Capítulo 39: Cáncer

El objetivo principal de este capítulo es revisar los aspectos clínicos del cáncer, incluidos su causa, prevención, estadificación, diagnóstico y tratamiento de los cánceres más frecuentes así como el reconocimiento y tratamiento de las complicaciones del cáncer.

Etiología

El cáncer constituye la segunda causa de muerte en Estados Unidos. En el año 2015 se diagnosticaron 1 658 370 casos de cáncer y 589 430 personas murieron como consecuencia de este mal. De acuerdo con las estadísticas actuales, uno de cada tres estadounidenses será diagnosticado con cáncer en algún momento de su vida. En el cuadro 39-1 se enumeran los 10 principales tipos de cáncer en varones y mujeres, de acuerdo con su localización.

Sin embargo, los índices de mortalidad del cáncer están disminuyendo. En comparación con la tasa de muerte por cáncer de 1991, con 215.1 por 100 000 habitantes, la tasa de 2009 fue de 173.1 por 100 000 habitantes, lo que representa una reducción de 20% en la tasa de defunción. La tasa de defunciones ha disminuido en los cuatro tipos de cáncer más comunes (cánceres pulmonar, de colon y recto, mamario y prostáticos). La disminución más grande en la tasa de defunción se observó en la leucemia mieloide crónica, en los cánceres gástrico y colorrectal y en el linfoma no Hodgkin.

La reducción en la tasa de mortalidad por cáncer refleja la implementación exitosa de una amplia variedad de estrategias de prevención, detección y tratamiento. A causa de estas mejorías, se ha incrementado el número de sobrevivientes de cáncer. En el año 2015 se calcula que 14.5 millones de personas en quienes se había diagnosticado cáncer permanecían vivas; se espera que para el año 2024 este número se incremente a 18.9 millones de personas.

Factores de riesgo modificables

El tabaquismo es la causa prevenible más frecuente de muerte por cáncer. Se calcula que cuando menos 30% de las muertes por dicho trastorno en Estados Unidos tiene una relación directa con el tabaco. En 2013 un total de 174 100 muertes por cáncer en Estados Unidos fueron atribuidas directamente al abuso de tabaco. Existe evidencia clara que relaciona cuando menos 15 tipos de cáncer con el consumo de tabaco. El nexo más notorio es con el cáncer pulmonar; 80% de los casos de cáncer pulmonar ocurren en fumadores. Llama la atención que entre los individuos que sobrevivieron a largo plazo por cánceres relacionados con el tabaco, casi 10% de tales individuos continúan utilizando productos de tabaco, lo que incrementa su riesgo de padecer otro tipo de cáncer.

El abandono del tabaquismo enfocado en el individuo debe empezar con el asesoramiento médico. Los consejos simples y concisos provenientes del médico logran un índice de abandono de 10 a 20%. Existen otras formas complementarias, como el asesoramiento más intensivo, la sustitución de la nicotina con parches, goma de mascar o trociscos y los fármacos prescritos con bupropión o vareniclina (cap. 1).

Desde el punto de vista de la sociedad, las leyes estatales o locales que regulan el tabaquismo en restaurantes, sitios de trabajo y otros lugares públicos han provocado que descienda el consumo del tabaco. Asimismo, la publicidad constante en contra del tabaco ha contribuido a que la gente deje de fumar. Los receptores principales de estos mensajes son los niños; 80% de los fumadores inicia antes de los 18 años.

Existen signos alentadores sobre el éxito del control del tabaco. La prevalencia de tabaquismo entre los adultos de Estados Unidos según la National Health Interview Survey de 2015 es de 17.0%, lo que representa una notable reducción desde el máximo en 1955 de 57% entre los varones y el nivel máximo de 1965 de 34% entre las mujeres.

Para los estadounidenses que no consumen tabaco, los factores de riesgo más modificables son la nutrición y la actividad física. Las recomendaciones para reducir el riesgo de cáncer incluyen 1) evitar el consumo de tabaco, 2) tener actividad física, 3) mantenerse en un peso saludable, 4) consumir una dieta rica en frutas, verduras y granos enteros, 5) reducir el consumo de grasas saturadas y grasas trans en la dieta, 6) limitar el consumo de alcohol y 7) evitar la exposición excesiva al sol.

