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La reducción de las LDL con estatinas es sólo una parte del programa para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Otras medidas, como la suspensión del tabaquismo, el control de la hipertensión y la administración de ácido acetilsalicílico, también tienen gran importancia. El incremento de las concentraciones de HDL se ha estudiado menos, pero tiene valor potencial. Dejar de fumar reduce el efecto de otros factores de riesgo cardiovascular (como las concentraciones altas de colesterol); también puede incrementar la concentración de las HDL. El ejercicio (y la pérdida de peso) puede reducir las LDL e incrementar las HDL. Asimismo, el consumo moderado de alcohol (30 a 60 ml al día) también incrementa las HDL séricas y parece tener un efecto saludable en los índices de CHD.
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No se ha demostrado que se obtenga beneficio adicional con el empleo de fármacos que incrementan el nivel de colesterol de LDL. Por ejemplo, los inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo son una categoría de fármacos en investigación, en busca de que posean tal efecto de incremento. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia de los agentes de tal categoría. El uso de la niacina además de los estatínicos fue estudiado también cuidadosamente en la investigación AIM-HIGH y no se demostró su eficacia.
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Tratamiento dietético
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Los estudios en adultos no hospitalizados refieren que el tratamiento dietético tiene sólo un efecto leve en la reducción de colesterol, casi siempre una disminución de 5 a 10% en las LDL, que es incluso menor a largo plazo. Sin embargo, el efecto de dicho tratamiento varía mucho entre los pacientes porque se han observado reducciones impresionantes de hasta 25 a 30% en las LDL, mientras que otros han tenido aumentos de importancia clínica. Por lo tanto, los resultados de este tratamiento deben valorarse durante cuatro semanas después de iniciarlo.
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Las dietas para disminuir el colesterol también tienen efectos variables en las fracciones de lípidos. Los regímenes alimentarios con muy poco contenido de grasa o de grasa saturada pueden reducir las HDL tanto como las LDL. No se sabe si estos cambios inducidos por la dieta influyen en el riesgo coronario.
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Hay varias estrategias nutricionales para el tratamiento dietético. En la actualidad, la mayoría de los estadounidenses consume más de 35% de las calorías en forma de grasas, de las cuales 15% son saturadas. Una dieta tradicional para disminuir el colesterol recomienda reducir la grasa total a un rango de 25 a 30%, y la grasa saturada a <7% de las calorías totales. El colesterol alimentario debe limitarse a menos de 200 mg diarios. Estas dietas sustituyen la grasa, en particular la saturada, con carbohidratos. En la mayor parte de los casos, tal estrategia también disminuye el total de calorías ingeridas y facilita la pérdida de peso en individuos con sobrepeso. Otros regímenes alimentarios, como la Dieta de Dean Ornish, la Dieta Pritikin y casi todas las dietas vegetarianas, limitan aún más el consumo de grasa. Sin embargo, las dietas con poco contenido de grasa y muchos carbohidratos pueden disminuir las HDL.
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Una alternativa es la "dieta mediterránea", que mantiene la grasa total en 35 a 40% de las calorías totales, pero sustituye la grasa saturada con grasa monoinsaturada, como la que se encuentra en el aceite de canola, las aceitunas, los cacahuates, el aguacate y sus aceites. Esta dieta es igual de eficaz para disminuir las LDL, pero es menos probable que reduzca las HDL. Varios estudios sugirieron que esta estrategia también podría inducir mejoría en la disfunción endotelial, resistencia a la insulina y marcadores de la inflamación vascular, y que además podría conducir a la mejor resolución del síndrome metabólico que las dietas usuales para disminuir el colesterol. En una investigación en humanos se demostró disminución del número de crisis cardiovasculares agudas en personas que recibían una dieta mediterránea complementada con nueces o aceite extravírgen de oliva, como elementos adicionales, en comparación con personas que recibieron una dieta del mismo tipo, pero menos intensiva.
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Otros ajustes alimentarios también pueden inducir cambios beneficiosos en las concentraciones séricas de lípidos. La fibra soluble, como la que se encuentra en el salvado de avena o psilio, disminuye las LDL en 5 a 10%. Los estanoles vegetales y los esteroles pueden reducir las concentraciones de colesterol LDL en 10%. El consumo de ajo, proteínas de soya, vitamina C y nuez pecana pueden producir reducciones leves en las concentraciones de colesterol LDL. Como la oxidación de las LDL es un fenómeno que puede iniciar la aterogénesis, pueden ser útiles las dietas ricas en vitaminas antioxidantes, que se encuentran sobre todo en frutas y verduras (cap. 29). Los estudios sugieren que cuando todos estos elementos se combinan en un solo régimen alimentario, el impacto de la dieta en las LDL puede aproximarse al de las estatinas, que disminuyen las LDL en cerca de 30 por ciento.
