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Las enfermedades autoinmunitarias forman un grupo diverso de trastornos adquiridos en los que también participan factores genéticos; comparten alteraciones inmunológicas de gran variedad y a menudo también inflamación generalizada.
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Con frecuencia es difícil distinguir entre las enfermedades autoinmunitarias por sus características clínicas superpuestas, especialmente en sus primeras etapas. Estas enfermedades comparten ciertas características clínicas, lo que a menudo dificulta diferenciarlas entre sí. Algunas de las manifestaciones más frecuentes son sinovitis, pleuritis, miocarditis, endocarditis, pericarditis, peritonitis, vasculitis, miositis, urticaria y nefritis. Los análisis revelan anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenia, exceso o deficiencia de inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares (que incluyen anticuerpos contra diversos componentes nucleares como DNA y antígeno nuclear extraíble), factores reumatoides, crioglobulinas, pruebas serológicas para sífilis positivas falsas, otros anticuerpos antifosfolípidos, enzimas musculares elevadas e hipocomplementemia.
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Algunos de los análisis anormales de las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., pruebas serológicas para sífilis positivas falsas, factor reumatoide) también se observan en personas asintomáticas. Estos cambios también se identifican en ciertos familiares asintomáticos de los pacientes con conjuntivopatías, ancianos, pacientes que toman determinados fármacos y pacientes con infecciones crónicas.
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Inicio insidioso con rigidez matutina y dolor en las articulaciones afectadas.
Poliartritis simétrica con predilección de articulaciones pequeñas de las manos y pies; son comunes las deformidades con la enfermedad progresiva.
Manifestaciones radiográficas: osteoporosis yuxtaarticular, erosiones articulares y estrechamiento del espacio articular.
En 70 a 80% de los casos es positivo el factor reumatoide y los anticuerpos contra péptidos cíclicos de citrulina (anti-CCP).
Manifestaciones extraarticulares: nódulos subcutáneos, enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural, pericarditis, esplenomegalia con leucopenia y vasculitis.
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La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica de causa desconocida que afecta sobre todo las membranas sinoviales de múltiples articulaciones. Tiene prevalencia de 1% y es más común en mujeres que en varones (3:1). Puede iniciar a cualquier edad, pero la mayor frecuencia se observa entre la cuarta o quinta décadas de la vida en mujeres, y de la sexta a la octava en varones. Se desconoce la causa. La susceptibilidad a la artritis reumatoide tiene determinantes genéticos con la contribución de múltiples genes. La herencia de los alelos HLA DRB1 que codifica a una secuencia distintiva de cinco aminoácidos, conocida como “epítopo compartido”, es el factor de riesgo genético mejor identificado. Sin tratamiento, la artritis reumatoide causa destrucción articular con incapacidad subsiguiente y disminución de la esperanza de vida. La atención regular hoy en día es el tratamiento intensivo y temprano.
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Los datos histopatológicos de la articulación incluyen sinovitis crónica con formación de pannus que erosiona el cartílago, hueso, ligamentos y tendones (eFig. 20-7). En la fase aguda son frecuentes el derrame y otras manifestaciones de inflamación. En la fase tardía, este conjunto de alteraciones puede causar anquilosis fibrosa; es rara la anquilosis ósea real.
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Manifestaciones clínicas
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1. Síntomas articulares.
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Las manifestaciones clínicas de la enfermedad reumatoide son muy variables, pero predominan los síntomas articulares. Si bien puede haber cuadros agudos, el inicio de los datos articulares de inflamación es casi siempre insidioso, con síntomas prodrómicos de malestar general, pérdida de peso y dolor periarticular vago o rigidez. Es característica la hinchazón simétrica de múltiples articulaciones con dolor espontáneo y a la palpación. En ocasiones se observa al inicio enfermedad monoarticular. La rigidez persiste >30 min (y por lo general por varias horas) y es notoria por la mañana. La rigidez puede recurrir después de la inactividad diaria y ser mucho más intensa después de la actividad extenuante. Se afecta cualquier articulación diartroidea, pero con frecuencia se presenta en las PIP de los dedos de las manos, MCP (fig. 20-3), muñecas, rodillas, tobillos y MTP. Pueden identificarse quistes sinoviales y rotura de tendones. Son frecuentes los síndromes de atrapamiento, en particular del nervio mediano al nivel del túnel del carpo en la muñeca. La artritis reumatoide puede afectar el cuello pero respeta los otros componentes de la columna vertebral y no compromete las articulaciones sacroiliacas. En la enfermedad avanzada, la subluxación atlantoaxoidea (C1-C2) puede provocar mielopatía.
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2. Nódulos reumatoides.
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Veinte por ciento de los pacientes tiene nódulos reumatoides subcutáneos, que se ubican con mayor frecuencia sobre las prominencias óseas, pero también se observan en las bolsas y vainas tendinosas (fig. 20-4). Los nódulos se localizan algunas veces en los pulmones, escleróticas y otros tejidos; se correlacionan con la presencia de factor reumatoide en el suero (“seropositividad”), al igual que la mayor parte de las manifestaciones extraarticulares.
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3. Síntomas oculares.
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La resequedad ocular, bucal y de otras mucosas se observa en especial en la enfermedad avanzada (síndrome de Sjögren). Otras manifestaciones oculares incluyen epiescleritis, escleritis y escleromalacia por la presencia de nódulos en la esclerótica (eFig. 20-8).
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No es infrecuente la enfermedad pulmonar intersticial (los cálculos de la prevalencia varían en gran medida, según sea el método de detección) y se manifiesta con tos y disnea progresiva. Cuando existen pericarditis y enfermedad pleural, casi siempre son asintomáticas. Los pacientes con enfermedad articular activa tienen a menudo eritema palmar. En ocasiones se desarrolla vasculitis de vasos de pequeño calibre, la cual se manifiesta en forma de infartos hemorrágicos pequeños en los pliegues ungulares o las puntas de los dedos. También se ha notificado arteritis necrosante, pero es poco común. Un pequeño subgrupo de pacientes con artritis reumatoide tiene síndrome de Felty, que se manifiesta por esplenomegalia y neutropenia, por lo general vinculadas con artritis destructiva grave. El síndrome de Felty debe diferenciarse del síndrome de linfocitos granulares grandes, con el cual comparte muchas características.
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La aortitis es una complicación tardía que puede ocasionar insuficiencia aórtica o rotura de la aorta; por lo regular se relaciona con evidencia de vasculitis reumatoide en cualquier parte del cuerpo.
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B. Datos de laboratorio
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Los anticuerpos anti-CCP y el factor reumatoide (un anticuerpo IgM dirigido contra el fragmento Fc de la IgG) se encuentran presentes en 70 a 80% de los pacientes con artritis reumatoide establecida. El factor reumatoide posee sensibilidad de tan sólo 50% en la fase incipiente de la enfermedad. Los anticuerpos anti-CCP son la prueba sanguínea más específica para dicho trastorno (especificidad de casi 95%). Puede encontrarse factor reumatoide en otras enfermedades autoinmunitarias y en infecciones crónicas, entre ellas hepatitis C, sífilis, endocarditis bacteriana subaguda y tuberculosis. La prevalencia de positividad del factor reumatoide también se incrementa con la edad en individuos sanos. Casi 20% de los pacientes con enfermedad reumatoide tiene anticuerpos antinucleares.
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La ESR y las concentraciones de proteína C reactiva suelen incrementarse en forma proporcional a la actividad de la enfermedad. Es común la anemia normocítica hipocrómica moderada. El recuento de leucocitos es normal o se encuentra un poco elevado, pero puede ocurrir leucopenia, a menudo en presencia de esplenomegalia (p. ej., síndrome de Felty). El recuento plaquetario también se incrementa en proporción con la gravedad de la inflamación articular general. El análisis inicial del líquido sinovial confirma la naturaleza inflamatoria de la artritis (cuadro 20-2.) Es necesaria la artrocentesis para diagnosticar artritis bacteriana concomitante, que es una complicación común de la artritis reumatoide y debe tomarse en consideración siempre que un paciente con esta última tenga inflamación articular desproporcionada en comparación con las articulaciones restantes.
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C. Estudios de imagen
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De todas las pruebas de gabinete, los cambios radiográficos son los más específicos de artritis reumatoide. No obstante, las radiografías que se obtienen durante los primeros seis meses de síntomas son con frecuencia normales. Los cambios más tempranos ocurren en las manos o los pies y constan de edema de tejidos blandos y desmineralización yuxtaarticular. Más tarde aparecen cambios diagnósticos de estenosis uniforme del espacio articular y erosión (eFig. 20-9). Las erosiones suelen ser evidentes por primera vez en la apófisis estiloides del cúbito (eFig. 20-10) y el borde yuxtaarticular (eFig. 20-11), donde la superficie ósea no está protegida por cartílago. También se observan cambios característicos en la columna cervical, con subluxación de C1-2, pero las más de las veces estos trastornos tardan años en desarrollarse. Aunque la MRI y la ecografía son más sensibles que las radiografías para reconocer cambios óseos y de tejido blando en la artritis reumatoide, no se ha establecido su utilidad en el diagnóstico temprano en relación con las radiografías simples.
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Diagnóstico diferencial
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Algunas veces es complicado diferenciar la artritis reumatoide de otros trastornos, sean articulares o inmunitarios. En 2010, el American College of Rheumatology actualizó sus criterios de clasificación para la artritis reumatoide. La artrosis, a diferencia de la artritis reumatoide, no lesiona la muñeca ni las articulaciones MCP; no se vincula con manifestaciones generales y el dolor articular se caracteriza por alivio con el reposo, en comparación con la rigidez matutina de la artritis reumatoide. Los signos de inflamación articular, notorios en esta última, suelen ser mínimos en la enfermedad articular degenerativa. La enfermedad por depósito de CPPD puede causar artropatía degenerativa de las articulaciones MCP y las muñecas; las radiografías son diagnósticas. Si bien la artritis gotosa casi siempre es intermitente y monoarticular en los primeros años, con el tiempo puede evolucionar a un proceso poliarticular crónico que simula artritis reumatoide. Los tofos gotosos pueden tener el aspecto de nódulos reumatoides pero no se asocian con factor reumatoide, cuya sensibilidad para los nódulos reumatoides se acerca a 100%. El antecedente temprano de monoartritis intermitente y la presencia de cristales de urato sinoviales son rasgos distintivos de la gota. Las espondiloartropatías, sobre todo en sus etapas tempranas de evolución, pueden ser causa de incertidumbre diagnóstica; la predilección por las extremidades inferiores y el compromiso espinal y de las articulaciones sacroiliacas indican el diagnóstico correcto. Por lo general, la enfermedad de Lyme crónica afecta sólo una articulación, más a menudo la rodilla, y se vincula con pruebas serológicas positivas (cap. 34). La infección por parvovirus B19 humano en adultos puede simular en ocasiones artritis reumatoide; sin embargo, las artralgias son más evidentes que en la artritis, la fiebre es frecuente y hay anticuerpos IgM contra parvovirus B19 y la artritis suele resolverse en unas cuantas semanas. La infección con hepatitis C puede ocasionar poliartritis crónica no erosiva vinculada con factor reumatoide; las pruebas para anticuerpos anti-CCP son negativas.
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La presencia de exantema malar, fotosensibilidad, lesiones cutáneas discoides y alopecia, así como títulos altos de anticuerpos contra DNA bicatenario, glomerulonefritis y anomalías del sistema nervioso central orientan al diagnóstico de SLE. En ocasiones, la polimialgia reumática produce poliartralgias en sujetos >50 años, pero éstos aún son negativos para el factor reumatoide y tienen sobre todo dolor muscular proximal y rigidez, que se centran en hombro y cadera. Las artralgias también pueden confundirse con la artritis reumatoide que aparece en un grupo considerable de pacientes con granulomatosis y poliangitis (conocida con anterioridad como granulomatosis de Wegener); dicho error diagnóstico se evita al advertir que, a diferencia de la artritis reumatoide, la artritis de la granulomatosis con poliangitis afecta de modo preferencial a grandes articulaciones (como las de la cadera, tarso, carpo), y por lo regular deja indemnes las articulaciones pequeñas de las manos. La fiebre reumática se caracteriza por la naturaleza migratoria de la artritis, títulos elevados de antiestreptolisinas y respuesta más notoria y rápida al ácido acetilsalicílico; pueden presentarse carditis y eritema marginado en adultos, pero casi nunca corea y nódulos subcutáneos. Por último, diversos cánceres producen síndromes paraneoplásicos que incluyen poliartritis; una forma es la osteoartropatía hipertrófica pulmonar, que se debe con frecuencia a carcinomas pulmonares y gastrointestinales, y se caracteriza por artritis similar a la reumatoide vinculada con dedos hipocráticos, formación perióstica de hueso nuevo y factor reumatoide negativo. Se observa edema difuso de las manos con fascitis palmar en varios cánceres, en especial carcinoma ovárico.
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Los principales objetivos del tratamiento de la artritis reumatoide son disminución de la inflamación y el dolor, conservación de la función y prevención de deformidades. Para el éxito es necesaria la farmacoterapia eficaz. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drugs) deben iniciarse tan pronto como se tenga la certeza diagnóstica de enfermedad reumatoide y más tarde se ajustan para suprimir la actividad del trastorno. Con los NSAID se obtiene moderado alivio sintomático en la artritis reumatoide, pero no impiden las erosiones ni modifican la evolución de la enfermedad. No son adecuados como fármacos únicos y se los utiliza sólo junto con los DMARD, si acaso. El American College of Rheumatology recomienda utilizar algún método estandarizado de valoración, como el Disease Activity Score 28 Joints (DAS28), para determinar la respuesta al tratamiento, cuando el objetivo es reducir el grado de actividad o lograr la remisión. En la enfermedad avanzada, la intervención quirúrgica puede ayudar a mejorar la función de las articulaciones dañadas y aliviar el dolor.