Otro factor de riesgo modificable es la radiación por estudios diagnósticos. Un estudio de 2009 informó que el uso de tomografía computarizada (CT, computed tomography) en algoritmos diagnósticos expone a las personas a dosis significativas de radiación que podrían aumentar su riesgo vitalicio de desarrollar cáncer. Tanto la estandarización de las dosis de radiación en la CT como la limitación de los estudios diagnósticos han sido medidas importantes para reducir este riesgo. La American Society of Hematology y la American Society of Clinical Oncology han publicado guías, inspiradas en la campaña “Choosing Wisely” de la American Board of Internal Medicine Foundation para limitar las pruebas radiográficas, en particular cuando se vigila a pacientes que recibieron tratamiento por cáncer.

Estadificación

El sistema de estadificación más usual al momento del diagnóstico es el sistema TNM (Tumor, Ganglios [Nodes], Metástasis) (véase www.cancerstaging.org). El American Joint Committee on Cancer (AJCC) establece y publica las reglas para la estadificación de cánceres particulares. Los elementos usados para la estadificación incluyen ubicación, tamaño y nivel de invasión del tumor (T); ausencia o presencia y extensión de metástasis ganglionares (N), y presencia o ausencia de metástasis sistémicas (M). Una vez que se determina el estadio TNM, se asigna una etapa general: etapa I, II, III o IV. La estadificación clínica utiliza la exploración física, pruebas de laboratorio, estudios de imágenes y resultados de biopsias; la estadificación patológica se basa en los resultados de la intervención quirúrgica. En algunos casos se utilizan otras clasificaciones para ciertos cánceres, como el sistema de estadificación Ann Arbor para los linfomas.

Existen otras características del cáncer que no se reflejan en la estadificación TNM y que se pueden utilizar como otro indicador del pronóstico y en lineamientos para su tratamiento. Las características patológicas que se observan en el examen histológico sistemático de algunos cánceres son muy importantes, por ejemplo, la calificación de Gleason para el cáncer prostático y la malignidad de los sarcomas. También pueden enviarse muestras de tejido neoplásico para pruebas diagnósticas moleculares dirigidas. Los ejemplos incluyen pruebas para HER-2 en el cáncer mamario y gástrico; mutaciones en K-ras y BRAF en el cáncer colorrectal, y mutaciones en EGFR y K-ras en el cáncer pulmonar, mutaciones BRAF en el melanoma y mutaciones del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), K-ras y el gen de fusión ALK en el cáncer pulmonar.

Las manifestaciones clínicas del cáncer por lo general son secundarias a la presión que ejerce el crecimiento local del tumor, la infiltración o depósito de células neoplásicas metastásicas en diversos órganos del cuerpo o ciertos síntomas generalizados. Los signos y síntomas generales que se observan en muchos pacientes con cáncer metastásico avanzado o diseminado comprenden anorexia, malestar general, pérdida de peso y en ocasiones fiebre. Con excepción de los tumores funcionales como los de las glándulas endócrinas, los síntomas generalizados del cáncer son inespecíficos. El término "paraneoplásico" se refiere a las características de la enfermedad que se consideran secundarias a los efectos a distancia de un cáncer. Estas características no se pueden atribuir a las propiedades invasoras directas o metastásicas del cáncer. De hecho, estos síntomas son resultado de producción de hormonas, péptidos o citocinas en el tumor o al ataque inmunitario del organismo sobre tejidos sanos por los antígenos que comparte con el tejido del tumor. En los síndromes paraneoplásicos, las manifestaciones clínicas simulan las de enfermedades endócrinas, dermatológicas, reumatológicas, hematológicas o neuromusculares primarias. En los síndromes paraneoplásicos con producción hormonal ectópica, el tejido tumoral mismo secreta la hormona que genera el síndrome. Las hormonas ectópicas secretadas por las neoplasias son a menudo prohormonas de mayor peso molecular que las secretadas por las células endócrinas sanas más diferenciadas. Los factores autócrinos del crecimiento que secretan las células neoplásicas también provocan síndromes paraneoplásicos. Un tipo de cáncer que a menudo se acompaña de algún síndrome paraneoplásico es el cáncer pulmonar microcítico. Los síndromes paraneoplásicos son importantes desde el punto de vista clínico por las razones siguientes:

• 1) Algunas veces acompañan a un crecimiento neoplásico relativamente limitado y proporcionan al médico una de las primeras señales sobre la presencia de ciertos tipos de cáncer, incitando al médico a realizar estudios para detectar cánceres relacionados con esos hallazgos.

