentrar yodo. Se han planteado dos razones para que después de tiroidectomía los enfermos reciban ¹³¹I: 1) ablación de restos de tiroides y 2) tratamiento del cáncer tiroideo identificado o sospechado. El ¹³¹I por lo común se administra dos a cuatro meses después de la cirugía. Sin embargo, las indicaciones y la actividad óptima (dosis) para el tratamiento con ¹³¹I para el cáncer tiroideo diferenciado permanecen como motivo de controversia porque existe un buen pronóstico abrumador para la mayor parte de pacientes con cáncer tiroideo diferenciado. Para distinguir el impacto importante desde el punto de vista estadístico de determinado tratamiento sobre la supervivencia, se necesitan estudios a muy largo plazo con gran cantidad de pacientes.

Antes de iniciar la administración de ¹³¹I, se implanta una dieta con poco yodo que dure como mínimo dos semanas. La alimentación con bajo contenido de yodo consiste en evitar lo siguiente: sal de mesa yodada, sal de mar, pescado, mariscos, algas, panes comerciales, productos lácteos, carnes procesadas, frutas enlatadas o secas, jugos de frutas enlatados, sopas y colaciones saladas, té negro, café instantáneo, alimentos con colorante rojo #3, yema de huevo, multivitamínicos con yodo o yodo tópico. Los pacientes no deben recibir amiodarona ni medios radiográficos intravenosos de contraste, que contengan yodo. La administración de yodo radiactivo está contraindicada en mujeres que están lactando o embarazadas. Antes de realizar una gammagrafía con yodo radiactivo o administrar tratamiento con este mismo es necesario realizar una prueba de embarazo en toda mujer de edad reproductiva.

1. Ablación de los restos de tiroides

El paciente recibe una baja actividad de 30 mCi (1.1 GBq) de ¹³¹I para la "ablación de restos" de tejido tiroideo normal después de la cirugía de cáncer tiroideo diferenciado; la cantidad pequeña del isótopo se administra a personas sin ataque de ganglios linfáticos, en quienes es bajo el riesgo de metástasis. La ablación mencionada conlleva algunas ventajas: 1) por lo común quedan restos de tejido anormal que pueden biosintetizar tiroglobulina (marcador tumoral útil); 2) la ablación de los restos con el yodo radiactivo puede destruir depósitos microscópicos de cáncer; 3) la gammagrafía después del tratamiento permite visualizar metástasis que de otra forma no se hubieran visualizado. Sin embargo, la ablación de restos con ¹³¹I no ha sido necesaria en sujetos con carcinomas papilares de tiroides en estadio I que tienen <1 cm de diámetro (unifocales o multifocales), excepto para pacientes con histopatología no favorable (subtipos de células altas, de células columnares, de células insulares, células de Hürthle o esclerosante difuso).

2. Tratamiento de metástasis con RAI

El tratamiento con ¹³¹I mejora los índices de supervivencia y aminora los de recivida en sujetos con cáncer en estadio III-IV y los que están en estadio II que tienen una extensión extratiroidea macroscópica. La RAI también se aplica a individuos con cáncer en estadio II y metástasis a distancia; si el tumor primario tiene más de 4 cm de diámetro, o en neoplasias primarias de 1 a 4 cm de diámetro con metástasis en ganglios linfáticos u otras manifestaciones de gran riesgo. Las metástasis en el cerebro por lo común no mejoran con ¹³¹I y es mejor extirparlas o tratarlas con radiocirugía con bisturí gamma (cuadro 26-8). Se realiza gammagrafía corporal total dos a 10 días después del tratamiento con ¹³¹I. Casi 70% de las metástasis pulmonares pequeñas se resuelven después del tratamiento con ¹³¹I; sin embargo, las metástasis pulmonares grandes tienen una tasa de remisión de sólo 10 por ciento.

La estadificación con gammagrafías con RAI o con (2-¹⁸F) fluoro-2-desoxiglucosa-tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada [¹⁸FDG-PET/CT (2-¹⁸F) fluoro-2-desoxiglucose-positron emisión tomography/computed tomography] es útil para determinar la actividad de ¹³¹I. Los protocolos de tratamiento varían entre instituciones. Generalmente, los pacientes con cáncer en estadio 1 o 2 de alto riesgo reciben actividad de ¹³¹I de 50 a 100 mCi (1.8 a 3.7 GBq). Los pacientes con cáncer en estadio 3 a 4 habitualmente reciben actividades de ¹³¹I de 100 a 150 mCi (3.7 a 5.5 GBq). El tratamiento constante puede ser necesario para enfermedad metastásica que muestra avidez por el yodo. Los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides que tienen poca o nula captación de radioyodo en las metástasis (cerca de 35% de los casos) no se deben tratar con ¹³¹I. Los pacientes con metástasis resistentes a radioyodo, estables y asintomáticas deben recibir levotiroxina para suprimir la TSH y se debe vigilar cuidadosamente la progresión del tumor.