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Los corticoesteroides en dosis bajas (p. ej., prednisona oral, 5 a 10 mg por día) producen efectos antiinflamatorios rápidos en la artritis reumatoide y disminuyen la tasa de erosión articular. A menudo se administran como una “etapa intermedia” para mitigar la actividad patológica hasta la aparición del efecto de los DMARD de acción más lenta o como complemento de la enfermedad activa que persiste a pesar de la administración de los DMARD. Para los problemas articulares no se deben administrar más de 10 mg diarios de prednisona o su equivalente. Muchos pacientes mejoran con 5 a 7.5 mg/día. (Se recomienda utilizar tabletas de 1 mg para facilitar la administración de <5 mg/día.) Las dosis más elevadas se reservan para las manifestaciones extraarticulares graves (p. ej., pericarditis, escleritis necrosante). La interrupción de los corticoesteroides debe efectuarse de manera gradual en un esquema planeado para la duración del tratamiento. Todos los pacientes que reciben tratamiento con corticoesteroides a largo plazo deben tomar medidas para prevenir la osteoporosis.
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Los corticoesteroides intraarticulares pueden ser útiles si la principal fuente de dificultades se limita a una o dos articulaciones. La triamcinolona intraarticular, 10 a 40 mg, según sea el tamaño de la articulación a inyectar, se puede administrar para obtener alivio sintomático, pero no más de cuatro veces al año.
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Por lo general es el DMARD sintético inicial en pacientes con artritis reumatoide. En términos generales es bien tolerado y a menudo produce un efecto beneficioso en dos a seis semanas. La dosis inicial habitual es de 7.5 mg por VO una vez por semana. Si el paciente ha tolerado el metotrexato pero no responde en un mes, se puede aumentar la dosis a 15 mg una vez por semana por VO. La dosis máxima es de 20 a 25 mg/sem. Los efectos secundarios más frecuentes son irritación gástrica y estomatitis. Otro problema potencial grave es la citopenia por supresión medular, por lo regular leucopenia o trombocitopenia, aunque algunas veces pancitopenia. El riesgo de desarrollar pancitopenia es mucho mayor en los individuos con creatinina sérica elevada (≥2 mg/100 ml o ≥176.8 μmol/L). Los efectos hepatotóxicos con fibrosis y cirrosis son directamente proporcionales a la dosis acumulada, pero son raros si se vigilan las pruebas funcionales hepáticas. El metotrexato está contraindicado en los pacientes con cualquier tipo de hepatitis crónica. El consumo intenso de alcohol acentúa los efectos hepatotóxicos, por lo que se debe recomendar a los pacientes que lo consuman con extrema moderación. La diabetes, obesidad y nefropatía también incrementan el riesgo de padecer efectos hepatotóxicos. Se realizan pruebas de función hepática cuando menos cada 12 semanas, acompañadas de una biometría hemática completa. La dosis de metotrexato se reduce cuando la aminotransferasa se eleva y se suspende si las anomalías persisten pese a la reducción de la dosis. La irritación gástrica, estomatitis, citopenia y efectos hepatotóxicos disminuyen al prescribir folato (1 mg) o leucovorín cálcico semanal (2.5 a 5 mg orales 24 h después de la dosis de metotrexato). La hipersensibilidad al metotrexato genera neumonitis intersticial aguda o subaguda que en ocasiones es peligrosa, pero que suele responder a la suspensión del fármaco y la institución de corticoesteroides. Como el metotrexato es teratógeno, las mujeres y varones en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras toman este fármaco. El metotrexato se vincula con mayor riesgo de linfomas de lifocitos B, algunos de los cuales se resuelven después de la supresión del compuesto. La combinación de metotrexato y otros antagonistas de folato, como trimetoprim con sulfametoxazol, debe usarse con precaución, ya que puede originar pancitopenia. La amoxicilina disminuye la eliminación renal del metotrexato y ello produce efectos tóxicos. El probenecid también incrementa los valores del metotrexato y sus efectos tóxicos y por tanto es mejor no utilizarlo.
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Es un fármaco de segunda línea para el tratamiento de la artritis reumatoide. Por lo general se inicia en dosis de 0.5 g por VO cada 12 h y después se aumenta cada semana 0.5 g hasta que el paciente mejora o la dosis diaria alcanza 3 g. Los efectos secundarios, en particular neutropenia y trombocitopenia, se presentan en 10 a 25% de los casos y son graves en 2 a 5%. La sulfasalazina también produce hemólisis en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), de modo que debe cuantificarse antes de iniciarla. Los pacientes con sensibilidad al ácido acetilsalicílico no deben recibir sulfasalazina. A los individuos que toman este fármaco se les debe practicar biometría hemática completa cada dos a cuatro semanas durante los primeros tres meses y luego cada trimestre.
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Es un inhibidor de la síntesis de pirimidinas que también tiene aprobación de la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide; se administra en dosis oral única diaria de 20 mg. Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea, exantema, alopecia reversible y hepatotoxicidad. Algunos sujetos experimentan pérdida de peso notoria sin explicación. El fármaco es carcinógeno, teratógeno y tiene una semivida de dos semanas. Por consiguiente, está contraindicado en mujeres premenopáusicas o varones que desean procrear.
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El sulfato de hidroxicloroquina es el fármaco antipalúdico de uso más frecuente contra la artritis reumatoide. Debe reservarse la monoterapia con hidroxicloroquina para individuos con enfermedad leve, ya que sólo un pequeño porcentaje responde y en algunos de estos casos sólo después de tres a seis meses de tratamiento. A menudo se administra hidroxicloroquina en combinación con otros DMARD convencionales, en particular metotrexato y sulfasalazina. La ventaja de la hidroxicloroquina es su toxicidad comparativamente baja, en especial en dosis de 200 a 400 mg/día por VO (sin rebasar 5 mg/kg/día). La prevalencia de la reacción más importante, la retinitis pigmentosa que causa pérdida visual, se encuentra en función de la duración del tratamiento; ocurre en <2% de los pacientes (que reciben dosificación apropiada) durante los primeros 10 años de uso, pero se incrementa a 20% después de 20 años de tratamiento. Se requieren exploraciones oftalmológicas cada 12 meses. Otras reacciones incluyen neuropatías y miopatías esquelética y cardiaca, que suelen mejorar cuando se interrumpe el fármaco.
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La minociclina es más efectiva que el placebo para la artritis reumatoide. Se reserva para los casos más leves e incipientes, puesto que su eficacia es moderada y funciona mejor durante el primer año de la enfermedad. Su mecanismo de acción no se conoce bien, pero las tetraciclinas tienen propiedades antiinflamatorias, incluido el potencial para inhibir a las enzimas destructoras, como la colagenasa. La dosis de minociclina es de 200 mg diarios por vía oral. Son raros sus efectos secundarios con excepción del mareo, que se observa aproximadamente en 10% de los pacientes.
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Este inhibidor de la janus cinasa 3 se utiliza en la artritis reumatoide grave insensible al metotrexato. Por VO parece ser mejor que el metotrexato como monoterapia inicial para la artritis reumatoide, pero se acompaña de mayor toxicidad. El tofacitinib puede utilizarse como monoterapia o en combinación con metotrexato. Se administra por VO en dosis de 5 o 10 mg cada 12 horas. Es esencial revisar con gran cuidado a los pacientes en busca de tuberculosis latente y combatir esta enfermedad antes de administrar el fármaco.
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1. Inhibidores del factor de necrosis tumoral.
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Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), que es una citocina proinflamatoria) se agregan a menudo al tratamiento de personas que no han mejorado de modo adecuado con el metotrexato y se han utilizado cada vez más como tratamiento inicial en combinación con metotrexato en individuos con factores pronósticos inadecuados.
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En la actualidad se utilizan cinco inhibidores: etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol. El etanercept, un receptor soluble de TNF obtenido por bioingeniería, es una proteína de fusión de Fc, por lo general administrada en dosis de 50 mg por vía subcutánea una vez por semana. El infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico, se administra en dosis de 3 a 10 mg/kg de peso por vía intravenosa; el goteo se repite después de dos, seis, 10 y 14 semanas para seguir a un ritmo de cada ocho semanas. El adalimumab, un anticuerpo monoclonal humano que se fija a TNF, se administra en una dosis de 40 mg por vía subcutánea cada 15 días. La dosis de golimumab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF humano, es de 50 mg por vía subcutánea una vez al mes. El certolizumab pegol es un anticuerpo monoclonal pegilado inhibidor de TNF y su dosis es de 200 a 400 mg por vía subcutánea cada dos a cuatro semanas. Cada fármaco produce una mejoría sustancial en más de 60% de los enfermos; por lo general se toleran muy bien. El efecto adverso más frecuente del etanercept y el adalimumab es la irritación mínima en los sitios de inyección. En raras ocasiones aparece en los enfermos leucopenia no recurrente. El factor de necrosis tumoral tiene una acción fisiológica para combatir diversos tipos de infección; sus inhibidores se han vinculado con un riesgo siete veces mayor de infecciones bacterianas graves y un incremento extraordinario de la frecuencia de infecciones granulomatosas, en particular la reactivación de la tuberculosis. Antes de instituir el uso de los bloqueadores de TNF es indispensable la detección sistemática en busca de tuberculosis latente (cap. 9). Es prudente interrumpir el uso de los bloqueadores cuando surge en una persona fiebre u otras manifestaciones de una infección de importancia clínica. En individuos que reciben etanercept se han presentado de modo ocasional complicaciones neurológicas desmielinizantes similares a las de la esclerosis múltiple, pero no se ha valorado con exactitud la magnitud real de este riesgo (tal vez muy pequeño). A pesar de que los datos acerca de la relación con un riego mayor de cánceres son inconsistentes, en 2009 la FDA emitió una alerta de seguridad relacionada con casos de cáncer que incluían leucemias en pacientes tratados con inhibidores de TNF. A diferencia de lo esperado, estos inhibidores no fueron eficaces para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva. En realidad, el uso del infliximab se acompañó de mayor morbilidad en un estudio de insuficiencia cardiaca congestiva. En consecuencia, estos inhibidores deben administrarse con extrema cautela en personas con insuficiencia cardiaca congestiva. El infliximab provoca algunas veces anafilaxia e induce la aparición de anticuerpos contra DNA (pero rara vez lupus eritematoso sistémico con expresión clínica). El último inconveniente de los inhibidores del TNF es su costo, que supera los 10 000 dólares anuales.
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Este fármaco, que es una proteína obtenida por bioingeniería elaborada mediante la fusión de un fragmento del dominio Fc de IgG humano con el dominio extracelular del receptor inhibidor de células T (CTLA4), bloquea la coestimulación del linfocito T. La FDA ha aprobado su uso contra la artritis reumatoide y produce respuestas clínicas significativas en casi la mitad de los pacientes que presentan enfermedad activa, a pesar de recibir la combinación de metotrexato y un inhibidor de TNF.
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Éste es un anticuerpo monoclonal murino humanizado que agota el número de los linfocitos B; se administra en combinación con metotrexato en personas con enfermedad resistente a la administración de un inhibidor de TNF.
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Es un anticuerpo monoclonal que bloquea al receptor de IL-6, una citocina proinflamatoria que interviene en la patogenia de la artritis reumatoide. Se utiliza más a menudo en combinación con metotrexato para pacientes cuya enfermedad ha sido resistente al tratamiento con inhibidores de TNF.
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D. Combinaciones de DMARD
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Como regla general, los DMARD tienen mayor eficacia cuando se administran en combinación respecto de cuando se emplean en forma individual. Hasta la fecha, las combinaciones usadas con mayor frecuencia incluyen metotrexato con un inhibidor de TNF, que es sin duda superior al metotraxato solo. La combinación de metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina también es eficaz y no es inferior a la combinación de metotrexato más etanercept para aquellos pacientes que no responden a la monoterapia con metotrexato.
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Evolución y pronóstico
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Después de meses o años pueden aparecer deformidades; las más comunes son desviación cubital de los dedos, “dedo de botonero” (hiperextensión de la articulación DIP con flexión de la articulación PIP), deformidad en “cuello de cisne” (flexión de la articulación DIP con extensión de la articulación PIP), deformidad en valgo de la rodilla y subluxación palmar de las articulaciones MTP (eFig. 20-12). La mortalidad excesiva relacionada con artritis reumatoide se debe en gran medida a la enfermedad cardiovascular, que es un factor de riesgo habitual inexplicado y que parece ser consecuencia de los efectos nocivos de la inflamación sistémica crónica sobre el sistema vascular.
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Es esencial la referencia temprana con el reumatólogo para el diagnóstico apropiado e institución oportuna del tratamiento.
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Emery
P
et al. Sustained remission with
etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1781–92.
[PubMed: 25372086]
+
Lee
EB
et al. ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Jun 19 ;370(25):2377–86.
[PubMed: 24941177]
+
Melles
RB
et al. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1453–60.
[PubMed: 25275721]
+
O'Dell
JR
et al; CSP 551 RACAT Investigators. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):307–18.
[PubMed: 23755969]
+
O'Dell
JR
et al; TEAR Trial Investigators. Validation of the methotrexate-first strategy in patients with early, poor-prognosis rheumatoid arthritis: results from a two-year randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum. 2013 Aug;65(8):1985–94.
[PubMed: 23686414]
+
Sethi
MK
et al. Combination conventional DMARDs compared to biologicals: what is the evidence? Curr Opin Rheumatol. 2015 Mar;27(2):183–8.
[PubMed: 25603037]
+
Singh
JA
et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015 Jul 18 ;386(9990):258–65.
[PubMed: 25975452]
+
Smolen
JS
et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with
adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomized controlled OPTIMA trial. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):321–32.