• 2) Algunas veces los efectos metabólicos o tóxicos de estos síndromes ponen en peligro con mayor urgencia la vida del paciente que los del cáncer de fondo (p. ej., hipercalcemia, hiponatremia).

• 3) El tratamiento efectivo del tumor a menudo se acompaña de la resolución del síndrome paraneoplásico y, por el contrario, la recurrencia del cáncer muchas veces es anunciada por el restablecimiento de los síntomas generalizados. En otros casos, la respuesta rápida a la quimioterapia con citotóxicos aumenta brevemente la magnitud del síndrome paraneoplásico vinculada con lisis del tumor (p. ej., hiponatremia con secreción inadecuada de hormona antidiurética). En otros casos, el complejo sintomático idéntico (p. ej., hipercalcemia) es inducido por mecanismos completamente diferentes. Un solo síndrome como la hipercalcemia puede ser ocasionado por diversos factores humorales, como secreción de precursores u homólogos de parathormona (proteína relacionada con la parathormona) o 1,25 dihidroxivitamina D. El tratamiento antitumoral efectivo casi siempre restablece el calcio sérico a sus cifras normales.

En el cuadro-e 39-1 se resumen los síndromes paraneoplásicos más frecuentes y las secreciones endócrinas vincnuladas con los cánceres funcionales.

CÁNCER PULMONAR

CARCINOMA BRONCÓGENO

Generalidades

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en ambos sexos. En Estados Unidos para el 2015, la American Cancer Society estimó que hubo 221 220 nuevos diagnósticos y 158 040 muertes por cáncer de pulmón, lo que corresponde a casi 13% de nuevos diagnósticos de cáncer y 27% de todas las muertes por éste. Mueren más estadounidenses por cáncer de pulmón que por tumoraciones colorrectales, de mama y próstata combinadas. Se calcula que en el año 2010 1.5 millones de muertes en el mundo fueron ocasionadas por cáncer pulmonar y se observó una elevación dramática de la mortalidad por cáncer de pulmón en China.

El tabaquismo causa 85 a 90% de los casos de cáncer pulmonar. La conexión causal entre cigarrillos y cáncer de pulmón se ha establecido no sólo por estudios epidemiológicos sino también por la identificación de carcinógenos en el humo de tabaco y el análisis del efecto de éstos en oncogenes específicos que se expresan en dicho trastorno.

Desde principios de 1990, la mortalidad por cáncer de pulmón descendió en hombres, lo que refleja los cambios en los patrones del tabaquismo en los últimos 30 años (cap. 1). En las mujeres, la mortalidad ha empezado a descender a partir de 2003.

Otros factores de riesgo ambientales para el desarrollo de este trastorno incluyen exposición al humo de tabaco, gas radón (entre los individuos que trabajan en minas de uranio y en las regiones donde el radio de la tierra provoca contaminación significativa del aire interior), asbesto (riesgo entre 60 y 100 veces mayor entre los fumadores que tienen contacto con el asbesto), metales (arsénico, cromo, níquel, óxido de hierro) y carcinógenos industriales (bis-clorometil éter). Se ha reconocido una predisposición familiar al cáncer de pulmón. Algunas enfermedades se asocian con un riesgo mayor de cáncer pulmonar, incluidas fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sarcoidosis. El segundo cáncer primario de pulmón es más frecuente en pacientes que sobreviven a un primer cáncer de pulmón.

La media de edad al momento del diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos es de 70 años; es raro en menores de 40 años de edad. La tasa actual de supervivencia relativa combinada a cinco años para todas las etapas de cáncer pulmonar es de 17 por ciento.

