Capítulo 16: Trastornos de hígado, vías biliares y páncreas

Generalidades

La ictericia es consecuencia de la acumulación de la bilirrubina, producto del metabolismo de hem, en los tejidos corporales (eFigura 16-1). La hiperbilirrubinemia puede provenir de anomalías en la formación, el transporte, el metabolismo o la excreción de bilirrubina. En circunstancias normales, la bilirrubina sérica total es de 0.2 a 1.2 mg/100 ml (3.42 a 20.52 μmol/L). Las concentraciones medias son mayores en varones que en mujeres y en sujetos caucásicos y de origen hispánico que en personas de raza negra, y guardan relación con un mayor riesgo de colelitiasis sintomática, y una relación inversa con el riesgo de apoplejías, neumopatías, enfermedades cardiovasculares y mortalidad, posiblemente por un efecto antioxidante. A veces la ictericia no se detecta hasta que la concentración de bilirrubina sérica se aproxima a 3 mg/100 ml (51.3 μmol/L).

La ictericia es consecutiva de manera predominante a concentraciones de bilirrubina no conjugada o conjugada (cuadro 16-1). La hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser resultado de producción excesiva de bilirrubina por hemólisis, deterioro de la captación hepática de bilirrubina a causa de ciertos fármacos o alteración en la conjugación de la bilirrubina por glucurónido, como ocurre en los síndromes de Gilbert (disminuciones leves de difosfato de uridina-glucuronosilo transferasa) o síndrome de Crigler-Najjar (reducciones moderadas o ausencia de glucuronil transferasa). Por sí sola, la hemólisis rara vez incrementa el valor sérico de la bilirrubina a >7 mg/100 ml (119.7 μmol/L). La hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada puede deberse a deterioro de la excreción de bilirrubina por el hígado, a consecuencia de una enfermedad hepatocelular, fármacos, septicemia, trastornos hereditarios del transporte hepatocanalicular (como síndrome de Dubin-Johnson, síndromes de colestasis intrahepática familiar progresiva y algunos casos de colestasis intrahepática durante el embarazo) u obstrucción biliar extrahepática. En el cuadro 16-2 se resumen las características de algunos síndromes hiperbilirrubinémicos. El término “colestasis” se refiere a la retención de bilis en el hígado, aunque con frecuencia se emplea el término “ictericia colestásica” cuando la hiperbilirrubinemia conjugada es consecuencia de alteraciones en el flujo biliar. Se ha identificado al ácido lisofosfatídico y a la autotaxina (la enzima que forma el ácido lisofosfatídico) como mediadores del prurito por colestasis.

Manifestaciones clínicas

A. Hiperbilirrubinemia no conjugada

El color de las heces y la orina es normal y se observan ictericia leve e hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) sin bilirrubinuria. Con excepción de la drepanocitosis, en los trastornos hemolíticos ocurre esplenomegalia.

B. Hiperbilirrubinemia conjugada

1. Síndromes colestásicos hereditarios o colestasis intrahepática

Algunos pacientes están asintomáticos; la colestasis suele acompañarse de prurito, heces de color claro e ictericia.

2. Enfermedad hepatocelular

Es frecuente observar malestar general, anorexia, febrícula y molestia en el cuadrante superior derecho. Hay orina oscura (eFigura 16-2), ictericia y, en mujeres, amenorrea. Es posible apreciar hepatomegalia con hígado sensible, telangiectasias (eFigura 16-3), eritema palmar (eFigura 16-4), ascitis (eFigura 16-5), ginecomastia (eFigura 16-6), escasez de vello corporal, hedor hepático y asterixis, según la causa, gravedad y cronicidad de la disfunción hepática.

C. Obstrucción biliar

Puede haber dolor en el cuadrante superior derecho, pérdida de peso (que sugiere carcinoma), ictericia, prurito, orina oscura y heces de color claro. Los signos y síntomas pueden ser intermitentes si se deben a cálculos, carcinoma de la ampolla o colangiocarcinoma. Es posible que al inicio no haya dolor en el cáncer pancreático. La sangre oculta en heces sugiere cáncer de la ampolla. En tumores de la cabeza del páncreas son característicos (pero no específicos ni sensibles) hepatomegalia y vesícula biliar palpable (signo de Courvoisier). En la obstrucción benigna con colangitis relacionada son mucho más frecuentes la fiebre y el escalofrío.

Estudios diagnósticos

A. Datos de laboratorio

El aumento de las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (ALT y AST) refleja lesión hepatocelular (cuadros 16-3 y 16-4). Las cifras normales de referencia para ALT y AST son inferiores a lo que por lo general se notifica cuando se excluye a las personas con factores de riesgo para hígado graso. Las concentraciones disminuyen con la edad y guardan relación directa con el índice de masa corporal y la mortalidad por hepatopatía, y relación inversa con el consumo de cafeína y tal vez con las concentraciones séricas de vitamina D. Hay controversia en cuanto a si el incremento del nivel de ALT se asocia a la mortalidad por coronariopatía, cáncer, diabetes mellitus y todas las demás causas. La obesidad paterna de comienzo temprano y la grasa troncal son factores de riesgo del aumento de las concentraciones de ALT. Dichos niveles muestran incremento leve en >25% de personas con celiaquía no tratada y en pacientes con diabetes tipo 1 con la llamada hepatopatía glucógena, y a menudo aumentan de modo transitorio en sujetos sanos que comienzan a ingerir 4 g de paracetamol al día o muestran un incremento acelerado de peso con dietas a base de comida rápida. Las concentraciones pueden aumentar en forma notable pero transitoria en individuos con obstrucción aguda de vías biliares por coledocolitiasis. La esteatosis hepática no alcohólica es, con mucho, la causa más común de incremento leve o moderado de los niveles de aminotransferasas. Las concentraciones altas de las dos enzimas, a menudo >1 000 unidades/L (>20 mckat/L) son el signo definitorio de la necrosis o la inflamación hepatocelular. El incremento de las concentraciones de fosfatasa alcalina se identifica en la colestasis o la hepatopatía infiltrante (como la causada por neoplasias, granulomas o amiloidosis). Los aumentos aislados de fosfatasa alcalina de origen hepático y no de origen óseo, intestinal o placentario, se confirman con el aumento concomitante de los niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa o 5¢-nucleotidasa. Al parecer, las concentraciones séricas de gamma-glutamiltranspeptidasa guardan relación con el riesgo de mortalidad y discapacidad en la población general. El diagnóstico diferencial de cualquier incremento de las pruebas de función hepática incluye toxicidad por fármacos, remedios herbolarios y toxinas.

B. Estudios de imagen

La demostración de dilatación de los conductos biliares por técnicas como ecografía (eFigura 16-7) o tomografía computarizada (CT, computed tomography) (eFigura 16-8) denota obstrucción de los mismos (sensibilidad de 90 a 95%). Por medio de ecografía, CT y MRI se puede demostrar hepatomegalia, tumores intrahepáticos e hipertensión portal. El uso de ecografía Doppler de color o agentes de contraste que ocasionen microburbujas aumenta la sensibilidad de la ecografía transcutánea para identificar neoplasias pequeñas. La MRI es la técnica más exacta para detectar lesiones hepáticas aisladas, como hemangiomas, hiperplasia nodular focal o infiltración grasa focal, y para detectar sobrecarga de hierro por el hígado. Las técnicas más sensibles para detectar pequeñas metástasis hepáticas individuales en personas elegibles para extirpación son las imágenes obtenidas por CT multifásica helicoidal o politomográfica; la portografía arterial por CT, en la cual la detección de imágenes se hace después de goteo intravenoso de medio de contraste por un catéter en la arteria mesentérica superior; MRI con uso de gadolinio o ferumóxidos como medio de contraste, y la ecografía transoperatoria. La MRI dinámica con gadolinio y la administración de óxido de hierro superparamagnético son métodos prometedores para la visualización de fibrosis hepática. Debido a su costo mucho más bajo, es preferible la ecografía a la CT (unas seis veces más costosa) o la MRI (cerca de siete veces más costosa) como método de detección. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) puede usarse para detectar pequeños tumores pancreáticos y metástasis. La ecografía permite detectar cálculos con sensibilidad de 95 por ciento.

La colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) es un método sensible que no implica penetración corporal para detectar cálculos, estenosis y dilatación de conductos biliares; no obstante, es menos segura que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography eFigura 16-9) para distinguir entre estenosis malignas y benignas. La ERCP exige la intervención de un endoscopista hábil y puede servir para demostrar causas pancreáticas o ampollosas de ictericia, llevar a cabo una esfinterotomía y extracción de cálculos, insertar una prótesis a través de una lesión obstructiva o facilitar la colangiopancreatoscopia directa. Las complicaciones de la ERCP son pancreatitis (≤5%) y, con menor frecuencia, colangitis, hemorragia o perforación duodenal después de esfinterotomía. Los factores de riesgo de la pancreatitis posterior a ERCP son género femenino, un cuadro previo de pancreatitis posterior a dicho estudio, sospecha de disfunción del esfínter de Oddi y dificultad o fracaso de la canulación. La colangiografía transhepática percutánea (PTC, percutaneous transhepatic cholangiography) es otro método para valorar la anatomía del árbol biliar (eFigura 16-10). En 3% de los casos surgen complicaciones graves con la PTC, entre las que se incluyen fiebre, bacteriemia, peritonitis biliar y hemorragia intraperitoneal. La ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasonography) es el estudio más sensible para detectar lesiones pequeñas de la ampolla o la cabeza pancreática y descubrir invasión de la vena porta por cáncer pancreático. También es exacta para reconocer o excluir cálculos en conductos biliares.

C. Biopsia hepática

La biopsia hepática percutánea es el estudio definitivo para establecer la causa y gravedad histológicas de las disfunciones hepatocelulares o hepatopatías infiltrativas. En pacientes con posible enfermedad metastásica o una masa en el hígado, se efectúa con guía ecográfica o de CT. En enfermos con coagulopatía o ascitis puede utilizarse la vía transyugular. El riesgo de hemorragia después de una biopsia hepática percutánea se aproxima a 0.5% y se incrementa en personas con recuento plaquetario ≤60 000/μl (60 × 10⁹/μL). Los exámenes en sangre y la elastografía ultrasónica (un impulso de radiación acústica o transitoria) o la elastografía por resonancia magnética con el fin de medir la rigidez hepática se están utilizando cada vez con más frecuencia para valorar la etapa de la fibrosis hepática y el grado de hipertensión portal sin la necesidad de realizar biopsia hepática.

Cuándo referir

Es necesario referir a todo paciente con ictericia, para procedimientos diagnósticos.

Cuándo hospitalizar

Debe hospitalizarse a toda persona con insuficiencia hepática.

Véase el capítulo 39, para Carcinoma hepatocelular

HEPATITIS A AGUDA

Generalidades

Las hepatitis pueden ser causadas por virus, en los cuales destacan los cinco hepatotrópicos (A, B, C, D y E), y por muchos fármacos y productos tóxicos; sus manifestaciones clínicas pueden ser similares, sea cual sea su causa. El virus de hepatitis A (HAV, hepatitis A virus) es un RNA hepatovirus de 27-nm (de la familia de los picornavirus) que causa epidemias o casos esporádicos de la enfermedad. El virus es transmitido por vía fecal-oral y su propagación es facilitada por el hacinamiento e insalubridad. Desde la introducción de la vacuna de HAV en Estados Unidos en el año 1995, la tasa de incidencia de infección por HAV ha disminuido desde 14 hasta 0.4 por 100 000 habitantes, con una reducción correspondiente en la tasa de mortalidad de 0.1 a 0.02 muertes por 100 000 habitantes y un incremento en la mediana de edad de muerte. Los viajes internacionales han surgido como el principal factor de riesgo y componen más de 40% de los casos, mientras que otro 18% de los casos es atribuible a la exposición a una persona que haya viajado al extranjero. Es probable que las fuentes epidémicas comunes sigan siendo la contaminación del agua o alimentos, lo que incluye mariscos mal cocidos. En el año 2013, un brote epidémico en Estados Unidos fue consecuencia del consumo de granos de granada congelados que se importaron de Turquía, y se ha señalado que el HAV es una amenaza de salud pública transmitida por alimentos que resurge en Europa. También se han notificado brotes epidémicos en personas que se inyectan drogas o en residentes de instituciones no vacunados y casos en individuos adoptados fuera de Estados Unidos y en sus contactos.

El periodo de incubación es de cerca de 30 días. El virus es excretado por las heces incluso durante dos semanas antes de que se manifieste la enfermedad clínica, pero en contadas ocasiones lo hace después de la primera semana de la enfermedad. El índice de mortalidad de hepatitis A es bajo y es poco común la forma fulminante del trastorno, salvo en casos raros en que aparece en una persona que también tiene hepatitis C crónica. No se conoce un estado de portador crónico. En Estados Unidos, casi 30% de la población muestra datos serológicos de haber tenido una infección por HAV.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La figura 16-1 muestra la evolución típica de la hepatitis A. El cuadro clínico es más grave en adultos que en niños y en estos últimos, por lo general, la infección es asintomática. La hepatitis puede comenzar de manera repentina o gradual, con malestar general, mialgias, artralgias, fatiga fácil, síntomas de vías respiratorias altas y anorexia. Desde el comienzo el sujeto puede sentir aversión por el cigarrillo, y también coexiste con anorexia. La náusea y el vómito son frecuentes y a veces surgen diarrea o estreñimiento. Por lo común hay fiebre, pero es de poca intensidad, salvo en casos esporádicos en que hay efectos tóxicos sistémicos. La desaparición de la fiebre y la disminución de la frecuencia del pulso suelen coincidir con el comienzo de la ictericia.

El dolor abdominal suele ser leve y constante en el cuadrante superior derecho o la zona epigástrica, agravado con frecuencia por las sacudidas o el ejercicio y en ocasiones excepcionales tiene intensidad suficiente para simular colecistitis.

La ictericia aparece después de cinco a 10 días, pero puede hacerlo al mismo tiempo que los primeros síntomas. En muchos enfermos nunca aparece. Con el inicio de la ictericia empeoran los síntomas prodrómicos, y a ellos sigue un lapso de mejoría clínica progresiva. En esa fase las heces pueden ser acólicas.

El cuadro agudo suele ceder en un lapso de dos a tres semanas y a las nueve semanas hay restablecimiento completo de las manifestaciones clínica y de laboratorio. En algunos enfermos después de la recuperación clínica, bioquímica y serológica el cuadro reaparece una o dos veces, pero la norma es la recuperación Se ha señalado que con HLA DRB1 * 1301, la evolución es más larga.. Algunas ocasiones la evolución de la hepatitis A aguda se complica por colecistitis aguda.

En más de la mitad de los enfermos surge hepatomegalia que rara vez es muy marcada. Por lo común hay dolor del hígado a la palpación. La esplenomegalia ocurre en 15% de los enfermos y se observan ganglios linfáticos blandos y agrandados, sobre todo en las zonas cervical o epitroclear.

B. Datos de laboratorio

El recuento de leucocitos es normal o disminuye, en particular en la fase preictérica. En ocasiones se detectan grandes linfocitos atípicos. Es frecuente que surja proteinuria leve y la bilirrubinuria antecede a la ictericia. Al inicio se advierte incremento importante de las concentraciones de AST o ALT, seguido de aumentos de bilirrubina y de fosfatasa alcalina; en pocos enfermos el aumento de esta última persiste después de que se normalizan las concentraciones de aminotransferasa. A veces es muy notable la colestasis. Los anticuerpos contra el virus de hepatitis A (anti-HAV) aparecen temprano, al inicio de la enfermedad (fig. 16-1). Se detectan anticuerpos IgM e IgG contra HAV en el suero poco después de comenzar la enfermedad. Se han observado concentraciones máximas de IgM contra HAV durante la primera semana de la enfermedad clínica, que desaparece en término de tres a seis meses. La detección de IgM contra HAV es un recurso excelente para establecer el diagnóstico de hepatitis A aguda, pero no se recomienda para valorar sujetos asintomáticos que de manera persistente muestran incremento de las concentraciones séricas de aminotransferasa, porque pueden surgir resultados positivos falsos. Se han descrito resultados negativos falsos en un paciente que recibió rituximab como tratamiento de artritis reumatoide. Los títulos de IgG contra HAV aumentan después de un mes de haber iniciado la enfermedad y pueden persistir por años. La presencia de dicho anticuerpo denota exposición previa al virus, falta de infectividad e inmunidad.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otros virus que causan hepatitis, en particular hepatitis B y C, y enfermedades como la mononucleosis infecciosa, infección por citomegalovirus, infección por virus del herpes simple, síndrome respiratorio del Medio Oriente e infecciones causadas por muchos otros virus, lo que incluye virus de la influenza y del Ébola, enfermedades por espiroquetas, como la leptospirosis y sífilis secundaria, brucelosis, rickettsiosis, como fiebre Q, hepatopatía farmacoinducida y hepatitis isquémica (hígado de choque). En ocasiones surge hepatitis autoinmunitaria con inicio agudo que remeda la hepatitis viral aguda. En raras ocasiones, las metástasis cancerosas del hígado, el linfoma o la leucemia se manifiestan con un cuadro parecido al de hepatitis.

La fase prodrómica de la hepatitis viral debe diferenciarse de otras enfermedades infecciosas como gripe (influenza), infecciones de vías respiratorias altas y las etapas prodrómicas de enfermedades exantemáticas. La colestasis puede imitar a la ictericia obstructiva.

Prevención

No es necesario el aislamiento estricto de los pacientes, pero sí se necesita el lavado cuidadoso de manos después de defecar u orinar. Se recomienda a toda persona no vacunada que esté expuesta al contagio con HAV, recibir profilaxis después de la exposición con una sola dosis de vacuna contra HAV o concentrado de inmunoglobulinas (0.02 ml/kg), a la brevedad posible. Es preferible la vacuna en personas sanas de uno a 40 años de edad, en tanto que se prefiere el concentrado de inmunoglobulinas en <1 año de vida o >40 años, inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica.

En Estados Unidos se cuenta con dos vacunas eficaces elaboradas con el virus inactivado de hepatitis A y se recomienda su uso para personas que viven en áreas endémicas o que viajan a ellas (incluido personal militar); personas con hepatopatías crónicas en la fecha del diagnóstico después de hacer pruebas de detección previas para conocer la inmunidad (a pesar de que se ha cuestionado la rentabilidad de vacunar a todas las personas que tienen en forma concomitante hepatitis C crónica); individuos con trastornos de factores de coagulación y que reciben concentrados; homosexuales, cuidadores de animales, usuarios de drogas ilícitas, personal de alcantarillado, manejadores de alimentos, contactos personales íntimos de sujetos adoptados de otros países, y niños y cuidadores en centros e instituciones diurnas. En el caso de viajeros sanos, se obtiene protección suficiente con una sola vacuna en cualquier fecha antes del viaje. Se recomienda la vacunación sistemática en todos los niños en zonas en que la incidencia de hepatitis A es, por lo menos, el doble del promedio nacional, como lo estipula el Advisory Committee on Immunization Practices de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en todos los niños de uno a dos años en Estados Unidos. La vacuna contra HAV también es eficaz para evitar el contagio secundario de contactos en el hogar de casos primarios. La dosis recomendada para adultos es 1 ml (1 440 unidades ELISA) de la vacuna de antígeno viral inactivado, o 1 ml (50 unidades) de la vacuna purificada de virus completo inactivado por vía intramuscular, y después una dosis de refuerzo aplicada a los seis a 18 meses. Se dispone de una vacuna combinada contra hepatitis A y B. La infección por VIH altera la respuesta a la vacuna contra HAV, en particular en sujetos con un recuento de linfocitos CD4 <200 cél/μl.

Tratamiento

Se recomienda reposo absoluto sólo si los síntomas son marcados. Cuando la náusea y el vómito son excesivos o disminuye en forma importante el consumo oral, está indicada la administración intravenosa de solución glucosada al 10 por ciento.

La dieta debe incluir alimentos apetecibles según los tolere el enfermo, sin excesos; el desayuno es el mejor tolerado. Es importante no realizar ejercicio físico agotador ni consumir alcohol o fármacos hepatotóxicos. Dosis pequeñas de oxazepam son inocuas porque no se metaboliza en el hígado; debe evitarse el sulfato de morfina.

Los corticoesteroides no ofrecen ningún beneficio a personas con hepatitis viral, ni las que tienen la forma fulminante de la enfermedad.

Pronóstico

En casi todos los enfermos la recuperación clínica suele ser completa en un lapso de tres meses. Los datos de laboratorio que indican disfunción hepática pueden persistir más tiempo, pero casi todos los pacientes terminan por recuperarse del todo. El virus de hepatitis A no ocasiona hepatopatía crónica, pero puede persistir incluso durante un año, y a veces surgen recaídas clínicas y bioquímicas antes de la recuperación total. La tasa de mortalidad es <1.0%, con una tasa más alta en ancianos que en personas jóvenes.

Cuándo hospitalizar

• Cuando surge encefalopatía.

• INR >1.6.

• Es imposible conservar la hidratación del enfermo.

HEPATITIS B AGUDA

Generalidades

El virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) es un hepadnavirus de 42 nm con un genoma de DNA bicatenario parcial, proteína central interna (antígeno central de hepatitis B, HBcAg) y cubierta superficial externa (antígeno de superficie de hepatitis B, HBsAg). Hay ocho genotipos diferentes (A a H) que pueden influir en el curso de la infección y la respuesta al tratamiento antiviral. El péptido de cotransporte de sodio/taurocolato (NTCP, natrium-taurocholate cotransporting polypeptide) es un fuerte candidato para ser el receptor celular de HBV en hepatocitos. Por lo regular, el HBV se transmite por inoculación de sangre, hemoderivados infectados o contacto sexual; se encuentra en saliva, semen y secreciones vaginales. Las madres positivas a HBsAg pueden transmitir HBV durante el parto; el riesgo de infección crónica en el lactante es hasta de 90 por ciento.

Desde 1990, la incidencia de infección por HBV en Estados Unidos ha disminuido de 8.5 a 1.5 casos por 100 000 habitantes. La prevalencia es de 0.27% en personas de seis años de edad o más. Gracias a la vacunación universal desde 1992, ahora la exposición a HBV es muy baja entre las personas de 18 años de edad o menos. El HBV es frecuente en varones que tienen relaciones sexuales con varones y en quienes consumen drogas inyectables (alrededor de 7% de los individuos infectados con VIH tiene infección concurrente con HBV), pero la cifra más alta de infecciones se debe a la transmisión heterosexual. Otros grupos de riesgo son pacientes y personal de centros de hemodiálisis, médicos, dentistas y enfermeras, así como personal de laboratorios clínicos, de anatomopatología y bancos de sangre. La mitad de los pacientes con hepatitis B aguda en Estados Unidos estuvo encarcelada o recibió tratamiento previo para alguna infección de transmisión sexual. El riesgo de infección por HBV por transfusiones de sangre en Estados Unidos es de casi un caso por 350 000 unidades transfundidas. Se recomienda la detección sistemática de la infección por HBV en grupos de alto riesgo de acuerdo con las recomendaciones de la US Preventive Services Task Force.

El periodo de incubación de la hepatitis B va de seis semanas a seis meses (promedio, 12 a 14 semanas). El comienzo de la enfermedad es más lento y las concentraciones de aminotransferasa son mayores, en promedio, que en el caso de la infección por HAV. En menos de 1% de los pacientes ocurre hepatitis fulminante, con una tasa de mortalidad que llega a 60%. Después de hepatitis B aguda persiste la infección por dicho virus en 1 a 2% de adultos con buena función inmunitaria, pero el porcentaje es mayor en niños y adultos con inmunodepresión. Hay hasta 2.2 millones de personas (se incluye un estimado de 1.32 millones de personas extranjeras que vienen de áreas endémicas) con hepatitis B crónica en Estados Unidos y 248 millones de personas en todo el mundo. Los individuos con hepatitis B crónica, en particular cuando la infección por este virus se adquiere tempranamente en la vida y persiste la replicación viral, están expuestos a un riesgo sustancial de presentar cirrosis y carcinoma hepatocelular (incluso de 25 a 40%); los varones están expuestos a un mayor riesgo que las mujeres.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El cuadro clínico de la hepatitis viral es muy variable y va desde la infección asintomática sin ictericia hasta la enfermedad fulminante y la muerte en unos cuantos días. En la figura 16-2 se muestra la evolución típica de la infección por HBV. El comienzo puede ser repentino o gradual y el cuadro clínico, similar al de la hepatitis A aguda (véase antes). La enfermedad del suero puede aparecer en fase temprana de la hepatitis B aguda. Por lo regular hay fiebre y es de poca intensidad. La defervescencia y un descenso de la frecuencia del pulso suelen coincidir con el comienzo de la ictericia. La infección causada por HBV puede vincularse con glomerulonefritis y poliarteritis nudosa.

El cuadro agudo suele ceder en un plazo de dos a tres semanas, con recuperación clínica y de datos de laboratorio completa a las 16 semanas. En 5 a 10% de los casos la evolución puede ser más duradera, pero menos de 1% seguirá un curso fulminante. La hepatitis B puede tornarse crónica.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio son similares a los que se observan en la hepatitis A aguda, aunque las concentraciones séricas de aminotransferasas son mayores, en promedio, que las de hepatitis B aguda, y no constituye un signo particular la colestasis intensa. La prolongación extraordinaria del tiempo de protrombina en la hepatitis grave guarda relación con la mayor mortalidad.

