Capítulo 28: Trastornos de lípidos

En pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (prevención secundaria), la disminución del colesterol reduce en forma consistente la mortalidad total y los incidentes cardiovasculares recurrentes en varones y mujeres, tanto en la edad madura como en ancianos. Entre los sujetos sin enfermedad cardiovascular (prevención primaria), los datos son menos concluyentes, con diferentes índices de episodios cardiovasculares y distinta mortalidad tanto por enfermedad cardiaca como por todas las causas en los diversos estudios. Sin embargo, se han elaborado algoritmos terapéuticos que ayudan a los médicos a seleccionar a los pacientes para el tratamiento reductor de colesterol con base en sus concentraciones de lípidos y su riesgo general de padecer enfermedad cardiovascular.

Los dos lípidos principales en la sangre son el colesterol y los triglicéridos. Ambos son transportados en las lipoproteínas, partículas globulosas que también contienen proteínas conocidas como apoproteínas. El colesterol es elemento esencial de las membranas de todas las células animales, y forma la estructura fundamental de hormonas esteroides y ácidos biliares; los triglicéridos son importantes en la transferencia de energía desde los alimentos al interior de las células. No se conoce en detalle la causa por la que los lípidos son depositados en la pared de arterias de grueso y mediano calibre, con consecuencias que pueden ser mortales.

Las lipoproteínas por lo regular se clasifican con base en su densidad, factor que depende de las cantidades de triglicéridos (que las torna menos densas), y de apoproteínas (que las vuelve más densas). Las partículas menos densas, conocidas como quilomicrones, normalmente aparecen en la sangre sólo después del consumo de alimentos grasos. Ascienden en la forma de una capa cremosa cuando se permite reposar al suero de una persona que no ayunó. Las otras lipoproteínas están suspendidas en suero, y hay que separarlas por medio de centrifugación. La familia más densa (y menor) de partículas consiste más bien en apoproteínas y colesterol, y recibe el nombre de lipoproteínas de alta densidad (HDL; high-density lipoproteins). Las lipoproteínas de baja densidad (LDL; low-density lipoproteins) son un poco menos densas. Las que tienen la menor densidad son las grandes lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL; very-low-density lipoproteins) y consisten principalmente en triglicéridos. En el suero de una persona en ayunas gran parte del colesterol es transportada en partículas LDL, y en consecuencia, se le conoce como colesterol de LDL; gran parte del triglicérido aparece en las partículas VLDL. Las apoproteínas específicas están vinculadas con cada clase de lipoproteínas.

Los quilomicrones se forman en el intestino y viajan por la vena porta hasta llegar al hígado, y a través del conducto torácico a la circulación (eFig. 28-1). En circunstancias normales son metabolizados por completo y transfieren energía de alimentos a miocitos y lipocitos. El hígado sintetiza partículas de VLDL a partir de sus propias reservas de grasa y carbohidratos. Las partículas de VLDL transfieren triglicéridos a las células; después de una "pérdida" suficiente al final se vuelven partículas de LDL que aportan colesterol para cubrir las necesidades celulares. El hígado capta el exceso de partículas LDL, y el colesterol que ellas contienen es excretado en la bilis. El hígado y los intestinos elaboran las partículas de HDL y al parecer facilitan la transferencia de apoproteínas entre las lipoproteínas. Participan también para revertir el transporte de colesterol al transferir dicho alcohol a otras lipoproteínas o hacerlo directamente al hígado.

Las placas en las paredes de arterias de personas con ateroesclerosis contienen grandes cantidades de colesterol. Cuanto mayor sea el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), mayor será el riesgo de que aparezca alguna cardiopatía ateroesclerótica; en cambio, cuando mayor sea la cantidad de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) menor será el riesgo de una cardiopatía coronaria (CHD), planteamiento que es válido para varones y mujeres, de diferentes grupos raciales y étnicos y en todas la edades hasta los 75 años. Gran parte del colesterol en el suero está en forma de LDL, y por esa razón, las concentraciones altas de colesterol total también conllevan mayor riesgo de CHD. Los varones en la etapa media de la vida cuyos niveles de colesterol sérico se sitúan en el quintil más alto respecto a edad (por arriba de unos 230 mg/100 ml o 5.95 mmol/L),tienen riesgo de morir de casi 10%, por problemas coronarios antes de los 65 años; los varones en el quintil más bajo (por debajo de unos 170 mg/100 ml o 4.4 mmol/L), tienen un riesgo de 3%. La muerte por CHD antes de los 65 años es menos frecuente en mujeres, y ellas tienen riesgo equivalente a la tercera parte del observado en varones. En estos últimos, cada incremento de 10 mg/100 ml o 0.26 mmol/L en el colesterol (o el colesterol de LDL) agrava 10% el riesgo de CHD; cada incremento de 5 mg/100 ml o 0.13 mmol/L en HDL disminuye casi 10% , el riesgo mencionado. El efecto del colesterol de HDL es mayor en mujeres, en tanto que en ellas son menores las consecuencias del colesterol total y el de LDL.

Se desconoce el mecanismo exacto por el cual las partículas de LDL permiten la formación de placas ateroescleróticas o los medios por los cuales las partículas de HDL protegen de su formación. El modelo de LDL que transporta colesterol a la pared de arterias con la eliminación de HDL es sencillo, pero no se ha identificado. La oxidación natural de las partículas de LDL puede ser en particular aterógena. Los receptores en la superficie de los macrófagos dentro de las placas ateroescleróticas se unen y acumulan LDL oxidado. La formación de anticuerpos contra LDL oxidado también puede ser importante en la formación de placas. El tamaño de la molécula de LDL también puede influir en la aterogénesis; a igualdad de concentraciones de LDL, las personas con gran número de partículas de menor tamaño al parecer están expuestas a mayor riesgo de CHD.