Más de 90% de los casos de cáncer primario de pulmón son provocados por cinco tipos histológicos de carcinoma broncógeno. Los carcinomas epidermoides (22% de los casos con base en los datos de 2007-2011 de la US SEER) se originan del epitelio bronquial y a menudo se manifiestan como tumoraciones intraluminales. Suelen ubicarse centralmente y con mayor probabilidad que otros tipos de carcinoma broncógeno, se manifiestan con hemoptisis. En los estudios de inmunohistoquímica, los carcinomas epidermoides se tiñen con P63 y P40. Los adenocarcinomas (42% de los casos) surgen en glándulas mucosas o de cualquier célula epitelial dentro de los bronquiolos terminales o distal a ellos. Por lo general se manifiestan como nódulos o tumoraciones periféricas y en los estudios de inmunohistoquímica se tiñen con TTF-1 y napsina-A. Los adenocarcinomas in situ (antes denominados carcinomas bronquioloalveolares) se diseminan a lo largo de estructuras alveolares preexistentes (crecimiento lepídico) sin evidencia de invasión. Los carcinomas de células grandes (2% de los casos) conforman un grupo heterogéneo de tumores indiferenciados que comparten células grandes y no se ajustan a otras categorías; tienen casi siempre tiempos de duplicación rápidos y una evolución clínica agresiva. Se presentan en la forma de masas centrales o periféricas. En 16% de los casos corresponde a tumores que en la revisión patológica no se logran diferenciar mejor que en carcinomas de células no pequeñas (NSCLC, non-small cell carcinomas) o un carcinoma inespecífico. Los carcinomas microcíticos (13% de los casos) son tumores de origen bronquial que se inician de manera característica desde el centro y se infiltran por vía submucosa para causar estrechamiento u obstrucción del bronquio sin una masa luminal aislada. Son cánceres agresivos que a menudo involucran metástasis regionales o a distancia al momento del diagnóstico.

Para propósitos de estadificación y tratamiento, los carcinomas broncógenos se dividen en cáncer pulmonar microcítico (SCLC) y los otros cuatro tipos, que se denominan NSCLC. Esta clasificación práctica refleja diferentes evoluciones y diferentes tratamientos. El SCLC es propenso a la diseminación hematógena temprana. Rara vez es factible su resección quirúrgica y tiene una evolución muy agresiva con una mediana de supervivencia (sin tratamiento) de seis a 18 semanas. Las cuatro categorías histológicas que comprenden el NSCLC se diseminan en forma más lenta. Pueden curarse en las etapas tempranas después de la resección y para la enfermedad avanzada, la quimioterapia se adapta a los rasgos histológicos específicos y las mutaciones.

Manifestaciones clínicas

El cáncer pulmonar es sintomático en 75% de los pacientes al momento del diagnóstico. El cuadro clínico depende del tipo y la localización del tumor primario, la extensión de la diseminación local, la presencia de metástasis distantes y cualquier síndrome paraneoplásico.

A. Síntomas y signos

Entre 55 y 90% de los pacientes con diagnóstico nuevo de cáncer pulmonar presenta anorexia, pérdida de peso o astenia. Hasta 60% de los sujetos tiene tos de inicio reciente o cambio en la tos crónica; 6 a 31% tiene hemoptisis y 25 a 40% se queja de dolor, ya sea dolor torácico inespecífico o dolor por metástasis óseas en vértebras, costillas o pelvis. La diseminación local puede causar obstrucción endobronquial con atelectasias y neumonía distal a la obstrucción, derrame pleural (12 a 33%), cambios en la voz (afectación del nervio laríngeo recurrente), síndrome de vena cava superior (obstrucción de la vena cava superior con ingurgitación venosa supraclavicular) y síndrome de Horner (ptosis y miosis ipsolaterales, anhidrosis por afección del ganglio cervical inferior y la cadena simpática paravertebral). Las metástasis distantes al hígado se acompañan de astenia y pérdida de peso. Las metástasis cerebrales (10% en NSCLC, más frecuentes en adenocarcinoma, 20 a 30% en SCLC) pueden manifestarse con cefalea, náusea, vómito, convulsiones, mareo o alteración del estado mental.