Algunos pacientes tienen concentraciones elevadas de tiroglobulina en suero pero gammagrafía corporal total de yodo negativa y una ecografía de cuello negativa. En estos pacientes se realiza una gammagrafía ¹⁸F-FDG-PET/CT. Si todos los estudios son negativos, el paciente tiene un buen pronóstico y el tratamiento empírico con ¹³¹I no es útil.

Las actividades de ¹³¹I mayores de 100 mCi (3.7 GBq) ocasionan gastritis, oligospermia temporal, sialadenitis y xerostomía. El tratamiento con ¹³¹I origina descompensación neurológica en individuos con metástasis en cerebro y es recomendable tratarlos con 30 a 40 mg de prednisona por VO durante varios días antes de administrar ¹³¹I y después de hacerlo. Dosis acumulativas del yodo radiactivo mayores de 500 mCi (18.5 GBq) originan infertilidad, pancitopenia (4%) y leucemia (0.3%). La fibrosis pulmonar ocurre en pacientes con metástasis pulmonar difusa después de recibir dosis acumulativas de ¹³¹I de >600 mCi (22 GBq). Los riñones excretan el yodo radiactivo; por lo tanto, los pacientes a quienes se practica diálisis necesitan sólo 20% de la actividad usual del ¹³¹I.

3. Tratamiento con ¹³¹I estimulado con hormona estimulante de la tiroides humana obtenida por bioingeniería genética (rhTSH, recombinant human thyroid stimulating hormone)

Para incrementar la sensibilidad de la tiroglobulina sérica en casos de cáncer residual y mejorar la captación de yodo radiactivo en el tejido tiroideo residual ("ablación" de restos de tiroides) o cáncer se administra hormona estimulante de la tiroides humana obtenida por bioingeniería genética (rhTSH, Thyrogen; recombinant human thyroid stimulating hormone). El Thyrogen debe conservarse en refrigeración y administrarse con base en el protocolo siguiente: la tiroxina de reposición no se administra durante dos días antes de utilizar rhTSH ni tres días después de hacerlo. Por dos días consecutivos rhTSH en dosis de 0.9 mg, reconstituida con 0.2 ml de solución salina estéril, se administra por vía intramuscular en la región de la nalga (no intravenosa). En el tercer día se extrae sangre y se cuantifica la TSH en suero para confirmar que es mayor de 30 mcU/ml; hCG en suero se cuantifica en mujeres en edad reproductiva para la detección sistemática de embarazo y la tiroglobulina sérica se cuantifica como marcador tumoral. Después se administra RAI en la dosis indicada (véase párrafo anterior).

El Thyrogen no se administrará a personas con glándula tiroidea intacta porque causa edema notable e hipertiroidismo y este último también puede aparecer en sujetos con metástasis notables o tejido tiroideo residual normal. Otros efectos adversos incluyen náusea (11%) y cefalea (7%). La tirotropina ha originado deterioro neurológico en 7% de individuos con metástasis del sistema nervioso central

4. Tratamiento con ¹³¹I estimulado por supresión de tiroxina

A veces se recurre a la interrupción de tiroxina, por su menor costo, a pesar de las molestias del hipotiroidismo que surge en ocasiones. Se interrumpe la administración de tiroxina durante 14 días y se permite que haya hipotiroidismo; las concentraciones elevadas de TSH endógena estimulan la captación de RAI y la producción de tiroglobulina por parte del cáncer tiroideo o de tejido tiroideo residual. Exactamente antes de administrar ¹³¹I se practican los siguientes estudios en sangre: TSH sérica para confirmar que es mayor de 30 mcU/ml; hCG sérica en mujeres en etapa reproductiva, para la detección de embarazo, y tiroglobulina sérica como marcador tumoral. Tres días después de administrar ¹³¹I se puede reanudar en dosis de reposición completa, la administración de tiroxina.

5. Efectos adversos y contraindicaciones al tratamiento con ¹³¹I

En Estados Unidos, los datos de vigilancia del National Cancer Institute de miles de pacientes con cáncer tiroideo indican que en quienes tienen la variante diferenciada y que son sometidos sólo a cirugía, surge un riesgo 5% mayor de presentar un segundo cáncer extratiroideo (en particular cáncer de mama). Las personas con cáncer de tiroides a quienes se administró ¹³¹I tienen un riesgo 20% mayor de presentar un segundo cáncer extratiroideo (en particular leucemia y linfoma). El riesgo máximo de que surja un segundo cáncer se observó en término de cinco años de haberse practicado el tratamiento con ¹³¹I.