No hay certeza de la relación del colesterol de VLDL con la aterogénesis. En ese sentido pueden ser importantes el número, el tamaño o el subtipo de partículas de VLDL, además de la concentración total en el suero. Como aspecto adicional, hay relación inversa entre HDL y VLDL. Es posible que los pacientes con un nivel alto de VLDL tengan un nivel bajo de HDL, y de ese modo, estén expuestos a un mayor riesgo de CHD, por la razón anterior sola.

Se conocen algunos trastornos de origen genético que permiten tener alguna idea de la patogenia de enfermedades por lípidos. La hipercolesterolemia familiar, estado homozigoto raro (en promedio, un caso por millón), es un cuadro en el cual faltan o son defectuosos los receptores de la superficie celular para la molécula de LDL, con lo cual se perturba la síntesis de LDL. Las personas con dos genes anormales (homozigotos) tienen niveles extraordinariamente grandes (incluso ocho veces de lo normal) y desde la niñez presentan enfermedad ateroesclerótica. Los homozigotos pueden necesitar trasplante de hígado para corregir las anormalidades graves de lípidos; los que tienen un gen defectuoso (heterozigotos) tienen concentraciones dos veces mayores de lo normal, y los individuos con este trastorno terminan por mostrar a veces CHD entre los 30 y los 49 años.

Otro trastorno raro es causado por una anormalidad de la liproteinlipasa, enzima que permite a los tejidos periféricos captar triglicéridos de los quilomicrones y partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las personas con dicho trastorno, una causa de hiperquilomicronemia familiar, tienen hipertrigliceridemia notable con pancreatitis repetitiva y hepatoesplenomegalia en la niñez.

Otras muchas anormalidades genéticas del metabolismo de lípidos reciben el nombre de la anormalidad que surge cuando el suero se somete a electroforesis (p. ej.,disbetalipoproteinemia), o de combinaciones de anormalidades de lípidos en familias (p. ej., hiperlipidemia familiar combinada). En consecuencia, hay que estudiar apropiadamente a los miembros familiares de pacientes con lipidopatías graves. Otros enfermos tienen anormalidades en la producción de apolipoproteínas, como sería el incremento en la apoproteína B y sus lipoproteínas afiliadas, LDL y VLDL; disminución de apoproteína AII y su partícula afiliada, o el exceso de lipoproteína (a). Surgen otras mutaciones en la lipoproteinlipasa y el gen que codifica la proteína que regula la salida de colesterol. Los estudios de vinculación con el genoma han identificado variantes adicionales que son la causa de diferencias en los lípidos séricos.

Cuándo referir

• Lipidopatías de origen genético conocido.

• Antecedente familiar notable de hiperlipidemia o ateroesclerosis prematura.

• Concentraciones séricas extraordinariamente altas de colesterol de LDL o triglicéridos, o concentraciones extraordinariamente bajas de colesterol de HDL en suero.

En estado de ayuno, el colesterol se transporta sobre todo en tres lipoproteínas diferentes: las moléculas VLDL, LDL y HDL. El colesterol total es la suma de estos tres componentes:

La mayor parte de los laboratorios clínicos miden el colesterol total, los triglicéridos totales y la cantidad de colesterol que se encuentra en la fracción HDL, el cual se precipita con facilidad del suero. Casi todos los triglicéridos se encuentran en las partículas VLDL, que contienen cinco veces más triglicéridos que colesterol, peso por peso. La cantidad de colesterol que se encuentra en la fracción VLDL puede calcularse si se dividen entre cinco los triglicéridos:

Como las concentraciones de triglicéridos se utilizan como sustituto de la cantidad de VLDL, dicha fórmula sólo funciona en muestras obtenidas en estado de ayuno y cuando los triglicéridos séricos son <400 mg/100 ml. Si las concentraciones de éstos son más altas, pueden medirse las LDL y VLDL séricas después de ultracentrifugación o por medición química directa.

El colesterol total tiene una estabilidad razonable en el tiempo; sin embargo, las mediciones de HDL, y sobre todo de triglicéridos, varían mucho a causa de errores analíticos en el laboratorio y por la variación biológica de las concentraciones de lípidos del paciente. Por lo tanto, las concentraciones séricas de LDL siempre deben calcularse como la media de dos cuantificaciones, por lo menos; si las dos estimaciones difieren en más de 10%, se obtiene un tercer perfil y se calcula de la siguiente manera:

Cuando se utilizan unidades SI, la fórmula es:

Entender las relaciones de diferentes fracciones de lípidos permite conocer de modo más preciso el riesgo coronario por lípidos en el paciente, en comparación con el del colesterol total. Dos personas con la misma cantidad de colesterol total, de 275 mg/100 ml (7.11 mmol/L) tendrán perfiles totalmente diferentes de lípidos. Una puede tener colesterol de HDL de 110 mg/100 ml (2.84 mmol/l) con triglicérido de 150 mg/100 ml (1.69 mmol/l) con lo cual se tiene un nivel estimado de colesterol de LDL de 135 mg/100 ml (3.49 mmol/L); la otra persona puede tener un nivel de colesterol de HDL de 25 mg/100 ml (0.65 mmol/l), con un nivel de triglicéridos de 200 mg/100 ml (2.25 mmol/L) y colesterol de LDL de 210 mg/100 ml (5.43 mmol/L). La segunda mostrará un riesgo de CHD 10 veces mayor que la primera, en el supuesto de que no hay diferencias de otros factores. Dados los niveles altos de colesterol de HDL en mujeres, muchas con niveles aparentemente altos de colesterol total tienen perfiles "favorables" de lípidos. Por lo expuesto, la valoración de las fracciones de lípidos es esencial antes de emprender cualquier tratamiento.