Se identifican algunos antígenos y anticuerpos, así como DNA de HBV que guardan relación con la infección por HBV y que ayudan a establecer el diagnóstico. En el cuadro 16-5 se incluye una interpretación de los perfiles serológicos comunes.

1. HBsAg

La aparición del antígeno de HB en el suero es el primer signo de infección, inclusive antes de que surjan manifestaciones bioquímicas de hepatopatía, y dicho signo persiste durante toda la enfermedad clínica. La persistencia de dicho antígeno por más de seis meses después de la enfermedad aguda denota que surgió la forma crónica de la hepatitis B.

2. Anticuerpo anti-HBs

En muchas personas, después de que desaparece el antígeno HBsAg y después de la vacunación satisfactoria contra la hepatitis B, se identifican anticuerpos específicos contra dicho antígeno (anti-HBs). La desaparición del antígeno y la aparición del anticuerpo denotan la recuperación del sujeto de la infección por HBV, ausencia de infecciosidad, e inmunidad.

3. Anticuerpo contra HBc

Los anticuerpos IgM contra HBc aparecen poco después de que se detecta HBsAg. (En el suero no aparece HBcAg solo.) En el marco de la hepatitis aguda, IgM contra HBc denota la existencia de hepatitis B aguda y llena la brecha serológica en pacientes ocasionales en los que desaparece HBsAg, pero que no tienen todavía anticuerpo contra HBs detectable (véase adelante). IgM contra HBc persiste tres a seis meses y a veces más tiempo. Durante la hepatitis B aguda también aparece IgG anti-HBc, pero persiste de manera indefinida, ya sea que se recupere el paciente (con la aparición de anti-HBs en suero) o desarrolle hepatitis B crónica (con persistencia de HBsAg). En donadores de sangre asintomáticos, un anti-HBc aislado sin otros resultados serológicos positivos para HBV puede representar un resultado falso positivo o infección latente en la cual el DNA de HBV sólo es detectable mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

4. HBeAg

Es la forma secretora de HBcAg que aparece en suero durante la incubación poco después de la detección de HBsAg. El HBeAg indica replicación viral e infectividad. La persistencia de HBeAg en suero después de tres meses representa una probabilidad mayor de hepatitis B crónica. Su desaparición va seguida con frecuencia de la aparición de anti-HBe, lo que en general indica disminución de la replicación viral y menor infectividad.

5. DNA de HBV

La presencia de DNA de HBV en suero casi siempre es paralela a la presencia de HBeAg, aunque el DNA de HBV es un marcador más sensible y preciso de replicación viral e infectividad. Mucho tiempo después de que un paciente se recupera de hepatitis B aguda pueden persistir en suero e hígado valores muy bajos de DNA de HBV, detectables sólo con la prueba de reacción en cadena de la polimerasa, pero el DNA de HBV en suero está unido a IgG y rara vez es infeccioso. En algunos pacientes con hepatitis B crónica se observan concentraciones séricas altas de DNA de HBV sin HBeAg por el desarrollo de una mutación en el promotor central o la región precentral del gen que codifica HBcAg; estas mutaciones evitan la síntesis de HBeAg en hepatocitos infectados. Cuando hay otras mutaciones en el gen central, el mutante precentral acentúa la gravedad de la infección por HBV e incrementa el riesgo de cirrosis (véase adelante).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye hepatitis A y los mismos trastornos listados en el diagnóstico diferencial de la hepatitis A aguda (véase antes). Además, debe considerarse la infección concomitante con HDV (véase adelante).

Prevención

No es necesario el aislamiento estricto. Es esencial que se laven las manos en forma escrupulosa los miembros del personal médico en contacto con utensilios, ropas de cama o ropas personales contaminadas. Dicho personal debe eliminar con gran cuidado las agujas desechables y no colocarles de nuevo su capuchón. Las pruebas de detección realizadas en sangre donada en busca de HBsAg anti-HBc y anti-HCV han disminuido de manera notable el riesgo de hepatitis postransfusional. En toda embarazada hay que realizar pruebas para identificar el HBsAg; las personas infectadas por HBV deben tener relaciones sexuales con protección. Aunque la operación cesárea, en combinación con inmunoprofilaxis para el recién nacido, reduce el riesgo de transmisión perinatal de la infección por HBV cuando las concentraciones séricas de DNA de HBV en la madre son de 200 000 UI/ml o más altas, es preferible iniciar el tratamiento antiviral de la madre en el tercer trimestre del embarazo (véase Hepatitis B crónica y hepatitis D crónica). Los miembros del personal de atención de la salud infectados por HBV pueden seguir sus labores médicas u odontológicas si cumplen con las guías de los Centers for Control and Prevention.

La inmunoglobulina de hepatitis B (HBIG, hepatitis B immune globulin) puede proteger de la enfermedad o disminuir su gravedad si se administran dosis altas en los siete días posteriores a la exposición (la dosis del adulto es de 0.06 ml/kg de peso corporal), seguidas del inicio de una serie de vacunas contra HBV. Se recomienda tal estrategia para personas expuestas a material contaminado por HBsAg, a través de las mucosas o de grietas de la piel, o personas que han tenido contacto sexual con otras infectadas por HBV (independientemente de la presencia o ausencia del HBeAg en la fuente). HBIG también está indicada para recién nacidos cuya madre tiene HBsAg, seguida del inicio de la serie de vacunas.

En Estados Unidos los CDC recomiendan vacunar a todos los lactantes, niños y adultos que están en peligro de padecer hepatitis B (incluidas las personas >60 años con diabetes mellitus) o que solicitan la vacunación. Más de 90% de quienes reciben la vacuna genera anticuerpos protectores contra la hepatitis B; la respuesta es mala en personas con inmunodepresión, incluidos los pacientes que reciben diálisis (en especial los que tienen diabetes mellitus) (cuadro 30-7). La menor respuesta a la vacuna pudiera tener, en algunos casos, origen genético, y se ha vinculado con factores como tener más de 40 años y celiaquía. El régimen estándar para adultos es de 10 a 20 μg (según la presentación del producto), que se repetirá al mes y a los seis meses, aunque se han aprobado otros esquemas que incluyen el acelerado, que comprende la aplicación a los cero, uno, dos y 12 meses y a los cero, siete y 21 días y además a los 12 meses. Para que la absorción sea más certera, el sitio preferido de aplicación es el músculo deltoides. En los lactantes que tienen menos de seis meses de edad se aplican fórmulas de vacunas que no tienen timerosal, conservador que contiene mercurio. Si se considera conveniente corroborar la seroconversión, se pueden medir los títulos de anticuerpo anti-HBs después de la vacunación. La protección al parecer es excelente incluso si los títulos del anticuerpo casi desaparecen (20 años como mínimo) y, por tal razón, no se recomienda la revacunación sistemática con refuerzos, pero sí se recomienda tal práctica en el caso de personas con inmunodepresión en quienes los títulos de anticuerpos anti-HBs disminuyen a <10 miliunidades internacionales/ml. Para personas que no reaccionan con la vacuna, tres dosis adicionales pueden generar cifras de anticuerpos anti-HBs seroprotectoras en 30 a 50% de los sujetos. La vacunación universal de recién nacidos en países en donde el HBV es endémico ha disminuido la incidencia de carcinoma hepatocelular. La inmunización incompleta es el factor pronóstico más importante de hepatopatía entre los individuos vacunados.

Tratamiento

El tratamiento de la hepatitis B aguda es el mismo que para la hepatitis A aguda. La encefalopatía o la coagulopatía grave denotan que la insuficiencia hepática aguda es inminente y es indispensable hospitalizar a la persona en un centro de trasplante de hígado. Por lo regular no se necesita el tratamiento antiviral en individuos con hepatitis B aguda, pero casi siempre se prescribe en casos de hepatitis B fulminante, así como en la reactivación espontánea de la hepatitis B crónica que se manifiesta como insuficiencia hepática crónica agudizada.

Pronóstico

En muchos pacientes la recuperación clínica se completa en tres a seis meses. Los signos de disfunción hepática que se manifiestan en las pruebas de laboratorio pueden persistir más tiempo, pero los pacientes en su mayoría se recuperan del todo. La tasa de mortalidad de la hepatitis B aguda es de 0.1 a 1%, pero es mayor si se agrega la hepatitis D.

En 1 a 2% de adultos con buena respuesta inmunitaria con hepatitis B aguda surge la forma crónica, que se caracteriza por mayores concentraciones de aminotransferasa por más de tres a seis meses, pero se observa hasta en 90% de recién nacidos y lactantes infectados y en una proporción sustancial de adultos con inmunodepresión. Al final aparece cirrosis hasta en 40% de los que tienen hepatitis crónica B, y el riesgo de dicha complicación es aún mayor en individuos infectados al mismo tiempo por hepatitis B y C o en los infectados por VIH. Los cirróticos están expuestos al riesgo de padecer carcinoma hepatocelular con una frecuencia de 3 a 5% por año. Incluso en ausencia de cirrosis están expuestos a un mayor riesgo los individuos con hepatitis B crónica, en particular los que tienen replicación viral activa.

Cuándo referir

Es necesario referir a los pacientes con hepatitis aguda que necesitan biopsia del hígado para establecer el diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

• Cuando hay encefalopatía.

• INR mayor de 1.6.

Si el paciente no puede conservar la hidratación.

HEPATITIS C AGUDA Y OTRAS CAUSAS DE HEPATITIS VIRAL AGUDA

Además de HAV y HBV, otros virus que causan hepatitis son el C (HCV); el D (HDV) (agente delta) y el E (HEV) (hepatitis de transmisión entérica que aparece en epidemias en Asia, el Medio Oriente y el Norte de África. El pegivirus humano (antes virus de hepatitis G [HGV]) pocas veces produce hepatitis franca (si es que la produce). Un virus relacionado ha recibido el nombre de hepegivirus-1. En 7.5% de los donadores de sangre se ha identificado un DNA virus que ha sido clasificado como virus TT (TTV) y que puede ser transmitido con gran facilidad en transfusiones de sangre, pero no se ha confirmado su vínculo con la hepatopatía. En 2% de los donadores estadounidenses de sangre se identificó un virus similar conocido como SEN-V, que se transmite por transfusión y puede explicar algunos de los casos de hepatitis por transfusiones que no corresponde a los virus ABCDE. En personas con inmunodepresión y en algunas con buena respuesta inmunitaria habrá que incluir en el diagnóstico diferencial de hepatitis los cuadros causados por los virus de Epstein-Barr y de herpes simple. El síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS, Middle East respiratory syndrome), el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome), la infección por virus del Ébola y la gripe a veces se acompañan de incrementos importantes de la concentración sérica de aminotransferasas. Un pequeño porcentaje de casos de hepatitis viral aguda es causado por patógenos no identificados.

1. Hepatitis C

El virus de hepatitis C es un RNA virus monocatenario (hepacivirus) con propiedades similares a las de los flavivirus. Se han identificado al menos siete genotipos importantes del virus. En épocas pasadas, dicho virus causó más de 90% de los casos de hepatitis postransfusional, aunque sólo 4% de los casos de hepatitis C era atribuible a las transfusiones de sangre. Más de la mitad de los casos son transmitidos por el consumo de drogas inyectables y son frecuentes la reinfección y la infección sobreañadida de HCV entre quienes consumen drogas inyectables en forma activa. Otros factores de riesgo son las perforaciones corporales, los tatuajes y la hemodiálisis. Es poco el riesgo de transmisión sexual y de la madre al recién nacido, y puede aumentar en un subgrupo de sujetos con cifras altas de RNA de HCV circulante. Tener múltiples parejas sexuales puede agravar el riesgo de infección por este virus, y la infección por VIH, el coito anal receptivo sin protección con eyaculación, así como las relaciones sexuales cuando las concentraciones de metanfetaminas son altas aumentan el riesgo de transmisión del HCV en varones que tienen relaciones sexuales con varones. No se ha corroborado la transmisión por la leche materna. En algunas personas que recibieron globulina inmunitaria intravenosa surgió un brote de hepatitis C en quienes tenían deficiencias inmunitarias. Ha ocurrido transmisión adquirida en hospitales y en instituciones de atención ambulatoria a través de ampolletas de solución salina de múltiples dosis para lavar los puertos de acceso para múltiples punciones, también por el uso de jeringas desechables, el uso y manipulación inapropiada de opioides inyectables por trabajadores de salud infectados, la contaminación de solución salina de uso compartido, de radiofármacos, sustancias esclerosantes, equipo de endoscopia mal desinfectado y entre pacientes hospitalizados en unidades de hepatología. En países en desarrollo, prácticas médicas inseguras culminan en la aparición de un número sustancial de casos de infección por HCV. Se ha señalado la transmisión inadvertida durante peleas a puñetazos en las que se derrama sangre, y en Estados Unidos el encarcelamiento constituye un factor de riesgo con una frecuencia de 26%. En muchos enfermos se desconoce el origen de la infección. Cuando menos en 30% de las personas infectadas por VIH hay infección simultánea con HCV. La infección por VIH incrementa el riesgo de insuficiencia hepática aguda y una evolución más rápida de la hepatitis C crónica hasta culminar en cirrosis; además, HCV intensifica la hepatotoxicidad de fármacos antirretrovirales de alta actividad. Se ha informado que el número de casos de infección crónica por HCV en Estados Unidos tiende a disminuir de 3.2 millones en el año 2001 a 2.3 millones en el año 2013, aunque también se han notificado estimaciones de al menos 4.6 millones de personas expuestas y 3.5 millones de infectados en la actualidad. La incidencia de casos nuevos de hepatitis C aguda sintomática disminuyó de 1992 a 2005, pero se observaron incrementos en personas de 15 a 24 años después de 2002 a consecuencia de la inyección de drogas.

En el mundo, 170 millones de personas están infectadas de HCV; las cifras máximas se localizan predominantemente en el centro y oriente de Asia, norte de África y el Oriente Próximo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La figura 16-3 señala la evolución típica de la infección por HCV. El periodo de incubación de la enfermedad es de seis a siete semanas, en promedio, y el cuadro clínico suele ser leve, a veces asintomático, y se caracteriza por incrementos oscilatorios de las concentraciones de aminotransferasas y una tasa alta (>80%) de hepatitis crónica. La desaparición espontánea de HCV después de la infección aguda es más frecuente (64%) en personas con el genotipo CC del gen (IFNL3) (IL28B), (que codifica el interferón lambda-3 en el cromosoma 19) que en personas con el genotipo CT o TT (24% y 6%, respectivamente). En individuos con el genotipo CC hay mayor posibilidad de que surja ictericia en el curso de la hepatitis aguda C. Los pacientes con el genotipo CC y hepatitis crónica C tienen más probabilidades de responder a la administración de interferón pegilado (consúltese Hepatitis viral crónica). De igual forma, los polimorfismos de genes que codifican los receptores similares a inmunoglobulina citolítica (KIR, killer cell immunoglobulin-like receptors) y sus ligandos de clase 1 de HLA (HLA-C1) y la cinasa 4 propia del receptor de interleucina 1 (IRAK4) se vinculan con la eliminación espontánea y la disminución, respectivamente, de la viremia después de contacto con HCV. En las embarazadas con hepatitis C crónica, la concentración sérica de aminotransferasa a menudo se normaliza a pesar de la persistencia de la viremia, sólo para aumentar de nuevo después del parto.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico de la hepatitis C se basa en el enzimoinmunoanálisis (EIA) que detecta anticuerpos contra HCV. Estos anticuerpos no son protectores y en individuos con hepatitis aguda o crónica, su presencia en el suero suele denotar que su aparición provino de la presencia del virus de hepatitis C. Entre los factores limitantes del EIA están su sensibilidad moderada (resultados negativos falsos) para el diagnóstico de la hepatitis C aguda temprana, y poca especificidad (resultados positivos falsos) en algunas personas con concentraciones altas de globulina γ. En tales situaciones se confirma el diagnóstico de hepatitis C por medio de alguna técnica que mida el RNA de HCV. Se identifican a veces personas que tienen anticuerpos anti-HCV en el suero, sin HCV RNA sérico, lo cual sugiere que la persona se recuperó de una infección pasada por HCV.

Complicaciones

La hepatitis C constituye un factor patógeno en casos de crioglobulinemia mixta y glomerulonefritis membranoproliferativa y pudiera guardar alguna relación con el liquen plano, la tiroiditis autoinmunitaria, la sialoadenitis linfocítica, la fibrosis pulmonar idiopática, la porfiria cutánea tardía esporádica y las gammapatías monoclonales. La infección por el virus C incrementa en 20 a 30% el riesgo de linfoma no Hodgkin. Se ha rechazado la relación publicada entre la infección por HCV y la resistencia a la insulina, así como con la diabetes mellitus de tipo 2. La esteatosis hepática constituye un signo particular de infección con el genotipo 3 de HCV, y también puede aparecer en personas con factores de peligro de que surja hígado graso. Por otra parte, la infección crónica con HCV se acompaña de disminución de las concentraciones séricas de colesterol y de lipoproteínas de baja densidad.

Prevención

Las pruebas en busca de HCV en sangre donada ayudaron a disminuir el riesgo de hepatitis C postransfusional de 10% en 1990 a cerca de 1 caso por 2 millones de unidades en 2011. En Estados Unidos los CDC y el US Preventive Services Task Force recomendaron la detección sistemática de una cohorte (natal) de personas que nacieron entre 1945 y 1965 (“baby boomers” [personas que nacieron después de la Segunda Guerra Mundial]) para la infección por HCV y pudieron identificar más de 900 000 nuevos casos. Las personas infectadas por dicho virus deben practicar sexo seguro, pero hay poca evidencia de que HCV se disemina fácilmente por contacto sexual o en la etapa perinatal, y no se recomienda como medida preventiva específica alguna para personas dentro de una relación monógama o para embarazadas. Se recomienda la vacunación contra HAV (después de la utilización previa de métodos de detección sistemática para identificar inmunidad anterior) y se recomienda detectar HBV en sujetos con hepatitis C crónica y también se destaca la necesidad de vacunar contra HAV a personas con hepatitis B crónica aunque se ha cuestionado la rentabilidad de la vacunación.

Tratamiento

Antes, se demostró que el tratamiento de sujetos con hepatitis C aguda con peginterferón (véase adelante) por seis a 24 semanas disminuía de manera importante el riesgo de hepatitis crónica. En vista de que 20% de los individuos con hepatitis C aguda, y en particular los que presentan síntomas, elimina el virus sin dicho tratamiento, se recomendaba reservarlo para personas en quienes las concentraciones séricas de RNA de HCV no desaparecían después de tres meses con peginterferón, aunque algunas autoridades recomendaban administrar ribavirina con peginterferón desde el principio del tratamiento. Nuevos fármacos orales de acción directa están sustituyendo al tratamiento con interferón (véase Hepatitis viral crónica).

Pronóstico

En muchos enfermos la recuperación clínica es total en un lapso de tres a seis meses. Los signos de disfunción hepática en las pruebas de laboratorio pueden persistir más tiempo. La tasa total de mortalidad es <1%, pero ésta es mucho mayor en ancianos. La hepatitis C fulminante es rara en Estados Unidos.

Hasta en 85% de todas las personas con hepatitis C aguda surge hepatitis crónica que evoluciona en forma muy lenta en muchos casos. Al final aparece cirrosis en 30% de las personas con hepatitis C crónica; el riesgo de cirrosis es mayor en individuos infectados simultáneamente con los virus de hepatitis C y B o con VIH. Los cirróticos están en peligro de padecer carcinoma hepatocelular con una tasa de 3 a 5% al año. La morbilidad y mortalidad a largo plazo en pacientes con hepatitis C crónica es más baja en individuos de raza negra que en los caucásicos y mucho más baja en aquellos infectados con el genotipo 2 de HCV y más alta en aquellos con el genotipo 3 de HCV.

2. Hepatitis D (agente delta)

El HDV es un virus RNA defectuoso que provoca hepatitis sólo en asociación con una infección por hepatitis B y, de manera específica, sólo cuando existe HBsAg; se elimina cuando desaparece este último. Se han identificado ocho genotipos mayores (I-VIII).

El HDV puede infectar de manera concurrente con el HBV o sobreinfectar a una persona con hepatitis B crónica, por lo general por exposición percutánea. Cuando coincide la hepatitis D aguda con la infección por HBV aguda, la infección casi siempre tiene gravedad similar a la de la hepatitis B aguda sola. Al parecer, en la hepatitis B crónica la sobreinfección por HDV conlleva un peor pronóstico a corto plazo y con frecuencia tiene como resultado hepatitis fulminante o hepatitis crónica grave que progresa con rapidez a cirrosis.

Entre 1970 y los primeros años de la década de 1980, se observó que HDV era endémico en algunas regiones, como los países de la cuenca mediterránea (y más adelante en el centro y oriente de Europa), donde incluso 80% de los portadores de HBV tenían como cuadro sobreañadido la infección por HDV. En Estados Unidos, HDV se localizó principalmente entre usuarios de drogas intravenosas.

Hoy en día son poco frecuentes los casos nuevos de hepatitis D en Estados Unidos, sobre todo por el control de la infección por HBV (aunque las tasas de pruebas en portadores de HBV en busca de HDV son inapropiadamente bajas) y los casos que se observan hoy en día suelen ser cohortes de individuos infectados varios años antes y que sobrevivieron al impacto inicial de la hepatitis D y que ahora tienen cirrosis. Estos pacientes tienen peligro de descompensación y un riesgo tres veces más alto de carcinoma hepatocelular. Los casos nuevos se observan sobre todo entre inmigrantes de regiones endémicas, como África, el centro de Asia, Europa oriental y la región amazónica de Brasil. Hay más de 15 millones de personas infectadas en todo el mundo. El diagnóstico de hepatitis D se establece cuando se detecta el anticuerpo contra el antígeno de tal virus (anti-HDV), o en casos en que es posible, el antígeno de la hepatitis D (HDAg) o el RNA del HDV en el suero.

3. Hepatitis E

El HEV es un RNA herpesvirus (de la familia Hepeviridae) de 29 a 32 nm que constituye una causa importante de hepatitis en Asia central, el sureste asiático, Medio Oriente y el norte de África, donde causa brotes de hepatitis transmitida por el agua. Dicha forma de la enfermedad no es frecuente en Estados Unidos, pero se sospecha en sujetos con hepatitis aguda después de un viaje a un área endémica. En casos excepcionales, a veces se toma erróneamente a la hepatitis E por una hepatopatía farmacoinducida. En países industrializados puede ser propagada por los cerdos, y entre los factores de riesgo se encuentra convivir con una mascota dentro del hogar y consumir vísceras mal cocidas. En términos generales, la enfermedad cede por sí sola (no existe estado de portador), pero se han notificado casos de hepatitis crónica con evolución rápida hasta llegar a la cirrosis, atribuibles a HEV, en receptores de trasplante de órganos (en particular cuando se utilizó el tacrolimús y no la ciclosporina como el principal fármaco inmunodepresor), y en contadas ocasiones en personas con infección por VIH, con hepatopatía preexistente o que reciben antineoplásicos. El diagnóstico de hepatitis E aguda se hace con mayor facilidad si se identifica IgM contra HEV en el suero, aunque los métodos disponibles tal vez no sean fiables. Las manifestaciones extrahepáticas notificadas son artritis, pancreatitis, gammapatía monoclonal, trombocitopenia y diversas complicaciones neurológicas, lo que incluye síndrome de Guillain-Barré y neuropatía periférica. En regiones endémicas, la tasa de mortalidad es alta en embarazadas (10 a 20%) y se relaciona con cifras altas de RNA de HEV y mutaciones génicas que ocasionan disminución de la expresión de receptores de progesterona. El riesgo de descompensación hepática se incrementa en pacientes con hepatopatía crónica subyacente. Se ha informado que un ciclo terapéutico de tres meses con ribavirina induce una eliminación sostenida de RNA de HEV del suero en 78% de los pacientes. La mejoría de la higiene pública disminuye el riesgo de infección por HEV en áreas endémicas. Hay una vacuna obtenida por bioingeniería contra HEV que está en fase de estudios clínicos y parece promisoria, y una ha sido aprobada en China (Hecolin).

4. Pegivirus humano (hepatitis G)

El pegivirus humano es un flavivirus que se transmite por vía percutánea; se ha vinculado con viremia crónica que dura, cuando menos, 10 años. Se le ha detectado en 1.5% de donantes de sangre; en 50% de usuarios de drogas intravenosas; en 20% de pacientes sometidos a hemodiálisis; en 20% de los hemofílicos, y en 15% de personas con las formas crónicas de hepatitis B o C; al parecer no origina afectación importante del hígado ni afecta la respuesta de pacientes de hepatitis B o C crónica a los antivirales. La infección coexistente por pegivirus humano puede prolongar la supervivencia en individuos con infección con VIH y aminorar el grado de fibrosis hepática en la infección conjunta de HCV-VIH. No se han definido con precisión cuáles son las enfermedades causadas por el pegivirus 2 humano, que se desarrolla en algunos sujetos con infección por HCV, y el pegivirus-1 humano que está vinculado con HCV y otros pegivirus.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA

Generalidades

La insuficiencia hepática aguda puede ser fulminante o subfulminante. La primera se caracteriza por desarrollo de encefalopatía hepática en el transcurso de ocho semanas a partir del inicio de una hepatopatía aguda. De manera invariable hay coagulopatía (razón internacional normalizada [INR, international normalized ratio] 1.5 o más alta). La insuficiencia hepática subfulminante ocurre cuando se presentan estas alteraciones entre ocho semanas y seis meses después del inicio de una hepatopatía aguda y también conlleva mal pronóstico. El término insuficiencia hepática crónica agudizada se refiere al deterioro agudo de la función hepática en una persona con hepatopatía crónica preexistente.