Las mujeres no deben recibir RAI si están embarazadas, lactando o si carecen de servicios de guardería. Se recomienda a las mujeres que no se embaracen como mínimo cuatro meses después de recibir tratamiento con ¹³¹I. En los varones se han observado anomalías de los espermatozoides incluso seis meses después de recibir ¹³¹I y se recomienda que en ese lapso utilicen métodos anticonceptivos.

D. Otros tratamientos para el cáncer de tiroides diferenciado

Los pacientes con metástasis osteolíticas asintomáticas al hueso por cáncer de tiroides diferenciado deben ser tratadas con zoledronato, 4 mg por vía intravenosa cada seis meses; aquellos con síntomas de metástasis osteolíticas reciben tratamiento con zoledronato, 4 mg intravenosos cada tres meses durante el primer año y cada seis meses en lo sucesivo.

Los pacientes con cánceres tiroideos diferenciados agresivos pueden tener metástasis resistentes al tratamiento con yodo radiactivo. Las recurrencias en el cuello pueden tratarse con cirugía de citorreducción y con radioterapia con haz externo. Los pacientes con metástasis de cáncer tiroideo diferenciado resistente al yodo radiactivo, en etapas avanzadas y rápidamente progresivos, pueden ser tratados con ciertos inhibidores de la tirosina cinasa. Vandetanib y sunitinib inducen respuestas parciales en casi 40% de los casos, mientras que lenvatinib induce respuestas parciales en casi 65% de los casos; sin embargo, la mediana de supervivencia sin progresión de la enfermedad ha sido de sólo casi 18 meses y todos los inhibidores de la tirosina cinasa pueden causar reacciones secundarias graves, de forma que los pacientes y los médicos deben decidir si vale la pena la quimioterapia.

Tratamiento de otros cánceres tiroideos

El carcinoma anaplásico de tiroides se trata con resección local y radiación. Se ha demostrado que la lovastatina causa diferenciación y apoptosis de las células de carcinoma tiroideo anaplásicos in vitro, pero no se han realizado estudios clínicos. El carcinoma tiroideo anaplásico no responde al tratamiento con ¹³¹I y es resistente a la mayor parte de quimioterapéuticos. Los cánceres tiroideos anaplásicos con mutaciones mTOR pueden ser inhibidas con everolimo.

Los linfomas MALT de la tiroides tienen bajo riesgo de recurrencia después de la tiroidectomía simple. Los pacientes con otros linfomas tiroideos se tratan mejor con radioterapia de haz externo; se añade quimioterapia para el linfoma extenso.

El carcinoma medular de tiroides se trata mejor con cirugía para el tumor primario y las metástasis. Los pacientes con la mutación del protooncogén RET deben ser sometidos a tiroidectomía total profiláctica, idealmente a los seis años de edad (MEN 2A) o a los seis meses de edad (MEN 2B). El carcinoma medular de tiroides no responde al tratamiento con ¹³¹I y es relativamente resistente a la quimioterapia. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente con cuantificación de las concentraciones séricas de calcitonina cada tres meses. Como el carcinoma medular de tiroides puede ser de crecimiento lento, debe considerarse la quimioterapia para estos pacientes sólo si tienen metástasis rápidamente progresivas, como se evidencia por un tiempo de duplicación de calcitonina sérica o CEA en tres años. También es de utilidad la gammagrafía con ¹⁸FDG-PET para la identificación de metástasis rápidamente progresivas. Se ha aprobado el vandetanib y cabozantinib para su uso en el carcinoma medular de tiroides metastásico rápidamente progresivo; ambos requieren observación estrecha para evitar toxicidad. El vandetanib no se debe administrar a pacientes con cardiopatía o prolongación del intervalo QT. El cabozantinib por lo general no se utiliza en pacientes con enfermedades gastrointestinales o antecedente de radiación al cuello o mediastino, porque incrementa el riesgo de perforación gastrointestinal y de fístula traqueoesofágica. Los pacientes con carcinoma medular de tiroides y diabetes no deben recibir tratamiento con agonistas del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) porque pueden estimular el crecimiento del carcinoma medular de tiroides.

La radioterapia de haz externo puede suministrarse a las metástasis óseas, en especial en aquellas sin captación de yodo radiactivo o que son resistentes al tratamiento con yodo radiactivo. La radioterapia local al cuello también puede administrarse a pacientes con carcinoma anaplásicos de tiroides. Las metástasis cerebrales pueden tratarse con radiocirugía con bisturí gamma.