[PubMed: 24168956]
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ENFERMEDAD DE STILL EN EL ADULTO
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La enfermedad de Still se considera una variante de la artritis crónica juvenil en la que es mucho más notoria la presencia de fiebre con elevaciones, sobre todo al inicio. Este síndrome también ocurre en adultos, por lo regular en el tercer o cuarto decenios de la vida; su inicio después de los 60 años es raro. La fiebre es espectacular, a menudo con elevaciones diarias de 40°C, acompañada de transpiración y escalofrío, para luego descender a cifras normales o varios grados por debajo de lo normal sin el uso de antipiréticos. Muchos pacientes manifiestan al principio faringitis. Es característico un exantema no pruriginoso de color salmón, evanescente, sobre todo en el tórax y el abdomen; sin embargo, puede pasarse por alto porque suele aparecer sólo durante las elevaciones febriles. Muchos sujetos también presentan linfadenopatía y derrame pericárdico. Los síntomas articulares son leves o nulos al principio, pero meses después puede surgir artritis destructiva, en especial de las muñecas. La anemia y leucocitosis, con cifras que algunas veces son >40 000 leucocitos/μl, son la regla. La concentración de ferritina es excepcionalmente elevada (>3 000 mg/ml o >6,741 pmol/L) en más de 70% de los casos de enfermedad de Still en adultos; la razón se desconoce. (Otras enfermedades, en especial cáncer y transfusiones sanguíneas múltiples, también provocan elevación exagerada de la ferritina.) Un pequeño porcentaje (<20%) de la ferritina sérica que es glucosilada, es incluso más específica para la enfermedad de Still del adulto. El diagnóstico de la enfermedad de Still del adulto debe sospecharse fuertemente por la presencia de fiebre la aparición diaria, dolor faríngeo y exantema clásico, pero requiere descartar otras causas de fiebre. Casi la mitad de los pacientes responden a los NSAID y alrededor de 50% requiere prednisona, en ocasiones en dosis superiores a 60 mg/día por VO. El tratamiento dirigido a IL-1 con anakinra o canakinumab o bien, a IL-6 con tocilizumab pueden ser eficaces para pacientes con enfermedad resistente al tratamiento. La evolución de la enfermedad de Still del adulto puede ser monofásica, intermitente o crónica. Es importante distinguir la enfermedad de Still intermitente del adulto de otras causas de síndromes febriles periódicos, incluidos la fiebre familiar del Mediterráneo y el síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral(TRAP, TNF receptor-1 associated periodic syndrome). El síndrome de activación de macrófagos es una complicación que pone en riesgo la vida de la enfermedad de Still del adulto y se manifiesta como fiebre, esplenomegalia, citopenia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, elevación notable de ferritina en suero y hemofagocitosis en médula ósea, bazo y ganglios linfáticos.
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Kadavath
S
et al. Adult-onset Still's disease-pathogenesis, clinical manifestations, and new treatment options. Ann Med. 2015 Feb;47(1):6–14.
[PubMed: 25613167]
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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Se presenta sobre todo en mujeres jóvenes.
Exantema sobre zonas expuestas al sol.
Síntomas articulares en 90% de los pacientes y afectación de sistemas múltiples.
Anemia, leucopenia, trombocitopenia.
La glomerulonefritis, la afectación del sistema nervioso central y las complicaciones por anticuerpos antifosfolipídicos son fuentes importantes de morbilidad por la enfermedad.
Datos serológicos: anticuerpos antinucleares (100%), anticuerpos bicatenarios contra DNA (casi 66%) y cifras bajas de complemento sérico (en particular durante las crisis de la enfermedad).
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El SLE es un trastorno inflamatorio autoinmunitario que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra antígenos nucleares. Puede afectar a múltiples órganos, aparatos y sistemas. Muchas de sus manifestaciones clínicas son secundarias al atrapamiento de complejos antígeno-anticuerpo en capilares de estructuras viscerales, o bien a la destrucción de células hospedadoras mediada por los autoanticuerpos (p. ej., trombocitopenia). La evolución clínica se distingue por remisiones y recaídas espontáneas. La gravedad puede variar desde un trastorno episódico leve hasta una enfermedad rápidamente fulminante que pone en peligro la vida.
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En la prevalencia del SLE influye una multiplicidad de factores, entre otros, género, raza y herencia genética. Casi 85% de los sujetos afectados corresponde a mujeres. Las hormonas sexuales parecen tener alguna participación; la mayor parte de los casos se presenta después de la menarca y antes de la menopausia. En individuos de mayor edad, la distribución por sexo es más homogénea. La raza también es un factor, ya que el SLE se presenta en 1:1 000 de las mujeres caucásicas, en comparación con 1:250 de las de raza negra. La aparición familiar de SLE se ha demostrado en forma repetida y el trastorno es concordante en 25 a 70% de los gemelos idénticos. Si una madre tiene SLE, el riesgo de que sus hijas presenten la enfermedad es de 1:40 y el de sus hijos de 1:250. Se observa la adición de anomalías serológicas (anticuerpos antinucleares positivos) en miembros asintomáticos de la familia, en tanto que la prevalencia de otras enfermedades reumáticas aumenta en los parientes de las personas afectadas. La elevada frecuencia de ciertos haplotipos HLA, en especial DR2 y DR3, así como de alelos nulos de complemento, destaca la importancia de genes específicos en el SLE (eCuadro 20-1).
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El diagnóstico de SLE debe sospecharse en personas con enfermedad multisistémica y resultado positivo en la prueba para anticuerpos antinucleares. Es obligado asegurar que la enfermedad no ha sido inducida por un fármaco (véase Lupus farmacoinducido, más adelante). El diagnóstico diferencial incluye artritis reumatoide, vasculitis sistémica, esclerodermia, miopatía inflamatoria, hepatitis viral, sarcoidosis y reacciones farmacológicas agudas.
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El diagnóstico de SLE puede determinarse con probabilidad razonable si se reconocen cuatro de los 11 criterios incluidos en el cuadro 20-7. Estos criterios estructurados como pautas para la inclusión de pacientes en estudios de investigación no sustituyen al juicio clínico en el diagnóstico de SLE.
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Manifestaciones clínicas
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Las manifestaciones sistémicas incluyen fiebre, anorexia, malestar general y pérdida de peso. La mayoría de los pacientes tiene lesiones cutáneas en algún momento; el exantema característico en “mariposa” (malar) aparece en menos de la mitad. Otras manifestaciones cutáneas son la paniculitis (lupus profundo), el lupus discoide (eFig. 20-13), las lesiones típicas de yemas de los dedos, el eritema periungueal, los infartos en el pliegue ungueal y las hemorragias lineales subungueales. La alopecia es frecuente. En periodos de exacerbación, las mucosas son propensas a presentar lesiones. El fenómeno de Raynaud, identificado en casi 20% de los pacientes, precede a menudo a otras manifestaciones de la anomalía.
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Los síntomas articulares, con o sin sinovitis activa, ocurren en más de 90% de los casos y muchas veces son las manifestaciones más tempranas. La artritis puede causar deformidades en cuello de cisne permanentes, pero casi nunca se encuentran cambios erosivos en las radiografías y son raros los nódulos subcutáneos.
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Las manifestaciones oculares incluyen conjuntivitis, fotofobia, ceguera monoocular transitoria o permanente y visión borrosa. Las manchas algodonosas de la retina (cuerpos citoides) representan la degeneración de fibras nerviosas por oclusión de los vasos sanguíneos retinianos.
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Son frecuentes la pleuresía, el derrame pleural, la bronconeumonía y la neumonitis. Algunas veces ocurre enfermedad pulmonar restrictiva. La hemorragia alveolar es rara, pero puede poner en peligro la vida.
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El pericardio se afecta en la mayoría de los pacientes. Puede surgir insuficiencia cardiaca como resultado de miocarditis e hipertensión. Las arritmias cardiacas son frecuentes. La endocarditis verrugosa atípica de Libman-Sacks suele ser asintomática en clínica, aunque en ocasiones produce insuficiencia valvular aguda o crónica y regurgitación mitral (más común).
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Algunas veces se presenta vasculitis mesentérica en el SLE, que puede asemejarse de forma notoria a la poliarteritis nudosa, incluida la presencia de aneurismas en vasos sanguíneos de tamaño mediano. Puede haber dolor abdominal (en particular posprandial), íleo, peritonitis y perforación.
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Las complicaciones neurológicas del SLE incluyen psicosis, síndrome orgánico cerebral, convulsiones, neuropatías periféricas y craneales, mielitis transversa y apoplejía. La depresión y la psicosis intensas se exacerban en ocasiones por la administración de grandes dosis de corticoesteroides.
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Pueden surgir varias formas de glomerulonefritis, incluidas la mesangial, la proliferativa focal, la proliferativa difusa y la membranosa (cap. 22). Algunos sujetos también pueden cursar con nefritis intersticial. Con el tratamiento apropiado, la tasa de supervivencia es favorable incluso para personas con enfermedad renal grave (glomerulonefritis proliferativa), si bien un porcentaje sustancial de pacientes con nefritis lúpica grave todavía requiere tratamiento de reposición renal.
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B. Datos de laboratorio
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(Cuadros 20-7 y 20-8.) El SLE se caracteriza por producción de numerosos autoanticuerpos. La prueba de anticuerpos antinucleares, que se basa en análisis de inmunofluorescencia utilizando células HEp-2 (línea celular humana) como una fuente de núcleos tienen una sensibilidad cercana a 100% para SLE pero no son específicas; es decir, son positivas en títulos bajos hasta en 20% de los adultos sanos y también muchos pacientes con enfermedades no relacionadas con lupus como artritis reumatoide, pueden ocurrir resultados positivos falsos para pruebas en busca de anticuerpos antinucleares basado en análisis múltiples que utilizan antígenos nucleares específicos más que de líneas celulares. Por tanto, no debe descartarse SLE con base en análisis múltiples negativos para anticuerpos antinucleares. Los anticuerpos contra DNA bicatenario y Sm son específicos de SLE, pero no sensibles, ya que están presentes en sólo 60 y 30% de los pacientes, respectivamente. El decremento del complemento sérico, un hallazgo que sugiere la actividad del trastorno, retorna a menudo a cifras normales durante las remisiones. Las concentraciones de anticuerpos contra el DNA bicatenario también se correlacionan con la actividad del lupus en algunos individuos, a diferencia de los anticuerpos contra Sm.
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Hay tres tipos de anticuerpos antifosfolipídicos (cuadro 20-8). El primero origina resultados positivos falsos en las pruebas para sífilis; el segundo es el anticoagulante lúpico, que a pesar de su nombre es un factor de riesgo de trombosis venosa y arterial, así como de aborto. El anticoagulante del lupus prolonga a menudo el tiempo parcial de tromboplastina activada y su presencia se confirma con un resultado anormal en el tiempo de veneno viperino de Russell (RVVT, Russell viper venem time) que se corrige con la adición de fosfolípido, pero no con plasma normal. Los anticuerpos anticardiolipina constituyen el tercer tipo. En muchos casos, el “anticuerpo antifosfolípido” parece dirigido a un cofactor sérico (β2-glucoproteína I), no tanto a un fosfolípido. Las anomalías del sedimento urinario casi siempre se encuentran vinculadas con trastornos renales. Durante las exacerbaciones de la enfermedad son frecuentes los derrames abundantes de eritrocitos, con o sin cilindros, y la proteinuria (desde la forma leve hasta la correspondiente a nefrosis), pero suelen desaparecer en las remisiones.
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En los pacientes con lupus son fundamentales la educación y el apoyo emocional.
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Puesto que las diversas manifestaciones del SLE idiopático modifican el pronóstico y la actividad del padecimiento (que a menudo aparece y desaparece), la farmacoterapia (en lo referente a selección e intensidad de uso de fármacos) debe ajustarse a la gravedad de la enfermedad. Está contraindicada la exposición al sol en pacientes con fotosensibilidad, que deben aplicarse loción protectora en la piel mientras permanecen fuera de casa. Las lesiones cutáneas responden a menudo a la administración local de corticoesteroides. Por lo general, los síntomas articulares menores pueden aliviarse con reposo y NSAID.
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Los antipalúdicos (hidroxicloroquina) son útiles para la urticaria del lupus o los síntomas articulares y al parecer reducen la frecuencia de las exacerbaciones graves de la enfermedad. La dosis de hidroxicloroquina es de 200 o 400 mg/día por VO sin pasar de 6.5 mg/kg/día; se recomienda vigilar cada año la presencia de cambios retinianos. La neuropatía inducida por fármacos y la miopatía pueden atribuirse de forma errónea a la enfermedad subyacente. El corticoesteroide androgénico danazol es efectivo para la trombocitopenia que no responde a los corticoesteroides.