En Estados Unidos cada año surgen alrededor de 1 600 casos de insuficiencia hepática aguda. La toxicidad por paracetamol es la causa más frecuente y representa al menos 45% de los casos. Los intentos de suicidio componen 44% de los casos de insuficiencia hepática por paracetamol, y se ha notificado que las sobredosis accidentales (“errores terapéuticos”), que a menudo son consecuencia de una disminución en el umbral de intoxicación a causa de alcoholismo crónico o ayuno, y que se han notificado después de la cirugía para pérdida de peso, causan cuando menos 48%. Otras causas son reacciones farmacológicas idiosincrásicas (ahora se han colocado en el segundo lugar y con mayor frecuencia se relacionan con antituberculosos, antiepilépticos y antibióticos), hepatitis viral o por hongos venenosos (Amanita phylloides), estado de choque, hipertermia o hipotermia, síndrome de Budd-Chiari, cáncer (más a menudo linfomas), enfermedad de Wilson, síndrome de Reye, hígado graso del embarazo y otros trastornos de la oxidación de ácidos grasos, hepatitis autoinmunitaria, infección por parvovirus B19 y en contadas ocasiones convulsiones tonicoclónicas generalizadas. El riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en diabéticos y el pronóstico empeora con la obesidad. Se piensa que los complementos herbolarios y alimenticios contribuyen a la insuficiencia hepática aguda en una porción considerable de los casos, sin importar la causa. La insuficiencia hepática crónica agudizada a menudo es desencadenada por infección o por el consumo de grandes cantidades de alcohol en periodos cortos y por hepatitis alcohólica.

En la actualidad, la hepatitis viral compone cerca de 12% de todos los casos de insuficiencia hepática aguda. La disminución de la hepatitis viral como causa principal de insuficiencia hepática aguda es consecuencia de la vacunación universal de lactantes y niños contra la hepatitis B y la disponibilidad de vacuna contra la hepatitis A. En áreas endémicas, la hepatitis E es una causa importante de insuficiencia hepática aguda. Al parecer, en Estados Unidos la hepatitis C rara vez provoca insuficiencia hepática aguda, pero las hepatitis A o B aguda sobrepuestas a hepatitis C crónica se acompañan de riesgo alto de hepatitis fulminante.

Manifestaciones clínicas

Son frecuentes los síntomas gastrointestinales, la respuesta inflamatoria sistémica, disfunción renal y los fenómenos hemorrágicos. La insuficiencia suprarrenal y la lesión miocárdica subclínica que se manifiesta como aumento del nivel de troponina I a menudo complican la insuficiencia hepática aguda. Es posible que al principio no se observe ictericia o que ésta sea mínima, pero las pruebas de laboratorio muestran daño hepatocelular grave. En el cuadro tóxico por paracetamol a menudo alcanzan su máximo las concentraciones séricas de aminotransferasa (>5 000 U/L) y biomarcadores de detección temprana que están en estudio; éstos incluyen la detección de aductos de paracetamol-proteínas en el suero. En la insuficiencia hepática aguda por esteatosis microvesicular (como el hígado graso del embarazo) pueden ser menores los incrementos séricos de aminotransferasa (<300 U/L). Más de 10% de los pacientes muestra aumento de las concentraciones séricas de amilasa, al menos tres veces del límite superior de lo normal, a menudo como resultado de disfunción renal. Lo habitual es que aumente la amonemia y guarda relación (junto con la calificación del modelo de hepatopatía terminal [MELD, Model for End-Stage Liver Disease), con el desarrollo de encefalopatía e hipertensión intracraneal. Esta última rara vez surge si la amonemia es <75 μmol/L y es invariable cuando la concentración es >200 μmol/L. La gravedad de la disfunción de órganos extrahepáticos (de acuerdo con la SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) también guarda relación con la probabilidad de hipertensión intracraneal. La nefropatía aguda a menudo complica la insuficiencia hepática crónica agudizada.

Tratamiento

El tratamiento de la insuficiencia hepática aguda se dirige a lograr la estabilidad metabólica y hemodinámica. Debe conservarse el volumen intravascular, pero debe evitarse la administración de grandes volúmenes de soluciones intravenosas hipotónicas. Debe evitarse la hipoglucemia. Puede ser necesario el tratamiento de sustitución de la función renal administrado en forma intermitente. Para conservar la masa muscular y la función inmunitaria, se recomienda la administración de proteínas entéricas, 1 a 1.5 g/kg/día, con vigilancia cuidadosa de las concentraciones de amoniaco. Las causas principales de muerte son edema cerebral y septicemia. La antibioticoterapia profiláctica reduce el riesgo de infección, que se observa hasta en 90% de los casos, pero carece de efectos sobre la supervivencia y no se recomienda en forma sistemática. Ante la sospecha de septicemia, está indicada una protección amplia. Pese a una tasa alta de insuficiencia suprarrenal, los corticoesteroides son de utilidad incierta y pueden reducir la supervivencia en pacientes con calificaciones MELD altas. Se recomienda administrar profilaxis contra la gastropatía por estrés con algún antagonista de los receptores de H₂ o un inhibidor de la bomba de protones. Se recomienda administrar acetilcisteína (140 mg/kg por vía oral, seguidos de 70 mg/kg por VO c/4 h por 17 dosis adicionales o 150 mg/kg en dextrosa al 5% por vía intravenosa en el transcurso de 15 min seguidos de 50 mg/kg a lo largo de 4 h y luego 100 mg/kg en el transcurso de 16 h) en la intoxicación por paracetamol hasta 72 h después de su ingestión. En el caso de sobredosis masivas de paracetamol puede ser necesario ampliar la duración del tratamiento intravenoso con acetilcisteína hasta que disminuyan las concentraciones séricas de aminotransferasa y no se detecten las del paracetamol en el suero. La administración de acetilcisteína mejora el flujo y la oxigenación de la sangre cerebral y también la supervivencia sin trasplante en individuos con encefalopatía de etapas 1 o 2 causada por insuficiencia hepática fulminante de cualquier causa. (El tratamiento con acetilcisteína prolonga el tiempo de protrombina, lo que conduce a la hipótesis errónea de que empeora la insuficiencia hepática; también causa náusea, vómito y una reacción anafilactoide [en particular en sujetos con el antecedente de asma). Puede ser nocivo en niños con insuficiencia hepática aguda que no depende del paracetamol). En pacientes con intoxicación por hongos se administra penicilina G (300 000 a un millón de U/kg/día) o silibinina (cardo mariano o leche de cardo), no aprobada en Estados Unidos. Los análogos de nucleósidos se recomiendan para pacientes con hepatitis B fulminante (véase Hepatitis viral crónica), y el aciclovir intravenoso produce beneficio en aquellos con hepatitis por el virus de herpes simple. En ocasiones se ha usado plasmaféresis combinada con D-penicilamina en la enfermedad de Wilson fulminante. Las personas con insuficiencia hepática aguda a menudo cursan con actividad convulsiva subclínica, pero es incierto el valor del difenilhidantoinato profiláctico.

Es esencial transferir con oportunidad al paciente a un centro para trasplante hepático. Es necesario elevar 30° la cabecera de la cama e intubar a individuos con encefalopatía en fases 3 o 4. Pueden colocarse sensores extradurales a fin de vigilar la presión intracraneal por edema cerebral inminente con la finalidad de mantener la presión intracraneal por <20 mmHg y la presión de perfusión cerebral >70 mmHg. Puede administrarse factor VII activado recombinante para reducir el riesgo de hemorragia asociada a la vigilancia de la presión intracraneal. La lactulosa por lo general se evita. El manitol, 0.5 g/kg, o 100 a 200 ml de solución al 20% por venoclisis durante 10 min, puede disminuir el edema cerebral, pero debe suministrarse con cautela en pacientes con nefropatía crónica avanzada. La administración intravenosa de solución salina hipertónica para inducir hipernatremia (concentración sérica de sodio de 145 a 155 meq/L [145 a 155 mmol/L]) también puede reducir la hipertensión intracraneal. La hipotermia a temperaturas de 32 a 34°C puede reducir la presión intracraneal cuando otras medidas terapéuticas no han dado buenos resultados y puede mejorar la supervivencia a largo plazo lo suficiente para permitir el trasplante hepático, aunque estudios clínicos con grupo testigo no han mostrado beneficios, y algunos autores recomiendan mantener la temperatura central en 35 a 36°C. Es incierto el valor de la hiperventilación y la prostaglandina E₁ intravenosa. En el caso de hipertensión intracraneal resistente, se considera la posibilidad de administrar un barbitúrico de acción corta o propofol, o bolos intravenosos de 25 mg de indometacina.

Han sido promisorios en algunos experimentos no biológicos del hígado (como el sistema molecular adsorbente recirculante [MARS], que es un sistema de diálisis a base de albúmina), dispositivos de auxilio del hígado que utilizan hepatocitos vivos, sistemas extracorporales, trasplante de hepatocitos y xenoinjertos de hígado, pero no se ha demostrado de modo concluyente que disminuyan la cifra de mortalidad en individuos con insuficiencia hepática aguda. Pueden servir como recursos temporales hasta que se realice el trasplante de hígado.

Pronóstico

Con la identificación más temprana de la insuficiencia hepática aguda ha disminuido la frecuencia de edema cerebral, y la supervivencia global ha mejorado de manera gradual desde la década de 1970, y en la actualidad la tasa alcanza 75%. La tasa de supervivencia de la insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía grave es de apenas 20%, excepto en el caso de la hepatotoxicidad por paracetamol, en que la supervivencia sin trasplante de hígado es de 65% y no excede de 8% en pacientes a quienes se injerta hígado. En pacientes con insuficiencia hepática fulminante de otras causas el pronóstico es insatisfactorio en aquellos <10 años y >40 años de edad, y en los que tienen una reacción farmacológica idiosincrásica, pero al parecer mejora cuando se administra acetilcisteína a individuos con encefalopatía en etapas 1 o 2. Es menos probable la recuperación espontánea de la hepatitis B que en el caso de la hepatitis A. Los polimorfismos de los genes que codifican las queratinas 8 y 18 al parecer modifican los resultados. Otros factores de mal pronóstico son las concentraciones séricas de bilirrubina >18 mg/100 ml (307.8 μmol/L); la INR mayor de 6.5; el hecho de que la encefalopatía haya aparecido por un lapso mayor de siete días después de comenzar la ictericia, y la disminución de la concentración del factor V (<20% de lo normal). Cuando la insuficiencia hepática fulminante es inducida por paracetamol, entre los indicadores de mal pronóstico se encuentran acidosis (pH <7.3); INR >6.5 e hiperazoemia (creatinina sérica 3.4 mg/100 ml [283.22 μcmol/L] o más alta), en tanto que el aumento de las concentraciones de α-fetoproteína en suero anticipa un desenlace favorable. La supervivencia también es menor cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de lactato (>3.5 meq/L [3.5 mmol/L]); de amoniaco (>211 μg/100 ml [124 μmol/L]) y posible hiperfosfatemia (>3.7 mg/100 ml [1.2 mmol/L]). En un estudio se demostró que los pacientes con incremento persistente de las concentraciones de amoniaco en sangre arterial (≥211 μg/100 ml [122 μmol/L] o más alta) durante tres días, tenían mayor número de complicaciones y de muerte que los sujetos en quienes disminuían las concentraciones de amoniaco. Se han planteado diversos índices pronósticos: la calificación “BiLE” basada en bilirrubina y lactato séricos y la causa; el modelo Acute Liver Failure Early Dynamic (ALFED) basado en las concentraciones de amoníaco arterial, bilirrubina sérica, INR y encefalopatía hepática, y el índice del Acute Liver Failure Study Group (ALDSG), basado en el grado del coma, INR, concentraciones séricas de bilirrubina y fosfatasa y de M30, producto de desdoblamiento de la citoqueratina-18 caspasa. Se piensa en el trasplante hepático como medida de urgencia en personas con encefalopatía en etapas 2 o 3 (véase Cirrosis) que conlleva una tasa de supervivencia de 70% a cinco años. En la intoxicación por setas, se considera el trasplante de hígado si el intervalo entre la ingestión y el inicio de la diarrea es <8 h o la INR es de 6.0 o más alta, incluso si no hay encefalopatía. La insuficiencia hepática aguda superpuesta a una hepatopatía crónica (insuficiencia hepática crónica agudizada) a menudo es desencadenada por infección bacteriana o por alcoholismo activo y tiene mal pronóstico cuando se acompaña de falla renal.

Cuándo hospitalizar

Se debe hospitalizar a todos los pacientes con insuficiencia hepática aguda.

HEPATITIS VIRAL CRÓNICA

Generalidades

La hepatitis crónica se define como necroinflamación crónica del hígado con duración mayor de tres a seis meses, demostrada por concentraciones séricas anormales persistentes de aminotransferasas y alteraciones histológicas características. En muchos casos puede establecerse el diagnóstico de hepatitis crónica en la presentación inicial. Las causas de hepatitis crónica son HBV, HCV y HDV, así como hepatitis autoinmunitaria; esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica; determinados fármacos, como isoniazida y nitrofurantoína; enfermedad de Wilson; deficiencia de antiproteasa α₁ y, raras veces, celiaquía. En Estados Unidos ha aumentado la mortalidad por infección crónica de HBV y HCV, y esta última ha sobrepasado al VIH como causa de muerte. Se define a la hepatitis crónica de acuerdo con su origen (eFiguras 16-11 y 16-12); el grado de inflamación portal, periportal y lobulillar (mínima, leve, moderada o intensa) y la fase de la fibrosis (ninguna, leve, moderada, intensa, cirrosis). En caso de no haber cirrosis avanzada, las personas por lo común están asintomáticas o presentan síntomas inespecíficos leves.

1. Hepatitis B y D crónicas

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La hepatitis B crónica afecta a 248 millones de personas en todo el mundo (2 000 millones en forma global han sido infectadas; las áreas endémicas son Asia y países subsaharianos), y hasta 2.2 millones (en particular varones) en Estados Unidos. Puede percibirse como un continuo de hepatitis B aguda o diagnosticada por la detección repetida de HBsAg en suero, a menudo con concentraciones altas de aminotransferasa.

Se han identificado cuatro fases de la infección por virus de hepatitis B: fase de tolerancia inmunitaria, fase de eliminación inmunitaria, estado de portador inactivo de HBsAg y reactivación de la fase de hepatitis B crónica. En la fase de tolerancia inmunitaria, el HBeAg y el DNA de HBV están presentes en el suero, lo que indica replicación viral activa, y la concentración sérica de aminotransferasa es normal, con poca necroinflamación del hígado. Esta fase es frecuente en lactantes y niños pequeños, cuyo sistema inmunitario inmaduro no establece una respuesta inmunitaria contra el HBV. Tales individuos, al igual que los que adquieren la infección por el HBV en etapas ulteriores de la vida, entran a la fase de eliminación inmunitaria, en la que las aminotransferasas se incrementan y aparece necroinflamación del hígado, con el riesgo de que degenere en cirrosis (a una velocidad de 2 a 5.5% anual) y carcinoma hepatocelular (a una velocidad >2% anual en aquellos con cirrosis); en cerca de 70% existe una concentración baja de IgM anti-HBc.

Los pacientes inician el estado de portador inactivo del HBsAG en el momento en que la mejoría bioquímica surge después de la remisión inmunitaria. Dicha mejoría coincide con la desaparición de HBeAg y con la disminución de las concentraciones de DNA del HBV (menos de 10⁵ copias/ml o menos de 20 000 UI/ml) en suero, aparición de anticuerpos anti-HBe e integración del genoma de HBV en el genoma del hospedador en los hepatocitos infectados. Los pacientes en esta fase están expuestos a un riesgo bajo de cirrosis (en caso de que no haya aparecido ya) y carcinoma hepatocelular, y los que tienen concentraciones normales persistentes de aminotransferasas séricas pocas veces tienen hepatopatía importante en cuanto a su cuadro histológico, en particular si la concentración de HBsAg es baja.

La hepatitis B crónica en fase reactivada puede ser consecuencia de infección por un mutante precentral de HBV o la mutación espontánea de una región promotora precentral o central del genoma de HBV durante la evolución de la hepatitis crónica causada por el HBV de tipo natural. La llamada hepatitis B crónica con negatividad de HBeAg explica <10% de los casos de hepatitis B crónica en Estados Unidos, tasa que llega a la mitad en zonas como el sudeste de Asia e incluso a 90% en países mediterráneos, lo cual refleja en parte las diferencias en la frecuencia con que surgen los genotipos de HBV. En la hepatitis B crónica reactivada aumentan las concentraciones séricas de DNA de HBV y hay una posible evolución hasta la cirrosis (con un tasa de 8 a 10% por año), en particular cuando existen mutaciones adicionales en el gen central de HBV. Entre los factores de riesgo de reactivación están género masculino y genotipo C de HBV. En personas con hepatitis B crónica con positividad o negatividad del antígeno HBe, el riesgo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular guarda relación con el nivel sérico de DNA de HBV. Otros factores de riesgo comprenden edad avanzada, género masculino, consumo de alcohol, tabaquismo, genotipo C de HBV e infección coexistente con HCV o HDV. La infección concurrente con VIH también conlleva una mayor frecuencia de cirrosis cuando el recuento de linfocitos CD4 es bajo.

La infección aguda por hepatitis D sobreañadida a la infección crónica por HBV puede culminar en hepatitis crónica grave que evoluciona con rapidez hasta llegar a la cirrosis y puede ser letal. Los individuos con hepatitis crónicas D y B de vieja fecha a menudo tienen cirrosis inactiva y están en peligro de descompensación y de presentar carcinoma hepatocelular. El diagnóstico se confirma por la detección de anticuerpos contra HDV o HDAg (o el RNA de HDV) en suero.

Tratamiento

Los pacientes con replicación viral activa (HBeAg y DNA de HBV [10⁵ copias/ml o más, o 20 000 UI/ml o más] en suero y concentraciones altas de aminotransferasas) pueden tratarse con análogos de nucleósido o nucleótido, o con interferón pegilado. Se prefieren dichos análogos porque se toleran mejor y pueden administrarse por vía oral. En individuos sin el antígeno HBe, el umbral para el tratamiento es la concentración sérica de DNA de HBV ≥10⁴ copias/ml o ≥2 000 UI/ml. Si se alcanza el nivel límite de DNA de HBV, pero es normal la concentración sérica de ALT, aún así se puede considerar el tratamiento en personas mayores de 35 a 40 años, si en la biopsia de hígado se advierte una etapa de fibrosis de 2 de 4 (moderada) o mayor. Con el tratamiento se busca disminuir y conservar a su mínimo posible las concentraciones séricas de DNA de HBV y permitir así la normalización del nivel de ALT y la mejoría en el cuadro histológico. Un objetivo adicional en pacientes con el antígeno HBe es la seroconversión para que el cuadro sea anti-HBe, y algunas personas que reaccionan al final eliminan el antígeno HBs. Si bien en general se ha interrumpido el uso de análogos de nucleósido y nucleótido seis a 12 meses después de la seroconversión de HBeAg en anti-HBe, algunos pacientes (en especial los asiáticos) muestran serorreversión a HBeAg después de la interrupción de tal tratamiento y tienen un aumento de las concentraciones de DNA de HBV y reaparición de la actividad de hepatitis, por lo que es necesario el tratamiento de largo plazo, lo que también es indispensable cuando no se efectúa la seroconversión. Todos los individuos sin el antígeno HBe con la hepatitis B crónica también necesitan, en general, tratamiento de largo plazo porque la recaída es frecuente cuando se interrumple el tratamiento.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos disponibles, como son entecavir, tenofovir, lamivudina, adefovir y telbivudina, tienen eficacia y tasas de resistencia diferentes; sin embargo, en personas HBeAg-positivas, todas logran la tasa de seroconversión de HBeAg en anti-HBe de cerca de 20% al año, con cifras mayores después de tratamiento duradero. Los fármacos orales preferidos de primera línea son el entecavir y el tenofovir. El primero rara vez causa resistencia, salvo que el paciente la muestre desde antes a la lamivudina. La dosis diaria es de 0.5 mg por VO en caso de pacientes que no son resistentes a la lamivudina y de 1 mg para aquellos que son resistentes desde antes a ese fármaco. En casi todos los pacientes tratados ocurre una supresión de DNA de HBV y se observa mejoría histológica en 70% de los casos. Según informes, el entecavir causa acidosis láctica cuando se administra en pacientes con cirrosis descompensada. El tenofovir, 300 mg por VO al día, tiene igual eficacia y se utiliza como fármaco de primera línea o cuando ha surgido resistencia a un análogo de nucleósidos. A semejanza del entecavir, la tasa de resistencia del tenofovir es baja cuando se utiliza como primer fármaco. El uso por tiempo prolongado puede hacer que aumenten las concentraciones séricas de creatinina y disminuyan las de fosfato (síndrome similar al de Fanconi) que es reversible una vez que se interrumpe el fármaco.

El primer análogo de nucleósidos disponible fue la lamivudina, a razón de 100 mg VO diarios. No obstante, al finalizar el primer año de tratamiento con dicho fármaco, 15 a 30% de las personas que habían reaccionado con él presentaron recaída (y en ocasiones descompensación franca) como resultado de la mutación en el gen de polimerasa (motivo YMDD) del DNA de HBV que confiere resistencia a la lamivudina. La tasa de resistencia alcanza 70% con cinco años de tratamiento y, por esa razón, en Estados Unidos no se le considera parte del tratamiento de primera línea, pero se puede utilizar en países en que el costo constituye un factor decisivo. El adefovir dipivoxilo muestra actividad contra el HBV natural y resistente a la lamivudina, pero es el menos potente de los antivirales orales contra HBV. La dosis estándar es de 10 mg por VO una vez al día por al menos un año. Como ocurre con la lamivudina, sólo un pequeño número de pacientes logra la supresión sostenida de la replicación de HBV con adefovir y a menudo se necesita tratamiento supresor prolongado. La resistencia a adefovir es menos frecuente que a lamivudina, pero se observa hasta en 29% de los pacientes tratados por cinco años. Los enfermos con disfunción renal subyacente tienen riesgo de nefrotoxicidad por adefovir. La telbivudina, en una dosis diaria oral de 600 mg, es más potente que la lamivudina o el adefovir. Sin embargo, es posible que se desarrolle resistencia a este fármaco, sobre todo en pacientes resistentes a lamivudina; es frecuente que se incremente la concentración de creatina cinasa en personas tratadas con telbivudina. Las estrategias en las que se utilizan múltiples fármacos no han demostrado ventajas. Otros antivirales se encuentran en estudio.

El desarrollo de resistencia en ocasiones produce descompensación hepática. Es más probable que surja resistencia a lamivudina y puede aparecer resistencia a adefovir y telbivudina, pero éstos ya no se utilizan como fármacos de primera línea en Estados Unidos. La adición secuencial de un segundo antiviral suele ser eficaz después de que se ha desarrollado resistencia al primer fármaco. No se ha demostrado de manera convincente que el uso combinado de peginterferón y un análogo de nucleósido o nucleótido represente una ventaja importante sobre el uso de cualquier fármaco solo. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son bien tolerados incluso en personas con cirrosis descompensada (para quienes el umbral de tratamiento podría ser concentraciones de DNA de HBV inferiores a 10⁴ copias/ml) y pueden ser eficaces en pacientes con hepatitis B que progresa con rapidez (“hepatitis colestásica fibrosante”) después de un trasplante de órganos.

También se recomienda la administración de análogos de nucleósidos para portadores inactivos de HBV (y para aquellos que son positivos sólo para anticuerpos contra HBc) antes del inicio del tratamiento inmunodepresor (lo que incluye rituximab o tratamiento con anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral) o quimioterapia contra el cáncer para prevenir la reactivación; se ha demostrado que el entacavir es más eficaz que la lamivudina. En pacientes infectados con HBV y VIH, se recomienda tratamiento antirretroviral que incluya dos fármacos activos contra ambos virus (p. ej., tenofovir más lamivudina o emtricitabina) cuando está indicado el tratamiento contra el VIH. Tanto la telbivudina como el tenofovir se clasifican como fármacos de categoría B para el embarazo, y la lamivudina, fármaco de categoría C, ha demostrado inocuidad en embarazadas con infección por VIH. Se ha recomendado la administración de un antiviral que comience en el tercer trimestre si la concentración sérica de DNA de HBV de la gestante es de 200 000 UI/ml o más alta, a fin de reducir dicha cifra al momento del parto.

El peginterferón alfa-2a sigue siendo una alternativa a los fármacos VO en casos escogidos. Una dosis subcutánea de 180 μg una vez por semana por 48 semanas permitió la normalización sostenida de las concentraciones de aminotransferasa, la desaparición del DNA de HBeAg y de HBV en suero, la aparición del anticuerpo contra HBe y la mayor supervivencia incluso en 40% de los pacientes tratados. La respuesta tiene mayor posibilidad de surgir en individuos que desde el inicio tienen un nivel basal bajo de DNA de HBV y concentraciones altas de aminotransferasa, y es más probable todavía en quienes están infectados por el genotipo A de HBV que con otros genotipos (en particular el genotipo D) y puede incluir algunos polimorfismos favorables del gen IL28B. Además, muchos de quienes tienen una reacción completa a la larga presentan desaparición de HBsAg y muestran anti-HBs en suero y con ello se les considera curados. Las recidivas son poco frecuentes en los pacientes que responden en forma completa, quienes muestran seroconversión de HBeAg a anti-HBe. Puede considerarse el uso de peginterferón para evitar el tratamiento a largo plazo con un fármaco oral, como en mujeres jóvenes que tal vez deseen embarazarse en el futuro. Las personas con hepatitis B crónica sin el antígeno HBe tienen una tasa de respuesta de 60% después de 48 semanas de tratamiento con peginterferón, pero una vez que se interrumpe este último la respuesta posiblemente no sea duradera. La disminución rápida de los títulos séricos de HBsAg anticipa una respuesta sostenida y la desaparición final de HBsAg. La respuesta al peginterferón es baja en personas que también están infectadas por VIH.

