Capítulo 27: Diabetes mellitus e hipoglucemia

Epidemiología

En 2010 se estimaba que en Estados Unidos 29.1 millones de personas (8.3%) tenían diabetes mellitus, de las cuales cerca de 1.25 millones presentaba diabetes tipo 1 y el resto, en forma predominante, diabetes tipo 2. Un tercer grupo, que la American Diabetes Association (ADA) designó "otros tipos específicos" (cuadro 27-1), sólo incluye a miles de sujetos. Entre ellos están los raros defectos monógenos de la función de células B o de la acción de la insulina, enfermedades primarias del componente exocrino del páncreas, endocrinopatías y diabetes inducida por fármacos. Los Centers for Disease Control and Prevention en Estados Unidos han difundido información actualizada sobre la prevalencia de diabetes en ese país (http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates.htm#prev).

Clasificación y fisiopatología

La diabetes es un síndrome con trastorno metabólico e hiperglucemia inadecuada causado por deficiencia de la secreción de insulina o por la combinación de resistencia a dicha hormona y secreción inadecuada de ella como compensación para la resistencia.

A. Diabetes mellitus tipo 1

Esta forma de diabetes se debe a la destrucción de las células B de los islotes pancreáticos, a causa de un proceso autoinmunitario en 95% de los casos (tipo 1A) o de origen idiopático en <5% (tipo 1B). La tasa de destrucción de las células B pancreáticas es muy variable, en algunas personas es rápido y en otras es lento. La diabetes tipo 1 casi siempre se acompaña de cetosis en ausencia de tratamiento. Se presenta a cualquier edad, pero generalmente surge en niños y adultos jóvenes, con incidencia máxima antes de la edad escolar y de nueva cuenta alrededor de la pubertad. Es un trastorno catabólico con ausencia de insulina circulante, aumento de glucagón plasmático y nula respuesta de las células B a todos los estímulos insulinógenos. Por lo tanto, se requiere insulina exógena para revertir el estado catabólico, evitar la cetosis, disminuir la concentración sanguínea de glucagón y reducir la glucemia.

1. Diabetes mellitus de tipo 1 mediada por mecanismos inmunitarios (tipo 1A).

La máxima incidencia de esta variedad de diabetes mellitus se localiza en la Península Escandinava y en el norte de Europa y en tales zonas la incidencia anual llega a 40 casos por 1 000 niños de 14 años o menores, como en Finlandia; 31 casos por 100 000 personas en Suecia; 22 por 100 000 en Noruega y 20 casos por 100 000 en Inglaterra. La incidencia anual de la diabetes de tipo 1 disminuye en el resto de Europa hasta llegar a 11 casos por 100 000 personas en Grecia y 9 casos por 100 000 habitantes en Francia. Como dato sorprendente, la cifra en la isla de Cerdeña llega a una incidencia anual igual a la de Finlandia (49 casos por 100 000 personas), a pesar de que en el resto de Italia, incluida la isla de Sicilia, es solamente de 11 casos por 100 000 habitantes por año. En los Estados Unidos, la incidencia anual de la diabetes de tipo 1 es de 16 casos por 100 000 personas, en promedio y las cifras mayores se localizan en estados con población más densa, en los cuales hay personas de antepasados escandinavos, como Minessota. A nivel mundial la incidencia más baja de ese tipo de diabetes (menos de 1 caso x 100 000 personas al año) se localiza en China y algunas partes de América del Sur. La incidencia global de la diabetes de tipo 1 va en aumento (en promedio, 3% cada año). En Europa, el máximo incremento de incidencia anual se observó en países con baja prevalencia en el este de ese continente, en particular en Rumania y Polonia. Es muy posible que los cambios en factores ambientales expliquen dicho aumento.

1. Diabetes mellitus tipo 1 inmunitaria (tipo 1A)

Alrededor de un tercio de la susceptibilidad a la enfermedad se debe a los factores genéticos y dos tercios a los ambientales. Los genes relacionados con el locus HLA contribuyen con cerca de 40% del riesgo genético. Casi 95% de los pacientes con esta enfermedad tiene HLA-DR3 o HLA-DR4, en comparación con 45 a 50% de los controles en caucásicos. Los genes HLA-DQ son marcadores aún más específicos de la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, ya que una variedad particular (HLA-DQB1*0302) se encuentra en pacientes DR4 con diabetes tipo 1, mientras que a menudo se identifica un gen "protector" (HLA-DQB1*0602) en los controles DR4. El otro gen importante que contribuye alrededor del 10% del riesgo genético se localiza en la región polimórfica 5′ del gen de la insulina. Esta región polimórfica afecta la expresión del gen de insulina en el timo y origina disminución de los linfocitos T con especificidad de dicha hormona. En estudios de ligamiento, se ha identificado a otras 16 regiones genéticas del genoma humano como importantes en la patogenia. Muchos de los genes vinculados con los locus adicionales mencionados intervienen de manera importante en la función y la regulación de la respuesta inmunitaria. Las mutaciones en genes asociados con tolerancia de los linfocitos T, también pueden causar diabetes autoinmunitaria. El producto del gen regulador autoinmunitario (AIRE, autoimmune regulatory gene) modula la expresión de varias proteínas en el timo que ocasionan la deleción de linfocitos T autorreactivos. La diabetes mellitus tipo 1, al igual que otros trastornos autoinmunitarios (síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1), se desarrolla en 20% de individuos con mutaciones homocigotas en AIRE. FOXP3 es un gen del cromosoma X que codifica un factor de transcripción necesario para la formación de linfocitos T reguladores. Las mutaciones en el gen comentado originan diabetes mellitus de tipo 1 desde fecha muy temprana y otras endocrinopatías autoinmunitarias (síndrome de inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligadas al cromosoma X [IPEX]). La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tiene anticuerpos circulantes contra las células del islote (ICA), ácido glutámico descarboxilasa (GAD65), insulina (IAA), tirosina fosfatasa IA-2 (ICA-512) y transportador de zinc (ZnT8) al momento del diagnóstico (cuadro 27-2). Estos anticuerpos facilitan la detección de una causa autoinmunitaria de la diabetes, sobre todo en los hermanos de niños afectados, así como en adultos con manifestaciones atípicas de diabetes tipo 2. Las técnicas de detección sistemática por medio de anticuerpos contra GAD65, ICA-512, IAA y ZnT8 permiten identificar a cerca de 98% de la población que tiene una base autoinmunitaria para la desaparición de sus células beta. Los niveles de anticuerpos disminuyen con el lapso adicional que dura la enfermedad. Además, casi todos los pacientes tratados con insulina desarrollan concentraciones bajas de anticuerpos contra esta hormona.

Los familiares de los pacientes diabéticos tienen mayor propensión a desarrollar diabetes tipo 1 en algún momento de su vida. Un hijo de una mujer con esta enfermedad presenta un riesgo de 3%, mientras que éste se incrementa a 6% si el padre está afectado. El riesgo entre los hermanos se relaciona con la cantidad de haplotipos HLA que comparte cada hermano con el probando diabético. Si comparten un haplotipo, el riesgo es de 6% y si comparten dos, éste aumenta de 12 a 25%. El mayor riesgo se encuentra en los gemelos idénticos, que tienen una tasa de concordancia de 25 a 50 por ciento.

Algunos pacientes con una expresión más leve de diabetes mellitus tipo 1 al principio conservan una función celular B suficiente para evitar la cetosis, pero conforme disminuye la masa de células B más adelante, desarrollan dependencia a la insulina. Los estudios de anticuerpos contra células de los islotes entre los europeos del norte indican que hasta 15% de los diabéticos "tipo 2" en realidad podría tener esta forma leve de diabetes tipo 1 (diabetes autoinmunitaria latente de la edad adulta; LADA). La evidencia de la función que tienen los factores ambientales en el desarrollo de la diabetes tipo 1 incluye la observación de que la enfermedad es más frecuente en países escandinavos y cada vez menos común en naciones más cercanas al ecuador. Además, el riesgo de diabetes tipo 1 aumenta cuando las personas que tienen un riesgo inicial bajo emigran al hemisferio norte. Por ejemplo, en fecha reciente se demostró que los niños paquistaníes que nacen y crecen en Bradford, Inglaterra, tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 que los niños que pasan toda su vida en Pakistán.

Se desconoce cuál es el factor ambiental que incrementa el riesgo. Se han establecido varias hipótesis que incluyen infecciones con ciertos virus (parotiditis, rubéola, coxsackie B4) y el consumo de leche de vaca. Además, en países desarrollados las infecciones infantiles se han vuelto menos frecuentes y tal vez el sistema inmunitario presente una anomalía en la regulación, con desarrollo de actividad autoinmunitaria y trastornos como asma y diabetes. Esta teoría se conoce como la hipótesis de la higiene. Parte de la dificultad radica en que la lesión autoinmunitaria, en forma indudable, comienza muchos años antes de la aparición de la diabetes clínica.

2. Diabetes mellitus tipo 1 idiopática (tipo 1B)

Cerca de 5% de los sujetos no tiene evidencia de autoinmunidad de células B pancreáticas que explique la insulinopenia y cetoacidosis. Este subgrupo se clasificó como "diabetes tipo 1 idiopática" y se designó como "tipo 1B". Aunque sólo una minoría de pacientes con diabetes tipo 1 se incluye en este grupo, la mayoría es de origen asiático o africano. Cerca de 4% de las personas originarias de África occidental con diabetes proclive a la cetosis es homocigótico para la mutación en PAX-4 (Arg133Trp), un factor de transcripción esencial para el desarrollo de los islotes pancreáticos.

B. Diabetes mellitus tipo 2

Este término representa un conjunto heterogéneo de trastornos que suele ocurrir sobre todo en adultos, pero que ahora se observa con mayor frecuencia en niños y adolescentes. En esta clasificación se incluye a más de 90% de todos los diabéticos en los Estados Unidos. La insulina endógena circulante es suficiente para evitar la cetoacidosis, pero no para la hiperglucemia en presencia de las mayores necesidades por la insensibilidad hística (resistencia a la insulina).

Los factores genéticos y ambientales se combinan para causar tanto la resistencia a la insulina como la pérdida de células beta. La mayor parte de los datos epidemiológicos indica que hay influencia genética considerable, ya que en gemelos monocigóticos >40 años de edad existe concordancia en >70% de los casos en el año siguiente al diagnóstico de diabetes tipo 2 en uno de los gemelos. Hasta ahora, 30 loci genéticos distintos se han asociado con un mayor riesgo de padecer diabetes tipo 2. Un número considerable de los loci identificados codifica al parecer a las proteínas que participan en la función o desarrollo de las células beta. Uno de los loci genéticos que más eleva la predisposición es TCF7L2. Este gen codifica a un factor de transcripción participante en la vía de señales WNT, necesaria para el desarrollo normal del páncreas. Se piensa que alelos en otros locus genéticos (CDKAL1, SLC30A8, HHEX-IDE, CDKN2A/B, KCNJ11 y IGF2BP2) alteran la secreción de insulina. Dos locus (FTO y MC4R) afectan los riesgos de la masa grasa y la obesidad. También Se piensa que el locus PPARG interviene en la resistencia a la insulina. Los locus identificados hasta la fecha explican sólo parte del riesgo hereditario de la diabetes y sin duda quedan por descubrir otros locus.

En etapas tempranas del proceso patológico hay hiperplasia de las células B pancreáticas y es probable que eso explique la hiperinsulinemia en ayuno y las respuestas exageradas de la insulina y la proinsulina ante la glucosa y otros estímulos. Con el tiempo, el depósito crónico de amiloide en los islotes puede combinarse con los defectos genéticos hereditarios para afectar de manera progresiva la función de las células B.

La obesidad es el factor ambiental causal más importante de la resistencia a la insulina. El grado y la prevalencia de la obesidad varían entre los distintos grupos raciales con diabetes tipo 2. En más de 30% de los pacientes chinos y japoneses con esta enfermedad la obesidad no es aparente, pero ésta se observa en 60 a 70% de los estadounidenses, europeos o africanos y es de casi 100% en los indios pima o los individuos originarios de las islas Nauru o Samoa en el Pacífico.

La obesidad visceral, causada por la acumulación de grasa en el epiplón y el mesenterio, se correlaciona con resistencia a la insulina; la grasa abdominal subcutánea tiene menor asociación con la insensibilidad a dicha hormona. Hay muchos pacientes con diabetes tipo 2 que, si bien no son obesos, tienen un aumento de la grasa visceral, lo cual se denomina "obesidad metabólica". El ejercicio influye en el depósito de grasa visceral, como lo sugiere la tomografía computarizada (CT) en luchadores japoneses, cuya obesidad extrema es de predominio subcutáneo. Su programa diario de ejercicio vigoroso previene la acumulación de grasa visceral, tienen concentraciones séricas normales de lípidos y glucosa a pesar de la ingestión diaria de 5 000 a 7 000 kcal y el desarrollo de obesidad subcutánea masiva.

Mecanismos diversos pueden intervenir y causar la resistencia a la insulina que aparece en la obesidad. Aumentan los niveles de ácidos grasos libres en la obesidad y su oxidación por parte del músculo estriado hace que disminuya la biotransformación de glucosa mediada por insulina, es decir la resistencia a dicha hormona. Los adipocitos secretan moléculas (adipocina) que alteran la emisión de señales de la insulina; entre los ejemplos están la adiponectina que intensifica la acción de la insulina y la resistina que disminuye la acción de la hormona; los niveles anormales de los dos tipos de moléculas en la obesidad pudieran contribuir a la génesis de la resistencia. Los macrófagos y otras células inmunitarias en el tejido adiposo son activadas en reacción a un aumento en las reservas lipídicas de los adipocitos. Liberan diversas moléculas, incluidos el factor alfa de necrosis tisular y la interleucina-6 que disminuye la emisión de señales de la insulina.

La hiperglucemia por sí sola disminuye la acción de la insulina al hacer que se acumulen hexosaminas en tejido muscular y graso y al inhibir el transporte de glucosa (toxicidad adquirida por glucosa). La corrección de la hiperglucemia revierte dicha resistencia adquirida a esa hormona.

C. Otros tipos específicos de diabetes mellitus

1. Diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY, maturity-onset diabetes of the young)

Este subgrupo es un trastorno monogénico relativamente raro caracterizado por diabetes no dependiente de insulina con herencia autosómica dominante e inicio en personas de 25 años de edad o menos. Los pacientes no son obesos y la hiperglucemia se debe a la secreción anormal de insulina inducida por glucosa. Se han descrito seis tipos de MODY (cuadro 27-1). Salvo por el tipo MODY 2, en el que hay un defecto en el gen de la glucosinasa, todos los demás implican mutaciones de un factor nuclear de transcripción que regula la expresión génica de los islotes. La enzima glucocinasa interviene en la etapa cineticolimitante de la glucólisis y es la que rige la cantidad y rapidez de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de la glucosa y la respuesta de secreción de insulina por parte de las células beta. La variante MODY 2, es causada por las mutaciones de la glucocinasa, por lo común es bastante leve y se acompaña solamente de hiperglucemia mínima con el ayuno y unas cuantas complicaciones microvasculares de la diabetes (si es que las hay). Por lo regular reacciona satisfactoriamente a las medidas higiénicas o las dosis pequeñas de hipoglucemiantes orales. La variante MODY 3 es causada por mutaciones en el factor 1 alfa nuclear hepático, es la forma más común y es la que causa 66% de todos los casos de esta variante (MODY). En el comienzo, las personas con MODY 3 reaccionan a la administración de alguna sulfonilurea, pero la evolución clínica es de ineficacia progresiva de las células beta y la necesidad final de la aplicación de insulina. Las mutaciones en ambos alelos de la glucocinasa se manifiestan por casos más graves de diabetes neonatal. La mutación de un alelo en la homeosecuencia 1 pancreaticoduodenal (PDX1) hace que surja diabetes por lo regular en una fecha ulterior (cerca de los 35 años), en comparación con otras formas de MODY; las mutaciones en ambos alelos de PDX1, origina agenesia pancreática.

2. Diabetes por insulinas mutantes o mutación de los receptores de insulina

Se han descrito menos de 10 familias con un subtipo de diabetes tipo 2, no obesos, por insulinas mutantes. Como los individuos afectados eran heterocigóticos y tenían un gen de insulina normal, la diabetes era leve, no apareció sino hasta la madurez y mostró una forma de transmisión genética autosómica dominante. En términos generales, no hay pruebas de resistencia clínica a la insulina y los pacientes en cuestión reaccionan satisfactoriamente al tratamiento habitual. En más de 40 personas con diabetes se han identificado defectos en uno de los genes de receptores de insulina; la mayoría tenía resistencia extrema a la insulina asociada con acantosis pigmentaria (fig. 27-1). En casos muy raros, cuando ambos receptores de insulina son anormales, los recién nacidos presentan un fenotipo parecido al del leprechaunismo y pocas veces sobreviven a la lactancia.

3. Diabetes mellitus asociada con una mutación en el DNA mitocondrial

Como los espermatozoides no contienen mitocondrias, sólo la madre transmite genes mitocondriales a sus descendientes. La diabetes causada por mutaciones del DNA mitocondrial ocurre en menos de 2% de los diabéticos. La causa más frecuente es la mutación A3243G en el gen que codifica el tRNA (Leu, UUR). La diabetes aparece cuando incluso un pequeño porcentaje de la mitocondria en la célula porta la mutación; los niveles de heteroplasmia en los leucocitos varían de 1 a 40%. Por lo general, en estos pacientes la diabetes se manifiesta al final del cuarto decenio de edad y de manera característica tienen también hipoacusia (diabetes y sordera por herencia materna). En algunos pacientes, la ineficacia de las células beta puede ser rápidamente progresiva y los pacientes necesitan insulina poco después del diagnóstico. Otros enfermos pueden ser tratados por medio de dieta o agentes orales durante una temporada, pero al final muchos necesitarán insulina. Los enfermos de MIDD, por lo común no tienen sobrepeso; se asemejan a las personas con diabetes mellitus de tipo 1, aunque sin signos de autoinmunidad.

4. Síndrome de Wolfram

El síndrome de Wolfram es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que resulta evidente desde la infancia. Consiste en diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, por lo que se utiliza el acrónimo DIDMOAD (por sus iniciales en inglés). Es efecto de mutaciones en un gen llamado WFS1 que codifica una proteína transmembrana de 100.3 KDa localizada en el retículo endoplásmico. La protein WFS1 forma parte de la respuesta de desplegamiento de proteína y protege a las células beta de sobrecarga y apoptosis del retículo endoplásmico, en particular durante el periodo de gran necesidad de insulina. La diabetes aparece en ratones con la forma mutada de dicha proteína; islotes aislados de dichos roedores muestran deficiencia de la secreción de insulina ante un estímulo de glucosa y el incremento de la apoptosis. La diabetes mellitus aparece por lo común en el primer decenio de la vida, junto con atrofia óptica. La diabetes insípida central y la sordera neurosensitiva aparecen en 60 a 75% de las personas durante el segundo decenio de la vida. Más tarde, muchos pacientes desarrollan ureterohidronefrosis, vejiga neurógena, ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y enfermedad psiquiátrica.

5. Síndromes autosómico recesivos

Las mutaciones homocigotas en varios factores de transcripción pancreáticos, NEUROG3, PTF1A, RFX6 y GLI-similar 3 (GL1S3) causan diabetes neonatal o de la infancia. Las mutaciones homocigotas en PTF1A ocasionan agenesia de páncreas y atrofia cerebelosa; las mutaciones en NEUROG3 causan malabsorción grave y diabetes, antes de la pubertad. Las mutaciones homocigotas en RFX6 ocasionan el síndrome de Mitchell-Riley que se caracteriza por ausencia de todos los tipos de células de los islotes, además de las células del polipéptido pancreático, hipoplasia del páncreas y vesícula biliar, y atresia intestinal. El gen GLIS3 tiene una función en la transcripción del gen de la insulina, y las mutaciones homocigotas causan diabetes neonatal e hipotiroidismo congénito. El gen EIF2AK3 codifica a la cinasa del retículo endoplásmico semejante a PKR (PERK), que controla una de las vías de respuesta a proteínas no plegadas. La ausencia de PERK ocasiona una respuesta inadecuada al estrés del retículo endoplásmico y acelera la apoptosis de las células beta. Los pacientes con mutaciones en este gen tienen diabetes neonatal, displasia epifisaria, retraso en el desarrollo, y disfunción renal y hepática (síndrome de Wolcott-Rallison).

6. Diabetes mellitus secundaria a otras causas

Los tumores endocrinos que secretan hormona del crecimiento, glucocorticoides, catecolaminas, glucagón o somatostatina pueden causar intolerancia a la glucosa (cuadro 27-3). En los primeros cuatro casos se afecta la capacidad de respuesta periférica a la insulina. Cuando hay exceso de glucocorticoides, catecolaminas o glucagón, el aumento en la producción hepática de glucosa es un factor contribuyente; en el caso de las catecolaminas, el descenso en la liberación de insulina es un factor adicional para generar la intolerancia a los carbohidratos, y en el caso de la somatostatina, el factor principal es la inhibición de la secreción de insulina. La diabetes principalmente ocurre en sujetos con defectos subyacentes en la secreción de insulina y con frecuencia la hiperglucemia se resuelve cuando se corrige el exceso de la hormona.

Los títulos altos de anticuerpos contra el receptor para insulina que inhiben la unión de esta hormona causan un síndrome clínico caracterizado por resistencia grave a la insulina, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, y acantosis nigricans. Por lo general, estos pacientes tienen otros trastornos autoinmunitarios. Existen informes de remisión espontánea o remisión con el tratamiento citotóxico.

Muchos fármacos causan intolerancia de los carbohidratos o diabetes franca (cuadro 27-3). Los fármacos actúan al disminuir la secreción de insulina, incrementar la resistencia a ésta, o ambas. La ciclosporina y el tacrolimús alteran la secreción de insulina; el sirolimús principalmente aumenta la resistencia a la insulina. Ellos contribuyen al desarrollo de diabetes de nuevo comienzo después del trasplante. Los corticoesteroides incrementan la resistencia a la insulina pero también tienen un efecto en la función de la célula beta; en un estudio de casos y testigos, y en un estudio de cohorte con una población grande, los corticoesteroides orales duplicaron el riesgo de desarrollo de diabetes. Los diuréticos tiazídicos y los β bloqueadores, aumentan en forma modesta el riesgo de diabetes. El tratar la hipopotasemia por el uso de tiazidas, puede revertir la hiperglucemia. Los antipiscóticos atípicos, en particular olanzapina y clozapina, se han asociado con un riesgo aumentado de intolerancia a la glucosa. Tales fármacos causan ganancia de peso y resistencia a la insulina pero también alteran la función de la célula beta; se ha reportado un aumento en las tasas de cetoacidosis diabética.

La pancreatitis crónica o la pancreatectomía subtotal reducen el número de células B funcionales, lo cual causa un trastorno metabólico muy parecido a la diabetes tipo 1 genética, excepto que las reducciones concomitantes de células pancreáticas A reducen la secreción de glucagón, por lo que se necesitan dosis relativamente menores de insulina para el control.

Síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X; síndrome metabólico)

Hasta 25% de la población general no obesa y no diabética tiene resistencia a la insulina de magnitud similar a la que se encuentra en la diabetes tipo 2. Estos individuos resistentes a la insulina no diabéticos tienen un riesgo mucho más alto de desarrollar diabetes tipo 2 que las personas sensibles a dicha hormona. Además de la diabetes, estos individuos tienen un grupo de anomalías denominadas como síndrome metabólico o síndrome X que incrementa significativamente su riesgo de enfermedad aterosclerótica: incremento de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL), pequeñas y densas; disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), incremento de la presión arterial, hiperuricemia, obesidad abdominal, estado protrombótico con incremento de las concentraciones plasmáticas de inhibidor tipo 1 del activador de plasminógeno (PAI-1) y estado proinflamatorio.

Se ha postulado que la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina tienen una función directa en estas alteraciones metabólicas, pero la evidencia que apoya la hipótesis no es concluyente. Aunque a menudo coexisten el hiperinsulinismo y la hipertensión en caucásicos, no sucede así en personas de raza negra ni en los indios pima. Además, los pacientes con hiperinsulinismo causado por un insulinoma no son hipertensos ni presentan descenso de la presión arterial después que la extirpación quirúrgica del insulinoma normaliza las concentraciones de insulina. Sin embargo, el valor principal de la agrupación de estos trastornos como un síndrome consiste en recordar a los médicos que los objetivos terapéuticos no se limitan a la corrección de la hiperglucemia, sino también al tratamiento de la presión arterial alta y la dislipidemia que elevan la morbilidad y mortalidad vascular cerebral y cardiaca en dichos pacientes.

Manifestaciones clínicas

En el eCuadro 27-1 se señalan con fin comparativo los signos clínicos principales de los dos tipos de diabetes mellitus.

Las personas con diabetes tipo 1 muestran un complejo sintomático característico. La deficiencia absoluta de insulina origina acumulación de glucosa y ácidos grasos circulantes y como consecuencia, aparecen hiperosmolalidad e hipercetonemia. Los individuos con diabetes tipo 2 en ocasiones presentan signos característicos. La presencia de obesidad o un antecedente fuertemente positivo en la familia respecto a diabetes leve sugieren un gran riesgo de que aparezca la enfermedad de tipo 2.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

1. Diabetes tipo 1

Un complejo sintomático característico de hiperosmolalidad e hipercetonemia por acumulación de glucosa y ácidos grasos circulantes es típico de pacientes con diabetes tipo 1 que tienen una deficiencia absoluta de insulina. El aumento en la micción y la sed son consecuencias de la diuresis osmótica causada por la hiperglucemia sostenida. La diuresis produce pérdida de la glucosa, de agua libre y electrólitos en la orina. A menudo hay visión borrosa porque los cristalinos se exponen a líquidos hiperosmolares.

La pérdida de peso a pesar del apetito normal o aumentado es una manifestación frecuente de este trastorno cuando se desarrolla en forma subaguda. Al principio, dicha pérdida se debe a la deficiencia de agua, glucógeno y triglicéridos; después disminuye la masa muscular conforme los aminoácidos se desvían para formar glucosa y cuerpos cetónicos.

La reducción del volumen plasmático causa síntomas de hipotensión postural. La pérdida de potasio corporal total y el catabolismo general de la proteína muscular contribuyen a la debilidad.

Es posible que haya parestesias al momento del diagnóstico, sobre todo cuando el inicio es subagudo. Éstas reflejan una disfunción transitoria de los nervios periféricos sensoriales, que se resuelve cuando la restitución de insulina restaura las concentraciones de glucosa cerca de la normalidad, lo cual sugiere toxicidad neurológica por la hiperglucemia sostenida.

Cuando la deficiencia absoluta de insulina comienza de manera aguda, los síntomas previos se presentan en forma súbita. La cetoacidosis exacerba la deshidratación y la hiperosmolalidad porque causa anorexia, náusea y vómito, lo que interfiere con la restitución oral de líquido.

El nivel de conciencia varía según sea el grado de hiperosmolalidad. Cuando la deficiencia de insulina se desarrolla con relativa lentitud y se mantiene la ingestión suficiente de agua, los pacientes conservan el estado de alerta y es posible que los hallazgos físicos sean mínimos. Cuando hay vómito por la agravación de la cetoacidosis, avanza la deshidratación y los mecanismos compensatorios se vuelven inadecuados para mantener la osmolalidad sérica por debajo de 320 a 330 mosm/L. En estas circunstancias puede haber estupor o incluso coma. El aliento afrutado de la acetona sugiere además el diagnóstico de cetoacidosis diabética.

La hipotensión en decúbito dorsal es un signo de pronóstico grave. La pérdida de grasa subcutánea y el desgaste muscular son manifestaciones del desarrollo más lento de la deficiencia de insulina. En algunos pacientes con deficiencia de insulina de inicio lento e insidioso hay una disminución considerable de la grasa subcutánea.

2. Diabetes tipo 2

Aunque la poliuria y la polidipsia pueden ser los síntomas iniciales en algunos pacientes con diabetes tipo 2, muchos otros tienen un inicio insidioso de hiperglucemia y en un principio permanecen asintomáticos. Esto es válido sobre todo en pacientes obesos, cuya diabetes se detecta sólo después del hallazgo de glucosuria o hiperglucemia en pruebas de laboratorio sistemáticas. En ocasiones, cuando la enfermedad ya tiene cierto tiempo de evolución, algunos pacientes con diabetes tipo 2 tienen evidencia de complicaciones neuropáticas o cardiovasculares al momento del diagnóstico. Son frecuentes las infecciones crónicas de la piel. El prurito generalizado y los síntomas de vaginitis son molestias iniciales frecuentes en las mujeres. La diabetes debe sospecharse en mujeres con vulvovaginitis crónica por Candida, así como en aquellas que dieron a luz lactantes grandes (>4.1 kg), o que tuvieron polihidramnios, preeclampsia o pérdidas fetales inexplicables. Puede haber balanopostitis (inflamación del prepucio y glande en varones no circuncidados).

Muchos pacientes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad. Incluso los que no tienen obesidad significativa, a menudo tienen depósitos adiposos de localización característica en el segmento superior del cuerpo (sobre todo el abdomen, tórax, cuello y cara) y relativamente menos grasa en las extremidades, las cuales pueden ser bastante musculosas. Esta distribución central de la grasa se caracteriza por perímetro abdominal grande; un perímetro abdominal >102 cm en varones y >88 cm en mujeres se relaciona con un mayor riesgo de diabetes. Algunos pacientes tienen acantosis nigricans, que se asocia con resistencia significativa a la insulina; hay hiperpigmentación e hiperqueratosis en la piel de axilas, ingles y parte posterior del cuello (fig. 27-1). A menudo hay hipertensión ligera en los diabéticos obesos. En ocasiones se desarrollan xantomas eruptivos en la superficie flexora de las extremidades y en los glúteos, y la lipemia retiniana debida a hiperquilomicronemia en pacientes con diabetes tipo 2 descontrolada que también tienen una forma familiar de hipertrigliceridemia.

El coma hiperosmolar hiperglucémico es otro cuadro clínico posible; en estos casos existe deshidratación profunda, hipotensión, letargo o coma, pero sin respiración de Kussmaul.

B. Datos de laboratorio

1. Glucosa en la orina

Un método específico y conveniente para detectar la glucosuria es una tira de papel impregnada con glucosa oxidasa y un sistema cromógeno, con una sensibilidad tan pequeña de 100 mg/100 ml (5.5 mmol) de glucosa en la orina. Una de las tiras reactivas disponibles en el comercio puede colocarse en forma directa en el chorro de orina y las distintas respuestas de color en la tira indicadora reflejan la concentración de glucosa.

Para la interpretación de estos resultados son esenciales un umbral renal normal para la glucosa y el vaciamiento vesical confiable.

La glucosuria no diabética (glucosuria renal) es una condición asintomática benigna en el que hay glucosa en la orina a pesar de la concentración normal de glucosa en sangre, ya sea en una cuantificación basal o durante la prueba de tolerancia a la glucosa. Su causa varía desde mutaciones en el gen SGLT2 que codifica al transportador 2 de sodio glucosa (glucosuria renal familiar) hasta uno asociado con disfunción del túbulo proximal renal (síndrome de Fanconi, nefropatía crónica), aunque también puede ser una mera consecuencia del aumento en la carga de glucosa que se presenta a los túbulos por la tasa de filtración glomerular elevada durante el embarazo. Hasta 50% de las embarazadas de manera normal tienen azúcar demostrable en la orina sobre todo durante los meses tres y cuatro. Este azúcar casi siempre es glucosa, excepto durante las últimas semanas del embarazo, cuando puede haber lactosa.

2. Cetonas en orina y sangre

La detección cualitativa de cuerpos cetónicos puede efectuarse con pruebas de nitroprusiato. Aunque éstas no permiten detectar el ácido hidroxibutírico β que carece de un grupo cetona, la estimación semicuantitativa de la cetonuria obtenida de tal forma casi siempre es adecuada para fines clínicos. Hoy en día, muchos laboratorios cuantifican dicho ácido y ya se encuentra disponible un medidor de las concentraciones del ácido hidroxibutírico en muestras de glucosa capilar, para uso del paciente. Las concentraciones de β-hidroxibutirato >0.6 mmol/L necesitan valoración. Los pacientes con concentraciones >3.0 mmol/L, equivalente a una gran cantidad de cetonas en orina, ameritan hospitalización.

3. Glucosa plasmática o sérica

Las muestras de sangre venosa (plasma o suero) tienen la ventaja, en comparación con la sangre completa, de generar cifras de glucosa que no dependen del valor hematócrito, que reflejan la concentración de dicho carbohidrato a la cual están expuestos los tejidos corporales. Las muestras de sangre venosa deben ser reunidas en tubos que contengan fluoruro de sodio para evitar la glucólisis, se les colocará en hielo, y el plasma se separará de las células en término de 60 minutos. En caso de no contar con fluoruro, la velocidad de desaparición de la glucosa en presencia de elementos figurados, según señalamientos, es de aproximadamente 10 mg/100 ml/hora (0.56 mmol/L). La concentración de glucosa es 10 a 15% más alta en el plasma o el suero que en la sangre entera por la ausencia de los componentes estructurales de las células sanguíneas. Una concentración plasmática de glucosa de 126 mg/100 ml (7 mmol/L) o mayor en más de una ocasión después de un ayuno mínimo de 8 h es diagnóstica de diabetes mellitus (cuadro 27-4). La concentración de glucosa plasmática en ayuno de 100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L) se asocia con aumento en el riesgo de diabetes (tolerancia anormal de la glucosa en ayuno).

4. Prueba de tolerancia a la glucosa oral

Si la concentración plasmática de glucosa en ayuno es <126 mg/100 ml (7 mmol/L) en casos sospechosos, puede hacerse una prueba estandarizada de tolerancia a la glucosa oral (cuadro 27-4). Para optimizar la secreción y eficacia de la insulina, sobre todo cuando los pacientes han llevado una dieta baja en carbohidratos, debe incluirse un mínimo de 150 a 200 g de carbohidratos en la dieta al día durante tres días antes de la prueba. El paciente debe permanecer en ayuno después de la medianoche previa a la prueba. La mañana de la prueba, los adultos reciben 75 g de glucosa en 300 ml de agua; los niños reciben 1.75 g de glucosa por cada kilogramo de peso corporal ideal. La carga de glucosa se consume en menos de 5 min. La prueba debe realizarse en la mañana porque existe cierta variación diurna en la tolerancia a la glucosa oral; los pacientes no deben estar activos ni fumar durante la prueba.

Las muestras sanguíneas para cuantificación de glucosa plasmática se obtienen a los cero y 120 min después de la ingestión de la glucosa. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral es normal si la concentración plasmática venosa de glucosa en ayuno es <100 mg/100 ml (5.6 mmol/L) y la concentración a las 2 h cae a menos de 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L). Un valor en ayuno de 126 mg/100 ml (7 mmol/L) o más, o una concentración >200 mg/100 ml (11.1 mmol/L) a las dos horas son diagnósticos de diabetes mellitus. Los pacientes con concentraciones de 140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11.1 mmol/L) a 2 h tienen tolerancia anormal a la glucosa. Es posible que haya resultados positivos falsos en pacientes desnutridos, confinados a la cama o afectados por alguna infección o estrés emocional intenso.

5. Cuantificaciones de hemoglobina glucosilada (hemoglobina A₁)

La hemoglobina se une con la glucosa mediante reacciones tipo cetoamina entre la glucosa y otros azúcares con los grupos amino libres de las cadenas α y β. Sólo la glucosilación de la valina N-terminal de la cadena β imparte la carga negativa suficiente a la molécula de hemoglobina para permitir la separación por técnicas dependientes de la carga. En conjunto, estas hemoglobinas separadas por carga se conocen como hemoglobina A₁ (HbA₁). La principal forma de HbA₁ es la hemoglobina A_1c (HbA_1c), en la cual el carbohidrato es la glucosa. La HbA_1c comprende 4 a 6% de la hemoglobina A₁ total. Las especies restantes de HbA₁ contienen fructose-1 con 6 difosfato (HbA_1a1; fructose-1,6 diphosphate); glucosa-6-fosfato (HbA_1a2; glucose-6-phosphate); y una fracción desconocida de carbohidratos (HbA1b). Las moléculas restantes de HbA₁ contienen fructosa-1,6 difosfato (HbA_1a1); glucosa-6-fosfato (HbA_1a2); y carbohidratos con radicales desconocidos (HbA_1b). La fracción A_1c de la hemoglobina se eleva sobre el nivel normal en los diabéticos con hiperglucemia crónica. Los métodos para medir HbA1c incluyen electroforesis, cromatografía de intercambio catiónico, cromatografía por afinidad con boronato, e inmunocuantificaciones. Con los inmunoanálisis que utilizan sangre capilar se obtiene un resultado en casi 9 min, lo cual permite la retroalimentación inmediata a los pacientes con respecto a su control de la glucemia.

Como las glucohemoglobinas circulan dentro de los eritrocitos, cuya vida es de 120 días, en general reflejan el estado de la glucemia en las ocho a 12 semanas previas, lo que proporciona un mejor método para estimar el control de la diabetes. Sin embargo, el valor de HbA_1c se valora en el contexto de las concentraciones de glucosa más reciente (mes previo) y esto explica por qué se observan cambios significativos en la HbA_1c con los cambios a corto plazo (un mes) en las concentraciones plasmáticas promedio de la glucosa. Las mediciones deben hacerse a intervalos de tres a cuatro meses en pacientes con cualquier tipo de diabetes. En pacientes que vigilan sus propias concentraciones de glucosa sanguínea, los valores de HbA_1c representan una verificación valiosa sobre la exactitud de la vigilancia. En pacientes que no vigilan su propia glucemia, los valores de HbA_1c son esenciales para ajustar el tratamiento. Existe una relación lineal entre la HbA_1c y la concentración promedio de glucosa en los tres meses previos. En un estudio que utilizó una combinación de perfiles intermitentes de glucemia capilar de siete puntos (preprandial, posprandial y al acostarse), y datos de vigilancia continua intermitente de la glucemia, el cambio en los valores de glucosa fue 28.7 mg/100 ml por cada cambio de 1% en la HbA_1c. Sin embargo, existe una variabilidad individual sustancial entre la HbA_1c y la concentración media de glucosa. Para los valores de HbA_1c entre 6.9% y 7.1%, la concentración de glucosa fluctuó entre 125 mg/100 ml y 205 mg/100 ml (6.9 a 11.4 mmol/L; CI 95%). Para HbA_1c de 6%, la glucosa media varía entre 100 mg/100 ml y 152 mg/100 ml (5.5 a 8.5 mmol/L), y para una HbA_1c de 8%, varió entre 147 mg/100 ml y 217 mg/100 ml (8.1 a 12.1 mmol/L). Por esta razón, debe tenerse cautela al calcular la glucemia promedio con base en la HbA_1c medida.

La exactitud de los valores de HbA_1c se altera en presencia de variantes de hemoglobina o rasgos genéticos de éstas; el efecto depende de la variante específica o del derivado y de la prueba específica que se utilice. Las inmunocuantificaciones que utilizan un anticuerpo contra la terminación amino glicada de la globina beta, no reconocen la terminación de la globina gamma de la hemoglobina F. En pacientes con altas concentraciones de hemoglobina F, los inmunoanálisis dan cifras falsamente bajas de HbA_1c. La cromatografía con intercambio catiónico separa a las variantes de hemoglobina y para ello se vale de la diferencia de cargas. Las variantes de dicho pigmento que se adsorben con HbA₁ pueden originar una cuantificación excesiva (sobreestimación) del valor de HbA_1c. De forma similar, también muestran adsorción con HbA_1c con arreglo a algunas técnicas cuantitativas, los derivados químicamente modificados de la hemoglobina, como la carbamoilación (en la nefropatía crónica terminal), o la acetilación (administración de dosis grandes de ácido acetilsalicílico). El sitio de internet del National Glycohemoglobin Standardization Program (www.ngsp.org) tiene información sobre el impacto de las variantes y rasgos de hemoglobina frecuentes en los resultados obtenidos con las pruebas de HbA_1c de uso habitual.