Algunos autores utilizan la proporción entre el colesterol total y HDL como indicador del riesgo coronario relacionado con los lípidos: mientras menor sea el índice es mejor. Aunque en poblaciones de pacientes los índices son factores de predicción útiles, pueden ocultar información importante en pacientes individuales. (Un colesterol total de 300 mg/100 ml [7.76 mmol/L] y HDL de 60 mg/100 ml [1.56 mmol/L] producen el mismo índice de 5 que un colesterol total de 150 mg/100 ml [3.88 mmol/L] con HDL de 30 mg/100 ml [0.78 mmol/L].) Además, la proporción entre colesterol total y colesterol HDL magnifica la importancia de las variaciones en la medición de las lipoproteínas de alta densidad.

No existe un intervalo "verdaderamente normal" para las concentraciones séricas de lípidos. En la población occidental, las cifras de colesterol se encuentran casi 20% por arriba en comparación con la población asiática y exceden 300 mg/100 ml (7.76 mmol/L) en casi 5% de los adultos. Casi 10% de los adultos tienen concentraciones de colesterol LDL >200 mg/100 ml (5.17 mmol/L). Las concentraciones de colesterol total y LDL tienden a incrementarse con la edad en personas por lo demás en buen estado de salud.

Se observan disminuciones en casos de enfermedad aguda y los estudios de lípidos en pacientes son de poca utilidad con excepción de las concentraciones séricas de triglicéridos en un paciente con pancreatitis. Las concentraciones de colesterol (aun cuando se expresen como intervalos de percentil para la edad correspondiente, como 20% más alto) no permanecen constantes con el paso del tiempo, en especial de la infancia a la adolescencia y en el adulto joven. Así, los niños y adultos jóvenes con concentraciones relativamente elevadas de colesterol pueden tener concentraciones más bajas en etapas avanzadas de la vida, mientras que aquellos con cifras bajas de colesterol pueden presentar incrementos.

La disminución de las concentraciones de colesterol en los varones de edad madura sin cardiopatía coronaria (prevención primaria) reduce su riesgo en proporción con el descenso de LDL. Los sujetos tratados tienen reducciones de importancia estadística y clínica en los índices de infarto miocárdico, casos nuevos de angina y necesidad de procedimientos con injerto para revascularización coronaria. El West of Scotland Study mostró un descenso de 31% en los infartos miocárdicos en varones de edad madura tratados con pravastatina en comparación con placebo. El Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) mostró resultados similares con lovastatina. Igual que en cualquier intervención de prevención primaria, es necesario tratar grandes cantidades de sujetos sanos para evitar un solo incidente. El número de pacientes que fue necesario tratar (NNT, number of patients needed to treat) a fin de prevenir un infarto miocárdico no letal o una muerte por coronariopatía en estos dos estudios fue de 46 y 50, respectivamente. El AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) de atorvastatina en sujetos con hipertensión y otros factores de riesgo, pero sin CHD, también demostró una reducción convincente de 36% en los episodios de cardiopatía coronaria. En el estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) se demostró una reducción de 44% en un criterio de valoración combinado de infarto del miocardio, apoplejía, revascularización, hospitalización por angina inestable o muerte por causas cardiovasculares. El NNT durante un año para prevenir un episodio fue de 169.

En los estudios de prevención primaria se observó un efecto menos consistente en la mortalidad total. El West of Scotland Study observó un descenso de 20% en la mortalidad total, con tendencia a la significancia estadística. El estudio AFCAPS/Tex-CAPS con lovastatina no mostró diferencia en la mortalidad total. El Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) tampoco mostró reducción en la mortalidad por todas las causas ni en los episodios de CHD cuando se comparó la pravastatina con la atención habitual. Los sujetos tratados con atorvastatina en el estudio ASCOT tuvieron una reducción de 13% en la mortalidad, pero el resultado no tuvo significancia estadística. Sin embargo, dicho estudio se suspendió en poco tiempo por el descenso marcado de los episodios de cardiopatía coronaria. El estudio JUPITER demostró una reducción de 20%, con significancia estadística, en las muertes por cualquier causa. El NNT por un año fue de 400.

En pacientes con CHD son más evidentes los beneficios por la disminución de colesterol. Los estudios mayores con estatinas han demostrado disminuciones significativas de los episodios y muertes por causas cardiovasculares y reducción en la mortalidad por todas las causas en varones y mujeres con cardiopatía coronaria. El NNT para prevenir un infarto miocárdico no letal o una muerte por arteriopatía coronaria en estos tres estudios fue de 12 a 34. La disminución enérgica del colesterol con estos fármacos causa regresión de las placas ateroescleróticas en algunos individuos, reduce la progresión de ateroesclerosis en los injertos de la vena safena y puede disminuir o revertir la ateroesclerosis carotídea. Los resultados con otras clases de fármacos son menos constantes. Por ejemplo, los sujetos tratados con gemfibrozilo tuvieron menos episodios cardiovasculares, pero no hubo beneficio en la mortalidad por todas las causas en comparación con el placebo.

Las discrepancias en los resultados entre los estudios de prevención primaria y secundaria subrayan varios puntos importantes. Los beneficios y efectos adversos de la disminución del colesterol pueden ser específicos a cada tipo de fármaco; el médico no puede suponer que los efectos se generalizarán a otras clases de fármacos. Segundo, los beneficios netos de la reducción del colesterol dependen del riesgo subyacente de cardiopatía coronaria y otras enfermedades. En individuos con ateroesclerosis, los índices de morbilidad y mortalidad relacionados con CHD son altos, y es más probable que las medidas para disminuirlos sean beneficiosas, aun cuando no tengan efectos (incluso efectos secundarios leves), en otras enfermedades.