Seguimiento

La mayoría de los carcinomas diferenciados de tiroides recurren en los primeros cinco a 10 años después de la tiroidectomía. Se recomienda la vigilancia a largo plazo, pero el protocolo de seguimiento se puede adaptar de acuerdo a la estadificación y agresividad de la neoplasia. Todos los pacientes requieren al menos una ecografía anual de tiroides y una cuantificación de las concentraciones de tiroglobulina en suero (bajo tratamiento con levotiroxina). Los pacientes en mayor riesgo han requerido en forma tradicional al menos dos cuantificaciones anuales negativas consecutivas de tiroglobulina estimulada en suero menores de 1 ng/mL y gammagrafías con RAI negativas (si se realizaron), además de ultrasonido de cuello, antes de ser considerados en remisión. La primera vigilancia se realiza con la cuantificación de la concentración sérica estimulada de tiroglobulina posterior a la cirugía, al tratamiento con ¹³¹I y a la gammagrafía postratamiento cerca de dos a cuatro meses después de la cirugía (véase Tratamiento). A los nueve a 12 meses posteriores a la cirugía se puede realizar otra cuantificación de la concentración sérica estimulada de tiroglobulina y una gammagrafía con radioyodo. Es necesario que los pacientes no tengan tratamientos repetidos con ¹³¹I si la captación persistente de RAI está confinada al lecho tiroideo y si los ultrasonidos de cuello parecen normales y las concentraciones séricas estimuladas de tiroglobulina permanecen por debajo de 2 ng/mL. Los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides deben ser vigilados a largo plazo para enfermedad metastásica recurrente. En ocasiones son necesarios nuevos tratamientos con yodo radiactivo u otras gammagrafías en sujetos con cáncer de tiroides diferenciado más "agresivo", metástasis desde etapas previas, concentraciones séricas de tiroglobulina cada vez mayores, u otras manifestaciones de metástasis.

1. Supresión de TSH sérica

Las personas con cáncer tiroideo diferenciado se tratan con dosis de tiroxina suficientes para suprimir TSH sérica por debajo de los límites normales. En el caso de pacientes de riesgo intermedio o alto las concentraciones de TSH sérica deberían estar por debajo de 0.1 mU/L, en tanto que sujetos de bajo riesgo las concentraciones blanco de TSH deberían ser de 0.1 a 0.5 mU/ml. A pesar de lo señalado, individuos que se consideran como curados deben tratarse con suficiente tiroxina para que la concentración sérica de TSH sea menor de 2 mU/L. La vigilancia debe incluir exploraciones físicas y métodos de laboratorio para asegurar que los enfermos siguen siendo clínicamente eutiroideos y que sus concentraciones séricas de TSH están dentro de límites "preestablecidos". Para lograr la supresión de TSH sérica la dosis necesaria de tiroxina puede ser tal que exista mínima elevación de las concentraciones séricas de FT₄, y en ese caso es útil cuantificar T₃ o T₃ libre para tener la seguridad de que no existe hipertiroidismo franco. La tirotoxicosis puede ser causada por la reposición excesiva de tiroxina o la proliferación de metástasis funcionales.

2. Tiroglobulina sérica

La tiroglobulina es producida por el tejido tiroideo normal y por muchos de los carcinomas tiroideos diferenciados. Solamente después de practicar tiroidectomías totales o subtotales y después de la ablación de restos con ¹³¹I, la tiroglobulina se vuelve un marcador tumoral útil en sujetos con cánceres tiroideos papilar o folicular diferenciados, en particular en pacientes que no tienen en el suero anticuerpos contra tiroglobulinas.

Las concentraciones detectables de tiroglobulina no necesariamente denotan la presencia de tejido residual o metastásico de cáncer tiroideo. Por lo contrario, las concentraciones basales cuantificadas de dicha globulina no constituyen marcadores sensibles de recidiva tumoral. A pesar de lo mencionado, las concentraciones séricas basales o estimuladas de tiroglobulina de 2 ng/ml o mayores indican la necesidad de repetir la ecografía de cuello y nuevas gammagrafías con RAI o ¹⁸FDG-PET. Si tales concentraciones permanecen en 2 ng/ml o mayores en presencia de datos normales en la gammagrafía, se debe repetir la cuantificación de la tiroglobulina sérica en un laboratorio especializado a nivel nacional. En una serie de personas con cáncer tiroideo diferenciado después de tiroidectomía, se advirtió una incidencia de 21% de metástasis entre quienes tuvieron tiroglobulina sérica menor de 1 ng/ml (mientras recibían tiroxina para lograr la supresión de TSH). Por lo expuesto, las concentraciones basales de tiroglobulina sérica no son lo suficientemente sensibles y se deben utilizar cuantificaciones de tiroglobulina sérica estimulada y siempre junto con ecografía de cuello. No hay consenso de la utilidad de practicar gammagrafías en forma sistemática con yodo radiactivo (véase adelante) en sujetos de bajo riesgo, pero en muchos centros persiste tal práctica durante la estimulación, después de interrupción del uso de rhTSH u hormona tiroidea.