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Tratamiento farmacológico
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En muchos de los individuos cuyo riesgo de CHD se considera suficientemente alto para ameritar tratamiento farmacológico de las concentraciones altas de LDL, debe administrarse ácido acetilsalicílico en dosis profilácticas de 81 mg al día, a menos que haya contraindicaciones como hipersensibilidad al fármaco, diátesis hemorrágica o enfermedad ulcerosa péptica activa. También deben controlarse otros factores de riesgo para CHD, como la hipertensión y el tabaquismo.
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Las guías de ACC/AHA de 2013 sugieren utilizar los estatínicos en todos los pacientes que necesitan farmacoterapia. Como se expone, tales normas definen cuatro grupos de pacientes que se beneficiarían de esos fármacos.
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A. Estatinas (inhibidores de la hidroximetilglutarilcoenzima reductasa A [HMG-CoA])
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Las estatinas (inhibidores de la HMGCoA reductasa) actúan al inhibir la enzima cineticolimitante en la formación de colesterol. Disminuyen los infartos miocárdicos y la mortalidad total como parte de la prevención secundaria, al igual que en varones de edad madura sin CHD. Un metaanálisis demostró una reducción significativa del riesgo de apoplejía. La síntesis hepática de colesterol disminuye, con aumento compensatorio de los receptores hepáticos de LDL (tal vez para que el hígado pueda captar más del colesterol que necesita a partir de la sangre) y descenso de las concentraciones circulantes de LDL hasta en 35%. También surgen aumentos ligeros de las HDL séricas y disminuciones de la concentración de triglicéridos.
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Las guías ACC/AHA de 2013 dividen los estatínicos en los de intensidad alta y los de intensidad moderada (cuadro 28-1). Los de la primera categoría disminuyen el colesterol de LDL, aproximadamente 50%. Entre los ejemplos están atorvastatina en dosis de 40 a 80 mg y rosuvastatina en dosis de 20 a 40 mg/día (cuadro 28-2). Los fármacos de la segunda subdivisión o intensidad moderada disminuyen el colesterol de LDL 30 a 50%. Entre los ejemplos están la atorvastatina, en dosis de 10 a 20 mg; la rosuvastatina, en dosis de 5 a 10 mg, la simvastatina, en dosis 20 a 40 mg, la pravastatina, en dosis de 40 a 80 mg y la lovastatina a razón de 40 mg. Los estatínicos se administran una vez al día en la mañana o la noche. Los efectos adversos más frecuentes son mialgias que aparecen incluso en 10% de los pacientes y reacciones del tubo digestivo. Los fármacos de esta categoría conllevan la posibilidad de un incremento de 10% en el riesgo de diabetes. Otros efectos adversos graves, aunque muy poco comunes, incluyen insuficiencia hepática y miopatía que incluyen miositis y rabdomiólisis.
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Algunos pacientes presentan mialgias incluso si sus niveles séricos de creatina cinasa son normales. La afectación del hígado es más común en pacientes que también reciben fibratos y niacina. Los fabricantes de los inhibidores de HMG-CoA reductasa recomiendan la medición seriada de las enzimas hepáticas antes de emprender el tratamiento y a partir de él, según esté indicado clínicamente. Las miopatías son más comunes con los estatínicos, fibratos y la niacina y también con la eritromicina, con antimicóticos, y con nefazodona y ciclosporina. La simvastatina en su máxima dosis aprobada que es de 80 mg se acompaña de un mayor riesgo de lesión muscular o miopatía. La dosis mencionada se utiliza sólo en personas que han recibido el fármaco por más de un año sin efectos tóxicos en músculos.
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B. Niacina (ácido nicotínico)
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El ácido nicotínico fue el primer medicamento asociado con la disminución de la mortalidad total. En el seguimiento a largo plazo de un estudio de prevención secundaria en varones de edad madura con infarto miocárdico anterior se observó que cerca de la mitad de los que habían recibido tratamiento previo con ácido nicotínico había muerto, en comparación con casi 60% del grupo placebo. Este efecto favorable en la mortalidad no se observó durante el estudio, aunque hubo una reducción de la incidencia de episodios coronarios recurrentes. En un metaanálisis de 10 investigaciones con asignación al azar en que se utilizó niacina, se demostró disminución de 27% de episodios cardiovasculares agudos.