Cualquier trastorno que acorte la vida de los eritrocitos o disminuya su edad promedio (p. ej., recuperación de una pérdida aguda de sangre, anemia hemolítica) produce un descenso falso de la HbA_1c sin importar cuál sea el método de análisis que se utilice. La administración intravenosa de hierro y eritropoyetina como tratamiento de la anemia en la nefropatía crónica también causa valores bajos falsos de HbA_1c. En estos pacientes deben considerarse los métodos alternativos, como el de fructosamina (véase más adelante). Hay informes de que las vitaminas C y E reducen en forma falsa los resultados de la prueba, tal vez porque inhiben la glucosilación de la hemoglobina. Las enfermedades que incrementan la supervivencia de los eritrocitos como la esplenectomía por esferocitosis hereditaria ocasionarán incrementos falsos en las concentraciones de HbA_1c. La anemia por deficiencia de hierro también se asocia con aumento de las concentraciones de HbA_1c.

La ADA ha apoyado el uso de la HbA_1c como prueba diagnóstica para la diabetes tipos 1 y 2 (cuadro 27-4). Se eligió un valor límite de 6.5% porque el riesgo de retinopatía aumenta en forma sustancial por arriba de este valor. Las ventajas de usar la HbA_1c para diagnosticar la diabetes es que no es necesario el ayuno; tiene menor variabilidad intraindividual que la prueba de glucosa en ayuno y la prueba de tolerancia a la glucosa oral; y proporciona una estimación del control de la glucosa en los dos o tres meses previos. Las personas con concentraciones de HbA_1c de 5.7 a 6.4% deben considerarse con riesgo alto de desarrollar diabetes (prediabetes). El diagnóstico debe confirmarse con una segunda prueba de HbA_1c, a menos que el paciente tenga síntomas y concentración plasmática de glucosa >200 mg/100 ml (11.1 mmol/L). Esta prueba no es apropiada para usarla en poblaciones con alta prevalencia de hemoglobinopatías ni en trastornos con aumento del recambio eritrocítico. Las pruebas se realizan utilizando un método certificado por la National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) para el Diabetes Control and Complication Trial. En la Unión Europea, las pruebas se estandarizan con base en los criterios de la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), que define la HbA_1c como los mmol de hexapéptido glucosilado por mol (hexapéptidos glucosilados y no glucosilados) y lo reporta como mmol de HbA_1c/mol de Hb. El factor de conversión para los resultados de NGSP e IFCC es el resultado de NGSP (USA) = 0.09148*IFCC (resultado) + 2.152. Existe un consenso mundial de que la HbA_1c debe reportarse tanto con el método NGSP (%) como en unidades IFCC (mmol/mol).

6. Fructosamina sérica

Ésta se forma por glucosilación no enzimática de las proteínas séricas (sobre todo la albúmina). Como la albúmina sérica tiene una semivida mucho más corta que la hemoglobina, la fructosamina en suero casi siempre refleja el estado del control de la glucemia de una a dos semanas previas. La disminución de la albúmina sérica (p. ej., estado nefrótico, enteropatía con pérdida de proteínas o hepatopatía) reduce la concentración de fructosamina. Las pruebas de fructosamina sérica ofrecen cierta ventaja cuando las hemoglobinas anormales o los estados hemolíticos afectan la interpretación de la glucohemoglobina, o cuando es necesario un marco temporal más estrecho, por ejemplo, para confirmar el control de la glucemia al momento de la concepción en una mujer diabética que inicia un embarazo. Los valores normales varían en relación con la concentración sérica de albúmina y son de 200 a 285 μmol/L cuando la albúmina sérica es de 5 g/100 ml. Las concentraciones de HbA_1c y de fructosamina sérica tienen una relación estrecha. Las concentraciones séricas de fructosamina de 300, 467 y 430 mmol/L se aproximan a valores de HbA_1c de 7, 8 y 9%, respectivamente. No obstante, existe una variabilidad individual sustancial cuando se calcula el valor probable de HbA_1c a partir de la cifra de fructosamina.

7. Autovigilancia de la glucosa sanguínea

Las cuantificaciones de glucosa en sangre capilar que realiza el paciente, de manera ambulatoria, son muy útiles. Éstas son indispensables en enfermos con diabetes tipo 1 en quienes se intenta el control metabólico "estricto". Existen varios métodos con tiras de papel (glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa o hexocinasa) para cuantificar la glucosa en muestras de sangre capilar. Luego se utiliza un fotómetro de reflectancia o un sistema con amperímetro para medir la reacción que ocurre en la tira reactiva. Ahora se dispone de una gran cantidad de medidores de glucosa. Todos son exactos, pero varían en cuanto a velocidad, conveniencia, tamaño de la muestra sanguínea necesaria, capacidad de reporte y costo. Se encuentran disponibles en el mercado varios modelos que son relativamente baratos y su precio varía entre 50 y 100 dólares estadounidenses cada uno. Las tiras reactivas aún representan un costo considerable, entre 0.25 y 1.50 dólares estadounidenses cada una. Cada medidor de glucosa incluye un dispositivo con lanceta y 26 a 33 lancetas desechables. La mayoría de los medidores pueden almacenar 100 a 1 000 valores de glucosa en su memoria y tienen capacidad para descargar las cifras a una hoja de cálculo en la computadora para que las revisen los pacientes y el equipo médico. iBGStar es un medidor de glucosa que se conecta de manera directa al iPhone. Algunos dispositivos de medición se han diseñado para establecer comunicación con una bomba de insulina específica. Por ejemplo, el dispositivo de medición Contour Next Link se comunica con la bomba MiniMed Medtronic. La precisión de la información obtenida con los aparatos caseros requiere instruir al paciente acerca de la manera de obtener y medir las muestras, así como la forma adecuada de calibrar los instrumentos.

El médico debe estar consciente de las limitaciones de los sistemas de vigilancia de la glucosa por el propio paciente. Las tiras reactivas tienen duración limitada y pueden haber estado almacenadas de manera inapropiada (altas temperaturas, abertura del empaque) lo que puede afectar su función. Debe recomendarse a los pacientes que no utilicen tiras reactivas caducadas. Algunos de los medidores antiguos requieren de un código que debe alimentarlo por cada lote de tiras reactivas; si este paso falla, la lectura puede ser errónea. Muchos de los medidores nuevos no requieren de este paso. Segundo, los aumentos o descensos del hematócrito pueden disminuir o incrementar los valores medidos de la glucosa. El mecanismo subyacente a este efecto se desconoce, pero es probable que sea causado por el efecto de los eritrocitos en la difusión del plasma a la capa con reactivo. Los medidores y las tiras reactivas están calibrados en concentraciones de glucosa, desde 60 mg/100 ml (3.3 mmol/L) hasta 160 mg/100 ml (8.9 mmol/L) y la precisión no es buena para concentraciones mayores y menores. Cuando son <60 mg/100 ml (3.3 mmol/L), la diferencia entre el medidor y el valor del laboratorio puede ser hasta de 20%. Los sistemas amperimétricos basados en la glucosa oxidasa subestiman la concentración de este carbohidrato en presencia de una tensión alta de oxígeno, lo cual puede ser importante en el paciente grave que recibe oxígeno complementario. En tales circunstancias es preferible un sistema basado en la glucosa deshidrogenasa. Los sistemas de glucosa deshidrogenasa pirroloquinolina quinona (GDH PQQ) pueden reportar concentraciones falsas elevadas en pacientes que reciben productos parenterales que contienen azúcares diferentes a la glucosa como maltosa, galactosa o xilosa, o sus metabolitos. Algunos medidores se han autorizado para cuantificar la glucosa en muestras de sangre obtenidas a partir de otros sitios, como el antebrazo y el muslo. Sin embargo, existe un retraso de 5 a 20 min en la respuesta de la glucosa en el brazo respecto de la respuesta de la glucosa en el dedo. Por lo tanto, si se cuantifica la glucemia en el antebrazo, la detección de la hipoglucemia rápida es más lenta. La alteración de la circulación a los dedos (p. ej., en pacientes con enfermedad de Raynaud) disminuye falsamente las mediciones de glucosa por punción en el dedo (seudohipoglucemia).

8. Sistemas para la vigilancia continua de la glucemia

En la actualidad existen varios sistemas para vigilar de forma continua la glucosa en las clínicas. En los sistemas Medtronic MiniMed, DexCom y Abbott Diagnostics (fuera de Estados Unidos) se debe introducir un sensor subcutáneo (similar a una cánula para una bomba de insulina) que cuantifica la concentración de glucosa en el líquido intersticial durante tres a siete días. El sistema MiniMed puede utilizarse sólo en combinación con la bomba del mismo nombre y las concentraciones de glucosa se muestran en la pantalla de la bomba. El sistema DexCom transmite los datos de glucosa en forma inalámbrica a un dispositivo similar a radiolocalizador que cuenta con una pantalla. El sistema DexCom tiene la opción de mostrar los datos en teléfonos inteligentes o relojes inteligentes, o bien en las pantallas de diversas bombas de insulina. Estos sistemas permiten al paciente programar "alertas" para los valores reducidos y elevados de glucosa y la velocidad de cambio de la glucemia. La persona aún debe calibrar los dispositivos con concentraciones periódicas de glucosa cuantificadas en sangre capilar y, dado que existe preocupación acerca de su fiabilidad, todavía es necesario confirmar la concentración de glucosa presentada en la pantalla con una cuantificación en sangre capilar antes de hacer intervenciones, como inyectar insulina adicional o ingerir más carbohidratos. En un estudio clínico comparativo con asignación al azar de seis meses de duración en pacientes con diabetes tipo 1 se observó que los adultos (de 25 años y más) que utilizan estos sistemas tienen un mejor control de la glucemia, sin que aumente la incidencia de hipoglucemia. En otro estudio comparativo con asignación al azar sobre la vigilancia continua de la glucosa durante el embarazo se reconoció un mejor control de la glucemia durante el tercer trimestre, menor peso al nacer y un menor riesgo de padecer macrosomía. La cifra de glucosa no es tan relevante y lo que importa es la dirección y velocidad de cambio de la misma, lo que permite al usuario llevar a cabo las acciones correctivas correspondientes. El paciente también obtiene información sobre cómo los alimentos y actividades particulares influyen en sus concentraciones de glucosa. El otro beneficio importante es la alerta en caso de concentraciones bajas de glucosa. La bomba de insulina MiniMed comercializada en Europa se puede programar para suspender automáticamente la infusión de glucosa durante 2 h cuando sus concentraciones en el dispositivo de vigilancia continua de glucosa alcanzan un valor preestablecido y el paciente no responde a alerta. Esta característica de la suspensión de insulina acorta el tiempo que los pacientes permanecen en el intervalo de hipoglucemia por la noche. Muchos de estos sistemas están cubiertos por los seguros médicos. El costo inicial se encuentra entre 800 y 1 000 dólares estadounidenses; además, el sensor que debe cambiarse cada tres a siete días cuesta 35 a 60 dólares. Esto suma un gasto total para el paciente cercano a 4 000 dólares cada año.

Existe un gran interés en utilizar los datos obtenidos de estos sistemas de vigilancia continua de glucosa para administrar la insulina en forma automática mediante una bomba subcutánea de infusión continua. Se han desarrollado algoritmos para vincular la vigilancia continua de glucosa con la administración de insulina. Estos sistemas de asa cerrada (páncreas artificial) han mostrado mejorar el control nocturno de la glucosa en estudios clínicos de corta duración y reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna.

9. Alteraciones de las lipoproteínas en la diabetes

Las lipoproteínas circulantes dependen tanto de la insulina como de la glucosa plasmática. En la diabetes tipo 1, el control un poco deficiente de la hiperglucemia se acompaña sólo de un aumento ligero del colesterol LDL y triglicéridos séricos, con poco o ningún cambio en el colesterol HDL. Una vez que se corrige la hiperglucemia, las concentraciones de lipoproteínas casi siempre son normales. Sin embargo, en pacientes con diabetes tipo 2 hay una "dislipidemia diabética" característica del síndrome por resistencia a la insulina. Sus manifestaciones son concentraciones altas de triglicéridos séricos (300 a 400 mg/100 ml [3.4 a 4.5 mmol/L]), colesterol HDL sérico bajo (<30 mg/100 ml [0.8 mmol/L]) y un cambio cualitativo de las partículas LDL, lo que produce partículas densas más pequeñas cuya membrana tiene cantidades mayores de las normales de colesterol libre. Tales partículas de LDL son más susceptibles a la oxidación, la cual incrementa su capacidad aterógena. Como el colesterol HDL bajo es un factor principal que predispone a la enfermedad de grandes vasos, se utiliza el término "dislipidemia" en lugar de "hiperlipidemia", que denota sobre todo aumento de los triglicéridos. Las medidas diseñadas para corregir la obesidad y la hiperglucemia, como el ejercicio, dieta y los agentes hipoglucemiantes, son el tratamiento de elección para la dislipidemia diabética; en algunos pacientes ocasionales en los que se alcanza el peso normal desaparecen todas las manifestaciones de las alteraciones de las lipoproteínas. Como los trastornos primarios del metabolismo de lípidos pueden coexistir con la diabetes, la persistencia de las alteraciones de los lípidos después de la restauración del peso y la glucosa sanguínea normal obliga a realizar un estudio diagnóstico y tal vez a establecer tratamiento farmacológico para el trastorno de los lípidos. En el capítulo 28 se revisan con detalle estos temas

Estudios clínicos sobre diabetes

Los datos obtenidos del Diabetes Complications and Control Trial (DCCT) y del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) confirmaron los efectos beneficiosos del mejor control glucémico en la diabetes tipos 1 y 2.

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Un estudio terapéutico a largo plazo que incluyó 1 441 pacientes con diabetes tipo 1 indicó que la "casi" normalización de la glucosa sanguínea retrasaba el inicio y disminuía mucho la velocidad de progresión de las complicaciones microvasculares y neuropáticas establecidas de la diabetes durante un periodo de seguimiento hasta de 10 años. En el grupo con tratamiento intensivo se utilizaron múltiples inyecciones de insulina (66%) o bombas de insulina (34%); a los pacientes de este grupo se les entrenó para modificar su tratamiento como respuesta a la vigilancia frecuente de la glucosa. Los grupos que se trataron en forma convencional no utilizaron más de dos inyecciones de insulina; el objetivo era el bienestar, sin intentos de modificar el tratamiento con base en las cifras de HbA_1c o los resultados de glucosa.

En la mitad de los pacientes con tratamiento intensivo se alcanzó un promedio de hemoglobina A_1c de 7.2% (normal: <6%) y glucemia de 155 mg/100 ml (8.6 mmol/L), mientras que en el grupo con tratamiento convencional, la HbA_1c tuvo un promedio de 8.9%, con glucosa sanguínea de 225 mg/100 ml (12.5 mmol/L). Durante el estudio, con promedio de siete años, hubo una disminución aproximada de 60% en el riesgo entre los dos grupos con respecto a retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas. El grupo sometido a tratamiento intensivo también demostró una reducción no significativa del riesgo de enfermedad macrovascular de 41% (IC 95%, -10 a 68). Los pacientes con tratamiento intensivo tuvieron un riesgo tres veces mayor de hipoglucemia grave, así como mayor tendencia al aumento de peso. Sin embargo, no hubo fallecimientos atribuibles de manera definitiva a la hipoglucemia en ninguna persona del estudio DCCT, ni se detectó evidencia de daño cognitivo posterior a la hipoglucemia.

Los sujetos que participaron en el estudio DCCT se inscribieron después en un estudio de observación y seguimiento, el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC).

A pesar de que las diferencias intergrupales de la HbA_1c se redujeron en promedio a lo largo de cuatro años, el grupo asignado al tratamiento intensivo tuvo menor riesgo de padecer retinopatía a los cuatro años, microalbuminuria a los siete u ocho años y alteración en la tasa de filtración glomerular (<60 mL/min/1.73 m²) después de 22 años de seguimiento continuo. Además, hacia el final del undécimo año de seguimiento, el riesgo de cualquier enfermedad cardiovascular del grupo que recibió tratamiento intensivo se había reducido 42% (IC 95%, 9 a 23%; p = 0.02). Por lo tanto, al parecer los beneficios del buen control de la glucemia persisten aunque esta regulación se deteriore con posterioridad.

El consenso general de la ADA es que el tratamiento intensivo con insulina acompañado de un entrenamiento completo para el control personal del paciente debe convertirse en el tratamiento estándar en personas con diabetes mellitus tipo 1 después de la pubertad. Las excepciones incluyen a aquellas con nefropatía crónica avanzada y ancianos, porque en estos grupos los riesgos de la hipoglucemia rebasan los beneficios del control estricto de la glucemia.

Estudio-1 de Prevención de la Diabetes. Es un estudio multicéntrico diseñado para saber si se podía evitar la aparición y evolución de la diabetes mellitus de tipo 1 o retrasarla por medio de inmunoterapia. Se aplicaron diariamente inyecciones de insulina en dosis pequeñas hasta por periodos de 8 años, a pacientes con diabetes de tipo 1 considerados como de alto riesgo para que apareciera la enfermedad de tipo 1 por anticuerpos detectables contra células insulares y disminución de la liberación de insulina. Por desgracia, la inmunoterapia no evitó el comienzo de la diabetes de tipo 1, en comparación con lo obtenido con un grupo no tratado y escogido al azar. Un estudio similar que utilizó insulina por vía oral en parientes de primer grado de bajo riesgo que tenían anticuerpos contra células insulares pero en quienes permanecía intacta la liberación de insulina temprana, tampoco demostró un efecto en el comienzo de la diabetes de tipo 1. Después de un promedio de casi 4.3 años de observación, surgió diabetes de tipo 1 en 35% e los sujetos que recibieron insulina por vía oral y en el grupo sometido a placebo.

Para la fecha del diagnóstico de la diabetes de tipo 1, los pacientes aún mostraban función significativa de células B, lo cual explica por qué pronto después del diagnóstico los pacientes entraron en una fase de remisión clínica parcial ("fase de luna de miel") en la cual se necesitaba poca insulina o no se necesitaba. No obstante, la remisión clínica en cuestión fue breve y finalmente los pacientes perdieron toda su función de células B y tuvieron un control más lábil de la glucemia. Se han hecho intentos de prolongar esta remisión clínica parcial, con el uso de agentes inmunomoduladores. El complejo CD3 constituye el principal elemento de transducción de señales del receptor del linfocito T y se piensa que los anticuerpos contra tal complejo modulan la respuesta antiinmunitaria al inhibir selectivamente los linfocitos T patógenos o al inducir linfocitos T reguladores. Los estudios clínicos en fases I/II y II/III en que se utilizaron anticuerpos monoclonales humanizados contra CD3 hOKT3 gamma (Ala-Ala) (teplizumab) y ChAglyCD3 (otelixizumab), retrasaron pero no interrumpieron del todo la menor producción de insulina en sujetos con diabetes de tipo 1 de diagnóstico reciente. También está en consideración un estudio que utilizó anticuerpos contra CD3 antes del comienzo clínico de la enfermedad. Estas estrategias y otras más que modulan de manera selectiva la respuesta autoinmunitaria de linfocitos T son promisorias en cuanto a que finalmente se podrá evitar el tipo 1 de diabetes sin inmunodepresión duradera.

Diabetes Prevention Program se diseñó para descubrir si el tratamiento con dieta y ejercicio o con metformina podía prevenir el inicio de diabetes tipo 2 en personas con tolerancia anormal a la glucosa. Participaron 3 234 varones y mujeres con sobrepeso, de 25 a 85 años de edad, con tolerancia anormal a la glucosa. La intervención con una dieta baja en grasa y 150 min de ejercicio moderado (equivalente a marcha enérgica) por semana redujo el riesgo de progresión a diabetes tipo 2 en 71%, en comparación con un grupo control. Los participantes que tomaron 850 mg de metformina dos veces al día disminuyeron el riesgo de desarrollar dicho trastorno en 31%, pero esta intervención fue relativamente ineficaz en aquellos con menor obesidad o en el grupo de mayor edad.

Con la demostración de que la intervención puede tener éxito para evitar el avance a la diabetes en estos sujetos, se realizó una recomendación para cambiar la terminología de la menos comprensible "alteración de la tolerancia a la glucosa" a "prediabetes". Este último es un término que el público comprende mejor y, por lo tanto, responde a él mediante la adopción de una dieta más saludable y hábitos de ejercicio.

El Estudio Kumamoto abarcó un número relativamente pequeño de personas con diabetes de tipo 2 (n = 110) que no eran obesas, que mostraban únicamente resistencia leve a la insulina y que necesitaron menos de 30 unidades de la insulina cada día para tratamiento intensivo. En un lapso de seis años se demostró que con la administración intensiva de insulina con la que se obtenía una media de HbA_1c de 7.1%, disminuía en grado significativo los puntos de valoración microvascular, en comparación con el tratamiento convencional con insulina, con la cual se alcanzaba una media de HbA_1c de 9.4%. Los trastornos cardiovasculares agudos no empeoraron ni mejoraron con el tratamiento intensivo y en forma similar, los cambios ponderales no recibieron la influencia de ninguna de las dos formas de tratamiento. En el Veterans Administration Cooperative Study participaron 153 varones obesos que mostraban resistencia moderada a la insulina y que fueron vigilados en forma seriada solamente durante 27 meses. La administración intensiva de insulina originó una media de diferencias de HbA_1c en comparación con el tratamiento convencional con insulina (7.2% en comparación con 9.5%), similar a las cifras publicadas en el estudio Kumamoto. Sin embargo, una diferencia en los puntos de valoración cardiovascular en el estudio en cuestión despertó alguna preocupación. El tratamiento convencional con insulina produjo un total de 26 episodios cardiovasculares agudos, en tanto que hubo 35 episodios de ese tipo en el grupo tratado en forma intensiva; dicha diferencia en la población relativamente pequeña no fue estadísticamente significativa, pero cuando el total de episodios agudos se dividió en los de tipo mayor (infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, muerte de origen cardiovascular, insuficiencia cardiaca o amputación), los 18 episodios mayores en el grupo tratados de manera intensiva con insulina, según el reporte del estudio clínico, fueron estadísticamente mayores (P = 0.04) que los diez episodios mayores que ocurrieron con el tratamiento convencional. La diferencia mencionada pudiera ser una consecuencia aleatoria de estudiar un número relativamente pequeño por lapsos breves, pero plantea la posibilidad de que los pacientes resistentes a la insulina con obesidad visceral y diabetes de tipo 2 de larga evolución pudieran presentar un riesgo mayor de episodios cardiovasculares graves cuando se les trata de manera intensiva con dosis grandes de insulina. Al final del estudio, 64% de los componentes del grupo tratado en forma intensiva recibían: 1) un promedio de 113 unidades de insulina al día, cuando se utilizaban solamente dos inyecciones diarias, o 2) una dosis media de 133 unidades diarias cuando se utilizaban inyecciones múltiples. Por desgracia, el UKPDS, que no diferenció efecto alguno del tratamiento intensivo en los puntos de valoración cardiovascular, no esclareció la duda generada por el Veterans Administration Study, porque su población consistió en pacientes recién diagnosticados del cual el subgrupo de obesos al parecer fue menos resistente a la insulina, y necesitó una mediana de dosis de la hormona para tratamiento intensivo de únicamente 60 unidades al día, para el duodécimo año del estudio.

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Este estudio multicéntrico se diseñó para establecer si el riesgo de complicaciones microvasculares o macrovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 puede disminuirse con el control intensivo de la glucemia mediante agentes hipoglucemiantes orales o insulina, y si algún tratamiento particular representaba ventajas glibenclamida.

Entre 1977 y 1991 se reclutó a un total de 3 867 pacientes de 25 a 65 años con diabetes recién diagnosticada y fueron estudiados en un lapso de 10 años. La mediana de edad en la primera valoración fue de 54 años; 44% mostraron sobrepeso (más de 120% en comparación con el peso ideal) y en ellos HbA_1c basal fue de 9.1%. Los tratamientos se asignaron al azar de modo que se incluyera un grupo testigo que recibiría una dieta sola y grupos separados tratados en forma intensiva con insulina o alguna sulfonilurea (cloropropamida, glibenclamida o glipizida). Se incluyó a la metformina como una opción en el proceso de asignación al azar de un subgrupo de 342 sujetos con sobrepeso u obesos y en etapa ulterior en el estudio se hizo asignación al azar de un subgrupo adicional de personas con peso normal o con sobrepeso que reaccionaron de manera insatifactoria a las sulfonilureas, de modo que las siguieran recibiendo solas, o en combinación de metformina. Más adelante se hizo una modificación adicional para valorar el control estricto de la presión arterial por la administración gradual de antihipertensores que evitarían las complicaciones macrovasculares y microvasculares en 758 sujetos hipertensos entre la población de UKPDS, en comparación con 390 de ellos cuya presión arterial fue tratada de modo menos intensivo. El grupo que recibió tratamiento más intensivo fue asignado al azar para recibir tratamiento a base de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un antagonista beta (atenolol). Se hizo un esquema escalonado para administrar ambos fármacos hasta llegar a dosis máximas de 100 ml/día y a partir de ese momento, si la presión arterial seguía siendo más alta que el nivel "ideal" menor de 150/85 mm Hg, se agregaban más fármacos en la asociación gradual siguiente: un diurético, nifedipino de liberación lenta, metildopa y prazosina hasta que se alcanzaba el nivel "ideal". En el grupo testigo la hipertensión fue tratada en forma corriente para alcanzar los niveles "ideales" menores de 180/105 mm Hg, pero a tales pacientes no se administraron inhibidores de ACE ni beta-bloqueadores.

El tratamiento intensivo con sulfonilureas, metformina, combinaciones de estas dos o insulina alcanzó concentraciones promedio de HbA_1c de 7%. Este nivel de control glucémico reduce el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía y nefropatía) en comparación con el tratamiento convencional (sobre todo dieta sola), que alcanzó concentraciones promedio de HbA_1c de 7.9%. Hubo aumento de peso en los pacientes con tratamiento intensivo, excepto cuando se utilizó metformina como fármaco único. No se observaron resultados cardiovasculares adversos sin importar cuál fue el agente terapéutico. En el subgrupo con sobrepeso u obesidad, el tratamiento con metformina fue más provechoso que la dieta sola para reducir el número de casos que evolucionaron a diabetes, además de reducir el número de sujetos que experimentaron infarto miocárdico o accidente vascular cerebral. En los grupos con tratamiento intensivo hubo reacciones hipoglucémicas, pero sólo se documentó un fallecimiento por hipoglucemia durante 27 000 paciente-años de tratamiento intensivo.

El tratamiento antihipertensivo enérgico (mediana de 144/82 mmHg en compararción con mediana de 154/87 mmHg) disminuyó en forma importante el riesgo de enfermedad microvascular y apoplejías, pero no de infarto al miocardio. En realidad, la ventaja del descenso de la hipertensión en esta magnitud fue mucho más espectacular que el beneficio obtenido con la mejoría en el control de la glucemia de una HbA_1c promedio de 7.9 a 7%. Un análisis epidemiológico de los datos del UKPDS indicó que cada disminución de 10 mmHg en la media de la presión arterial actualizada, se asoció con una reducción de 11% en el riesgo de infarto del miocardio. Más de la mitad de los pacientes necesitó dos o más fármacos para el control adecuado de la hipertensión y no hubo una ventaja demostrable del tratamiento con inhibidores de la ACE sobre β bloqueadores con respecto a los parámetros de valoración de la diabetes. En esta población diabética, el uso de un antagonista de los conductos del calcio agregado a ambos grupos terapéuticos fue al parecer seguro a largo plazo a pesar de cierta controversia en la bibliografía reciente acerca de su seguridad en pacientes diabéticos.

Tal y como hicieron los investigadores del DCCT, en el UKPDS se vigiló a los pacientes después del estudio para establecer si el tratamiento intensivo de la glucemia e hipertensión producía algún beneficio a largo plazo. Durante el primer año de vigilancia se perdieron las diferencias intergrupales respecto a HbA1c, pero a lo largo de 10 años persistió el riesgo menor (24%, P= 0.001) de que aparecieran o evolucionaran complicaciones microvasculares en el grupo tratado en forma intensiva. El grupo sometido a este tratamiento demostró un riesgo significativamente reducido de padecer infarto del miocardio (15%, p = 0.01) y muerte por cualquier causa (13%, p = 0.007) durante el periodo de seguimiento. El subgrupo de sujetos con sobrepeso u obesidad que al principio recibieron tratamiento con metformina demostraron una reducción sostenida del riesgo de padecer infarto del miocardio y muerte por cualquier causa durante el periodo de seguimiento. En término de dos años del final de la investigación desaparecieron las diferencias intergrupales en la presión arterial. A diferencia de los beneficios sostenidos observados al regular la glucemia, no se reconocieron beneficios sostenidos al pertenecer al grupo con una mayor regulación de la presión arterial. Ambos grupos de presión arterial demostraron un riesgo similar en relación con episodios microvasculares y criterios de valoración ligados a la diabetes durante el periodo de seguimiento.

Por lo tanto, el seguimiento del grupo de diabetes tipo 2 del UKPDS demostró que, al igual que en la diabetes tipo 1, los beneficios de la glucemia regulada persisten aunque la regulación se deteriore con posterioridad. Por el contrario, los beneficios de la presión arterial perduran mientras la presión se encuentra regulada.

Los resultados del estudio UKPDS refuerzan el planteamiento de que el control glucémico hasta niveles de 7% de HbA_1c lograba beneficios para disminuir los puntos de valoración de la diabetes que incluyeron una disminución de 25% de enfermedad microvascular, en comparación con los niveles de HbA_1c de 7.9%. Tal cifra logró tranquilizar a los que cuestionaron el hecho de que la utilidad del tratamiento intensivo, convincentemente demostrado por DCCT en diabetes de tipo 1, podía ser extrapolado en forma segura a ancianos con diabetes de tipo 2. También es un planteamiento opuesto al concepto de un "umbral" del control glucémico, porque dicho grupo obtuvo un beneficio de la disminución pequeña de HbA_1c por debajo de 7.9%, en tanto que en el caso de DCCT se "sugirió" un umbral en cuanto a que el beneficio ulterior fue menos manifiesto con los niveles de HbA_1c menores de 8%.

Dada la complejidad del diseño global en el cual muchos de los grupos del tratamiento original recibieron fármacos adicionales para obtener los objetivos glucémicos pero que permanecieron asignados a su grupo, es posible que haya habido un sesgo del análisis estadístico por intervención de múltiples factores de confusión. Por ejemplo, en el grupo en que se utilizó la dieta como un elemento de control para todos los grupos que recibieran fármacos, sólo 58% del total de años-paciente no recibieron fármacos, en tanto que el resto consistió en medidas no intensivas con diversos regímenes de fármacos hipoglucemiantes para evitar hiperglucemia inaceptable. Ello explica probablemente en parte el hecho de que la media de HbA_1c correspondiente a este grupo llegara a límites tan bajos como 7.9% con el componente de "dieta sola" por más de 10 años. Ante los factores de confusión dentro de los grupos de tratamiento, se sugiere tener cautela en el análisis de varios subgrupos, que generaron controversias; incluyeron la deducción de que la metformina fue mejor que la insulina o las sulfonilureas para disminuir los puntos finales vinculados con la diabetes en obesos, en comparación con la dietoterapia, a pesar de que en los tres grupos de tratamiento se alcanzó el mismo grado de control de la glucemia. Por lo contrario, detectar mortalidad en exceso en el subgrupo de pacientes sometidos al esquema de combinación a base de metformina y sulfonilureas no necesariamente impidió el uso de tal combinación en pacientes que evolucionaron insatisfactoriamente con las solas sulfonilureas, aunque indica sin duda que se necesita esclarecer este punto dudoso importante.

Es probable que la consecuencia más notable de UKPDS sea el beneficio para el diabético de tipo II con hipertensión y control intensivo de la presión arterial . No se demostró ventaja alguna de la administración de un inhibidor de ACE en los puntos de valoración, a pesar de algunos señalamientos de estudios breves en poblaciones menores que dedujeron que los fármacos en cuestión mostraron eficacia especial para disminuir la presión glomerular más allá de los efectos antihipertensores generales. Aún más, el grupo que recibió nifedipino de liberación lenta no mostró signos de efectos tóxicos en el corazón en tal estudio, a pesar de algunos reportes de estudios previos que planteaban que los antagonistas de conductos de calcio podían ser peligrosos en los diabéticos. Por último, el mayor beneficio de los puntos de valoración en la diabetes, obtenidos del tratamiento antihipertensor en comparación con el tratamiento hipoglucemiante, pudiera ser que la diferencia entre las tensiones arteriales medias alcanzadas (144/82 mm Hg, en comparación con 154/87 mm Hg) generó más influencia terapéutica que la mínima diferencia en HbA_1c (7% en comparación con 7.9%). Muy probablemente la mayor hiperglucemia en el grupo testigo rectificó tal diferencia en los puntos finales.

El Steno-2 Study se diseñó en 1990 para validar la eficacia del enfoque en múltiples factores de riesgo concomitantes (dieta, dejar de fumar, ejercicio e intervenciones farmacológicas) para los trastornos microvasculares y macrovasculares de la diabetes tipo 2. Se utilizó un diseño prospectivo, con asignación al azar y abierto, con criterio de valoración ciego, en el que se asignó a 160 pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria para recibir tratamiento convencional con su médico general o atención intensiva en el Steno Diabetes Center. En el grupo con tratamiento intensivo se hicieron intervenciones progresivas en el estilo de vida y farmacológicas enfocadas en mantener la hemoglobina glucosilada por debajo de 6.5%, la presión arterial <130/80 mmHg, colesterol total <175 mg/100 ml (4.5 mmol/L) y triglicéridos en <150 mg/100 ml (1.7 mmol/L). Este grupo recibió inhibidores de la ACE y, cuando no los toleraba, se utilizó un antagonista de receptores de angiotensina II. El componente del estilo de vida en la intervención intensiva incluyó disminución del consumo de grasa en la dieta a menos de 30% de las calorías totales; programa de interrupción del tabaquismo; ejercicio ligero a moderado; complemento diario con vitaminas y minerales que incluía vitaminas C y E y picolinato de cromo. Al principio, el ácido acetilsalicílico sólo se administró como prevención secundaria a pacientes con antecedente de enfermedad cardiovascular isquémica y más tarde todos los individuos recibieron dicho fármaco. Después de un seguimiento promedio de 7.8 años se presentaron incidentes cardiovasculares (infarto miocárdico, angioplastias, injertos de revascularización coronaria, apoplejías, amputaciones, intervenciones quirúrgicas vasculares) en 44% de los pacientes del grupo convencional y sólo en 24% del grupo intensivo multifactorial, una reducción cercana a 50%. Las tasas de nefropatía, retinopatía y neuropatía autónoma también fueron menores en el grupo con intervención multifactorial en 62 y 63%, respectivamente.

Las personas que participaron en tal investigación más adelante fueron incorporadas a un estudio de vigilancia por observación en un promedio de 5.5 años. A pesar de que al final del lapso de vigilancia desaparecieron las diferencias significativas en el control glucémico y los niveles de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular entre uno y otros grupos, el grupo "por intervención" siguió teniendo un riesgo menor de fotocoagulación retiniana, insuficiencia renal, puntos de valoración cardiovascular y mortalidad de origen cardiovascular.

Los datos del UKPDS y este estudio apoyan los lineamientos que recomiendan tratamiento intensivo de los factores de riesgo microvasculares y cardiovasculares concomitantes en pacientes con diabetes tipo 2.

El Estudio ACCORD fue una investigación comparativa con asignación al azar diseñada para indagar si los niveles normales de HbA_1c disminuían el riesgo de episodios cardiovasculares agudos en personas en edad madura o en ancianos con diabetes de tipo 2. En promedio, 35% de los 10 251 pacientes reclutados tenían una enfermedad cardiovascular diagnosticada. El componente intensivo del estudio fue interrumpido después de 3.5 años de vigilancia, porque hubo un número mayor de fallecimientos inexplicados en dicho componente en comparación con el grupo testigo (22%, P= 0.020). El análisis de los datos en el momento de interrupción de la investigación indicó que el grupo tratado en forma intensiva (media de HbA_1c, de 6.4%) mostró una disminución de 10% en la cifra de episodios cardiovasculares agudos, en comparación con el grupo que recibió el tratamiento habitual (media de HbA_1c 7.5%), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En el Estudio ADVANCE se hizo asignación al azar de 11 140 pacientes con diabetes de tipo 2 para recibir tratamiento estándar o intensivo para el control de la glucosa. Los puntos principales de valoración fueron los trastornos cardiovasculares macrovasculares mayores (infarto no letal del miocardio, accidente cerebrovascular o muerte de origen cardiovascular) o trastornos microvasculares. De manera global, 32% de los sujetos tuvieron una enfermedad cardiovascular confirmada al comenzar el estudio. Después de una mediana de vigilancia de cinco años se advirtió una disminución no significativa (6%) en la cifra de trastornos macrovasculares mayores en el grupo tratado en forma intensiva (media de HbA_1c, de 6.5%) en comparación con el grupo que recibió el tratamiento convencional (HbA_1c, de 7.3%).

En el estudio Veteran Administration Diabetes Trial (VADT) se asignó al azar a 1 791 pacientes (97%, varones) de 50 a 69 años de edad con diabetes de tipo 2 de modo, que se sometieran al tratamiento habitual o control intensivo de la glucemia. Los puntos principales de valoración fueron un conjunto de infarto del miocardio, muerte de origen cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cirugía vascular, arteriopatía coronaria inoperable y amputación por gangrena. En todos los pacientes se optimizaron las cifras de presión arterial y los niveles de lípidos. Después de una mediana de 5.6 años de vigilancia, no se detectó diferencia significativa en los puntos de valoración cardiovascular primarios en el grupo que recibió tratamiento intensivo (HbA_1c de 6.9%), en comparación con el grupo con tratamiento estándar (HbA_1c, de 8.4%). Dentro de ese estudio de mayor tamaño se incluyó otro que valoró el impacto de tratamiento intensivo en personas que se clasificaron con base en una calificación de contenido de calcio en las arterias coronarias con puntuaciones bajas, moderadas y altas en la tomografía computarizada. Los individuos con una puntuación baja de calcio coronario presentaron un menor número de episodios cardiovasculares agudos, dentro del grupo que recibió tratamiento intensivo.

Los resultados de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT no confirman la hipótesis de que la regulación de la glucemia en cifras normales o cercanas a lo normal en los pacientes con diabetes tipo 2 atenúa los episodios cardiovasculares. Sin embargo, es importante evitar la interpretación exagerada de los resultados de los tres estudios. Los resultados no excluyen la posibilidad de obtener beneficios cardiovasculares al regular la glucemia hasta cifras casi normales durante un tiempo más prolongado. En el UKPDS, el riesgo de sufrir un infarto del miocardio y muerte por cualquier causa sólo se redujo durante los 10 años posteriores al estudio. Determinados subgrupos de pacientes con diabetes tipo 2 también tuvieron resultados diferentes. En los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT se incluyó a pacientes con diabetes de ocho a 10 años de evolución y 33% ya tenía problemas cardiovasculares establecidos. Por el contrario, los individuos del UKPDS tenían diabetes recién diagnosticada y sólo 7.5% antecedentes de problemas macrovasculares. Es probable que los beneficios de una regulación estricta de la glucosa sobre los episodios macrovasculares se atenúan en los pacientes con la diabetes más prolongada o con problemas vasculares establecidos. Asimismo, quizá los tratamientos específicos utilizados para reducir la glucosa también afectan el índice de sucesos cardiovasculares o la mortalidad. En los grupos que recibieron tratamiento intensivo en los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT se observó hipoglucemia grave con más frecuencia; los investigadores del estudio ACCORD no pudieron excluir la posibilidad de que la hipoglucemia no diagnosticada causara mayor mortalidad en el grupo que recibió tratamiento intensivo.

Un metaanálisis formal realizado con los datos netos de los estudios ACCORD, ADVANCE, VADT y UKPDS encontró que la asignación de un control más intensivo de la glucosa reduce el riesgo de infarto miocárdico en 15% (índice de riesgo inmediato, 0.85; IC 95% 0.76 a 0.94). Este beneficio se produjo en pacientes que no tenían compromiso vascular preexistente.