3. Ecografía de cuello

Este estudio debe practicarse a todos los individuos con carcinoma tiroideo para complementar la palpación del cuello y se realiza antes de la operación, tres meses después de realizada ésta y después de esa fecha, en plazos regulares. La ecografía es más sensible para la detección de metástasis en ganglios linfáticos, que CT o MRI. Es posible detectar en el posoperatorio pequeños ganglios inflamados, lo cual no necesariamente denota la presencia de metástasis, pero se necesita en estos casos la vigilancia seriada. En lesiones sospechosas se realiza biopsia por aspiración con aguja fina y orientada por ecografía.

4. Gammagrafías con yodo radiactivo (RAI: ¹³¹I o ¹²³I) de cuello y del cuerpo completo

A pesar de sus limitaciones, por costumbre se ha utilizado la gammagrafía con RAI para detectar cáncer tiroideo diferenciado metastásico y saber si la neoplasia puede ser tratada con ¹³¹I. La gammagrafía con RAI es en particular útil en personas de alto riesgo y en aquellas con anticuerpos antitiroglobulina de manera persistente, que vuelven poco fiables las cuantificaciones séricas de tiroglobulina.

El isótopo ¹³¹I se puede utilizar en actividades de "rastreo" que se administran antes de dos semanas de que se practique el tratamiento programado con ¹³¹I para evitar "la poca visibilidad" de las metástasis por haber captado menos de la actividad de la terapia RAI. Alternativamente, el isótopo radiactivo ¹²³I también puede utilizarse, y no tiene la propiedad de "no ser captado por los tumores"; permite que se practique tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT, single-photon emission computed tomography) para localizar mejor las metástasis. De manera típica el primer rastreo con RAI se practica dos a cuatro meses depués de la cirugía en el caso del carcinoma tiroideo diferenciado. El rastreo corporal total se practica por 30 min, por al menos 140 000 cuentas, como mínimo, y se hacen tomas de detalle del cuello con 35 000 cuentas, como mínimo.

Por medio del rastreo con RAI se detectan casi 65% de las metástasis, pero sólo después de preparación óptima: es necesario que se haya practicado tiroidectomía total y subtotal porque cualquier tejido tiroideo normal residual establece "competencia" por el yodo radiactivo, con las metástasis, que muestran menor avidez por el yodo. Es razonable practicar una gammagrafía estimulada por rhTSH y cuantificar la concentración de tirogloblina dos a tres meses después de la primera cirugía de cuello y si no se tienen resultados positivos y la concentración de dicha globulina sérica es menor de 2 ng/ml, los sujetos de bajo riesgo tal vez no necesiten más rastreos, pero deben continuar su vigilancia con ecografías de cuello y cuantificaciones de las concentraciones de tiroglobulina sérica cada seis a 12 meses. En el caso de pacientes de mayor riesgo se repite la cuantificación de tiroglobulina estimulada por rhTHS y de RAI en promedio un año después de la operación, y a partir de esa fecha otra vez más, si así está justificada. La tiroglobulina sérica y el rastreo con yodo radiactivo son estimuladas por rhTSH y con la interrupción del uso de hormona tiroidea según los protocolos descritos en párrafos anteriores para el tratamiento con ¹³¹I.

La combinación de rastreo estimulado por rhTSH y las concentraciones de tiroglobulina permiten detectar restos de tiroides o cáncer, con una sensibilidad de 84%. Sin embargo, es imposible interpretar la cuantificación de tiroglobulina sérica por la presencia de anticuerpos contra dicha globulina. En cerca de 21% de los pacientes de bajo riesgo, rhTSH estimula la tiroglobulina sérica por arriba de 2 ng/ml; los pacientes en cuestión tienen un riesgo de 23% de presentar metástasis locales de cuello y de 13% de metástasis a distancia. La gammagrafía del cuello y de todo el cuerpo con yodo radiactivo, estimulado por rhTSH, detecta solamente la mitad de tales metástasis porque son pequeñas o no muestran avidez por el yodo. Algunos pacientes tienen captura persistente de radioyodo en el cuello en las gammagrafías diagnósticas pero sin tumores visibles en la ecografía de cuello; tales pacientes no necesitan de tratamiento adicional con radioyodo, en especial si la concentración de tiroglobulina en suero es muy baja.