En la hepatitis D crónica, la administración de peginterferón alfa-2b (1.5 μg/kg/semana por 48 semanas) puede conducir a normalización de las concentraciones séricas de aminotransferasas, mejoría histológica y eliminación de RNA de HDV en el suero en 20 a 50% de los casos, pero puede haber recaída y la tolerancia es mala. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos en términos generales no son eficaces en el tratamiento de la hepatitis D crónica; se encuentran en estudio los inhibidores de la prenilación.

Pronóstico

La evolución de la hepatitis B crónica es variable y las secuelas son cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La tasa de mortalidad a cinco años es de 0 a 2% en sujetos sin cirrosis, de 14 a 20% con cirrosis compensada y de 70 a 86% después de la descompensación. El riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular guarda relación con las concentraciones de DNA de HBV en suero y el tratamiento se orienta a suprimir dichos niveles a <300 copias/ml (60 UI/ml). El genotipo C de HBV conlleva un mayor riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular que otros genotipos. El tratamiento antiviral mejora el pronóstico en los individuos que responden, previene la cirrosis (o conduce a regresión de la misma) y disminuye la frecuencia de complicaciones relacionadas con el hígado (aunque el riesgo de carcinoma hepatocelular no disminuye tanto como en portadores inactivos de HBV).

2. Hepatitis C crónica

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Hasta 85% de los individuos con hepatitis C aguda desarrolla hepatitis C crónica, que no es posible diferenciar en términos clínicos de la hepatitis crónica causada por otras causas y puede ser la más común. En todo el mundo hay 170 millones de personas infectadas con HCV y 1.8% corresponde a población estadounidense. La mayor prevalencia en Estados Unidos (cercana a 4%) se observa en personas nacidas entre 1945 y 1964. Las concentraciones séricas de aminotransferasa son normales en casi el 40% de los casos. El diagnóstico se confirma por la detección de anti-HCV con enzimoinmunoanálisis (EIA). En casos excepcionales de sospecha de hepatitis C crónica, pero con EIA negativo, se detecta RNA de HCV mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. En 20% de los casos progresa a cirrosis después de 20 años, con riesgo mayor en varones, personas que consumen más de 50 g diarios de alcohol y en quienes adquieren la infección por HCV después de los 40 años de edad. La velocidad con que avanza la fibrosis se acelera después de los 50 años. Los estadounidenses de raza negra tienen tasas más altas de hepatitis C crónica, pero tasas más bajas de progresión a fibrosis y respuesta al tratamiento que los caucásicos. Las personas con inmunodepresión (incluidas aquellas con hipogammaglobulinemia, infección por VIH con recuento bajo de CD4 o trasplante de hígado que reciben inmunodepresores) al parecer progresan con mayor rapidez a cirrosis que los individuos con buena respuesta inmunitaria que sufren hepatitis C crónica. Al parecer, consumir tabaco y fumar marihuana, así como tener esteatosis hepática, también estimulan la progresión a fibrosis, pero el consumo de café parece reducir la progresión. Las personas con hepatitis C crónica y concentraciones séricas normales de aminotransferasas persistentes suelen tener hepatitis crónica leve sin progresión a cirrosis, o muy lenta; pero, 10% de estos enfermos padece cirrosis. Las pruebas de FibroSure o la elastografía ultrasónica pueden utilizarse para identificar la ausencia de fibrosis o la presencia de cirrosis.

Tratamiento

La introducción de fármacos antivirales de acción directa y los de acción sobre el hospedador están ampliando el arsenal terapéutico contra HCV (cuadro 16-6). El tratamiento estándar para la infección por HCV desde finales de la década de 1990 hasta inicios de la de 2010 fue la combinación de peginterferón más ribavirina, y la ribavirina aún se utiliza en algunos regímenes orales. Las tasas de respuesta virológica sostenida (RNA de HCV negativo en suero 24 semanas después de haber concluido el tratamiento) al peginterferón más ribavirina fueron de 45% en pacientes con genotipo 1 de HCV y de 70 a 80% en infección con los genotipos 2 y 3. La respuesta de la infección por el genotipo 1 al tratamiento con peginterferón más ribavirina se asoció de manera más clara con el genotipo CC del gen IFNL3 (IL-28B), con tasas de respuesta sostenida de hasta 80% en comparación con 40% para el genotipo CT y 30% para el genotipo TT.

Se lograron tasas de respuesta más altas en personas infectadas con el genotipo 1 de HSV cuando se añadió un antiviral de acción directa como boceprevir (o telaprevir, un fármaco que ya no se vende en Estados Unidos), un inhibidor no estructural (NS) de la proteasa de serina 3/4A, al peginterferón más ribavirina. La tasa de respuesta sostenida fue de hasta 75% para el genotipo 1 de HCV con un régimen estándar de tres fármacos. Con la adición del inhibidor de proteasa, la duración del tratamiento para la infección por el genotipo 1 de HCV puede acortarse a 24 semanas, lo que depende de la rapidez de eliminación del RNA de HCV del suero, lo que se conoce como tratamiento guiado por la respuesta.

La definición de la eliminación de RNA de HCV exige el uso de un análisis sensible de PCR de transcriptasa inversa de tiempo real para vigilar las concentraciones de RNA de HCV durante el tratamiento (los límites inferiores de cuantificación deben ser 25 UI/ml o menos, y el límite de detección debe ser de 10 a 15 UI/ml). Con los nuevos regímenes terapéuticos, el parámetro para una respuesta virológica sostenida ha disminuido de 24 a 12 semanas después de haber concluido el tratamiento.

El tratamiento con peginterferón se acompaña de efectos secundarios frecuentes, a menudo angustiantes, y las tasas de interrupción del tratamiento pueden ser de hasta 15 a 30%. Está contraindicada la administración de α-peginterferón en mujeres embarazadas o que están lactando, así como en individuos con cirrosis descompensada, citopenias graves, trastornos psiquiátricos graves, enfermedades autoinmunitarias o imposibilidad de administrarse ellos mismos el tratamiento o de cumplirlo. Los varones y mujeres que reciben ribavirina deben tomar medidas anticonceptivas estrictas hasta seis meses después de concluido el tratamiento, por sus efectos teratógenos en animales. La ribavirina debe utilizarse con precaución en personas de más de 65 años de edad y en aquellos en quienes la hemólisis podría poner en riesgo de angina o apoplejía.

Se han desarrollado varios tipos de fármacos antivirales de acción directa. Los inhibidores de la proteasa de HCV en términos generales tienen una potencia antiviral alta, pero difieren con respecto al desarrollo de resistencia (aunque las variantes de HCV asociadas a resistencia tienden a no persistir después que se ha interrumpido el tratamiento). La mayor parte de los compuestos muestran mejor tasa de respuesta en el genotipo 1b de HCV que la infección por el genotipo 1a. Los inhibidores de la proteasa de HCV aprobados en la actualidad por la FDA son boceprevir y simeprevir (cuadro 16-6). Ambos fármacos se utilizaban al inicio en combinación con peginterferón y ribavirina para la infección por el genotipo 1 de HCV, aunque el simeprevir fue menos eficaz en pacientes con genotipo 1a y con mutación de una proteína no estructural Q80K que en aquellos que no portan la mutación.

Los inhibidores de NS5A se caracterizan por potencia antiviral alta en dosis picomolares. La eficacia de estos fármacos entre diferentes genotipos varía. El ledipasvir fue el primer inhibidor de NS5A aprobado por la FDA en el año 2014 (cuadro 16-6). Tiene actividad potente contra los genotipos 1, 4, 5 y 6 de HCV y se encuentra disponible en combinación con sofosbuvir. La combinación es muy eficaz en el tratamiento de pacientes con y sin tratamiento previo, incluso en aquellos con cirrosis. La combinación se administra en dosis fija de 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir cada 24 h, 12 semanas en pacientes infectados por el genotipo 1 de HCV sin tratamiento previo y en pacientes con tratamiento previo sin cirrosis, y 24 semanas en pacientes con tratamiento previo con cirrosis. En pacientes sin tratamiento previo y sin cirrosis, la duración del tratamiento puede acortarse a ocho semanas si las concentraciones iniciales de RNA de HCV son inferiores a seis millones de UI/ml. Las tasas de respuesta virológica sostenida se encuentran por arriba de 90%, lo que incluye pacientes coinfectados con VIH y este régimen ha surgido como tratamiento de primera línea para el genotipo 1 de HCV. La combinación de ledipasvir, sofosbuvir y ribavirina logran tasas de respuesta virológica sostenida altas en pacientes con el genotipo 3 de HCV. Los efectos secundarios son leves e incluyen fatiga y cefalea. Se está estudiando cuál sería el nuevo tratamiento óptimo en los casos esporádicos de individuos que no responden o que presentan recaída con variantes asociadas a resistencia. Se espera que la FDA apruebe la combinación de alta eficacia de inhibidores de la proteasa NS3/4A grazoprevir, 100 mg, y el inhibidor de NS5A, elbasvir, 50 mg/día, para los genotipos 1, 4 y 6 de HCV.

Los inhibidores de la polimerasa de HCV se clasifican como análogos de nucleósidos o de nucleótidos y como inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa. Los análogos de nucleósidos tienen actividad contra todos los genotipos de HCV y tienen una barrera alta a la resistencia. Los inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa son la clase más débil de compuestos contra HCV por su barrera baja a la resistencia. La mayor parte de los fármacos de esta clase tiene más actividad contra el genotipo 1b de HCV que contra el genotipo 1a de HCV. Se están fabricando para usarlos sólo en combinación con otros fármacos antivirales de acción directa, principalmente inhibidores de la proteasa e inhibidores de NS5A. El primer inhibidor nucleotídico de la polimerasa NS5B de HCV en ser aprobado fue el sofosbuvir en el año 2013.

Este fármaco fue aprobado en un principio para usarse en combinación con peginterferón y ribavirina en pacientes con infección por el genotipo 1 de HCV y con ribavirina sólo en pacientes con infección por los genotipos 2 y 3 de HCV (cuadro 16-6). Muchos enfermos con infección por los genotipos 2 o 3 de HCV, incluidas las personas con coinfección por VIH, se curan con 12 o 24 semanas de tratamiento, respectivamente. El genotipo 2 de HCV responde mucho mejor al tratamiento con sofosbuvir sin interferón que el genotipo 3 de HCV, pero la respuesta virológica sostenida es 20 a 30% más baja en individuos con cirrosis. Es importante señalar que durante el tratamiento no se ha seleccionado ninguna variante resistente a sofosbuvir. Se ha observado que la combinación de sofosbuvir y simeprevir es eficaz en la infección por el genotipo 1 de HCV y fue aprobada por la FDA en el año 2014; la aprobación se extendió a los genotipos 4, 5 y 6 de HCV en el año 2015.

La combinación de paritaprevir (un inhibidor de la proteasa NS3/4A) reforzado con ritonavir más ombitasvir (un inhibidor de NS5A) y dasabuvir (un inhibidor no nucleósidos de la polimerasa NS5B) es eficaz en el tratamiento de pacientes con genotipo 1 de HCV sin tratamiento previo y en individuos con tratamiento previo que no respondieron al tratamiento con interferón, con o sin cirrosis, y fue aprobada por la FDA a finales del año 2014. La misma combinación sin dasabuvir fue aprobada por la FDA en el año 2015 para la infección por el genotipo 4 de HCV. Se ha informado de casos de hepatotoxicidad con este régimen en pacientes con cirrosis avanzada. Se ha demostrado que daclatasvir en combinación con sofosbuvir es eficaz en los pacientes infectados por los genotipos 1, 2 y 3, incluidos aquellos infectados de manera simultánea con VIH, y fue aprobada por la FDA en el año 2015 para la infección por el genotipo 3 de HCV. La combinación de velpatavir, un inhibidor de NS5A, y sofosbuvir es eficaz para todos los genotipos de HCV. La combinación de daclatasvir y asunaprevir es eficaz en pacientes infectados con los genotipos 1b, 4, 5 y 6, pero es menos eficaz en individuos infectados con el genotipo 1a. La combinación de daclatasvir, asunaprevir y beclabuvir (un inhibidor no nucleosídico de NS5B) es eficaz para personas infectadas con los genotipos 1a y 1b. A principios del año 2016, asunaprevir, beclabuvir y velpatasvir no se encontraban a la venta en Estados Unidos.

Muchos otros fármacos antivirales con mecanismos de acción diversos, y a menudo novedosos, se encuentran en estudio, y se han puesto a la venta varios regímenes terapéuticos, aunque no todos han recibido la aprobación de la FDA en Estados Unidos (cuadro 16-6). Sin embargo, pese a la eficacia de los nuevos regímenes, su costo es alto y la cobertura de las aseguradoras a menudo es un obstáculo para su uso. Otros fármacos que se han estudiado son los inhibidores de la proteasa NS3/4A (p. ej., danoprevir, faldaprevir); inhibidores de la polimerasa (p. ej., mericitabina); inhibidores de la entrada, del ensamble o de la secreción virales; oligonucleótidos no codificantes microRNA-122 (p. ej., miravirseno); inhibidores de la ciclofilina A (p. ej., alisporivir), interferón lambda-3 y vacunas terapéuticas. El genotipo 1 de HCV se ha vuelto fácil de curar con fármacos orales de acción directa, con tasas de respuesta virológica sostenida superiores a 90%, y casi todas las infecciones por el genotipo 2 de HCV son curables con los regímenes que son orales en su totalidad. La infección por el genotipo 3 de HCV, en particular cuando se acompaña de cirrosis, sigue siendo la más difícil de tratar. No obstante, hoy en día rara vez se necesita el tratamiento con interferón y es probable que la necesidad de ribavirina disminuya.

Se ha demostrado que el tratamiento antiviral es beneficioso en el tratamiento de la crioglobulinemia relacionada con hepatitis C crónica; en un episodio agudo de crioglobulinemia puede necesitarse en primer lugar tratamiento con rituximab, ciclofosfamida más metilprednisolona o plasmaféresis. Como se mencionó antes, se ha demostrado que los pacientes con coinfección por HCV y VIH se benefician con el tratamiento de la infección por HCV. Además, en personas con infección simultánea de HCV y VIH, la mortalidad a largo plazo relacionada con hepatopatía aumenta a medida que se reduce la mortalidad asociada a la infección por VIH gracias al uso actual de tratamiento antirretroviral.

Pronóstico

La hepatitis C crónica es una enfermedad de evolución lenta, a menudo subclínica, que puede ocasionar cirrosis y carcinoma hepatocelular después de décadas. La tasa global de mortalidad en pacientes con hepatitis C postransfusional tal vez no difiera de la de la población testigo de igual edad. Sin embargo, las tasas de mortalidad o de trasplante aumentan de manera evidente a 5% por año una vez que se desarrolla cirrosis, y también está aumentando la mortalidad por ésta y por carcinoma hepatocelular causado por hepatitis C. Se ha propuesto un sistema de calificación del riesgo que combina edad, género, recuento plaquetario y proporción AST/ALT. Hay ciertos indicios de que el genotipo 1b de HCV se relaciona con mayor riesgo de carcinoma hepatocelular que otros genotipos. El tratamiento antiviral reduce la mortalidad y mejora la calidad de vida, es rentable, parece retrasar e incluso revertir la fibrosis y reduce (pero no elimina) el riesgo de cirrosis descompensada y carcinoma hepatocelular en los individuos que responden al tratamiento. Incluso en los individuos que alcanzan una respuesta virológica sostenida persiste el riesgo de mortalidad más alto que en la población general. El riesgo de muerte por drogadicción es mayor que por la hepatopatía en sujetos con hepatitis C crónica. Se ha informado que el uso de estatinas se relaciona con mejor respuesta virológica al tratamiento antiviral y disminuye la progresión de la fibrosis hepática y la frecuencia de carcinoma hepatocelular.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para tratamiento antiviral.

Cuándo hospitalizar

• En complicaciones de la cirrosis descompensada.

HEPATITIS AUTOINMUNITARIA

Generalidades

Aunque la hepatitis autoinmunitaria suele observarse en mujeres jóvenes, puede ocurrir en cualquier género y en todas las edades. Se ha calculado que la incidencia, que se ha incrementado, y la prevalencia son de 8.5 y de 107 casos por millón de personas, respectivamente.

Las personas más jóvenes afectadas suelen tener los antígenos HLA-B8 y HLA-DR3; las personas mayores y ancianos suelen tener el antígeno HLA-DR4 (positividad). El principal alelo de susceptibilidad en estadounidenses y habitantes del norte de Europa es HLA DRB1*0301; HLA-DRBI*0401 es un factor de riesgo secundario pero independiente. También se han identificado variantes de los genes SH2B3 y CARD10.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El inicio suele ser gradual, pero cerca de 20% de los pacientes acude por primera vez al médico con hepatitis aguda (a veces fulminante), y en algunas situaciones después de enfermedades virales (como hepatitis A, infección por virus de Epstein-Barr o sarampión) o contacto con un fármaco o toxina (como una nitrofurantoína, minociclina o infliximab). Puede haber exacerbaciones después del parto. La amenorrea puede ser la característica de presentación y parece aumentar la frecuencia de depresión. Se sabe que 34% de los pacientes, y en particular los ancianos, no tienen síntomas. Lo habitual es que en la exploración se advierte que se trata de una mujer joven de aspecto sano con muchas telangiectasias (véase eFigura 16-3), estrías cutáneas, acné, hirsutismo y hepatomegalia. Entre los signos extrahepáticos están artritis, síndrome de Sjögren, tiroiditis, nefritis, colitis ulcerosa y anemia hemolítica Coombs-positiva. Los individuos con hepatitis autoinmunitaria están expuestos a un mayor riesgo de cirrosis, la cual, a su vez, agrava el riesgo de carcinoma hepatocelular (con una tasa aproximada de 1% al año).

B. Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de aminotransferasa pueden ser >1 000 UI/L y por lo común aumenta la bilirrubina total. En la hepatitis autoinmunitaria tipo I (clásica) suelen detectarse en el suero anticuerpos contra ANA o músculo liso (uno u otro o ambos). Lo habitual es que la concentración de gammaglobulina sérica sea mayor (hasta 5 a 6 g/100 ml [0.05 a 0.06 g/L]); en dichos pacientes puede haber resultados positivos falsos de anticuerpos contra HCV en el estudio de EIA. Pueden identificarse otros anticuerpos, como los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares (pANCA, perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) atípicos y anticuerpos contra histonas, actina F y α-actinina. Los anticuerpos contra el antígeno hepático soluble (anti-SLA) caracterizan a una variante tipo I que tiene como signo peculiar enfermedad grave, una tasa alta de recidivas después del tratamiento y ausencia de los anticuerpos usuales (anticuerpos contra ANA y músculo liso). Los anti-SLA están dirigidos contra un complejo de RNA de transferencia encargado de incorporar la selenocisteína en cadenas de péptido-tRNA-Sep (O-fosfoserina), la sintasa de tRNA Sec (selenocisteína) o SEPSECS. El tipo II, que se identifica más a menudo en niñas menores de 14 años en Europa, se caracteriza por anticuerpos circulantes contra el microsoma hepatorrenal tipo I (anti-LKM1) dirigido contra el citocromo P450 2D6 sin anticuerpos contra músculo liso o ANA. En algunos casos se detecta citosol tipo I antihepático dirigido contra la formiminotransferasa ciclodesaminasa. La hepatitis autoinmunitaria tipo II puede observarse en personas con síndrome poliglandular autoinmunitario tipo I. La colangitis biliar primaria (PBC; antes conocida como cirrosis biliar primaria), que aparece en forma simultánea, o la colangitis esclerosante primaria (“síndrome de superposición”) se ha reconocido en 7 a 13% y 6 a 11% de los pacientes con hepatitis autoinmunitaria, respectivamente. Está indicada la biopsia de hígado para corroborar el diagnóstico (el signo definitorio es la hepatitis interfase; eFigura 16-13), valorar la gravedad de la enfermedad y determinar la necesidad de tratamiento.

Los criterios diagnósticos simplificados basados en la detección de autoanticuerpos (le corresponden un punto por un título >1:40 o 2 puntos por un título >1:80); concentraciones de IgG altas (1 punto por concentraciones de IgG ≥límite superior de lo normal o 2 puntos por concentraciones ≥1.1 veces el límite superior de lo normal) y signos histológicos característicos (1 o 2 puntos de acuerdo con lo típico de los datos y características) y puede ser útil la exclusión de la hepatitis viral (2 puntos) para establecer el diagnóstico; una calificación de 6 puntos indica probable hepatitis autoinmunitaria y la de 7 puntos denota dicho trastorno pero definida con un alto grado de especificidad, pero sensibilidad moderada. Se han planteado criterios diagnósticos para la superposición de hepatitis autoinmunitaria y colangitis biliar primaria (“criterios de París”).

Tratamiento

La prednisona con azatioprina o sin ésta mejora los síntomas, disminuye las concentraciones séricas de bilirrubina, aminotransferasa y gammaglobulina y reduce la inflamación del hígado. Los individuos sintomáticos con concentraciones de aminotransferasa 10 veces mayores (o cinco veces si el nivel de globulinas séricas aumenta al menos dos veces) son elegibles en forma óptima para tratamiento, y los sujetos asintomáticos con aumentos moderados del nivel de enzimas pueden ser sometidos al tratamiento, según las circunstancias clínicas y la gravedad histológica; sin embargo, los pacientes asintomáticos por lo común continúan sin síntomas, tienen hepatitis leve o cirrosis inactiva en las muestras de biopsia de hígado y su pronóstico a largo plazo sin tratamiento es satisfactorio.

La prednisona se administra al principio en una dosis de 30 mg por VO al día y 50 mg de azatioprina VO al día, que por lo regular se tolera de forma satisfactoria y permite administrar dosis menores de corticoesteroides, en comparación con un régimen que comience con 60 mg de prednisona oral solos al día. Los corticoesteroides intravenosos o los 60 mg de prednisona VO al día se recomiendan para personas con hepatitis autoinmunitaria aguda y grave. El budesónido, 3 mg por VO dos o tres veces al día, puede tener prácticamente la misma eficacia que la prednisona en la hepatitis autoinmunitaria no cirrótica y se acompaña de menos efectos secundarios. No hay certeza de si es necesario someter a estudios de genotipo o la medición de las concentraciones de tiopurina metiltransferasa antes de la administración de azatioprina, para anticipar la posibilidad de efectos tóxicos. Se debe realizar biometría hemática cada semana durante los primeros dos meses de tratamiento y después cada mes, ante el pequeño riesgo de supresión de médula ósea. La dosis de prednisona se disminuye de 30 mg/día después de una semana, a 20 mg/día y de nuevo a 15 mg/día después de dos a tres semanas. El tratamiento se guía por la respuesta y, al final, se llega a la dosis de sostén de 10 mg/día. Si bien la mejoría sintomática suele ser muy rápida, la mejoría en los parámetros bioquímicos es más gradual, con la normalización de los niveles séricos de aminotransferasas después de un promedio de 22 meses. La resolución histológica de la inflamación se desfasa de la remisión bioquímica unos tres a seis meses y se recomienda repetir la biopsia hepática al menos tres meses después de que se haya normalizado las concentraciones de aminotransferasas. Si no se normalizan las concentraciones de aminotransferasa, es un dato irrefutable de que no hubo resolución histológica.

La tasa de respuesta a la administración de prednisona y azatioprina es de 80%, con remisión en 65% de los casos a tres años. Las personas de mayor edad y ancianos y los que tienen el genotipo DRB1*04 de HLA tienen mayor posibilidad de responder que los pacientes de menor edad y los que tienen hiperbilirrubinemia con DRB1*03 de HLA o una calificación de MELD alta (12 o más; véase Cirrosis). La fibrosis puede mostrar reversión con el tratamiento y rara vez evoluciona después de remisión bioquímica e histológica manifiesta. Una vez lograda la remisión completa puede interrumpirse el tratamiento, pero la tasa de recurrencia ulterior es de 90% a los tres años. Las recurrencias se pueden tratar de nuevo en la misma forma que el episodio inicial con la misma tasa de remisión. Después de obtener buenos resultados con una recurrencia, el paciente puede seguir recibiendo azatioprina (hasta 2 mg/kg) o la dosis más baja de prednisona con o sin azatioprina (50 mg/día) necesaria para conservar las concentraciones de aminotransferasa lo más cercanas de lo normal; en pacientes que permanecen en un lapso de remisión lo suficientemente largo (cuatro años o más) cabe considerar la interrupción del tratamiento. Durante el embarazo, las exacerbaciones pueden tratarse con prednisona, y la azatioprina de mantenimiento no debe interrumpirse.