Regímenes terapéuticos

A. Dieta

Un elemento fundamental del tratamiento es una dieta nutritiva y bien balanceada. No existen recomendaciones específicas sobre el porcentaje de calorías que deben acompañar al contenido de carbohidratos, proteínas y grasa. Deben individualizarse las proporciones de macronutrientes con base en los patrones de alimentación del paciente, preferencia y objetivos metabólicos. En términos generales, la mayor parte de los pacientes con diabetes consumen alrededor de 45% de su consumo total de calorías en forma de carbohidratos, 25 a 35% en forma de grasas y 10 a 35% en forma de proteínas. En pacientes con diabetes tipo 2, la limitación del consumo de carbohidratos y sustituir algunas de las calorías con grasas monosaturadas, como el aceite de oliva, aceite de canola o aceites de nueces y aguacate puede reducir las concentraciones de triglicéridos e incrementan las concentraciones de colesterol HDL. Un patrón de alimentación Mediterráneo (una dieta complementada con nueces, almendras, avellanas y aceite de oliva) ha demostrado mejorar el control glucémico y reducir los puntos de valoración combinados para eventos cardiovasculares y apoplejía. En los pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, la reducción de peso mediante la restricción de calorías es un objetivo importante de la dieta (cap. 29). Los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 que toman insulina deben aprender la forma para "contar carbohidratos" de manera que pueden administrar sus bolos de insulina con base en el contenido de carbohidratos de cada comida.

Las recomendaciones actuales para el consumo de grasas saturadas y colesterol dietético para personas con diabetes son las mismas que para la población en general. Las grasas saturadas deben limitarse a menos de 10% del consumo calórico diario y el consumo dietético de colesterol debe ser inferior a 300 mg/día. Para pacientes con nefropatía, debe mantenerse el consumo dietético de proteínas en la recomendación diaria de 0.8 g/kg/día. Las listas de intercambio para la planificación de las comidas pueden obtenerse en la American Diabetes Association y sus filiales o en la American Dietetic Association, 216 W. Jackson Blvd., Chicago, IL 60606 (312-899-0040). La dirección en internet es http://www.eatright.org.

1. Fibra dietética

Los componentes vegetales como la celulosa, goma y pectina son indigeribles para los seres humanos y se conocen como "fibra" dietética. Las fibras insolubles, como la celulosa o la hemicelulosa, se encuentra en el salvado, tienden a aumentar el tránsito intestinal y pueden tener efectos beneficiosos en la función del colon. Por el contrario, las fibras solubles como las gomas y la pectina se encuentran en leguminosas, avena o cáscara de manzana y tienden a disminuir el ritmo de absorción de los nutrimentos, de tal manera que la absorción de la glucosa se lentifica y puede reducirse un poco la hiperglucemia. Aunque sus recomendaciones no incluyen complementos de fibra insoluble como el salvado agregado, la ADA recomienda alimentos como la avena, cereales y leguminosas, con contenido relativamente alto de fibra soluble, como alimentos básicos de la dieta para pacientes diabéticos. El alto contenido de fibra soluble en la dieta también puede tener un efecto favorable en las concentraciones sanguíneas de colesterol.

2. Índice glucémico

El índice glucémico de un alimento que contiene carbohidratos se determina al comparar las oscilaciones de glucosa después de consumir 50 g del alimento de prueba con las oscilaciones de glucosa después de consumir 50 g del alimento de referencia (pan blanco):

Comer alimentos con índice glucémico bajo ocasiona menores concentraciones de glucosa después de las comidas. Estos alimentos tienen valores de 55 o menores e incluyen gran variedad de frutas, vegetales, panes de grano, pasta y leguminosas. Los alimentos con índice glucémico alto tienen valores de 70 o más e incluyen papas en cualquiera de sus presentaciones, pan blanco y arroz blanco. El índice glucémico se encuentra disminuido por presencia de grasas y proteínas cuando se consume el alimento en una comida mixta. A pesar de que no es posible precisar con exactitud el índice glucémico de un alimento en particular en el contexto de una comida, es razonable elegir alimentos con un índice glucémico bajo.

3. Edulcorantes artificiales y otros

Debido a su falta de estabilidad, la sacarina, sucralosa, acesulfame de potasio y rebiana son otros edulcorantes "artificiales" que no pueden usarse en la cocción y horneado de alimentos. Ninguno de estos edulcorantes eleva la glucemia.

La fructosa representa un azúcar "natural" que es un edulcorante muy eficaz, sólo induce un aumento ligero de las concentraciones plasmáticas de glucosa y no necesita insulina para su metabolismo. Sin embargo, por los efectos adversos potenciales de las grandes cantidades de fructosa en el incremento del colesterol plasmático, triglicéridos y colesterol LDL, no tiene ventajas como edulcorante en la dieta del diabético. No obstante, esto no impide el consumo moderado de frutas y verduras con fructosa ni de alimentos endulzados con la misma.

Los alcoholes del azúcar, también conocidos como polioles o polialcohol, se utilizan a menudo como edulcorantes y agentes para aumentar el volumen; se encuentran en forma natural en varias frutas y verduras, pero también se distribuyen en el comercio a partir de la sucrosa, glucosa y almidón. Ejemplos de estos agentes son el sorbitol, xilitol, manitol, lactitol, isomalta, maltitol e hidrolizados de almidón hidrogenado. No se absorben con tanta facilidad como el azúcar, por lo que no elevan mucho la concentración de glucosa. Por lo tanto, con frecuencia se utilizan los alcoholes del azúcar, por lo regular en alimentos que se etiquetan como "libres de azúcar", como goma de mascar, pastillas, caramelos y helado sin azúcar. Sin embargo, si se consumen en grandes cantidades elevan la glucemia y pueden causar distensión y diarrea.

B. Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia

En el cuadro 27-5 se enumeran los fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

1. Fármacos que estimulan en especial la secreción de insulina mediante la unión con el receptor de sulfonilurea en las células beta

a. Sulfonilureas

El principal mecanismo de acción de las sulfonilureas consiste en estimular la liberación de insulina de las células pancreáticas B. Los receptores específicos en la superficie de estas células se unen con las sulfonilureas en cantidades del orden de su potencia insulinotrópica (la gliburida o glibenclamida tiene la mayor afinidad, la tolbutamida tiene la menor). Se ha demostrado que la activación de estos receptores cierra los conductos del potasio, lo que causa despolarización de las células B. El estado despolarizado permite al calcio entrar a la célula y promover en forma activa la liberación de insulina.

Las sulfonilureas se usan en pacientes con diabetes tipo 2, pero no con la de tipo 1, ya que estos fármacos requieren células B pancreáticas funcionales para ejercer su efecto en la glucemia. Las sulfonilureas se metabolizan en el hígado y, además de la acetohexamida, cuyo metabolito es más activo que el compuesto original, los metabolitos de todas las demás sulfonilureas tienen actividad débil o nula. Los metabolitos se excretan por vía renal y, en el caso de las sulfonilureas de segunda generación, una parte se excreta en la bilis. En general, tales fármacos están contraindicados en pacientes con daño hepático o renal grave. Las reacciones idiosincrásicas son raras; los exantemas cutáneos o la toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia) ocurren en menos de 0.1% de los usuarios.

La tolbutamida se oxida con rapidez en el hígado hasta metabolitos inactivos y tiene un efecto de corta duración (6 a 10 h). Su administración puede ser mejor en dosis divididas (p. ej., 500 mg antes de cada comida y al acostarse); sin embargo, algunos pacientes necesitan sólo una o dos tabletas al día, con una dosis máxima de 3 000 mg diarios. Por su acción de corta duración, que es independiente de la función renal, la tolbutamida es relativamente segura de utilizar en sujetos con daño renal. Hay informes de casos raros de hipoglucemia prolongada por la tolbutamida, sobre todo en pacientes que reciben ciertas sulfonamidas antibacterianas (sulfisoxazol), fenilbutazona para artralgias o agentes antimicóticos orales azólicos como tratamiento para la candidosis. En apariencia, tales fármacos compiten con la tolbutamida por los sistemas enzimáticos oxidativos en el hígado, lo que mantiene concentraciones elevadas circulantes de sulfonilurea activa sin metabolizar.

En la actualidad, rara vez se utilizan tolazamida, acetohexamida y clorpropamida. Esta última tiene un efecto biológico prolongado y puede causar hipoglucemia grave, sobre todo en ancianos, ya que la eliminación renal disminuye con el envejecimiento. Otros efectos secundarios incluyen rubor inducido por alcohol e hiponatremia por su participación en la secreción y actividad de la vasopresina.

La glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida son 100 a 200 veces más potentes que la tolbutamida. Estos fármacos deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o en ancianos, en los que la hipoglucemia prolongada es muy peligrosa.

Al inicio suelen administrarse 2.5 mg al día y la dosis de mantenimiento promedio es 5 a 10 mg al día en dosis única matutina; no se recomiendan regímenes de mantenimiento mayores de 20 mg diarios. Algunos informes sugieren que 10 mg es la dosis terapéutica diaria máxima, la administración de 15 a 20 mg no aporta beneficio adicional en los sujetos con respuesta inadecuada y las dosis >20 mg pueden agravar en realidad la hiperglucemia. Hay una presentación en tabletas ranuradas de glibenclamida "micronizada" que es fácil de dividir a la mitad con poca presión en caso necesario. La glibenclamida se metaboliza en el hígado hasta productos con actividad hipoglucémica, lo cual podría explicar por qué las pruebas específicas para el compuesto no metabolizado sugieren una semivida plasmática de sólo 1 a 2 h, aunque está claro que en pacientes diabéticos la acción de la glibenclamida persiste 24 h después de una sola dosis matutina. Este fármaco es único entre las sulfonilureas, porque se une con el receptor de sulfonilurea en la membrana de las células B pancreáticas y además queda secuestrada dentro de dicha célula. Es probable que esto contribuya a su efecto biológico prolongado a pesar de su semivida circulante relativamente corta.

La glibenclamida tiene pocos efectos adversos además de su capacidad para causar hipoglucemia, que algunas veces puede ser prolongada. Hay informes raros de rubor después de la ingestión de etanol. No produce retención de agua, como la clorpropamida, pero aumenta un poco la eliminación de agua libre. La glibenclamida no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal o daño hepático, por el riesgo de hipoglucemia. Los pacientes ancianos tienen un riesgo importante de hipoglucemia aún con dosis diarias relativamente pequeñas.

La dosis inicial recomendada de glipizida es 5 mg/día, con hasta 15 mg como dosis diaria única antes del desayuno. Cuando se requieren dosis diarias más altas, deben dividirse y administrarse antes de las comidas. La dosis máxima recomendada por el fabricante es 40 mg/día, aunque es probable que las dosis >10 a 15 mg produzcan poco beneficio adicional en los sujetos con respuesta deficiente, incluso pueden ser menos efectivas que las dosis más bajas. Para obtener el efecto máximo en la reducción de la hiperglucemia posprandial, la glipizida debe ingerirse 30 min antes de la comida, ya que la absorción rápida se retrasa cuando el fármaco se toma con alimento.

Por lo menos 90% de la glipizida se metaboliza en el hígado hasta productos inactivos y 10% se excreta sin cambios en la orina. Por lo tanto, el tratamiento con dicho fármaco está contraindicado en pacientes con daño hepático. No obstante, por su menor potencia y su acción menos prolongada es preferible a la glibenclamida en pacientes geriátricos y aquellos con nefropatía. Glucotrol-XL se encuentra disponible en tabletas. Esta preparación tiene liberación prolongada durante el tránsito por el tubo digestivo, con mayor eficacia para disminuir la hiperglucemia anterior al desayuno que las tabletas estándar de glipizida de liberación inmediata y duración más corta. Sin embargo, esta presentación parece haber sacrificado su menor propensión a la hipoglucemia grave en comparación con la glibenclamida de acción más prolongada sin que tenga alguna ventaja terapéutica demostrable sobre este último fármaco.

La gliclazida (no disponible en Estados Unidos) es otra sulfonilurea de duración intermedia, con actividad cercana a 12 h. La dosis inicial recomendada es de 40 a 80 mg al día y máxima de 320 mg. La dosis de 160 mg y mayor se administra dividida antes del desayuno y la comida. El fármaco se metaboliza en el hígado; los metabolitos y conjugados no tienen acción hipoglucémica. Existe una preparación de liberación prolongada.

La glimepirida es de acción es prolongada, con semivida farmacológica de 5 h, lo que permite la administración una o dos veces al día. La glimepirida logra el descenso de la glucemia con la menor dosis de todas las sulfonilureas. Una dosis diaria única de 1 mg tiene eficacia demostrada; la dosis máxima recomendada es de 8 mg. Se metaboliza por completo en el hígado hasta metabolitos relativamente inactivos.

b. Análogos de meglitinida

La repaglinida tiene estructura similar respecto de la glibenclamida, pero carece de la fracción de ácido sulfónico-urea. Actúa mediante la unión con el receptor de sulfonilurea y cierre del conducto del potasio sensible a ATP. Se absorbe con rapidez desde el intestino y luego se somete a metabolismo completo en el hígado hasta productos biliares inactivos, lo que produce una semivida plasmática menor de 1 h. Por lo tanto, este fármaco causa un pulso corto, pero, rápido de insulina. La dosis inicial es de 0.5 mg tres veces al día 15 min antes de cada comida. La dosis máxima diaria puede ser de 16 mg. Al igual que las sulfonilureas, la repaglinida puede utilizarse combinada con metformina. La hipoglucemia es el principal efecto secundario. Cuando el fármaco se comparó con una sulfonilurea de larga duración (glibenclamida) en estudios clínicos, se observó menor tendencia a la hipoglucemia. La repaglinida también causa aumento de peso, como las sulfonilureas; se metaboliza mediante la isoenzima 3A4 del citocromo P450; otros fármacos que induzcan o inhiban esta isoenzima pueden aumentar o suprimir (respectivamente) el metabolismo de la repaglinida. El fármaco puede ser útil en pacientes con daño renal o en ancianos.

La mitiglinida es un derivado del ácido benzilsuccínico que se une al receptor de sulfonilureas y es similar a la repaglinida en sus efectos clínicos. En Japón está aprobado su uso.

c. Derivado de d-fenilalanina

La nateglinida estimula la secreción de insulina mediante la unión con el receptor de sulfonilurea y cierre del conducto del potasio sensible al ATP. Este compuesto se absorbe con rapidez en el intestino y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1 h. Se metaboliza en el hígado y tiene semivida plasmática cercana a 1.5 h. También causa secreción rápida y corta de insulina y cuando se administra antes de una comida disminuye la elevación posprandial de la glucosa sanguínea, como la repaglinida. Para la mayoría de los enfermos, la dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 120 mg tres veces al día antes de las comidas. Usar 60 mg en pacientes que tienen incremento leve de la HbA_1c. Como los otros secretagogos de insulina, sus principales efectos secundarios son hipoglucemia y aumento de peso.

2. Fármacos que reducen la glucemia sobre todo por sus acciones en el hígado, músculo y tejido adiposo

a. Metformina

La metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) se utiliza sola o con otros fármacos orales o insulina en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2.

Los efectos terapéuticos de la metformina principalmente derivan del incremento en la actividad de AMPK hepática que disminuye la gluconeogénesis y lipogénesis hepática. La metformina es un sustrato para el transportador 1 de cationes orgánicos que están expresados abundantemente en los hepatocitos y en el intestino.

La semivida de la metformina es 1.5 a 3 h, no se une con proteínas plasmáticas ni se metaboliza; se elimina sin cambios por vía renal.

La metformina es el tratamiento de primera línea para pacientes con diabetes tipo 2. La recomendación actual es comenzar con este fármaco al momento del diagnóstico. Un beneficio colateral del tratamiento con metformina es la tendencia a mejorar la hiperglucemia en ayuno y la posprandial, así como la hipertrigliceridemia, en diabéticos obesos sin el aumento de peso vinculado con la insulina o las sulfonilureas. La metformina no es eficaz en personas con diabetes tipo 1. Los sujetos con nefropatía crónica no deben recibir este fármaco porque su incapacidad para excretarlo produciría concentraciones altas del fármaco en sangre y tejidos que estimularían la producción excesiva de ácido láctico. En Estados Unidos no se recomienda el uso de metformina si la concentración sérica de creatinina es 1.4 mg/100 ml o más en mujeres, y de 1.5 mg/100 ml en varones. En el Reino Unido, las recomendaciones indican revisar el uso de metformina cuando la creatinina sérica es >130 μmol/L (1.5 mg/100 ml) o cuando la tasa de filtración glomerular es <45 ml/min por 1.73 m². El fármaco debe suspenderse si la creatinina sérica es >150 μmol/L (1.7 mg/100 ml) o si la tasa de filtración glomerular calculada es <30 ml/min por 1.73 m². Los pacientes con insuficiencia hepática y los que consumen alcohol en exceso no deben usar este compuesto; la producción de ácido láctico en el intestino y otros tejidos, que se intensifica durante el tratamiento con metformina, podría causar acidosis láctica si los hepatocitos disfuncionales no pueden eliminar el lactato o cuando la reducción de nucleótidos inducida por el etanol interfiere con la eliminación del lactato.

La dosis máxima de metformina es 2.55 g, aunque se observa poco beneficio con una dosis total >2 000 mg. Es importante comenzar con una dosis baja y aumentarla en forma muy gradual; ésta se divide y se ingiere con los alimentos, a fin de disminuir las molestias gastrointestinales menores. Un esquema frecuente es una tableta de 500 mg tres veces al día con las comidas, o una tableta de 850 o 1 000 mg dos veces al día con el desayuno y la comida. Se pueden administrar hasta 2 000 mg de liberación prolongada una vez al día. Deben usarse dosis más bajas en pacientes con tasas de filtración glomerular calculada de 30 a 45 ml/min por 1.73 m².

Los efectos secundarios más frecuentes de la metformina son síntomas digestivos (anorexia, náusea, vómito, molestia abdominal, diarrea), que ocurren hasta en 20% de los pacientes. Tales molestias se relacionan con la dosis, tienden a ocurrir al inicio del tratamiento y a menudo son transitorias. Sin embargo, en 3 a 5% de los enfermos debe suspenderse el tratamiento por diarrea persistente. En un análisis retrospectivo se informó que los sujetos que cambiaron de metformina de liberación inmediata a una dosis comparable de metformina de liberación prolongada presentaron menos efectos colaterales digestivos.

Las dosis terapéuticas de metformina no causan hipoglucemia, lo cual permite describirla como fármaco "normoglucémico" o "antihiperglucémico" en lugar de hipoglucemiante oral. La toxicidad dermatológica o hematológica es rara. La metformina interfiere con la absorción dependiente de calcio del complejo vitamina B₁₂-factor intrínseco en el íleon terminal; puede haber deficiencia de vitamina B₁₂ después de usar metformina por muchos años. Debe considerarse la detección periódica con cuantificación de la vitamina B₁₂, sobre todo en pacientes con neuropatía periférica o cuando se desarrolla anemia macrocítica. El aumento en la ingestión dietética de calcio puede prevenir la malabsorción de vitamina B₁₂ causada por metformina.

Hay informes de acidosis láctica como efecto secundario, pero es infrecuente con la metformina, a diferencia de la fenformina. Casi todos los casos publicados se refieren a sujetos con factores de riesgo asociados que habrían contraindicado su empleo (insuficiencia renal, hepática o cardiorrespiratoria; alcoholismo, edad avanzada). La insuficiencia renal aguda raras veces ocurre en ciertos individuos que reciben medio de contraste radiográfico. Por lo tanto, el tratamiento con metformina debe suspenderse en forma transitoria el día del estudio y reiniciarlo uno o dos días después de confirmar que la función renal no se ha deteriorado.

b. Tiazolidinedionas

Hay dos fármacos de esta clase, rosiglitazona y pioglitazona, para uso clínico. Estos medicamentos sensibilizan los tejidos periféricos a la insulina. Se unen con un receptor nuclear llamado receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma) y afectan la expresión de varios genes. Los efectos observados de las tiazolidinedionas incluyen mayor expresión del transportador de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4), disminución de las concentraciones de ácidos grasos libres, menor producción de glucosa por el hígado, mayor liberación de adiponectina y disminución de la de resistina por parte de adipocitos y una diferenciación más acelerada de preadipocitos en adipocitos. También se ha demostrado que disminuyen los niveles del inhibidor de tipo 1 del activador de plasminógeno, la metaloproteinasa 9 de matriz, la proteína C reactiva y la interleucina 6. Como las biguanidas, esta clase de fármacos no causa hipoglucemia.

Ambos son efectivos en monoterapia y combinados con sulfonilureas o metformina o insulina reducen la HbA_1c en 1 o 2%. Cuando se utilizan combinados con insulina pueden reducir en 30 a 50% la dosis de esta hormona y algunos pacientes dejan la insulina del todo. La dosis de la rosiglitazona es de 4 a 8 mg por día y para la pioglitazona es de 15 a 45 mg/día; estos fármacos no deben consumirse con los alimentos. La rosiglitazona se metaboliza sobre todo por acción de la isoenzima CYP 2C8 y la pioglitazona por las isoenzimas CYP 2C8 y CYP 3A4.

La combinación de una tiazolidinediona con metformina tiene la ventaja de que no causa hipoglucemia. Los individuos que no alcanzan los objetivos terapéuticos con sulfonilureas evolucionan bien con una combinación de sulfonilurea y rosiglitazona o pioglitazona. En promedio, 25% de los pacientes en investigaciones clínicas no mejoraron con tales fármacos y ello tal vez se debió a que son significativamente insulinopénicos.

Tales fármacos ejercen algunos efectos adicionales además de la reducción de la glucosa. El tratamiento con rosiglitazona se asocia con aumentos de colesterol total, colesterol LDL (15%) y colesterol HDL (10%). Se observa una disminución de los ácidos grasos libres cercana a 8 a 15%. En general, los cambios en los triglicéridos no fueron diferentes a los del grupo con placebo. En estudios clínicos se observó que la pioglitazona reduce los triglicéridos (9%) y aumenta el colesterol HDL (15%), pero no produjo un cambio consistente en las concentraciones de colesterol total y colesterol LDL. Una comparación prospectiva con asignación al azar de los efectos metabólicos de pioglitazona y rosiglitazona en pacientes que habían recibido troglitazona (en la actualidad no se encuentra disponible en el comercio estadounidense) mostró efectos similares en la HbA_1c y aumento de peso. Sin embargo, las personas tratadas con pioglitazona tenían concentraciones menores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos en comparación con los sujetos tratados con rosiglitazona. Asimismo, pequeños estudios prospectivos indican que el tratamiento con estos fármacos induce mejorías en las características bioquímicas e histológicas de la hepatopatía adiposa no alcohólica. Las tiazolidinedionas también pueden limitar la proliferación del músculo liso vascular después de la lesión y hay informes de que la pioglitazona puede disminuir la proliferación de la neoíntima después de colocar una férula coronaria. Por último, en un estudio doble ciego, controlado con placebo, se mostró que la rosiglitazona se asocia con un descenso del índice de la excreción de albúmina y creatinina urinarias.

Han surgido ciertas preocupaciones por la seguridad y algunos efectos secundarios problemáticos con esta clase de fármacos que pudieran limitar su uso. Un metaanálisis de 42 estudios clínicos con asignación al azar sobre la rosiglitazona sugirió que este fármaco eleva el riesgo de angina de pecho o infarto miocárdico. Un metaanálisis de estudios clínicos con pioglitazona no mostró un hallazgo similar. Aunque no existen datos concluyentes, la European Medicine Agency suspendió el uso de rosiglitazona en Europa. En Estados Unidos, la FDA estableció un programa de distribución restringida. Un extenso estudio clínico prospectivo subsiguiente (estudio RECORD) no confirmó el hallazgo del metaanálisis y se retiraron las restricciones en Estados Unidos. Sin embargo, es improbable que haya un repunte en su empleo y es probable que la pioglitazona se mantenga como el fármaco preferido.

De los pacientes tratados sólo con rosiglitazona o pioglitazona, 3 a 4% presenta edema; es más frecuente (10 a 15%) en personas que reciben tratamiento concomitante con insulina y puede causar insuficiencia cardiaca congestiva. Dichos fármacos están contraindicados en diabéticos con estado cardiaco de clase III o IV de la New York Heart Association. También hay informes de que las tiazolidinedionas se asocian con aparición de edema macular o agravación del ya existente. Al parecer se trata de un efecto secundario raro y la mayoría de estos pacientes también tenía edema periférico. El edema macular se resolvió o mejoró al suspender el fármaco.

En animales de experimentación, la rosiglitazona estimula la adipogénesis de médula ósea a expensas de la osteoblastogénesis, con lo cual aminora la densidad ósea. Hay informes de aumento del riesgo de fracturas en mujeres (no en varones), tanto con rosiglitazona como con pioglitazona. Dicho riesgo es cercano a 1.9 por cada 100 años-paciente para la tiazolidinediona, a diferencia del 1.1 por 100 años-paciente con el tratamiento de comparación. Al menos en un estudio con rosiglitazona, el riesgo de fracturas aumentó en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.

Otros efectos secundarios incluyen anemia, que se observa en 4% de los pacientes tratados con estos fármacos; es posible que se deba al efecto de la dilución por aumento del volumen plasmático y no a la disminución de la masa eritrocítica. Se observa aumento de peso, sobre todo cuando el fármaco se combina con una sulfonilurea o con insulina. Parte del peso ganado se debe a retención de líquidos, pero también aumenta la masa adiposa total. Los reportes iniciales en ratas macho y seres humanos hicieron surgir la preocupación sobre la aparición de tumores vesicales. Un estudio observacional de cohorte de 10 años en pacientes que recibían pioglitazona no encontró asociación con cáncer vesical. Un análisis de grandes poblaciones acumuladas (1.01 millones de personas en más de 5.9 millones de años-persona) no encontró asociación entre la exposición acumulada de pioglitazona o rosiglitazona y la incidencia de cáncer vesical.

La troglitazona, el primer fármaco de esta clase que alcanzó el uso clínico amplio, se retiró por insuficiencia hepática letal relacionada con este compuesto. Aunque no hay reportes de que la rosiglitazona y la pioglitazona causen lesión hepática, la FDA recomienda no usarlos en pacientes con evidencia clínica de enfermedad hepática activa o con aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) 2.5 veces por arriba del límite superior normal antes de iniciar el tratamiento. Hay que ser muy cauto al comenzar el tratamiento en sujetos que tienen incluso mínimas elevaciones de ALT. Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y luego en forma periódica.

3. Fármacos que afectan la absorción de glucosa

Los inhibidores de la α-glucosidasa inhiben en el intestino en forma competitiva a las enzimas α-glucosidasa que digieren el almidón y la sacarosa de la dieta. Dos de estos fármacos, la acarbosa y el miglitol, están disponibles para uso clínico en Estados Unidos. La voglibosa, otro inhibidor de la α-glucosidasa, está disponible en Japón, Corea e India. La acarbosa y el miglitol son inhibidores potentes de la glucoamilasa, la α-amilasa y la sacarasa, pero tienen menor efecto en la isomaltasa y un efecto mínimo en la trehalasa y la lactasa. La acarbosa se une con una afinidad mil veces mayor a las disacaridasas intestinales que los productos de la digestión de los carbohidratos o la sacarosa. Una diferencia fundamental entre la acarbosa y el miglitol radica en su absorción. La primera tiene la masa molecular y características estructurales de un tetrasacárido y un porcentaje muy bajo (2%) cruza la membrana de las microvellosidades. Por otro lado, el miglitol tiene estructura similar a la de la glucosa y es absorbible. Ambos fármacos retrasan la absorción de carbohidratos y disminuyen la oscilación posprandial de la glucemia.

a. Acarbosa

La dosis inicial recomendable es de 50 mg dos veces al día, con aumento gradual a 100 mg tres veces al día. Para obtener el beneficio máximo en la hiperglucemia posprandial, debe administrarse con el primer bocado de alimento. En pacientes diabéticos reduce la hiperglucemia posprandial en 30 a 50% y su efecto general es el descenso de 0.5 a 1% de la HbA_1c.

El principal efecto secundario, que se presenta en 20 a 30% de los pacientes, es la flatulencia, que es consecuencia de los carbohidratos no digeridos que llegan a la parte distal del intestino, donde la flora bacteriana produce gases. En 3% de los casos se observa diarrea problemática. Esta molestia gastrointestinal tiende a desalentar la ingestión excesiva de carbohidratos y promueve un mejor cumplimiento de las prescripciones dietéticas entre las personas con diabetes tipo 2. Cuando la acarbosa se administra sola, no hay riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, si se combina con insulina o sulfonilureas se incrementa el riesgo de hipoglucemia por tales agentes. Se ha observado un ligero aumento de las aminotransferasas hepáticas en estudios clínicos con acarbosa (5% en comparación con 2% en los testigos con placebo, sobre todo con dosis >300 mg al día). Las concentraciones casi siempre se normalizan cuando se suspende el fármaco.

En el grupo de UKPDS, se hizo asignación al azar de 2 000 pacientes tratados con dieta, a la que se agregaron sulfonilureas, metformina o insulina, para recibir acarbosa o placebo. A los tres años, 60% de los pacientes habían interrumpido el consumo de fármacos, más bien por trastornos gastrointestinales. Si se analiza únicamente al 40% de personas que persistieron en su farmacoterapia, mostraron HbA_1c 0.5% menor que las del grupo que recibieron placebo.

b. Miglitol

Este fármaco es similar a la acarbosa en términos de efectos clínicos. Está indicado en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con dieta o sulfonilurea; se inicia con la menor dosis eficaz de 25 mg tres veces al día. La dosis usual de mantenimiento es de 50 mg tres veces al día, aunque algunos pacientes se benefician con el incremento a 100 mg tres veces al día. El medicamento tiene efectos secundarios digestivos como los de la acarbosa. No se metaboliza y se excreta sin cambios por vía renal. En teoría, los inhibidores absorbibles de alfa-glucosidasa podrían inducir una deficiencia de una o más de las alfa-glucosidasas que participan en el metabolismo de glucógeno a nivel celular y la biosíntesis de glucoproteínas; ello no acaece en la práctica porque, a diferencia de la mucosa intestinal en la cual se advierte una mayor concentración del fármaco, el nivel sanguíneo del producto disminuye 200 a 1 000 veces en comparación con la concentración necesaria para inhibir a las alfa-glucosidasas intracelulares. El miglitol no debe utilizarse en casos de insuficiencia renal porque su eliminación sería anormal.

4. Incretinas

La glucosa oral induce una respuesta tres a cuatro veces mayor de insulina que una dosis equivalente administrada por vía intravenosa. Esto se debe a que la administración oral produce la liberación de hormonas intestinales, sobre todo péptido-1 similar al glucógeno (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP1), que amplifican la liberación de insulina inducida por glucosa. Este "efecto similar a la incretina" disminuye en pacientes con diabetes tipo 2. En tales enfermos es anormal la secreción de GLP-1 (pero no la de GIP1) y cuando se les administra GLP-1 mediante venoclisis, se estimula la secreción de insulina y disminuye la glucemia. A diferencia de las sulfonilureas, el GLP-1 sólo tiene un ligero efecto estimulante de insulina cuando la glucemia es normal. Esto significa que el GLP-1 tiene un menor riesgo de causar hipoglucemia que las sulfonilureas.

Además del efecto estimulante de insulina, el GLP-1 tiene varias acciones más, dentro y fuera del páncreas. Suprime la secreción de glucagón, por lo que aminora el aumento de la concentración sanguínea de esta hormona que se presenta en los diabéticos y mejora la hiperglucemia posprandial. GLP-1 conserva la integridad de los islotes y aminora la muerte por apoptosis de células insulares humanas en cultivo. En ratones disminuye significativamente la apoptosis inducida por estreptozotocina, por la administación concomitante de exendina-4 o exenatida, agonista del receptor GLP-1. En el estómago, el GLP-1 retrasa el vaciamiento gástrico; la importancia de este efecto en la disminución de la glucosa se ilustra por el hecho de que el antagonismo de la desaceleración del vaciamiento gástrico disminuye en gran medida el efecto hipoglucemiante del GLP-1. Los receptores de GLP-1 están presentes en el sistema nervioso central y pueden participar en el efecto de anorexia inducida por los fármacos. La administración intracerebral de GLP-1 en ratones silvestres, pero no en ratones sometidos a bloqueo génico para el receptor de GLP-1, inhibe la alimentación. Los pacientes diabéticos tipo 2 que reciben dicho péptido tienen menos hambre; no está claro si esto se debe sobre todo a la desaceleración del vaciamiento gástrico o si también es un efecto en el sistema nervioso central.

a. Agonistas del receptor GLP-1

El GLP-1 se somete a proteólisis rápida por acción de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) y por otras enzimas, como la endopeptidasa 24.11; también se elimina con rapidez por vía renal. Como resultado, la semivida de GLP-1 es de sólo 1 a 2 min. Por lo tanto, el péptido nativo no puede usarse como tratamiento; la estrategia se ha enfocado en desarrollar análogos o derivados de GLP-1 con estabilidad metabólica que no estén sujetos a la misma degradación enzimática o eliminación renal. Por ahora, hay cuatro agonistas del receptor para GLP-1 disponibles para uso clínico: exenatida, liraglutida, albiglutida y dulaglutida.

La exenatida es un agonista del receptor para GLP-1 aislado de la saliva del monstruo de Gila (un lagarto venenoso) que es más resistente a la acción de la DPP-4 y se elimina por vía renal. Su semivida es de 2.4 h y su efecto hipoglucémico dura cerca de 6 h. La exenatida se suministra en dispositivos de inyección en dos dosis fijas (5 y 10 μg). Se inyecta 60 min antes del desayuno y antes de la cena. Los pacientes con diabetes tipo 2 deben recibir el dispositivo de 5 μg durante el primer mes y si no toleran, la dosis puede incrementarse a 10 μg dos veces al día. Este fármaco no se recomienda en pacientes con GFR <30 ml/min. En estudios clínicos, la adición de exenatida al tratamiento de personas con diabetes tipo 2 que ya toman metformina, sulfonilurea o ambas, disminuyó aún más el valor de HbA_1c en 0.4 a 0.6% en un periodo de 30 semanas. Dichos pacientes también perdieron 1.5 a 3 kg de peso. La exenatida LAR es una preparación de una vez a la semana que se administra como polvo (2 mg). Éste se resuspende en el diluyente que proporciona el fabricante justo antes de la inyección. En estudios clínicos comparativos, los fármacos de acción prolongada disminuyen la concentración de HbA_1c un poco más que si se administra el medicamento dos veces al día. En una tercera parte de los pacientes (38%) se desarrollan títulos bajos de anticuerpos contra exenatida, pero los efectos clínicos no se atenúan. En un subgrupo de pacientes se desarrollan títulos elevados de anticuerpos (aproximadamente 6%) y en casi 50% de estos casos se ha observado atenuación de la respuesta glucémica.

La liraglutida es un ácido graso soluble acetilado, análogo de GLP-1 (con sustitución de arginina por lisina en la posición 34 y unión de una cadena acilo C16 en la lisina de la posición 26). El acil graso GLP-1 conserva su afinidad por los receptores para GLP-1, pero la adición de la cadena acilo C16 permite la unión no covalente con la albúmina, lo que dificulta el acceso de DPP-4 a la molécula y contribuye a una semivida prolongada, con efecto duradero. La semivida es cercana a 12 h, lo que permite inyectar el fármaco una vez al día. La dosis inicial es de 0.6 mg/día, con incremento después de una semana a 1.2 mg/día. Algunos pacientes pueden beneficiarse del incremento de la dosis a 1.8 mg. En estudios clínicos de 26 a 52 semanas, la adición de liraglutida al régimen terapéutico (metformina, sulfonilurea, tiazolidinediona) de pacientes con diabetes tipo 2 redujo aún más el valor de HbA_1c. Según la dosis y el diseño del estudio, el descenso de HbA_1c estuvo entre 0.6 y 1.5%. Los pacientes perdieron entre 500 y 3 000 g de peso, pérdida que se mantuvo. Para la pérdida de peso se ha aprobado la liraglutida en dosis de 3 mg/día.

La albiglutida es un dímero de GLP-1 humano fusionado con albúmina humana. Se ha vuelto resistente a la acción de DPP-4 por sustitución de una glicina por alanina en la posición 8. La semivida de la albiglutida es de casi cinco días y se alcanza el estado de equilibrio después de cuatro a cinco semanas de administración una vez por semana. La dosis habitual es de 30 mg por semana en inyección subcutánea. La dosis puede incrementarse a 50 mg por semana si es necesario. El dispositivo de inyección contiene un polvo liofilizado que se reconstituye justo antes de su administración. La monoterapia con albiglutida y el tratamiento combinado reduce las concentraciones de HbA_1c en casi 0.8%. La pérdida de peso es mucho menor que con exenatida y liraglutida.

La dulaglutida consiste de dos moléculas de análogos de GLP-1 unidas por un enlace covalente a un fragmento Fc IgG4 humana. La molécula de GLP-1 tiene sustituciones de aminoácidos que es resistente a la acción de DPP-4. La semivida de la dulaglutida es de casi cinco días. La dosis habitual es de 0.75 mg por semana en inyección subcutánea. La dosis máxima recomendada es de 1.5 mg por semana. La monoterapia de dulaglutida y el tratamiento combinado reduce las concentraciones de HbA_1c en casi 0.7 a 1.6%. La pérdida de peso varía de 1 a 3.5 kg.

La reacción secundaria más frecuente de los agonistas de receptores de GLP-1 son la náusea (11 a 40%), vómito (4 a 13%) y diarrea (9 a 17%). Las reacciones son más frecuentes con dosis más elevadas. La albiglutida tiende a tener las tasas más bajas de estas reacciones. En estudios clínicos, casi 1 a 5% de los participantes se retiraron del estudio por la aparición de síntomas gastrointestinales.

Todos los agonistas de GLP-1 se asocian con incremento en el riesgo de pancreatitis. La FDA reportó 30 casos de pancreatitis agudas en la etapa posterior a la comercialización, en pacientes que recibían exenatida. La pancreatitis fue grave (hemorrágica o necrosante) en seis casos y dos de tales pacientes fallecieron. En estudios clínicos de liraglutida, albiglutida y dulaglutida, hubo 13, seis y cinco casos de pancreatitis en el grupo tratado con el fármaco en comparación con 1, 2 y 1 casos en los grupos testigo, respectivamente. Esto se traduce en casi 1.4 a 2.2 en comparación con 0.6 a 0.9 casos de pancreatitis por 1 000 años-paciente. Los pacientes que reciben agonistas del receptor de GLP-1 deben ser informados de buscar atención médica inmediata si experimentan dolor abdominal intenso, persistente e inexplicado.

Existen reportes poco frecuentes de lesión renal aguda en pacientes que reciben exenatida. Algunos de tales pacientes tenían nefropatía preexistente mientras que otros tenían uno o más factores de riesgo para nefropatía. Varios pacientes reportaron náusea, vómito y diarrea, y es posible que estos efectos secundarios causaran pérdida de volumen circulante y contribuyeran al desarrollo de la lesión renal. Por esta razón, deben prescribirse agonistas de los receptores de GLP-1 con precaución en pacientes con daño renal.

Los agonistas de receptores de GLP-1 estimulan las neoplasias de células C y causan carcinoma medular de tiroides en ratas. Las células C humanas expresan muy pocos receptores GLP-1 y es poco clara la relevancia del tratamiento en seres humanos. Sin embargo, los medicamentos no deben utilizarse en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o de síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2.

b. Inhibidores de DPP-4

Una estrategia alternativa en el uso de agonistas del receptor para GLP-1 es inhibir la enzima DPP-4 y prolongar la actividad del GLP-1 y GIP endógenos. En Estados Unidos hay cuatro inhibidores orales de la DPP-4 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: sitagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina. Existe un inhibidor de la DPP-4 más en Europa, la vildagliptina.