Varios factores, incluidos algunos fármacos, pueden influir en los lípidos séricos (eCuadro 28-1). Dichos factores son importantes por dos razones principales. Las concentraciones anormales de lípidos (o los cambios en éstas) pueden ser el signo de presentación de algunos de estos padecimientos y la corrección del trastorno subyacente puede eliminar la necesidad de administrar tratamiento para un aparente trastorno de lípidos. En particular, la diabetes y el consumo de alcohol se relacionan a menudo con concentraciones altas de triglicéridos que disminuyen cuando se controla mejor la glucemia o cuando disminuye la ingestión etílica. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta las causas del incremento secundario de los lípidos en cada paciente con alteraciones antes de iniciar el tratamiento para reducir las concentraciones de éstos. Casi nunca se requiere una prueba especial; es suficiente con la anamnesis y la exploración física. Sin embargo, la detección de hipotiroidismo en pacientes con hiperlipidemia justifica el costo.

La mayoría de los pacientes con concentraciones altas de colesterol no tiene signos o síntomas específicos. Casi todas las personas con alteraciones en los lípidos se detectan con pruebas de laboratorio, ya sea como parte de un estudio del paciente con enfermedad cardiovascular o como parte de una estrategia para detección preventiva. Las concentraciones en extremo altas de quilomicrones o VLDL (triglicéridos séricos de más de 1 000 mg/100 ml o 10 mmol/L) inducen la formación de xantomas eruptivos (fig. 28-1) (pápulas rojo amarillentas, sobre todo en los glúteos [eFig. 28-2]). Las concentraciones altas de LDL causan xantomas tendinosos en tendones específicos (de Aquiles, rótula, dorso de la mano [eFigs. 28–3, 28–4, 28–5, 10–48]). Estos xantomas casi siempre indican alguna hiperlipidemia genética. La lipemia retiniana (vasos sanguíneos de color cremoso en el fondo de ojo) se observa en presencia de concentraciones muy altas de triglicéridos (más de 2 000 mg/100 ml o 20 mmol/L) (eFig. 28-6).

En todos los pacientes con enfermedades cardiovasculares y diabetes es necesario medir sus concentraciones de lípidos. Las únicas excepciones son los individuos en los que no está indicada la reducción de lípidos o no es deseable por otras razones. Las personas que ya tienen datos de ateroesclerosis conforman el grupo con mayor riesgo de sufrir otras manifestaciones a corto plazo, por lo que son los que más beneficio pueden obtener con el descenso de los lípidos. Las medidas complementarias para disminuir el riesgo de ateroesclerosis se describen en el capítulo 10; la reducción de lípidos debe ser sólo una parte del programa para disminuir la progresión y los efectos de la enfermedad.

En pacientes con enfermedad cardiovascular debe obtenerse un perfil completo de lípidos (concentraciones de colesterol total, HDL y triglicéridos) después de ayuno nocturno. No obstante, según las guías de 2013 del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), dichos pacientes son tratados con estatínicos, independientemente de sus niveles de lípidos. En forma similar, en los diabéticos de 40 a 75 años es necesario realizar un perfil completo de lípidos. Las personas con diabetes y LDL ≥70 mg/100 ml (≥1.81 mmol/L) deben ser tratadas con estatínicos.

La mejor estrategia de detección y tratamiento para los adultos que no tienen enfermedad cardiovascular ateroesclerótica es menos clara. Se han elaborado varios algoritmos que orientan al médico en las decisiones terapéuticas, pero éstas se individualizan de acuerdo con el riesgo del paciente. A pesar de que las guías de ACC/AHA de 2013 recomiendan la detección sistemática en busca de hipercolesterolemia en todos los adultos de 21 años o mayores, el United States Preventive Services Task Force de Estados Unidos (USPSTF) sugiere comenzar a los 20 años de edad sólo si existen otros factores de riesgo cardiovasculares como consumo de tabaco, diabetes, hipertensión, obesidad o el antecedente familiar de enfermedad cardiovascular prematura.

Para varones con otros factores de riesgo se recomienda la detección desde los 35 años. Para las mujeres y los varones de 20 a 35 años sin riesgo elevado, la USPSTF no emite recomendaciones en favor o en contra de la detección habitual para trastornos en los lípidos. Aunque no hay un intervalo establecido para los estudios de detección, éstos pueden repetirse cada cinco años en caso de riesgo promedio o bajo, y con más frecuencia cuando las concentraciones se acercan a los umbrales terapéuticos.

Es necesario calcular el riesgo a 10 años de CHD en toda persona sin enfermedad cardiovascular. A pesar de que se recomienda el tratamiento en las personas con colesterol de LDL >190 mg/100 ml (>4.91 mmol/l) independientemente del riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular, también se recomienda en los demás pacientes el tratamiento con base en su riesgo cardiovascular global. El mejor método de estimar el riesgo decenal aún es controvertido. Las guías mencionadas incluyen la calculadora de riesgo que mide tal variable. En los programas del ordenador se puede recuperar en http://my.americanheart.org/Algunos autores las han criticado por "sobreestimar" el riesgo. El antiguo esquema de cálculo decenal Framingham (eCuadro 28-2) (cuadro 28-1) incluye CHD, pero no el riesgo de enfermedad cerebrovascular. Una estrategia sería utilizar ambos elementos de cálculo hasta que se cuente con mejores datos.

Se han estudiado muchos otros riesgos en un intento por predecir mejor los incidentes futuros de CHD. Éstos incluyen proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), CT con haz de electrones EBCT [electron beam computed tomography]); cuantificación de homocisteína, fibrinógeno, lipoproteína a, subfracciones de LDL, índice tobillo-brazo, y otros. Varias de estas herramientas, en especial hs-CRP y EBCT, podrían incrementar la capacidad de pronóstico después de considerar los factores de riesgo usuales, pero todavía no hay estudios clínicos que examinen el efecto de éstos en los resultados de salud. Las guías clínicas sugieren limitar el uso de factores de riesgo adicionales, como hs-CRP, a pacientes seleccionados si es probable que los datos adicionales cambien una decisión terapéutica.

Se han propuesto varias estrategias para obtener la medición inicial del colesterol, como: 1) medir el colesterol total solo; 2) medir el colesterol total y las HDL, o 3) medir las LDL. Existe poca posibilidad de que la medición inicial del colesterol de LDL origine errores en la interpretación y clasificación de la información en el paciente y es la estrategia recomendada por las guías de ACC/AHA de 2013.