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Los corticoesteroides son necesarios para el control de ciertas complicaciones. (No se administran casi nunca de forma sistémica para artritis menores, exantema, leucopenia o anemia vinculada con enfermedad crónica.) La glomerulonefritis, anemia hemolítica, pericarditis o miocarditis, hemorragia alveolar, afectación del sistema nervioso central y púrpura trombocitopénica trombótica requieren tratamiento con corticoesteroides y en muchas ocasionas intervenciones adicionales. Por lo regular se necesita una dosis de 40 a 60 mg de prednisona oral de inicio; sin embargo, debe suministrarse la dosis más baja del corticoesteroide que controle el trastorno. El lupus del sistema nervioso central puede requerir dosis mayores de corticoesteroides; no obstante, la psicosis por corticoesteroides puede simular cerebritis lúpica, en cuyo caso es apropiado prescribir dosis menores. Se administran fármacos inmunodepresores como ciclofosfamida, micofenolato mofetilo y azatioprina, en casos resistentes a los corticoesteroides. El tratamiento de la nefritis lúpica grave incluye una fase de inducción y otra de mantenimiento. La ciclofosfamida, que mejora la supervivencia renal, pero no la del paciente, fue durante muchos años el tratamiento regular para ambas fases de la nefritis lúpica. El micofenolato mofetilo se ha convertido en el tratamiento idóneo para muchos enfermos con nefritis lúpica. Puede administrarse ciclofosfamida de acuerdo con el régimen de los National Institutes of Health (pulsos intravenosos mensuales en tres a seis dosis [0.5 a 1 g/m2] para la inducción, seguida de dosis de mantenimiento cada tres meses) o el régimen europeo para lupus (500 mg por vía IV cada dos semanas por seis dosis, seguida por tratamiento de mantenimiento con azatioprina). El micofenolato mofetilo parece tener la misma eficacia como tratamiento alternativo a la ciclofosfamida para muchos pacientes con nefritis lúpica. Es necesario vigilar en forma muy estrecha la aparición de posibles efectos secundarios cuando se usan inmunodepresores, que sólo deben administrar médicos con experiencia en su uso. Cuando se requiere ciclofosfamida, se pueden indicar análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas para proteger a mujeres contra el riesgo de insuficiencia ovárica prematura. El belimumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la actividad de un factor de crecimiento de linfocitos B, tiene la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes con SLE positivos para anticuerpos con enfermedad activa que no respondieron a tratamientos habituales (p. ej., NSAID, antipalúdicos o inmunodepresores). Sin embargo, no se han definido las indicaciones precisas para su empleo y se desconoce su eficacia en la actividad de la enfermedad grave. El belimumab parece menos efectivo en personas de raza negra. Mientras que estudios observacionales sugirieron que el rituximab era efectivo en el SLE, un protocolo grande con asignación al azar y grupo testigo demostró que no es más efectivo que el placebo. En sujetos con síndrome antifosfolipídico (presencia de anticuerpos antifosfolipídicos y episodios clínicos vinculados), la anticoagulación es el tratamiento de elección (véase más adelante Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos). La anticoagulación moderadamente intensa con warfarina para lograr una INR de 2.0 a 3.0 es tan eficaz como los esquemas más intensivos. Las embarazadas con pérdida fetal recurrente relacionada con anticuerpos antifosfolipídicos deben tratarse con heparina de bajo peso molecular más ácido acetilsalicílico. Los antibióticos que contienen sulfas deben utilizarse con precaución en pacientes con SLE; estos fármacos provocan brotes en algunos pacientes y hasta 30% de los pacientes con SLE son alérgicos a las sulfonamidas.
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Evolución y pronóstico
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Las tasas de supervivencia a 10 años >85% son comunes. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad tiene un curso de recaídas y remisiones. La prednisona por VO, a menudo necesaria en dosis de 40 mg/día o más durante brotes graves, puede disminuirse casi siempre a dosis bajas (5 a 10 mg/día) cuando la enfermedad está inactiva. Sin embargo, si la enfermedad tiene evolución virulenta que ocasiona alteraciones graves de estructuras vitales como pulmón, cerebro, corazón o riñones, el proceso patológico puede llevar a la muerte. Con el mejor control de la actividad lúpica y el uso creciente de corticoesteroides y fármacos inmunodepresores, los patrones de mortalidad y morbilidad han cambiado. La mortalidad por SLE muestra un patrón bimodal. En los primeros años después del diagnóstico, las infecciones (en especial por microorganismos oportunistas) son la principal causa de muerte, seguidas por SLE activo (en particular por afectación renal o del sistema nervioso central); en los últimos años, la ateroesclerosis acelerada, vinculada con inflamación crónica, es causa importante de muerte. Además, la incidencia de infarto miocárdico es cinco veces mayor en personas con SLE que en la población general; por lo tanto, es esencial para los individuos con SLE evitar el tabaquismo y disminuir al mínimo otros factores de riesgo convencional de ateroesclerosis (p. ej., hipercolesterolemia, hipertensión, obesidad e inactividad). Los sujetos con SLE deben recibir vacunación contra la influenza cada año y contra el neumococo cada cinco años. Como los pacientes con SLE tienen un riesgo más alto de desarrollar tumores malignos (sobre todo linfoma, cáncer pulmonar y cáncer cervicouterino), deben seguirse de manera estricta las recomendaciones preventivas para la detección de cáncer. Conforme los enfermos viven más tiempo, se ha demostrado que la necrosis avascular ósea, que afecta sobre todo caderas y rodillas, es causa de morbilidad sustancial. No obstante, el pronóstico de la mayoría de las personas con SLE se ha tornado cada vez más favorable.
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En el tratamiento y diagnóstico apropiado del SLE es necesaria la participación activa de un reumatólogo.
La gravedad de la afectación orgánica suele ser la indicación para la referencia con otros subespecialistas, como el nefrólogo y el neumólogo.
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La presencia de glomerulonefritis de rápida progresión, hemorragia pulmonar, mielitis transversa y otras manifestaciones peligrosas de lupus obliga a hospitalizar al paciente para su valoración y tratamiento.
En las infecciones graves, en especial cuando el paciente recibe tratamiento inmunodepresor, está indicada la hospitalización.
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Buyon
JP
et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: a cohort study. Ann Intern Med. 2015 Aug 4 ;163(3):153–63.
[PubMed: 26098843]
+
Maneiro
JR
et al. Maintenance therapy of lupus nephritis with mycophenolate or azathioprine: systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2014 May;53(5):834–8.
[PubMed: 24369416]
+
Murphy
et al. Systemic lupus erythematosus and other autoimmune rheumatic diseases: challenges to treatment. Lancet. 2013 Aug 31 ; 382(9894): 809–18.
[PubMed: 23972423]
+
Skaggs
BJ
et al. Accelerated atherosclerosis in patients with SLE—mechanisms and management. Nat Rev Rheumatol. 2012 Feb 14;8(4):214–23.
[PubMed: 22331061]
+
Walsh
M
et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis with poor kidney function: a subgroup analysis of the Aspreva Lupus Management Study. Am J Kidney Dis. 2013 May; 61(5):710–5.
[PubMed: 23375819]
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LUPUS FARMACOINDUCIDO
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El lupus farmacoinducido comparte varias características clínicas y serológicas con SLE, pero es ocasionado por la exposición continua a fármacos y se resuelve cuando se interrumpe su administración. A diferencia del SLE, la proporción entre géneros es casi igual. Como regla general, el lupus farmacoinducido se manifiesta con fiebre, artralgias, mialgias y serositis pero no se acompaña de afección renal, síntomas neurológicos u otras características de SLE. Las pruebas serológicas revelan elevación de los títulos de anticuerpos antinucleares en todos los pacientes, con excepción de los anticuerpos contra DNA, Sm, RNP, SS-A y SS-B. Son comunes los anticuerpos contra histonas, pero también se observan en SLE y, por tanto, no permiten diferenciar entre lupus farmacoinducido y SLE. Las concentraciones de complementos suelen ser normales. Existe una asociación definida entre el desarrollo de lupus farmacoinducido y el uso de hidralazina, isoniazida y minociclina, así como de varios fármacos que ya no se prescriben a menudo (procainamida, timidina, metildopa, clorpromazina). Es muy extensa la lista de fármacos implicados como posibles causas de lupus farmacoinducido en estudios observacionales y en reportes de casos (eCuadro 20-2). La incidencia de lupus farmacoinducido en pacientes que reciben hidralazina por un año o más es de hasta 5 a 8%; para la mayor parte de los otros fármacos, el riesgo es considerablemente más bajo (<1%). Los inhibidores de TNF pueden inducir anticuerpos contra DNA, pero la incidencia de síndromes seudolúpicos con estos fármacos es baja (0.5 a 1 por ciento).
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Rubin
RL. Drug-induced lupus. Expert Opin Drug Saf. 2015 Mar;14(3):361–78.
[PubMed: 25554102]
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SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Hipercoagulabilidad con trombosis recurrente en la circulación venosa o arterial.
Es frecuente la trombocitopenia.
Complicaciones del embarazo, de manera específica pérdidas gestacionales después del primer trimestre.
En la actualidad se recomienda la anticoagulación de por vida con warfarina para individuos con complicaciones graves de este síndrome, ya que las recurrencias son comunes.
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En personas que muestran oclusiones venosas o arteriales, o en las mujeres pérdida fetal recidivante, en presencia de títulos altos persistentes (≥12 semanas) de anticuerpos antifosfolípidos diagnósticos, pero sin otras manifestaciones de lupus eritematoso sistémico, se establece el diagnóstico de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario (APS, antiphospholipid syndrome). Los anticuerpos antifosfolípidos que confirman el diagnóstico son las anticardiolipinas de tipo IgG o IgM, o los anticuerpos de tipo IgG o IgM contra la β2-glucoproteína I y el anticoagulante lúpico. En <1% de los enfermos con anticuerpos antifosfolipídicos surge una entidad potencialmente devastadora conocida como “síndrome catastrófico antifosfolipídico” que culmina en trombosis difusas, microangiopatía trombótica y falla de múltiples órganos.
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Manifestaciones clínicas
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Las personas no tienen casi nunca síntomas hasta que presentan una complicación trombótica del síndrome o pérdida de un embarazo. Pueden aparecer problemas trombóticos en las circulaciones arterial o venosa. En consecuencia, entre los problemas clínicos típicos en personas con APS figuran trombosis venosas profundas, émbolos pulmonares y accidentes cerebrovasculares. En estudios de casos y testigos, 3.1% de los pacientes de la población general que tuvieron un episodio trombótico venoso grave (en ausencia de cáncer) mostró positividad del anticoagulante lúpico (en comparación con 0.9% de los testigos, para una razón de posibilidades de 3.6). En el caso de mujeres menores de 50 años en quienes surgió enfermedad cerebrovascular, la razón de posibilidades de poseer el anticoagulante lúpico es de 43.1. También pueden observarse el síndrome de Budd-Chiari, trombosis venosa de senos cerebrales, infartos del miocardio o digitales y otros trastornos trombóticos. Se han atribuido a APS otros síntomas y signos que incluyen trombocitopenia, cambios en el estado psíquico, livedo reticular, úlceras cutáneas, nefropatía microangiopática, insuficiencia suprarrenal (por infartos hemorrágicos secundarios a la trombosis de las venas suprarrenales) (por infarto/hemorragia) y disfunción valvular cardiaca (de manera característica regurgitación mitral que puede asemejarse a la endocarditis de Libman-Sacks). El livedo reticular aparece de forma predominante en el subgrupo de pacientes de APS en quienes se desarrollan fenómenos isquémicos arteriales. Las pérdidas de embarazo relacionadas con APS incluyen muerte fetal inexplicable después del primer trimestre; uno o más partos prematuros antes de las 34 semanas por eclampsia o preeclampsia, o tres o más abortos inexplicables durante el primer trimestre.
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B. Datos de laboratorio
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Como se indicó en la sección sobre SLE, se presuponía que tres tipos de anticuerpos antifosfolípidos contribuían al síndrome: 1) anticuerpos anticardiolipina; 2) anticuerpos contra β2-glucoproteína, y 3) un “anticoagulante lúpico” que prolonga las cifras de algunos factores de coagulación que dependen de fosfolípidos (véase más adelante). En forma típica, los anticuerpos contra la cardiolipina y la β2-glucoproteína se cuantifican con enzimoinmunoanálisis. Los anticuerpos contra cardiolipinas producen una prueba positiva falsa biológica de sífilis (es decir, positividad de la reagina plasmática rápida, pero negatividad de la técnica antitreponémica específica). En términos generales, se asume que los anticuerpos de tipo IgG contra cardiolipina son más patológicos que los de tipo IgM. La presencia del anticoagulante lúpico es un factor de riesgo más potente de que surja trombosis o pérdida de embarazo, que la aparición de anticuerpos para β2-glucoproteína I o anticardiolipina. Un indicio de la presencia de este anticoagulante, que puede presentarse en sujetos que no padecen SLE, puede reconocerse por la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial (el cual, como aspecto paradójico, se vincula con una tendencia trombótica y no con un riesgo hemorrágico). La identificación del anticoagulante lúpico comprende cuantificaciones funcionales de coagulación, que dependen de fosfolípidos como el RVVT. En presencia de anticoagulante lúpico se prolonga el RVVT y no se corrige cuando se mezclan las sustancias en estudio, pero sí con la adición excesiva de fosfolípidos.
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Diagnóstico diferencial
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Es indispensable la exclusión de otros trastornos autoinmunitarios, en particular aquéllos incluidos en el espectro del SLE, ya que pueden vincularse con complicaciones adicionales que requieren tratamientos alternativos. Es importante descartar otras entidades genéticas o adquiridas que se acompañan de hipercoagulabilidad como las proteínas C y S, el factor V de Leiden y la deficiencia de antitrombina. Entre las entidades múltiples que intervienen en el diagnóstico diferencial de APS catastrófico figuran septicemia, síndrome pulmonar-renal, vasculitis sistémica, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica trombótica.
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Entre las recomendaciones actuales para el uso de anticoagulantes se encuentra tratar a los enfermos con warfarina para que su INR sea de 2.0 a 3.0. Las personas que muestran de manera repetida problemas trombóticos con tal nivel de anticoagulación pueden necesitar una INR >3.0, pero con este grado la anticoagulación aumenta en proporción considerable el peligro de hemorragias. Las directrices señalan que las personas con síndrome antifosfolipídico deben tratarse de modo permanente con anticoagulantes. Debido a los efectos teratógenos de la warfarina, el régimen habitual para prevenir las complicaciones del embarazo en las mujeres con APS es la heparina subcutánea y las dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 mg). En pacientes con APS catastrófico se adopta una conducta triple en casos agudos: heparina intravenosa, dosis altas de corticoesteroides e inmunoglobulina intravenosa, o plasmaféresis.
+
Arachchillage
DJ
et al. Use of new oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2013 Jun;15(6):331.
[PubMed: 23649961]
+
Cervera
R
et al. Euro-Phospholipid Project Group. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1011–8.
[PubMed: 24464962]
+
Clark
CA
et al. The lupus anticoagulant: results from 2257 patients attending a high-risk pregnancy clinic. Blood. 2013 Jul 18;122(3):341–7.
[PubMed: 23649468]
+
Giannakopoulos
B
et al. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2013 Mar 14 ;368(11):1033–44.
[PubMed: 23484830]
+
Lockshin
MD. Pregnancy and antiphospholipid syndrome. Am J Reprod Immunol. 2013 Jun;69(6):585–7.