Cuando se usó sitagliptina en estudios clínicos sola y combinada con metformina y pioglitazona, mejoró la HbA_1c de 0.5 a 1.4%. La dosis habitual de sitagliptina es de 100 mg una vez al día, pero ésta se reduce a 50 mg si la eliminación de creatinina calculada es de 30 a 50 ml/min, y a 25 mg si es <30 ml/min. A diferencia de la exenatida, la sitagliptina no causa náusea o vómito. Tampoco induce pérdida de peso. En apariencia, el principal efecto adverso es una predisposición a la rinofaringitis o infección de vías respiratorias superiores. También se observó un pequeño aumento de la cuenta de neutrófilos cercana a 200 células/μl. A partir de la aprobación de la FDA y el uso clínico han surgido reportes de reacciones alérgicas graves a la sitagliptina que incluyen anafilaxia, angioedema y trastornos cutáneos exfoliativos, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. También hay informes de pancreatitis (88 casos, incluidos dos de pancreatitis hemorrágica o necrosante). La frecuencia de estos eventos no está clara. Posibles sustratos de DPP-4 son diversos neuropéptidos, factores de crecimiento, citocinas y quimocinas; los inhibidores de DDP-4 prolongan la acción del neuropéptido Y y la sustancia P. No se sabe si los efectos de los inhibidores mencionados en las acciones del neuropéptido Y y la sustancia P tendrán consecuencias negativas a largo plazo.

Cuando la saxagliptina se agrega al régimen terapéutico (metformina, sulfonilurea, tiazolidinediona) de pacientes con diabetes tipo 2, reduce más el valor de HbA_1c en cerca de 0.7 a 0.9%. La dosis es de 2.5 o 5 mg una vez al día. La dosis de 2.5 mg debe usarse en pacientes con depuración de creatinina calculada <50 ml/min. Ésta redujo la HbA_1c en cerca de 0.6% cuando se agregó a metformina, glibenclamida o tiazolidina en varios estudios clínicos de 24 semanas. El medicamento no causa ganancia o pérdida de peso. Las principales reacciones adversas fueron infección de vías respiratorias superiores, rinofaringitis, cefalea e infección urinaria. También existe reducción reversible del recuento absoluto de linfocitos que depende de la dosis, aunque la cifra permanece en el intervalo normal. Las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y edema facial, se observaron en 1.5% de los sujetos que tomaron el fármaco, en comparación con 0.4% de los que tomaron placebo. El metabolismo de saxagliptina se realiza a través de CYP3A4/5; por lo que los inhibidores o inductores potentes de esta isoenzima afectan la farmacocinética de saxagliptina y su metabolito activo. La saxagliptina puede incrementar el riesgo de insuficiencia cardiaca. En un estudio posterior a la comercialización de 16 492 pacientes con diabetes tipo 2, hubo 289 casos de insuficiencia cardiaca en el grupo que recibió saxagliptina (3.5%) y 228 casos en el grupo que recibió placebo (2.8%), con una razón de riesgo de 1.27. Los pacientes con el riesgo más elevado para insuficiencia cardiaca fueron aquellos que tenían antecedentes de insuficiencia cardiaca o aumento de las concentraciones del extremo amino terminal de la prohormona del péptido natriurético encefálico (NT-pBNP) o tenían afección renal.

La alogliptina reduce las concentraciones de HbA_1c en casi 0.5 a 0.6% cuando se añade metformina, sulfonilureas o pioglitazona. La dosis habitual es de 25 mg por día por vía bucal. Se utiliza la dosis de 12.5 mg en pacientes con depuración calculada de creatinina de 30 a 60 ml/min y de 6.25 para depuración de creatinina <30 ml/min. En estudios clínicos ocurrió pancreatitis en 11 de 5 902 pacientes que recibieron alogliptina (0.2%) y en cinco de 5 183 pacientes que recibieron todos los fármacos de comparación (<0.1%). Ha habido reportes de reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson). Se han reportado casos de insuficiencia hepática pero es poco claro si la alogliptina fue la causa. Sin embargo, el fármaco debe interrumpirse en casos de insuficiencia hepática.

En un estudio grande posterior a la comercialización, la alogliptina, al igual que la saxagliptina, se asoció con un incremento ligero en la tasa de insuficiencia cardiaca.

La linagliptina disminuye la HbA_1c en cerca de 0.4 a 0.6% cuando se agrega a metformina, sulfonilurea o pioglitazona. La dosis es de 5 mg al día y como fundamentalmente se excreta sin metabolizar por la bilis, no es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Las reacciones adversas incluyen rinofaringitis y reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, trastornos cutáneos exfoliativos, hiperreactividad bronquial). En un estudio hubo ocho casos de pancreatitis en 4 687 pacientes expuestos al fármaco (4 311 pacientes-año) con ningún caso en 1 183 pacientes que recibieron placebo (433 pacientes-año).

La vildagliptina reduce la HbA_1c en cerca de 0.5 a 1% cuando se agrega al régimen terapéutico de pacientes con diabetes tipo 2. La dosis es de 50 mg una o dos veces al día. Las reacciones adversas incluyen infecciones de vías respiratorias superiores, rinofaringitis, mareo y cefalea. Hay informes raros de disfunción hepática, incluso hepatitis. Se recomienda realizar pruebas de función hepática cada tres meses durante el primer año de uso y luego en forma periódica. Los estudios en animales en que se utilizaron dosis mucho mayores de inhibidores de DDP-4 y agonistas del receptor GLP1 que las utilizadas en humanos, produjeron expansión de las glándulas de conductos pancreáticos y la generación de lesiones intraepiteliales pancreáticas malignas (PanIN) con la capacidad de evolucionar y llegar a ser un adenocarcinoma pancreático. Sin embargo, no se cuenta con pruebas suficientes de que tales fármacos ocasionen cáncer pancreático en seres humanos.

5. Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa

La glucosa se filtra sin restricciones en los glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos proximales por acción de los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT, sodium-glucose co-transporters). El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) produce cerca de 90% de la reabsorción de glucosa y su inhibición causa glucosuria en personas con diabetes, lo que reduce la glucemia. Los inhibidores del SGLT2 canagliflozina, dapagliflozina y empaglifozina están aprobados para uso clínico en Estados Unidos.

La canagliflozina reduce el umbral de la glucosuria de una concentración plasmática ~180 mg/100 ml a 70 a 90 mg/100 ml. Disminuye la HbA_1c en 0.6% a 1% cuando se usa sola o combinada con otros fármacos orales o insulina. También produce una modesta pérdida de peso de 2 a 5 kg. La dosis usual es de 100 mg al día, pero pueden usarse hasta 300 mg al día en pacientes con función renal normal.

La dapagliflozina es un inhibidor del SGLT2 que reduce la HbA_1c en 0.5 a 0.8% cuando se emplea sola o en combinación con otros fármacos orales o con insulina. También causa una modesta pérdida de peso de 2 a 4 kg. La dosis usual es de 10 mg al día, aunque la dosis inicial recomendada es de 5 mg para pacientes con insuficiencia hepática.

La empagliflozina reduce las concentraciones de HbA_1c en 0.5 a 0.7% cuando se utiliza sola o en combinación con otros fármacos orales o insulina. También produce ligero incremento de peso de casi 2 a 3 kg. La dosis habitual es de 10 mg por día, pero pueden utilizarse dosis más elevadas de 25 mg/día. En un estudio multinacional realizado después de la comercialización, que incluyó a 7 020 pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular conocida, la adición de empagliflozina se asoció con disminución de los resultados compuestos primarios de muerte por causa cardiovascular, infarto miocárdico no letal o apoplejía no letal (razón de riesgo de 0.86, P = 0.04). El mecanismo relacionado con el beneficio es poco claro. La pérdida de peso, disminución de la presión arterial y diuresis pueden tener cierta participación porque hubo pocas muertes por insuficiencia cardiaca en el grupo tratado, mientras que las tasas de infarto miocárdico no se alteraron. Se necesitan estudios adicionales con empagliflozina y otros inhibidores de SGLT2 para confirmar este resultado.

Como sería de esperarse, la eficacia de los inhibidores de SGLT2 se reduce en la nefropatía crónica. También puede incrementar las concentraciones de creatinina y disminuir la eGFR, en especial en pacientes con daño renal. La canagliflozina está contraindicada en pacientes con eGFR <45 ml/min/1.73 m². El principal efecto secundario es el incremento en la incidencia de infecciones genitales micóticas e infecciones de vías urinarias, las cuales afectan a casi 8 a 9% de los pacientes. Ha habido reportes de casos de pielonefritis y septicemia que requirieron hospitalización. La glucosuria puede ocasionar reducción del volumen intravascular e hipotensión.

Se ha reportado que la canagliflozina causa disminución en la densidad mineral ósea en la columna vertebral lumbar y en la cadera. En un análisis acumulado de ocho estudios clínicos (mediana de duración de 68 semanas) se observó un incremento de 30% en las fracturas en pacientes que recibían canagliflozina. Es probable que el efecto sobre los huesos sea un efecto de clase y que no se limite a la canagliflozina. Todos los inhibidores de SGLT2 causan incremento leve en las concentraciones de colesterol HDL (3 a 8%). En estudios clínicos, los pacientes que recibieron dapagliflozina tuvieron tasas más elevadas de cáncer mamario (nueve casos en comparación con ninguno en la comparación de grupos). Estas tasas de cáncer exceden la tasa esperada en poblaciones de diabetes de edades similares.

Se han reportado casos de cetoacidosis diabética con el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 1 (con uso no recomendado por la FDA). Los pacientes con diabetes tipo 1 deben ser informados de que se administren menos insulina sino ocurren elevaciones de sus concentraciones de glucosa. Los inhibidores de SGLT2 reducen las concentraciones de glucosa al cambiar el umbral renal y no la acción de la insulina. Los pacientes con diabetes tipo 1 reciben inhibidores de SGLT2 porque no ocurre elevación de las concentraciones de glucosa, lo que puede hacer necesario reducir o suspender la dosificación de insulina a un grado tal que se induzca cetoacidosis. No deben utilizarse inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 1 y en aquellos con diabetes tipo 2 con deficiencia grave de insulina o están propensos a la cetosis.

6. Otros

La pramlintida es un análogo sintético del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP o amilina). Cuando se aplica por vía subcutánea retrasa el vaciamiento gástrico, suprime la secreción de glucagón y disminuye el apetito. Está aprobada para utilizarse en la diabetes tipo 1 y en la diabetes tipo 2 tratada con insulina. En estudios clínicos de seis meses en pacientes con ambos tipos de la enfermedad, tratados con insulina, los que recibieron el fármaco tuvieron un descenso aproximado de 0.4% de la HbA_1c y una pérdida ponderal cercana a 1.7 kg en comparación con placebo. La disminución de HbA_1c se sostuvo durante dos años, pero se recuperó parte del peso. El medicamento se administra por inyección justo antes de la comida. Puede haber hipoglucemia y se recomienda disminuir en 50% las dosis de insulina de acción corta o premezclada cuando se inicia el fármaco. Como el fármaco disminuye la velocidad de vaciamiento gástrico, la recuperación de la hipoglucemia puede ser problemática por el retraso en la absorción de los carbohidratos de acción rápida. Otro efecto secundario importante fue la náusea en 30 a 50% de los sujetos, pero mejoró con el tiempo. En pacientes con diabetes tipo 1, la dosis inicial de pramlintida es de 15 μg antes de los alimentos, que se ajusta al alza en incrementos de 15 μg hasta una dosis de mantenimiento de 30 o 60 μg antes de cada comida. En personas con diabetes tipo 2, la dosis inicial es de 60 μg antes de los alimentos y se aumenta a 120 μg en tres a siete días, si no hay náusea significativa.

Se demostró que la bromocriptina, un agonista del receptor 2 para dopamina, produce un descenso modesto de la HbA_1c de 0.1 a 0.5% con respecto al valor inicial, y de 0.4 a 0.5% comparada con placebo. La dosis de la tableta es de 0.8 mg y la dosis diaria es de dos (1.6 mg) a seis (4.8 mg) tabletas, según la tolerancia. Los efectos colaterales frecuentes son náusea, vómito, mareo y cefalea.

Cuando se agrega colesevelam, el captador de ácido biliar, a la metformina, una sulfonilurea o insulina, reduce la HbA_1c en 0.3 a 0.4% en comparación con las condiciones basales y 0.5 a 0.6% contra el placebo. Sin embargo, la HbA_1c no se redujo en un estudio clínico con monoterapia que comparó el colesevelam con el placebo. El uso de colesevelam se asocia con un aumento ~20% en la concentración de triglicéridos. Otros efectos adversos incluyen estreñimiento y dispepsia.

Por su modesto efecto reductor de la glucosa y sus efectos colaterales considerables, no se recomienda el uso de bromocriptina o colesevelam para tratar la diabetes.

7. Combinaciones farmacológicas

Existen varias combinaciones de fármacos disponibles con distintas dosis. Algunas de éstas son glibenclamida y metformina; glipizida y metformina; repaglinida y metformina; rosiglitazona y metformina; pioglitazona y metformina; rosiglitazona y glimepirida; pioglitazona y glimepirida; sitagliptina y metformina; saxagliptina y metformina XR; linagliptina y metformina; alogliptina y metformina; y alogliptina y pioglitazona; dapagliflozina y metformina; canagliflozina y metformina; empagliflozina y metformina, y empagliflozina y linagliptina. Sin embargo, estas combinaciones farmacológicas limitan la capacidad del médico para ajustar de manera óptimala dosis de los fármacos individuales, por lo que no se recomiendan.

8. Seguridad de los fármacos antihiperglucémicos

El UKPDS alivió las preocupaciones previas sobre la seguridad de las sulfonilureas. No confirmó algún riesgo cardiovascular entre los más de 1500 pacientes tratados de manera intensiva con sulfonilureas durante más de 10 años, en comparación con una cantidad semejante que recibió insulina o dieta. El análisis de un subgrupo de pacientes obesos que recibieron metformina tampoco mostró un peligro, incluso se observó una ligera reducción en las muertes por causa cardiovascular en comparación con el tratamiento convencional.

Las tiazolidinedionas disponibles no han mostrado hasta la fecha la hepatotoxicidad idiosincrásica observada con la troglitazona. Sin embargo, dichos fármacos desencadenan insuficiencia cardiaca y es mejor no utilizarlos en personas con clases funcionales 3 y 4 de la New York Heart Association (NYHA). La acidosis láctica por uso de metformina (consúltense párrafos anteriores), es muy rara y probablemente no constituya un problema grave con tal fármaco en caso de no haber graves factores de riesgo como deterioro de la función hepática o renal o situaciones que predisponen a la hipoxia.

C. Insulina

La insulina está indicada en la diabetes tipo 1 y para pacientes diabéticos tipo 2 con insulinopenia cuya hiperglucemia no responde al tratamiento con dieta sola o combinada con otros fármacos hipoglucemiantes. Con la obtención de preparados de insulina humana altamente purificados ha disminuido extraordinariamente la inmunogenicidad y con ello aminorado la incidencia de complicaciones terapéuticas como la alergia a la insulina, la resistencia inmunitaria a dicha hormona, así como la lipoatrofia localizada en el sitio de la inyección. Sin embargo, no se ha resuelto con el estado actual de tecnología, el problema de lograr la distribución óptima de insulina al llegar a los tejidos. No ha sido posible reproducir los perfiles fisiológicos de la secreción intraportal de la hormona, por medio de inyecciones subcutáneas de preparados de acción breve o larga. Incluso en tal situación, con el auxilio de modificaciones apropiadas de la alimentación y con el ejercicio y la vigilancia cuidadosa de los niveles de glucosa en sangre capilar medidos en el hogar, ha sido posible obtener un control aceptable de la glucemia por el uso de diversas mezclas de insulina inyectadas de acción breve y larga (cuando menos dos veces al día) o con bombas portátiles de infusión de insulina.

1. Características de las preparaciones disponibles de insulina

Las preparaciones comerciales de insulina difieren con respecto al tiempo de inicio y duración de su actividad biológica (cuadro 27-6).

La insulina humana se encuentra como formulaciones regular (R) o NPH (N). La FDA ha aprobado el uso clínico de seis análogos de la insulina humana: tres de acción rápida (insulina lispro, insulina aspártica e insulina glulisina) y tres de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec) (cuadro 27-7). Las insulinas animales ya no están disponibles en Estados Unidos. Todas las insulinas disponibles hoy en día contienen <10 ppm de proinsulina y están etiquetadas como "purificadas". Estas insulinas purificadas conservan su potencia, por lo que se recomienda la refrigeración, pero no es crucial. Durante un viaje, los suministros de reserva de insulina pueden transportarse por semanas sin que pierdan su potencia si se protegen del calor y frío extremos. Todas las insulinas en Estados Unidos están disponibles en una concentración de 100 unidades/ml (U100) y se encuentran en frascos ámpula de 10 ml, en cartuchos de 0.3 ml o en plumillas precargadas. Se encuentran disponibles varias insulinas en mayores concentraciones: insulina glargina, 300 U/ml (U300); insulina degludec, 200 U/ml (U200); insulina lispro, 200 U/ml (U200) e insulina regular, 500 U/ml (U500).

2. Preparaciones de insulina

Las primeras son la insulina regular y los análogos de insulina de acción rápida. Se presentan como soluciones claras con pH neutro y contienen pequeñas cantidades de cinc para mejorar su estabilidad y vida de anaquel. Las preparaciones de acción prolongada son la insulina NPH y los análogos de insulina de acción prolongada. La primera se presenta en una suspensión turbia de pH neutro con protamina en amortiguador de fosfato. Los análogos de insulina de acción prolongada también se presentan como soluciones claras; la insulina glargina tiene pH ácido y la insulina detemir tiene pH neutro. Los análogos de insulina de acción rápida y las insulinas de acción prolongada han sido diseñadas para administración subcutánea, mientras que la insulina regular puede administrarse por vía intravenosa.

a. Preparación de insulina de acción corta

La insulina regular es una preparación de insulina cinc cristalina soluble de acción corta cuyo efecto aparece en los 30 min siguientes a la inyección subcutánea y dura 5 a 7 h cuando se aplican las cantidades usuales. Las administraciones intravenosas de esta presentación son muy útiles para tratar la cetoacidosis diabética y durante el tratamiento perioperatorio de los diabéticos que requieren dicha hormona. La insulina regular está indicada cuando las necesidades de insulina subcutánea cambian con rapidez, como ocurre después de una intervención quirúrgica o en infecciones agudas, aunque en tales situaciones tal vez sean preferibles los análogos de insulina de acción rápida.

Para las personas con resistencia marcada a la insulina que de otra manera necesitarían grandes volúmenes de solución de insulina, existe una preparación U500 de insulina humana regular en un vial de 10 ml. Como no hay una jeringa U500 para medir las dosis, se emplea una jeringa para insulina U100 o para tuberculina. El médico debe anotar las dosis, tanto en unidades como en volumen, a fin de evitar sobredosis. La preparación U500 es mucho más costosa y rara vez es necesaria.

La insulina lispro es un análogo de insulina en la cual se invirtió un aminoácido prolina en la posición B28 con un aminoácido lisina en la posición B29. La insulina aspártica tiene una sola sustitución de prolina por ácido aspártico en la posición B28. La insulina glulisina difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina de la posición B3 se sustituyó por lisina y la lisina de la posición B29 se cambió por ácido glutámico. Tales cambios hacen que estos tres análogos tengan menor tendencia a formar hexámeros, a diferencia de la insulina humana. Cuando se inyectan por vía subcutánea, los análogos se disocian pronto en monómeros y se absorben con rapidez, alcanzan concentraciones séricas máximas en sólo 1 h, en comparación con la insulina humana regular, cuyos hexámeros necesitan mucho más tiempo para disociarse y absorberse. Los cambios de aminoácidos de estos análogos no interfieren con su unión al receptor de insulina, la semivida circulante o su capacidad inmunógena, que son idénticas a las de la insulina regular humana.

Los estudios clínicos demostraron que los momentos óptimos para la inyección subcutánea preprandial en dosis comparables de análogos con acción rápida e insulina humana regular son 20 y 60 min, respectivamente, antes de la comida. Aunque se ha reconocido la conveniencia de este inicio de acción para los pacientes diabéticos que debían esperar hasta 60 min después de inyectar la insulina humana regular para poder iniciar la comida, se debe enseñar a los sujetos a ingerir los carbohidratos absorbibles adecuados al principio de la comida a fin de evitar la hipoglucemia durante ésta. Otra característica deseable de los análogos de insulina de acción rápida es que la duración de su efecto se mantiene por casi 4 h, sin importar la dosis. A diferencia de la insulina regular, cuya duración de actividad se prolonga cuando se aplican dosis más grandes.

Con frecuencia, los análogos de acción rápida también se utilizan en bombas. En un estudio cruzado doble ciego que comparó las insulinas lispro y regular en bombas de insulina, las personas que utilizaron la primera tuvieron concentraciones más bajas de HbA_1c y mejor control de la glucosa posprandial con la misma frecuencia de hipoglucemia. Sin embargo, en caso de falla de la bomba, la hiperglucemia y la cetosis aparecen más temprano en los usuarios de análogos de insulina de acción rápida.

Aunque la insulina aspártica está aprobada para uso intravenoso (p. ej., en emergencias hiperglucémicas), no existe una ventaja en usar insulina aspártica en lugar de insulina regular por esta vía. Una concentración de insulina lispro U200 se encuentra disponible en jeringas desechables prellenadas. La única ventaja de la preparación U200 sobre las preparaciones U100 es que suministra la misma dosis en la mitad del volumen.

b. Preparados de insulina de acción prolongada

Ésta es una insulina de acción intermedia cuyo inicio de acción se retrasa por la combinación de dos partes de insulina cinc cristalina soluble con una parte de insulina cinc protamina, lo cual produce cantidades equivalentes de insulina y protamina, razón por la que ninguna se encuentra en forma libre, es decir, no en complejo ("isofánica").

Su inicio de acción se retrasa 2 a 4 h y su respuesta máxima casi siempre se alcanza en 6 a 7 h. Como la duración de su efecto a menudo es menor de 24 h (con un intervalo de 10 a 20 h), la mayoría de los pacientes necesita por lo menos dos inyecciones diarias para mantener un efecto insulínico sostenido. Algunos frascos ámpula de insulina NPH han tendido a presentar formación inusual de grumos o a depositarse en el interior del recipiente, con pérdida considerable de la bioactividad. Tal inestabilidad es rara y aparece con menor frecuencia si se refrigera la insulina humana NPH cuando no se le utiliza y al desechar los recipientes con el material residual, después de un mes de uso.

Se trata de un análogo de insulina en el que la asparagina de la posición 21 de la cadena A de la molécula de insulina humana se sustituye por glicina y se agregan dos argininas al extremo carboxilo de la cadena B. Estas últimas elevan el punto isoeléctrico de la molécula, lo aproximan al punto neutro, lo que la vuelve más soluble en un ambiente ácido. Por el contrario, la insulina humana tiene un punto isoeléctrico de pH 5.4. La insulina glargina es una solución clara que cuando se inyecta en el ambiente de pH neutro del tejido subcutáneo forma microprecipitados que liberan de modo lento la insulina a la circulación. Dura cerca de 24 h sin puntos máximos pronunciados y se aplica una vez al día para proporcionar una cobertura basal. Esta insulina no puede mezclarse con otra insulina humana por su pH ácido. Cuando se les aplicó esta insulina a los pacientes con diabetes tipo 1, en la forma de inyección única al momento de acostarse, se controló mejor la hiperglucemia en ayuno en comparación con la insulina NPH administrada en el mismo horario. En un estudio clínico que incluyó a pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de insulina glargina se acompañó de una evolución más rápida de la retinopatía, en comparación con lo logrado con la insulina NPH. La frecuencia fue de 7.5% con el análogo y 2.7% con NPH. Sin embargo, tal observación no fue confirmada con los datos de un estudio prospectivo abierto quinquenal con 1 024 personas asignadas al azar para recibir insulinas NPH o glargina. Esta última tuvo una afinidad seis veces mayor por el receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana y surgieron dudas de que el empleo de la insulina glargina por periodos prolongados pudiera incrementar el riesgo de cáncer. Un estudio observacional llevado a cabo en Alemania, que incluyó 127 031 pacientes expuestos a insulina regular, análogos de insulina de acción breve e insulina glargina, indicó una correlación importante entre el incremento de la dosis de la hormona y el riesgo de cáncer. Aún más, la insulina glargina al parecer ocasionó un riesgo mayor de cáncer que la insulina regular. Sin embargo, nuevos estudios epidemiológicos no confirmaron tal información.

Se encuentra disponible una forma más concentrada de insulina glargina (U300) en forma de jeringa rellenada de insulina. Los estudios de farmacodinámica en pacientes con diabetes tipo 1, que compararon las preparaciones U300 con U100 tuvieron una duración de acción casi 5 h más prolongada. En estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 1, el uso de insulina U300 no ocasionó mejor control ni redujo las tasas de hipoglucemia. Aunque datos obtenidos de estudios clínicos limitados sugieren que la insulina glargina es segura en el embarazo, aún no se ha aprobado para este uso.

En este análogo de la insulina, la tironina en posición B30 se eliminó y se unió una cadena de aminoácidos de 14 carbonos (ácido tetradecanoico) a la lisina en la posición 29 por acilación. La cadena de ácidos grasos hace que la molécula sea más lipófila que la insulina natural y la adición del cinc estabiliza la molécula y permite la formación de hexámeros. Su acción prolongada se debe a la dihexamerización y unión de los hexámeros y dímeros con la albúmina en el sitio de inyección, así como a la unión del monómero con la albúmina circulante mediante su cadena lateral de ácido graso. La afinidad de la insulina detemir es cuatro a cinco veces menor que la de la insulina humana soluble, por lo que la formulación U100 de insulina detemir tiene una concentración de 2 400 nmol/ml, en comparación con 600 nmol/ml para la NPH. La duración de su efecto es cercana a 17 h en las dosis terapéuticas relevantes. Se recomienda inyectar la insulina una o dos veces al día para alcanzar una cobertura basal estable. Se ha aprobado para su uso durante el embarazo. Según señalamientos, dicha insulina tiene una menor variabilidad farmacodinámica en el propio sujeto, en comparación con la insulina NPH y la insulina glargina. Los datos de estudios in vitro no sugieren algunas interacciones clínicamente importantes de unión con albúmina entre la insulina detemir y los ácidos grasos o fármacos que se ligan a proteína. El plasma posee un número extraordinario de sitios de unión con albúmina (cerca de 400 000) por cada molécula de insulina detemir y por ello es poco probable que estados hipoalbuminémicos anormales afecten la proporción de insulina detemir unida a proteínas/libre.

En este análogo de la insulina, la treonina en posición B30 se eliminó y la lisina en la posición B29 se conjugó con ácido hexadecanoico a través de un espaciador gamma-L-glutamil. En la ampolleta, en presencia de fenol y cinc, la insulina se encuentra en forma de dihexámeros pero cuando se inyecta por vía subcutánea se asocia en grandes cadenas de multihexámeros que consiste en miles de dihexámeros. La cadena se adiciona con lentitud en el tejido subcutáneo y los monómeros de insulina se liberan de manera estable hacia la circulación sistémica. La semivida de la insulina es de 25 h. El inicio de acción ocurre en 30 a 90 min y su duración de acción es de >42 h. Se recomienda que la insulina se inyecte una o dos veces al día para lograr un estado basal de equilibrio. La insulina degludec se encuentra disponible en dos concentraciones, U100 y U200 y se comercializa en forma de jeringas prellenadas desechables.

c. Preparaciones mixtas de insulina

Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden en ocasiones lograr un control razonable de la glucosa con inyecciones antes del desayuno y de la comida principal del día con mezclas de insulina de acción corta y NPH. Se recomienda extraer del frasco primero el análogo de insulina regular o de acción rápida, luego la insulina NPH y aplicar la inyección de inmediato. Existen insulinas premezcladas estables (70% de NPH y 30% de regular) que son convenientes para pacientes que tienen dificultad para mezclar la insulina por problemas visuales o alteración de la destreza manual. Las preparaciones premezcladas de insulinas NPH y lispro son inestables. Ocurre intercambio de la insulina lispro con la insulina humana al nivel del complejo con protamina. En consecuencia, con el paso del tiempo el componente soluble se transforma en una mezcla de insulina regular e insulina lispro, en diversas proporciones. En un intento por remediar esto, se desarrolló una insulina intermedia compuesta de complejos isofánicos de protamina con insulina lispro llamada NPL (protamina neutra lispro), con la misma duración de acción que la insulina NPH. Se han probado combinaciones premezcladas de NPL e insulina lispro. Las mezclas con 75% de NPL y 25% de insulina lispro, y 50% de NPL con 50% de insulina lispro están disponibles para uso clínico. También se cuenta con una mezcla con 70% de insulina aspártica protamina y 30% de insulina aspártica. Las principales ventajas de dichas mezclas son la posibilidad de aplicarse 15 min antes de comenzar la comida y el mejor control del incremento posprandial de la glucosa después de una comida rica en carbohidratos. Tales beneficios no se han traducido en mejorías de las concentraciones de HbA_1c en comparación con la mezcla común de 70% de NPH con 30% de insulina regular. Los análogos de insulina de acción prolongada no pueden mezclarse con insulina regular ni con análogos de insulina de acción rápida. Sin embargo, la insulina degludec puede mezclarse y se encuentra disponible como insulina degludec en 70%/insulina aspártica en 30% y se inyecta una o dos veces al día.

3. Métodos de administración de insulina

a. Jeringas y agujas para insulina

Existen jeringas desechables de plástico en tamaños de 1.0, 0.5 y 0.3 ml. Las jeringas de "dosis baja" de 0.3 ml han ganado cada vez más aceptación porque muchos diabéticos no necesitan más de 30 unidades de insulina en una sola inyección, salvo en casos raros de resistencia extrema a dicha hormona. Hay agujas de tres longitudes: 6 mm, 8 mm y 12.7 mm. Estas últimas son preferibles en pacientes obesos para disminuir la variabilidad en la absorción de la insulina. Estas agujas tienen calibre 28, 30 y 31. La aguja calibre 31 casi no produce dolor en la mayor parte de los casos. Las jeringas "desechables" pueden reutilizarse hasta que la aguja pierda el filo (casi siempre después de tres a cinco inyecciones). Al parecer, la esterilidad adecuada para evitar la infección con el uso repetido se mantiene si se tapan las jeringas entre un uso y el siguiente. No es conveniente limpiar la aguja con alcohol porque puede disolver la cubierta de silicona y aumentar el dolor con la punción.

La inyección puede aplicarse en cualquier región del cuerpo cubierta con piel laxa, como el abdomen, muslos, brazos, flancos y parte superior de los glúteos. Ya no es necesaria la preparación con alcohol, siempre que la piel esté limpia. Aún se recomienda la rotación de sitios para la aplicación a fin de evitar el retraso de la absorción cuando ocurra fibrosis o hipertrofia adiposa por el uso repetido de un solo lugar. Sin embargo, la considerable variabilidad del ritmo de absorción de sitios diferentes, en particular con el ejercicio, contribuye a la inestabilidad del control glucémico en ciertos tipos de diabéticos tipo 1, si los sitios de inyección se rotan con mucha frecuencia en distintas áreas del cuerpo. Por consiguiente, es mejor limitar estos sitios que una sola región del cuerpo y rotarlos dentro de esa área. Para las inyecciones subcutáneas se recomienda el abdomen, porque se ha demostrado que la insulina regular se absorbe con más rapidez ahí que en otros sitios subcutáneos. El efecto de las regiones anatómicas parece ser mucho menos pronunciado con los análogos de insulina.

b. Plumillas inyectoras de insulina

Las plumillas de insulina eliminan la necesidad de llevar frascos ámpula de insulina y jeringas. Existen cartuchos de insulina lispro, insulina aspártica e insulina glargina para las plumillas reutilizables. También existen plumillas ya preparadas de insulina lispro, insulina aspártica, insulina glulisina, insulina determir, insulina glargina, insulina degludec, NPH, 70% NPH/30% insulina regular, 75% NPL/25% insulina lispro, 50% NPL/50% insulina lispro y 70% insulina aspártica protamina/30% insulina aspártica. Las jeringas desechables se encuentran disponibles con agujas de calibre 29, 31 y 32, y con longitudes de 4, 5, 6, 8 y 12.7 mm.

c. Bombas para insulina

En Estados Unidos, Medtronic Mini-Med, Animas, Insulet, Roche y Tandem producen bombas de infusión subcutánea continua de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion) operadas por baterías. Esas bombas son pequeñas (tamaño similar al de un radiolocalizador) y muy fáciles de programar. Poseen muchas características, incluidas la capacidad para establecer varios ritmos basales durante las 24 h y ajustar la hora en la que se aplican las dosis rápidas. También detectan la elevación de la presión si el catéter se dobla. El catéter que conecta el reservorio de insulina con la cánula subcutánea puede desconectarse, lo que permite al paciente no emplear la bomba por un tiempo (p. ej., para bañarse). Omnipod (Insulet Corporation) es un sistema de infusión de insulina en el que están integrados en una unidad (pod, vaina) el reservorio de insulina y el equipo de infusión, por lo que no tiene un catéter (bomba de parche electrónico). La vaina, colocada en la piel, suministra insulina subcutánea, basal y en bolo, según instrucciones transmitidas en forma inalámbrica desde un asistente digital personal. La gran ventaja de la infusión subcutánea continua de insulina (CSII) es que permite establecer un perfil inicial adaptado al paciente. Por lo tanto, la persona es capaz de comer con menor cuidado del horario porque la infusión basal de insulina debe mantener la glucosa sanguínea constante entre las comidas. Además, la capacidad para ajustar la infusión basal de insulina facilita al paciente mantener las oscilaciones glucémicas que ocurren durante el ejercicio. Las bombas también tienen software que ayuda al diabético a calcular los bolos con base en la lectura de la glucosa y los carbohidratos que se consumen. Mantienen el registro del tiempo transcurrido desde el último bolo de insulina y se lo recuerda al paciente cuando intenta aplicar un bolo adicional de corrección antes que haya desaparecido el efecto del bolo previo (característica de "insulina a bordo"). Esta característica reduce el riesgo de una corrección excesiva, con la hipoglucemia consecuente.

El tratamiento con CSII es apropiado para personas con diabetes tipo 1 motivadas, metódicas, educadas acerca de la enfermedad (dieta, acción de la insulina, tratamiento de la hipoglucemia e hiperglucemia) y dispuestas a vigilar su glucosa sanguínea cuatro a seis veces al día. Las complicaciones conocidas de la CSII incluyen cetoacidosis, la cual puede ocurrir cuando se interrumpe la aplicación de insulina, e infecciones cutáneas. Las desventajas son su costo y el tiempo que deben invertir los médicos y el personal para iniciar el tratamiento.

V-go es una bomba mecánica de parche diseñada en particular para personas con diabetes tipo 2 que mantienen un régimen de insulina basal con bolos. El dispositivo se ajusta para aplicar una de tres dosis fijas basales fijas y planas (20, 30 o 40 unidades) en 24 horas (momento en el cual debe reponerse) y cuenta con un botón que aplica dos unidades por activación para ayudar a cubrir las comidas.

d. Insulina inhalada

La preparación en polvo seco de insulina regular humana recombinante suministrada por inhalación (tecnoesferas de insulina) ha sido aprobada para su uso en adultos con diabetes. Los estudios de farmacocinética demostraron que las tecnoesferas de insulina se absorben con rapidez con concentraciones máximas de insulina en 12 a 15 min con reducción de las concentraciones a cifras basales en término de tres horas. Los estudios de farmacodinámica demostraron que la mediana de tiempo para lograr el efecto máximo con la insulina inhalada es de casi 1 h y que disminuye a cifras basales en casi 3 h. Por el contrario, la mediana de tiempo para lograr el efecto máximo con la insulina lispro subcutánea es de casi 2 h y disminuye a cifras basales en 4 h. En estudios clínicos, las tecnoesferas de insulina combinadas con insulina basal fue eficaz para reducir las concentraciones de glucosa con la misma eficacia que los análogos de insulina de acción rápida combinados con insulina basal. Está disponible como cartuchos de un sólo uso, con código de colores, que suministran 4, 8 o 12 U inmediatamente antes de las comidas. El fabricante suministra un cuadro de conversión de dosis; los pacientes que se inyectan hasta 4 U de un análogo de insulina de acción rápida deben utilizar un cartucho de 4 U. Los que se inyectan 5 a 8 U deben utilizar el cartucho con 8 U. Si la dosis es de 9 a 12 U de insulina de acción rápida antes de la comida, deben utilizar un cartucho de 4 U y otro de 8 U, o bien utilizar un cartucho de 12 unidades. El inhalador tiene el tamaño de un silbato deportivo habitual.

La reacción secundaria más común de la insulina inhalada fue tos, la cual afectó a 27% de los pacientes. En los primeros tres meses de uso se observó una reducción pequeña en la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1]), que persistió en el periodo de vigilancia por más de dos años. La insulina inhalada está contraindicada en fumadores y en pacientes con neumopatía, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Debe realizarse espirometría para identificar enfermedad pulmonar potencial antes de iniciar el tratamiento. Durante los estudios clínicos, hubo dos casos de cáncer pulmonar en pacientes que recibían insulina inhalada y ninguno en el grupo testigo. Todos los pacientes en quienes se desarrolló cáncer pulmonar tenían antecedente de tabaquismo. Hubo dos casos de carcinoma epidermoide de pulmón en no fumadores expuestos a insulina inhalada; estos casos ocurrieron después de haber completado los estudios clínicos. Se reportaron casos de cáncer pulmonar en fumadores que utilizaron con anterioridad preparaciones de insulina inhalada. La tasa de incidencia en el grupo tratado con insulina inhalada fue de 0.13 × 1 000 años-paciente y de 0.03 × 1 000 años-paciente en el grupo testigo.

D. Trasplante

1. Trasplante de páncreas

Todos los pacientes con uremia y diabetes tipo 1 que son elegibles para trasplante renal deben considerarse elegibles para trasplante de páncreas. Los criterios de elegibilidad incluyen individuos <55 años de edad con mínimo riesgo cardiovascular. Las contraindicaciones incluyen arteriopatía coronaria no susceptible de corrección, enfermedad vascular periférica amplia y obesidad significativa (peso >100 kg). El trasplante de páncreas puede ocurrir al mismo tiempo que el trasplante renal o después de éste. Los pacientes que se someten a este procedimiento simultáneo de páncreas y riñón tienen una probabilidad de 85% de supervivencia del injerto pancreático y 69% después de cinco años. El trasplante pancreático, en ausencia de necesidad de trasplante renal, sólo debe considerarse en pacientes infrecuentes que no responden a otras medidas terapéuticas con insulina y que tienen hipoglucemia grave frecuente o complicaciones relacionadas con la falta de control metabólico que ponen en peligro su vida. La supervivencia con el trasplante sólo de páncreas es de 78% al primer año y de 54% a cinco años.

2. Trasplante de los islotes

La pancreatectomía es curativa para el síndrome doloroso intenso asociado con la pancreatitis crónica. Sin embargo, la pancreatectomía puede ocasionar diabetes quirúrgica. La recolección de islotes del páncreas extirpado y el autotrasplante hacia el hígado (a través de la vena porta) puede prevenir el desarrollo de diabetes o bien, ocasiona una diabetes "leve" (función parcial de los islotes) que es más fácil de tratar. Como los islotes son autólogos no es necesaria la inmunodepresión. El número de islotes trasplantados es el principal factor pronóstico de dependencia de la insulina.

Las personas con diabetes tipo 1 pueden volverse independientes de la insulina después de recibir islotes aislados de páncreas de donador (alotrasplante de islotes). Los islotes aislados se infunden en la vena porta por vía transhepática percutánea y se instalan en el hígado, desde donde liberan insulina como respuesta a los estímulos fisiológicos. Es necesaria la inmunosupresión de largo plazo para prevenir el rechazo del aloinjerto y para suprimir los procesos autoinmunitarios que condujeron a la enfermedad en primer lugar. Se ha demostrado independencia de insulina por más de cinco años en pacientes con inmunosupresión de inducción mediante anticuerpo anti-CD3 o globulina anti-timocito, e inhibidores de la calcineurina, inhibidores de mTor y mofetilo de micofenolato como régimen de mantenimiento. Están en marcha investigaciones de trasplante de células insulares, con tipos diferentes y combinaciones de fármacos inmunodepresores. Una limitación sustancial es la necesidad de más de una infusión de islotes para lograr la independencia de la insulina. Esto se debe a la pérdida significativa de los islotes durante el aislamiento y el periodo previo al injerto. El alotrasplante de islotes a la fecha es un procedimiento experimental y su aplicación amplia dependerá de mejorar las tasas de independencia de insulina con una infusión y también al demostrar que los resultados a largo plazo son tan buenos como los que se observan con sólo el trasplante de páncreas.