Las decisiones terapéuticas se basan en la presencia clínica de enfermedad cardiovascular o diabetes, edad del paciente, colesterol de LDL >190 mg/100 ml (>4.91 mmol/L) y el riesgo decenal calculado de presentar enfermedad cardiovascular. Las guías antes mencionadas definen cuatro grupos de pacientes que se beneficiarán de los estatínicos: 1) individuos con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica clínica; 2) personas con elevación primaria del colesterol de LDL >190 mg/100 ml (4.91 mmol/L); 3) individuos de 40 a 75 años con diabetes y LDL ≥70 mg/100 ml (≥1.81 mmol/L), y 4) personas de 40 a 75 años sin enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o diabetes clínicas, con LDL de 70 a 189 mg/100 ml (1.81 a 4.91 mmol/L) y un riesgo decenal de CVD calculado ≥7.5% o mayor.

Detección y tratamiento en mujeres

Los lineamientos previos de detección y tratamiento se concibieron para varones y mujeres. No obstante, varios estudios de observación sugieren que las concentraciones de HDL bajas son un factor de riesgo más importante para CHD en las mujeres que las concentraciones de LDL altas. Sin embargo, en los estudios de metaanálisis que incluyen a mujeres con cardiopatía conocida se observó que los fármacos que disminuyen sobre todo las concentraciones de LDL, también evitan la recurrencia de infartos miocárdicos. No hay suficientes datos para asegurar un efecto similar con el tratamiento reductor de LDL en mujeres sin datos de CHD. Aunque la mayoría de los expertos recomienda la aplicación de los mismos lineamientos de prevención primaria en mujeres y varones, los médicos deben estar conscientes de la incertidumbre en esta área. Las estimaciones de riesgo cardiovasculares a 10 años pueden ser muy útiles en mujeres, porque un porcentaje alto de ellas, a diferencia de los varones, tendrá riesgos estimados de CHD a 10 años <10% al año, por lo que es menos probable que se beneficien del tratamiento, a menos que las concentraciones séricas de LDL se encuentren muy altas (>190 mg/100 ml o 4.91 mmol/L).

Detección y tratamiento en ancianos

El metaanálisis de los datos que relacionan el colesterol con la CHD en ancianos sugiere que no es un factor de riesgo para CHD en personas >75 años de edad. Los estudios clínicos rara vez incluyeron a estas personas. Una excepción es el Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). En este estudio, los adultos de edad avanzada con enfermedad cardiovascular (prevención secundaria) se beneficiaron con la administración de estatinas, pero no aquellos sin enfermedad cardiovascular (prevención primaria). Las guías de ACC/AHA de 2013 sugieren continuar la administración de estatínicos en personas mayores de 75 años que tienen enfermedad cardiovascular. Sin embargo, las guías en cuestión no sugieren la detección sistemática ni el tratamiento de personas mayores de esa fecha que no tienen manifestaciones de enfermedad cardiovascular. Las decisiones individuales de los pacientes de suspender el tratamiento deben basarse en el estado funcional general y la esperanza de vida, las enfermedades asociadas y la preferencia del enfermo, y deben tomarse en el contexto de los objetivos terapéuticos generales y las decisiones para el final de la vida.

La reducción de las LDL con estatinas es sólo una parte del programa para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Otras medidas, como la suspensión del tabaquismo, el control de la hipertensión y la administración de ácido acetilsalicílico, también tienen gran importancia. El incremento de las concentraciones de HDL se ha estudiado menos, pero tiene valor potencial. Dejar de fumar reduce el efecto de otros factores de riesgo cardiovascular (como las concentraciones altas de colesterol); también puede incrementar la concentración de las HDL. El ejercicio (y la pérdida de peso) puede reducir las LDL e incrementar las HDL. Asimismo, el consumo moderado de alcohol (30 a 60 ml al día) también incrementa las HDL séricas y parece tener un efecto saludable en los índices de CHD.

No se ha demostrado que se obtenga beneficio adicional con el empleo de fármacos que incrementan el nivel de colesterol de LDL. Por ejemplo, los inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo son una categoría de fármacos en investigación, en busca de que posean tal efecto de incremento. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia de los agentes de tal categoría. El uso de la niacina además de los estatínicos fue estudiado también cuidadosamente en la investigación AIM-HIGH y no se demostró su eficacia.

Tratamiento dietético

Los estudios en adultos no hospitalizados refieren que el tratamiento dietético tiene sólo un efecto leve en la reducción de colesterol, casi siempre una disminución de 5 a 10% en las LDL, que es incluso menor a largo plazo. Sin embargo, el efecto de dicho tratamiento varía mucho entre los pacientes porque se han observado reducciones impresionantes de hasta 25 a 30% en las LDL, mientras que otros han tenido aumentos de importancia clínica. Por lo tanto, los resultados de este tratamiento deben valorarse durante cuatro semanas después de iniciarlo.

Las dietas para disminuir el colesterol también tienen efectos variables en las fracciones de lípidos. Los regímenes alimentarios con muy poco contenido de grasa o de grasa saturada pueden reducir las HDL tanto como las LDL. No se sabe si estos cambios inducidos por la dieta influyen en el riesgo coronario.

Hay varias estrategias nutricionales para el tratamiento dietético. En la actualidad, la mayoría de los estadounidenses consume más de 35% de las calorías en forma de grasas, de las cuales 15% son saturadas. Una dieta tradicional para disminuir el colesterol recomienda reducir la grasa total a un rango de 25 a 30%, y la grasa saturada a <7% de las calorías totales. El colesterol alimentario debe limitarse a menos de 200 mg diarios. Estas dietas sustituyen la grasa, en particular la saturada, con carbohidratos. En la mayor parte de los casos, tal estrategia también disminuye el total de calorías ingeridas y facilita la pérdida de peso en individuos con sobrepeso. Otros regímenes alimentarios, como la Dieta de Dean Ornish, la Dieta Pritikin y casi todas las dietas vegetarianas, limitan aún más el consumo de grasa. Sin embargo, las dietas con poco contenido de grasa y muchos carbohidratos pueden disminuir las HDL.