[PubMed: 23279134]
+
Mok
CC
et al. Prevalence of the antiphospholipid syndrome and its effect on survival in 679 Chinese patients with systemic lupus erythematosus: a cohort study. Medicine (Baltimore). 2013 Jul;92(4):217–22.
[PubMed: 23793109]
+
Pons-Estel
GJ
et al. Renal involvement in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2014 Feb;16(2):397.
[PubMed: 24357443]
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Palidez digital paroxística bilateral y simétrica con cianosis, seguida de rubor.
Se desencadena por tensión emocional o frío; se alivia con el incremento de la temperatura.
La forma primaria del fenómeno de Raynaud es benigna y afecta casi siempre a mujeres jóvenes.
La forma secundaria puede causar ulceraciones o gangrena digitales.
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El fenómeno de Raynaud (RP, Raynaud phenomenon) es un síndrome de isquemia digital paroxística, que se debe por lo general a una respuesta excesiva de las arteriolas digitales al frío o la tensión emocional. La fase inicial del RP, que consiste en palidez o cianosis digital bien limitada, es mediada por vasoconstricción excesiva; la fase subsiguiente (de recuperación) consiste en vasodilatación, y causa hiperemia y rubor intensos. Este fenómeno afecta sobre todo a los dedos de las manos, pero también puede hacerlo con los de los pies y otras áreas distales, como la nariz y los pabellones auriculares. El RP se clasifica como primario (enfermedad de Raynaud o idiopática) o secundario. Casi 33% de la población refiere “sensibilidad al frío”, pero no experimenta el paroxismo de la palidez ni la cianosis y eritema digitales que caracterizan al RP. En 2 a 6% de los adultos ocurre el RP primario, especialmente común en mujeres jóvenes; es un trastorno molesto más que un verdadero riesgo para la salud. Por el contrario, el RP secundario es menos común y se vincula sobre todo con enfermedades reumáticas (en particular esclerodermia); con frecuencia es lo bastante grave para causar úlceras (eFig. 20-14) o gangrena de los dedos.
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Manifestaciones clínicas
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En las crisis iniciales de RP, sólo uno o dos dedos pueden afectarse; conforme progresa, todos los dedos se afectan en dirección distal a proximal (eFig. 20-15). Rara vez hay afectación del pulgar. Durante la recuperación puede haber rubor intenso, sensación punzante, parestesias, dolor e hinchazón leves. Por lo general, las crisis ceden en forma espontánea cuando el sujeto regresa a una habitación tibia o sumerge la mano en agua caliente. El paciente permanece casi siempre asintomático entre las crisis. Los cambios sensoriales que a menudo acompañan a las manifestaciones vasomotoras incluyen parestesias, rigidez, disminución de la sensibilidad y dolor.
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El RP primario aparece primero entre los 15 y 30 años de edad, las más de las veces en mujeres. Tiende a la progresión lenta y, a diferencia del RP secundario (que puede ser unilateral y afectar sólo uno o dos dedos), la regla es la afectación simétrica de los dedos de ambas manos. Los espasmos se tornan más frecuentes y prolongados. La variante primaria, a diferencia de la secundaria, no causa ulceración ni gangrena digitales.
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Las anomalías capilares del pliegue ungueal se encuentran entre las manifestaciones tempranas en personas con el RP secundario más que el primario. El patrón capilar ungueal puede visualizarse al colocar un fragmento de cutícula del paciente en aceite de inmersión de grado B y observar el área con un oftalmoscopio ajustado a 20 a 40 dioptrías. La dilatación de las asas capilares indica que el paciente tiene una forma secundaria de RP, por lo regular esclerodermia (cuadro 20-9). Los cambios capilares en el pliegue ungueal son muy específicos de RP secundario, pero tienen baja sensibilidad. La ulceración digital u otras anomalías físicas (como piel tensa, ausencia de pulso en las extremidades, exantema, hinchazón de articulaciones) pueden proporcionar evidencia de RP secundario.
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El RP primario debe diferenciarse de las numerosas causas de RP secundario (cuadro 20-9). La anamnesis y exploración física pueden sugerir el diagnóstico de esclerosis sistémica (incluida la variante CREST, SLE y enfermedades mixtas del tejido conectivo; en ocasiones, el RP es la primera manifestación de estos trastornos. El diagnóstico de gran parte de estas enfermedades reumáticas puede confirmarse mediante pruebas serológicas específicas (cuadro 20-7).
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El fenómeno de Raynaud puede surgir en pacientes con síndrome de la abertura torácica superior. En estos trastornos, la afectación es casi siempre unilateral y los síntomas predominantes se relacionan con compresión del plexo braquial. El síndrome del túnel del carpo también debe tomarse en consideración, y en casos seleccionados se realizan pruebas de conducción nerviosa. Hasta en 33% de los pacientes que reciben bleomicina y vincristina combinadas se observada una variedad especialmente grave de RP que persiste incluso al suspender los fármacos.
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Diagnóstico diferencial
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La diferenciación de la enfermedad de Buerger (tromboangitis obliterante) no es casi nunca difícil, dado que la tromboangitis obliterante es por lo regular una enfermedad de varones, en particular fumadores. Muchas veces hay disminución de los pulsos periféricos o bien éstos se encuentran ausentes y, cuando ocurre RP junto con tromboangitis obliterante, se afectan uno o dos dedos.
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En la acrocianosis, la cianosis de las manos es permanente y difusa; no se observa una línea clara de demarcación con palidez. Las lesiones por congelamiento pueden ocasionar RP crónico. También se debe considerar la posibilidad de intoxicación por ergotamina, especialmente cuando ésta se utiliza durante un tiempo prolongado o en forma excesiva, pero es rara.
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La crioglobulinemia tipo I puede ocasionar manifestaciones de RP; en este trastorno, los anticuerpos monoclonales crioprecipitantes se agregan en la circulación distal más fría. Por lo general, la crioglobulinemia tipo I se acompaña de mieloma múltiple o algún trastorno linfoproliferativo.
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La eritromelalgia puede simular la fase de rubor en la RP; la exacerbación con el calor y el alivio con el frío permiten distinguir entre ambos trastornos.
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Las personas deben usar guantes o mitones cuando estén a la intemperie a temperaturas que desencadenan las crisis. La base del tratamiento inicial consiste en mantener el cuerpo tibio. El uso de ropa, abrigos y sombreros que conserven el calor corporal ayuda a evitar el vasoespasmo excesivo que causa el RP, dado que no es suficiente con el calentamiento de las manos. Éstas deben protegerse de lesión en todo momento; las heridas cicatrizan con lentitud y las infecciones subsiguientes son difíciles de controlar. Se aplican con frecuencia cremas y lociones lubricantes para controlar la piel reseca de las manos. Es necesario que el enfermo deje de fumar y no consuma simpaticomiméticos (como descongestionantes, anorexígenos y anfetaminas). En muchos sujetos con RP primario, las solas medidas generales bastan para controlar los síntomas. Hay que considerar el tratamiento médico o quirúrgico en pacientes con síntomas intensos o que muestran lesión tisular por la isquemia digital.
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Los fármacos de primera línea para tratar el RP son los antagonistas de los conductos del calcio con los cuales se obtiene un beneficio modesto, y son más eficaces en el RP primario que en la forma secundaria. Han tenido gran aceptación la nifedipina de liberación lenta (30 a 180 mg/día por VO), amlodipina (5 a 20 mg/día por VO), felodipina, isradipina o nisoldipina y son más eficaces que el verapamilo, nicardina y diltiazem. Otros fármacos que algunas veces son eficaces para tratar el RP son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, simpaticolíticos (como la prazosina), nitratos tópicos, inhibidores de la fosfodiesterasa (como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo), inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (fluoxetina), inhibidores de receptores de endotelina (como el bosentán), estatinas y prostaglandinas parenterales (E1) e ingeribles (misoprostol).
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C. Medidas quirúrgicas
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Si los episodios se han vuelto frecuentes e intensos, si interfieren con el trabajo y el bienestar, y en particular si han surgido cambios tróficos y son ineficaces las medidas médicas, conviene recurrir a la simpatectomía. La simpatectomía cervical muestra eficacia discreta contra el RP primario, pero no con la forma secundaria. La simpatectomía digital puede mejorar el RP secundario.
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El RP primario es benigno y en gran medida genera molestias e inconvenientes para los sujetos afectados expuestos a inviernos fríos o aire acondicionado de gran intensidad. El pronóstico del RP depende de la gravedad de la enfermedad primaria. Por desgracia, no son raros en la esclerodermia el dolor intenso por úlceras y gangrena, en particular la variante CREST.
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El tratamiento apropiado de personas con RP secundario incluye la consulta con un reumatólogo.
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Es importante internar en la unidad de terapia intensiva a los pacientes con isquemia digital intensa, que se manifiesta por demarcación de zonas.
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Goundry
B
et al. Diagnosis and management of Raynaud's phenomenon. BMJ. 2012 Feb 7;344:e289.
[PubMed: 22315243]
+
Hughes
M
et al. Prediction and impact of attacks of Raynaud's phenomenon, as judged by patient perception. Rheumatology (Oxford). 2015 Aug;54(8):1443–7.
[PubMed: 25752312]
+
Landry
GJ. Current medical and surgical management of Raynaud's syndrome. J Vasc Surg. 2013 Jun;57(6):1710–6.
[PubMed: 23618525]
+
Pavlov-Dolijanovic
S
et al. Late appearance and exacerbation of primary Raynaud's phenomenon attacks can predict future development of connective tissue disease: a retrospective chart review of 3,035 patients. Rheumatol Int. 2013 Apr;33(4):921–6.
[PubMed: 22821334]
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ESCLERODERMIA (ESCLEROSIS SISTÉMICA)
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Enfermedad limitada (80% de los pacientes): engrosamiento cutáneo confinado a cara, cuello y porción distal de las extremidades.
Enfermedad difusa (20%): engrosamiento diseminado de piel, lo cual incluye el tronco con áreas de mayor pigmentación y áreas despigmentadas.
Se reconocen el fenómeno de Raynaud y los anticuerpos antinucleares en casi todos los pacientes.
Manifestaciones sistémicas de reflujo gastroesofágico, hipomotilidad del tubo digestivo, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar y afectación renal.
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La esclerodermia (esclerosis sistémica) es una enfermedad crónica rara reconocible por fibrosis difusa de la piel y los órganos internos. Las causas de la esclerodermia se desconocen, aunque al parecer la autoinmunidad, el daño de las células endoteliales y la mayor producción de matriz extracelular tienen funciones patogénicas fundamentales. Los síntomas suelen aparecer en el tercer a quinto decenios de la vida y la incidencia es dos a tres veces mayor en mujeres que en varones.
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Por lo general se reconocen dos formas de esclerodermia: limitada (80% de los casos) y difusa (20%). En la esclerodermia limitada, que también se conoce como síndrome CREST (calcinosis cutánea [véase eFigura 20-14], fenómeno de Raynaud [véase eFigura 20-15], trastorno de motilidad esofágica, esclerodactilia [eFigura 20-16] y telangiectasia), la induración de la piel (esclerodermia) se limita a la cara y manos. En contraste, en la esclerodermia difusa los cambios cutáneos también afectan al tronco y parte proximal de las extremidades. El frote por fricción de los tendones sobre los antebrazos y espinillas ocurre sólo (pero no siempre) en la esclerodermia difusa. En general, los pacientes con esclerodermia limitada tienen mejor pronóstico que los que desarrollan la forma difusa, sobre todo porque la insuficiencia renal o la neumopatía intersticial rara vez se desarrollan en sujetos con la variedad limitada. La enfermedad cardiaca también es más característica de la esclerodermia difusa. Sin embargo, quienes padecen la enfermedad limitada son más susceptibles a isquemia digital, lo que conduce a pérdida de dedos (véase eFigura 20-14) e hipertensión pulmonar que pone en peligro la vida. La hipomotilidad del intestino delgado y el intestino grueso (que puede ocurrir en cualquier forma de esclerodermia) produce estreñimiento alternado con diarrea, absorción deficiente por crecimiento bacteriano excesivo, seudoobstrucción y distensión intestinal grave con rotura.
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Manifestaciones clínicas
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El fenómeno de Raynaud casi siempre es la primera manifestación; puede preceder a otros síntomas y signos por años en casos de esclerodermia limitada. La poliartralgia, pérdida de peso y malestar son manifestaciones tempranas frecuentes de esclerodermia difusa, pero son infrecuentes en la esclerodermia limitada. Es habitual (aunque no invariable) que la enfermedad cutánea aparezca antes que la alteración visceral y puede manifestarse al principio como edema subcutáneo indurado acompañado de prurito. Con el tiempo, la piel se engruesa y endurece, con pérdida de los pliegues normales. Son características las telangiectasias, pigmentación y despigmentación. Se observan ulceraciones en las puntas de los dedos y calcificaciones subcutáneas. Son frecuentes la disfagia y los síntomas de reflujo por disfunción esofágica, que se deben a anormalidades en la motilidad y más tarde a fibrosis. La fibrosis y atrofia del tubo digestivo causan hipomotilidad. Se forman divertículos de boca amplia en el yeyuno, íleon y colon. La fibrosis pulmonar difusa y la afectación vascular pulmonar se reflejan en la fisiología pulmonar de tipo restrictivo y en la disminución de las capacidades de difusión. Las alteraciones cardiacas incluyen pericarditis, bloqueo cardiaco, fibrosis miocárdica e insuficiencia cardiaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar. La crisis renal esclerodérmica, que se debe a proliferación de la íntima de las arterias renales pequeñas y casi siempre se acompaña de hipertensión, es un marcador de mal pronóstico, aunque en muchos casos el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina es efectivo.