Los síndromes paraneoplásicos son patrones de disfunción orgánica relacionada con efectos de mediación inmunitaria o de secreción de las neoplasias. Tales síndromes ocurren en 10 a 20% de los pacientes con cáncer de pulmón. Ellos pueden preceder, acompañar o seguir al diagnóstico de cáncer de pulmón. Entre 10 y 15% de los pacientes con carcinoma microcítico manifiesta síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) y 10% de los que padecen carcinoma epidermoide manifiestan hipercalcemia (cuadro-e 39-1). Hasta en 20% de los pacientes se observa hipocratismo digital cuando se establece el diagnóstico (fig. 6-40). Otros síndromes paraneoplásicos comunes incluyen aumento de la producción de ACTH, anemia, hipercoagulabilidad, neuropatía periférica y síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Es importante reconocer esos síndromes porque el tratamiento del tumor primario puede mejorar o resolver los síntomas incluso cuando el cáncer no es curable.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico de cáncer de pulmón se basa en el estudio de una muestra de tejido o citológica. La citología del esputo es muy específica pero carece de sensibilidad; la precisión es mayor cuando hay lesiones en vías respiratorias centrales. En pacientes con derrames pleurales malignos puede utilizarse toracocentesis (sensibilidad de 50 a 65%) para establecer el diagnóstico. Cuando la citología de una muestra adecuada (50 a 100 mL) de líquido pleural no es diagnóstica, se repite el procedimiento; casi 30% de la segunda muestra es positiva cuando la primera es negativa. Si los resultados siguen siendo negativos, se prefiere realizar una toracoscopia en lugar de una biopsia pleural a ciegas. Con frecuencia, el diagnóstico se establece por aspiración con aguja fina (FNA, fine-needle aspiration) de ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales palpables. Los marcadores séricos de tumor no son lo bastante sensibles ni específicos para contribuir al diagnóstico.

La broncoscopia fibróptica permite observar las vías respiratorias mayores, la toma de muestras por cepillado para citología de lesiones visibles o el lavado de segmentos pulmonares con valoración citológica de los especímenes, biopsia directa de anomalías endobronquiales, biopsia transbronquial a ciegas del parénquima pulmonar o de nódulos periféricos y FNA de ganglios linfáticos mediastínicos. La precisión diagnóstica varía bastante (10 a 90%) según el tamaño de la lesión y su localización. El uso de broncoscopia con fluorescencia mejora la capacidad para identificar lesiones endobronquiales tempranas, mientras que la ecografía endoscópica endobronquial y transesofágica mejora la dirección y la precisión diagnóstica de la FNA de los ganglios linfáticos mediastínicos. Ha surgido la broncoscopia electromagnética de navegación, lo que permite el acceso broncoscópico a nódulos periféricos pequeños. La utilidad diagnóstica de la FNA guiada por CT de nódulos periféricos se acerca a 80 a 90%, aunque las tasas de neumotórax son significativas (15 a 30%), en especial en individuos con enfisema. Cuando las técnicas con menor penetración corporal no proporcionan un diagnóstico, son necesarias la mediastinoscopia, la cirugía toracoscópica asistida por video (VATS, video-assisted thoracoscopic surgery) y la toracotomía.

C. Estudios de imagen

Casi todos los pacientes con cáncer de pulmón tienen datos anormales en la radiografía de tórax o en la CT. Estos datos rara vez son específicos para un diagnóstico particular. En el capítulo 9 se describe la interpretación de datos característicos en nódulos aislados.

D. Estudios especiales

La estadificación precisa es crucial para 1) proporcionar al médico información para guiar el tratamiento, 2) comunicar al paciente información precisa sobre su pronóstico y 3) estandarizar los criterios de ingreso para estudios clínicos que permitan la interpretación de los resultados.

La estadificación del NSCLC tiene dos principios esenciales. Primero, cuanto más extensa sea la enfermedad, peor es el pronóstico; segundo, la resección quirúrgica ofrece la mejor esperanza de curación. En la estadificación del NSCLC se utilizan dos sistemas integrados. El sistema internacional de estadificación TNM intenta hacer una descripción física de la neoplasia: T describe el tamaño y localización del tumor primario; N especifica la presencia y localización de metástasis a ganglios linfáticos, y M indica la presencia o ausencia de metástasis distantes. Estas etapas de TNM se agrupan en categorías (estadios) I a IV, y se utilizan para guiar el tratamiento. Muchos pacientes con enfermedades en etapas I y II se curan con medidas quirúrgicas. Los enfermos con enfermedad en etapas IIIB y IV no se benefician de la cirugía (cuadro 39-2). Los individuos con enfermedad en etapa IIIA tienen una anomalía invasora a nivel local que, en ciertas circunstancias, suele beneficiarse con la resección como parte de un tratamiento multimodal.