5. Tomografía por emisión de positrones

¹⁸FDG-PET es en particular útil para detectar metástasis de cáncer tiroideo en personas que tienen tiroglobulina sérica detectable (en particular concentraciones >10 ng/ml y cada vez mayores), cuyo rastreo de todo el cuerpo con RAI es normal y en quienes en la ecografía de cuello no surgen datos útiles. Además, la técnica es sensible para detectar metástasis de carcinoma medular de tiroides. El paciente debe ayunar cuando menos durante 6 h antes de la gammagrafía con ¹⁸FDG-PET; puede beber agua, pero no bebidas endulzadas. Es posible utilizar dicha técnica en diabéticos con glucemia <200 mg/100 ml (11.2 mmol/L). Dicho procedimiento se puede combinar con una tomografía computarizada y la fusión resultante (¹⁸FDG-PET/CT) tiene una sensibilidad de 60% para detectar metástasis que no se identificarían con otros métodos. La técnica comentada es menos sensible en las metástasis cerebrales pequeñas. El rastreo con ésta permite detectar la actividad metabólica de tejido tumoral; en el caso de carcinoma tiroideo diferenciado es más sensible si el cáncer tiroideo es estimulado con rhTSH (Thyrogen). Un problema con dicha técnica es su inespecificidad. Pueden surgir resultados positivos falsos en el caso de tumores benignos del hígado, sarcoidosis, radioterapia, granulomas en puntos de sutura, ganglios linfáticos reactivos o inflamación en sitios operados, que persistan durante meses.

6. Otros métodos con gammagrafía

Las gammagrafías con ²⁰¹talio (²⁰¹Tl) pueden ser útiles para detectar metástasis del carcinoma tiroideo diferenciado si las imágenes obtenidas con ¹³¹I son normales, pero hay aumento de la concentración de tiroglobulina sérica. La MRI es en especial útil para detectar metástasis en el cerebro, el mediastino o los huesos. La CT es útil para identificar y vigilar metástasis de pulmones.

Pronóstico

Se estima que en Estados Unidos, en el año 2014, hubo alrededor de 63 000 nuevos casos de cáncer de tiroides y cerca de 1 900 defunciones, con una tasa de mortalidad general de 3%. Sin embargo, ciertos cánceres de tiroides se comportan de manera agresiva.

El cáncer papilar de tiroides se estadifica mejor utilizando el sistema de calificación MACIS (metástasis, edad, grado de resección, invasión, tamaño). En el cuadro 26-8 se muestran los datos de calificaciones de supervivencia. La gammagrafía ¹⁸FDG-PET predice en forma independiente la sobrevida, los pacientes con pocas metástasis ávidas en el PET y bajo SUV_máx (el mayor valor de captura estandarizado por los pixeles de la imagen) tienen mejor pronóstico. En términos generales, el pronóstico es satisfactorio en particular en adultos menores de 45 años. A diferencia de otras formas de cáncer, los pacientes con carcinoma papilar de tiroides con metástasis palpables a los ganglios linfáticos no tienen un incremento particular en la tasa de mortalidad; sin embargo, se incrementa el riesgo de recurrencia local. Las características que se señalan conllevan un diagnóstico peor: tener más de 45 años, ser del sexo masculino, presencia de metástasis en huesos o encéfalo o macronodulares (>1 cm) en pulmones y el hecho de que las metástasis no capten ¹³¹I. Los sujetos más jóvenes con metástasis pulmonares tienden a reaccionar mejor con la administración de ¹³¹I que los adultos de mayor edad. Algunos tipos histológicos papilares conllevan un riesgo mayor de recidiva y menor supervivencia: tipos con células altas o cilíndricas y la variedad esclerosante difusa. Las metástasis cerebrales se detectan en 1% de los enfermos y acortan a 12 meses la supervivencia mediana, pero el pronóstico mejora gracias a la extirpación quirúrgica. Los individuos con una variante folicular del carcinoma papilar tienen un pronóstico situado en un punto medio entre el que corresponde al carcinoma tiroideo papilar y el folicular.