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B. Datos de laboratorio
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A menudo se encuentra anemia ligera. En la crisis renal esclerodérmica, el frotis de sangre periférica muestra hallazgos consistentes con anemia hemolítica microangiopática (causada por el daño mecánico a los eritrocitos en los pequeños vasos afectados). El incremento de la tasa de eritrosedimentación es inusual. En casos de alteración renal hay proteinuria. Las pruebas de anticuerpos antinucleares casi siempre son positivas, muchas veces con títulos altos (cuadro 20-7). El anticuerpo de esclerodermia (anti-SCL-70), dirigido contra la topoisomerasa III, se encuentra en un tercio de los pacientes con esclerosis sistémica difusa y en 20% de los que cursan con síndrome CREST. Aunque sólo se presentan en un pequeño porcentaje de sujetos con esclerodermia difusa, los anticuerpos anti-SCL-70 implican mal pronóstico, con alta probabilidad de afectación orgánica interna (p. ej., neumopatía intersticial). En 50% de los pacientes con síndrome CREST se observan anticuerpos contra centrómeros, al igual que en 1% de los que padecen esclerodermia difusa (cuadro 20-7). Los anticuerpos contra centrómeros son muy específicos de esclerodermia limitada, pero en ocasiones también se reconocen en síndromes superpuestos. Otros anticuerpos antiesclerodermia son los que se dirigen contra las polimerasas de RNA (anti-RNAP I, II, III) y B23. Los anticuerpos anti-RNAP se acompañan de cambios difusos en la piel, lesiones cardiacas y renales, y mayor mortalidad. Los anticuerpos anti B23 se acompañan de hipertensión pulmonar. Entre 10 y 20% de los pacientes con esclerodermia desarrollan anticuerpos anti-RNA polimerasa III, y se relacionan con el desarrollo de enfermedad cutánea difusa y crisis hipertensiva renal.
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Diagnóstico diferencial
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En fases tempranas se puede complicar el diagnóstico de esclerodermia por confusión con otras causas del fenómeno de Raynaud, sobre todo SLE, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y miopatías inflamatorias. La esclerodermia puede confundirse con otros trastornos caracterizados por induración de la piel. La fascitis eosinofílica es una enfermedad rara que se manifiesta en la forma de cambios en la piel similares a la esclerodermia difusa; sin embargo, las alteraciones inflamatorias se limitan a la fascia y no a la dermis ni la epidermis. Además, los pacientes con fascitis eosinofílica se distinguen de los que padecen esclerodermia por la presencia de eosinofilia en sangre periférica, ausencia de fenómeno de Raynaud, buena respuesta a la prednisona y relación (ocasional) con paraproteinemia. El engrosamiento difuso de la piel y la alteración visceral son característicos del escleromixedema; la presencia de una paraproteína, la ausencia de fenómeno de Raynaud y los rasgos histológicos distintivos de la piel orientan al escleromixedema. La queiropatía diabética casi siempre se desarrolla en diabéticos de larga evolución mal controlados y puede simular esclerodactilia. La dermopatía fibrosante nefrógena causa engrosamiento y endurecimiento de la piel del tronco y extremidades en pacientes con insuficiencia renal; la exposición a gadolinio participa algunas veces en la patogenia. La morfea y la esclerodermia lineal producen cambios esclerodermatosos limitados a zonas cutáneas circunscritas, casi siempre con excelente pronóstico. La morfea se acompaña de placas color lavanda, por lo general en el tronco. La esclerodermia lineal se acompaña de atrofia del músculo subyacente y el hueso, que provoca deformidades que son incapacitantes desde el punto de vista cosmético y funcional.
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El tratamiento de la esclerodermia sistémica es sintomático y de mantenimiento; se enfoca en el principal aparato o sistema afectado. Ningún fármaco conocido modifica el proceso patológico subyacente; sin embargo, las intervenciones terapéuticas de las manifestaciones orgánicas específicas de la enfermedad han mejorado de manera notoria. El síndrome de Raynaud grave responde algunas veces a los antagonistas de los conductos del calcio, como nifedipina de acción prolongada, 30 a 120 mg/día por VO; losartán, 50 mg/día VO, o sildenafilo, 50 mg por VO dos veces al día. Los pacientes con trastorno esofágico deben consumir los fármacos en forma líquida o triturada. Es posible disminuir el reflujo esofágico y también el riesgo de dejar cicatrices si la persona evita el consumo de alimentos a altas horas de la noche y con el uso de inhibidores de la bomba de protones (como omeprazol, 20 a 40 mg/día, por VO) que logran la inhibición casi completa de la producción de ácido gástrico y son extraordinariamente eficaces contra la esofagitis refractaria. Los pacientes con retraso del vaciamiento gástrico pueden mantener su peso en forma adecuada si ingieren comidas frecuentes y pequeñas, y permanecen en posición vertical durante al menos 2 h después de comer. Los procinéticos orales como eritromicina (250 mg/8 h), metoclopramida (10 mg/6 h) o cisaprida (10-20 mg/6 h) mejoran la disfagia que provoca la hipomotilidad esofágica. En algunos países la cisaprida se ha restringido por su potencial para provocar arritmias cardiacas. La eritromicina obstaculiza el metabolismo de la cisaprida, por lo que estos fármacos no se deben combinar. El ocreótido a largo plazo (0.1 mg subcutáneos cada 12 h), análogo de la somatostatina, ayuda a algunos pacientes con crecimiento bacteriano excesivo y seudoobstrucción. La absorción deficiente debida a proliferación bacteriana excesiva también responde a antibióticos, por ejemplo tetraciclina, 500 mg cuatro veces al día por VO (a menudo se prescribe en forma cíclica). Las crisis hipertensivas relacionadas con crisis renales por esclerosis sistémica deben tratarse pronto y en forma radical (en el hospital) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como captoprilo, que se inicia en dosis de 25 mg cada 6 h por VO y se ajusta según sea tolerado hasta alcanzar un máximo de 100 mg cada 6 h. Aparte del paciente con miositis, la prednisona tiene escasa o ninguna aplicación en el tratamiento de la esclerodermia; las dosis altas (>15 mg al día) se han vinculado con crisis renal esclerodérmica. La ciclofosfamida mejora un poco la disnea y las pruebas de función pulmonar en pacientes con neumopatía intersticial grave; este fármaco es muy tóxico y sólo deben administrarlo médicos familiarizados con su empleo. Se ha utilizado metotrexato en el tratamiento de enfermedades cutáneas, artritis y miositis. El micofenolato mofetilo, 1 g dos veces al día, estabilizó la función pulmonar en estudios pequeños no controlados de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. El bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina) mejora la capacidad de ejercicio y la hemodinamia cardiopulmonar en personas con hipertensión pulmonar, y ayuda a evitar las ulceraciones digitales. El sildenafilo o las prostaglandinas (en solución intravenosa continua o por inhalación intermitente) también son útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. En el plano experimental, la inmunoablación, con o sin rescate de células madre, ha obtenido resultados prometedores para algunos pacientes con esclerodermia difusa, grave y de rápida progresión.
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La tasa de supervivencia a nueve años de una persona con esclerodermia es alrededor de 40%. El pronóstico tiende a empeorar en individuos que padecen la forma difusa, sujetos de raza negra, varones y pacientes de edad avanzada. En la actualidad, la primera causa de mortalidad es la neumopatía, en forma de fibrosis pulmonar o hipertensión arterial pulmonar. También es frecuente la muerte por nefropatía crónica avanzada o insuficiencia cardiaca. Los pacientes que no presentan afectación grave de órganos internos en los primeros tres años tienen un pronóstico sustancialmente mejor, con supervivencia de 72% a nueve años. El cáncer mamario y el pulmonar pueden ser más frecuentes en individuos con esclerodermia. Estudios realizados en un número pequeño de pacientes con inicio simultáneo de cáncer y esclerodermia han demostrado que la esclerodermia se desarrolla como consecuencia de una respuesta inmunitaria dirigida al cáncer.
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Para que el tratamiento de la esclerodermia sea adecuado es necesario consultar con frecuencia al reumatólogo.
La gravedad de las lesiones de los diversos órganos dicta la referencia con otros subespecialistas, como neumólogos o gastroenterólogos.
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Akter
T
et al. Recent advances in understanding the pathogenesis of scleroderma-interstitial lung disease. Curr Rheumatol Rep. 2014 Apr;16(4):411.
[PubMed: 24523015]
+
Alhajeri
H
et al. 2013 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism classification criteria for systemic sclerosis outperform the 1980 criteria: data from the Canadian Scleroderma Research Group. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Apr;67(4):582–7.
[PubMed: 25233870]
+
Gelber
AC
et al. Race and association with disease manifestations and mortality in scleroderma: a 20-year experience at the Johns Hopkins Scleroderma Center and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2013 Jul;92(4):191–205.
[PubMed: 23793108]
+
Guillevin
L
et al. Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study on 91 patients and 427 controls. Rheumatology (Oxford). 2012 Mar;51(3):460–7.
[PubMed: 22087012]
+
Joseph
CG
et al. Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer. Science. 2014 Jan 10 ;343(6167):152–7.
[PubMed: 24310608]
+
McMahan
ZH
et al. Novel investigational agents for the treatment of scleroderma. Expert Opin Investig Drugs. 2014 Feb;23(2):183–98.
[PubMed: 24261610]
+
Rice
LM
et al. Fresolimumab treatment decreases biomarkers and improves clinical symptoms in systemic sclerosis patients. J Clin Invest. 2015 Jul 1;125(7):2795–807.
[PubMed: 26098215]
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MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS (POLIMIOSITIS Y DERMATOMIOSITIS)
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Debilidad muscular proximal bilateral.
Manifestaciones cutáneas características en la dermatomiositis (pápulas de Gottron, exantema en heliotropo).
Pruebas diagnósticas: aumento de la creatina cinasa, biopsia muscular, electromiografía, MRI.
Aumento del riesgo de cáncer, en particular en la dermatomiositis.
Miositis de cuerpos de inclusión, que puede simular polimiositis pero su respuesta al tratamiento es menor.
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La polimiositis y la dermatomiositis son enfermedades sistémicas de causa desconocida, cuya principal manifestación es la debilidad muscular. Aunque su cuadro clínico (además de la presencia de ciertos signos cutáneos en la dermatomiositis, algunos patognomónicos) y tratamiento son similares, las dos afecciones son bastante diferentes desde el punto de vista patológico. Afectan a personas de cualquier grupo de edad, pero su incidencia máxima ocurre en el quinto y sexto decenios de vida; las mujeres las padecen dos veces más que los varones y se presentan (en particular la polimiositis) más a menudo en individuos de raza negra que en caucásicos. Implican mayor riesgo de cáncer, en especial en adultos con dermatomiositis, y hasta un paciente de cada cuatro con este trastorno tiene cáncer oculto. Los cánceres pueden ser evidentes al momento de acudir al médico con la enfermedad muscular, pero tal vez no se detecten hasta meses después en pocos casos. Algunos sujetos con dermatomiositis tienen afectación cutánea sin alteración muscular manifiesta, la denominada “dermatomiositis sin miositis”. La miositis se acompaña en ocasiones de otras enfermedades del tejido conjuntivo, en especial esclerodermia, lupus, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y síndrome de Sjögren.
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Manifestaciones clínicas
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La polimiositis puede iniciarse de manera repentina, pero el cuadro clínico de debilidad muscular es gradual y progresivo, de semanas a meses; afecta sobre todo a grupos musculares proximales de las extremidades superiores e inferiores, así como el cuello. La debilidad de las piernas (p. ej., dificultad para levantarse de una silla o subir escaleras) precede por lo general a los síntomas de los brazos. A diferencia de la miastenia grave, la polimiositis y la dermatomiositis no causan debilidad de los músculos faciales ni oculares. El dolor y la hipersensibilidad de los músculos afectados se presentan en 25% de los casos, pero rara vez constituyen las principales manifestaciones. Casi 25% de los pacientes sufre disfagia. A diferencia de la esclerodermia, que afecta al músculo liso de la porción inferior del esófago y puede causar sensación de “astillado” detrás del esternón, la polimiositis o dermatomiositis afectan los músculos estriados de la porción superior de la faringe y pueden dificultar el inicio de la deglución. Se presentan atrofia y contractura musculares como complicaciones tardías de la enfermedad avanzada. Es rara la miocarditis de importancia clínica, aunque casi siempre hay incremento de la creatina cinasa-MB. Los pacientes postrados por miositis deben someterse a estudios para detectar debilidad de los músculos respiratorios lo bastante grave para causar retención de CO2 y requerir ventilación mecánica.
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El eritema característico de la dermatomiositis es violáceo y puede tener una distribución malar y simular el eritema típico del SLE. También es característico de la dermatomiositis el eritema facial que rebasa la distribución malar. Tal signo aparece en otras zonas de la cara, el cuello, los hombros, mitad superior del tórax y el dorso (“signo del chal”). Otros de los signos típicos son el eritema periorbitario y el halo violáceo (de heliotropo) en los párpados (fig. 20-5). La coloración del heliotropo y otras formas de exantema en la dermatomiositis se modifican según sea el color de la piel. En los individuos de raza negra, el exantema puede verse como una región más pigmentada, en lugar de eritematosa o violácea. El eritema periungueal, las dilataciones de los capilares del lecho ungueal y los parches escamosos sobre el dorso de las articulaciones PIP y MCP (signo de Gottron) son muy sugerentes del padecimiento. La afectación de la piel cabelluda por la dermatomiositis puede simular soriasis. Rara vez, los datos cutáneos de la enfermedad preceden a la inflamación muscular por semanas o meses. El diagnóstico de polimiositis en pacientes >70 años de edad puede dificultarse porque quizá se pase por alto la debilidad o se atribuya de manera errónea a fragilidad idiopática. La polimiositis puede persistir sin diagnóstico o considerarse de manera errónea como hepatitis por el incremento de alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) y aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase). Un subgrupo de pacientes con polimiositis y dermatomiositis desarrolla el síndrome antisintetasa, un grupo de hallazgos que incluye artritis inflamatoria, fiebre, fenómeno de Raynaud, “manos de mecánico” (hiperqueratosis en las caras radial y palmar de los dedos), enfermedad pulmonar intersticial y a menudo enfermedad muscular grave relacionada con ciertos autoanticuerpos (p. ej., anticuerpos anti-Jo-1).