Una alternativa es la "dieta mediterránea", que mantiene la grasa total en 35 a 40% de las calorías totales, pero sustituye la grasa saturada con grasa monoinsaturada, como la que se encuentra en el aceite de canola, las aceitunas, los cacahuates, el aguacate y sus aceites. Esta dieta es igual de eficaz para disminuir las LDL, pero es menos probable que reduzca las HDL. Varios estudios sugirieron que esta estrategia también podría inducir mejoría en la disfunción endotelial, resistencia a la insulina y marcadores de la inflamación vascular, y que además podría conducir a la mejor resolución del síndrome metabólico que las dietas usuales para disminuir el colesterol. En una investigación en humanos se demostró disminución del número de crisis cardiovasculares agudas en personas que recibían una dieta mediterránea complementada con nueces o aceite extravírgen de oliva, como elementos adicionales, en comparación con personas que recibieron una dieta del mismo tipo, pero menos intensiva.

Otros ajustes alimentarios también pueden inducir cambios beneficiosos en las concentraciones séricas de lípidos. La fibra soluble, como la que se encuentra en el salvado de avena o psilio, disminuye las LDL en 5 a 10%. Los estanoles vegetales y los esteroles pueden reducir las concentraciones de colesterol LDL en 10%. El consumo de ajo, proteínas de soya, vitamina C y nuez pecana pueden producir reducciones leves en las concentraciones de colesterol LDL. Como la oxidación de las LDL es un fenómeno que puede iniciar la aterogénesis, pueden ser útiles las dietas ricas en vitaminas antioxidantes, que se encuentran sobre todo en frutas y verduras (cap. 29). Los estudios sugieren que cuando todos estos elementos se combinan en un solo régimen alimentario, el impacto de la dieta en las LDL puede aproximarse al de las estatinas, que disminuyen las LDL en cerca de 30 por ciento.

Tratamiento farmacológico

En muchos de los individuos cuyo riesgo de CHD se considera suficientemente alto para ameritar tratamiento farmacológico de las concentraciones altas de LDL, debe administrarse ácido acetilsalicílico en dosis profilácticas de 81 mg al día, a menos que haya contraindicaciones como hipersensibilidad al fármaco, diátesis hemorrágica o enfermedad ulcerosa péptica activa. También deben controlarse otros factores de riesgo para CHD, como la hipertensión y el tabaquismo.

Las guías de ACC/AHA de 2013 sugieren utilizar los estatínicos en todos los pacientes que necesitan farmacoterapia. Como se expone, tales normas definen cuatro grupos de pacientes que se beneficiarían de esos fármacos.

A. Estatinas (inhibidores de la hidroximetilglutarilcoenzima reductasa A [HMG-CoA])

Las estatinas (inhibidores de la HMGCoA reductasa) actúan al inhibir la enzima cineticolimitante en la formación de colesterol. Disminuyen los infartos miocárdicos y la mortalidad total como parte de la prevención secundaria, al igual que en varones de edad madura sin CHD. Un metaanálisis demostró una reducción significativa del riesgo de apoplejía. La síntesis hepática de colesterol disminuye, con aumento compensatorio de los receptores hepáticos de LDL (tal vez para que el hígado pueda captar más del colesterol que necesita a partir de la sangre) y descenso de las concentraciones circulantes de LDL hasta en 35%. También surgen aumentos ligeros de las HDL séricas y disminuciones de la concentración de triglicéridos.

Las guías ACC/AHA de 2013 dividen los estatínicos en los de intensidad alta y los de intensidad moderada (cuadro 28-1). Los de la primera categoría disminuyen el colesterol de LDL, aproximadamente 50%. Entre los ejemplos están atorvastatina en dosis de 40 a 80 mg y rosuvastatina en dosis de 20 a 40 mg/día (cuadro 28-2). Los fármacos de la segunda subdivisión o intensidad moderada disminuyen el colesterol de LDL 30 a 50%. Entre los ejemplos están la atorvastatina, en dosis de 10 a 20 mg; la rosuvastatina, en dosis de 5 a 10 mg, la simvastatina, en dosis 20 a 40 mg, la pravastatina, en dosis de 40 a 80 mg y la lovastatina a razón de 40 mg. Los estatínicos se administran una vez al día en la mañana o la noche. Los efectos adversos más frecuentes son mialgias que aparecen incluso en 10% de los pacientes y reacciones del tubo digestivo. Los fármacos de esta categoría conllevan la posibilidad de un incremento de 10% en el riesgo de diabetes. Otros efectos adversos graves, aunque muy poco comunes, incluyen insuficiencia hepática y miopatía que incluyen miositis y rabdomiólisis.

Algunos pacientes presentan mialgias incluso si sus niveles séricos de creatina cinasa son normales. La afectación del hígado es más común en pacientes que también reciben fibratos y niacina. Los fabricantes de los inhibidores de HMG-CoA reductasa recomiendan la medición seriada de las enzimas hepáticas antes de emprender el tratamiento y a partir de él, según esté indicado clínicamente. Las miopatías son más comunes con los estatínicos, fibratos y la niacina y también con la eritromicina, con antimicóticos, y con nefazodona y ciclosporina. La simvastatina en su máxima dosis aprobada que es de 80 mg se acompaña de un mayor riesgo de lesión muscular o miopatía. La dosis mencionada se utiliza sólo en personas que han recibido el fármaco por más de un año sin efectos tóxicos en músculos.