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El ácido nicotínico disminuye la producción de partículas VLDL, con reducción secundaria de las LDL e incremento de las HDL. El efecto promedio del tratamiento con dosis completas de ácido nicotínico, 3 a 4.5 g al día, es una disminución de 15 a 25% en las LDL y un aumento de 25 a 35% en las HDL. Se requieren dosis completas para obtener el efecto en las LDL, pero el efecto en las HDL se observa con dosis más bajas, por ejemplo, con 1 g diario. El ácido nicotínico también disminuye los triglicéridos a la mitad y reduce las concentraciones de lipoproteína(a) (Lp[a]), además de incrementar las de homocisteína plasmática. La intolerancia al ácido nicotínico es frecuente; sólo 50 a 60% de los pacientes puede tomar las dosis completas. Este fármaco causa rubor mediado por prostaglandinas que los enfermos describen como "bochornos" o prurito, el cual disminuye con ácido acetilsalicílico (81 a 325 mg al día) u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos tomados durante el mismo día. El rubor también se reduce si se inicia el tratamiento con una dosis muy baja de ácido nicotínico; por ejemplo, 100 mg con los alimentos de la noche. La dosis puede duplicarse cada semana hasta que se toleren 1.5 g diarios. Luego de revisar de nuevo los lípidos sanguíneos, la dosis se divide y se aumenta hasta llegar al objetivo de 3 a 4.5 g al día (p. ej., 1 g con cada comida). También existe ácido nicotínico de liberación prolongada y la mayoría de los pacientes lo tolera mejor. Se desconoce si la vigilancia sistemática de las enzimas hepáticas resulta en una detección más temprana y por tanto reduce la gravedad de la hepatitis hepatocelular y la ictericia. Dicho fármaco también puede exacerbar la gota y la enfermedad por úlcera péptica. Aunque en algunos pacientes el ácido nicotínico puede aumentar la glucosa sanguínea, los estudios clínicos muestran que puede utilizarse en forma segura en los individuos diabéticos.
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C. Resinas fijadoras de ácidos biliares
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Estas resinas incluyen colestiramina, colesevelam y colestipol. El tratamiento con estos fármacos disminuye la incidencia de episodios coronarios en varones de edad madura en cerca de 20% sin efecto en la mortalidad total. Las resinas funcionan al unirse con los ácidos biliares en el intestino. La disminución consecuente en la circulación enterohepática hace que el hígado aumente su producción de ácidos biliares y para hacerlo aprovecha el colesterol hepático. Por lo tanto, aumenta la actividad del receptor hepático para las LDL y disminuyen las concentraciones plasmáticas de las mismas. Los triglicéridos séricos tienden a aumentar un poco en algunos pacientes tratados con resinas que secuestran ácidos biliares; éstas deben utilizarse con cuidado en individuos con aumento de triglicéridos, y es probable que no deban administrarse en absoluto en aquellos con concentraciones de triglicéridos mayores de 500 mg/100 ml. El médico puede prever una disminución de 15 a 25% en las concentraciones de LDL, con efectos insignificantes en la concentración de HDL.
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Las dosis habituales de colestiramina son 12 a 36 g de resina al día, divididas con las comidas, mezcladas en agua o en jugo para mejorar el sabor. Las dosis de colestipol son 20% más altas (cada paquete contiene 5 g de resina). La dosis de colesevelam es 625 mg, seis a siete tabletas al día.
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Estos fármacos a menudo causan síntomas digestivos, como estreñimiento y flatulencia. Pueden interferir en la absorción de vitaminas liposolubles (lo que complica el tratamiento de pacientes que reciben warfarina) y se unen con otros fármacos en el intestino. El uso simultáneo de psilio disminuye los efectos gastrointestinales adversos.
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D. Derivados del ácido fíbrico
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Los fibratos son agonistas del receptor α activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α) que producen descensos marcados en los triglicéridos plasmáticos y aumentan el colesterol HDL. Reducen las concentraciones de LDL en cerca de 10 a 15%, aunque el resultado es muy variable; disminuye la concentración de triglicéridos en casi 40% y eleva la de HDL en 15 a 20%. Los derivados del ácido fíbrico o fibratos aprobados para uso en Estados Unidos son gemfibrozilo y fenofibrato. El ciprofibrato y bezafibrato también están disponibles para uso en otros países.