Los pacientes de carcinoma folicular tienen una tasa de mortalidad por cáncer 3.4 veces mayor que aquellos con carcinoma papilar. Todavía es más agresiva la variante de células de Hürthle del carcinoma folicular. El carcinoma recién mencionado y su variante de Hürthle tienden a surgir en una etapa más avanzada, que el carcinoma papilar. Sin embargo, en una estadificación particular, los tipos de carcinoma tiroideo diferenciado conllevan un pronóstico similar. Los pacientes con tumores primarios que tienen más de 1 cm de diámetro que son sometidos a operación limitada de tiroides (tiroidectomía subtotal o lobectomía) tienen un incremento de la mortalidad 2.2 veces mayor que los que fueron sometidos a tiroidectomía total o subtotal. Los individuos en los que no se practicó ablación con ¹³¹I tienen índices de mortalidad dos veces mayores en un lapso decenal y tres veces mayor a los 25 años (en comparación con los que fueron sometidos a ablación). Los riesgos de recidivas en cáncer son dos veces mayor en varones que en mujeres y 1.7 veces mayor en los tumores multifocales que en los unifocales.

Los pacientes con ¹⁸FDG-PET que tuvieron resultados normales tienen una supervivencia a cinco años de 98%, en tanto que quienes tienen más de 10 metástasis muestran una supervivencia a cinco años de 20%. Las personas con SUV_máx de 0.1 a 4.6 tienen una supervivencia a cinco años de 85%, en tanto que aquellas con SUV_máx >13.3 tienen una supervivencia en ese lapso, de 20%. Los enfermos que sólo tienen metástasis locales, presentan una supervivencia a cinco años de 95%, en tanto que los que presentan metástasis regionales (supraclaviculares, mediastínicas) tienen una supervivencia a cinco años de 70% y aquellos con metástasis distantes, 35% en ese mismo lapso.

El carcinoma medular tiroideo suele ser más agresivo que el cáncer tiroideo diferenciado, pero con frecuencia es bastante indoloro. La supervivencia general a 10 años es de 90% cuando el tumor se limita a la tiroides, 70% en caso de metástasis a ganglios linfáticos cervicales y 20% cuando hay metástasis distantes. Cuando en el posoperatorio las concentraciones séricas de calcitonina se encuentran por debajo de 150 pg/ml (44 pmol/L), es probable que la enfermedad residual se confine al cuello, mientras que concentraciones séricas de calcitonina por arriba de 500 pg/ml (146 pmol/L) sugieren metástasis distantes. Los individuos con cáncer esporádico casi siempre tienen afección ganglionar al momento del diagnóstico; es posible que las metástasis distantes pasen inadvertidas por años. Se recomienda la disección radical modificada de cuello para los pacientes con metástasis a los ganglios linfáticos. Los casos familiares o asociados con MEN 2A tienden a ser menos agresivos; la supervivencia a 10 años es mayor, en parte por la detección temprana. En el cáncer medular esporádico de tiroides, el polimorfismo génico CDKN1B V109G se correlaciona con un pronóstico más favorable. Los pacientes con carcinoma medular de tiroides metastásico con tiempo de duplicación de las concentraciones séricas de calcitonina de más de dos años tienen un buen pronóstico.

El carcinoma medular tiroideo que forma parte de la MEN 2B (MEN 3) es más agresivo, surge a edades más tempranas y conlleva peor pronóstico general, en especial cuando se asocia con la mutación M9187 en la línea germinal. Los pacientes ancianos tienden a tener carcinomas medulares de tiroides más agresivos. Las mujeres con este tipo de carcinoma medular y menores de 40 años de edad tienen un mejor pronóstico, al igual que los pacientes que son objeto de tiroidectomía total y disección del cuello. La radioterapia reduce la recurrencia en personas con metástasis en los ganglios cervicales. La tasa de mortalidad aumenta 4.5 veces cuando el tumor primario o metastásico capta en gran medida la tinción para antígeno M-1 mielomonocítico. Por el contrario, los tumores con tinción marcada de inmunoperoxidasa para calcitonina se asocian con mayor supervivencia, incluso en presencia de metástasis considerable.

El carcinoma tiroideo anaplásico tiene un índice de supervivencia cercano a 10% después de un año y de 5% a los cinco años. Los individuos con tumores bien localizados en la MRI tienen mejor pronóstico.

La supervivencia de personas con linfoma localizado se aproxima a 100% a cinco años; en individuos con enfermedad extratiroidea es de 63% a cinco años. Sin embargo, el pronóstico es mejor para los sujetos con el tipo de linfoma MALT. El pronóstico es mucho peor en enfermos que se presentan con estridor, dolor, parálisis del nervio laríngeo o extensión mediastínica.