B. Niacina (ácido nicotínico)

El ácido nicotínico fue el primer medicamento asociado con la disminución de la mortalidad total. En el seguimiento a largo plazo de un estudio de prevención secundaria en varones de edad madura con infarto miocárdico anterior se observó que cerca de la mitad de los que habían recibido tratamiento previo con ácido nicotínico había muerto, en comparación con casi 60% del grupo placebo. Este efecto favorable en la mortalidad no se observó durante el estudio, aunque hubo una reducción de la incidencia de episodios coronarios recurrentes. En un metaanálisis de 10 investigaciones con asignación al azar en que se utilizó niacina, se demostró disminución de 27% de episodios cardiovasculares agudos.

El ácido nicotínico disminuye la producción de partículas VLDL, con reducción secundaria de las LDL e incremento de las HDL. El efecto promedio del tratamiento con dosis completas de ácido nicotínico, 3 a 4.5 g al día, es una disminución de 15 a 25% en las LDL y un aumento de 25 a 35% en las HDL. Se requieren dosis completas para obtener el efecto en las LDL, pero el efecto en las HDL se observa con dosis más bajas, por ejemplo, con 1 g diario. El ácido nicotínico también disminuye los triglicéridos a la mitad y reduce las concentraciones de lipoproteína(a) (Lp[a]), además de incrementar las de homocisteína plasmática. La intolerancia al ácido nicotínico es frecuente; sólo 50 a 60% de los pacientes puede tomar las dosis completas. Este fármaco causa rubor mediado por prostaglandinas que los enfermos describen como "bochornos" o prurito, el cual disminuye con ácido acetilsalicílico (81 a 325 mg al día) u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos tomados durante el mismo día. El rubor también se reduce si se inicia el tratamiento con una dosis muy baja de ácido nicotínico; por ejemplo, 100 mg con los alimentos de la noche. La dosis puede duplicarse cada semana hasta que se toleren 1.5 g diarios. Luego de revisar de nuevo los lípidos sanguíneos, la dosis se divide y se aumenta hasta llegar al objetivo de 3 a 4.5 g al día (p. ej., 1 g con cada comida). También existe ácido nicotínico de liberación prolongada y la mayoría de los pacientes lo tolera mejor. Se desconoce si la vigilancia sistemática de las enzimas hepáticas resulta en una detección más temprana y por tanto reduce la gravedad de la hepatitis hepatocelular y la ictericia. Dicho fármaco también puede exacerbar la gota y la enfermedad por úlcera péptica. Aunque en algunos pacientes el ácido nicotínico puede aumentar la glucosa sanguínea, los estudios clínicos muestran que puede utilizarse en forma segura en los individuos diabéticos.

C. Resinas fijadoras de ácidos biliares

Estas resinas incluyen colestiramina, colesevelam y colestipol. El tratamiento con estos fármacos disminuye la incidencia de episodios coronarios en varones de edad madura en cerca de 20% sin efecto en la mortalidad total. Las resinas funcionan al unirse con los ácidos biliares en el intestino. La disminución consecuente en la circulación enterohepática hace que el hígado aumente su producción de ácidos biliares y para hacerlo aprovecha el colesterol hepático. Por lo tanto, aumenta la actividad del receptor hepático para las LDL y disminuyen las concentraciones plasmáticas de las mismas. Los triglicéridos séricos tienden a aumentar un poco en algunos pacientes tratados con resinas que secuestran ácidos biliares; éstas deben utilizarse con cuidado en individuos con aumento de triglicéridos, y es probable que no deban administrarse en absoluto en aquellos con concentraciones de triglicéridos mayores de 500 mg/100 ml. El médico puede prever una disminución de 15 a 25% en las concentraciones de LDL, con efectos insignificantes en la concentración de HDL.

Las dosis habituales de colestiramina son 12 a 36 g de resina al día, divididas con las comidas, mezcladas en agua o en jugo para mejorar el sabor. Las dosis de colestipol son 20% más altas (cada paquete contiene 5 g de resina). La dosis de colesevelam es 625 mg, seis a siete tabletas al día.

Estos fármacos a menudo causan síntomas digestivos, como estreñimiento y flatulencia. Pueden interferir en la absorción de vitaminas liposolubles (lo que complica el tratamiento de pacientes que reciben warfarina) y se unen con otros fármacos en el intestino. El uso simultáneo de psilio disminuye los efectos gastrointestinales adversos.

D. Derivados del ácido fíbrico

Los fibratos son agonistas del receptor α activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α) que producen descensos marcados en los triglicéridos plasmáticos y aumentan el colesterol HDL. Reducen las concentraciones de LDL en cerca de 10 a 15%, aunque el resultado es muy variable; disminuye la concentración de triglicéridos en casi 40% y eleva la de HDL en 15 a 20%. Los derivados del ácido fíbrico o fibratos aprobados para uso en Estados Unidos son gemfibrozilo y fenofibrato. El ciprofibrato y bezafibrato también están disponibles para uso en otros países.

En el estudio Helsinki Heart Study, el gemfibrozilo redujo las tasas de CHD en varones de edad madura con hipercolesterolemia sin enfermedad coronaria. El efecto sólo se observó entre los que tenían concentraciones más bajas de colesterol HDL y concentraciones altas de triglicéridos. En un estudio VA también se demostró que gemfibrozilo reduce episodios cardiovasculares en varones con CHD cuya principal alteración en los lípidos era colesterol HDL bajo. No hubo efecto en la mortalidad por todas las causas.

La dosis usual de gemfibrozilo es 600 mg una o dos veces al día. Los efectos secundarios incluyen colelitiasis, hepatitis y miositis. La incidencia de estos dos últimos trastornos podría ser mayor en pacientes que también toman otros fármacos reductores de lípidos. En el estudio clínico más grande que usó clofibrato hubo una cantidad significativamente más alta de muertes, sobre todo por cáncer, en el grupo terapéutico; no debe usarse.