Las personas que no responden a los corticoesteroides y la azatioprina (las concentraciones séricas de aminotransferasa no disminuyen 50% después de seis meses) pueden ser sometidas a un ciclo de prueba con ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, everolimús, metotrexato, rituximab o infliximab. Una alternativa eficaz en vez de la azatioprina en pacientes que no la toleran es el micofenolato de mofetilo, 1 g dos veces al día, pero es menos eficaz en quienes no responden a la azatioprina. También se vigila en forma seriada la densidad ósea, en particular en pacientes que reciben corticoesteroides durante lapsos de sostén, y se emprenderán medidas para evitar o combatir la osteoporosis (cap. 26). Puede ser necesario el trasplante de hígado en casos de ineficacia terapéutica y en pacientes con un cuadro inicial fulminante, pero los resultados pueden ser peores que los de la cirrosis primaria de vías biliares por un aumento de la tasa de complicaciones infecciosas. A medida que se reduce la inmunodepresión, se ha identificado que la enfermedad reaparece hasta en 70% de los hígados trasplantados a los cinco años (y rara vez se desarrolla de novo); en tales casos puede ser eficaz el sirolimús. La mortalidad global a largo plazo de personas con hepatitis autoinmunitaria al parecer duplica la de la población general, a pesar de la respuesta al tratamiento inmunodepresor. Entre los factores que anticipan la necesidad de trasplante de hígado o que pronostican la muerte vinculada con dicho órgano están: 1) tener ≤20 años de edad o >60 años en el cuadro inicial; 2) concentración sérica baja de albúmina en la fecha del diagnóstico; 3) cirrosis en el momento del diagnóstico; 4) presencia de anticuerpos contra SLA, y 5) normalización incompleta del nivel de ALT sérico después de seis meses de tratamiento.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para tratamiento inmunodepresor.

Cuándo hospitalizar

• Encefalopatía hepática.

• INR mayor de 1.6.

HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

Generalidades

El consumo excesivo de alcohol puede causar hígado graso, hepatitis y cirrosis. La hepatitis alcohólica se caracteriza por inflamación aguda o crónica y necrosis del parénquima hepático inducidas por alcohol. La hepatitis alcohólica suele ser una enfermedad reversible; sin embargo, en Estados Unidos es el precursor más frecuente de cirrosis y se acompaña de cuatro a cinco veces el número de hospitalizaciones y muertes que la hepatitis C, que es la segunda causa más frecuente de cirrosis.

Se calcula que la frecuencia de cirrosis alcohólica es de 10 a 15% en personas que consumen más de 50 g de alcohol (120 ml de whisky [50° GL], 450 ml de vino o cuatro latas de 360 ml de cerveza) al día por más de 10 años (aunque el riesgo de cirrosis puede ser más bajo con el vino que con un consumo semejante de cerveza o licores). El riesgo de cirrosis es menor (5%) cuando no hay otros factores concurrentes como hepatitis viral crónica u obesidad. Los factores genéticos que incluyen polimorfismos de los genes que codifican la proteína 3 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a palatina (PNPLA3, palatin-like phospholipase domain-containing protein 3), factor de necrosis tumoral, el citocromo P450 2E1 y la glutatión S-transferasa, también contribuyen a las diferencias en susceptibilidad y en la gravedad de la hepatopatía. Las mujeres parecen ser más susceptibles que los varones, en parte por las menores concentraciones de alcohol deshidrogenasa en la mucosa gástrica.

Más de 80% de las personas con hepatitis de origen etílico han consumido bebidas alcohólicas durante cinco años o más antes de que surjan síntomas atribuibles a la hepatopatía; cuanto más dure el consumo de alcohol (10 a 15 años o más) y más intenso sea el consumo mencionado, será mayor la probabilidad de que surja hepatitis y cirrosis de tipo alcohólico. En personas que consumen bebidas alcohólicas en exceso, el metabolismo de etanol puede ser lo suficientemente elevado como para permitir el consumo de grandes cantidades sin que aumente la concentración de alcohol en sangre, por arriba de 80 mg/100 ml.

Las deficiencias de vitaminas y calorías probablemente contribuyen a la aparición y persistencia de la hepatitis alcohólica y su evolución hasta llegar a la cirrosis. Se cree que muchos efectos adversos del alcohol en el hígado son mediados por el factor de necrosis tumoral y por el acetaldehído, metabolito oxidativo que contribuye a la peroxidación de lípidos y la inducción de una respuesta inmunitaria después de que hay unión covalente a proteínas del hígado.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La presentación clínica de la hepatopatía alcohólica puede variar desde una hepatomegalia asintomática hasta una enfermedad aguda que lleva con rapidez a la muerte o cirrosis en etapa terminal. Un periodo reciente de consumo excesivo de alcohol, anorexia y náusea, y la demostración de hepatomegalia e ictericia (véase eFigura 16-1), sugieren con firmeza el diagnóstico. Es posible observar dolor e hipersensibilidad abdominal, esplenomegalia, ascitis (véase eFigura 16-6), fiebre y encefalopatía. La infección, incluida la aspergilosis invasiva, es frecuente en individuos con hepatitis alcohólica grave.

B. Datos de laboratorio

En individuos con esteatosis quizá la única anomalía en los resultados de laboratorio sea un aumento moderado de las enzimas hepáticas. Es posible que haya anemia (casi siempre macrocítica). En enfermos con hepatitis alcohólica grave es común la leucocitosis con desviación a la izquierda. En ocasiones se observa leucopenia, que desaparece después de suprimir el consumo. Alrededor de 10% de las personas padece trombocitopenia relacionada con un efecto tóxico directo del alcohol en la producción de megacariocitos o por hiperesplenismo.

Casi siempre se encuentra AST alta, pero rara vez más de 300 unidades/L (6 mckat/L). La AST es mayor que la ALT, las más de las veces por un factor de dos o más. A menudo está incrementada la fosfatasa alcalina sérica, pero sólo de modo ocasional más de tres veces respecto del valor normal. En 60 a 90% de los pacientes con hepatitis alcohólica está aumentada la bilirrubina sérica.

Las concentraciones >10 mg/100 ml (171 μcmol/L) y la prolongación marcada del tiempo de protrombina (≥6 s por arriba del testigo) indican hepatitis alcohólica grave con tasa de mortalidad hasta de 50%. En 50 a 75% de las personas está reducida la albúmina sérica y alta la gammaglobulina, incluso en ausencia de cirrosis. En muchos alcohólicos se observa aumento de la saturación de transferrina, reservas hepáticas de hierro y anemia sideroblástica. También puede coexistir la deficiencia de ácido fólico.

C. Estudios de imagen

Por medio de los estudios de imagen se detecta de manera fiable la esteatosis hepática moderada a grave, pero no la inflamación ni la fibrosis. La ecografía permite descartar obstrucción de vías biliares e identificar ascitis subclínica. En casos escogidos puede convenir la CT con medio de contraste intravenoso o la MRI para valorar a pacientes en busca de circulación colateral, lesiones expansivas del hígado o enfermedad concomitante del páncreas.

D. Biopsia hepática

Cuando se realiza, la biopsia hepática muestra grasa macrovesicular y en individuos con hepatitis alcohólica se reconoce infiltración polimorfonuclear con necrosis hepática, cuerpos de Mallory (o Mallory-Denk) (inclusiones hialinas alcohólicas) y fibrosis perivenular y perisinusoidal (eFiguras 16-14 y 16-15). También es posible la cirrosis micronodular. Las alteraciones son idénticas a las de la esteatohepatitis no alcohólica.

Diagnóstico diferencial

La hepatitis alcohólica puede parecerse mucho a la colecistitis, la colelitiasis y la toxicidad farmacológica. Es posible excluir otras causas de hepatitis o hepatopatía crónica mediante pruebas serológicas o bioquímicas, estudios de imagen o biopsia de hígado. Se ha informado que una fórmula basada en la relación de AST con ALT, el índice de masa corporal, el volumen corpuscular medio y el género permite distinguir de manera confiable entre hepatopatía alcohólica e hígado graso no alcohólico (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease).

Tratamiento

A. Medidas generales

Es esencial suprimir el alcohol. Se puede tener en cuenta el uso de naltrexona, acamprosato o baclofeno, en combinación con la asesoría para disminuir la probabilidad de recurrencias. El hígado graso se revierte con rapidez cuando se interrumpe el consumo. En pacientes anoréxicos debe hacerse todo lo posible por administrar cantidades suficientes de carbohidratos y calorías a fin de reducir el catabolismo endógeno de proteínas, facilitar la gluconeogénesis y evitar la hipoglucemia. El apoyo nutricional (40 kcal/kg con 1.5 a 2 g/kg de proteínas) mejora la hepatopatía, pero no necesariamente la supervivencia en pacientes con desnutrición. El uso de preparaciones líquidas ricas en aminoácidos de cadena ramificada no mejora la supervivencia más de lo que se logra con complementos calóricos menos costosos. Está indicado administrar micronutrientes, en particular ácido fólico, tiamina y cinc, sobre todo cuando se observan deficiencias; la administración de glucosa aumenta las necesidades de vitamina B₁ y puede precipitar síndrome de Wernicke-Korsakoff si no se administra tiamina en forma simultánea.

B. Tratamiento farmacológico

La metilprednisolona, 32 mg/día por VO o dosis equivalentes por un mes, puede reducir la mortalidad a corto plazo en personas con hepatitis alcohólica, ya sea con encefalopatía o índice de función de discriminación de Maddrey (definida por el resultado del tiempo de protrombina del paciente menos el tiempo de protrombina testigo multiplicado por 4.6 más la bilirrubina sérica total en mg/día) con resultados ≥32, o bien, una calificación de MELD de 18 o más (véase Cirrosis). Es probable que la hemorragia o infección concomitantes del tubo digestivo no eviten el tratamiento con corticoesteroides si éstos están indicados. Se ha notificado que la combinación de corticosteroides y N-acetilcisteína mejora la supervivencia a un mes, pero no a seis meses, y reduce el riesgo de síndrome hepatorrenal e infecciones; la combinación puede ser superior a la administración de corticoesteroides solos, pero se necesitan más datos.

La pentoxifilina, administrada por VO en dosis de 400 mg tres veces al día por cuatro semanas, puede reducir las tasas de mortalidad a un mes en pacientes con hepatitis alcohólica grave, sobre todo porque reduce el riesgo de síndrome hepatorrenal. Puede ser menos eficaz para reducir la mortalidad a corto plazo que los corticoesteroides y a menudo se utiliza cuando existe contraindicación para la administración de corticoesteroides. Se desconoce si la adición de pentoxifilina a la prednisona mejora la supervivencia o reduce la frecuencia de síndrome hepatorrenal en comparación con la administración de prednisolona sola.

Otros tratamientos experimentales incluyen la administración de propiltiouracilo, oxandrolona, S-adenosil-1-metionina, infliximab, antioxidantes, factor estimulante de colonias de granulocitos, modulación de la flora intestinal y apoyo extracorporal del hígado. La colquicina no disminuye la cifra de mortalidad en personas con cirrosis alcohólica, mientras que el etanercept puede agravar la mortalidad después de seis meses.

Pronóstico

A. Corto plazo

La tasa general de mortalidad es 34% (20% en un mes) sin corticoesteroides. En quienes el tiempo de protrombrina impide la biopsia hepática, la tasa de mortalidad es de 42% a un año. Otros factores pronósticos desfavorables son bilirrubina sérica >10 mg/100 ml, encefalopatía hepática, hiperazoemia, leucocitosis, septicemia y otras infecciones, falta de respuesta a la corticoterapia, y tal vez esteatosis reducida en una muestra de biopsia hepática y reversión del flujo sanguíneo portal en la ecografía Doppler. La hemorragia concomitante de tubo digestivo no parece empeorar la supervivencia. La imposibilidad de que las concentraciones de bilirrubina sérica disminuyan después de siete días de tratamiento con corticoesteroides predice la falta de respuesta y supervivencia baja a largo plazo, como lo hace el modelo Lille (que comprende edad, creatinina sérica, albúmina sérica, tiempo de protrombina ([o INR], bilirrubina sérica al momento del ingreso y bilirrubina sérica el día siete). La calificación MELD utilizada en casos de cirrosis y la calificación de Glasgow de hepatitis alcohólica (que se basa en edad, recuento de leucocitos, nitrógeno ureico sanguíneo, tiempo de protrombina y concentraciones de bilirrubina) guardan relación con la mortalidad por hepatitis alcohólica y tienen mayor especificidad que la función de discriminación y la calificación Lille. Se ha propuesto un sistema de calificación basado en la edad, la bilirrubina sérica, el INR y la creatinina sérica (ABIC), y un estudio mostró que la aparición de nefropatía aguda es el factor de predicción más exacto de mortalidad a 90 días. También se ha notificado que la combinación de la calificación MELD y el modelo Lille constituye el mejor modelo de predicción de la mortalidad a corto plazo entre los sistemas de calificación. Las características histológicas asociadas a la mortalidad a 90 días incluyen el grado de fibrosis y de infiltración por neutrófilos, presencia de metamitocondrias y bilirrubinostasis.

B. Largo plazo

La mortalidad general por hepatopatía alcohólica ha disminuido un poco en Estados Unidos desde 1980. No obstante, la mortalidad a tres años entre las personas que se recuperan de hepatitis alcohólica aguda es 10 veces mayor que en un grupo testigo de edad similar; la tasa de mortalidad a cinco años es de hasta 85%. La enfermedad que es grave en términos histológicos se acompaña de tasas de mortalidad excesivas continuas después de tres años, en tanto que la tasa de mortalidad no aumenta después del mismo periodo en individuos cuya biopsia hepática sólo muestra hepatitis alcohólica leve. Las complicaciones de la hipertensión portal (ascitis, várices sangrantes, síndrome hepatorrenal), coagulopatía e ictericia grave después de la recuperación de la hepatitis alcohólica aguda sugieren también mal pronóstico a largo plazo. La cirrosis alcohólica es un factor de riesgo para carcinoma hepatocelular; dicho riesgo es más alto en portadores de la mutación C282Y para hemocromatosis o con aumento de hierro hepático.

La consideración pronóstica más importante es la continuación del consumo de alcohol. Por lo general se necesita un periodo de abstinencia de seis meses antes de considerar el trasplante de hígado, aunque se ha puesto en duda este requisito y se ha realizado el trasplante hepático temprano en algunos pacientes con hepatitis alcohólica, con buenos resultados. Los candidatos óptimos son los que cuentan con apoyo social adecuado, no fuman, no padecen de psicosis o trastornos de la personalidad, cumplen con los tratamientos y establecen citas regulares con un psiquiatra o psicólogo especializado en adicciones. Los pacientes con hepatopatía alcohólica tienen mayor riesgo de neoplasias malignas posteriores al trasplante que las personas con otros tipos de hepatopatía debido al consumo de alcohol y tabaco.

Cuándo referir

Se debe referir a pacientes con hepatitis alcohólica que necesitan biopsia hepática para el diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

• Encefalopatía hepática.

• INR mayor de 1.6.

• Bilirrubina total 10 mg/100 ml o más.

Incapacidad para mantener la hidratación.

HEPATOPATÍA POR FÁRMACOS Y TOXINAS

Generalidades

Muchos fármacos pueden causar hepatopatía, y hasta 10% de los pacientes con esta clase de enfermedad hepática fallecen o son sometidos a trasplante hepático en los primeros seis meses a partir del inicio. Los fármacos implicados con mayor frecuencia en tal situación son los antiinflamatorios no esteroideos y los antibióticos por su uso generalizado. En cualquier sujeto con hepatopatía, el médico debe interrogar con gran cuidado lo referente al uso de fármacos que pueden ser hepatotóxicos o la exposición a este tipo de productos, que incluyen los que se expenden sin receta y son “naturales” y herbolarios. En algunos casos, la administración simultánea de otro fármaco puede agravar la toxicidad del primero (como el caso de la isoniazida y la rifampicina, el paracetamol y el alcohol). En los estudios clínicos previos a la comercialización y los informes posteriores a ésta se ha identificado una relación entre las mayores concentraciones séricas de ALT y hepatotoxicidad. Con excepción de los fármacos utilizados para el tratamiento de la tuberculosis y de la infección por VIH, y posiblemente de la azitromicina, el riesgo de hepatotoxicidad no aumenta en individuos con cirrosis preexistente, pero puede ser más grave la hepatotoxicidad y los resultados pueden ser peores cuando sí ocurre. Los ancianos se encuentran en riesgo mayor de hepatotoxicidad por ciertos fármacos, como amoxicilina-ácido clavulánico, isoniazida y nitrofurantoína, y es más probable que sufran lesión persistente y colestásica más que lesión hepatocelular en comparación con personas más jóvenes. Los efectos tóxicos de medicamentos se subdividen con base en la patogenia o la imagen histológica predominante. La hepatopatía por fármacos puede simular la hepatitis viral, la obstrucción de vías biliares y otros tipos de hepatopatía. La aparición de ictericia predice tasas de mortalidad de al menos 10%. Un recurso útil es la visita al sitio https://livertox.nih.gov/.

Clasificación con base en la patogenia

A. Hepatotoxicidad directa

Los efectos tóxicos en el hígado causados por este grupo de fármacos se caracteriza por: 1) gravedad vinculada con la dosis; 2) un periodo de latencia después del contacto, y 3) susceptibilidad en todas las personas. Entre los ejemplos están el del paracetamol (sus efectos tóxicos son intensificados por el ayuno y por el consumo de alcohol por largo tiempo, a causa de la depleción del glutatión y la inducción del citocromo P450 2E1, y tal vez por la disminución originada por estatínicos, fibratos y antiinflamatorios no esteroideos), alcohol, tetracloruro de carbono, cloroformo, metales pesados, mercaptopurina, niacina, alcaloides vegetales, fósforo, pirazinamida, tetraciclinas, tipranavir, ácido valproico y vitamina A.

B. Reacciones idiosincrásicas

Salvo el caso del paracetamol, casi todas las situaciones de hepatotoxicidad grave son idiosincrásicas. Las reacciones de esta índole son: 1) esporádicas; 2) sin relación con las dosis por arriba de un límite general de 100 mg/día, y 3) por lo común se acompañan de manifestaciones que sugieren una reacción alérgica, como fiebre y eosinofilia, que pueden vincularse con resultados favorables. En muchos casos el fármaco es lipófilo y el efecto tóxico es consecuencia directa de un metabolito producido sólo en algunas personas, sobre bases genéticas. La hepatopatía por fármacos se puede observar sólo durante la vigilancia después de la comercialización y no durante los estudios preclínicos; entre los ejemplos están el abacavir, la amiodarona, el ácido acetilsalicílico, la carbamazepina, el cloranfenicol, el diclofenaco, el disulfiram, la duloxetina, el ezetimibe, el flavocoxid (“alimento médico”), las fluoroquinolonas (levofloxacina y moxifloxacina en particular), flutamida, halotano, isoniazida, ketoconazol, lamotrigina, metildopa, natalizumab, nevirapina, oxacilina, difenilhidantoinato, pirazinamida, quinidina, rivaroxaban, estreptomicina, tiazolidinedionas, tolvaptan y tal vez tacrina. Las estatinas, al igual que todos los fármacos hipocolesterolemiantes, pueden causar aumentos de la aminotransferasa sérica, pero rara vez causan hepatitis verdadera y con mucho menos frecuencia ocasionan insuficiencia hepática aguda, y ya no se considera que estén contraindicados en pacientes con hepatopatía.

Clasificación con base en la histopatología

A. Colestasis

1. No inflamatoria

La colestasis farmacoinducida es consecuencia de la inhibición o la deficiencia genética de diversos sistemas de transportadores hepatobiliares. La causan los fármacos siguientes: esteroides anabólicos que contienen un grupo alquilo o etinilo en el carbono 17; azatioprina, cetirizina, ciclosporina, diclofenaco, estrógenos, indinavir (mayor riesgo de hiperbilirrubinemia indirecta en personas con síndrome de Gilbert), mercaptopurina, metiltestosterona, tamoxifeno, temozolomida y ticlopidina.

2. Inflamatoria

Los siguientes fármacos causan inflamación de las áreas porta con lesión de conductos biliares (colangitis), a menudo con características alérgicas como eosinofilia: la combinación de amoxicilina-ácido clavulánico (entre las causas más frecuentes de hepatopatía por fármacos); azatioprina, azitromicina, captoprilo, celecoxib, cefalosporinas, clorotiazida, cloropromazina, cloropropamida, eritromicina, mercaptopurina, penicilamina, proclorperazina, penicilinas semisintéticas (como la cloxacilina) y sulfadiazina. El abuso de cetamina puede ocasionar cirrosis biliar secundaria. Es más probable la toxicidad colestásica y hepatocelular colestásica mixta, que la toxicidad hepatocelular pura, que culmine en hepatopatía crónica.

B. Hepatitis aguda o crónica

Los fármacos que pueden ocasionar hepatitis aguda o crónica que en términos histológicos, y en algunos casos en términos clínicos, es similar a la hepatitis inmunitaria, son minociclina y nitrofurantoína, más a menudo, así como ácido acetilsalicílico, isoniazida (mayor riesgo en portadores de HBV y HCV), metildopa, antiinflamatorios no esteroideos, propiltiouracilo, terbinafina, inhibidores del factor de necrosis tumoral y vareniclina. Las características histológicas que favorecen una causa farmacológica incluyen neutrófilos en el sistema portal y colestasis hepatocelular. La hepatitis también puede ocurrir en pacientes que consumen cocaína, diclofenaco, metilendioximetanfetamina (MDMA; éxtasis), efavirenz, mesilato de imatinib, ipilimumab, nefazodona (se ha publicado una alerta por la posibilidad de causar insuficiencia hepática), nevirapina (al igual que otros inhibidores de proteasa, aumento del riesgo en portadores de HBV y HCV), pioglitazona, ritonavir (tasa más alta que con otros inhibidores de la proteasa), rosiglitazona, saquinavir, sulfonamidas, telitromicina y zafirlukast, así como diversos remedios alternativos (p. ej., chaparral o gobernadora, camedrio, extractos de té verde, productos Herbalife, Hydroxycut¯, jin bu huan, kava, Serenoa repens, plantas del género Scutellaria, tal vez cohosh negro y otras preparaciones chinas herbolarias tradicionales), así como complementos alimenticios (p. ej., 1,3-dimetilamilamina en OxyELITE Pro¯, un complemento para la pérdida de peso que se retiró del mercado estadounidense). En sujetos ictéricos por hepatitis farmacoinducida, la tasa de mortalidad sin trasplante de hígado es de al menos 10 por ciento.

C. Otras reacciones

1. Hígado graso

Este tipo de lesión hepática puede ser secundaria al consumo de alcohol, amiodarona, corticoesteroides, metotrexato, irinotecán, tamoxifeno, cloruro de vinilo (en empleados que están en contacto con él), zalcitabina y tal vez oxaliplatino.

A menudo es resultado de lesión mitocondrial; este padecimiento se relaciona con didanosina, estavudina, tetraciclinas, ácido valproico, zidovudina.

2. Granulomas

Alopurinol, difenilhidantoinato, pirazinamida, quinidina y quinina pueden provocar granulomas.

3. Fibrosis y cirrosis

Metotrexato y vitamina A se relacionan con fibrosis y cirrosis.

4. Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva)

Este trastorno es resultado del tratamiento con antineoplásicos (p. ej., previo al trasplante de médula ósea, oxaliplatino), alcaloides de la pirrolizidina (p. ej., consuelda).

5. Peliosis hepática (cavidades llenas de sangre)

La peliosis hepática puede deberse a esteroides anabólicos y anticonceptivos orales, así como azatioprina y mercaptopurina, que también pueden causar hiperplasia con regeneración nodular.

6. Neoplasias

Las neoplasias pueden ser resultado del tratamiento con esteroides anticonceptivos orales, incluidos estrógenos (adenoma hepático, pero no hiperplasia nodular focal) y cloruro de vinilo (angiosarcoma).

Cuándo referir

Se debe referir a pacientes con hepatitis inducida por fármacos y toxinas que necesiten biopsia hepática para el diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

Los pacientes con insuficiencia hepática deben hospitalizarse.

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

Generalidades

Se calcula que 20 a 45% de la población estadounidense está afectada de hígado graso no alcohólico (NAFLD, non alcoholic faty liver disease). Las causas principales de NAFLD son obesidad (presente en 40% o más de los obesos), diabetes mellitus (en 20% o más) e hipertrigliceridemia (en 20% o más), en relación con resistencia a la insulina como parte del síndrome metabólico. El riesgo de que aparezca NAFLD en personas con síndrome metabólico es cuatro a 11 veces mayor que en personas sin resistencia a la insulina. Otras causas de hígado graso son consumo de corticoesteroides, amiodarona, diltiazem, tamoxifeno, irinotecán, oxaliplatino, antirretrovirales altamente activos, toxinas (cloruro de vinilo, tetracloruro de carbono, fósforo amarillo), endocrinopatías como el síndrome de Cushing e hipopituitarismo, síndrome de ovario poliquístico, hipotiroidismo, hipobetalipoproteinemia y otras metabolopatías, apnea obstructiva del sueño (con hipoxia crónica intermitente), exceso de consumo de fructosa con los alimentos, inanición y síndrome de reanudación de la alimentación, y nutrición parenteral total. Los factores genéticos incluidos polimorfismos del gen que codifica la apolipoproteína C3, posiblemente participan, y los polimorfismos del dominio de fosfolipasa similar a palatina que contienen el gen 3 (PNPLA3) modifican la evolución natural de NAFLD, son importantes y pueden explicar en parte el aumento del riesgo en latinoamericanos. El riesgo de NAFLD aumenta en sujetos con psoriasis y al parecer guarda relación con la actividad de la enfermedad. Según informes, se vinculan con NAFLD el consumo de bebidas carbonatadas y la práctica de colecistectomía. La actividad física protege de la aparición de NAFLD.