TRASTORNO POR DEFICIENCIA DE YODO Y BOCIO ENDÉMICO

Generalidades

Se han realizado progresos considerables a nivel mundial para mejorar el suministro de yodo. Sin embargo, en alrededor de 30 países persiste la deficiencia de yodo leve a moderada y en ocasiones grave. La deficiencia pronunciada de este elemento aumenta el riesgo de padecer abortos y óbitos. Cerca de 0.5% de los nacidos vivos en las áreas con deficiencia de yodo presenta cretinismo. La deficiencia moderada de yodo durante la gestación y la infancia causa otras manifestaciones de hipotiroidismo congénito, como sordera y talla baja, además de disminuir de manera permanente el coeficiente intelectual (IQ) del niño entre 10 y 15 puntos. Incluso la deficiencia leve a moderada de yodo parece afectar el razonamiento de percepción del niño y el índice cognitivo general.

Si bien la deficiencia de yodo es la causa más frecuente de bocio endémico, existen otros bociógenos naturales como algunos alimentos (p. ej., sorgo, mijo, maíz, casava), deficiencias de minerales (selenio, hierro, zinc) y contaminantes del agua que provocan también bocio o incrementan la tendencia a la aparición de bocio por deficiencia de yodo. En los pacientes con esta última deficiencia, el tabaquismo induce el crecimiento del bocio. El embarazo agrava la carencia de yodo y se acompaña de crecimiento de nódulos tiroideos y surgimiento de nódulos nuevos. Algunas personas son en especial propensas a padecer bocio por alguna anomalía congénita parcial de la actividad enzimática tiroidea.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los bocios endémicos pueden volverse multinodulares y muy grandes. El crecimiento ocurre a menudo durante el embarazo y puede inducir síntomas por compresión.

Los bocios subesternales casi siempre son asintomáticos, pero pueden producir compresión traqueal, dificultad e insuficiencia respiratoria, disfagia, síndrome de vena cava superior, hemorragia gastrointestinal por várices esofágicas, parálisis de los nervios frénico o laríngeo recurrente o síndrome de Horner. Es factible que haya isquemia cerebral y apoplejía por compresión arterial o síndrome de secuestro tirocervical. Los bocios subesternales rara vez causan derrames pleural o pericárdico. La incidencia de neoplasia maligna significativa es <1 por ciento.

Algunos pacientes con bocio endémico pueden tornarse hipotiroideos; otros presentan tirotoxicosis conforme el bocio crece y adquiere más autonomía, sobre todo si se agrega yodo a la dieta.

B. Datos de laboratorio

En los niños el consumo ideal de yodo en la alimentación tiene como resultado una concentración urinaria de yodo de 100 a 299 mcg/L. La tiroxina sérica es normal, al igual que la TSH sérica. Esta última disminuye cuando hay hipertiroidismo si el bocio multinodular se vuelve autónomo en presencia de cantidades suficientes de yodo para la síntesis de hormona tiroidea. La TSH se incrementa en el hipotiroidismo. La captación tiroidea de yodo radiactivo suele elevarse, pero puede ser normal si mejora el consumo de yodo. Las concentraciones séricas de anticuerpos antitiroideos casi siempre son indetectables o tienen cifras reducidas. Muchas veces aumenta la tiroglobulina sérica.

Diagnóstico diferencial

El bocio endémico debe diferenciarse de todas las demás modalidades de bocio nodular que pueden coexistir en una región endémica.

Prevención

La adición de yodo a la sal comercial ayuda a evitar la deficiencia de yodo. La sal yodada contiene cerca de 20 mg/kg de sal. Otras fuentes de yodo incluyen pan comercial, leche y mariscos. La necesidad alimenticia mínima de yodo es de 50 μg diarios, aunque el consumo ideal es de 150 a 300 μg diarios. Para saber si el consumo de este elemento es suficiente, es posible valorar la excreción urinaria de yoduro, la cual debe ser mayor de 10 μg/100 ml. La administración de complementos de yodo en las regiones con deficiencia de éste reduce de manera considerable el surgimiento de bocio nuevo, pero aumenta la frecuencia de hipertiroidismo durante el primer año.

Tratamiento

La adición de yoduro de potasio a la sal de mesa disminuye en gran proporción la prevalencia de bocio endémico y cretinismo, pero es menos eficaz para reducir el tamaño del bocio establecido. Una de las regiones donde hubo deficiencia de yodo fue Pescopagano, Italia, donde 46% de los adultos padeció de bocio. Se observó hipertiroidismo (actual o antiguo) en 2.9%, el doble de lo observado en áreas con suficiente yodo, principalmente por bocio nodular tóxico. El hipertiroidismo era manifiesto en 0.2% y subclínico en 3.8%. La sal fue yodada (30 mg de potasio yodado por kg de sal) y estuvo disponible en 1985. Después de 15 años, la incidencia de bocio disminuyó a 23%. Sin embargo, la prevalencia de tiroiditis de Hashimoto aumentó de 3.5% a 14.5% después de 15 años de utilizar yodo complementario.