Pasos en el tratamiento del paciente diabético

A. Examen diagnóstico

Debe intentarse caracterizar la diabetes como tipo 1 o tipo 2 con base en las manifestaciones clínicas y en la presencia o no de cetonuria junto con la glucosuria. Es preciso identificar las manifestaciones que sugieren insensibilidad de órgano-blanco a la insulina, como la obesidad visceral y la acantosis nigricans. Deben documentarse los antecedentes familiares, no sólo de la presencia de diabetes en otros miembros de la familia, sino también la edad de inicio, su asociación con la obesidad, la necesidad de insulina y si causó complicaciones. Para el paciente ocasional, la cuantificación de los anticuerpos ICA, GAD65, IAA, ICA 512 y transportador de zinc 8, ayuda a distinguir entre ambos tipos de diabetes. Muchos pacientes en los que acaba de diagnosticarse diabetes tipo 1 aún tienen producción endógena de insulina significativa y es posible que las concentraciones de péptido C no permitan distinguir en forma fiable el tipo de la enfermedad. Deben registrarse otros factores que aumenten el riesgo cardiaco, como antecedentes de tabaquismo, presencia de hipertensión o hiperlipidemia, o uso de anticonceptivos orales.

El diagnóstico de laboratorio de la diabetes debe documentar una concentración de glucosa plasmática en ayuno >126 mg/100 ml (7 mmol/L) o valores posprandiales consistentes mayores de 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L) o HbA_1c de al menos 6.5%, además de valorar si la glucosuria se acompaña de cetonuria. La medición de HbA_1c también es útil para valorar la efectividad del tratamiento futuro. Las valoraciones iniciales incluyen triglicéridos plasmáticos en ayuno, colesterol total, HDL, electrocardiografía, pruebas de función renal, pulsos periféricos, así como valoraciones neurológica, podiátrica y oftalmológica como guía para estudios futuros.

B. Educación al paciente (entrenamiento para el tratamiento por el propio paciente)

Como la diabetes es un trastorno que dura toda la vida, es probable que la educación del paciente y su familia sea la obligación más importante del médico que ofrece la atención inicial. Las mejores personas para tratar una enfermedad que se afecta de manera considerable por las fluctuaciones diarias en el estrés ambiental, ejercicio, dieta e infecciones son los pacientes mismos y sus familias. El "programa de enseñanza" debe incluir explicaciones por parte del médico o personal de enfermería sobre la naturaleza de la diabetes; los peligros potenciales agudos y crónicos, y la forma en que pueden reconocerse pronto, prevenirse y tratarse. Debe hacerse énfasis en la vigilancia personal de la glucosa sanguínea, sobre todo en diabéticos que necesitan insulina; además, debe instruirse sobre las pruebas apropiadas y registro de los datos.

Los pacientes que utilizan insulina deben tener conocimiento de las acciones de la insulina basal y de los bolos de insulina. Se les debe enseñar a determinar si la dosis basal es la apropiada y cómo ajustar la dosis de insulina de acción rápida según el contenido de carbohidratos de una comida. Los pacientes y sus familiares, y amigos deben saber reconocer los signos y síntomas de hipoglucemia y cómo tratar las reacciones de la misma. El ejercicio extenuante puede causar hipoglucemia, por lo que es necesario enseñar a los diabéticos a reducir la dosis de insulina si anticipan actividad extenuante, o a tomar carbohidratos complementarios. La inyección de insulina en un sitio muy alejado de los músculos más activos en el ejercicio ayuda a aminorar la hipoglucemia inducida por el ejercicio, ya que la insulina inyectada en la proximidad de un músculo en actividad puede movilizarse con mayor rapidez. El entrenamiento atlético también aumenta la eficacia de la insulina y en consecuencia deben ajustarse las dosis. Las infecciones pueden ocasionar resistencia a la insulina, y los pacientes deben ser instruidos sobre cómo manejar la hiperglucemia con insulina complementaria de acción rápida.

Los objetivos para el control de la glucemia deben elevarse en forma apropiada en ancianos, ya que corren un mayor riesgo en caso de hipoglucemia y tienen un menor beneficio de largo plazo con el control glucémico más rígido. Deben recibir asesoría sobre la higiene personal que incluya instrucciones detalladas sobre el cuidado de los pies y los dientes. Incluso deben recibir atención dental periódica para evitar complicaciones a este nivel. Todas las infecciones (en especial las piógenas) inducen la liberación de concentraciones altas de antagonistas contra la insulina, como catecolaminas o glucagón, por lo que elevan mucho las necesidades de insulina. Los pacientes que usan fármacos hipoglucemiantes orales podrían descompensarse en estos casos y requerir insulina por cierto tiempo. Se debe informar a los pacientes sobre las agencias comunitarias, como los capítulos de la Diabetes Association, que pueden servir como fuente continua de instrucción.

Por último, se realiza un esfuerzo enérgico para alentar a los pacientes diabéticos con diagnóstico reciente a dejar de fumar, ya que la vasculopatía periférica de grandes vasos y la retinopatía debilitante son menos frecuentes en los diabéticos no fumadores.

C. Tratamiento

El tratamiento se individualiza con base en el tipo de diabetes y las necesidades específicas de cada paciente. Sin embargo, pueden esbozarse ciertos principios para los estados hiperglucémicos de distintos tipos.

1. Diabetes tipo 1

Por lo general, los regímenes tradicionales con aplicación de insulina una o dos veces al día son ineficaces en diabéticos tipo 1 sin insulina endógena residual. A estos pacientes se les debe dar información y asesoría con base en los hallazgos del DCCT (véase antes) sobre las ventajas de aplicar múltiples inyecciones de insulina junto con la vigilancia personal de la glucosa sanguínea. Si se intenta llevar la glucemia casi al nivel normal, son necesarias por lo menos cuatro cuantificaciones de la glucosa en sangre capilar y tres o cuatro inyecciones de insulina.

Una combinación de análogos de insulina de acción rápida con análogos de insulina de acción prolongada permite una sustitución más fisiológica de esta hormona. Los primeros se sugirieron como una alternativa más segura y conveniente a la insulina humana regular para uso preprandial. En una investigación en que se compararon la insulina regular y la lispro, las dosis diarias de la hormona y los niveles de HbA1c fueron similares, pero en el caso de la insulina lispro mejoró el control posprandial, aminoró el número de episodios de hipoglucemia y mejoró la comodidad del diabético en comparación con la insulina regular. Sin embargo, por su duración relativamente corta (no más de 3 a 4 h), es necesario combinar análogos de insulina de acción rápida con aquellos de acción más prolongada para ofrecer una cobertura basal y evitar hiperglucemia antes de la siguiente comida. Además del contenido de carbohidratos de los alimentos, debe considerarse el efecto de la ingestión simultánea de grasa como un factor para determinar la dosis de análogo de insulina de acción rápida necesaria para controlar el incremento de la glucemia durante y justo después de la comida. Con el bajo contenido de carbohidratos y la ingestión elevada de grasas existe un mayor riesgo de hipoglucemia con la insulina lispro en las 2 h siguientes a la comida. El cuadro 27-8 ilustra algunos regímenes con un análogo de insulina de acción rápida e insulina detemir o insulina glargina que podrían ser apropiados para una persona de 70 kg con diabetes tipo 1 cuyas comidas aportan una cantidad estándar de carbohidratos con contenido moderado a bajo de grasa.

Por lo general, la insulina glargina se administra una vez por la tarde para proporcionar cobertura por 24 h; ésta no puede mezclarse con ninguna de las otras y debe administrarse en una inyección separada. Hay pacientes ocasionales en los que la insulina glargina no parece durar 24 h; en tales casos, es necesario aplicarla dos veces al día. En ocasiones también se aplica la insulina detemir dos veces al día para obtener una cobertura basal adecuada por 24 h. Pueden administrarse pequeñas dosis de NPH (~3 a 4 unidades) con cada comida para ofrecer cobertura basal diurna con una dosis más alta por la noche. A diferencia de los análogos de insulina de acción prolongada, la NPH puede mezclarse en la misma jeringa con la insulina lispro, insulina aspártica e insulina glulisina.

En la actualidad, la infusión subcutánea continua de insulina (CSII) con dispositivos de "circuito abierto" operados con batería proporciona la medida más flexible, hace posible ajustar distintos ritmos basales durante las 24 h y permite a los pacientes retrasar o saltar las comidas, además de variar el tamaño y composición de éstas. La dosis casi siempre se basa en la aplicación de 50% de la dosis estimada de insulina como base y el resto como bolos intermitentes antes de las comidas. Por ejemplo, un varón de 70 kg que necesita 35 unidades de insulina al día podría requerir una tasa basal de 0.7 unidades por hora durante las 24 h, salvo por el periodo de las 3:00 a 8:00 a.m., cuando serían adecuadas 0.8 unidades por hora (para el fenómeno del amanecer; la sensibilidad hística disminuida a la insulina entre las 5:00 a 8:00 a.m.). El bolo para la comida depende del contenido de carbohidratos y el valor de glucosa sanguínea anterior a la comida. Un esquema inicial frecuente consiste en aplicar 1 unidad por 15 g de carbohidratos más 1 unidad por 50 mg/100 ml (2.8 mmol/L) de glucosa por arriba de una concentración determinada (p. ej., 120 mg/100 ml [6.7 mmol/L]). Los ajustes adicionales a la dosis basal y los bolos dependen de los resultados de la vigilancia de la glucosa. La mayoría de los pacientes utiliza análogos de insulina de acción rápida en las bombas. Uno de los problemas terapéuticos más difíciles en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1 es efectuar el ajuste en la dosis de insulina cuando la concentración de glucosa sanguínea es alta antes del desayuno. Algunas veces, la hiperglucemia anterior al desayuno se debe al efecto Somogyi, en el que la hipoglucemia nocturna ocasiona un brote de hormonas contrarreguladoras para producir concentraciones altas de glucosa sanguínea alrededor de las 7:00 a.m. Sin embargo, una causa más frecuente de hiperglucemia antes del desayuno es la disminución de las concentraciones circulantes de insulina por la mañana. Además, hasta en 75% de los diabéticos tipo 1 se presenta el "fenómeno del amanecer" y puede agravar la hiperglucemia.

El diagnóstico de la causa de la hiperglucemia previa al desayuno puede facilitarse con la autovigilancia de la glucemia a las 3:00 AM, además de las mediciones habituales a la hora de acostarse y a las 7:00 a.m. (cuadro 27-9). Esto es necesario sólo algunas noches; cuando se reconoce un patrón particular con la vigilancia de la glucemia durante la noche, es posible tomar medidas terapéuticas adecuadas. El efecto Somogyi puede tratarse con la eliminación de la dosis de insulina intermedia a la hora de la cena y administración de una dosis más baja al acostarse, o con el consumo de más alimento a la hora de acostarse. Cuando la causa es el descenso de las concentraciones de insulina, se aumenta la dosis nocturna o se cambia de la hora de la cena a la hora de acostarse (o se aplica en ambos horarios). Una dosis de insulina glargina o insulina detemir a la hora de acostarse produce concentraciones hormonales más sostenidas durante la noche que la NPH humana y puede ser eficaz en la hiperglucemia anterior al desayuno resistente al tratamiento. Si esto falla, tal vez sea necesario el tratamiento con bomba de insulina.

2. Diabetes tipo 2

Las recomendaciones terapéuticas se basan en las contribuciones relativas de la insuficiencia de células β y la insensibilidad a la insulina en pacientes individuales. Siempre debe considerarse la posibilidad de que un paciente individual tenga una causa específica para la diabetes, sobre todo cuando no existe un antecedente familiar de diabetes tipo 2, o cuando no hay evidencia de obesidad central o resistencia a la insulina. Estas personas deben valorarse en busca de otros tipos de diabetes, como LADA o MODY. A los pacientes con LADA se les debe prescribir insulina cuando se diagnostica la enfermedad y se tratan como diabéticos tipo 1. También es importante señalar que muchos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen pérdida progresiva de la función celular β y requerirán intervenciones terapéuticas adicionales con el tiempo.

a. Reducción de peso

Una de las principales formas de tratamiento para los pacientes obesos tipo 2, es la reducción de peso. La normalización de la glucemia se puede lograr con la pérdida de peso y la mejoría en la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Una combinación de restricción calórica, aumento de la actividad física y modificación del comportamiento es necesaria para que un programa de reducción de peso sea exitoso. El comprender los riesgos asociados con el diagnóstico de diabetes puede motivar al paciente a perder peso.

En algunos sujetos deben considerarse las opciones médicas o quirúrgicas para la pérdida de peso. El orlistat, la fentermina con topiramato, la lorcaserina, la naltrexona con bupropion de liberación extendida y la liraglutida en altas dosis (3 mg al día), son fármacos para pérdida de peso aprobados para usarlos en combinación con dieta y ejercicio (cap. 29). El orlistat es un inhibidor reversible de las lipasas gástrica y pancreática e impide la hidrólisis y la absorción de triglicéridos de los alimentos. Se le obtiene sin receta y en fármacos obtenidos con receta. En estudios anuales hechos en obesos con diabetes de tipo 2, quienes recibieron orlistat perdieron más peso, tuvieron valores menores de HbA_1c y mostraron mejores perfiles de lípidos. Los principales efectos adversos se observaron en el tubo digestivo, con manchado transanal oleoso, heces grasientas, flatulencia y urgencia para la defecación con incremento en el número de evacuaciones por día. También se produjo absorción deficiente de vitaminas liposolubles y fue necesario que los pacientes recibieran un comprimido multivitamínico que contenía vitaminas liposolubles, cuando menos dos horas antes o dos horas después de administrar el orlistat. Se han señalado con el uso de tal fármaco casos de lesión hepática grave, aunque no se ha confirmado una relación de causa y efecto.

La fentermina es una amina simpaticomimética que estimula la liberación de noradrenalina desde el hipotálamo. El topiramato se utiliza más bien como anticonvulsivo, pero al parecer también aplaca el apetito. En un estudio de fase 3 que duró 56 semanas con una mezcla de fentermina/topiramato de liberación extendida, junto con dieta y modificaciones en el modo de vida, se logró una pérdida ponderal de 10 kg (9.8%) en comparación con la disminución de 1.4 kg (1.2%) con el placebo. Como cabría esperar, el grupo de diabéticos que recibió tratamiento activo mostró mayores disminuciones en los niveles de HbA_1c y un número menor de pacientes con prediabetes que recibieron tratamiento activo evolucionó hasta mostrar diabetes. Las reacciones adversas son compatibles con las de los fármacos de la combinación y las más frecuentes fueron parestesias, mareos, disgeusia, insomnio, estreñimiento y xerostomía. El topiramato empeora la depresión y también agrava el riesgo de ideas suicidas. Es un fármaco teratógeno y en Estados Unidos la FDA ha exigido al fabricante hacer una valoración de riesgos (REMS). El fármaco se obtiene únicamente a través de farmacias de especialidades.

El lorcaserin es un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina subtipo 2C (5-HT_2C), subclase de receptor que regula el ánimo y el apetito. En un estudio que duró 52 semanas, los pacientes que recibieron lorcaserin mostraron una pérdida ponderal de 8.1 kg (8.2) en comparación con 3.2 kg observado en el grupo testigo, que recibió placebo (3.3%). Las principales reacciones adversas fueron cefalea y náusea. La fenfluramina, agonista del receptor 5-HT_2B, fue relacionada con una valvulopatía cardiaca por serotonina. Sin embargo, la activación del receptor mencionado al parecer no se acompaña de valvulopatía alguna. La sibutramina, combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina fue moderadamente eficaz para inducir pérdida de peso, pero se le retiró del mercado estadounidense por el vínculo que tuvo por un mayor riesgo cardiovascular.

La naltrexona es un antagonista de los receptores opiodes μ y κ y se utiliza para tratar la dependencia de alcohol y de opioides. El bupropion es un agonista parcial a nivel del receptor opioide mu y antagonista del receptor κde opioides y un agonista parcial del receptor de nocicepción; se le utiliza para combatir la depresión, trastornos estacionales de la afectividad y también como un complemento para abandonar. La combinación de naltrexona/bupropion de liberación extendida, aunado a dieta y ejercicio en sujetos diabéticos, produjo un 2% más de pérdida ponderal que el placebo, al año de estudio. La pérdida de peso con el fármaco fue mayor en el estudio de obesos sin diabetes (4.1%). En personas que recibieron dicho producto se señalaron graves problemas neuropsiquiátricos y convulsiones. No debe administrarse naltrexona a personas que reciben opioides por periodos prolongados. También se interrumpirá la combinación de los dos fármacos mencionados si el paciente necesita opioides y a veces se requieren dosis menores de estos últimos.

La liraglutida 3 mg es un agonista del receptor de GLP-1. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de una dosis de 0.6-1.8 mg para tratar la diabetes de tipo 2 y se acompaña de pequeña pérdida ponderal. Se ha aprobado en ese país la dosis de 3 mg para pérdida ponderal en combinación con dieta y ejercicio. En los obesos no diabéticos, la liraglutida, junto con la dieta y el ejercicio, produjo 4.5% más de pérdida ponderal que el placebo, al año de tratamiento. En el estudio con diabéticos, la pérdida ponderal promedio con el fármaco fue de 3.7% en comparación con el placebo al año. Entre las reacciones adversas comunes están náuseas, vómitos y diarrea. Las reacciones adversas graves incluyen la pancreatitis. No debe utilizarse tal fármaco en personas con neoplasia endocrina múltiple 2 (MEN 2) o con antecedente familiar de cáncer medular de tiroides.

La cirugía bariátrica (procedimiento en Y de Roux, colocación de banda o manga gástrica, derivación biliopancreática con inversión duodenal) casi siempre conduce a la pérdida sustancial de peso y mejoría en las concentraciones de glucosa. Un metaanálisis que valoró el impacto de la cirugía bariátrica en pacientes con diabetes e IMC de 40 kg/m² o más, indicó que 82% de los pacientes tuvo resolución en las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la diabetes en los primeros dos años después de la cirugía, y 62% permaneció libre de diabetes más de dos años posteriores a la intervención quirúrgica. La mejoría fue más notable en el procedimiento que ocasionó la mayor reducción ponderal (derivación biliopancreática con inversión duodenal). Sin embargo, hubo una deserción elevada de pacientes disponibles para seguimiento y poca información sobre los diferentes tipos étnicos. Después de la cirugía bariátrica, existe recuperación del peso y se espera que 20 a 25% de la pérdida ponderal se recupere en 10 años. El impacto de esta ganancia de peso sobre la recurrencia de diabetes depende principalmente del grado de disfunción de la célula beta. Así mismo, los cambios anatómicos ocasionados por la cirugía contra la absorción deficiente pueden originar desnutrición proteínica y deficiencia de vitaminas y minerales. Son frecuentes las deficiencias de calcio, ácido fólico, hierro y vitaminas D, B₁₂, A y K de importancia clínica. Por la razón expuesta, las personas a quienes se practican procedimiento uirúrgicos que inducen malaabsorción necesitan complementos permanentemente y vigilancia por parte de un grupo conocedor de posibles deficiencias. También pueden observarse síntomas de vaciamiento rápido de fase temprana y tardía.

Los pacientes no obesos con diabetes tipo 2 a menudo tienen aumento de la adiposidad visceral, el conocido como paciente metabólicamente obeso con peso normal. Se hace énfasis en la pérdida de peso, pero el ejercicio se mantiene como un aspecto importante del tratamiento.

b. Fármacos hipoglucemiantes

En la figura 27-2 se describe el método terapéutico basado en el algoritmo de consenso propuesto por la American Diabetes Association y por la European Association for the Study of Diabetes. La recomendación actual es iniciar el tratamiento con metformina al momento del diagnóstico y no esperar para ver si el paciente puede lograr el control de la glucemia con reducción de peso y ejercicio. Véase la revisión de los medicamentos individuales, antes. La metformina es beneficosa porque además de disminuir el nivel de glucosa sin el riesgo de hipoglucemia, también aminora el nivel de triglicéricos séricos e induce pérdida de peso leve. En el estudio UKPDS, el uso de dicho hipoglucemiante en los obesos se acompañó de disminución del riesgo de episodios cardiovasculares agudos. Sin embargo, no se le pudo utilizar en individuos con nefropatía terminal y aparecen a veces efectos adversos en el tubo digestivo, incluso con las dosis más pequeñas, que persisten con el tiempo. En las circunstancias mencionadas, la selección del agente inicial depende de diversos factores como son cuadros patológicos coexistentes, reacciones adversas a los fármacos, posibilidad de que el enfermo haga mediciones seriadas para detectar hipoglucemia, costo del medicamento y preferencias del paciente y del clínico. La pioglitazona mejora la resistencia periférica a la insulina y disminuye el nivel de glucosa, sin llegar a la hipoglucemia. Entre las reacciones adversas problemáticas está el incremento ponderal, retención de líquidos e insuficiencia cardiaca, mayor riesgo de fracturas en mujeres y posible mayor riesgo de cáncer vesical. El fármaco en cuestión está contraindicado en personas con una hepatopatía activa y en sujetos cuyo nivel de enzimas hepáticas aumenta 2.5 veces o más respecto al límite superior de lo normal. Los inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa, miglitol) tienen modestos efectos hipoglucemiantes y reacciones adversas en el tubo digestivo. La exenatida o la liraglutida, agonistas del receptor GLP-1, muestran un menor riesgo de ocasionar hipoglucemia, que las sulfonilureas, e inducen pérdida de peso; sin embargo, es necesario administrarlas por inyección. Tales fármacos originan náuseas, a veces pancreatitis y están contraindicados en sujetos con gastroparesia. Los inhibidores de DPP-4 (como sitagliptina) también conllevan un menor riesgo de hipoglucemia y no causan náuseas y vómitos. Se le usa asimismo en sujetos con trastornos renales. Sin embargo, ha habido señalamientos de reacciones alérgicas graves que incluyen anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Hay también preocupación de que pudiera, a semejanza de los agonistas del receptor GLP-1, ocasionar pancreatitis. Los inhibidores de SGLT2 como la canagliflozina disminuyen los niveles de glucosa en el ayuno y pospandiales. También conllevan un menor riesgo de hipoglucemia, inducen pérdida de peso y aminoran los niveles de presión arterial . Sin embargo, agravan el riesgo de micosis en genitales e infecciones del aparato urinario. Originan disminución del volumen circulante y son menos eficaces en individuos con nefropatías.

Cuando la diabetes no se controla bien con el tratamiento inicial (por lo general metformina), debe añadirse un segundo fármaco. Las sulfonilureas han estado disponibles desde hace muchos años y su uso en combinación con metformina está bien establecido. Sin embargo, tienen tendencia a causar hipoglucemia y aumento de peso. En pacientes con hiperglucemia después de una comida rica en carbohidratos (como la comida principal del día), un secretagogo de acción corta (repaglinida o nateglinida) antes de las comidas podría ser suficiente para obtener concentraciones de glucosa que estén en el intervalo deseado. Los enfermos con resistencia grave a la insulina podrían ser elegibles para pioglitazona. Los que están muy preocupados por el aumento de peso podrían beneficiarse con una prueba de agonista del receptor para GLP-1 o inhibidor de la DPP-4 o inhibidor SGLT2. Si dos fármacos son insuficientes, se agrega un tercero, aunque los datos sobre la eficacia con esta combinación son limitados.

Cuando la combinación de fármacos orales (y agonistas de GLP-1 inyectables) no logra la euglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, debe iniciarse el tratamiento con insulina. Pueden ser eficaces varios regímenes con dicha hormona. Uno de los propuestos es continuar el tratamiento combinado oral para luego sólo agregar una dosis de NPH o un análogo de insulina de acción prolongada a la hora de acostarse (insulina glargina o insulina detemir) para reducir la producción hepática de glucosa nocturna excesiva y mejorar la glucemia en ayuno. Si el paciente no alcanza la glucemia deseada durante el día, puede iniciarse el tratamiento con insulina durante el día. Un régimen de insulina útil en tales circunstancias es una dosis dividida de mezcla 70/30 NPH/regular (o Humalog Mix 75/25 o NovoLogMix 70/30) antes del desayuno y antes de la comida. Si este régimen no alcanza concentraciones satisfactorias de glucemia o se acompaña de una frecuencia inaceptable de episodios hipoglucémicos, puede instituirse un régimen más intensivo con múltiples inyecciones de insulina, como en los diabéticos tipo 1. La metformina reduce sobre todo la producción hepática de glucosa y es razonable continuar este fármaco cuando se inicia la insulina. La pioglitazona, que mejora la sensibilidad periférica a la insulina, puede usarse junto con la insulina, pero esta combinación se acompaña de mayor ganancia de peso y edema periférico. Las sulfonilureas también conservan su beneficio. Hay poca información sobre los beneficios de continuar los agonistas del receptor para GLP-1 o los inhibidores de la DPP-4 o los inhibidores de SGLT2 una vez que se inicia la insulina. Deben continuarse las medidas para pérdida de peso incluso después de iniciar la insulina; podrían permitir la simplificación del régimen terapéutico futuro.

D. Concentraciones aceptables de control glucémico

Un objetivo razonable del tratamiento es corregir la hiperglucemia sin causar hipoglucemia grave ni frecuente. Los criterios del control "aceptable" incluyen lo siguiente: 1) glucemia de 90 a 130 mg/100 ml (5 a 7.2 mmol/L) antes de las comidas y después del ayuno nocturno; 2) concentraciones no mayores de 180 mg/100 ml (10 mmol/L) una hora después de las comidas y 150 mg/100 ml (8.3 mmol/L) dos horas después de las comidas, y 3) concentración de HbA_1c <7% en los adultos sin embarazo. Pueden ser adecuados criterios menos estrictos de HbA_1c para niños, pacientes con antecedente de hipoglucemia grave, esperanza de vida limitada o con enfermedad microvascular y macrovascular avanzada. En el paciente anciano frágil puede ser razonable un objetivo cercano a 8% para la HbA_1c (glucemia preprandial entre 150 y 159 mg/100 ml), aunque no hay evidencia formal. El estudio UKPDS demostró que el control de la presión sanguínea era tanto o más significativo que el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 en lo referente a la prevención de complicaciones microvasculares y macrovasculares.

E. Complicaciones del tratamiento con insulina

1. Hipoglucemia

Las reacciones hipoglucémicas son las complicaciones más frecuentes en diabéticos tratados con insulina. Los signos y síntomas de hipoglucemia pueden dividirse en los causados por la estimulación del sistema nervioso autónomo y los derivados de la neuroglucopenia (glucosa insuficiente para la función normal del sistema nervioso central). Cuando la glucosa sanguínea desciende a cerca de 54 mg/100 ml (3 mmol/L), el paciente empieza a experimentar síntomas del sistema nervioso simpático (taquicardia, palpitaciones, transpiración, temblor) y parasimpático (náusea, hambre). Si se ignoran estos síntomas autonómicos y la concentración de glucosa disminuye aún más (alrededor de 50 mg/100 ml [2.8 mmol/L]), aparecen síntomas de glucopenia neurológica que incluyen irritabilidad, confusión, visión borrosa, cansancio, cefalea y dificultad para hablar. Un descenso adicional de la glucemia conduce a la pérdida de la conciencia o incluso a las convulsiones. Cuando hay episodios repetidos de hipoglucemia, el paciente se adapta y los síntomas autonómicos no aparecen hasta que las concentraciones sanguíneas de glucosa son mucho más bajas, por lo que los primeros síntomas se deben a menudo a la glucopenia neurológica. Este trastorno se conoce como "falta de conciencia de la hipoglucemia". Está demostrado que la falta de conciencia de la hipoglucemia puede revertirse si se mantienen las concentraciones de glucosa altas durante varias semanas. Excepto por la diaforesis, la mayor parte de los síntomas simpáticos de la hipoglucemia, está amortiguada en pacientes que reciben bloqueadores β. Aunque no hay una contraindicación absoluta, estos fármacos deben utilizarse con precaución en diabéticos que requieren insulina y se prefieren los bloqueadores selectivos β1.

La hipoglucemia puede ocurrir en pacientes que toman sulfonilureas, repaglinida y nateglinida, sobre todo si se trata de un anciano, tiene enfermedad renal o hepática, o si toma ciertos medicamentos concomitantes que alteran el metabolismo de las sulfonilureas (p. ej., fenilbutazona, sulfonamidas o warfarina). Es más frecuente con el uso de sulfonilureas de acción prolongada que con las de acción corta. De lo contrario, la hipoglucemia en los diabéticos tratados con insulina es consecuencia de tres factores: aspectos conductuales, alteración de los sistemas contrarreguladores y complicaciones de la diabetes.

Los aspectos conductuales incluyen la inyección de una dosis excesiva de insulina para la cantidad de carbohidratos ingeridos. La ingestión excesiva de alcohol, sobre todo con el estómago vacío, también puede causar hipoglucemia. En pacientes con diabetes tipo 1, la hipoglucemia puede ocurrir durante el ejercicio, incluso varias horas después de éste, por lo que es necesario vigilar la glucemia y hacer ajustes en los alimentos y la insulina. A algunos individuos no les gusta que sus concentraciones de glucosa estén elevadas y tratan en forma intensiva cualquier nivel elevado de ésta. Tales personas que "acumulan" la insulina, es decir, que se aplican otra dosis de la hormona antes de que la primera inyección haya alcanzado su efecto completo, pueden presentar hipoglucemia.

Los aspectos contrarreguladores causantes de hipoglucemia incluyen alteración de la respuesta del glucagón, reacciones simpáticas suprarrenales y deficiencia de cortisol. Los sujetos con diabetes con más de cinco años de evolución pierden la respuesta del glucagón a la hipoglucemia. Como consecuencia, tienen una desventaja significativa para protegerse contra las concentraciones descendentes de glucosa. Una vez que se pierde la respuesta del glucagón, las respuestas simpáticas suprarrenales adquieren mayor importancia. Por desgracia, el envejecimiento, la neuropatía autonómica o la falta de conciencia de la hipoglucemia por las cifras bajas de glucosa repetidas amortiguan aún más las respuestas simpáticas suprarrenales. Algunas veces, las personas con diabetes tipo 1 desarrollan enfermedad de Addison; cuando esto ocurre, las necesidades de insulina descienden de manera significativa y, a menos que se reduzca la dosis de dicha hormona, se producen episodios recurrentes de hipoglucemia.

Las complicaciones de la diabetes que incrementan el riesgo de hipoglucemia incluyen neuropatía autonómica, gastroparesia y nefropatía crónica en etapa terminal. El sistema nervioso simpático es un recurso importante que alerta al sujeto acerca del descenso de la glucemia mediante el desarrollo de síntomas: taquicardia, palpitaciones, transpiración y temblor. La falla de las respuestas simpáticas suprarrenales aumenta el riesgo de hipoglucemia. Además, cuando se administra la insulina antes de una comida a los pacientes con gastroparesia, el punto máximo de acción de esta hormona puede ocurrir antes que se absorba el alimento, lo que reduce las concentraciones de glucosa. Por último, en la nefropatía crónica en etapa terminal, la hipoglucemia ocurre tal vez por el descenso de la depuración de insulina, así como por la pérdida de la contribución renal a la gluconeogénesis en el estado posterior a la absorción.

Para evitar y tratar la hipoglucemia inducida por insulina, el diabético debe portar tabletas de glucosa o jugo en todo momento. En la mayoría de episodios, la ingestión de 15 g de carbohidratos es suficiente para revertir la hipoglucemia. Es preciso instruir al paciente para que revise su glucemia después de 15 min y repita el tratamiento si la concentración aún es baja. Debe proporcionarse un estuche de urgencia con glucagón parenteral (1 mg) a todos los diabéticos que reciben insulina. Se instruye a los familiares o amigos acerca de la forma de aplicar la inyección intramuscular o subcutánea, en el glúteo, brazo o muslo, en caso de que el paciente esté inconsciente o rechace el alimento. Dicho fármaco en ocasiones causa vómito y se debe colocar al paciente inconsciente en decúbito lateral para proteger las vías respiratorias. El glucagón moviliza glucógeno hepático y eleva la glucemia alrededor de 36 mg/100 ml (2 mmol/L) en unos 15 min. Una vez que el paciente recupera el conocimiento, se administran más carbohidratos por VO. Todo diabético que reciba tratamiento con un fármaco hipoglucemiante debe usar un brazalete o collar de identificación con Alerta Médica, o portar una tarjeta en la cartera (1-800-ID-ALERT, y la dirección electrónica es www.medicalert.org).

El personal médico que corrige una hipoglucemia grave puede administrar 50 ml de una solución de glucosa al 50% por medio de infusión intravenosa rápida. Cuando la vía intravenosa no constituye una opción, puede inyectar 1 mg de glucagón por vía intramuscular.

2. Inmunopatología del tratamiento con insulina

Durante el tratamiento con insulina se producen en la diabetes por lo menos cinco clases moleculares de anticuerpos contra insulina: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Con el aumento del uso terapéutico de la insulina humana y de la insulina de cerdo purificada, se han vuelto muy raros los diversos síndromes inmunopatológicos, como la alergia, resistencia inmunitaria a esta hormona y lipoatrofia, ya que las concentraciones y la avidez de tales anticuerpos inducidos son bastante bajas.

a. Alergia a la insulina

La alergia a la insulina, o hipersensibilidad de tipo inmediato, es un trastorno raro en el que se observa urticaria local o sistémica causada por la liberación de histamina desde los mastocitos hísticos sensibilizados por la adherencia de anticuerpos IgE contra la insulina. En casos graves hay anafilaxia. Cuando sólo se ha utilizado insulina humana desde el principio del tratamiento, la alergia a esta hormona es extremadamente rara. Es probable que se necesiten antihistamínicos, corticoesteroides e incluso desensibilización, en particular cuando se observa hipersensibilidad sistémica. Existen informes de casos de empleo exitoso de insulina lispro en raros pacientes que tienen alergia generalizada a la insulina humana o resistencia a dicha hormona por una concentración alta de anticuerpos contra ésta.

b. Resistencia inmunitaria a la insulina

La mayoría de los pacientes tratados con insulina desarrolla una concentración baja de anticuerpos IgG contra esta hormona que neutraliza una pequeña proporción de su actividad. Con las antiguas insulinas animales se desarrollaban algunas veces concentraciones altas de anticuerpos circulantes, que ocasionaban necesidades muy grandes de insulina, a menudo más de 200 unidades al día. En la actualidad, esto se observa con poca frecuencia por el cambio a las insulinas porcinas muy purificadas o insulinas humanas y no hay informes de que ocurra con los análogos.

c. Lipodistrofia

En casos raros existe atrofia del tejido adiposo subcutáneo que causa excavaciones deformantes y áreas deprimidas en el sitio de inyección (eFig. 27–2). Esta complicación se debe a una reacción inmunitaria y se ha vuelto más rara con el desarrollo de preparaciones de insulina humana y muy purificada. Por otro lado, la hipertrofia adiposa es consecuencia de los efectos farmacológicos de la insulina que se deposita en el mismo sitio en repetidas ocasiones (eFig. 27–3). También puede ocurrir con las insulinas purificadas. La rotación de los sitios de inyección previene la lipohipertrofia. Hay un señalamiento del caso de un paciente que tenía lipohipertrofia por insulina humana resistente al tratamiento, pero se corrigió tal problema cuando se cambió a insulina lispro.

Complicaciones crónicas de la diabetes

Las manifestaciones clínicas tardías de la diabetes incluyen diversos cambios patológicos que afectan a los vasos pequeños y grandes, nervios periféricos y craneales, piel y cristalino. Tales lesiones conducen a hipertensión, nefropatía crónica en etapa terminal, ceguera, neuropatía autónoma y periférica, amputaciones de extremidades inferiores, infarto miocárdico y accidentes vasculares cerebrales. Estas manifestaciones tardías se relacionan con la duración de la diabetes después del inicio de la pubertad. En la diabetes tipo 1, hasta 40% de los pacientes desarrolla nefropatía crónica en etapa terminal, en comparación con menos de 20% de los diabéticos tipo 2. La retinopatía proliferativa, al final se desarrolla en ambos tipos, pero tiene una prevalencia un poco más alta en sujetos con diabetes tipo 1 (25% después de 15 años de evolución). En estos últimos, las complicaciones por nefropatía en etapa terminal son causa importante de muerte, mientras que aquellos con diabetes tipo 2 tienen mayor probabilidad de tener enfermedades macrovasculares que conducen a infarto miocárdico y apoplejías como principales causas de muerte. El tabaquismo incrementa de manera considerable el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en diabéticos.

A. Complicaciones oculares

1. Cataratas diabéticas

Los pacientes diabéticos desarrollan cataratas prematuras que parecen correlacionarse con la duración de la enfermedad y la gravedad de la hiperglucemia crónica. La glucosilación no enzimática de la proteína del cristalino es dos veces mayor en diabéticos que en personas no diabéticas de edad similar, lo cual contribuye a la formación prematura de cataratas.

2. Retinopatía diabética

Existen dos categorías principales de retinopatía diabética: no proliferativa y proliferativa (cap. 7) (eFigs. 27–4 y 27–5). El edema macular diabético puede presentarse en cualquier etapa. La retinopatía no proliferativa ("de fondo") representa la etapa más temprana de compromiso diabético de la retina y se caracteriza por cambios como microaneurismas, hemorragias puntiformes, exudados y edema retiniano. En esa etapa, se fugan proteínas, lípidos o eritrocitos de los capilares retinianos hacia la retina y cuando tal fenómeno aparece en la mácula (edema macular clinicamente grave) que es la zona en que está la concentración máxima de neuronas visuales, surge interferencia con la agudeza visual. Ello constituye la causa más frecuente de deficiencia visual en sujetos con diabetes de tipo 2. La prevalencia de retinopatía no proliferativa en pacientes con diabetes tipo 2 es de 60% después de 16 años.

La retinopatía proliferativa implica el crecimiento de capilares nuevos y tejido fibroso dentro de la retina y en la cámara vítrea. Es consecuencia de la oclusión de vasos pequeños, lo que causa hipoxia de la retina; a su vez, esto estimula el crecimiento de vasos nuevos. Es posible que se formen nuevos vasos en la papila óptica o en otra región de la retina. Antes de la proliferación de nuevos capilares, a menudo hay una fase previa a la proliferativa en la que la isquemia arteriolar se manifiesta como manchas algodonosas (pequeñas áreas infartadas de la retina). Por lo general, la visión es normal hasta que hay hemorragia vítrea o desprendimiento de la retina.

La retinopatía proliferativa puede ocurrir en ambos tipos de diabetes, pero es más frecuente en el tipo 1, se desarrolla alrededor de siete a 10 años después del inicio de los síntomas, con prevalencia de 25% después de 15 años de evolución. La retinopatía proliferativa es una de las causas principales de ceguera en Estados Unidos, porque agrava el riesgo de desprendimiento retiniano. La retinopatía con riesgo para la visión nunca aparece en los diabéticos tipo 1 durante los primeros tres a cinco años de evolución de la enfermedad o antes de la pubertad. Dicho trastorno se observa hasta en 20% de los pacientes con diabetes tipo 2 al momento del diagnóstico, porque muchos de ellos probablemente tuvieron diabetes por un periodo largo antes del diagnóstico. Debe realizarse una valoración anual por un oftalmólogo en pacientes con diabetes tipo 1 que han tenido la enfermedad por más de tres a cinco y en enfermos con diabetes tipo 2. En el capítulo 7 se describe el tratamiento de la retinopatía y el edema macular. Las personas con edema macular de cualquier tipo, retinopatía no proliferativa grave o cualquier retinopatía proliferativa, necesitan ser atendidas por un oftalmólogo. La fotocoagulación extensa con xenón o argón y el tratamiento focal de vasos de neoformación aminoran la pérdida visual intensa en personas en quienes la retinopatía proliferativa acompaña a hemorragias recientes del vítreo o en quienes los vasos de neoformación están situados en el disco óptico o cerca del mismo. El edema macular, que es más común que la retinopatía proliferativa en personas con diabetes de tipo 2 (prevalencia incluso de 20%), tiene un pronóstico reservado, pero también ha mejorado con el tratamiento extenso o de "dispersión" con mejoría en la agudeza visual si se le detecta en forma oportuna. Se ha demostrado que la inyección de bevacizumab, una sustancia contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (anti-VEGF) en el ojo, interrumpe la proliferación de vasos de neoformación en la oftalmopatía diabética. Entre las medidas terapéuticas importantes en el tratamiento de la retinopatía diabética están abstenerse del tabaco y corregir la hipertensión acompañante. No hay contraindicación para el uso de ácido acetilsalicílico en pacientes con retinopatía proliferativa.