Además de la esteatosis macrovesicular, entre los signos histológicos pueden estar la infiltración focal por polimorfonucleares e hialina de Mallory, cuadro idéntico al de la hepatitis alcohólica y denominado esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), que afecta a 3 a 5% de la población estadounidense. En personas con NAFLD, la ancianidad, la obesidad y la diabetes mellitus son factores de riesgo de que surja fibrosis hepática y cirrosis avanzadas, en tanto que el consumo de café al parecer disminuye el peligro. La cirrosis causada por NASH parece ser poco común en estadounidenses de raza negra. Las personas con NAFLD parecen tener un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, nefropatía crónica y cáncer colorrectal.

La esteatosis microvesicular se observa con el síndrome de Reye, la toxicidad por didanosina o estavudina, la causada por ácido valproico, dosis altas de tetraciclina o hígado graso agudo del embarazo y puede originar insuficiencia hepática fulminante. Las mujeres en quienes aparece hígado graso del embarazo a menudo tienen un defecto en la oxidación de ácidos grasos por una reducción de la actividad en la cadena larga de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Muchos pacientes de NAFLD son asintomáticos o tienen molestias leves en el cuadrante superior derecho. Aparece hepatomegalia incluso en 75% de los enfermos, pero pocas veces hay estigmas de hepatopatía crónica. Se han descrito casos raros de insuficiencia hepática subaguda causada por NAFLD que no se había reconocido. En términos generales, los signos de hipertensión portal denotan la presencia de fibrosis o cirrosis hepática avanzadas, pero en ocasiones se advierten en individuos con fibrosis leve o sin ella y esteatosis grave.

B. Datos de laboratorio

Los estudios de laboratorio pueden mostrar concentraciones un poco altas de aminotransferasas y fosfatasa alcalina; sin embargo, los valores pueden ser normales hasta en 80% de las personas con esteatosis hepática. A diferencia de la hepatopatía alcohólica, en la NAFLD la relación de ALT con AST casi siempre es >1, pero disminuye a <1 a medida que surge fibrosis avanzada y cirrosis. En una cuarta parte de los individuos con esteatohepatitis no alcohólica es posible detectar anticuerpos antinucleares o contra músculo liso. Una concentración alta de ferritina sérica podría apuntar al llamado síndrome dismetabólico con sobrecarga de hierro y un aumento leve de las reservas corporales de hierro, lo cual podría tener una función causal en la resistencia a la insulina y la tensión oxidativa de los hepatocitos, y guardar relación con fibrosis avanzada. La frecuencia de mutaciones en el gen HFE para hemocromatosis no es mayor en pacientes con NAFLD. La deficiencia de hierro también es común y se asocia a género femenino, obesidad, aumento del perímetro de cintura, diabetes mellitus y orígenes étnicos estadounidenses nativos o estadounidenses de raza negra.

C. Estudios de imagen

La esteatosis macrovascular se puede identificar con ecografía, CT o MRI. Sin embargo, los estudios de imagen no permiten distinguir entre esteatosis y esteatohepatitis, ni detectar fibrosis. En caso de practicarse, la espectroscopia por resonancia magnética permite cuantificar el contenido de grasa del hígado; la elastografía por ecografía para valorar la rigidez de dicha glándula se puede utilizar para calcular la fibrosis en ella.

D. Biopsia de hígado

Con la biopsia percutánea de tejido hepático se confirma el diagnóstico y es la estrategia estándar para valorar la magnitud de la inflamación y la fibrosis (eFigura 16-16). Es importante comparar los riesgos de esta técnica con las repercusiones de la información adicional en las decisiones terapéuticas y la valoración del pronóstico. En términos generales, no se recomienda la biopsia hepática en personas asintomáticas en quienes no se sospecha esteatosis hepática detectada por estudios de imagen, pero con resultados normales de las pruebas de bioquímica de función hepática. El espectro histológico de NAFLD incluye hígado graso, fibrosis portal aislada, esteatohepatitis y cirrosis. Una calificación de riesgo para anticipar la fibrosis avanzada se conoce como BARD, y se basa en el índice de masa corporal mayor de 28, la proporción AST/ALT de 0.8 o más y la diabetes mellitus; tiene un valor predictivo negativo de 96% (es decir, una calificación baja descarta de manera confiable la fibrosis avanzada). Otra calificación de riesgo de fibrosis avanzada, la puntuación de fibrosis NAFLD (http://nafldscore.com) basada en la edad, la hiperglucemia, el índice de masa corporal, el recuento plaquetario, las concentraciones de albúmina y la proporción AST/ALT, tiene un valor predictivo positivo >80% e identifica a pacientes expuestos a un mayor riesgo de complicaciones de origen hepático y muerte. Un sistema de calificación clínica para anticipar la probabilidad de NASH en sujetos con obesidad mórbida incluye seis factores de predicción: hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, apnea del sueño, AST >27 unidades/L (0.54 mckat/L), ALT mayor de 27 unidades/L (0.54 mckat/L), y no ser de raza negra.

Tratamiento

El tratamiento consiste en cambios del estilo de vida para eliminar o modificar los factores lesivos. La pérdida de peso, la restricción de grasas en los alimentos y el ejercicio (por medio de la disminución de la obesidad abdominal) suelen mejorar los resultados de los estudios bioquímicos del hígado y la esteatosis en obesos con NAFLD. Para mejorar dicho problema al parecer es necesaria la pérdida ponderal de 3 a 5%, pero a veces se necesita pérdida incluso de 10% para la mejoría de la necroinflamación y la fibrosis. Con el ejercicio se puede disminuir la grasa en el hígado con pérdida mínima de peso o sin ésta y sin disminución de los niveles de ALT. El entrenamiento por resistencia y los ejercicios aeróbicos tienen igual eficacia para disminuir el contenido de grasa del hígado en personas con NAFLD y diabetes mellitus tipo 2. Están en estudio algunos fármacos. La vitamina E, 800 UI/día (para reducir el estrés oxidativo), parece ser beneficiosa en pacientes con NASH que no tienen diabetes mellitus. Las tiazolidinedionas revierten la resistencia a la insulina y en los estudios de mayor importancia han mejorado las concentraciones séricas de aminotransferasa y el cuadro histológico de la esteatohepatitis, pero conducen al aumento de peso. La metformina, que disminuye la resistencia a la insulina, mejora los datos anormales de estudios de función hepática, pero no mejora de manera cierta el cuadro histológico del hígado. La pentoxifilina mejora las concentraciones de los estudios de función hepática, pero se acompaña de una tasa alta de efectos secundarios, en particular la náusea. El consumo de 12 a 15 mg de ácido ursodesoxicólico/kg de peso/día no siempre ha mejorado las pruebas bioquímicas e histológicas en personas con NASH, pero puede ser eficaz en combinación con la vitamina E. Al parecer no se obtiene beneficio alguno con la betaína (donante de metilo). La esteatosis hepática causada por la nutrición parenteral total puede mejorar, y tal vez prevenir, con complementos de colina. Otros métodos que están en estudio son el ácido obeticólico y análogos semisintéticos de los ácidos biliares así como también el orlistat, inhibidor de las lipasas gastrointestinales; leptina humana obtenida por xenoingeniería; agonistas similares al glucagón del receptor de proteína 1, que inducen la secreción de insulina; L-carnitina, que regula el recambio de ácidos grasos en las membranas con fosfolípidos; ácidos grasos omega-3, que alteran la expresión del gen del hígado a favor de la oxidación de ácidos grasos, por encima de la lipogénesis, el probucol, hipolipemiante; el losartán, antagonista de angiotensina, inhibidores selectivos de caspasa y tratamiento por depleción de hierro. Las estatinas no están contraindicadas en personas con NAFLD y pueden proteger contra la progresión histológica en algunos pacientes. Puede considerarse la derivación gástrica en personas con índices de masa corporal superiores a 35 y ocasiona regresión histológica de NASH en la mayoría de los casos. El trasplante hepático está indicado en individuos elegibles con cirrosis avanzada causada por NASH, en la actualidad la tercera indicación más frecuente (y que aumenta con rapidez) para el trasplante hepático en Estados Unidos. El trasplante hepático por NASH con cirrosis avanzada puede asociarse a aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y septicemia en comparación con el trasplante hepático por otras indicaciones.

Pronóstico

El hígado graso a menudo tiene una evolución benigna y es fácilmente reversible si se suprime el consumo de alcohol (o se consume no más de una copa de vino por día, lo cual puede reducir la frecuencia de NASH en personas con NAFLD) o se tratan las enfermedades subyacentes; si no se trata, la fibrosis progresa a una tasa promedio de una etapa cada 14 años, con un subgrupo que progresa con mayor rapidez. En individuos con NAFLD, la probabilidad de NASH aumenta por los factores siguientes: obesidad, ancianidad, ser estadounidense de raza distinta de la negra, género femenino, diabetes mellitus, hipertensión, niveles más altos de ALT o AST, mayor proporción AST/ALT, plaquetopenia, mayor nivel del péptido C en el ayuno y una calificación alta de esteatosis por ecografía. La NASH puede relacionarse con fibrosis hepática en 40% de los casos, con progresión a una velocidad de una etapa cada siete años; en 9 a 25% se desarrolla cirrosis, y en 30 a 50% de los pacientes cirróticos se presenta cirrosis descompensada después de 10 años. La evolución puede ser más grave en personas diabéticas que en el resto de la población. La mortalidad aumenta en pacientes con NAFLD, guarda relación con la etapa de fibrosis y es más probable que sea consecuencia de neoplasia maligna y cardiopatía isquémica que de hepatopatía. Los factores de riesgo de mortalidad son edad mayor, género masculino, raza caucásica, tabaquismo, índice de masa corporal alto, hipertensión, diabetes mellitus y cirrosis. La esteatosis es un cofactor para la progresión de fibrosis en pacientes con otras causas de hepatopatía crónica, como hepatitis C. El carcinoma hepatocelular es una complicación de la cirrosis ocasionada por NASH, al igual que para otras causas de cirrosis. NASH compone un porcentaje considerable de casos denominados como cirrosis criptógena y puede recurrir después de un trasplante hepático. La obesidad central es un factor de riesgo independiente de muerte por cirrosis debida a cualquier causa.

Cuándo referir

Se debe referir a pacientes con hígado graso no alcohólico que necesiten biopsia hepática para el diagnóstico.

CIRROSIS

Generalidades

La cirrosis ocupa el duodécimo lugar como causa de muerte en Estados Unidos, con una prevalencia de 0.27%, y es el efecto final de la lesión hepatocelular que conduce a fibrosis y regeneración nodular en todo el hígado. En Estados Unidos van en aumento las tasas de hospitalización por cirrosis e hipertensión portal. Las causas incluyen hepatitis viral crónica; alcohol; toxicidad farmacológica; hepatopatías autoinmunitarias y metabólicas, así como trastornos diversos. La celiaquía parece tener relación con incremento del riesgo de cirrosis. Muchos pacientes tienen más de un factor de riesgo (p. ej., hepatitis crónica y consumo de alcohol). Los estadounidenses de origen mexicano y de raza negra tienen una frecuencia más alta de cirrosis que los caucásicos debido a una tasa más alta de factores de riesgo. En pacientes con riesgo alto de lesión hepática (p. ej., consumo intenso de alcohol, obesidad, sobrecarga de hierro) se ha referido que el consumo de cantidades altas de café y té reduce el riesgo de cirrosis. El riesgo de hospitalización o muerte por dicha causa, según informes, guarda relación directa con el consumo de proteínas y colesterol y en forma inversa con el de carbohidratos.

La clasificación histológica más común de la cirrosis la divide en micronodular, macronodular y formas mixtas. Son términos descriptivos y no diferencian a las enfermedades; se puede identificar cada forma en el mismo paciente en fases diferentes de la enfermedad. En la cirrosis micronodular típica de la hepatopatía alcohólica (cirrosis de Laennec), los nódulos de regeneración (eFigura 16-17) no tienen mayor tamaño que los lobulillos originales, es decir, alrededor de 1 mm de diámetro o menos. La cirrosis macronodular se caracteriza por la aparición de nódulos de mayor tamaño que miden centímetros de diámetro y pueden contener venas centrales (eFigura 16-18); esa forma corresponde en mayor o menor grado a la cirrosis posnecrótica (poshepatítica, pero no necesariamente surge después de episodios de necrosis masiva y colapso del estroma. En la clínica se considera que la cirrosis evoluciona por tres etapas que guardan relación con el grosor de los tabiques fibrosos: compensada, compensada con várices y descompensada (ascitis, hemorragia por várices, encefalopatía o ictericia).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las características clínicas de cirrosis son consecuencia de disfunción hepatocelular, cortocircuito portosistémico e hipertensión portal. Es posible que los pacientes no tengan síntomas por periodos prolongados. Los síntomas pueden iniciar de manera gradual o, con menor frecuencia, en forma súbita (eFigura 16-19). En ocasiones hay debilidad, fatiga, alteración del sueño, calambres musculares y pérdida de peso. En la cirrosis avanzada por lo común aparece anorexia y puede ser extrema; con ésta surge náusea y a veces vómito, y también aminora la potencia muscular y la capacidad para hacer ejercicio (eFigura 16-20). Puede haber dolor abdominal y proviene de la hepatomegalia y la distensión de la cápsula de Glisson o de la presencia de ascitis. Puede haber anomalías menstruales (por lo común amenorrea), disfunción eréctil, pérdida de la líbido, esterilidad y ginecomastia en varones. La hematemesis es el síntoma inicial en 15 a 25% de los casos. El riesgo de caídas aumenta en pacientes hospitalizados con cirrosis que reciben fármacos psicoactivos.

Las manifestaciones cutáneas consisten en telangiectasias (invariablemente en la mitad superior del cuerpo) (eFiguras 16-21 y 16-22); eritema palmar (rubor en manchas en las eminencias tenar e hipotenar) (eFigura 16-23; véase eFigura 16-4) y contracturas de Dupuytren. Son frecuentes los signos de hipovitaminosis (glositis y queilitis). Por lo regular hay pérdida de peso, consunción (por sarcopenia) y la apariencia de enfermedad crónica. La ictericia (por lo común no constituye un signo inicial) es poco intensa al inicio y su gravedad aumenta en las etapas ulteriores de la enfermedad (véase eFigura 16-1). En 70% de los casos el hígado es palpable y está agrandado y firme, si no es que duro, y tiene un borde perfectamente definido o nodular; puede predominar en el lóbulo izquierdo. En 35 a 50% de los casos hay esplenomegalia y con esto aumenta el riesgo de complicaciones de la hipertensión portal. Se observa dilatación de las venas superficiales del abdomen (eFigura 16-24) y del tórax, lo que refleja la obstrucción intrahepática al flujo sanguíneo portal, al igual que las várices rectales. Las venas de la pared abdominal se llenan desde abajo cuando se comprimen. Datos tardíos son ascitis, derrames pleurales, edema periférico y equimosis. También aparecen en fecha tardía encefalopatía que se caracteriza por inversión de los ritmos de sueño y vigilia, asterixis, temblor, disartria, delirio, somnolencia y al final coma, excepto cuando son desencadenados por daño hepatocelular agudo o un episodio de hemorragia o infección de tubo digestivo. Es posible que hasta en 35% de los casos el síntoma de presentación sea fiebre, que por lo regular indica hepatitis alcohólica concurrente, peritonitis bacteriana espontánea o infección intercurrente.

B. Datos de laboratorio

En la cirrosis compensada puede haber anomalías de laboratorio mínimas o no haberlas. La anemia, un dato común, suele ser macrocítica; las causas son supresión de la eritropoyesis por alcohol, así como deficiencia de folato, hemólisis, hiperesplenismo y hemorragia de tubo digestivo oculta o franca. Puede haber leucopenia que indica hiperesplenismo, o leucocitosis que sugiere infección; la trombocitopenia, la citopenia más frecuente en los pacientes cirróticos, es secundaria a supresión medular alcohólica, septicemia, deficiencia de folato o secuestro esplénico. Puede observarse prolongación del tiempo de protrombina debido a la reducción de las concentraciones de factores de la coagulación (con excepción del factor VIII). Sin embargo, el riesgo hemorrágico no guarda relación con los resultados de los parámetros convencionales de la coagulación por las anomalías concomitantes asociadas a la fibrinólisis, y entre los pacientes hospitalizados menores de 45 años, la cirrosis se acompaña de un incremento del riesgo de tromboembolia venosa.

Las químicas sanguíneas reflejan lesión y disfunción hepatocelulares que se manifiestan por aumentos moderados de AST y fosfatasa alcalina e incremento progresivo de la bilirrubina. La albúmina sérica disminuye a medida que progresa la enfermedad; se incrementa la gammaglobulina, que puede alcanzar los mismos valores que en la hepatitis autoinmunitaria. En individuos con cirrosis es mayor el riesgo de diabetes mellitus, en particular cuando la primera se relaciona con infección por HCV, alcoholismo, hemocromatosis o NAFLD. Hay informes de deficiencia de vitamina D hasta en 91% de los pacientes con cirrosis. Algunos enfermos con cirrosis alcohólica tienen concentraciones séricas altas de troponina I cardiaca y péptido natriurético tipo B. En la cirrosis de cualquier causa a menudo se observan respuestas inotrópicas y cronotrópicas cardiacas amortiguadas al ejercicio, el estrés y los fármacos, así como disfunción ventricular sistólica y diastólica, en ausencia de otras causas conocidas de cardiopatía (“miocardiopatía cirrótica”), y prolongación del intervalo QT ante una circulación hipercinética, pero es rara la insuficiencia cardiaca manifiesta en ausencia de alcoholismo. La insuficiencia suprarrenal relativa al parecer es frecuente en individuos con cirrosis avanzada, incluso en ausencia de septicemia, y puede depender en parte de la disminución de la síntesis de colesterol y las mayores concentraciones de citocinas proinflamatorias.

C. Estudios de imagen

La ecografía permite valorar el tamaño del hígado y detectar ascitis o nódulos hepáticos, incluidos los carcinomas hepatocelulares pequeños (eFiguras 16-25 y 16-26). Junto con un estudio Doppler puede establecer la permeabilidad de las venas esplénica, portal y hepática (eFigura 16-27). Los nódulos hepáticos se distinguen mejor con una CT o MRI con contraste (eFigura 16-28). En nódulos que sugieren cáncer pueden tomarse biopsias guiadas mediante ecografía o CT.

D. Biopsia hepática

La biopsia hepática puede mostrar cirrosis inactiva (fibrosis con regeneración nodular) sin características específicas que sugieran la causa subyacente. También, es posible que existan otros datos de hepatopatía alcohólica, hepatitis crónica, NASH u otras causas específicas de cirrosis. Puede efectuarse una biopsia hepática mediante laparoscopia o, en pacientes con coagulopatía y ascitis, por acceso transyugular. Las combinaciones de pruebas sanguíneas habituales (p. ej., AST, recuento de plaquetas), incluida una presentación comercial de cinco pruebas llamada FibroSure, marcadores séricos de fibrosis hepática (ácido hialurónico, propéptido amino terminal de colágena tipo III, inhibidor hístico de matriz de metaloproteinasa 1) y ecografía o elastografía por resonancia magnética son posibles alternativas de la biopsia hepática para el diagnóstico o exclusión de cirrosis. En personas con hepatitis C crónica, una calificación baja en las pruebas FibroSure o la elastografía descarta de manera confiable la fibrosis avanzada, en tanto que la calificación alta es un factor predictivo confiable de fibrosis avanzada y las calificaciones intermedias no son concluyentes.

E. Otros estudios

La esofagogastroduodenoscopia confirma la presencia de várices y reconoce causas específicas de hemorragia en esófago, estómago y porción proximal del duodeno. En casos especiales, la medición de la presión en cuña de la vena hepática establece la presencia y causa de la hipertensión portal.

Diagnóstico diferencial

Las causas más frecuentes de cirrosis son el consumo de bebidas alcohólicas, la infección crónica por hepatitis C, NAFLD y la hepatitis B. La prevalencia de NAFLD ha aumentado de modo progresivo ante la frecuencia cada vez mayor de obesidad en Estados Unidos. La hemocromatosis es el trastorno genético identificado más a menudo, que origina cirrosis. Otras enfermedades asociadas a la cirrosis son la enfermedad de Wilson y la deficiencia de alfa-1-antitripsina (alfa-1-antiproteasa) (eFigura 16-29) y la celiaquía. La cirrosis primaria de vías biliares aparece más a menudo en mujeres que en varones, en tanto que la forma secundaria puede ser consecuencia de obstrucción crónica de las vías biliares por un cálculo, estenosis o una neoplasia. La insuficiencia cardiaca y la pericarditis constrictiva pueden culminar en fibrosis hepática (“cirrosis cardiaca”) complicada por ascitis. La telangiectasia hemorrágica hereditaria puede originar hipertensión portal, por el cortocircuito portosistémico y la transformación nodular del hígado, así como por la insuficiencia cardiaca de gasto alto. Muchos casos de cirrosis son “criptógenos”, en los cuales puede intervenir NAFLD no identificada. Las mutaciones en el gen que codifica la citoqueratina 8 se han vinculado con algunos casos de cirrosis criptógena; las mutaciones que reducen la actividad de la telomerasa y que acortan los telómeros aceleran la evolución de la fibrosis en personas con hepatopatía crónica.

Complicaciones

La hemorragia de tubo digestivo alto puede surgir por várices, gastropatía hipertensiva portal (eFigura 16-30) o úlcera gastroduodenal (cap. 15). Las várices también pueden ser consecuencia de trombosis de vena portal que puede complicar la cirrosis. La insuficiencia hepática puede ser desencadenada por alcoholismo, cirugía e infección. La disfunción de células de Küpffer de hígado (reticuloendotelial) y la menor capacidad opsónica pueden agravar el riesgo de infección sistémica (que puede aumentar todavía más con el uso de inhibidores de la bomba de protones) y que puede cuadruplicar la tasa de mortalidad. Estas infecciones incluyen las hospitalarias que pueden ser clasificadas como espontáneas de origen hemático, de vías urinarias, de pulmones, la peritonitis bacteriana espontánea, la infección por Clostridium difficile e infecciones vinculadas con intervenciones. Estas infecciones hospitalarias son causadas con mayor frecuencia por bacterias resistentes a múltiples fármacos. En 12 a 55% de los cirróticos se observa osteoporosis. El riesgo de carcinoma hepatocelular aumenta mucho en los cirróticos (cap. 39).

Tratamiento

A. Medidas generales

Lo más importante es la abstinencia de alcohol. La dieta debe ser apetitosa, con calorías suficientes (25 a 35 kcal/kg de peso corporal al día en casos de cirrosis compensada y 35 a 45 kcal/kg/día en personas desnutridas) y proteínas (1 a 1.15 g/kg/día en personas con cirrosis compensada y 1.5 g/kg/día en las que tienen desnutrición), y en caso de haber retención de líquidos, restricción de sodio. En presencia de encefalopatía hepática hay que disminuir el consumo de proteínas a no menos de 60 a 80 g/día. En términos generales, no son necesarios los complementos especializados que contienen aminoácidos de cadena ramificada para prevenir o combatir la encefalopatía de origen hepático o retrasar la insuficiencia hepática progresiva. Son convenientes los complementos vitamínicos. Puede ser de cierta utilidad para los calambres musculares la administración de L-carnitina, 300 mg por VO cada 6 h. Los pacientes con cirrosis deben recibir las vacunas contra HAV, HDV y neumocócica, así como la vacuna anual para la gripe. El trasplante hepático es curativo en pacientes elegibles para este procedimiento; están en fase de desarrollo tratamientos farmacológicos para detener la progresión o incluso revertir la cirrosis.

B. Tratamiento de las complicaciones

1. Ascitis y edema

La paracentesis diagnóstica está indicada en pacientes con ascitis de aparición reciente o en aquellos que han sido hospitalizados por complicaciones de la cirrosis; reduce la mortalidad, en especial si se realiza en las primeras 12 h de la hospitalización (eFiguras 16-31 y 16-32). En 1.6% de las paracentesis hay complicaciones graves, como hemorragia, infección o perforación intestinal, y se vinculan con la paracentesis terapéutica (en comparación con la diagnóstica) y posiblemente con la clase C de Child-Pugh, recuento plaquetario <50 000 células/μL (50 × 10⁹/L) y cirrosis alcohólica. Sin embargo, en enfermos con coagulopatías al parecer no son necesarias las transfusiones profilácticas antes de la paracentesis. Además del recuento celular y cultivo, es necesario determinar la concentración de albúmina en el líquido de ascitis; un gradiente de albúmina entre el suero y el líquido de ascitis (albúmina sérica menos albúmina del líquido de ascitis) ≥1.1 sugiere hipertensión portal. Un valor alto de adenosina desaminasa en el líquido ascítico indica peritonitis tuberculosa, pero la sensibilidad de la prueba disminuye en pacientes con hipertensión porta. En ocasiones, la ascitis cirrótica es quilosa (rica en triglicéridos); otras causas de esta última son neoplasia maligna, tuberculosis y cirugía o traumatismo reciente del abdomen. La ascitis en individuos con cirrosis es consecuencia de la hipertensión porta (mayor presión hidrostática); de la hipoalbuminemia (menor presión oncótica); de la vasodilatación periférica, tal vez mediada por la liberación de óxido nítrico (inducida por endotoxina) de los vasos esplácnicos y sistémicos; como resultado, aumentan las concentraciones de renina y angiotensina, y la retención de sodio por los riñones; es deficiente la inactivación de la aldosterona por el hígado y hay mayor secreción de esta última hormona como consecuencia del incremento de la producción de renina (eFigura 16-33).