E. Ezetimiba

El ezetimiba es un fármaco reductor de lípidos que inhibe la absorción intestinal del colesterol alimentario y biliar al bloquear el paso por la pared intestinal mediante la inhibición de un transportador de colesterol. La dosis habitual de ezetimibe es de 10 mg orales al día; reduce las concentraciones séricas de LDL entre 15 y 20% cuando se utiliza como tratamiento único y puede reducirlas aún más en pacientes que toman estatinas y aún no alcanzan el objetivo terapéutico. Sin embargo, no se han demostrado los efectos beneficiosos de la monoterapia con ezetimiba en los resultados cardiovasculares.

Un estudio mostró que la adición de ezetimiba al tratamiento con estatinas producía un ligero incremento en el beneficio sobre los resultados cardiovasculares. Al final del estudio de 10 años, los pacientes que recibieron ezetimiba-simvastatina tuvieron una reducción absoluta de 2% en los eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes que recibieron sólo simvastatina.

F. Inhibidores de la subtilisina convertasa de proproteína (PCSK9)

Los inhibidores de PCSK9 son anticuerpos monoclonales que reducen la degradación de los receptores hepáticos de LDL en 50 a 60%. Dos fármacos, alirocumab y evolocumab, fueron aprobados para su uso en Estados Unidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar, o para enfermedades cardiovasculares que requerían reducción adicional de las concentraciones de colesterol LDL. Estos fármacos se inyectan por vía subcutánea cada dos a cuatro semanas. No se han observado incrementos significativos en los efectos secundarios en comparación con el placebo. No se han publicado estudios clínicos diseñados para demostrar una reducción en los eventos cardiovasculares, pero análisis de los estudios existentes sugieren una reducción sustancial en la tasa de muerte por enfermedad cardiovascular e infarto miocárdico. Sin embargo, los modelos de farmacoeconomía sugieren que estos fármacos, a los precios actuales, no son rentables.

Selección inicial del fármaco

Para enfermos que requieren un fármaco modificador de lípidos se recomienda un inhibidor de la HMGCoA reductasa. Aunque el ácido nicotínico también tiene efectos beneficiosos en el perfil de lípidos de varones y mujeres con CHD, hay menos datos que demuestren los efectos deseados en la CHD y la mortalidad por todas las causas. Las resinas son el único medicamento modificador de lípidos que se considera seguro en el embarazo.

El tratamiento combinado rara vez se indica. A pesar del mejoramiento en el perfil de lípidos, hay pocos datos que muestren mejores resultados clínicos con el tratamiento combinado en comparación con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa solos. En el AIM-High Study se añadió niacina a la simvastatina, el cual se interrumpió en etapas tempranas por falta de eficacia. El uso de niacina de liberación extendida en combinación con laropiprant (un antagonista de prostaglandinas) en pacientes con alto riesgo que reciben una estatinas no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares. La adición de ezetimiba a la simvastatina en el estudio clínico IMPROVE-IT ocasionó beneficio estadísticamente significativo en los eventos cardiovasculares, pero hubo una pequeña reducción en el riesgo absoluto.

En ocasiones, las combinaciones aumentan el riesgo de complicaciones por el tratamiento farmacológico. El riesgo de miopatía se incrementa más con la combinación de gemfibrozilo y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que con alguno de esos fármacos solo. También se observó un incremento en los efectos secundarios cuando se añadió niacina más laropiprant al tratamiento con estatinas.

Los individuos con concentraciones séricas muy altas de triglicéridos (>1 000 mg/100 ml) tienen riesgo de sufrir pancreatitis. No se conoce con certeza la fisiopatología, porque esta enfermedad nunca surge en algunos pacientes con dichas concentraciones. La mayoría de las personas con anomalías congénitas en el metabolismo de triglicéridos presenta manifestaciones en la infancia; es más frecuente que la pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia que aparece por primera vez en adultos se deba a un problema adquirido en el metabolismo de los lípidos.

Aunque no hay concentraciones determinadas de triglicéridos que puedan predecir el surgimiento de pancreatitis, la mayoría de los médicos no acepta concentraciones >500 mg/100 ml (5 mmol/L) en ayunas. Es probable que el riesgo de pancreatitis se relacione más con las concentraciones de triglicéridos después del consumo de una comida grasosa. Como los aumentos posprandiales de tales moléculas son inevitables cuando se ingieren alimentos con grasa, las concentraciones de triglicéridos en ayunas en personas con tendencia a pancreatitis deben mantenerse muy por debajo de esa cifra.

El tratamiento principal para las concentraciones altas de triglicéridos es dietético, con eliminación de alcohol, azúcares simples, almidones refinados, ácidos grasos saturados y trans, además de la restricción de las calorías totales; asimismo, deben controlarse las causas secundarias de hipertrigliceridemia (eCuadro 28-1). En pacientes con triglicéridos en ayuno ≥500 mg/100 ml (≥5 mmol/L) a pesar de cumplir con la dieta, y siempre en aquellos con antecedente de pancreatitis, está indicado el tratamiento con un fármaco reductor de triglicéridos (p. ej., niacina, un derivado del ácido fíbrico, ésteres etílicos de ácidos omega-3 o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa). También pueden usarse combinaciones de estos fármacos.

Se desconoce si los pacientes con concentraciones altas de triglicéridos (>150 mg/100 ml o 1.5 mmol/L) deben tratarse para evitar cardiopatía coronaria. El metaanálisis de 17 estudios por observación sugiere que después del ajuste de otros factores de riesgo, las concentraciones altas de triglicéridos aumentaron el riesgo de CHD en 14% en los varones y en 37% entre las mujeres. El incremento de triglicéridos también es una característica importante del síndrome metabólico. Sin embargo, otros datos sugieren que la medición de los triglicéridos no mejora la discriminación entre personas con CHD y sin ésta, y no se dispone de datos de estudios clínicos que respalden el tratamiento sistemático de todos los pacientes con concentraciones altas de triglicéridos.