3. Glaucoma

El glaucoma ocurre en cerca de 6% de los diabéticos. Responde al tratamiento habitual para el glaucoma de ángulo abierto. La neovascularización del iris de los diabéticos predispone al glaucoma de ángulo cerrado, pero es relativamente infrecuente, excepto después de una extracción de catarata, cuando se sabe que el crecimiento de vasos nuevos avanza con rapidez, con afectación del ángulo del iris y obstrucción del drenaje.

B. Nefropatía diabética

En Estados Unidos, cada año ocurren hasta 4 000 casos de nefropatía en etapa terminal en pacientes diabéticos (eFig. 27-6). Tal cifra se acerca al 33% de todos los pacientes tratados por nefropatía crónica terminal y representa gastos considerables en la asistencia clínica nacional.

La incidencia acumulativa de nefropatía difiere entre los dos tipos principales de diabetes. En la diabetes tipo 1 hay una probabilidad de 30 a 40% de presentar nefropatía después de 20 años, a diferencia de la frecuencia mucho menor observada en el tipo 2, en el cual sólo 15 a 20% desarrolla nefropatía clínica. Sin embargo, como en Estados Unidos y en especial en el resto del mundo hay más personas afectadas por diabetes tipo 2, la nefropatía en etapa terminal es mucho más común en este grupo. La mejoría en el control glucémico y medidas terapéuticas más eficaces para corregir la hipertensión y contar con los efectos beneficiosos de inhibidores de ACE, permiten disminuir la aparición y evolución de nefropatías crónicas terminales en diabéticos.

Al principio, la nefropatía diabética se manifiesta por proteinuria; más tarde, conforme la función renal se deteriora, se acumulan urea y creatinina en la sangre. Los métodos sensibles de radioinmunoanálisis para detectar pequeñas cantidades de albúmina urinaria permiten la detección de concentraciones en microgramos, a diferencia de las tiras reactivas menos sensibles, cuyo límite mínimo de detección es de 0.3 a 0.5%. Las recolecciones convencionales de orina de 24 h, además de causar molestias al paciente, también muestran una amplia variabilidad en la excreción de albúmina, porque varios factores, como la postura erguida sostenida, las proteínas dietéticas y el ejercicio, tienden a incrementar las tasas de eliminación de albúmina. Por tales razones, se prefiere el cálculo del índice albúmina-creatinina en una muestra urinaria matutina temprano al despertar. En la orina matutina temprana se considera normal un índice de albúmina (μg/L)/creatinina (mg/L) menor de 30 μg/mg de creatinina y un índice de 30 a 300 μg/mg de creatinina sugiere microalbuminuria anormal. Se necesita que al menos dos muestras matutinas de orina sean anormales en un periodo de tres a seis meses antes de que se justifique el diagnóstico de microalbuminuria. La hiperglucemia a corto plazo, el ejercicio, infecciones de vías urinarias, insuficiencia cardiaca y la enfermedad febril aguda pueden ocasionar albuminuria transitoria y por ello se aconseja posponer la valoración de microalbuminuria hasta la resolución de estos problemas.

Más tarde, puede pronosticarse insuficiencia renal crónica con tasas de eliminación urinaria de albúmina persistentes de más de 30 μg/mg de creatinina. El control de la glucemia y una dieta baja en proteínas (0.8 g/kg/día) pueden disminuir la hiperfiltración y la elevación de microalbuminuria durante las etapas tempranas de la diabetes y en pacientes con nefropatía diabética incipiente. El tratamiento antihipertensivo también reduce la microalbuminuria. La evidencia de algunos estudios, pero no del UKPDS, respalda una participación específica de los inhibidores de la ACE en la reducción de la presión intraglomerular, además de su efecto antihipertensivo. En diabéticos normotensos, un inhibidor de la ACE (captoprilo, 50 mg dos veces al día) impide la progresión a la proteinuria y previene el aumento de la tasa de eliminación de albúmina. Como ya se demostró que la microalbuminuria se correlaciona con aumento nocturno de la presión arterial sistólica, es posible que los pacientes diabéticos "normotensos" con microalbuminuria tengan un ligero incremento de la presión arterial durante el sueño, el cual se reduce con tratamiento antihipertensivo. Esta acción podría contribuir a la eficacia informada de los inhibidores de la ACE en la disminución de la microalbuminuria en pacientes "normotensos".

Si el tratamiento es inadecuado, entonces la enfermedad progresa con proteinuria de gravedad variable que algunas veces deriva en síndrome nefrótico con hipoalbuminemia, edema e incremento de las LDL circulantes, así como hiperazoemia progresiva. A diferencia de todos los demás trastornos renales, la proteinuria relacionada con nefropatía diabética no disminuye con la nefropatía crónica progresiva en etapa terminal (los pacientes mantienen la excreción de 10 a 11 g al día conforme se reduce la eliminación de creatinina). De acuerdo con el avance de la nefropatía crónica en etapa terminal, se eleva el umbral renal en el que aparece la glucosuria (cap. 22). Es necesario que un nefrólogo valore y vigile en forma seriada a todo individuo con nefropatía de origen diabético; se advierte mejoría gradual en la calidad de vida del diabético sometido a diálisis, pero las cifras de mortalidad permanecen en nivel alto, en comparación con los pacientes no diabéticos. En un estudio de registros europeos, durante cinco años de vigilancia, la cifra de mortalidad en diabéticos sometidos a diálisis fue de 226.9 fallecimientos/1 000 pacientes/año, en tanto que la cifra fue de 151.4 fallecimientos/1 000 pacientes/año en personas sometidas a diálisis que no tuvieron diabetes. La nefropatía diabética es la causa de casi 20% de los trasplantes de riñón hechos cada año en Estados Unidos.

C. Neuropatía diabética

Ésta es la complicación más frecuente de la diabetes y afecta hasta 50% de los pacientes mayores con diabetes tipo 2.

1. Neuropatía periférica

A. Polineuropatía simétrica distal

Es la forma más frecuente de neuropatía periférica diabética, en la que la pérdida funcional aparece con un patrón en media o guante y se debe a un proceso neuropático axonal. Los nervios largos son los más vulnerables, de ahí su efecto en los pies (eFig. 27–7). En los nervios periféricos se retrasan la conducción nerviosa motora y la sensitiva; algunas veces no hay reflejo aquíleo.

Por lo general, primero ocurre la afectación sensitiva, que suele ser bilateral, simétrica y se acompaña de disminución de la sensibilidad a la vibración, el dolor y la temperatura. El dolor varía desde una molestia leve hasta síntomas graves incapacitantes. Los déficit sensoriales pueden ser suficientes para impedir que los enfermos sientan dolor. Por lo tanto, los pacientes con neuropatía sensorial deben examinarse con un filamento de Semmes Weinstein 5.07; los que no perciban el filamento deben considerarse con riesgo de una lesión neuropática inadvertida.

La denervación de los músculos pequeños del pie causa deformidad en garra de los dedos y desplazamiento anterior de los cojinetes adiposos del metatarso. Tales cambios, junto con las modificaciones articulares y del tejido conjuntivo, alteran la biomecánica del pie e incrementan las presiones plantares. Esta combinación de disminución en el umbral doloroso, presiones más elevadas de lo normal en el pie y aplicación repetida de cargas (como al caminar) puede ocasionar callos y ulceraciones en las áreas de alta presión, por ejemplo, sobre las cabezas de los metatarsianos (fig. 27-3). La neuropatía periférica, la neuropatía autónoma y el traumatismo también predisponen al desarrollo de artropatía de Charcot. Un caso agudo de esta última en el pie se presenta con dolor e inflamación; si no se trata da lugar a la deformidad en "pie de mecedora" y ulceración. Los cambios radiológicos tempranos muestran subluxación de la articulación y fracturas periarticulares. Conforme avanza el proceso se produce destrucción osteoclástica franca que ocasiona trastornos e inestabilidad de articulaciones, sobre todo en la parte media del pie. No es sorprendente que el aspecto clave para la cicatrización de las úlceras neuropáticas en un pie con buen aporte vascular sea la redistribución de la carga mecánica. Además, debe tratarse cualquier infección con desbridamiento y antibióticos apropiados; la duración típica de la curación es de ocho a 10 semanas. En ocasiones, cuando parece que la cicatrización parece resistente debe considerarse el uso local de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (becaplermina). Un estudio epidemiológico de vigilancia después de la comercialización demostró que las muertes por cáncer aumentaron en los pacientes que habían utilizado tres o más tubos de becaplermina en las úlceras de las piernas o pies, por lo que este fármaco ahora tiene una advertencia en la etiqueta. Una vez que las úlceras remiten, es esencial el uso de calzado adecuado para prevenir las recurrencias. Los zapatos hechos a la medida se reservan para pacientes con deformidades graves en el pie. Otros enfermos con neuropatía necesitan plantillas que distribuyan la carga en un área lo más amplia posible. Las personas con deformidades en los pies y pérdida de la sensibilidad al dolor deben obtener la atención regular de un podiatra. Es preciso que los pacientes reciban educación sobre el calzado adecuado y debe instruirse a aquellos con pérdida del umbral protector para inspeccionar sus pies en busca de áreas enrojecidas, vesículas, abrasiones o laceraciones.

En algunos pacientes, la hipersensibilidad al tacto ligero y algunas veces el dolor "ardoroso" intenso, sobre todo en la noche, pueden causar discapacidad física y emocional. La nortriptilina o la desipramina en dosis de 25 a 150 mg/día por VO pueden proporcionar un alivio espectacular para el dolor ocasionado por neuropatía diabética, a menudo en término de 48 a 72 horas. Esta respuesta rápida contrasta con las dos o tres semanas necesarias para obtener el efecto antidepresivo. Los pacientes a menudo atribuyen el beneficio a que pueden dormir la noche completa. La somnolencia matutina leve a moderada es un efecto colateral que casi siempre mejora con el tiempo o puede reducirse con la administración del medicamento varias horas antes de acostarse. Este fármaco no debe continuarse si no se obtiene mejoría después de cinco días de tratamiento. También puede utilizarse amitriptilina, 25 a 75 mg por VO al ir a la cama por la noche, pero se acompaña de más efectos anticolinérgicos. En dos estudios se mostró que los antidepresivos tricíclicos combinados con una fenotiazina, flufenazina, son eficaces para la neuropatía dolorosa, con beneficios no relacionados con el alivio de la depresión. También se mostró ya que la gabapentina (900 a 1 800 mg al día en tres dosis divididas) es eficaz en el tratamiento de la neuropatía dolorosa y debe intentarse cuando no se obtienen resultados favorables con los fármacos tricíclicos. En un estudio de ocho semanas se mostró que la pregabalina, un congénere de la gabapentina, es más eficaz que el placebo en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética dolorosa. Sin embargo, este fármaco no se comparó con un grupo testigo activo. Además, por su potencial de abuso se clasificó en el esquema de sustancia controlada V. La duloxetina (60 a 120 mg) es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina aprobado para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. En estudios clínicos, este fármaco disminuyó la sensibilidad al dolor en 40 a 50%. Se observó que la capsaicina, un irritante tópico, es eficaz para disminuir el dolor neuropático local; se encuentra disponible en crema en presentaciones de 0.025 y 0.075% para aplicarse sobre la región dolorosa dos a cuatro veces al día. Deben utilizarse guantes, ya que la contaminación de las manos podría ocasionar molestias si la crema entra en contacto con los ojos o áreas sensibles, como los genitales. Se ha reportado el beneficio de la aplicación de un parche de lidocaína al 5% en el área de máximo dolor. Este parche se aprobó para el tratamiento de neuralgia posherpética y se encuentra en estudios clínicos para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa.

La caquexia neuropática diabética es un síndrome caracterizado por neuropatía periférica simétrica acompañada de pérdida marcada de peso (hasta 60% del peso corporal total) y disestesias dolorosas que afectan la parte proximal de las extremidades inferiores, las manos o la parte inferior del tronco. El tratamiento casi siempre es con insulina y analgésicos. El pronóstico suele ser bueno y por lo general los pacientes recuperan su peso original, con resolución de los síntomas sensoriales dolorosos en un año.

B. Neuropatía periférica aislada

La afectación en la distribución de un solo nervio ("mononeuropatía") o de varios nervios ("mononeuropatía múltiple") se caracteriza por el inicio súbito con recuperación ulterior de toda o la mayor parte de la función. Esta neuropatología se atribuye a la isquemia vascular o daño traumático. A menudo se afectan los pares craneales y el nervio crural, con predominio de las alteraciones motoras. El paciente con daño de un nervio craneal casi siempre tiene diplopía y debilidad individual del tercer, cuarto o sexto pares craneales en la exploración física, pero la pupila permanece normal. La función se recupera por completo en seis a 12 semanas. La amiotrofia diabética se presenta con dolor intenso de inicio súbito en la cara anterior del muslo. Unos cuantos días o semanas después del inicio del dolor aparecen debilidad y desgaste del cuadríceps. Conforme aparece la debilidad, el dolor tiende a desaparecer. El tratamiento incluye analgesia y control estricto de la diabetes. Los síntomas mejoran en seis a 18 meses.

2. Neuropatía autónoma

Este trastorno ocurre principalmente en pacientes con diabetes de larga evolución y afecta diversas funciones viscerales que incluyen presión arterial y pulso, actividad gastrointestinal, función de la vejiga y disfunción eréctil. El tratamiento se dirige de manera específica a cada alteración.

La efección del tubo digestivo puede manifestarse por náusea, vómito, plenitud posprandial, reflujo o disfagia, estreñimiento o diarrea (o ambas), e incontinencia fecal. Debe considerarse la posibilidad de gastroparesia en diabéticos tipo 1 con fluctuaciones y variabilidad inesperadas en las concentraciones de glucosa sanguínea después de las comidas. Los estudios con radionúclidos indican notable retraso en el vaciamiento gástrico. La metoclopramida tiene cierta utilidad para tratar la gastroparesia diabética. Es un antagonista de dopamina que ejerce efectos antieméticos a nivel central y también una acción colinérgica para facilitar el vaciamiento gástrico. Se administra en dosis de 10 mg por VO tres o cuatro veces al día, 30 min antes de las comidas y al acostarse. Los efectos secundarios frecuentes son somnolencia, inquietud, fatiga y laxitud. Puede haber discinesia tardía y efectos extrapiramidales, sobre todo cuando se usan por más de tres meses, y la FDA desaconseja el uso prolongado de metoclopramida.

Parece que la eritromicina se une con los receptores para motilina en el estómago y se ha observado que mejora el vaciamiento gástrico en el corto plazo con dosis de 250 mg tres veces al día, pero su eficacia parece disminuir con el tiempo. En algunos pacientes, la inyección de toxina botulínica en el píloro disminuye la resistencia del esfínter pilórico y mejora el vaciamiento gástrico. Hay informes de que la electroestimulación gástrica mejora los síntomas y los índices de calidad de vida en pacientes con gastroparesia resistente a la farmacoterapia.

La diarrea asociada con neuropatía autonómica a veces responde a los antibióticos de amplio espectro (como rifaximina, metronidazol, amoxicilina/clavulanato, ciprofloxacina, doxiciclina), aunque a menudo se detiene de manera espontánea. Muchas veces, la diarrea diabética resistente se relaciona con alteración en el control del esfínter e incontinencia fecal. Se puede obtener alivio con loperamida, 4 a 8 mg al día, o difenoxilato con atropina, dos tabletas hasta cuatro veces al día. En los casos más graves es necesaria en ocasiones tintura de paregórico o codeína (tabletas de 60 mg) a fin de reducir la frecuencia de la diarrea y mejorar la consistencia de las heces. Hay informes de que la clonidina disminuye la diarrea diabética; sin embargo, su utilidad está limitada por su tendencia a reducir la presión arterial en estos pacientes que ya tienen neuropatía autónoma, lo que causa hipotensión ortostática. Por lo general, el estreñimiento responde a los laxantes estimulantes, como los senósidos.

En ocasiones puede ocurrir vaciamiento incompleto de la vejiga. El betanecol, en dosis de 10 a 50 mg tres veces al día, mejora algunas veces el vaciamiento de la vejiga urinaria atónica. Hay informes de que la descompresión con sonda en la vejiga distendida mejora su función y se refiere un beneficio considerable después del corte quirúrgico del esfínter vesical interno.

Utilizar medias elásticas, elevar la cabecera de la cama e incorporarse lentamente de la posición supina pueden ser de cierta ayuda para tratar los síntomas de la hipotensión ortostática. Cuando estas medidas son inadecuadas, puede considerarse el tratamiento con fludrocortisona, 0.1 a 0.2 mg al día. Sin embargo, el tratamiento con este fármaco puede causar hipertensión supina e hipopotasemia. También puede usarse midodrina (10 mg tres veces al día), un agonista α.

La disfunción eréctil puede resultar de causas neurológicas, psicológicas o vasculares, o de una combinación de ellas. Se cuenta con tratamientos médicos, mecánicos y quirúrgicos para tratar la disfunción eréctil. La erección del pene depende de la relajación del músculo liso en las arterias de los cuerpos cavernosos, fenómeno mediado por la síntesis de monofosfato cíclico de 3',5' guanosina inducida por óxido nítrico (cGMP). Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP (PDE5) impiden la degradación de cGMP y mejoran la capacidad de alcanzar y conservar la erección. En estudios clínicos controlados con placebo se mostró que el sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo, disponibles en el mercado, mejoran las erecciones como respuesta a la estimulación sexual. En la mayoría de los pacientes, la dosis recomendada de sildenafilo es una tableta de 50 mg que se toma alrededor de 1 h antes de la actividad sexual. El efecto máximo se obtiene en 1.5 a 2 h, con cierta persistencia del efecto durante 4 h. Los pacientes con diabetes que utilizan sildenafilo refirieron una mejoría de 50 a 60% en la función eréctil. La dosis máxima recomendada es 100 mg. La dosis recomendada de vardenafilo y tadalafilo es de 10 mg. Las dosis pueden incrementarse a 20 mg o disminuirse a 5 mg con base en la eficacia y efectos secundarios. Se ha demostrado que el tadalafilo mejora la función eréctil hasta por 36 h después de su administración. Se encuentran disponibles dosis menores para uso diario. En estudios clínicos sólo se refieren unos cuantos efectos adversos, como cefalea leve transitoria, rubor, dispepsia y cierta alteración en la visión del color. Puede haber priapismo con estos fármacos y se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si una erección persiste por más de 4 h. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) potencian los efectos hipotensores de los nitratos y su empleo está contraindicado en pacientes que utilizan nitratos orgánicos en cualquier forma. Se recomienda tener precaución en varones que han sufrido infarto miocárdico, apoplejía o arritmia con riesgo para la vida en los seis meses previos; varones con hipotensión en reposo o con hipertensión; y en aquellos con antecedente de insuficiencia cardiaca o con angina inestable. Hay informes raros de disminución en la visión o pérdida visual permanente después del uso de estos fármacos.

La inyección de fármacos vasoactivos en el interior de los cuerpos cavernosos causa ingurgitación y erección penianas. Los fármacos utilizados más a menudo incluyen papaverina sola, papaverina con fentolamina y alprostadilo (prostaglandina E₁). Las inyecciones de alprostadilo son relativamente indoloras, pero es indispensable la instrucción cuidadosa para prevenir traumatismo local, priapismo y fibrosis. Los gránulos intrauretrales de alprostadilo evitan el problema de la inyección.

El tratamiento externo con vacío es una medida no quirúrgica que consiste en una cámara de aspiración operada por una bomba manual que crea un vacío alrededor del pene. Esto atrae la sangre al pene para producir una erección que se mantiene con un anillo de tensión especialmente diseñado que se inserta alrededor de la base del pene y que se mantiene en su sitio durante 20 a 30 min. Aunque este método casi siempre es eficaz, su naturaleza incómoda limita su conveniencia.

Los implantes quirúrgicos de prótesis penianas permanecen como una opción para aquellos pacientes en quienes son ineficaces los tratamientos no quirúrgicos.

D. Complicaciones cardiovasculares

1. Cardiopatía

Existe microangiopatía en el corazón, lo cual explica la causa de la miocardiopatía congestiva en los diabéticos que no tienen cardiopatía coronaria demostrable. Sin embargo, lo más frecuente es que la cardiopatía de los diabéticos se deba a ateroesclerosis coronaria. El infarto miocárdico es tres a cinco veces más frecuente en diabéticos y es la principal causa de muerte en pacientes con diabetes tipo 2. El riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta también en enfermos con diabetes tipo 1, aunque el riesgo absoluto es menor que en aquellos con el tipo 2 de la enfermedad. Las mujeres premenopáusicas que por lo regular tienen menores índices de enfermedad coronaria pierden esta protección una vez que aparece la diabetes. El riesgo incrementado en pacientes con diabetes tipo 2 es un reflejo de la combinación de hiperglucemia, hiperlipidemia, anomalías de la adhesividad plaquetaria, factores de coagulación, hipertensión, estrés oxidativo e inflamación. No hay estudios grandes de intervención para la reducción de factores de riesgo en la diabetes, pero es razonable asumir que la disminución de tales factores tendría un efecto beneficioso. El descenso de las LDL reduce los primeros episodios en pacientes sin enfermedad coronaria conocida y disminuye los incidentes secundarios en aquellos con este trastorno. Tales estudios de intervención incluyeron a algunos pacientes con diabetes y los beneficios de la reducción de LDL fueron aparentes en dicho grupo. Los lineamientos para la práctica clínica del National Cholesterol Education Program designaron a la diabetes como un equivalente de riesgo coronario y recomendaron que los diabéticos tuvieran concentraciones de LDL <100 mg/100 ml (2.6 mmol/L). La disminución del colesterol LDL a 70 mg/100 ml (1.8 mmol/L) podría tener un beneficio adicional y es un objetivo razonable para la mayoría de los enfermos con diabetes tipo 2 que tienen múltiples factores de riesgo para enfermedad cardiovascular.

La ADA también recomienda reducir la presión arterial sistólica a <140 mmHg y la presión diastólica a <90 mmHg en pacientes con diabetes. Se recomienda un objetivo sistólico de 130 mmHg o menos y un objetivo diastólico de 80 mmHg o menos para los pacientes más jóvenes, sí puede alcanzarse sin una carga terapéutica indebida. El estudio clínico Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) reportó que reducir la presión arterial sistólica a menos de 120 mmHg redujo los eventos cardiovasculares en 25% y la muerte por causas cardiovasculares en 43% durante un periodo de vigilancia de 3.26 años. Sin embargo, las personas con diabetes fueron excluidas de este estudio y es poco claro si los resultados son aplicables a esta población de pacientes. En el Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) se hizoasignacián al azar de 33 357 personas (de 55 años y mayores) con hipertensión y como mínimo, otro factor de riesgo de arteriopatía coronaria, de modo que recibieran clortalidona, amlodipino o lisinopril como fármacos. Al parecer la clortalidona fue mejor que el amlodipino y el lisinopril, para disminuir la presión arterial , aminorar la incidencia de episodios cardiovasculares agudos y en el renglón de tolerabilidad y costo. El estudio incluyó a 12 063 personas con diabetes de tipo 2. La investigación Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) permitió la asignación al azar de 9 297 individuos de alto riesgo que mostraban manifestaciones de vasculopatía y diabetes y además tenían otro factor de riesgo cardiovascular de modo que recibieran ramipril o placebo en un lapso promedio de cinco años. La administración de ramipril produjo una disminución de 25% del riesgo de infarto del miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por enfermedad cardiovascular. La diferencia promedio entre el grupo que recibió placebo y el que recibió ramipril fue de 2.2 mm Hg para la sistólica y 1.4 mm Hg para la diastólica. La disminución en la cifra de episodios cardiovasculares agudos siguió siendo importante después de ajustar esta pequeña diferencia en la presión arterial . Se desconoce el mecanismo en que se basa este efecto protector del ramipril. Por lo tanto, los pacientes con diabetes tipo 2 que ya tienen enfermedad cardiovascular o microalbuminuria deben considerarse para el tratamiento con un inhibidor de la ACE. Es necesario realizar más estudios clínicos para conocer si los diabéticos tipo 2 que no tienen enfermedad cardiovascular o microalbuminuria obtendrían un beneficio específico con la administración del inhibidor de la ACE.

El ácido acetilsalicílico en dosis de 81 a 325 mg al día ha mostrado que es eficaz en reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes que tienen antecedentes de infarto del miocardio o apoplejía (prevención secundaria). No está claro si el ácido acetilsalicílico evita los eventos cardiovasculares primarios en sujetos con diabetes. La recomendación actual es administrar dicho fármaco a pacientes diabéticos que presentan un riesgo de eventos cardiovasculares >10% a 10 años. Con frecuencia éste incluye a la mayoría de varones diabéticos ≥50 años de edad y a mujeres diabéticas ≥60 años con uno o más factores de riesgo adicionales (tabaquismo, hipertensión, dislipidemia, antecedente familiar de enfermedad cardiovascular prematura o albuminuria). Las contraindicaciones para el tratamiento con ácido acetilsalicílico incluyen alergia a éste, tendencia hemorrágica, hemorragia gastrointestinal reciente o hepatopatía activa. Con base en el Early Treatment Diabetic Retinopathy (ETDRS), no parece haber una contraindicación para el uso de ácido acetilsalicílico a fin de obtener un beneficio cardiovascular en pacientes diabéticos con retinopatía proliferativa. El ácido acetilsalicílico no parece afectar la gravedad de las hemorragias vítreas/prerretinianas o en su resolución.

2. Vasculopatía periférica

La ateroesclerosis se acelera en gran medida en las arterias más grandes. A menudo es difusa, con intensificación localizada en ciertas áreas de flujo sanguíneo turbulento, como la bifurcación de la aorta u otros grandes vasos. Las manifestaciones clínicas de la vasculopatía periférica incluyen isquemia de las extremidades inferiores, disfunción eréctil y angina intestinal.

La incidencia de gangrena de los pies en los diabéticos es 30 veces más frecuente que en los testigos de edad similar. Además de la vasculopatía periférica, los factores que favorecen su desarrollo incluyen enfermedad de pequeños vasos, neuropatía periférica con pérdida de sensibilidad al dolor y de las respuestas inflamatorias neurógenas, e infección secundaria. En dos tercios de los pacientes con gangrena isquémica no son palpables los pulsos del pie. En el tercio restante con pulsos palpables puede demostrarse la disminución del flujo sanguíneo mediante estudio pletismográfico o con ecografía Doppler. La prevención de las lesiones en los pies es imperativa. Deben evitarse los agentes que reducen el flujo sanguíneo periférico, como el tabaco. Es esencial controlar otros factores de riesgo, como la hipertensión. Los β bloqueadores están relativamente contraindicados por las presuntas consecuencias hemodinámicas periféricas negativas, pero no hay datos que apoyen esta declaración. Los fármacos que disminuyen el colesterol son coadyuvantes útiles cuando se detectan signos tempranos de isquemia y en presencia de dislipidemia. Se recomienda a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se forma una úlcera en el pie diabético. En algunos enfermos es posible mejorar el flujo sanguíneo periférico con endarterectomía y operaciones para revascularización.

E. Complicaciones cutáneas y mucosas

Puede haber infecciones piógenas crónicas de la piel, en particular en pacientes diabéticos mal controlados. La infección por Candida causa eritema y edema de áreas intertriginosas debajo de las mamas, en las axilas y entre los dedos. En mujeres diabéticas con descontrol crónico que manifiestan glucosuria persistente ocasiona vulvovaginitis y es causa frecuente de prurito. Aunque las cremas antimicóticas que contienen miconazol o clotrimazol ofrecen alivio inmediato de la vulvovaginitis, la recurrencia es frecuente, a menos que se reduzca la glucosuria.

En algunos pacientes con diabetes tipo 2, el control deficiente de la glucemia ocasiona una hipertrigliceridemia grave, que se manifiesta como xantomas eruptivos cutáneos y pancreatitis. Las lesiones cutáneas aparecen como exantemas morbiliformes amarillos de 2 a 5 mm de diámetro con areolas eritematosas. Éstas se presentan en superficies extensoras (codos, rodillas, glúteos) y desaparecen después de que las concentraciones de triglicéridos disminuyen.

La necrobiosis lipoídica diabética es una lesión que suele localizarse en la superficie anterior de las piernas o la superficie dorsal de los tobillos (eFig. 27–8); son placas ovales o en forma irregular con bordes delimitados y superficie amarilla brillante, y se presentan dos a cuatro veces más a menudo en mujeres que en varones. Por patología, las lesiones presentan degeneración de la colágena, inflamación granulomatosa del tejido subcutáneo y vasos sanguíneos, engrosamiento de la membrana basal capilar y obliteración de la luz de los vasos. La condición se asocia con diabetes tipo 1, sin embargo, puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2 y también en pacientes sin diabetes. El tratamiento de primera línea incluye a los corticoesteroides tópicos y subcutáneos. La mejoría del control glucémico puede ayudar a la condición.

Las "manchas de los comedones" no son infrecuentes en diabéticos adultos. Son lesiones atróficas, parduscas, redondeadas e indoloras en la piel del área pretibial.

F. Complicaciones óseas y articulares

La diabetes de larga evolución puede ocasionar rigidez progresiva de la mano, secundaria a contracturas y endurecimiento de la piel sobre las articulaciones (queiroartropatía diabética), hombro congelado (capsulitis adhesiva), síndrome del túnel del carpo y contractura de Dupuytren. Se considera que tales complicaciones se deben a la glucosilación de la colágena y tal vez de otras proteínas en el tejido conjuntivo. También puede existir un componente inflamatorio.

Los datos de densidad mineral ósea y riesgo de fracturas en personas con diabetes son contradictorios. Los pacientes con diabetes tipo 2 parecen tener un riesgo aumentado de fracturas no vertebrales. Las mujeres con diabetes tipo 1 tienen mayor riesgo de fracturas cuando se comparan con mujeres sin diabetes. Otros factores, como la duración de la enfermedad y sus complicaciones como la neuropatía y la nefropatía, probablemente afecten la densidad mineral ósea y el riesgo de fracturas.

La hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH) se caracteriza por osificación del ligamento longitudinal anterior de la columna vertebral y de varios ligamentos fuera de ésta. Esta alteración ocasiona rigidez y disminución del rango de motilidad de la columna vertebral. Las articulaciones periféricas afectadas con mayor frecuencia son las metacarpofalángicas, codos y hombros. La diabetes, obesidad, hipertensión y dislipidemia son factores de riesgo para este trastorno.

La hiperuricemia y la gota aguda y tofácea son más frecuentes en la diabetes tipo 2.

La bursitis, en particular de los hombros y caderas, se presenta con mayor frecuencia de la esperada en pacientes con diabetes.

Situaciones especiales

A. Tratamiento de la diabetes en el hospital

La mayoría de los diabéticos se hospitalizan por razones distintas a la diabetes. En realidad, hasta 10 a 15% de todos los pacientes hospitalizados tiene diabetes. Los informes sugieren que hasta 30% de estos enfermos hospitalizados tienen un tratamiento inadecuado de la diabetes, con errores como el uso de metformina cuando está contraindicada, falta de acción cuando la glucemia es alta, omisión del fármaco antidiabético, falta de registro de las complicaciones diabéticas y manejo inadecuado de la insulina o vigilancia de la glucemia. Resulta difícil usar los fármacos orales o regímenes de insulina ambulatorios en el hospital porque los pacientes no comen como es usual; a menudo ayunan para los procedimientos; los eventos clínicos aumentan las reacciones adversas relacionadas con los fármacos antidiabéticos, como las tiazolidinedionas que causan retención de líquido y agravan la insuficiencia cardiaca; la metformina no debe usarse en pacientes con nefropatía significativa o enfermedad hepática, o en sujetos que reciben medio de contraste radiográfico. El tratamiento con insulina subcutánea o intravenosa a menudo se sustituye con otros fármacos para la diabetes porque la dosis de insulina puede ajustarse para cubrir las necesidades cambiantes del paciente y es seguro usar insulina en individuos con enfermedades cardiaca, renal y hepática.

La cirugía representa una situación de estrés durante la cual se moviliza la mayoría de los antagonistas de insulina (p. ej., catecolaminas, hormona del crecimiento y corticoesteroides). En el paciente diabético, esto puede conducir a la agravación de la hiperglucemia y tal vez incluso a cetoacidosis. El objetivo del tratamiento médico en diabéticos durante el perioperatorio es minimizar estos cambios causados por el estrés. Las recomendaciones terapéuticas dependen del régimen usual del diabético y del tipo de cirugía (mayor o menor) que va a practicarse (véase también cap. 3).

Para personas controladas sólo con dieta, no es preciso tomar precauciones especiales, a menos que el control de la diabetes se altere mucho por el procedimiento. Si esto ocurre, la hiperglucemia se corrige con pequeñas dosis de insulina, según se requieran.

Los sujetos que toman fármacos orales no deben tomarlos el día de la cirugía. Si existe hiperglucemia significativa, se administran pequeñas dosis de insulina de acción corta según se necesiten. Cuando dicha estrategia no logra el control adecuado, debe iniciarse una infusión de insulina en la forma que se indica más adelante. Los fármacos orales pueden reiniciarse una vez que el paciente coma de manera normal después de la operación. Es importante cuantificar la concentración sérica de creatinina luego de la cirugía para asegurar que la función renal es normal antes de reiniciar el tratamiento con metformina.

Los pacientes que usan insulina representan el único desafío terapéutico grave cuando necesitan una intervención quirúrgica. Sin embargo, con atención cuidadosa a los cambios en el cuadro clínico y los datos de laboratorio, es posible mantener con éxito el control de la glucosa. El protocolo usado para dicho control depende del tipo de diabetes (1 o 2); de que se trate de una cirugía menor (tiempo <2 h y el paciente come después) o mayor (tiempo >2 h, con invasión de una cavidad corporal y el paciente no come después); y del régimen preoperatorio de insulina (bolo basal o insulina premezclada dos veces al día, o sólo bolo previo a la comida, o insulina regular antes de las comidas y NPH antes de acostarse). Los diabéticos tipo 1 deben recibir algo de insulina para prevenir la cetoacidosis diabética. Muchos pacientes con diabetes tipo 2 que usan insulina evolucionan bien antes de la operación sin la insulina durante unas cuantas horas. Lo ideal es que los diabéticos se sometan a la operación temprano por la mañana. El cuadro 27-10 resume las estrategias para estos pacientes.

Un método de infusión de insulina agrega 10 unidades de insulina regular a 1 L de solución de glucosa al 5% en solución salina al 0.45%, lo cual se infunde a un ritmo de 100 a 180 ml/h. Esto aporta al paciente 1 a 1.8 unidades de insulina por hora, que salvo en los casos más graves, casi siempre mantiene la glucemia dentro del intervalo de 100 a 250 mg/100 ml (5.5 a 13.9 mmol/L). La infusión puede continuarse varios días, en caso necesario. En el periodo perioperatorio hay que cuantificar la glucosa plasmática o sanguínea cada 2 a 4 h para confirmar que el control metabólico sea adecuado. De no ser así, pueden hacerse ajustes en la proporción entre insulina y glucosa en la solución intravenosa.

Un método alternativo que tiene cada vez más popularidad consiste en infusiones separadas de insulina y glucosa aplicadas por bombas para permitir el ajuste independiente de la velocidad de cada infusión, según la variación horaria de los valores de glucemia. Existen varios algoritmos distintos para las infusiones de insulina (véase http://www.hospitalmedicine.org).

Después de la operación, cuando el paciente reanude la ingestión oral adecuada, puede regresarse a la administración subcutánea de insulina; la administración intravenosa de insulina y glucosa se suspende 30 min después de la primera dosis subcutánea. Es probable que las necesidades de insulina varíen en los primeros días luego del procedimiento por el estrés posoperatorio persistente y por el consumo calórico variable. En tal situación, las dosis múltiples de insulina de acción corta más alguna insulina basal de acción prolongada, guiadas por las cuantificaciones de glucosa sanguínea, permiten mantener el control metabólico aceptable.

En las unidades de cuidados intensivos (ICU, intensive care units), la concentración de glucosa por lo general se controla con infusiones de insulina. A los pacientes que reciben nutrición parenteral total se les puede agregar la insulina a la bolsa. La nutrición parenteral total estándar contiene 25% de dextrosa, por lo que una infusión a razón de 50 ml/h administra 12.5 g de glucosa por hora.

En los servicios de cirugía y medicina general, la mayoría de los pacientes se tratan con regímenes de insulina subcutánea. Estudios limitados transversales y prospectivos sugieren que el mejor control de la glucosa se obtiene con un régimen combinado de insulina basal y en bolo, con 50% de las necesidades diarias de insulina cubiertas con insulinas de acción intermedia o prolongada. Los conjuntos de indicaciones estandarizadas reducen los errores; y a menudo incluyen algoritmos para reconocer y tratar la hipoglucemia (véase por ejemplo http://ucsfinpatientdiabetes.pbworks.com).

La morbilidad y mortalidad de enfermos diabéticos es dos veces mayor que entre los pacientes que no lo son. Aquellos con hiperglucemia de inicio reciente (o sea, los que no tenían diagnóstico de diabetes previo al ingreso) tienen una mortalidad aun mayor, casi ocho veces más alta que los pacientes no diabéticos en un estudio. Tales observaciones condujeron a la interrogante de si el control estricto de la glucemia en el hospital mejora los resultados.

En un estudio prospectivo realizado en pacientes quirúrgicos en ICU (estudio Leuven 1) se indicó que comenzar la insulinoterapia en tales pacientes con niveles de glucemia mayores de 110 mg/100 ml (6.1 mmol/L), disminuía las cifras de mortalidad y morbilidad. Solamente un pequeño número de personas en el estudio (204 de 1 549) tenían el diagnóstico confirmado de diabetes en el preoperatorio y por ello la investigación sugirió que era beneficioso controlar la hiperglucemia por sí misma (independientemente del diagnóstico de diabetes). Sin embargo, los beneficios se manifestaron principalmente en pacientes que estuvieron en ICU más de cinco días y no hay certeza de que tales beneficios también son válidos para muchos de los pacientes quirúrgicos que permanecen en ICU solamente uno o dos días.

Los mismos investigadores realizaron un estudio prospectivo similar en 1 200 pacientes en la ICU (estudio Leuven 2) e indicaron que el tratamiento intensivo de la hiperglucemia disminuyó la morbilidad (aminoró el número de lesiones adquiridas de riñón y aumentó la separación temprana del ventilador mecánico), pero no la cifra de mortalidad. Una vez más, como se observó en el estudio con pacientes quirúrgicos de ICU, solamente en un pequeño número de personas (16.9%) se había confirmado el diagnóstico de diabetes en su hospitalización.