En los individuos con ascitis, la excreción urinaria de sodio suele ser <10 meq/L (10 mmol/L). En la cirrosis también se deteriora la excreción de agua libre y puede presentarse hiponatremia.

En todos los pacientes con ascitis cirrótica puede restringirse al inicio el consumo de sodio alimenticio a 2 000 mg/día; una vez que se presenta la diuresis es posible liberar un poco el consumo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados y deben evitarse los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, así como los antagonistas de la angiotensina II. En algunos pacientes, la ascitis disminuye pronto con reposo en cama y restricción de sodio alimentario. A menudo se restringe el consumo de líquido (800 a 1 000 ml/día) en pacientes con hiponatremia. Debe considerarse el tratamiento de la hiponatremia grave (concentraciones de sodio <125 meq/L [125 mmol/L]) con antagonistas de los receptores de vasopresina (como conivaptan intravenoso, en dosis de 20 mg al día), pero el tratamiento es costoso, causa sed y no prolonga la supervivencia; el tolvaptan oral está contraindicado en personas con hepatopatía porque puede ser hepatotóxico.

En individuos que no responden a la restricción de sal debe administrarse espironolactona, por lo general combinada con furosemida. Un curso inicial de furosemida, 80 mg por vía IV, que muestra incremento del sodio urinario a 750 mmol en 8 h, puede predecir una respuesta positiva al tratamiento diurético. La primera dosis de espironolactona es de 100 mg por VO al día, que puede aumentarse en fracciones de 100 mg cada tres a cinco días (hasta llegar a la dosis diaria máxima convencional de 400 mg/día, aunque se han utilizado dosis mayores), hasta lograr la diuresis, casi siempre antecedida por un aumento de la concentración urinaria de sodio. Una concentración de sodio en orina que rebase la concentración de potasio guarda relación con una excreción de sodio en 24 h >78 mmol/día, que anticipa la posibilidad de diuresis en individuos que cumplen en forma estricta una dieta con restricción de sal. Es importante vigilar la aparición de hiperpotasemia. En pacientes que no toleran la espironolactona por efectos secundarios, como ginecomastia dolorosa, puede administrarse amilorida (otro diurético ahorrador de potasio) en dosis de 5 a 10 mg orales diarios. La diuresis aumenta con la adición de un diurético de asa, como la furosemida. Sin embargo, este diurético potente conserva su efecto incluso con una tasa de filtración glomerular decreciente, con la consiguiente hiperazoemia prerrenal. La dosis oral de furosemida varía de 40 a 160 mg/día, y para administrar el fármaco debe vigilarse la presión arterial, la diuresis, el estado mental y los electrólitos séricos, en especial el potasio. El objetivo de la pérdida de peso en ascíticos sin edema periférico relacionado no debe ser >0.5 a 0.7 kg/día.

En individuos con ascitis masiva y alteración respiratoria, ascitis resistente a diuréticos o efectos secundarios intolerables de los diuréticos, es eficaz la paracentesis de gran volumen (>5 L). La administración simultánea de albúmina intravenosa en dosis de 6 a 8 g/L de líquido de ascitis extraído protege el volumen intravascular y evita la disfunción circulatoria posterior a la paracentesis, aunque su utilidad es motivo de controversia. Además, el uso de albúmina añade un gasto considerable. La paracentesis de gran volumen puede repetirse todos los días hasta que se resuelva en gran parte la ascitis y puede disminuir la necesidad de hospitalización. Si es posible, deben continuarse los diuréticos con la esperanza de evitar que recurra la ascitis.

La TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) es un tratamiento eficaz de la hemorragia de várices resistente al tratamiento estándar (p. ej., ligadura endoscópica con banda de caucho), y se ha demostrado que es favorable para el tratamiento de la ascitis grave resistente. La técnica consiste en la inserción de una endoprótesis metálica expansible entre una rama de las venas hepática y porta sobre un catéter que se inserta por la vena yugular interna. En cerca de 75% de los casos seleccionados es posible aumentar la excreción renal de sodio y controlar la ascitis resistente a diuréticos. La tasa de éxito es menor en individuos con insuficiencia renal crónica subyacente. Al parecer, la TIPS es el tratamiento de elección del hidrotórax hepático resistente (translocación de ascitis al espacio pleural a través del diafragma). Cuando está contraindicada la TIPS puede ser eficaz la toracoscopia videoasistida con pleurodesis y uso de talco. Las complicaciones de TIPS comprenden encefalopatía hepática en 20 a 30% de los casos, infección, estenosis de la derivación hasta en 60% de los casos y obstrucción de la derivación hasta en 30% de los casos cuando se utilizan endoprótesis desnudas. Sin embargo, las endoprótesis cubiertas con politetrafluoroetileno se acompañan de tasas de permeabilidad prolongada de 80 a 90%. Para mantener la permeabilidad de largo plazo a menudo se necesitan revisiones periódicas de la derivación. En muchos casos es posible conservar la derivación mediante dilatación con globo, trombólisis local o colocación de una endoprótesis adicional. La TIPS es muy útil en pacientes que necesitan control a corto plazo de la hemorragia por várices o ascitis hasta que pueda realizarse el trasplante hepático. En personas con ascitis resistente, TIPS genera tasas más bajas de recurrencia de ascitis y síndrome hepatorrenal, pero tasas más altas de encefalopatía hepática que las observadas con la repetición de la paracentesis de gran volumen. En un estudio y en un metaanálisis se demostró un beneficio en la supervivencia. Después de la TIPS, la insuficiencia renal crónica, la encefalopatía resistente, disfunción diastólica cardiaca y la hiperbilirrubinemia (>5 mg/100 ml [85.5 μmol/L]) se acompañan de mortalidad.

Las derivaciones peritoneovenosas en ocasiones se practican en sujetos con ascitis maligna, pero no se utilizan en la acitis cirrótica resistente al tratamiento, por el índice tan elevado de complicaciones que producen; por la coagulación intravascular diseminada que surge en 65% de los pacientes (25% sintomáticos y 5% graves); por las infecciones bacterianas en 4 a 8% de ellos; por insuficiencia cardiaca en 2 a 4%, y hemorragia de várices por la expansión repentina del volumen intravascular. En la actualidad se prefiere TIPS en caso de ascitis resistente a tratamiento.

2. Peritonitis bacteriana espontánea

Este trastorno lo anuncia la aparición de dolor abdominal, ascitis cada vez mayor, fiebre y encefalopatía progresiva en una persona con ascitis de origen cirrótico; lo habitual es que los síntomas sean poco intensos. (Por analogía, el empiema bacteriano espontáneo puede complicar el hidrotórax de origen hepático y su tratamiento es similar.) Los factores de riesgo en los cirróticos con ascitis son hemorragia de várices gastroesofágicas y posiblemente el uso de un inhibidor de bomba de protones. La paracentesis muestra el líquido ascítico con, muy a menudo, recuento total de leucocitos de hasta 500 células/μL con cifra alta de polimorfonucleares (PMN, polymorphonuclear cells) (≥ 250 células/μL) y concentración de proteínas de 1 g/100 ml (10 g/L) o menos, que corresponden a la disminución de la actividad opsónica de origen ascítico. El diagnóstico rápido de peritonitis bacteriana se establece con gran especificidad por medio de tiras reactivas rápidas que detectan la esterasa leucocítica en el líquido de ascitis, pero es poca su sensibilidad para su uso habitual. Con los cultivos de líquido de ascitis se obtiene la mayor probabilidad diagnóstica (positividad de 80 a 90%) y para ello se utilizan recipientes de cultivo especializados que se inoculan de manera directa a la cabecera del enfermo. Los microorganismos aislados más a menudo son Escherichia coli y Streptococcus sp. Los cocos grampositivos son los microorganismos aislados más a menudo en pacientes a quienes se practicó una técnica penetrante como la colocación de un catéter en vena central y la frecuencia de enterococos aislados va en aumento. Muy pocas veces se observan anaerobios. Mientras llegan los resultados del cultivo, si hay 250 PMN/μL o más, o síntomas o signos de infección, se inicia antibioticoterapia intravenosa con 2 g de cefotaxima cada 8 a 12 h al menos cinco días. Otras opciones son ceftriaxona, amoxicilina con ácido clavulánico y levofloxacina (en personas que no reciben profilaxis con fluoroquinolonas). Otros regímenes eficaces en pacientes escogidos son ofloxacina por VO, a razón de 400 mg dos veces al día por siete días, o en la persona que no había recibido una fluoroquinolona para profilaxis contra peritonitis bacteriana, un ciclo de ciprofloxacina intravenosa por dos días a razón de 200 mg dos veces al día, seguida de ciprofloxacina oral, en dosis de 500 mg dos veces al día por cinco días. Se ha recomendado la administración de un carbapenémico para pacientes con peritonitis bacteriana espontánea hospitalaria. La administración complementaria de albúmina intravenosa (la cual posee efectos antiinflamatorios además de expandir el volumen plasmático) previene más daño renal y reduce la mortalidad, en particular en pacientes con creatinina sérica >1 mg/100 ml (83.3 μmol/L), nitrógeno ureico sanguíneo >30 mg/100 ml (10.8 mmol/L) o bilirrubina total >4 mg/100 ml (68.4 μmol/L). Si es necesario, la respuesta al tratamiento se corrobora con una disminución del recuento de PMN de al menos 50% en las paracentesis repetidas 48 h después de iniciar el tratamiento. La tasa global de mortalidad es alta (incluso 30% durante la hospitalización y llega a 70% al año). La mortalidad se puede predecir por el modelo 22/11: calificación MELD >22 y recuento leucocítico en sangre periférica >11 000 células/μL (11 × 10⁹/L). Las personas con cirrosis y choque séptico tienen una frecuencia alta de insuficiencia suprarrenal relativa que obliga a la administración de hidrocortisona.

Entre quienes sobreviven a la peritonitis bacteriana se puede disminuir el riesgo de recurrencia con norfloxacina de largo plazo, en dosis de 400 mg VO diariamente; o de ciprofloxacino (p. ej., 500 mg VO una o dos veces al día), aunque en la recurrencia, el microorganismo causal suele ser resistente a las fluoroquinolonas; o trimetoprim-sulfametoxazol (p. ej., un comprimido con dosis doble cinco veces por semana). En pacientes cirróticos de alto riesgo sin peritonitis previa (p. ej., los que tienen concentraciones de proteínas <1.5 g/100 ml en líquido ascítico y bilirrubina sérica >3 mg/100 ml (51.3 μmol/L), creatinina sérica >1.2 mg/100 ml (99.96 μmol/L), nitrógeno ureico sanguíneo ≥25 mg/100 ml (9 mmol/L) o sodio ≤130 meq/L [≤130 mmol/L]), el riesgo de peritonitis, síndrome hepatorrenal y mortalidad por al menos un año puede reducirse por norfloxacina profiláctica en dosis de 400 mg VO una vez al día. En pacientes hospitalizados por hemorragia aguda por várices, la administración de norfloxacina oral (400 mg cada 12 h) o ceftriaxona intravenosa (1 g por día), que puede ser preferible, por siete días, reduce el riesgo de peritonitis bacteriana.

3. Síndrome hepatorrenal

El síndrome hepatorrenal ocurre hasta en 10% de los pacientes con cirrosis avanzada y ascitis. Se caracteriza por 1) hiperazoemia (aumento de las concentraciones séricas de creatinina por arriba de 0.3 mg/100 ml [26.5 μmol/L]) en menos de 48 h o aumento de 50% o más a partir de las cifras iniciales en los siete días previos en ausencia de uso reciente de fármacos nefrotóxicos, 2) signos macroscópicos de lesión renal estructural, 3) estado de choque y 4) falta de mejoría de la función renal después de dos días de haber interrumpido el tratamiento con diuréticos y de haber expandido el volumen con albúmina, 1 g/kg, hasta un máximo de 100 g/día. Entre sus signos típicos están oliguria, hiponatremia y disminución de la concentración de sodio en orina. El síndrome hepatorrenal se diagnostica sólo después de descartar otras causas de nefropatía aguda (incluidos hiperazoemia prerrenal y necrosis tubular aguda). Las concentraciones de lipocalina en la gelatinasa de neutrófilos en orina (normal, 20 ng/ml) pueden ayudar a diferenciar entre el síndrome hepatorrenal (105 ng/ml), nefropatías crónicas (50 ng/ml) y lesión renal aguda (325 ng/ml). El síndrome hepatorrenal tipo I se caracteriza por duplicación de la concentración sérica de creatinina hasta una concentración mayor de 2.5 mg/100 ml (208.25 μmol/L) o disminución a la mitad de la depuración de creatinina a menos de 20 ml/min (0.34 ml/s/1.73 m² de área de superficie corporal) en menos de 2 semanas. El síndrome hepatorrenal tipo II muestra evolución más lenta y es de tipo crónico. La patogenia comprende vasoconstricción renal intensa, tal vez por la disminución de la síntesis de vasodilatadores por los riñones, como la prostaglandina E2 y menor flujo total de sangre por ellos; en la imagen histológica los riñones se obsevan normales. El hecho desencadenante suele ser la disminución repentina del gasto cardiaco. Además de la interrupción de los diuréticos, pueden surgir la mejoría clínica y una prolongación en la supervivencia a corto plazo después de la venoclisis con albúmina, en combinación con alguno de los siguientes regímenes con vasoconstrictores, por siete a 14 días: midodrina oral, a la que se agrega octreótido, por vía subcutánea o intravenosa; terlipresina intravenosa (no se distribuye en Estados Unidos, pero pudiera ser el fármaco preferido en caso de contar con ella); o norepinefrina intravenosa. Según informes, la midodrina oral, 7.5 mg tres veces al día, con los diuréticos, aumenta la presión arterial para transformar la ascitis resistente en un cuadro sensible a dichos fármacos. Se ha relacionado la prolongación de la supervivencia con el uso del sistema molecular adsorbente recirculante (MARS, molecular adsorbent recirculating system), un método de diálisis modificado que elimina de manera selectiva sustancias unidas a la albúmina. También es posible observar mejoría, y en ocasiones normalización de la función renal, después de TIPS; hay informes de que puede predecirse la supervivencia mayor de un año con la combinación de una concentración de bilirrubina sérica <3 mg/100 ml (50 μmol/L) y recuento plaquetario >75 000/μl (75 × 10⁹/L). En el síndrome hepatorrenal tienen utilidad incierta la hemofiltración venovenosa continua y la hemodiálisis. El trasplante hepático es el tratamiento de elección, pero muchos pacientes mueren antes de obtener un donador de hígado. La mortalidad guarda relación con la calificación MELD y la presencia de respuesta inflamatoria sistémica. El síndrome hepatorrenal tipo 1 a menudo es irreversible en pacientes con infección sistémica. La probabilidad de supervivencia a tres meses entre los pacientes con síndrome hepatorrenal (15%) es menor que en caso de insuficiencia renal acompañada de infecciones (31%), hipovolemia (46%) y enfermedad parenquimatosa renal (73%).

4. Encefalopatía hepática

La encefalopatía hepática es un estado de alteración de la función del sistema nervioso central que se debe a la imposibilidad del hígado de destoxificar las sustancias nocivas de origen intestinal por disfunción hepatocelular y por cortocircuito portosistémico. Se ha señalado que una mutación en la región del promotor del gen de la glutaminasa de tipo renal incrementa el riesgo de que se desarrolle encefalopatía manifiesta, cifra que va de 19 al 40% en pacientes con cirrosis. El espectro clínico va desde inversión diurna-nocturna y deterioro intelectual leve hasta coma. Los pacientes con encefalopatía hepática oculta (antes mínima) no tienen síntomas clínicos, pero muestran déficit cognitivos y psicomotores menores, déficit de atención y mayor frecuencia de accidentes de tránsito. Las etapas de la encefalopatía franca son: 1) confusión leve; 2) somnolencia; 3) estupor, y 4) coma. Un sistema de estadificación revisado conocido como SONIC (espectro de daño neurocognitivo en la cirrosis, [spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis]) comprende encefalopatía ausente, oculta y en etapas dos a cuatro. La toxina que se identifica y mide con mayor facilidad es amoniaco, pero no es la única que origina alteración del estado mental. Un elemento fundamental de la patogenia es el edema cerebral de grado mínimo y la turgencia de astrocitos acompañada de un menor consumo de oxígeno por el encéfalo y una mayor producción de especies de oxígeno reactivo y de óxido de nitrógeno que inducen las modificaciones de RNA y proteínas, y la disfunción de neutrófilos; con ello hay afectación de la función encefálica. Entre los factores que contribuyen al edema cerebral están el amoniaco, la hiponatremia, las benzodiacepinas y las citocinas. La hemorragia de tubo digestivo aumenta de manera notable la cantidad de proteínas en el intestino y precipita el desarrollo rápido de encefalopatía. Otros factores precipitantes son estreñimiento, alcalosis y deficiencia de potasio inducida por diuréticos, opioides, hipnóticos y sedantes; fármacos que contienen amonio o compuestos amino; paracentesis con la subsiguiente hipovolemia; infección hepática o generalizada, y derivación portosistémica (incluida la TIPS). El diagnóstico se basa sobre todo en la detección de signos y síntomas característicos, entre ellos asterixis. Una aplicación de teléfonos inteligentes, denominada EncephalApp que utiliza la prueba de Stroop (pedir a los pacientes que digan el color de una palabra escrita más que la palabra misma, aun cuando la palabra corresponda al nombre de un color diferente) ha demostrado ser de utilidad para la detección de encefalopatía hepática oculta. Se utilizan más bien como instrumentos de investigación los métodos psicométricos y la frecuencia de centelleo crítica. La importancia de los estudios de neuroimágenes (p. ej., PET cerebral, espectroscopia de resonancia magnética) en el diagnóstico de encefalopatía hepática es cada vez mayor.

Durante los episodios agudos deben suspenderse las proteínas si el paciente no puede comer. Cuando el sujeto reanuda la ingestión, el consumo de proteínas debe ser de 60 a 80 g/día según se tolere; se toleran mejor las proteínas vegetales que las animales. Es necesario controlar la hemorragia de tubo digestivo y eliminar la sangre, lo cual se logra con 120 ml de citrato de magnesio por VO o sonda nasogástrica cada 3 a 4 h hasta que se elimina a simple vista la sangre de las heces, o mediante la administración de lactulosa. Es incierto el valor del tratamiento de pacientes con encefalopatía hepática oculta (antes mínima). Los probióticos pueden ofrecer algún beneficio.

La lactulosa, un disacárido sintético no absorbible disponible en forma de jarabe, se digiere por acción bacteriana en ácidos grasos de cadena corta en el colon y produce acidificación de su contenido, lo cual favorece la formación de ion amonio en la ecuación NH₄⁺ ⇓ NH₃ + H⁺; el NH₄⁺ no es absorbible, en tanto que el NH₃ se absorbe y se considera neurotóxico. La lactulosa también propicia un cambio en la flora intestinal, de tal modo que se encuentran menos microorganismos que formen amoniaco. Cuando se administra lactulosa por vía oral, la dosis inicial en la encefalopatía hepática aguda es de 30 ml tres o cuatro veces al día. La dosis se ajusta de manera tal que ocurran dos o tres defecaciones blandas al día. Cuando se administra por vía rectal porque el paciente no está en condiciones de tomar los fármacos por VO, la dosis es de 300 ml de lactulosa en 700 ml de solución salina o solución de sorbitol, como enema de retención por 30 a 60 min; puede repetirse cada 4 a 6 h. La limpieza intestinal con polietilenglicol para colonoscopia es eficaz en pacientes con encefalopatía hepática oculta. El uso continuo de lactulosa después de un episodio de encefalopatía aguda reduce la frecuencia de recurrencias. (El lactilol es el polvo menos dulce entre los disacáridos; puede servir como alternativa en algunos países, pero no en Estados Unidos).

La flora intestinal productora de amoniaco también puede controlarse con un antibiótico oral. Es preferible la rifaximina, un fármaco no absorbible que se administra en dosis de 550 mg por VO cada 12 h; está demostrado que también mantiene la remisión y reduce el riesgo de una nueva hospitalización por encefalopatía hepática durante un periodo de 24 h con o sin uso simultáneo de lactulosa. También es beneficioso el metronidazol, 250 mg orales cada 8 h. En el pasado, se utilizaba el sulfato de neomicina en dosis de 0.5 a 1 g por vía oral cada 6 o 12 h durante siete días pero eran frecuentes los efectos adversos (diarrea, absorción deficiente, infecciones sobreañadidas, ototoxicidad y nefrotoxicidad) en particular después de uso prolongado. Los pacientes que no responden a la lactulosa sola mejoran con un régimen de antibióticos además de la lactulosa.

Es importante evitar los opioides y sedantes que son metabolizados o excretados por el hígado. Cuando la agitación es pronunciada, se puede administrar oxazepam en dosis de 10 a 30 mg, que no es metabolizado en el hígado y se administra por VO o sonda nasogástrica. Se debe corregir la deficiencia de cinc, si la hay, con sulfato de cinc oral, 600 mg por día divididos en varias dosis. El benzoato de sodio, 5 g por VO cada 12 h, el aspartato de ornitina, 9 g por VO cada 8 h y la L-acilcarnitina (un factor esencial en el transporte mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga), 4 g por VO al día, reducen la concentración sanguínea del amoniaco, pero la experiencia con estos fármacos es menor que con la lactulosa. El flumazenilo es eficaz en casi 30% de pacientes con encefalopatía grave de origen hepático, pero su efecto es breve y se necesita su administración intravenosa. Por lo común no es necesario usar un complemento alimenticio especial enriquecido con aminoácidos de cadena ramificada, excepto en pacientes ocasionales que no toleran los complementos proteínicos habituales.

Está en fase de investigación el tratamiento a base de acarbosa (inhibidor de la alfa-glucosidasa) y el fenilbutirato de glicerol; también se valoran otros tratamientos que incluyen prebióticos y probióticos para modular la flora intestinal; antiinflamatorios para aplacar la neuroinflamación, y diálisis con albúmina extracorporal (MARS).

5. Coagulopatía

La hipoprotrombinemia causada por desnutrición e hipovitaminosis K puede ser tratada con vitamina K (p. ej., 5 mg de fitonadiona por VO o IV, diariamente); sin embargo, dicho tratamiento es ineficaz si hay síntesis deficiente de los factores de la coagulación a causa de alguna hepatopatía. En tales casos, para corregir el tiempo de protrombina prolongado se necesitan grandes volúmenes de plasma fresco congelado (cap. 14). El plasma en venoclisis, por su efecto transitorio, no está indicado, salvo en casos de hemorragia activa o antes de algún procedimiento con penetración corporal, e incluso en tales circunstancias se ha cuestionado su utilidad por las alteraciones concomitantes en los factores antihemostáticos y porque el riesgo de hemorragia no guarda relación con la INR. Una alternativa pudiera ser el uso del factor VIIa activado, obtenido por bioingeniería, pero es un producto costoso y conlleva un riesgo de 1 a 2% de complicaciones trombóticas. El eltrombopag disminuye la necesidad de transfusiones plaquetarias en personas cirróticas y con un recuento plaquetario menor de 50 000 células/μcL (50 × 10⁹/L) que se someterán a técnicas penetrantes, pero dicho fármaco se acompaña de un mayor riesgo de trombosis de la vena porta.

6. Hemorragia por várices esofágicas

Véase (eFigura 16-34). cap. 15.

7. Síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonar

La dificultad para respirar en individuos con cirrosis puede deberse a restricción pulmonar y atelectasia por ascitis masiva o hidrotórax hepático. El síndrome hepatopulmonar, que ocurre en 5 a 32% de los pacientes con cirrosis, es la tríada de hepatopatía crónica, incremento del gradiente alveoloarterial cuando el paciente respira aire del ambiente, y dilataciones vasculares o comunicaciones arteriovenosas intrapulmonares que dan lugar a un cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda. Se supone que el síndrome es consecuencia de una mayor producción de óxido nítrico por pulmones y polimorfismos de genes que intervienen en la regulación de la angiogénesis, pero que no guardan relación con los grados de disfunción hepática e hipertensión porta. La participación de la disfunción endotelial la sugiere una mayor concentración del antígeno factor de von Willebrand en pacientes afectados. Muchas veces, los enfermos tienen más disnea (platipnea) y desoxigenación arterial (ortodesoxia) en la posición erguida que en decúbito dorsal. El diagnóstico se sospecha en individuos cirróticos con valor en oximetría de pulso de 96% o menos.

La ecocardiografía con realce de contraste es una prueba de detección sensible para identificar dilataciones vasculares pulmonares, en tanto que es más específica la gammagrafía pulmonar de riego con albúmina macroagregada, que sirve para confirmar el diagnóstico. Se puede utilizar una CT de alta resolución para detectar los vasos pulmonares dilatados que se pueden corregir por medio de embolización en los pacientes con hipoxemia grave (PO₂ <60 mmHg [7.8 kPa]) que no responden al oxígeno complementario.

Las medidas médicas han sido desalentadoras; en algunos experimentos, elementos como el azul de metileno intravenoso, el polvo de ajo oral, el norfloxacino por VO y el micofenolato de mofetilo pueden mejorar la oxigenación al inhibir la vasodilatación inducida por óxido nítrico y la angiogénesis; con la pentoxifilina se puede evitar el síndrome hepatopulmonar porque anula la producción del factor de necrosis tumoral. En los individuos con hipoxemia pronunciada se recomienda administrar oxígeno durante un periodo prolongado. El síndrome puede revertirse con trasplante hepático, aunque la mortalidad posoperatoria es mayor en individuos con tensión de oxígeno arterial preoperatoria <44 mmHg (5.9 kPa) o derivación intrapulmonar considerable. La TIPS puede ofrecer paliación en pacientes con síndrome hepatopulmonar que esperan un trasplante.