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B. Datos de laboratorio
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La medición de concentraciones séricas de enzimas musculares, en especial creatina cinasa y aldolasa, tiene utilidad máxima en el diagnóstico y valoración de la actividad patológica. Es rara la anemia. A menudo son normales el ESR y la proteína C reactiva, y no son indicadores confiables de actividad del trastorno. El factor reumatoide se encuentra en una minoría de personas. En muchos pacientes aparecen anticuerpos antinucleares, sobre todo en aquellos con una conjuntivopatía concomitante. Varios autoanticuerpos se encuentran sólo en pacientes con miositis y se relacionan con manifestaciones clínicas distintivas (cuadro 20-10). El anticuerpo más común específico de la miositis, el denominado anti-Jo-1, aparece en un subgrupo de individuos que también tienen neumopatía intersticial, poliartritis no erosiva, fiebre y “manos de mecánico”. Los otros autoanticuerpos específicos de la miositis son anti-Mi-2, presente en la dermatomiositis; anti-SRP (anti-signal recognition particle), relacionado con polimiositis grave de progresión rápida y disfagia; y anti-155/140, muy relacionado con dermatomiositis acompañada de neoplasias malignas (tumores malignos en 71% contra 11% sin este anticuerpo). En ausencia del síndrome antisintetasa, las radiografías torácicas casi siempre son normales. Las anomalías electromiográficas que muestran potenciales polifásicos, fibrilaciones y potenciales de acción de alta frecuencia señalan una causa miopática de la debilidad, más que neurógena. La MRI permite detectar el compromiso muscular temprano y en parches, guía la obtención de biopsias y a menudo es más útil que la electromiografía. Los cánceres más relacionados con dermatomiositis son, en orden de frecuencia descendente, el ovárico, pulmonar, pancreático, gástrico, colorrectal y linfoma no Hodgkin. La búsqueda de cáncer oculto debe iniciarse con la anamnesis y exploración física, y complementarse con biometría hemática completa, estudios bioquímicos amplios, electroforesis de proteínas séricas y examen general de orina; debe incluir estudios de detección de cáncer apropiados para la edad y el riesgo. Debido a la relación tan marcada entre carcinoma ovárico y dermatomiositis, la ecografía transvaginal, CT y cuantificación de CA-125 son de utilidad en las mujeres. No importa cuán amplia sea la detección inicial, algunos cánceres permanecen ocultos durante meses después del cuadro inicial.
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C. Biopsia de músculo
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La biopsia del músculo afectado es la única prueba diagnóstica específica. Los datos de histopatología en la polimiositis y dermatomiositis son distintivos. Aunque ambos incluyen infiltrados inflamatorios linfoides, los procesos en la dermatomiositis se localizan en regiones perivasculares; se observan signos de destrucción humoral y mediada por complemento de la microvasculatura relacionada con el músculo. Además de su orientación vascular, el infiltrado inflamatorio en la dermatomiositis se centra en los tabiques interfasciculares y alrededor de los fascículos musculares, no tanto en el interior. Un punto de referencia histopatológico de la dermatomiositis es la atrofia perifascicular. Por el contrario, la histopatología de la polimiositis incluye de manera característica infiltración inflamatoria del endomisio. Sin embargo, en ocasiones se observan biopsias con resultados negativos falsos en ambos trastornos, por la distribución en placas de las anomalías histopatológicas.
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Diagnóstico diferencial
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Es posible detectar inflamación muscular como componente de SLE, esclerodermia, síndrome de Sjögren y síndromes superpuestos. En estos casos, los datos vinculados hacen posible el diagnóstico preciso del trastorno primario.
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Dada su tendencia a simular polimiositis, la miositis de cuerpos de inclusión es causa frecuente de “polimiositis resistente”. Sin embargo, a diferencia de las propiedades epidemiológicas de la polimiositis, el paciente típico con miositis de cuerpos de inclusión es caucásico, varón y >50 años. La miositis con cuerpos de inclusión tiene inicio aún más insidioso que la polimiositis o dermatomiositis (p. ej., ocurre durante años, más que meses), y con frecuencia implica debilidad motora distal asimétrica. La creatina cinasa apenas está aumentada en este trastorno y es normal en 25% de los casos. La electromiografía muestra un cuadro mixto de anomalías miopáticas y neurógenas. La biopsia muscular muestra vacuolas intracelulares características en la microscopia óptica, así como inclusiones tubulares o filamentosas en el núcleo o citoplasma en la microscopia electrónica. Es menos probable que la miositis de cuerpos de inclusión responda al tratamiento.
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El hipotiroidismo es causa frecuente de debilidad muscular proximal acompañada de aumento de la creatina cinasa sérica. El hipertiroidismo y la enfermedad de Cushing pueden causar debilidad muscular proximal con concentraciones normales de creatina cinasa. Los individuos con polimialgia reumática tienen >50 años de edad (a diferencia de los que sufren polimiositis) y presentan dolor, pero no debilidad objetiva; son normales las concentraciones de creatina cinasa. Los trastornos del sistema nervioso central y periférico (p. ej., polineuropatía crónica inflamatoria, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedad de Eaton-Lambert y esclerosis lateral amiotrófica) pueden producir debilidad, si bien se distinguen por sus síntomas y signos neurológicos característicos y a menudo por anomalías electromiográficas distintivas. Varias vasculitis sistémicas (poliarteritis nudosa, poliangitis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis con poliangitis y crioglobulinemia mixta) pueden ocasionar debilidad profunda por neuropatía vasculítica. Pese a ello, la debilidad muscular que acompaña a estos trastornos es casi siempre distal y asimétrica, al menos en las etapas tempranas.
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La distrofia muscular de cinturas de extremidades puede presentarse al comienzo de la vida adulta con un cuadro clínico similar al de la polimiositis: debilidad de músculos proximales, incremento de las concentraciones séricas de creatina cinasa y cambios inflamatorios en la biopsia de músculo. La falta de mejoría del cuadro con las medidas terapéuticas contra la polimiositis o la presencia de signos clínicos atípicos como “escápula alada” o debilidad de los flexores plantares del tarso obligan a solicitar estudios genéticos en busca de distrofia muscular de cinturas de extremidades.
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Muchos fármacos, incluidos los corticoesteroides, alcohol, clofibrato, penicilamina, triptófano e hidroxicloroquina, pueden causar debilidad muscular proximal. El uso crónico de colquicina en dosis tan bajas como 0.6 mg dos veces al día, en pacientes con insuficiencia renal moderada, puede provocar miopatía-neuropatía mixta, que se asemeja a la polimiositis. La debilidad y el incremento de enzimas musculares desaparecen con la suspensión del fármaco. La polimiositis puede ser una complicación de la infección por HIV o HTLV-1 y también por tratamiento con zidovudina.
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Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden producir miopatía y rabdomiólisis. Aunque apenas 0.1% de los sujetos que toman estatina sola muestran miopatía, la administración concomitante de otros fármacos (en especial gemfibrozilo, ciclosporina, niacina, antibióticos macrólidos, antimicóticos azólicos e inhibidores de proteasa) eleva el riesgo. El uso de estatinas también se vincula con el desarrollo de miositis necrosante autoinmunitaria que persiste después de suspender la estatina y se acompaña de autoanticuerpos contra HMG-CoA reductasa.
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La mayoría de los pacientes responde a los corticoesteroides, a menudo en dosis diaria inicial de 40 a 60 mg o más de prednisona oral. La dosis se reduce a medida que se valora la fuerza muscular y las concentraciones séricas de las enzimas musculares. Casi siempre es necesario el consumo de corticoesteroides por largo plazo y la enfermedad suele recurrir cuando se interrumpen. Los sujetos con neoplasia adjunta tienen mal pronóstico, aunque es posible la remisión después del tratamiento del tumor; la eficacia de los corticoesteroides en estos individuos es inconsistente. En personas resistentes a estos fármacos o que no los toleran, el régimen con metotrexato o azatioprina tal vez sea útil. La inmunoglobulina intravenosa también ha mostrado eficacia en la dermatomiositis resistente a la prednisona. El micofenolato mofetilo (1.0 a 1.5 g orales cada 12 h) puede ser útil para reducir la necesidad de esteroides. El rituximab ha producido resultados alentadores en algunos pacientes con miositis inflamatoria que no responde a la prednisona. Las lesiones cutáneas de la dermatomiositis son a menudo fotosensibles y por tanto los pacientes deben limitar su exposición a la luz solar. La hidroxicloroquina (200 a 400 mg VO por día sin exceder 6.5 mg/kg) también puede mejorar la enfermedad cutánea.
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++
+
Cavagna
L
et al. AENEAS (American, European Network of Antisynthetase Syndrome) Collaborative Group. Clinical spectrum time course in anti Jo-1 positive antisynthetase syndrome: results from an international retrospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2015 Aug;94(32):e1144.
[PubMed: 26266346]
+
Dalakas
MC. Inflammatory muscle diseases. N Engl J Med. 2015 Jul 23 ;373(4):393–4.
[PubMed: 26200989]
+
Venalis
P
et al. Immune mechanisms in polymyositis and dermatomyositis and potential targets for therapy. Rheumatology (Oxford). 2014 Mar;53(3):397–405.
[PubMed: 23970542]
+++
SÍNDROMES MIXTOS DEL TEJIDO CONJUNTIVO
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Muchos pacientes con signos y síntomas compatibles con una conjuntivopatía exhiben rasgos que concuerdan con varios tipos de enfermedades reumáticas. Han atraído especial atención los pacientes con anticuerpos antinucleares positivos y características superpuestas de SLE, esclerodermia y miopatía inflamatoria además de anticuerpos antiproteína ribonuclear (RNP, ribonuclear protein). Algunos consideran que estos pacientes padecen una enfermedad diferente ("conjuntivopatía mixta") y otros la consideran una subcategoría de SLE, caracterizada por una gran frecuencia de fenómeno de Raynaud, poliartritis, miositis e hipertensión pulmonar, y una menor frecuencia de daño renal. Otros pacientes manifiestan signos y síntomas de varias connjuntivopatías (p. ej., artritis reumatoide y SLE, SLE y esclerodermia) en ausencia de anticuerpos anti-RNP; éste se denomina "síndrome mixto de tejido conjuntivo". El tratamiento depende más de la distribución y gravedad del daño que padecen los órganos que de tratamientos específicos para corregir este síndrome mixto del tejido conjuntivo.
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Kawano-Dourado
L
et al. Pulmonary involvement in long-term mixed connective tissue disease: functional trends and image findings after 10 years. Clin Exp Rheumatol. 2015 Mar–Apr;33(2):234–40.
[PubMed: 25896472]
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Hasta 90% de los pacientes corresponde a mujeres; la edad promedio es de 50 años.
La resequedad de ojos y boca (componentes secos) es la característica más frecuente; se presenta sola o en relación con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conjuntivo.
Son frecuentes el factor reumatoide y otros autoanticuerpos.
Es mayor la incidencia de linfoma.
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El síndrome de Sjögren es un trastorno autoinmunitario sistémico cuyo cuadro clínico está dominado casi siempre por la resequedad de ojos y boca, ocasionada por disfunción de las glándulas lagrimales y salivales, está mediada por mecanismos inmunitarios. Este trastorno se observa sobre todo en mujeres, en proporción de 9:1 respecto de los varones; la mayor parte de los casos aparece entre los 40 y 60 años de edad. El síndrome de Sjögren puede surgir en forma aislada (“primario”) o en relación con otra enfermedad reumática. Se vincula a menudo con artritis reumatoide, aunque puede aparecer con SLE, cirrosis biliar primaria, esclerodermia, polimiositis, tiroiditis de Hashimoto, poliarteritis y fibrosis pulmonar intersticial.
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Manifestaciones clínicas
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La queratoconjuntivitis seca es consecuencia de producción inadecuada de lágrimas, como resultado de infiltración de las glándulas lagrimales por linfocitos y células plasmáticas. Los síntomas oculares suelen ser leves. Muchas veces hay ardor, prurito y sensación de cuerpo extraño o grano de arena en el ojo. En algunos pacientes, la manifestación inicial es la imposibilidad de tolerar los lentes de contacto. Muchos individuos con resequedad ocular más intensa advierten secreciones viscosas en los ojos, en especial durante la mañana. La fotofobia puede indicar ulceración corneal por efecto de la resequedad intensa. En la mayoría de los pacientes predominan más los síntomas de resequedad de la boca (xerostomía) y menos los de ojos secos; a menudo informan sensación de “boca de algodón” y dificultad para deglutir los alimentos, sobre todo los secos, como galletas, a menos que se humedezcan. La resequedad oral persistente obliga a gran parte de estos sujetos a llevar consigo botellas de agua u otros líquidos, que beben de manera constante. Algunas veces la xerostomía es tan grave que ocasiona dificultad para hablar. La xerostomía persistente provoca en ocasiones una caries dental rampante; la caries en la línea gingival sugiere con solidez síndrome de Sjögren. Algunos pacientes sufren pérdida de los sentidos del gusto y el olfato. En 33% de los casos se observa crecimiento parotídeo, que puede ser crónico o recidivante. La desecación puede afectar nariz, faringe, laringe, bronquios, vagina y piel.
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Las manifestaciones sistémicas incluyen disfagia, vasculitis de pequeños vasos, pleuritis, enfermedad obstructiva de vías respiratorias y enfermedad pulmonar intersticial (en ausencia de tabaquismo), disfunción neuropsiquiátrica (más a menudo neuropatías periféricas) y pancreatitis. Es probable que acompañen a las enfermedades relacionadas indicadas antes. La acidosis tubular renal (tipo I, distal) se desarrolla en 20% de los pacientes. También es posible la nefritis intersticial crónica, que puede afectar la función renal. Rara vez se observa una lesión glomerular, pero en ocasiones es secundaria a crioglobulinemia concomitante.