Sin embargo, los hallazgos de los estudios Leuven no han sido confirmados por otros estudios prospectivos. No se logró tal meta en otros dos estudios de pacientes atendidos en ICU (Glucontrol y VISEP) que intentaron confirmar los hallazgos comentados. No obstante, los dos estudios fueron interrumpidos en forma prematura. El estudio Glucontrol se interrumpió porque el análisis hecho en el interim (falsamente) sugirió una mayor mortalidad en el grupo de prueba o activo y el estudio VISEP se terminó por el incremento de siete veces la frecuencia de hechos hipoglucémicos en el grupo que recibió tratamiento intensivo. Un estudio grande multicéntrico multinacional (NICESUGAR) incluyó 6 104 pacientes médicos y quirúrgicos de la ICU con hiperglucemia (20% tenía diabetes) y los distribuyó al azar para someterse a un control estricto (glucemia de 81 a 108 mg/100 ml [4.5 a 6 mmol/L]) o a un control menos estricto (glucemia <180 mg/100 ml [<10 mmol/L]). El grupo con tratamiento intensivo alcanzó concentraciones de glucosa de 115 + 18 mg/100 ml (6.4 + 1 mmol/L) y el grupo convencional, 144 ± 23 mg/100 ml (8 + 1.3 mmol/L). Hubo más muertes (829 en comparación con 751) en el grupo con control estricto de la glucemia que en el grupo con control menos escrupuloso (P = 0.02). Las muertes excesivas en el grupo intensivo se debieron a eventos cardiovasculares. El grupo con tratamiento intensivo también incluyó más casos de hipoglucemia grave (206 frente a 15 casos).

Un estudio sobre control estricto de la glucemia transoperatoria durante cirugía cardiaca tampoco pudo mostrar beneficio alguno; si acaso, el grupo con tratamiento intensivo presentó más eventos. El United Kingdom Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK) no mostró un efecto beneficioso del control estricto de la glucemia en los pacientes con apoplejía. Sin embargo, los investigadores reconocieron que, debido a la inclusión lenta, el estudio no tenía el poder suficiente.

Por tanto, con base en la evidencia disponible hasta ahora, los pacientes de la ICU con diabetes e hiperglicemia de reciente inicio con concentraciones de glucosa sanguínea mayores de 180 mg/100 ml (10 mmol/L) deben tratarse con insulina, a fin de mantener la glucemia entre 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L) y 180 mg/100 ml (10 mmol/L). En la ICU no es provechoso buscar concentraciones de glucosa sanguínea cercanas a 100 mg/100 ml (5.6 mmol/L), incluso podría ser nocivo. Cuando los pacientes salen de la ICU, podrían ser apropiados los valores de glucemia entre 100 (5.6 mmol/L) y 180 mg/100 ml (10 mmol/L), aunque esta estrategia se basa en observaciones clínicas, más que en evidencia concluyente.

B. Embarazo y paciente diabética

En este periodo es de suma importancia el control estricto de la glucemia con concentraciones normales de HbA_1c. En etapas tempranas del embarazo, el control deficiente incrementa el riesgo de aborto espontáneo y malformaciones congénitas; en etapas avanzadas puede causar polihidramnios, trabajo de parto prematuro, óbito y macrosomía fetal con sus problemas relacionados. Las complicaciones de la diabetes tienen efecto en la salud materna y fetal. Es posible que la retinopatía diabética aparezca durante el embarazo, o que se agrave la ya existente. La microalbuminuria de las mujeres diabéticas puede agravarse en este periodo; tales pacientes tienen mayor riesgo de preeclampsia. Las diabéticas con insuficiencia renal preexistente (depuración de creatinina anterior al embarazo <80 ml/min) tienen alto riesgo de deterioro adicional de la función renal en el embarazo, que no se revierte después del parto. La gastroparesia diabética puede exacerbar la náusea y el vómito del embarazo; en algunas pacientes es necesario el apoyo nutricional y con líquidos.

Aunque hay evidencia de que la glibenclamida es segura durante el embarazo, la práctica actual consiste en controlar la diabetes con insulina. Deben realizarse todos los esfuerzos necesarios, con inyecciones múltiples o infusión continua de insulina con bomba, a fin de mantener concentraciones casi normales de glucosa sanguínea en ayuno y preprandial, al tiempo que se evita la hipoglucemia.

Las insulinas regular y NPH y los análogos de la insulina como lispro, aspártica y detemir se etiquetaron como fármacos de categoría B durante el embarazo. Las insulinas glargina, glulisina y degludec se etiquetaron como categoría C por la falta de datos sobre la seguridad clínica. Un pequeño estudio con insulina glargina en 32 mujeres embarazadas no reveló ningún problema.

A menos que haya complicaciones fetales o maternas, las diabéticas deben ser capaces de llevar el embarazo a término, con parto entre las 38 y 41 semanas. Puede considerarse la inducción del trabajo de parto antes de la semana 39 si hay preocupación por el aumento de peso fetal. Para mayores detalles, véase el capítulo 19.

Pronóstico

El DCCT mostró que el pronóstico que antes era malo hasta en 40% de los pacientes con diabetes tipo 1 ha mejorado mucho con la atención óptima. En general, los participantes en el DCCT eran jóvenes y estaban muy motivados, y fueron atendidos en centros académicos por educadores en diabetes y endocrinólogos capacitados para suministrar más atención y servicios de los habituales. La mejoría en la capacitación de los médicos del primer nivel de atención podría ser beneficiosa.

Para la diabetes tipo 2, el UKPDS documentó una disminución de la enfermedad microvascular con el control de la glucemia, aunque esto no fue aparente en el subgrupo con obesidad. Los pronósticos cardiovasculares no mejoraron con el control de la glucemia, aunque el tratamiento antihipertensivo fue beneficioso para reducir el número de complicaciones cardiovasculares y la ocurrencia de enfermedad microvascular entre los pacientes hipertensos. En los enfermos con obesidad visceral, el tratamiento exitoso de la diabetes tipo 2 se mantiene como un desafío mayor en un intento por alcanzar el control adecuado de la hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia. Una vez que se diseñen métodos seguros y eficaces para prevenir o tratar la obesidad, debe mejorar en forma considerable el pronóstico de la diabetes tipo 2 con sus riesgos cardiovasculares elevados.

Además de los factores genéticos poco comprendidos relacionados con las diferencias en la susceptibilidad individual al desarrollo de complicaciones de la hiperglucemia a largo plazo, está claro que en ambos tipos de diabetes la inteligencia del paciente, su motivación y conocimiento sobre las complicaciones potenciales de la enfermedad contribuyen en buena medida al pronóstico final.

Cuando referir

• Al momento del diagnóstico de diabetes, todos los pacientes deben recibir educación sobre el autocuidado y después de manera periódica. El equipo de educación debe incluir a un nutriólogo y una enfermera registrados y certificados como educadores en diabetes (CDE).

• Los diabéticos tipo 1 se deben referir a un endocrinólogo para el tratamiento conjunto con el personal de atención primaria.

• Los diabéticos tipo 2 se deben referir a un endocrinólogo si los objetivos terapéuticos no se cumplen o si el paciente necesita de un esquema complejo de tratamiento para mantener el control glucémico.

• Los diabéticos tipo 2 se deben referir a un oftalmólogo u optometrista para una exploración con pupila dilatada al momento del diagnóstico de diabetes, y los diabéticos tipo 1 se deben referir cinco años después de establecer el diagnóstico.

• Los pacientes con neuropatía periférica, en especial los que presentan pérdida del umbral de protección (incapaces de detectar un filamento Semmes-Weinstein 5.07) o alteraciones estructurales del pie, se deben referir a un podiatra.

• Las interconsultas a otros especialistas pueden ser necesarias para el tratamiento de complicaciones crónicas de la diabetes.

El coma puede ser efecto de diversos factores que no tienen relación directa con la diabetes. Hay ciertas causas relacionadas con esta enfermedad que deben diferenciarse: 1) coma hipoglucémico por dosis excesivas de insulina o hipoglucemiantes orales; 2) coma hiperglucémico relacionado con deficiencia grave de insulina (cetoacidosis diabética) o deficiencia leve a moderada de insulina (estado hiperglucémico hiperosmolar), y 3) acidosis láctica relacionada con diabetes, sobre todo en diabéticos afectados por infecciones graves o con colapso cardiovascular.

Generalidades

La cetoacidosis diabética puede ser la primera manifestación de la diabetes tipo 1 o resultado del aumento de las necesidades de insulina en pacientes con esta enfermedad durante una infección, traumatismo, infarto miocárdico o intervención quirúrgica. Es una urgencia médica que pone en peligro la vida, con índice de mortalidad justo <5% en personas menores de 40 años, pero con un pronóstico más grave en ancianos, en los que alcanza índices de mortalidad mayores de 20%. El National Data Group refiere una incidencia anual de cinco a ocho episodios de cetoacidosis diabética por cada 1 000 diabéticos. En individuos con diabetes tipo 2 puede desarrollarse cetoacidosis cuando se someten a estrés intenso, como septicemia o traumatismo. Se ha observado que la cetoacidosis diabética es una de las complicaciones más graves del tratamiento con bomba de insulina, ocurre en casi uno por cada 80 pacientes-meses de tratamiento. Muchos enfermos que vigilan su concentración de glucosa en sangre capilar de manera regular ignoran las cuantificaciones de cetona urinaria, la cual podría indicar la posibilidad de fuga de insulina o falla de la bomba antes de que se establezca un cuadro grave. Una de las causas más frecuentes de cetoacidosis diabética es la falta de cumplimiento por causas psicológicas o por educación inadecuada, en particular cuando los episodios son recurrentes.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Por lo general, la aparición del coma por cetoacidosis diabética va precedido por un día o más de poliuria y polidipsia acompañadas de fatiga marcada, náusea y vómito; si no se da tratamiento, hay estupor mental que puede progresar a coma. La somnolencia es bastante frecuente, pero el coma franco sólo ocurre en cerca de 10% de los pacientes. En la exploración física, el diagnóstico se sugiere por la evidencia de deshidratación en un paciente estuporoso con respiración rápida y profunda y olor "afrutado" en el aliento por cetonas. La hipotensión y la taquicardia indican deficiencia grave de líquido y electrólitos, y casi siempre hay hipotermia ligera. Es posible que haya dolor abdominal, incluso dolor a la palpación del abdomen, en ausencia de enfermedad abdominal. Por el contrario, puede haber colecistitis o pancreatitis con signos y síntomas mínimos.

B. Datos de laboratorio

Por lo general, el paciente con cetoacidosis diabética de gravedad moderada tiene concentraciones de glucemia de 350 a 900 mg/100 ml (19.4 a 50 mmol/L), cetonas séricas a una dilución de 1:8 o más, β-hidroxibutirato mayor de 4 nmol/L, hiperpotasemia (concentración sérica de potasio 5 a 8 meq/L), hiponatremia ligera (sodio sérico alrededor de 130 meq/L), hiperfosfatemia (fosfato sérico 6 a 7 mg/100 ml [1.9 a 2.3 mmol/L]) e incremento del nitrógeno ureico en sangre y la creatinina sérica (cuadro 27-11.) La acidosis puede ser grave (pH entre 6.9 y 7.2, bicarbonato sérico de 5 a 15 meq/L); la PCO₂ es baja (15 a 20 mmHg) en relación con la hiperventilación. La deficiencia de líquidos es marcada, casi siempre cercana a 100 ml/kg.

La diferencia entre el pH arterial y venoso es de 0.02 a 0.15 unidades de pH y la diferencia de bicarbonato venoso y arterial es de 1.88 meq/L. Estas pequeñas diferencias no afectan el diagnóstico o el tratamiento de la cetoacidosis diabética y no es necesario obtener muestras de sangre arterial para la medición del estado acidobásico.

La hiperpotasemia se produce a pesar de la deficiencia corporal total de potasio por el desplazamiento del mismo desde el espacio intracelular al extracelular que se produce en la acidosis sistémica. La deficiencia corporal total promedio de potasio causada por diuresis osmótica, acidosis y pérdidas gastrointestinales es cercana a 3 a 5 meq/kg de peso corporal. De igual manera, a pesar del aumento del fosfato sérico, el fosfato corporal total casi siempre es insuficiente. Por lo general, el sodio sérico es bajo por la pérdida de iones sodio (7 a 10 meq/kg) debida a poliuria y vómito; también porque la hiperglucemia grave desplaza agua intracelular hacia el compartimiento intersticial. Existe controversia sobre el factor de corrección del sodio sérico en presencia de hiperglucemia. Muchas guías recomiendan un factor de corrección por el cual la concentración de sodio sérico disminuye 1.6 meq/L por cada 100 mg/100 ml (5.56 mmol/L) de glucosa plasmática sobre el nivel normal; sin embargo, hay evidencia que la disminución puede ser mayor cuando los pacientes tienen hiperglucemia más grave (>400 mg/100 ml o 22.2 mmol/L) acompañada o no de disminución de volumen. Un grupo ha sugerido (con base en la exposición a corto plazo de voluntarios normales a concentraciones muy elevadas de glucosa) que cuando la glucemia es >200 mg/100 ml (11.1 mmol/L), la concentración de sodio sérico disminuye en al menos 2.4 mEq/L. La osmolalidad sérica puede cuantificarse en forma directa con pruebas estándar de depresión del punto de congelación o puede calcularse con base en la molaridad del sodio, cloro y glucosa en el suero. Un método conveniente para calcular la osmolalidad sérica eficaz es el siguiente (las concentraciones normales en seres humanos son 280 a 300 mosm/kg):

El resultado calculado así casi siempre es 10 a 20 mosm/kg menor que los valores cuantificados con técnicas crioscópicas estándar. La depresión del sistema nervioso central o el coma ocurren cuando la osmolalidad sérica efectiva es mayor de 320 a 330 mosm/L. El coma en un paciente diabético con osmolalidad menor a ésa obliga a buscar una causa distinta a la hiperosmolalidad (cap. 21).

Invariablemente hay incremento del nivel de nitrógeno uréico sanguíneo y la creatinina sérica, a causa de la deshidratación. En algunas técnicas automatizadas que miden creatinina puede haber incremento falso de ese metabolito sérico a causa de la cromogenicidad inespecífica de cetoácidos y glucosa. Sin embargo, casi todos los laboratorios sistemáticamente eliminan tal interferencia.

La cetoacidemia representa el efecto de la falta de insulina en múltiples sitios enzimáticos. La falta de insulina relacionada con el aumento en las concentraciones de hormona del crecimiento, catecolaminas y glucagón contribuye a aumentar la lipólisis en el tejido adiposo y la cetogénesis hepática. Además, la cetólisis reducida en los tejidos periféricos carentes de insulina contribuye a la cetoacidemia. Además, la cetólisis reducida en los tejidos periféricos deficientes en insulina contribuye a la cetoacidemia.

El único "ceto" ácido real es el ácido acetoacético, que, junto con su producto intermediario acetona, se cuantifica con reactivos de nitroprusiato. Sin embargo, la sensibilidad para acetona es baja y requiere más de 10 mmol/L, que pocas veces se alcanza en el plasma de pacientes con cetoacidosis, aunque esta concentración detectable se alcanza con facilidad en la orina. Por tanto, en el plasma de pacientes con cetosis, sólo se cuantifica el acetoacetato con tales reactivos. El ácido β-hidroxibutírico más abundante no tiene grupo cetona, por lo que no se detecta con las pruebas convencionales de nitroprusiato. Esto adquiere importancia especial en presencia de colapso circulatorio durante la cetoacidosis diabética, en la que el aumento del ácido láctico puede desviar el estado de oxidorreducción para aumentar el ácido β-hidroxibutírico a expensas del ácido acetoacético fácil de detectar. Entonces los reactivos diagnósticos que pueden usarse junto al paciente se vuelven no confiables, sugieren que no hay cetonemia en casos en los que el ácido β-hidroxibutírico es un factor importante en el origen de la acidosis. Ya existe un medidor combinado de glucosa y cetona para cuantificar la concentración de β-hidroxibutirato en sangre capilar. Muchos laboratorios clínicos también ofrecen la cuantificación directa de β-hidroxibutirato.

Las elevaciones inespecíficas de la amilasa y lipasa séricas ocurren en casi 16 a 25% de los casos de cetoacidosis diabética y podría ser necesario realizar estudios de imagen si se considera con seriedad el diagnóstico de pancreatitis aguda. Es posible que haya leucocitosis de hasta 25 000/μl, con desviación a la izquierda, con o sin infección relacionada. La presencia de temperatura elevada, incluso normal, sugiere una infección, ya que los pacientes con cetoacidosis diabética casi siempre tienen hipotermia si no están infectados.

Tratamiento

Los pacientes con cetoacidosis diabética leve se encuentran alertas y tienen pH entre 7.25 y 7.30, con concentraciones de β-hidroxibutirato de 3 a 4 mmol/L; aquellos con cetoacidosis moderada se encuentran alertas o con somnolencia ligera y pH entre 7.0 y 7.24 con concentraciones de β-hidroxibutirato de 4 a 8 mmol/L; los individuos con cetoacidosis grave se encuentran estuporosos y tiene un pH <7.0 y concentraciones de β-hidroxibutirato >8 mmol/L. Los enfermos con cetoacidosis leve pueden tratarse en la sala de urgencias, pero aquellos con cetoacidosis moderada o grave deben ingresar a la ICU o unidad de cuidados intermedios. Los objetivos terapéuticos son restaurar el volumen plasmático y la perfusión hística, reducir la glucosa sanguínea y la osmolalidad a concentraciones normales, corregir la acidosis, reponer las pérdidas de electrólitos e identificar y corregir los factores desencadenantes. Se recomienda la intubación gástrica en el paciente comatoso para prevenir el vómito y la aspiración que podrían ocurrir como resultado de la atonía gástrica, una complicación frecuente de la cetoacidosis diabética. También es probable que se requiera un catéter permanente. En sujetos con insuficiencia cardiaca o renal preexistente, o en aquellos con colapso cardiovascular grave, debe colocarse un catéter para medir la presión venosa central para valorar el grado de hipovolemia y vigilar la administración subsiguiente de líquidos.

El médico responsable de la atención del enfermo debe llevar notas clínicas meticulosas que incluyan signos vitales, datos de laboratorio en serie e intervenciones terapéuticas (p. ej., líquidos, insulina). La glucosa plasmática debe cuantificarse cada hora; los electrólitos y el pH al menos cada 2 o 3 h durante el periodo terapéutico inicial. Deben usarse medidores de glucosa portátiles para titular el tratamiento con insulina. El paciente no debe recibir sedantes ni opioides para no ocultar los signos y síntomas del edema cerebral inminente.

A. Remplazo de líquidos

En la mayoría de los pacientes, el déficit de líquidos es de 4 a 5 L. Al principio, la mejor opción para expandir de nueva cuenta el volumen vascular contraído es la solución salina al 0.9% y debe iniciarse en la sala de urgencias en cuanto se establezca el diagnóstico; se administra en forma rápida para proporcionar 1 L/h en las primeras 1 a 2 h. Después de los primeros 2 L de solución, la administración intravenosa se mantiene a un ritmo de 300 a 400 ml/h. La primera opción es la solución salina al 0.9% ("normal"), a menos que el sodio sérico sea >150 meq/L, en cuyo caso debe utilizarse solución salina al 0.45% ("media normal"). El estado del volumen debe vigilarse con cuidado. La falla en la sustitución suficiente del volumen (por lo menos 3 a 4 L en 8 h) para restaurar la perfusión normal es una de las deficiencias terapéuticas que afectan la recuperación satisfactoria. La sustitución excesiva de líquido (>5 L en 8 h) puede contribuir al síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o edema cerebral. Cuando la glucosa sanguínea decrece hasta cerca de 250 mg/100 ml (13.9 mmol/L), se debe cambiar a solución glucosada al 5% para mantener la glucemia entre 250 y 300 mg/100 ml (13.9 a 16.7 mmol/L). Esto previene el desarrollo de hipoglucemia y también la probabilidad de edema cerebral, el cual puede ser resultado del descenso demasiado rápido de la glucemia.

B. Remplazo de insulina

Justo después de iniciar la sustitución de líquidos, debe administrarse insulina regular por vía intravenosa en dosis de impregnación de 0.1 unidad/kg en bolo intravenoso para cebar los receptores de insulina en los tejidos. Luego del bolo inicial se continúan dosis muy bajas de esta hormona, de sólo 0.1 unidad/kg/h, ya sea en infusión continua o como inyección intramuscular cada hora; en la mayoría de los pacientes esto es suficiente para reponer la deficiencia de insulina. Un estudio prospectivo con asignación al azar indicó que una dosis en bolo no es necesaria si los pacientes reciben infusión de insulina cada hora a 0.14 unidades/kg. Tal sustitución ayuda a corregir la acidosis mediante reducción del flujo de ácidos grasos al hígado, descenso de la producción de cetonas en el hígado y mejoría de la eliminación de cetonas de la sangre. El tratamiento con insulina disminuye la hiperosmolalidad al reducir la hiperglucemia, que se logra mediante el aumento de la eliminación de glucosa por utilización periférica, así como disminución de la biosíntesis hepática de dicho carbohidrato. Este último efecto se acompaña de inhibición directa de la gluconeogénesis y glucogenólisis, además de reducción del flujo de aminoácidos del músculo al hígado y descenso de las concentraciones sanguíneas de glucagón.

La dosis de insulina debe "conectarse en Y" en la venoclisis para cambiar el ritmo de la sustitución de líquidos sin alterar el de la administración de insulina. Si las concentraciones plasmáticas de glucosa no disminuyen por lo menos 10% en la primera hora, se recomienda repetir la dosis de impregnación (0.1 o 0.14 unidades/kg). En raras ocasiones se encuentra un paciente con resistencia inmunitaria a dicha hormona que necesita dosis dobles de ésta cada 2 a 4 h, si la hiperglucemia no mejora después de las primeras dos dosis. La dosis de insulina debe ajustarse para disminuir la concentración de glucosa en cerca de 50 a 70 mg/100 ml (2.8 a 3.9 mmol/L). Los pacientes que en condiciones normales reciben insulina glargina o insulina detemir deben recibir sus dosis habituales de mantenimiento durante el tratamiento inicial de su cetoacidosis diabética. La continuación de insulina basal subcutánea significa que se requerirán menores dosis de insulina intravenosa y ocurrirá una transición más suave de la insulina intravenosa en goteo al régimen con insulina subcutánea.

C. Potasio

La pérdida de potasio corporal total por la poliuria y el vómito puede ser hasta de 200 meq. Sin embargo, por los desplazamientos de este elemento de las células al espacio extracelular como consecuencia de la acidosis, sus concentraciones séricas casi siempre son normales a un poco altas antes de iniciar el tratamiento. Conforme se corrige la acidosis, el potasio fluye de regreso hacia el interior de las células y puede haber hipopotasemia si éste no se repone. Cuando el paciente no tiene uremia y el gasto urinario es adecuado, debe infundirse cloruro de potasio en dosis de 10 a 30 meq/h durante la segunda y tercera horas después de iniciar el tratamiento, en cuanto la acidosis empiece a resolverse. La sustitución comienza antes si las concentraciones séricas iniciales de potasio se encuentran normales de manera inapropiada o bajas, y se pospone si éstas no responden al tratamiento inicial y permanecen >5 meq/L, como en el caso de nefropatía crónica. De manera ocasional, un paciente se puede presentar con concentraciones de potasio en suero menores de 3.5 meq/L, situación en la que el tratamiento con insulina debe posponerse hasta corregir la concentración de potasio a un valor >3.5 meq/L. Un electrocardiograma ayuda a vigilar el estado del potasio: las ondas T acuminadas son signo de hiperpotasemia, en tanto que las ondas T aplanadas con ondas U sugieren hipopotasemia. Cuando el paciente se recupera lo suficiente, deben prescribirse alimentos ricos en potasio. El jugo de tomate tiene 14 meq de potasio en 240 ml y un plátano mediano tiene cerca de 10 meq.

D. Bicarbonato de sodio

Se ha cuestionado el uso del bicarbonato de sodio en el tratamiento de la cetoacidosis diabética porque en un estudio prospectivo con asignación al azar no se demostró el beneficio clínico y por las siguientes consecuencias potencialmente dañinas: 1) desarrollo de hipopotasemia por el desplazamiento rápido de potasio a las células, si la acidosis se corrige en demasía; 2) anoxia hística por menor disociación de oxígeno de la hemoglobina cuando la acidosis se revierte en muy poco tiempo (desviación a la izquierda de la curva de disociación de oxígeno), y 3) acidosis cerebral por descenso del pH del líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, hay que subrayar que tales consideraciones son menos importantes cuando existe acidosis grave. Por lo tanto, se recomienda administrar bicarbonato a los diabéticos con cetoacidosis si el pH de la sangre arterial es de 7.0 o menor, con vigilancia cuidadosa para evitar la corrección excesiva. Debe añadirse una o dos ampolletas de bicarbonato de sodio (una ampolleta contiene 44 meq/50 ml) a 1 L de solución salina al 0.45% con 20 meq de KCl o a 400 ml de agua estéril con 20 meq de KCl, lo cual se administra en una a dos horas. (Nota: la adición de bicarbonato de sodio a la solución salina al 0.9% produce una solución muy hipertónica que puede agravar el estado hiperosmolar que ya existe.) Puede repetirse hasta que el pH arterial llegue a 7.1, pero no debe administrarse si el pH es de 7.1 o mayor, ya que el bicarbonato adicional incrementa el riesgo de alcalosis metabólica de rebote conforme se metabolizan las cetonas. La alcalosis desvía el potasio del suero hacia el interior de las células, lo cual puede desencadenar una arritmia cardiaca letal.

E. Fosfato

En el tratamiento de la cetoacidosis diabética pocas veces es necesaria la sustitución de fosfato. Sin embargo, si se desarrolla hipofosfatemia grave <1 mg/100 ml (<0.32 mmol/L) durante el régimen con insulina, puede reponerse una pequeña cantidad de fosfato por hora en forma de sal de potasio. La corrección de la hipofosfatemia permite restaurar la capacidad amortiguadora del plasma y con ello facilita la excreción del ión hidrógeno por los riñones. También corrige la disociación deficiente de oxígeno desde la hemoglobina, al regenerar el 2,3-difosfoglicerato. Sin embargo, en tres estudios con asignación al azar en que se repuso el fosfato, no se observó beneficio clínico aparente con la administración de esta sal. Además, los intentos por usar fosfato de potasio como único medio para reponer el potasio han dado lugar a varios reportes de casos de hipocalcemia grave con tetania.

A fin de disminuir el riesgo de tetania por la sustitución demasiado rápida de fosfato, el déficit promedio de 40 a 50 mmol de esta sal debe reponerse por vía intravenosa a un ritmo no mayor de 3 a 4 mmol/h en una persona de 60 a 70 kg. Se encuentran disponibles en el mercado soluciones que proporcionan una mezcla de 1.12 g de KH₂PO₄ y 1.18 g de K₂HPO₄ en una ampolleta de dosis única con 5 ml (equivalente a 22 mmol de potasio y 15 mmol de fosfato). La mitad de esta ampolleta (2.5 ml) se agrega a una solución salina al 0.45% de 1 L o solución glucosada al 5% en agua. Con 2 L de esta solución, infundidos a un ritmo de 400 ml/h, se corrige la deficiencia de fosfato a un ritmo óptimo de 3 mmol/h, al tiempo que aporta 4.4 meq de potasio/h. (Debe administrarse potasio adicional como cloruro de potasio para proporcionar un total de 10 a 30 meq de dicho elemento por hora, como se indicó antes.) Si el fosfato sérico permanece <2.5 mg/100 ml (0.8 mmol/L) después de la infusión, ésta puede repetirse por 5 horas.

F. Acidosis hiperclorémica durante el tratamiento

En virtud de la pérdida considerable de cetoácidos en la orina durante la fase inicial del tratamiento, se pierde el sustrato para la regeneración subsiguiente de bicarbonato y se obstaculiza la corrección del déficit total del mismo. Una parte de la deficiencia de bicarbonato se repone con los iones de cloruro que se administran en grandes cantidades en la solución salina para corregir la deshidratación. En la mayoría de los pacientes, conforme desaparece la cetoacidosis durante la sustitución de insulina, surge un patrón de hipercloremia con bicarbonato bajo y brecha aniónica normal. Este es un trastorno relativamente benigno que se revierte por sí solo en las 12 a 24 h subsiguientes, una vez que se suspende la solución salina. Se ha reportado que el uso de una solución de electrólitos equilibrada, similar al suero, en concentración de cloruro y pH, durante la reanimación en lugar de solución salina normal evita la acidosis hiperclorémica.

G. Tratamiento de la infección relacionada

Se prescriben antibióticos según esté indicado. La colecistitis y la pielonefritis pueden ser muy graves en estos pacientes.

H. Transición al esquema de insulina subcutánea

El tratamiento con insulina subcutánea se puede iniciar cuando la cetoacidosis diabética está controlada y el paciente se encuentra consciente y puede comer. Los diabéticos tipo 1 tienen resistencia hística importante a la insulina de manera persistente y pueden necesitar de una dosis total diaria de insulina de casi 0.6 unidades/kg. La cantidad necesaria de dicha hormona en las 8 h previas también puede ser útil para estimar las dosis iniciales de insulina. La mitad de la dosis total diaria se puede administrar como insulina basal de acción prolongada y la otra mitad como insulina de acción corta antes de los alimentos. El paciente debe recibir infusión basal subcutánea de insulina y análogos de insulina de acción rápida con la primera comida, y la infusión de insulina se debe descontinuar una hora después.

A fin de evitar la recaída de la cetoacidosis diabética se necesita de la coincidencia de la acción de la insulina subcutánea y de las infusiones de la misma. La resistencia aumentada a la insulina sólo está presente por pocos días y es importante disminuir la insulina basal y los bolos de la misma para evitar hipoglucemia. Un paciente con diagnóstico reciente de diabetes tipo 1, por lo general conserva una función importante de las células beta y puede no necesitar insulina basal, y sólo dosis muy bajas de insulina de acción rápida antes de las comidas una vez que se ha recuperado de la cetoacidosis. Los diabéticos tipo 2 con cetoacidosis diabética por enfermedad grave pueden requerir al inicio tratamiento con insulina pero a menudo vuelven a utilizar fármacos por VO durante su seguimiento como pacientes ambulatorios.

Pronóstico

La infusión con dosis bajas de insulina y sustitución de líquidos y electrólitos, combinadas con la vigilancia cuidadosa de la respuesta clínica y de laboratorio del paciente, han disminuido en forma drástica las tasas de mortalidad de la cetoacidosis diabética a menos de 5%. Sin embargo, esta complicación se mantiene como un riesgo considerable en el anciano, con tasas de mortalidad mayores de 20%, y en pacientes en coma profundo en los que se retrasó el tratamiento. El infarto miocárdico agudo y el infarto intestinal después de hipotensión prolongada agravan la perspectiva. Un signo de pronóstico grave es la nefropatía crónica en etapa terminal, y la disfunción renal previa agrava el pronóstico en forma considerable porque los riñones tienen una función clave para compensar las alteraciones enormes en el pH y los electrólitos. El edema cerebral sintomático ocurre sobre todo en la población pediátrica. Los factores de riesgo para su desarrollo incluyen acidosis inicial grave, corrección rápida de la hiperglucemia y administración de un volumen excesivo en las primeras 4 h. El inicio de cefalea o el deterioro del estado mental durante el tratamiento obligan a considerar esta complicación. La base del tratamiento es el manitol intravenoso en dosis de 1 a 2 g/kg administrado durante 15 min. La infusión excesiva de cristaloides puede desencadenar edema pulmonar. El síndrome de insuficiencia respiratoria aguda es una complicación rara del tratamiento para la cetoacidosis diabética.

Después de la recuperación y estabilización, hay que instruir a los pacientes para que reconozcan los signos y síntomas tempranos de la cetoacidosis. Deben cuantificarse las cetonas urinarias y el β-hidroxibutirato en sangre capilar en enfermos con signos de infección, así como en sujetos tratados con bombas de insulina cuando la glucemia capilar permanece alta en forma inesperada y persistente. Cuando persisten la cetonuria y glucosuria intensas en varias pruebas sucesivas, deben administrarse insulinas regular complementaria y alimentos líquidos, como jugo de tomate con un poco de sal y consomé, para reponer líquidos y electrólitos. Debe instruirse al paciente para que se comunique con el médico si persiste la cetonuria, sobre todo si hay vómito e incapacidad para retener los líquidos. Los episodios recurrentes de cetoacidosis a menudo indican cumplimiento deficiente con el régimen de insulina; estos enfermos necesitan asesoría intensiva.

Generalidades

Esta forma de coma hiperglucémico que ocupa el segundo lugar en frecuencia se caracteriza por hiperglucemia grave en ausencia de cetosis significativa, con hiperosmolalidad y deshidratación. Ocurre en pacientes con diabetes leve u oculta, en la cual la mayoría de ellos es de edad media a ancianos. No hay cifras exactas sobre su incidencia real, pero de acuerdo con los datos de egresos hospitalarios, es más raro que la cetoacidosis diabética, incluso en los grupos de edad mayor. Con frecuencia ocurren nefropatía crónica o insuficiencia cardiaca congestiva y la presencia de cualquiera de éstas agrava el pronóstico. A menudo hay un incidente desencadenante, como una infección, infarto miocárdico, apoplejía o intervención quirúrgica reciente. Ciertos fármacos como la fenitoína, diazóxido, corticoesteroides y diuréticos se han referido en la fisiopatología, al igual que procedimientos relacionados con la carga de glucosa, como la diálisis peritoneal.

Patogenia

La deficiencia parcial o relativa de insulina puede iniciar el síndrome al reducir la utilización de glucosa por el músculo, grasa e hígado, al tiempo que se induce aumento de la concentración sanguínea de glucagón y se incrementa la producción hepática de glucosa. Con la glucosuria masiva sobreviene la pérdida obligada de agua. Si el paciente no es capaz de mantener la ingestión adecuada de líquidos por alguna enfermedad aguda o crónica relacionada, o sufrió una pérdida excesiva de líquidos, se produce deshidratación de consideración. Conforme el volumen plasmático se reduce, la función renal se altera, lo que limita las pérdidas renales de glucosa y exacerba la hiperglucemia. Se produce hiperosmolalidad grave que causa confusión mental y, al final, coma. No está claro por qué no hay cetosis en estas condiciones de insuficiencia insulínica, aunque es probable que las concentraciones bajas de hormona del crecimiento sean un factor, junto con las concentraciones de insulina en la vena porta, suficientes para limitar la cetogénesis.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El inicio puede ser insidioso, en un periodo de días o semanas, con debilidad, poliuria y polidipsia. En ocasiones, la falta de manifestaciones de cetoacidosis puede retrasar la identificación del síndrome y el tratamiento, hasta que la deshidratación se vuelve más grave que en la cetoacidosis. No es raro que exista el antecedente de ingestión insuficiente de líquidos por la falta inapropiada de sed, náusea o limitación en el acceso a los líquidos para pacientes ancianos y confinados a la cama. Aparecen letargo y confusión cuando la osmolalidad rebasa los 310 mosm/kg, y puede haber convulsiones y coma si la osmolalidad es mayor de 320 a 330 mosm/kg. La exploración física confirma la presencia de deshidratación profunda en un paciente letárgico o comatoso sin respiración de Kussmaul.

B. Datos de laboratorio

Existe hiperglucemia grave, con concentraciones de glucosa sanguínea entre 800 mg/100 ml y 2 400 mg/100 ml (44.4 mmol/L y 133.2 mmol/L) (cuadro 27-11). En los casos leves, cuando la deshidratación es menos grave, la hiponatremia por dilución y las pérdidas urinarias de sodio pueden reducir las concentraciones séricas de este elemento entre 120 y 125 meq/L, lo cual suministra cierta protección contra la hiperosmolalidad extrema. Sin embargo, conforme progresa la deshidratación, el sodio sérico puede ser mayor de 140 meq/L, lo que produce lecturas de osmolalidad sérica de 330 a 440 mosm/kg. Por lo general, la cetosis y la acidosis son ligeras o nulas. Casi siempre hay hiperazoemia prerrenal, con concentraciones típicas de nitrógeno ureico sanguíneo mayores de 100 mg/100 ml (35.7 mmol/L).

Tratamiento

A. Remplazo de líquidos

La sustitución de líquidos es crucial en el tratamiento del coma hiperglucémico no cetósico. El inicio de la hiperosmolaridad es más insidioso en ancianos sin cetosis que en sujetos jóvenes con concentraciones séricas altas de cetonas, lo cual proporciona indicadores más tempranos de enfermedad grave (vómito, respiración rápida y profunda, olor a acetona, etc.). Por consiguiente, el diagnóstico y tratamiento se retrasan a menudo hasta que la deficiencia de líquidos alcanza concentraciones de 6 a 10 L.

Si hay hipovolemia, demostrada por hipotensión y oliguria, el tratamiento con líquidos se inicia con solución salina al 0.9%. En todos los demás casos, parece preferible esta solución al 0.45% para la sustitución inicial porque los líquidos corporales de dichos pacientes tienen hiperosmolaridad marcada. Tal vez se requieran hasta 4 a 6 L de líquidos en las primeras 8 a 10 h. Es necesaria la vigilancia cuidadosa para la sustitución adecuada de sodio y agua. Una vez que la glucosa sanguínea llega a 250 mg/100 ml (13.9 mmol/L), la sustitución con líquidos debe incluir glucosa al 5% en agua, solución salina al 0.45% o solución salina al 0.9%. El ritmo de administración de la glucosa debe ajustarse para mantener concentraciones de glucemia entre 250 a 300 mg/100 ml (13.9 a 16.7 mmol/L) a fin de reducir el riesgo de edema cerebral. Un parámetro de valoración importante del tratamiento con líquidos es restaurar el gasto urinario a 50 ml/h o más.

B. Insulina

En pacientes sin cetosis puede necesitarse menos insulina para reducir la hiperglucemia que en aquellos en coma por cetoacidosis diabética. En realidad, la sustitución de líquidos sola puede disminuir en forma considerable la hiperglucemia por la corrección de la hipovolemia, que incrementa la filtración glomerular y la excreción renal de glucosa. El tratamiento con insulina debe retrasarse a menos que el paciente tenga cetosis significativa (concentraciones de β-hidroxibutirato >1 mmol/L). Se inicia la velocidad de administración de insulina en 0.05 U/kg/hora (no es necesario administrar dosis en bolo) y se ajusta el goteo para reducir las concentraciones de glucosa en 50 a 70 mg/100 ml por hora (2.8 a 3.9 mmol/L/hora). La insulina se puede administrar en forma subcutánea cuando el paciente se encuentra estable y la glucemia disminuye a cerca de 250 mg/100 ml (13.9 mmol/L).

C. Potasio

En ausencia de acidosis es posible que no ocurra hiperpotasemia inicial, a menos que haya también nefropatía crónica en etapa terminal. Esto causa una deficiencia menos grave de potasio que en la cetoacidosis diabética, por lo que se necesita una menor sustitución de dicho elemento. Sin embargo, como el potasio sérico inicial casi nunca se eleva y además disminuye con rapidez por el efecto de la insulina en el desplazamiento del ion al interior de las células, se recomienda iniciar la sustitución de éste antes que en los pacientes con cetosis, siempre que no haya nefropatía crónica u oliguria. Puede agregarse cloruro de potasio (10 meq/L) a la solución inicial, si la concentración sérica de potasio no está elevada.

D. Fosfato

Si se produce hipofosfatemia grave (fosfato sérico <1 mg/100 ml [<0.32 mmol/L]) durante el tratamiento con insulina, puede iniciarse la sustitución de fosfato como se describió para la cetoacidosis (a un ritmo de 3 mmol/h).

Pronóstico

La deshidratación grave y el estado de bajo flujo de salida pueden predisponer al paciente a complicaciones como infarto miocárdico, apoplejía, embolia pulmonar, trombosis venosa mesentérica y coagulación intravascular diseminada. La sustitución de líquidos permanece como la estrategia principal para evitar tales complicaciones. Es razonable la profilaxis con ácido acetilsalicílico a dosis bajas pero los beneficios de la anticoagulación sistemática aún son dudosos. Una complicación reconocida es la rabdomiolisis y debe investigarse y tratarse.

El coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico tiene una tasa de mortalidad 10 veces mayor que la cetoacidosis diabética, en particular por su mayor incidencia en pacientes ancianos, en quienes es probable que haya compromiso cardiovascular o enfermedades graves relacionadas y en los que la deshidratación a menudo es excesiva por los retrasos del diagnóstico y tratamiento. (Cuando los pacientes tienen edades similares, los pronósticos de estas dos urgencias con estado de hiperglucemia son comparables en forma razonable.) Si el tratamiento se inicia con rapidez, la mortalidad puede reducirse desde casi 50% hasta la relacionada con los trastornos coexistentes.