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En el estudio Helsinki Heart Study, el gemfibrozilo redujo las tasas de CHD en varones de edad madura con hipercolesterolemia sin enfermedad coronaria. El efecto sólo se observó entre los que tenían concentraciones más bajas de colesterol HDL y concentraciones altas de triglicéridos. En un estudio VA también se demostró que gemfibrozilo reduce episodios cardiovasculares en varones con CHD cuya principal alteración en los lípidos era colesterol HDL bajo. No hubo efecto en la mortalidad por todas las causas.
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La dosis usual de gemfibrozilo es 600 mg una o dos veces al día. Los efectos secundarios incluyen colelitiasis, hepatitis y miositis. La incidencia de estos dos últimos trastornos podría ser mayor en pacientes que también toman otros fármacos reductores de lípidos. En el estudio clínico más grande que usó clofibrato hubo una cantidad significativamente más alta de muertes, sobre todo por cáncer, en el grupo terapéutico; no debe usarse.
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El ezetimiba es un fármaco reductor de lípidos que inhibe la absorción intestinal del colesterol alimentario y biliar al bloquear el paso por la pared intestinal mediante la inhibición de un transportador de colesterol. La dosis habitual de ezetimibe es de 10 mg orales al día; reduce las concentraciones séricas de LDL entre 15 y 20% cuando se utiliza como tratamiento único y puede reducirlas aún más en pacientes que toman estatinas y aún no alcanzan el objetivo terapéutico. Sin embargo, no se han demostrado los efectos beneficiosos de la monoterapia con ezetimiba en los resultados cardiovasculares.
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Un estudio mostró que la adición de ezetimiba al tratamiento con estatinas producía un ligero incremento en el beneficio sobre los resultados cardiovasculares. Al final del estudio de 10 años, los pacientes que recibieron ezetimiba-simvastatina tuvieron una reducción absoluta de 2% en los eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes que recibieron sólo simvastatina.
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F. Inhibidores de la subtilisina convertasa de proproteína (PCSK9)
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Los inhibidores de PCSK9 son anticuerpos monoclonales que reducen la degradación de los receptores hepáticos de LDL en 50 a 60%. Dos fármacos, alirocumab y evolocumab, fueron aprobados para su uso en Estados Unidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar, o para enfermedades cardiovasculares que requerían reducción adicional de las concentraciones de colesterol LDL. Estos fármacos se inyectan por vía subcutánea cada dos a cuatro semanas. No se han observado incrementos significativos en los efectos secundarios en comparación con el placebo. No se han publicado estudios clínicos diseñados para demostrar una reducción en los eventos cardiovasculares, pero análisis de los estudios existentes sugieren una reducción sustancial en la tasa de muerte por enfermedad cardiovascular e infarto miocárdico. Sin embargo, los modelos de farmacoeconomía sugieren que estos fármacos, a los precios actuales, no son rentables.
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Selección inicial del fármaco
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Para enfermos que requieren un fármaco modificador de lípidos se recomienda un inhibidor de la HMGCoA reductasa. Aunque el ácido nicotínico también tiene efectos beneficiosos en el perfil de lípidos de varones y mujeres con CHD, hay menos datos que demuestren los efectos deseados en la CHD y la mortalidad por todas las causas. Las resinas son el único medicamento modificador de lípidos que se considera seguro en el embarazo.
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El tratamiento combinado rara vez se indica. A pesar del mejoramiento en el perfil de lípidos, hay pocos datos que muestren mejores resultados clínicos con el tratamiento combinado en comparación con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa solos. En el AIM-High Study se añadió niacina a la simvastatina, el cual se interrumpió en etapas tempranas por falta de eficacia. El uso de niacina de liberación extendida en combinación con laropiprant (un antagonista de prostaglandinas) en pacientes con alto riesgo que reciben una estatinas no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares. La adición de ezetimiba a la simvastatina en el estudio clínico IMPROVE-IT ocasionó beneficio estadísticamente significativo en los eventos cardiovasculares, pero hubo una pequeña reducción en el riesgo absoluto.
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En ocasiones, las combinaciones aumentan el riesgo de complicaciones por el tratamiento farmacológico. El riesgo de miopatía se incrementa más con la combinación de gemfibrozilo y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que con alguno de esos fármacos solo. También se observó un incremento en los efectos secundarios cuando se añadió niacina más laropiprant al tratamiento con estatinas.
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