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B. Datos de laboratorio
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Los datos de laboratorio incluyen anemia leve, leucopenia y eosinofilia. Son comunes la hipergammaglobulinemia policlonal, positividad para el factor reumatoide (70%) y anticuerpos antinucleares (95%). Suelen encontrarse anticuerpos contra los antígenos citoplasmáticos SS-A y SS-B (también llamados Ro y La, respectivamente) en el síndrome de Sjögren primario, que tienden a correlacionarse con la presencia de manifestaciones extraglandulares (cuadro 20-7). La autoinmunidad vinculada con tiroides es un hallazgo frecuente en personas con este síndrome.
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Las pruebas oculares diagnósticas incluyen la de Schirmer, que mide la cantidad de lágrimas secretadas. La biopsia labial (un procedimiento sencillo) revela focos linfoides característicos en las glándulas salivales accesorias. La biopsia de la glándula parótida debe reservarse para pacientes con cuadros atípicos, como crecimiento glandular unilateral indicativo de proceso neoplásico.
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Diagnóstico diferencial
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Los informes aislados de xerostomía casi siempre se deben a efectos secundarios farmacológicos. La hepatitis C crónica puede causar síntomas de resequedad y positividad al factor reumatoide. Las biopsias de glándulas salivales menores revelan infiltrados linfocíticos, pero no en grados como en el síndrome de Sjögren, y las pruebas para anti-SS-A y anti-SS-B son negativas. En los individuos con VIH a veces se observa infiltración difusa de linfocitos T CD8 que provoca hipertrofia de las glándulas paratiroides. La alteración de las glándulas lagrimales, salivales o ambas en la sarcoidosis puede simular síndrome de Sjögren; las biopsias revelan granulomas no caseosos. Raras veces, los depósitos amiloides en las glándulas lagrimales y salivales producen síntomas de resequedad. La enfermedad sistémica relacionada con IgG4 (caracterizada por concentraciones elevadas de IgG4 sérica e infiltración de tejidos con células plasmáticas IgG4+) puede causar crecimiento de las glándulas lagrimales y salivales de modo similar al síndrome de Sjögren.
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Tratamiento y pronóstico
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El tratamiento del síndrome de las mucosas secas es sintomático y de mantenimiento. Las gotas artificiales aplicadas con regularidad alivian los síntomas oculares y evitan mayor desecación. La ciclosporina ocular tópica al 0.05% mejora los síntomas y los signos de sequedad oculares. La boca debe mantenerse bien lubricada. Los sorbos frecuentes de agua o el uso de goma de mascar sin azúcar y caramelos atenúan los síntomas de boca seca. La pilocarpina, 5 mg por VO cada 6 h, y la cevimelina (un derivado de la acetilcolina), 30 mg por VO cada 8 h, pueden mejorar los síntomas de la xerostomía. Los fármacos atropínicos y anticongestivos atenúan las secreciones salivales y deben evitarse. Es indispensable un programa de higiene bucal que incluya tratamiento con fluoruro para conservar la dentadura. Si hay enfermedad reumática vinculada, su tratamiento sistémico no se modifica por la presencia del síndrome de Sjögren.
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Aunque dicho síndrome puede afectar en grado notorio la calidad de vida, no impide una sobrevida normal. Las manifestaciones sistémicas secundarias a enfermedades subyacentes, el desarrollo de vasculitis linfocítica, la neuropatía periférica dolorosa y las complicaciones del linfoma (en unos cuantos pacientes) indican mal pronóstico. Las manifestaciones inflamatorias sistémicas graves se tratan con prednisona o varios fármacos inmunosupresores. Los pacientes (3 a 10% de la población total con síndrome de Sjögren) con mayor riesgo de presentar linfomas son los que sufren disfunción exocrina, crecimiento notorio de la glándula parótida, esplenomegalia, vasculitis, neuropatía periférica, anemia y crioglobulinemia monoclonal mixta.
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Presencia de signos generalizados graves, como vasculitis, que no responde al tratamiento ambulatorio.
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Colafrancesco
S
et al. Myositis in primary Sjögren's syndrome: data from a multicentre cohort. Clin Exp Rheumatol. 2015 Jul-Aug;33(4):457–64.
[PubMed: 26088683]
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Quartuccio
L
et al. Clinical and biological differences between cryoglobulinaemic and hypergammaglobulinaemic purpura in primary Sjögren's syndrome: results of a large multicentre study. Scand J Rheumatol. 2015;44(1):36–41.
[PubMed: 25268749]
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Ramos-Casals
M
et al. Primary Sjögren syndrome. BMJ. 2012 Jun 14;344:e3281.
[PubMed: 22700787]
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Shiboski
SC
et al. American College of Rheumatology classification criteria for Sjögren's syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):475–87.
[PubMed: 22563590]
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St Clair
EW
et al. Autoimmunity Centers of Excellence.
Rituximab therapy for primary Sjögren's syndrome: an open-label clinical trial and mechanistic analysis. Arthritis Rheum. 2013 Apr;65(4):1097–106.
[PubMed: 23334994]
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
La enfermedad afecta de modo predominante a varones (75% de los pacientes); edad promedio, >50 años.
Manifestaciones proteicas causadas por infiltrados linfoplasmacíticos en cualquier órgano o tejido, en particular en páncreas, glándulas lagrimales, vías biliares y retroperitoneo.
Inicio subagudo; rara vez hay fiebre y síntomas generales.
El diagnóstico depende de los hallazgos histopatológicos específicos, entre ellos presencia de plasmacitos que poseen IgG4.
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La enfermedad por IgG4 es un trastorno sistémico de causa desconocida que se identificó de manera original en 2003; se distingue por cambios fibroinflamatorios característicos que afectan a todos los órganos. Se producen incrementos de las concentraciones séricas de IgG4, pero no constituyen un signo diagnóstico. El trastorno afecta sobre todo a varones >50 años de vida.
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Manifestaciones clínicas
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La enfermedad por IgG4 se ha comparado con la sarcoidosis: los dos trastornos afectan a cualquier órgano del cuerpo, son localizados o generalizados, muestran el mismo cuadro histopatológico característico en todos los sitios de afectación, producen signos proteicos, según sean el sitio y magnitud de la afectación, y causan enfermedad de intensidad variable, desde asintomática hasta un cuadro que amenaza la viabilidad de órganos o la vida. La infiltración inflamatoria de la enfermedad por IgG4 produce a menudo masas tumefacientes identificables en la exploración física o en estudios imagenológicos. Algunas de las manifestaciones iniciales comunes son hipertrofia de las glándulas submandibulares, proptosis por infiltración periorbitaria, fibrosis retroperitoneal y mediastínica, aneurisma inflamatorio de aorta y masas en el páncreas con pancreatitis autoinmunitaria. La enfermedad por IgG4 también afecta al tiroides, riñones, meninges, senos paranasales, pulmones, próstata, mamas y huesos. Muchos de los pacientes sintomáticos con esta enfermedad tienen un cuadro inicial subagudo; casi nunca se detectan fiebre ni síntomas generales. Hasta la mitad de las personas con enfermedad por IgG4 tiene también trastornos alérgicos como sinusitis o asma.
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B. Datos de laboratorio
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Las lesiones infiltrativaas en la enfermedad por IgG4 producen en ocasiones tumores o cambios fibróticos que se identifican en la CT o la MRI. Sin embargo, un elemento esencial del diagnóstico es el estudio histopatológico. Los hallazgos patológicos clave son un infiltrado linfoplasmacítico denso con abundantes plasmacitos de IgG4; fibrosis “estratificada” (en entramado y con remolinos irregulares) y flebitis obliterante. Los valores séricos de IgG4 aumentan casi siempre, pero no de manera invariable, de tal forma que es imposible utilizar ese signo como criterio diagnóstico.
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Diagnóstico diferencial
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La enfermedad por IgG4 puede simular muchos trastornos como el síndrome de Sjögren (hipertrofia de glándulas lagrimales); cáncer pancreático (masa en páncreas), y granulomatosis con poliangitis (proptosis); se advierte en la actualidad que algunos casos de fibrosis retroperitoneal y fibrosis mediastínica son efecto de la enfermedad por IgG4. El linfoma puede producir algunos de los signos histopatológicos de la enfermedad relacionada con IgG4.
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Tratamiento y pronóstico
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Las personas asintomáticas y que no tienen la enfermedad amenazante para los órganos pueden vigilarse de forma cuidadosa. Algunas veces hay casos de resolución espontánea. El tratamiento óptimo en el individuo sintomático no se ha definido, pero las medidas iniciales incluyen por lo regular la prednisona oral, 0.6 mg/kg/día, una dosis que se reduce de modo gradual en el curso de semanas o meses, según sea la respuesta. Las personas que no mejoran con la prednisona o que reaccionan sólo con dosis grandes y persistentes de este corticoesteroide pueden recibir rituximab, micofenolato mofetilo o azatioprina. El grado de fibrosis en los órganos afectados determina la respuesta del enfermo al tratamiento.
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Se hospitaliza al paciente cuando aparecen signos sistémicos graves que no reaccionan a las medidas extrahospitalarias.
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Kamisawa
et al. IgG
4-related disease. Lancet. 2015 Apr 11 ;385(9976):1460–71.
[PubMed: 25481618]
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Stone
JH
et al. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):539–51.
[PubMed: 22316447]
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
Se vincula con lesiones musculares por aplastamiento, inmovilidad prolongada, toxicidad farmacológica, hipotermia y otras causas.
Los incrementos agudos masivos de enzimas musculares alcanzan un máximo en poco tiempo y suelen resolverse en días, una vez que se identifica y elimina la lesión causante.
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La rabdomiólisis es un síndrome de necrosis aguda del músculo esquelético acompañada de mioglobinuria y aumento marcado de la concentración de creatina cinasa. La necrosis tubular aguda es una complicación frecuente de rabdomiólisis y se debe a los efectos tóxicos de la filtración de cantidades excesivas de mioglobina en presencia de hipovolemia (véase Necrosis tubular aguda, cap. 22). Los modelos experimentales de rabdomiolisis notable en los que se mantiene el volumen sanguíneo y la presión, no suelen acompañarse de necrosis tubular aguda. Muchos pacientes que desarrollan rabdomiólisis tienen hipovolemia, por lo que es común encontrar insuficiencia renal oligúrica. La primera vez que se reconoció a la rabdomiolisis como complicación de las lesiones por aplastamiento muscular fue en las víctimas del Blitz de Londres en la Segunda Guerra Mundial.
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El consumo de cocaína y la intoxicación alcohólica, sobre todo en caso de inmovilidad prolongada e hipotermia por exposición, son causas sustanciales de hospitalización por rabdomiólisis en los servicios médicos de los hospitales urbanos. El uso de estatinas es otra causa importante de rabdomiólisis. La presencia de disfunción renal y hepática, diabetes mellitus e hipotiroidismo, así como el consumo concomitante de otros fármacos, incrementan el riesgo de rabdomiólisis en pacientes que toman estatinas. Las enzimas hepáticas del citocromo P450 metabolizan a todas las estatinas, salvo pravastatina y rosuvastatina. Los fármacos que bloquean la acción del citocromo P450 incluyen inhibidores de proteasas, eritromicina, itraconazol, claritromicina, diltiazem y verapamilo. El uso concomitante de estos fármacos con estatinas (pero no con pravastatina o rosuvastatina) eleva el riesgo de rabdomiólisis. La probabilidad de rabdomiólisis también aumenta cuando se usan estatinas con niacina y ácido fíbrico (gemfibrozilo, clofibrato y fenofibrato). La rabdomiólisis es una complicación infrecuente de la polimiositis, la dermatomiositis y la miopatía del hipotiroidismo, a pesar de las concentraciones altas de creatina cinasa que se encuentran a menudo en estos trastornos.
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Con frecuencia hay escasa evidencia de lesión muscular en la valoración clínica de pacientes con rabdomiólisis; de manera específica, casi nunca hay mialgias y debilidad. El primer indicio de necrosis muscular en estas personas puede ser un resultado positivo para “sangre” (en realidad es mioglobina) en una prueba urinaria con tira reactiva sin que haya eritrocitos en el sedimento urinario. Este hallazgo positivo se debe a la mioglobinuria, que produce un registro positivo falso para hemoglobina. Las pruebas de orina en busca de mioglobina son insensibles; sin embargo, son positivas en sólo 25% de los pacientes con rabdomiólisis. Esta anomalía obliga a solicitar pronto una medición de la creatina cinasa sérica, que siempre está elevada (por lo general, muy elevada). Otras anomalías de laboratorio usuales en la rabdomiólisis incluyen cifras altas séricas de AST y ALT por la liberación de estas enzimas desde el músculo esquelético.
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Se sugiere la reanimación intensiva con soluciones (4 a 6 L/día, con vigilancia cuidadosa de la sobrecarga de líquidos). Se recomiendan la infusión de manitol (100 mg/día) y alcalinización urinaria (para reducir al mínimo la precipitación de la mioglobina en los túbulos) como medidas para disminuir la lesión renal, pero no hay evidencia definitiva de la eficacia de estas medidas. A veces la necrosis tubular oligúrica se convierte en una variedad no oligúrica y, aunque el pronóstico para la recuperación de la función renal y la mortalidad es la misma, muchos médicos consideran que es más fácil tratar a la enfermedad no oligúrica puesto que la hiperpotasemia y el edema pulmonar son menos problemáticos. Las complicaciones miopáticas por el uso de estatinas suelen resolverse varias semanas después de discontinuar el fármaco.
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Bosch
X
et al. Rhabdomyolysis and acute kidney injury. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):62–72.
[PubMed: 19571284]
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Panzio
N
et al. Molecular mechanisms and novel therapeutic approaches to rhabdomyolysis-induced acute kidney injury. Kidney Blood Press Res. 2015;40(5):520–32.
[PubMed: 26512883]
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Scharman
EJ
et al. Prevention of kidney injury following rhabdomyolysis: a systematic review. Ann Pharmacother. 2013 Jan;47(1):90–105.
[PubMed: 23324509]