Después de estabilizar al paciente, debe establecerse la forma apropiada para el tratamiento de largo plazo para la diabetes. El tratamiento con insulina debe continuarse unas cuantas semanas, pero el paciente casi siempre recupera la suficiente secreción endógena de insulina para que valga la pena una prueba con dieta o dieta más fármacos orales. Cuando el episodio ocurre en un sujeto con diabetes conocida, debe instituirse la educación del paciente y sus cuidadores. Se les enseña cómo reconocer situaciones (náusea, vómito, infección) que predisponen al desarrollo del estado hiperglucémico hiperosmolar, además de darles información detallada sobre cómo prevenir la deshidratación creciente que culmina en el coma hiperosmolar (pequeños sorbos de líquidos sin azúcar, aumento del tratamiento hipoglucémico usual o contacto temprano con el médico).

Generalidades

La acidosis láctica se caracteriza por la acumulación de ácido láctico en exceso en la sangre. En condiciones normales, las principales fuentes de este compuesto son los eritrocitos (que carecen de enzimas para la oxidación aerobia), músculo esquelético, piel y cerebro. Las principales vías de eliminación del ácido láctico son la biotransformación a glucosa y su oxidación, en particular en el hígado, aunque también en los riñones. La producción excesiva de este ácido (hipoxia hística), eliminación deficiente (insuficiencia hepática) o ambas (colapso circulatorio) causan su acumulación. La acidosis láctica no es infrecuente en ningún paciente grave que sufre descompensación cardiaca, insuficiencia respiratoria o hepática, septicemia o infarto intestinal o de extremidades. La acidosis láctica en pacientes diabéticos es poco común, pero algunas veces ocurre en enfermos tratados con metformina (véase antes) y aun debe considerarse en el diabético con acidosis, en especial si tiene alguna enfermedad grave. La mayoría de los casos de acidosis láctica relacionada con metformina ocurre en pacientes con contraindicaciones para usar metformina, sobre todo insuficiencia renal.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La hiperventilación marcada es la característica clínica principal de la acidosis láctica. Cuando esta última es secundaria a hipoxia hística o colapso vascular, el cuadro clínico es variable, casi siempre el de la enfermedad grave prevaleciente. Sin embargo, en la variedad idiopática o espontánea, el inicio es rápido (por lo regular en unas cuantas horas), la presión arterial es normal, la circulación periférica es buena y no hay cianosis.

B. Datos de laboratorio

El bicarbonato plasmático y el pH sanguíneo son bastante bajos, lo que indica la presencia de acidosis metabólica grave. Por lo general no hay cetonas en el plasma ni en la orina, o por lo menos no son notorias. El primer indicio puede ser una brecha aniónica elevada (el resultado del sodio sérico menos la suma de los aniones cloro y bicarbonato [en meq/L] no debe ser >15). Un valor alto indica la existencia de un compartimiento anormal de aniones. Si no hay una explicación clínica para la situación por un exceso de cetoácidos (diabetes), ácidos inorgánicos (uremia) o aniones por sobredosis farmacológica (salicilatos, metanol, etilenglicol), es probable que el diagnóstico correcto sea acidosis láctica. (Véase también el cap. 21.) En ausencia de azoemia, la hiperfosfatemia puede ser un indicio de la presencia de acidosis láctica por razones no del todo claras. El diagnóstico se confirma al demostrar una concentración plasmática de ácido láctico de 5 mmol/L o más (hay informes hasta de 30 mmol/L) en una muestra de sangre que se enfría y separa pronto. El valor plasmático normal promedio es de 1 mmol/L, con un índice normal de lactato/piruvato de 10:1. Esta proporción aumenta mucho en la acidosis láctica.¹

Tratamiento

La corrección enérgica de la causa desencadenante de la acidosis láctica es el elemento principal del tratamiento, así como el aseguramiento de la oxigenación y perfusión hística adecuadas. La cobertura antibiótica empírica para septicemia debe iniciarse después de obtener las muestras para cultivo en cualquier paciente sin causa aparente para la acidosis láctica.

Algunos autores recomiendan la alcalinización con bicarbonato de sodio intravenoso para mantener el pH sobre 7.2 en el tratamiento de urgencia de la acidosis láctica; se han utilizado hasta 2 000 meq en 24 h. Sin embargo, no hay evidencia de que el índice de mortalidad mejore con la administración de bicarbonato y su empleo aún es causa de controversia. En pacientes que no toleran grandes cargas de sodio puede ser útil la hemodiálisis y en casos asociados con toxicidad por metformina.

Pronóstico

El índice de mortalidad en la acidosis láctica espontánea es alto. En la mayor parte de los casos, el pronóstico es el del trastorno que causó la acidosis láctica.

En adultos, la hipoglucemia espontánea es de dos tipos principales: en ayuno y posprandial. Los síntomas comienzan con concentraciones plasmáticas de glucosa alrededor de 60 mg/100 ml (3.3 mmol/L) y la función cerebral se afecta cuando la glucemia llega a 50 mg/100 ml (2.8 mmol/L). La hipoglucemia en ayuno es a menudo subaguda o crónica y casi siempre se presenta con neuroglucopenia como manifestación principal; la hipoglucemia posprandial es relativamente aguda y por lo regular va anunciada por síntomas de descarga autónoma neurógena (diaforesis, palpitaciones, ansiedad, temblor).

Diagnóstico diferencial

La hipoglucemia en ayuno puede ocurrir en ciertos trastornos endocrinos, como hipopituitarismo, enfermedad de Addison o mixedema; en trastornos relacionados con disfunción hepática, como alcoholismo agudo o insuficiencia hepática, y en casos de nefropatía crónica en etapa terminal, en particular en pacientes que necesitan diálisis (cuadro 27-12). Estos trastornos casi siempre son evidentes, pero la hipoglucemia es sólo una característica secundaria. Cuando la hipoglucemia en ayuno es una manifestación primaria que aparece en adultos sin trastornos endocrinos aparentes o metabolopatías congénitas desde la infancia, las principales posibilidades diagnósticas incluyen: 1) hiperinsulinismo por tumores pancreáticos de células B, yatrógena, o administración subrepticia de insulina o sulfonilureas, y 2) hipoglucemia por tumores extrapancreáticos.

La hipoglucemia posprandial (reactiva) puede presentarse después de una cirugía gastrointestinal y se asocia sobre todo con el síndrome de vaciamiento gástrico después de gastrectomía y procedimiento de derivación gástrica en Y de Roux. Muy pocas veces, la diabetes oculta se manifiesta con hipoglucemia posprandial. Raras veces ocurre con hiperplasia de células del islote, el llamado síndrome de hipoglucemia de origen pancreático sin insulinoma.

La hipoglucemia relacionada con alcohol es resultado de agotamiento del glucógeno hepático combinado con inhibición de la gluconeogénesis mediada por alcohol. Es más frecuente en sujetos desnutridos alcohólicos, pero puede ocurrir en cualquier persona que no pueda ingerir alimento después de un episodio alcohólico agudo seguido de gastritis y vómito.

La hipoglucemia inmunopatológica es un trastorno muy raro en el que se desarrollan en forma espontánea anticuerpos contra insulina o contra los receptores de ésta. En el primer caso, el mecanismo se relaciona al parecer con una mayor disociación de la hormona unida con proteínas. Cuando existen anticuerpos contra receptores de insulina, la mayoría de los pacientes no presenta hipoglucemia, sino diabetes bastante grave resistente a dicha hormona y acantosis pigmentaria. Sin embargo, durante el curso de la enfermedad de estos pacientes pueden desarrollarse ciertos anticuerpos contra los receptores de insulina con actividad agonista que simula la de la hormona, lo que causa hipoglucemia grave.

HIPOGLUCEMIA POR TUMORES PANCREÁTICOS DE CÉLULAS B

Generalidades

La hipoglucemia en ayuno en un adulto por lo demás sano y bien nutrido es rara; por lo general se debe a un adenoma de los islotes de Langerhans. En 90% de los casos, estos tumores son únicos y benignos, pero puede haber múltiples adenomas, así como tumores malignos con metástasis funcionales. Los adenomas pueden ser familiares y se han encontrado múltiples adenomas en conjunto con neoplasias de las paratiroides e hipófisis (MEN tipo 1 [MEN 1]). Se ha reportado que casi 30% de los insulinomas esporádicos tienen una mutación somática en el gen YY1 (T372R) que codifica al represor transcripcional YY1. Más de 99% se localizan en el páncreas y menos de 1% en tejido pancreático ectópico.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El requisito más importante para establecer el diagnóstico de insulinoma es tan sólo considerarlo, en particular en personas de apariencia sana con hipoglucemia en ayuno acompañada con cierto grado de disfunción del sistema nervioso central, como confusión o comportamiento anormal. El retraso en el diagnóstico puede derivar en tratamientos innecesarios para epilepsia psicomotora o trastornos psiquiátricos, y puede causar daño cerebral irreversible. En los casos con evolución prolongada, la obesidad puede ser resultado de la ingestión excesiva de alimentos para aliviar los síntomas.

La llamada tríada de Whipple es característica de la hipoglucemia, sin importar cuál sea la causa. Consiste en: 1) antecedente de síntomas hipoglucémicos; 2) glucemia en ayuno de 45 mg/100 ml (2.5 mmol/L) o menos, y 3) recuperación inmediata con la administración de glucosa. Los síntomas hipoglucémicos del insulinoma se desarrollan a menudo temprano en la mañana o después de omitir una comida. Algunas veces ocurren después del ejercicio. Casi siempre comienzan con evidencia de falta de glucosa en el sistema nervioso central e incluyen visión borrosa o diplopía, cefalea, sensación de desprendimiento, habla farfullada y debilidad. Los cambios mentales y de la personalidad son variables, desde ansiedad hasta comportamiento psicótico, y el deterioro neurológico puede derivar en convulsiones o coma. Es posible que haya diaforesis y palpitaciones.

La falta de conciencia de la hipoglucemia es muy frecuente en pacientes con insulinoma. Se adaptan a la hipoglucemia crónica mediante el aumento de su eficiencia del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica, que oculta la percepción de que la glucosa sanguínea se aproxima a concentraciones bajas críticas. Por lo tanto, las respuestas hormonales contrarreguladoras y los síntomas neurógenos, como temblor, diaforesis y palpitaciones, se amortiguan durante la hipoglucemia. Si la ausencia de estos síntomas de advertencia impide la identificación de la necesidad de comer para corregir el problema, los pacientes pueden caer en coma hipoglucémico grave. Sin embargo, se ha mostrado que los síntomas y las respuestas hormonales normales durante la hipoglucemia experimental inducida con insulina se restauran después de la extirpación quirúrgica exitosa del insulinoma. Es de esperarse que con el restablecimiento de la euglucemia se corrijan los efectos adaptadores en el transporte de glucosa al cerebro; por consiguiente, se normalizan los umbrales de las respuestas contrarreguladoras y síntomas autónomos neurógenos.

B. Datos de laboratorio

Los adenomas de células B no reducen la secreción de insulina en presencia de hipoglucemia y la prueba diagnóstica crucial es demostrar las cifras elevadas inadecuadas de insulina sérica, proinsulina y péptido C al momento en que la glucosa plasmática es menor de 45 mg/100 ml.

El cuadro 27-13 lista los criterios diagnósticos para el insulinoma después de 72 h de ayuno. Deben considerarse otras causas de hipoglucemia hiperinsulinémica, incluida la administración oculta de insulina o sulfonilureas. El uso subrepticio de esta hormona induce supresión de la secreción endógena de ésta y concentraciones bajas de péptido C. En pacientes que han recibido insulina inyectada, la razón de insulina/péptido C (pmol/L) será superior a 1. El aumento de la proinsulina circulante en presencia de hipoglucemia en ayuno es característico de la mayor parte de los adenomas de células B y no se presenta en el hiperinsulinismo fingido. Por lo tanto, las concentraciones del péptido C >200 pmol/L (por ICMA, immunochemiluminometric assay) y las de proinsulina >5 pmol/L (por RIA, radioimmunoassay) son características de los insulinomas. En pacientes con insulinoma, las concentraciones de β-hidroxibutirato se encuentran suprimidas a 2.7 mmol/L o menos. Ninguna cuantificación hormonal (insulina, proinsulina, péptido C) tiene sensibilidad y especificidad de 100% para el diagnóstico de insulinoma; se han informado casos de insulinoma con cifras de insulina menores de 3 microunidades/ml (prueba ICMA) o concentración de proinsulina menor de 5 pmol/L. Estos análisis hormonales no están estandarizados entre laboratorios y puede haber variaciones significativas en los resultados. Por lo tanto, el diagnóstico debe basarse en múltiples parámetros bioquímicos.

En pacientes con molestia epigástrica, antecedente de cálculos renales o disfunción menstrual o eréctil, las concentraciones séricas de calcio, gastrina o prolactina pueden ayudar a la detección de MEN 1 asociado con insulinoma.

C. Pruebas diagnósticas

Si los antecentes son consistentes con episodios espontáneos de hipoglucemia, los pacientes deben contar con un monitor de glucosa en casa y recomendarles que vigilen la glucemia al momento de los síntomas y antes de consumir carbohidratos, si es posible realizar esto con bastante seguridad. Al momento de los síntomas, los pacientes con insulinoma a menudo reportan concentraciones de glucosa capilar entre 40 mg/100 ml (2.2 mmol/L) y 50 mg/100 ml (2.8 mmol/L). Sin embargo, el diagnóstico no se puede establecer con base en una glucosa de sangre capilar. Es necesario tener una determinación de glucosa por laboratorio de manera concomitante con concentraciones elevadas de insulina, proinsulina y péptido C en plasma, y un tamiz negativo para sulfonilureas. Cuando los pacientes tienen antecedentes de síntomas sólo después de un periodo breve sin consumir alimentos o con el ejercicio, entonces se puede intentar una valoración ambulatoria. Un familiar debe llevar al paciente al consultorio después de un ayuno de toda la noche y vigilarlo en el consultorio. Debe promoverse la realización de actividad como caminata y cuantificar las concentraciones de glucosa capilar en forma repetida durante la vigilancia. Si se manifiestan síntomas o las concentraciones de glucosa capilar son <50 mg/100 ml (2.8 mmol/L), entonces se cuantifican la glucosa, insulina, péptido C y proinsulina en plasma, tamiz de sulfonilureas, cetonas en suero y anticuerpos a insulina. Si la vigilancia ambulatoria no causa síntomas o hipoglucemia, y si la sospecha clínica permanece alta, entonces el paciente debe realizar un ayuno de 72 h bajo supervisión en el hospital. En el cuadro 27-14 se presenta un protocolo sugerido para el ayuno supervisado.

En 30% de los pacientes con insulinoma, las concentraciones de glucosa sanguínea descienden a menudo por debajo de 45 mg/100 ml (2.5 mmol/L) después de un ayuno nocturno, pero algunos pacientes requieren hasta 72 h para desarrollar una hipoglucemia sintomática. Sin embargo, el término "ayuno de 72 h" es en realidad equivocado en la mayor parte de los casos porque el ayuno debe terminarse de inmediato en cuanto aparezcan síntomas y el laboratorio confirme la hipoglucemia. En varones sanos, la glucosa sanguínea no disminuye por debajo de 55 a 60 mg/100 ml (3.1 a 3.3 mmol/L) durante un ayuno de tres días. Por el contrario, en las mujeres premenopáusicas que han ayunado sólo 24 h, es normal que la glucosa sanguínea disminuya en tal grado que puede llegar a concentraciones de sólo 35 mg/100 ml (1.9 mmol/L). Sin embargo, en estos casos las mujeres no tienen síntomas, tal vez por el desarrollo de la cetonemia suficiente para cubrir las necesidades energéticas del cerebro. Por otro lado, los pacientes con insulinoma presentan síntomas cuando la glucosa plasmática desciende a concentraciones menores de lo normal, ya que la secreción inapropiada de insulina restringe la formación de cetonas. Además, la ausencia de supresión de insulina sérica con cifras ≥6 μU/ml cuantificadas con radioinmunoanálisis (>3 μU/ml con el análisis ICMA) en presencia de hipoglucemia sugiere el diagnóstico de insulinoma. Si un varón no desarrolla hipoglucemia después de un ayuno hasta de 72 h, en particular cuando el ayuno prolongado se termina con un periodo de ejercicio moderado, el insulinoma es un diagnóstico improbable.

Las pruebas de estimulación con secretagogos de las células pancreáticas B, como tolbutamida, glucagón o leucina, se diseñaron para demostrar secreción prolongada y exagerada de insulina en presencia de insulinomas. Sin embargo, se presentan respuestas variables a estos secretagogos debido a que los tumores secretores de insulina tienen un amplio rango en el contenido de gránulos y en los grados de diferenciación. Una respuesta negativa no descarta necesariamente un insulinoma. Por tales razones, las pruebas de estimulación no se recomiendan en la valoración diagnóstica de un insulinoma.

Una prueba de tolerancia a la glucosa oral no tiene valor en el diagnóstico de tumores secretores de insulina. Las concentraciones de HbA_1c pueden estar disminuidas pero hay sobreposición considerable con los pacientes normales y ningún valor en particular es diagnóstico.

D. Localización preoperatoria de los tumores de células B

Después de establecer de manera inequívoca el diagnóstico de insulinoma con los datos clínicos y los resultados de laboratorio, deben iniciarse los estudios para localizar el tumor. El centro de atención debe ser el páncreas porque es ahí donde se originan todos los insulinomas.

Por el pequeño tamaño de estos tumores (1.5 cm de diámetro en promedio en una serie grande), los estudios de imagen no siempre los identifican a todos. Una CT helicoidal pancreática de fase doble con cortes delgados permite identificar 82 a 94% de las lesiones. Las MRI con gadolinio ayudan a detectar el tumor en 85% de los casos. Un reporte de caso sugiere que la MRI con difusión puede ser útil para detectar y localizar insulinomas pequeños, sobre todo los que no tienen patrón vascular aumentado. Las técnicas de imagen que se utilicen dependen de la disponibilidad y la habilidad radiológica locales. Si el estudio de imagen resulta normal, debe practicarse una ecografía endoscópica. En manos experimentadas es posible detectar 80 a 90% de los tumores con este procedimiento. Se puede intentar la aspiración con aguja fina de la lesión para confirmar la presencia de un tumor neuroendocrino. Si la neoplasia no se identifica o el resultado es dudoso, el paciente debe someterse a angiografía selectiva con estimulación de calcio, con la cual se informa que se localiza el tumor en una región particular del páncreas en casi 90% de los casos. En este procedimiento, la angiografía se combina con inyecciones de gluconato de calcio en las arterias gastroduodenal, esplénica y mesentérica superior, y se cuantifican las concentraciones de insulina en el efluente de la vena hepática. El procedimiento se realiza después de una noche de ayuno. Se inyecta la solución de gluconato de calcio al 10% diluida a un volumen de 5 ml con solución salina al 0.95% en bolo en la arteria seleccionada en dosis de 0.0125 mmol, de calcio/kg (0.005 mmol calcio/kg en pacientes obesos). Se toman pequeñas muestras de sangre (5 ml) del efluente hepático, justo antes y a 0, 30, 60, 90, 120 y 180 s luego de la inyección. Se cuantifica la concentración de glucosa en sangre capilar a intervalos y se mantiene una infusión con glucosa durante todo el procedimiento para evitar la hipoglucemia. El calcio estimula la liberación de insulina de los insulinomas, pero no de los islotes normales, por lo que las concentraciones ascendentes de insulina desde la cuantificación inicial y en las determinaciones a 30 o 60 s (al doble o más) permite regionalizar la fuente del hiperinsulinismo a la cabeza del páncreas con la infusión de calcio en la arteria gastroduodenal, a la región ganchuda para la arteria mesentérica superior, y al cuerpo y cola del páncreas para la arteria esplénica. Un incremento de insulina menor a dos veces en la muestra de 120 s puede representar efectos del calcio recirculante y no se considera una localización positiva. En un insulinoma individual, la respuesta se obtiene con una sola arteria, a menos que el tumor se encuentre en un área irrigada por dos arterias, de lo contrario existen insulinomas múltiples (p. ej., en MEN 1). Los pacientes con hiperplasia difusa del islote (síndrome de hipoglucemia de origen pancreático sin insulinoma) tienen respuestas positivas en varias arterias. Como el diazóxido puede interferir con esta prueba, debe suspenderse al menos 48 a 72 h antes de realizarla. Los pacientes deben vigilarse en forma estrecha durante el procedimiento para evitar la hipoglucemia (así como la hiperglucemia, que pudiera afectar los gradientes de insulina). Tales estudios, combinados con la ecografía transoperatoria cuidadosa y la palpación por parte de un cirujano experimentado en cirugía para insulinomas permiten identificar 98% de los tumores.

Tratamiento

El tratamiento de elección para tumores secretores de insulina es la resección quirúrgica. Mientras se espera la cirugía, los pacientes deben recibir diazóxido vía oral. Las dosis de 300 a 400 mg al día por lo general son suficientes; sin embargo, un paciente ocasional puede necesitar hasta 800 mg al día. Los efectos secundarios incluyen edema por retención de sodio, irritación gástrica e hirsutismo leve. También debe prescribirse hidroclorotiazida, 25 a 50 mg al día, para contrarrestar la retención de sodio y el edema causados por el diazóxido, además de que potencia su efecto hiperglucémico.

De los pacientes con un solo adenoma benigno, 90 a 95% alcanza la curación en el primer intento quirúrgico cuando un cirujano hábil utiliza la ecografía transoperatoria. El diazóxido debe administrarse el día de la cirugía porque disminuye el riesgo de hipoglucemia durante el procedimiento quirúrgico. Típicamente este fármaco no enmascara el aumento glucémico que indica cura quirúrgica. Durante toda la operación debe vigilarse la glucemia y se administra glucosa al 5 o 10% en agua en goteo continuo para mantener la euglucemia. En casos en los que se estableció el diagnóstico, pero no se localizó un adenoma después de la palpación cuidadosa y el uso de ecografía transoperatoria, ya no es recomendable la extirpación ciega del cuerpo y cola pancreáticos, dado que lo más probable es que un tumor no identificado por ecografía se encuentre dentro de la cabeza carnosa del páncreas y se deje intacto con la resección subtotal. La mayoría de los cirujanos prefiere cerrar la incisión y programar una prueba de estimulación selectiva con calcio arterial y muestreo venoso hepático para localizar el sitio del tumor antes de repetir la operación. La laparoscopia con ecografía y enucleación ha tenido éxito en casos con un solo tumor en el cuerpo o cola del páncreas, pero aún es necesaria la operación abierta para los tumores en la cabeza pancreática.

En pacientes con carcinoma de las células de los islotes funcional, no susceptible de intervención quirúrgica, con o sin metástasis hepáticas así como en casi 5 a 10% de los casos de MEN 1 cuando la ablación subtotal del páncreas no ha producido curación, el método terapéutico es el mismo que para otros tipos de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET). El diazóxido es el tratamiento preferido para la prevención de la hipoglucemia. La alimentación frecuente con carbohidratos (cada 2 a 3 h) también puede ser de utilidad, aunque el aumento de peso puede ser un problema. Si los pacientes son incapaces de tolerar el diazóxido por las molestias gastrointestinales, hirsutismo o edema puede intentarse el tratamiento con verapamil (que inhibe la liberación de insulina de las células de insulinomas). Los análogos de la somatostatina como octreótido o lanreótido deben considerarse si el diazóxido es ineficaz o si existe progresión del tumor. Estos fármacos no sólo inhiben la secreción de insulina sino que también tienen actividad antiproliferativa. Pueden utilizarse cirugía o embolización (quimioterapia y radioterapia) o la ablación térmica (radiofrecuencia, microondas y crioablación) para reducir la carga tumoral y también para proporcionar alivio sintomático. Existen regímenes quimioterapéuticos que pueden considerarse. Los regímenes incluyen la combinación de estreptozocina, 5-fluoruracilo y doxorrubicina; capecitabina y oxaliplatino; capecitabina, y temozolomida. Existen datos limitados con respecto la eficacia de estos regímenes terapéuticos. Los tratamientos dirigidos a múltiples pasos en la vía PI3K/AKT/mTOR han mostrado ser de utilidad, el everolimo, un inhibidor de mTOR, ha sido aprobado para el tratamiento de pNET avanzado. Sunitinib es un anticuerpo monoclonal contra los receptores de VEGF 2 y 3, PDGFR alfa y beta, y c-Kit que ha demostrado reducir el crecimiento de los pNET. El tratamiento con isótopos radiactivos (indio 111, itrio 90 o lutecio 177) unidos a análogos de somatostatina han mostrado cierto beneficio en una proporción de los pacientes.

HIPOGLUCEMIA POR TUMORES EXTRAPANCREÁTICOS

Estas causas raras de hipoglucemia incluyen tumores mesenquimatosos, como sarcomas retroperitoneales, carcinomas hepatocelulares, carcinomas corticosuprarrenales y tumores diversos de tipo epitelial. Los tumores son a menudo grandes y fáciles de palpar o visualizar en la CT o MRI.

La expresión y liberación del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF-2, insulin-like growth factor-2) procesado en forma incompleta brinda la mejor explicación para las manifestaciones clínicas de hipoglucemia en muchos de estos casos. Se libera una forma inmadura más grande de la molécula IGF-2 (pro-IGF-2 o "IGF-2 grande") que se une con una proteína portadora (IGFBP-3), pero no con un componente lábil al ácido del suero. Por lo tanto, este complejo inmaduro de IGF-2 permanece activo y se une con los receptores de insulina en el músculo para promover el transporte de glucosa, y con los receptores de insulina del hígado y riñones para disminuir la producción de glucosa. También se une con los receptores de IGF-1 en las células pancreáticas B, donde inhibe la secreción de insulina y en la hipófisis para suprimir la liberación de la hormona del crecimiento. Con la disminución de las concentraciones de esta hormona, también disminuyen IGF-1, IGFBP-3 y el componente lábil al ácido del suero.

El diagnóstico se apoya con el hallazgo de laboratorio de concentraciones de insulina sérica <5 μU/ml con glucemia de 45 mg/100 ml (2.5 mmol/L) o menos. Los valores de hormona de crecimiento e IGF-1 también están disminuidos. Es probable que las concentraciones séricas de IGF-2 sean altas, pero a menudo son "normales" en cantidad, a pesar de la presencia de la forma inmadura de IGF-2, con mayor peso molecular, que sólo puede detectarse con técnicas especiales de laboratorio.

No todos los pacientes con hipoglucemia por tumores extrapancreáticos tienen pro-IGF-II aumentada. La producción ectópica de insulina se ha descrito en carcinoma bronquial, ovárico y de células pequeñas del cérvix. También se ha reportado hipoglucemia a causa de IgF-1 liberado de un carcinoma metastásico de células grandes del pulmón. Los tumores secretores de GLP-1 (ováricos y pNET) también pueden causar hipoglucemia al estimular la liberación de insulina de los islotes pancreáticos normales.

El pronóstico para estos tumores casi siempre es malo, aunque debe intentarse la extirpación quirúrgica siempre que sea posible. El control dietético de la hipoglucemia es la base del tratamiento médico, ya que el diazóxido es por lo regular ineficaz.

HIPOGLUCEMIA POSPRANDIAL

1. Hipoglucemia alimentaria posterior a cirugía gástrica

La hipoglucemia en ocasiones se desarrolla en pacientes que se han sometido a cirugía gástrica (p. ej., gastrectomía, vagotomía, piroloplastía, gastroyeyunostomía, fundoplicatura Nissan, procedimiento Bilroth II y Y de Roux), en especial cuando consumen alimentos que contienen altas concentraciones de carbohidratos. Este síndrome tardío de vaciamiento gástrico rápido del alimento ingerido se manifiesta cerca de 1 a 3 h después de una comida y es el resultado del flujo rápido de carbohidratos hacia la porción proximal del intestino delgado y la absorción rápida de glucosa. La respuesta hiperinsulinémica a la carga alta de carbohidratos ocasiona hipoglucemia. Los síntomas incluyen mareo, sudoración profusa, confusión e incluso pérdida de la conciencia después de una comida abundante en carbohidratos. Es probable que la liberación excesiva de hormonas gastrointestinales, como GLP-1, participen en la respuesta hiperinsulinémica. Se ha reportado que el tratamiento con exendina 9-39, un agonista del receptor de GLP-1, puede evitar la hipoglucemia que ocurre por vaciamiento gástrico rápido después de cirugía de derivación gástrica. La incidencia de este síndrome de vaciamiento gástrico secundario disminuyó con el advenimiento del tratamiento médico para la enfermedad por úlcera péptica. Sin embargo, se ha observado un resurgimiento de casos con la popularidad de la cirugía de derivación gástrica en Y de Roux para el tratamiento de obesidad mórbida. Los pacientes con frecuencia se quejan de síntomas que son más graves después de consumir abundantes cantidades de carbohidratos fácilmente absorbibles. Con el objetivo de documentar la hipoglucemia, es razonable solicitar al paciente que consuma una comida que ocasiona síntomas durante cada día de su vida. No se recomienda la curva de tolerancia a la glucosa oral porque muchas personas normales tienen resultados falsos positivos en la prueba. Se han reportado casos de síndrome de hipoglucemia de origen pancreático por insulinoma y sin insulinomas en pacientes con hipoglucemia posterior a cirugía en Y de Roux. No es claro qué tan frecuente ocurre esto. Una anamnesis detallada puede identificar pacientes con antecedentes de hipoglucemia con el ejercicio o con las comidas omitidas, y estos sujetos pueden necesitar un ayuno formal de 72 h para descartar un insulinoma.

El tratamiento para el síndrome de vaciamiento gástrico secundario incluye modificaciones en la dieta, pero esto puede ser difícil de mantener. Los pacientes pueden intentar comidas más frecuentes con porciones menores de carbohidratos de asimilación más lenta. El tratamiento con alfa glucosidasa puede ser un complemento útil a una dieta baja en carbohidratos. Se ha reportado que 50 μg de octreótido administrados de manera subcutánea dos o tres veces al día, 30 min antes de cada alimento, mejora los síntomas de síndrome por vaciamiento gástrico de inicio tardío. Se ha reportado que diversos procedimientos gástricos para retrasar el vaciamiento mejoran los síntomas; sin embargo, no existen estudios de su eficacia a largo plazo.

2. Síndrome de hipoglucemia de origen pancreático sin insulinoma (hiperplasia de células del islote)

En una cantidad muy pequeña de pacientes con hiperinsulinismo orgánico existe hiperplasia de células del islote en lugar de un adenoma. Este trastorno se conoce como síndrome de hiperglucemia de origen pancreático sin insulinoma. Por lo general, tales sujetos tienen hipoglucemia hiperinsulinémica documentada después de las comidas, pero no con ayuno de hasta 72 h. Tienen una respuesta positiva a la angiografía con estimulación con calcio. Una pancreatectomía parcial guiada por gradiente logra la remisión clínica y el estudio patológico del páncreas muestra evidencia de hiperplasia de las células del islote y nesidioblastosis. Estos pacientes no tienen mutaciones en los genes del rectificador interno del conducto del potasio sensible a ATP (Kir 6.2) de las células β del islote pancreático ni del receptor 1 para sulfonilurea (SUR1), que se han informado en niños con hipoglucemia hiperinsulinémica familiar.

3. Hipoglucemia alimentaria funcional

Los pacientes tienen síntomas sugestivos de aumento en la actividad simpática, que incluyen ansiedad, debilidad, temblor, transpiración o palpitaciones, después de las comidas. La exploración física y las pruebas de laboratorio resultan normales. No se recomienda que estas personas con síntomas sugestivos de aumento en la actividad simpática se sometan a una prueba prolongada de tolerancia a la glucosa oral o a una prueba de comida mixta. En lugar de eso, los pacientes deben recibir monitores de glucosa sanguínea domésticos (con memorias) con instrucción para vigilar la glucemia en sangre capilar al momento de los síntomas. Sólo los pacientes con síntomas cuando la glucemia capilar es baja (<50 mg/100 ml) y que presentan resolución sintomática cuando la glucosa se eleva mediante la ingestión de carbohidratos de liberación rápida necesitan valoración adicional. Aquellos sin evidencia de glucemia baja al momento de los síntomas casi siempre se tranquilizan con los hallazgos. La asesoría y el apoyo deben ser las bases del tratamiento, la manipulación dietética es sólo una medida adjunta.

4. Diabetes oculta

Este trastorno se caracteriza por retraso en la liberación de insulina de las células B del páncreas, lo que produce una exageración inicial de la hiperglucemia durante una prueba de tolerancia a la glucosa. Como respuesta a esta hiperglucemia, una liberación excesiva de insulina causa hipoglucemia tardía 4 a 5 h después de la ingestión de la glucosa. Tales pacientes a menudo son obesos y muchas veces tienen antecedente familiar de diabetes mellitus.

Los pacientes con este tipo de hipoglucemia posprandial con frecuencia responden a la ingestión reducida de azúcares refinados, con múltiples comidas pequeñas con alto contenido en fibra y espaciadas. En pacientes obesos, el tratamiento se enfoca en la pérdida de peso para alcanzar el peso ideal. Estos pacientes deben considerarse prediabéticos o con diabetes reciente (tipo 1 o 2) y se les recomienda practicarse valoraciones médicas periódicas.

5. Hipoglucemia autoinmunitaria

Los pacientes con hipoglucemia autoinmunitaria manifiestan hiperglucemia posprandial temprana seguida de hipoglucemia 3 a 4 h después. La hipoglucemia se atribuye a la disociación del complejo insulina-anticuerpos inmunitarios, que deja a la insulina libre.

El trastorno se asocia con el tratamiento de metimazol en la enfermedad de Graves, aunque también puede ocurrir en pacientes tratados con otros medicamentos que contienen sulfidrilo (captopril, penicilamina) y otros fármacos como hidralazina, isoniacida y procainamida. También se ha reportado en pacientes con trastornos autoinmunitarios como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y polimiositis, al igual que en mieloma múltiple y otras discrasias de células plasmáticas donde las paraproteínas o los anticuerpos tienen reacción cruzada con la insulina. Además, existe una asociación con los alelos del HLA clase II (DRB1*0406, DQA1*0301 y DQB1*0302). Estos alelos son de 10 a 20 veces más frecuentes en poblaciones japonesa y coreana, lo cual explica por qué el trastorno se ha reportado con mayor frecuencia en poblaciones japonesas.

Se pueden detectar altos títulos de autoanticuerpos a insulina, por lo general de la clase IgG. Las concentraciones de insulina, proinsulina y péptido C pueden estar elevadas; sin embargo, los resultados pueden ser erróneos por la interferencia de los anticuerpos de insulina con el inmunoanálisis para estos péptidos.

En la mayoría de los casos, la hipoglucemia es transitoria y por lo general se resuelve de manera espontánea en tres a seis meses del diagnóstico, en particular cuando se suspenden los medicamentos causales. El beneficio terapéutico más consistente en el tratamiento de este síndrome se ha logrado con la dieta basada en comidas pequeñas, frecuentes y bajas en carbohidratos. La prednisona (30 a 60 mg por VO al día) se ha utilizado para disminuir los títulos de anticuerpos a insulina.

HIPOGLUCEMIA FINGIDA

La hipoglucemia fingida puede ser difícil de documentar. La sospecha de este trastorno inducido por el sujeto se respalda cuando se relaciona al paciente con profesiones médicas o éste tiene acceso a insulina o sulfonilureas que utiliza algún familiar diabético. La tríada de hipoglucemia, concentraciones elevadas de insulina en pruebas inmunorreactivas y supresión de la inmunorreactividad plasmática al péptido C es patognomónica de la administración exógena de insulina. La insulina y el péptido C se secretan en proporciones 1:1 molares. Una proporción sustancial de la insulina endógena se elimina en el hígado, mientras que el péptido C, que se elimina por vía renal, tiene una menor tasa de eliminación metabólica. Por esta razón, el cociente molar entre insulina y péptido C en el paciente hipoglucémico debe ser <1.0 en casos de insulinoma y es >1.0 cuando la causa es la administración exógena de insulina. Cuando se consideran las sulfonilureas, repaglinida y nateglinida como causa de hipoglucemia fingida, algunas veces es necesario cuantificar la concentración plasmática de estos fármacos a fin de identificar su presencia y distinguir los datos de laboratorio de los causados por un insulinoma.

HIPOGLUCEMIA CAUSADA POR ANTICUERPOS AL RECEPTOR DE INSULINA

Esta causa de hipoglucemia, es un síndrome extremadamente raro; la mayoría de los casos han ocurrido en mujeres, con frecuencia con antecedentes de trastornos autoinmunitarios. Casi la totalidad de estos pacientes también ha presentado episodios de diabetes resistente a la insulina y acantosis nigricans. Su hipoglucemia puede ser de ayuno o posprandial, con frecuencia es grave y se atribuye a una acción agonista de los anticuerpos al receptor de insulina. El equilibrio entre los efectos agonistas y antagonistas de los anticuerpos determina si ocurre diabetes resistente a la insulina o hipoglucemia. Se observó que la hipoglucemia responde al tratamiento con corticoesteroides pero no con plasmaféresis o inmunodepresión.

HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS

Algunos fármacos, además de las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia. Estos compuestos incluyen fluoroquinolonas como gatifloxacina y levofloxacina, pentamidina, quinina, inhibidores de la ACE, salicilatos y bloquedores adrenérgicos β. Las fluoroquinolonas, en particular la gatifloxacina, se asocia con reacciones hipoglucémicas e hiperglucémicas. Se considera que el fármaco actúa en los conductos de potasio sensibles a ATP en las células beta. La hipoglucemia es un evento temprano y la hiperglucemia ocurre varios días durante el tratamiento. La pentamidina intravenosa es citotóxica para las células beta y causa hiperinsulinemia e hipoglucemia, y luego sobreviene insulinopenia e hiperglucemia. Los pacientes en ayuno que consumen β bloquedores no cardioselectivos presentan una respuesta exagerada hipoglicémica al ayuno prolongado. El bloqueo β inhibe a los ácidos grasos y la liberación de sustratos de gluconeogénesis, y disminuye la respuesta de glucagón plasmático. El tratamiento con inhibidores de ACE aumenta el riesgo de hipoglucemia en pacientes que utilizan insulina o sulfonilureas, presumiblemente porque estos fármacos incrementan la sensibilidad a la insulina circulante a través de aumentar el flujo sanguíneo a los músculos.

La hipoglucemia asociada con alcohol se puede deber al consumo hepático de NADH y el índice alterado NADH:NAD+. Esto limita la biotransformación de lactato a piruvato, el principal sustrato de la gluconeogénesis hepática. Con la inanición prolongada, las reservas de glucógeno se agotan en 18 a 24 h y la producción hepática de glucosa depende por completo de la gluconeogénesis. En tales circunstancias, una concentración sanguínea de etanol de tan sólo 45 mg/100 ml (9.8 mmol/L) puede inducir hipoglucemia profunda porque bloquea la gluconeogénesis. En estas circunstancias, una concentración sanguínea de etanol de tan sólo 45 mg/100 ml (9.8 mmol/L) puede causar hipoglucemia profunda por bloqueo de la gluconeogénesis. La glucopenia neurológica en un paciente con aliento a alcohol puede confundirse con estupor alcohólico. La prevención consiste en la ingestión adecuada de alimento mientras se bebe etanol. El tratamiento se basa en la administración de glucosa para reponer las reservas de glucógeno hasta que se reanude la gluconeogénesis.

Cuando se utilizan líquidos azucarados para mezclar o diluir el alcohol en bebidas (ginebra y agua tónica, ron y refresco de cola), al parecer hay una mayor liberación de insulina con respecto a cuando se ingiere la bebida azucarada sola y una tendencia a una mayor respuesta hipoglucémica reactiva 3 a 4 h más tarde. La prevención consiste en evitar bebidas dulces mientras se ingiere alcohol y asegurar la ingestión complementaria de alimento para mantener una absorción sostenida.