Ocurre hipertensión portopulmonar en 0.7% de los sujetos con cirrosis; se piensa que es consecuencia de un exceso de vasoconstrictores circulantes, en particular endotelina-1. Se ha publicado que el género femenino y la hepatitis autoinmunitaria son factores de riesgo y existen grandes cortocircuitos portosistémicos espontáneos en muchos pacientes afectados, lo cual se relaciona con falta de respuesta terapéutica. En casos confirmados por el cateterismo de las cavidades derechas del corazón, la administración de la prostaglandina epoprostenol, de los antagonistas del receptor de endotelina, bosentán o ambrisentán, o de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 sildenafilo o tadalafilo puede reducir la hipertensión pulmonar y, por tanto, facilitar el trasplante hepático. Los β-bloqueadores disminuyen la capacidad para el ejercicio y están contraindicados; los antagonistas de los conductos del calcio deben administrarse con cautela porque pueden agravar la hipertensión portal. El trasplante hepático está contraindicado en individuos con hipertensión pulmonar moderada o grave (presión pulmonar media >35 mmHg).

C. Trasplante de hígado

Está indicado el trasplante hepático en casos especiales de hepatopatía crónica progresiva irreversible, insuficiencia hepática aguda y ciertas metabolopatías en las cuales el defecto metabólico se encuentra en el órgano. Las contraindicaciones absolutas son neoplasia maligna (excepto los carcinomas hepatocelulares pequeños en hígado cirrótico; véase cap. 39), enfermedad cardiopulmonar avanzada (excepto síndrome hepatopulmonar) y septicemia. Las contraindicaciones relativas son edad mayor de 70 años, obesidad patológica, trombosis venosa portal y mesentérica, abuso activo de alcohol o drogas, desnutrición acentuada y falta de comprensión del paciente. Con el surgimiento del tratamiento antirretroviral eficaz para la enfermedad por VIH, una causa importante de mortalidad en estos pacientes es la hepatopatía por infección con HCV y HBV; la experiencia preliminar sugiere que el resultado final del trasplante de hígado es semejante al de los receptores de este último no infectados con VIH. Los alcohólicos deben interrumpir el alcohol por seis meses. Debe considerarse el trasplante de hígado en enfermos con declinación del estado funcional, aumento de la bilirrubina, disminución de la albúmina, empeoramiento de la coagulopatía, ascitis resistente, hemorragia por várices recurrente o deterioro de la encefalopatía. El trasplante combinado de hígado y riñón conviene en personas que tienen insuficiencia renal coexistente que se considera irreversible. El principal impedimento para el uso más generalizado del trasplante de hígado es la escasez de órganos donados. En algunos casos, una opción cada vez mayor es el trasplante de hígado de donador vivo adulto, y se están usando donadores que cumplen criterios más amplios. En la actualidad, las tasas de supervivencia a cinco años publicadas alcanzan 80%. Es posible que en el hígado trasplantado recurran carcinoma hepatocelular, hepatitis B y C, y algunos casos de síndrome de Budd-Chiari y hepatopatía autoinmunitaria. La incidencia de recurrencia de hepatitis B puede reducirse con el tratamiento preoperatorio y posoperatorio con análogos nucleósidos o análogos nucleótidos y con la administración preoperatoria de HBIG; la hepatitis C puede tratarse con fármacos antivirales de acción directa. La inmunodepresión se lleva a cabo con una combinación de ciclosporina o tacrolimús o sirolimús, corticoesteroides, azatioprina y micofenolato mofetilo; puede complicarse por infecciones, insuficiencia renal, trastornos neurológicos y toxicidad farmacológica, así como rechazo del injerto, oclusión vascular o fugas biliares. Los pacientes tienen riesgo de obesidad, diabetes mellitus e hiperlipidemia. La combinación de prebióticos y probióticos antes del día del trasplante o el mismo día, aminora la frecuencia de infección después de cirugía.

Pronóstico

Los sistemas de calificación pronóstica de la cirrosis son el de Child-Turcotte-Pugh y el MELD (cuadro 16-7). Este último, que incorpora las concentraciones séricas de bilirrubina y creatinina y la razón internacional normalizada (INR), también cuantifican el riesgo de muerte en personas con hepatopatía terminal y es en particular útil para anticipar la supervivencia a corto y mediano plazos y complicaciones de la cirrosis (como peritonitis bacteriana), así como para determinar las prioridades de asignación de hígados donados. Se conceden puntos adicionales (excepción de MELD) a pacientes con situaciones como el síndrome hepatopulmonar y el carcinoma hepatocelular que pudieran beneficiarse del trasplante de hígado. Puede mejorar la similitud de las puntuaciones MELD entre hospitales diversos si se calibra INR con base en muestras testigo del tiempo de protrombina que incluyan a pacientes con hepatopatía y no los que reciben anticoagulantes por vía oral; esta estrategia no se puede practicar con facilidad. Se necesita una calificación MELD >14 para estar dentro de la lista de elegibles para trasplante de hígado. En personas con una calificación MELD relativamente baja (<21) y una prioridad pequeña en cuanto a trasplante de hígado, elementos adicionales e independientes de anticipación de la muerte son concentraciones séricas bajas de sodio (<130 mEq/L [130 mmol/L]), incremento del gradiente de tensión venosa hepática, ascitis persistente y una baja calidad de vida por la mala salud, y están en consideración otros elementos adicionales independientes predictores de mortalidad y modificaciones de la calificación MELD, incluida una que incorpora las concentraciones de sodio sérico (MELDNa). Sólo la mitad de las personas con disfunción hepática grave (albúmina sérica <3 g/100 ml [30 g/L]); bilirrubina >3 mg/100 ml [51.3 μmol/L]); ascitis, encefalopatía, caquexia y hemorragia de tubo digestivo alto) viven seis meses sin trasplante. El riesgo de muerte en este subgrupo de pacientes con cirrosis avanzada proviene de la consunción muscular, tener 65 años o más; presión arterial media de 82 mmHg o menos; insuficiencia renal, disfunción cognitiva, insuficiencia ventilatoria y tiempo de protrombina de 16 s o más, así como tratamiento tardío y subóptimo de septicemia e infecciones secundarias. Para pacientes cirróticos hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos, se ha notificado que la calificación del Royal Free Hospital, que incluye bilirrubina sérica, INR, lactato en suero, gradiente alveolo-arterial de oxígeno y nitrógeno ureico en sangre, predice la mortalidad. La insuficiencia renal aumenta la mortalidad hasta en siete veces en pacientes con cirrosis. La obesidad y la diabetes mellitus al parecer son factores de riesgo de deterioro clínico y la mortalidad por cirrosis, al igual que la persistencia en el consumo de bebidas alcohólicas en personas con cirrosis alcohólica. El uso de β-antagonistas para la hipertensión portal es beneficioso al inicio de la evolución, pero se le vincula con acortamiento de la supervivencia en personas con ascitis resistente al tratamiento, por su efecto negativo en la reserva compensadora del corazón. Estos enfermos corren el riesgo de sufrir carcinoma hepatocelular, con tasas de 3 a 5% por año en el caso de cirrosis alcohólica y la relacionada con hepatitis viral. El trasplante de hígado ha mejorado de manera notable la perspectiva en individuos elegibles con cirrosis que se refieren para valoración al comienzo de la enfermedad. Los pacientes con cirrosis compensada tienen mayor prioridad para el trasplante hepático si se descubre que su lesión es >2 cm de diámetro e indicativa de carcinoma hepatocelular. La mortalidad hospitalaria por cirrosis ha disminuido de 9.1% en el año 2002 a 5.4% en el año 2010, y la debida a hemorragia por várices en pacientes con cirrosis disminuyó de 40% en el año 1980 a 15% en el año 2000. Los individuos hospitalizados con cirrosis y un proceso infeccioso se encuentran en riesgo alto de padecer infecciones subsecuentes, en particular si son ancianos, si reciben inhibidores de la bomba de protones o si reciben profilaxis con antibióticos por peritonitis bacteriana espontánea. Están en fase de investigación tratamientos médicos para revertir la fibrosis hepática.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Antes de que la calificación MELD sea de 14 o más alta.

• Para endoscopia del tubo digestivo alto a fin de detectar várices gastroesofágicas.

Cuándo hospitalizar

• Hemorragia de tubo digestivo.

• Encefalopatía hepática en etapas tres a cuatro.

• Deterioro de la función renal.

• Hiponatremia grave.

• Infección grave.

• Hipoxia profunda.

COLANGITIS BILIAR PRIMARIA (CIRROSIS BILIAR PRIMARIA)

Generalidades

La cirrosis biliar primaria es una hepatopatía crónica que se caracteriza por destrucción autoinmunitaria de conductos biliares intrahepáticos pequeños y colestasis. Se ha propuesto la designación del término “colangitis biliar primaria” en lugar de cirrosis biliar primaria porque muchos pacientes no tienen cirrosis. Se inicia de manera gradual, casi siempre en mujeres de 40 a 60 años de edad, y con frecuencia se detecta por el dato casual de concentraciones altas de fosfatasa alcalina. Se calcula que en Estados Unidos las tasas de incidencia y prevalencia para mujeres son de 4.5 y 65.4 por 100 000, de manera respectiva, y para varones de 0.7 y 12.1 por 100 000, respectivamente. La frecuencia de la enfermedad en familiares de primer grado de personas afectadas es de 1.3 a 6% y la tasa de concordancia en gemelos idénticos es alta. La cirrosis biliar primaria está vinculada con HLA DRB1*08 y DQB1 y también los genes IL12A y IL12RB2, que codifican los receptores alfa y beta-2 de interleucina 12, de manera respectiva, e IRF5-TNPO3 que codifican la 5-transportina 3, factor regulador de interferón. La enfermedad puede vincularse con síndrome de Sjögren, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome de Raynaud, esclerodermia, hipotiroidismo y celiaquía. La infección con Novosphingobium aromaticivorans o Chlamydophila pneumoniae puede ser un factor desencadenante o causal de cirrosis biliar primaria. También se sospecha de otros factores inductores que incluyen virus (como los betarretrovirus de humanos) y la vacunación con lactobacilos para evitar la vaginitis repetitiva y los xenobióticos. La monosomia del cromosoma X puede ser un factor predisponente. Entre los factores de riesgo están el antecedente de infecciones del aparato urinario (causadas por E. coli o Lactobacillus delbureckii), el tabaquismo, así como el tratamiento de sustitución hormonal y el tinte de pelo, y el agrupamiento de casos en tiempo y espacio es un elemento a favor de la intervención causal de agentes ambientales.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Muchos individuos no tienen síntomas durante años. La enfermedad se inicia de manera gradual y la preceden fatiga (somnolencia excesiva durante el día) y prurito, que al parecer guarda relación con mayores concentraciones séricas de la enzima autotaxina y su producto, el ácido lisofosfatídico. Con la progresión, la exploración física revela hepatoesplenomegalia. Pueden ocurrir lesiones xantomatosas en la piel (eFigura 16-35) y los tendones, así como alrededor de los párpados. Signos tardíos son ictericia, esteatorrea y manifestaciones de hipertensión portal, aunque algunos pacientes tienen várices esofágicas a pesar de la etapa histológica temprana en que están (véase adelante). Al parecer es frecuente la disfunción autónoma, incluida hipertensión ortostática y disfunción cognitiva. En sujetos con cirrosis biliar primaria (las más de las veces mujeres ancianas) el riesgo de osteopenia, osteoporosis y fracturas es más alto, tal vez en parte por polimorfismos del receptor de vitamina D.

B. Datos de laboratorio

Al inicio de la enfermedad, las biometrías hemáticas son normales. Las pruebas bioquímicas hepáticas indican colestasis con aumento de fosfatasa alcalina, colesterol (en especial de lipoproteínas de alta densidad) y, en etapas posteriores, bilirrubina. Los anticuerpos antimicondriales (dirigidos contra el componente dihidrolipoamido acetil transferasa de deshidrogenasa de piruvato u otras enzimas de 2-oxo-ácido en la mitocondria) En 95% de los casos se observan anticuerpos antimitocondriales y las concentraciones séricas de IgM están aumentadas. En laboratorios especializados se puede detectar ANA dirigido contra el complejo de poro nuclear (por ejemplo contra gp210 en la cubierta nuclear).

Diagnóstico

El diagnóstico de cirrosis biliar primaria se basa en la detección de alteraciones químicas hepáticas colestásicas (con frecuencia aumento aislado inicial de fosfatasa alcalina) y anticuerpos antimitocondriales en suero. No es esencial la biopsia hepática para el diagnóstico, pero permite la asignación histológica de la etapa (eFigura 16-36): I, inflamación portal con granulomas; II, proliferación de conductos biliares, inflamación periportal; III, tabiques fibrosos interlobulillares, y IV, cirrosis. La estimación de la etapa histológica por medio de un “análisis mejorado de fibrosis hepática” que incorpora la concentración sérica de ácido hialurónico, inhibidor hístico de metaloproteasa 1 y aminopéptido procolágena III es bastante prometedora.

Diagnóstico diferencial

Esta enfermedad se debe distinguir de la obstrucción biliar crónica (por cálculos o estenosis), carcinoma de los conductos biliares, colangitis esclerosante primaria, sarcoidosis, efectos secundarios del tratamiento colestásico (p. ej., clorpromazina) y, en algunos casos, hepatitis crónica. Se dice que los individuos con manifestaciones clínicas e histológicas de cirrosis biliar primaria, pero sin anticuerpos antimitocondriales, padecen de una cirrosis biliar primaria sin anticuerpos antimitocondriales (“colangitis autoinmunitaria”), que se ha asociado a una concentración sérica reducida de IgM y una mayor frecuencia de anticuerpos contra músculo liso y ANA. En muchos de estos sujetos se observan anticuerpos antimitocondriales contra proteínas recombinantes (en lugar de la inmunofluorescencia estándar) en la prueba de inmunotransferencia. En algunos pacientes se superponen manifestaciones de cirrosis biliar primaria y de hepatitis autoinmunitaria.

Tratamiento

La colestiramina (4 g) en agua o jugo tres veces al día puede ser beneficiosa en caso de prurito; el colestipol y el colesevalam pueden tolerarse mejor, pero hasta la fecha no se ha demostrado que reduzcan el prurito. No siempre es beneficiosa la rifampicina en dosis de 150 a 300 mg orales dos veces al día. En el tratamiento del prurito son promisorios los antagonistas de opioides (como naloxona, a razón de 0.2 μg/kg/min por infusión intravenosa, o la naltrexona, con una dosis inicial de 12.5 mg/día, por vía oral), pero puede ocasionar síntomas de abstinencia de opioides. El ondansetrón, antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT₃) en dosis de 4 mg por VO tres veces al día según sea necesario, y la sertralina, un inhibidor selectivo de la captación de serotonina en dosis orales de 75 a 100 mg/día, también pueden producir algún beneficio. En algunos casos de prurito resistente se necesitan plasmaféresis o diálisis extracorporal con albúmina. El modafinilo en dosis de 100 a 200 mg/día por VO puede mejorar la somnolencia diurna, pero se tolera mal. Surgen deficiencias de vitaminas A, K y D en caso de haber esteatorrea, y se agravan cuando se administra colestiramina (consúltese el capítulo 26, Osteoporosis, y capítulo 20, Síndrome de Sjögren).

Debido a su ausencia de toxicidad, el ácido ursodesoxicólico, 13 a 15 mg/kg/día en una o dos dosis, es el tratamiento médico de elección (y el único aprobado por la FDA) para colangitis biliar primaria; se ha demostrado que retrasa la progresión de la enfermedad (en particular en la etapa inicial), estabiliza las características histológicas, mejora la supervivencia a largo plazo, disminuye el riesgo de várices esofágicas y retrasa (y posiblemente evita) la necesidad de trasplante hepático. En 20% de los pacientes tratados se normalizan por completo las pruebas hepáticas en dos años, y en 40% se normalizan en cinco años; la supervivencia es similar a la de testigos sanos cuando se administra el fármaco a pacientes con cirrosis biliar primaria en etapas 1 o 2. Se han señalado tasas de respuesta menores en varones que en mujeres (72% en comparación con 80%) y mayores en mujeres diagnosticadas después de los 70 años de vida, que antes de los 30 años (90% en comparación con 50%). Diversas publicaciones indican que el ácido ursodesoxicólico disminuye el riesgo de adenomas colorrectales recurrentes en enfermos con cirrosis biliar primaria. Entre los efectos secundarios se incluyen aumento de peso y rara vez deposiciones acuosas.

Se ha notificado cierto beneficio en la mejoría de los síntomas y las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y bilirrubina con la colquicina (0.6 mg dos veces al día por vía oral) y el metotrexato (15 mg orales por semana). Este último también mejora las características histológicas hepáticas en algunos casos, pero las tasas totales de respuesta han sido desalentadoras. Se ha comprobado que la penicilamina, prednisona y azatioprina no ofrecen ningún beneficio. La budesonida puede mejorar los datos histológicos hepáticos, pero empeora la densidad ósea. Están en estudio el micofenolato mofetilo, el rituximab, el fenofibrato y otros fibratos, y también el ácido obeticólico (agonista del receptor X farsenoide). En pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento de elección es el trasplante de hígado.

Pronóstico

Sin trasplante hepático, la supervivencia promedio es de siete a 10 años una vez que aparecen síntomas, pero ha mejorado para las mujeres jóvenes desde la introducción del ácido ursodesoxicólico. El tabaquismo puede acelerar la evolución hasta llegar a la insuficiencia hepática y la hipertensión portal, se acompaña de la presencia de anticuerpos contra gp210 y centrómero, respectivamente y puede acelerarse por el hábito tabáquico. Las personas con enfermedad en etapa inicial en quienes las concentraciones de fosfatasa alcalina y AST son <1.5 veces la cifra normal y la bilirrubina es de 1 mg/100 ml (17.1 μmol/L) o menos después de un año de administrar ácido ursodesoxicólico (criterio II de Paris), están expuestas a un riesgo bajo a largo plazo de presentar cirrosis, y su esperanza de vida es similar a la de la población sana. El embarazo es bien tolerado en pacientes jóvenes. En la enfermedad avanzada, el pronóstico adverso lo indica una calificación alta del riesgo de Mayo, lo que incluye edad avanzada, concentraciones altas de bilirrubina en suero, edema, concentraciones bajas de albúmina en suero y prolongación del tiempo de protrombina, así como hemorragia por várices. Otro modelo pronóstico es el índice Globe, que se basa en la edad, concentraciones séricas de bilirrubina, albúmina sérica, fosfatasa alcalina en suero y recuento plaquetario. Se ha propuesto un instrumento predictivo de las várices, basado en los niveles séricos de albúmina y fosfatasa alcalina, el recuento plaquetario y la presencia de esplenomegalia. La fatiga se acompaña de un mayor riesgo de muerte de origen cardiaco y posiblemente no se revierta con el trasplante de hígado. En personas asintomáticas, al menos 33% termina por mostrar síntomas en término de 15 años. El riesgo de carcinoma hepatocelular al parecer aumenta en sujetos con cirrosis primaria de vías biliares; entre los factores de riesgo están vejez, género masculino, antecedente de transfusiones sanguíneas, etapa histológica avanzada y signos de cirrosis o hipertensión portal. El trasplante de hígado por cirrosis biliar primaria avanzada se acompaña de una tasa de supervivencia a un año de 85 a 90%. En 20% de los casos la enfermedad recurre en el injerto unos tres años después, pero al parecer no afecta la supervivencia.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para valoración de trasplante hepático.

Cuándo hospitalizar

• Hemorragia de tubo digestivo.

• Encefalopatía hepática en etapas 3 a 4.

• Agravamiento de la función renal.

• Hiponatremia grave.

• Hipoxia profunda.

HEMOCROMATOSIS

Generalidades

La hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva secundaria en muchos casos a mutación del gen HFE en el cromosoma 6. Se cree que la proteína HFE desempeña una función importante en el proceso por el cual las células de las criptas duodenales perciben las reservas corporales de hierro, lo que favorece el aumento de la absorción de hierro en el duodeno. También se piensa que la disminución de la síntesis o expresión de hepcidina, la principal hormona reguladora del hierro, es un factor patógeno primordial en todas las formas de hemocromatosis. Cerca de 85% de los sujetos con hemocromatosis bien establecida es homocigoto para la mutación C282Y. La frecuencia de la mutación génica es de 7% en la población caucásica del norte de Europa y el norte de América, lo que genera una frecuencia de 0.5% de homocigotos (de quienes 38 a 50% mostrará datos bioquímicos de sobrecarga de hierro, pero sólo 28% de varones y 1% de mujeres manifestará síntomas clínicos). Se ha demostrado que los polimorfismos en los genes modificadores producen un fenotipo rico en hierro. La mutación del gen HFE y la hemocromatosis son poco comunes en poblaciones de raza negra y estadounidenses de origen asiático. Una segunda mutación genética (H63D) puede contribuir a que surja sobrecarga de hierro en un pequeño porcentaje de personas (1.5%) que son heterocigotas compuestas para C282Y y H63D; en unos cuantos pacientes aparecen enfermedades vinculadas con la sobrecarga de hierro (en particular sujetos que también tienen otro trastorno como diabetes mellitus e hígado graso). Los homocigotos H63D no terminan por mostrar hemocromatosis, pero pueden estar expuestos a un riesgo mayor de padecer esclerosis lateral amiotrófica; los portadores también pueden tener un mayor riesgo de presentar cáncer fuera del cardias estomacal. Casos raros de hemocromatosis se deben a mutaciones en los genes que codifican el receptor 2 para transferrina (TFR2) y ferroproteína (FPN1). Una variante de inicio juvenil, caracterizada por sobrecarga grave de hierro, disfunción cardiaca, hipogonadismo hipogonadotrópico y una tasa alta de mortalidad, casi siempre se asocia a una mutación del gen designado HJV del cromosoma 1q, que produce una proteína llamada hemojuvelina; raras veces se relaciona con mutación en el gen HAMP del cromosoma 19 que codifica la hepcidina, pero no con la mutación C282Y. Se han identificado en casos aislados mutaciones en otros genes vinculados con la regulación del hierro.

La hemocromatosis se caracteriza por incremento de la acumulación de hierro como hemosiderina en hígado, páncreas, corazón, suprarrenales, testículos, hipófisis y riñones. El desarrollo de cirrosis ocurre con mayor probabilidad en las personas afectadas que consumen alcohol en exceso o padecen esteatosis hepática relacionada con la obesidad que en quienes no existen estos factores. A la larga pueden aparecer insuficiencias hepática, pancreática e insuficiencia cardiaca e hipogonadismo; la mortalidad global se incrementa un poco. Los heterocigotos no padecen cirrosis en caso de no haber otros trastornos como hepatitis viral o NAFLD.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La enfermedad clínica casi siempre inicia después de los 50 años de edad (antes en varones); no obstante, por la generalización de estudios bioquímicos de hígado y pruebas de detección de hierro, el diagnóstico puede establecerse mucho tiempo antes de que aparezcan los síntomas. Los síntomas iniciales son inespecíficos (p. ej., fatiga, artralgias). Entre las manifestaciones clínicas ulteriores están la artropatía (y al final la necesidad de sustitución articular en algunos casos); hepatomegalia y manifestaciones de disfunción hepática, hiperpigmentación cutánea (combinación de un color gris pizarra por hierro y pardo por la melanina, de lo cual surge a veces un color bronceado); cardiomegalia con insuficiencia cardiaca o defectos de conducción o sin ellos; diabetes mellitus con sus complicaciones y disfunción eréctil en varones. Como dato interesante, algunos estudios de población han indicado una mayor prevalencia de hepatopatía pero no de diabetes mellitus, artritis o cardiopatías en homocigotos C282Y. Es posible que ocurran hemorragias por várices esofágicas, y en quienes tienen cirrosis se observa incidencia de 15 a 20% de carcinoma hepatocelular. Las personas afectadas tienen un riesgo mayor de infección con Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica y otros microorganismos siderofílicos. El riesgo de porfiria cutánea tardía es mayor en individuos con las mutaciones C282Y o H63D; los homocigotos C282Y tienen un riesgo dos veces mayor de cáncer colorrectal y de mama que las personas sin la variante C282Y.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio incluyen alteraciones leves en las pruebas hepáticas (AST, fosfatasa alcalina), aumento de hierro en plasma con saturación de transferrina >45% y ferritina sérica alta (aunque las saturaciones de hierro y ferritina normales no excluyen el diagnóstico). Es más probable que los varones afectados, no las mujeres, tengan concentraciones altas de ferritina. La prueba para mutaciones HFE está indicada en cualquier persona con datos de sobrecarga de hierro. Es interesante que en personas con hiperferritinemia disminuya la probabilidad de detectar homocigocidad C282Y con concentraciones altas de ALT y AST, lo cual quizá refleje inflamación hepática y sobrecarga férrica secundaria.

C. Estudios de imagen

La MRI y la CT pueden señalar cambios congruentes con la sobrecarga de hierro en el hígado y la MRI permite cuantificar las reservas hepáticas de dicho mineral y ayuda a valorar la fibrosis hepática.

D. Biopsia de hígado