El SCLC se divide tradicionalmente en dos categorías: enfermedad limitada (30%), cuando el tumor se limita al hemitórax unilateral (incluidos ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales); o enfermedad extensa (70%), si la neoplasia invade más allá del hemitórax (incluido el derrame pleural). También se recomienda estadificar los SCLC de acuerdo al sistema de estadificación TNM.

Para el SCLC y el NSCLC, la estadificación se inicia con interrogatorio y exploración física meticulosos. Es esencial una exploración completa para excluir enfermedad metastásica obvia a ganglios linfáticos, piel y huesos. Es imprescindible un interrogatorio detallado porque el estado funcional del paciente es un indicador de predicción potente de la evolución de la enfermedad. A todos los pacientes se les debe practicar biometría hemática completa (CBC, complete blood count); cuantificación de electrólitos, calcio, creatinina, pruebas de función hepática, lactato deshidrogenasa, albúmina.

Los pacientes con NSCLC en los que se considera la intervención quirúrgica requieren valoración meticulosa para identificar a aquellos con enfermedad resecable. La imagen por CT es la modalidad más importante para hacer la estadificación de los pacientes elegibles para resección. La CT torácica permite definir con precisión el tamaño de las lesiones parenquimatosas, identifica las regiones pulmonares atelectásicas y los derrames pleurales. Sin embargo, la CT es menos exacta para determinar la invasión de la pared torácica (sensibilidad 62%) o del mediastino (sensibilidad 60 a 75%). La sensibilidad y especificidad de la CT para identificar cáncer pulmonar con metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos son de 57% (49 a 66%) y 82% (77 a 86%), respectivamente. Por tanto, la CT torácica no aporta información definitiva. Las imágenes por CT ayudan a establecer dónde tomar la biopsia y la forma en que deben obtenerse muestras del mediastino.

La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) con 2-[¹⁸F] fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) es una modalidad importante para identificar focos metastásicos en el mediastino o en sitios distantes. La sensibilidad y especificidad de la PET para detectar diseminación mediastínica del cáncer pulmonar primario depende del tamaño de los ganglios o tumoraciones mediastínicos. Cuando los ganglios linfáticos mediastínicos son <1 cm, la sensibilidad y especificidad de la PET para compromiso ganglionar son de 74 y 96%, respectivamente. Cuando la CT muestra ganglios linfáticos >1 cm, la sensibilidad y especificidad son de 95 y 76%, respectivamente.

La combinación de PET y CT ha mejorado la estadificación preoperatoria con respecto a cualquiera de estas modalidades por separado. Muchos especialistas en cáncer pulmonar consideran más útil la imagen de fusión PET-CT corporal total para confirmar la falta de enfermedad regional o metastásica en pacientes con NSCLC que son elegibles para la resección quirúrgica. Si los ganglios linfáticos regionales miden menos de 1 cm y no se observan metástasis distantes mediante la captación de FDG en la PET-CT, a menudo se obtienen muestras del mediastino durante la resección quirúrgica si el paciente es elegible para cirugía. Si existen ganglios linfáticos de más de 1 a 2 cm con o sin captación de FDG o si hay sitios de potencial enfermedad metastásica, deben realizarse intentos para determinar la afección maligna incluyendo ecografía endobronquial, ecografía endoscópica con aspiración con aguja transesofágica, mediastinoscopia, FNA guiada por CT o biopsia a través de toracotomía limitada si se sospecha enfermedad regional o metastásica.

Las desventajas de las imágenes por PET incluyen resolución limitada inferior a 1 cm y resultados positivos falsos causados por sarcoidosis, tuberculosis o infecciones micóticas. Las PET-CT tampoco son adecuadas para evaluar metástasis cerebrales debido a la elevada captación de FDG en este tejido. Es importante obtener una MRI del encéfalo para descartar metástasis cerebrales en pacientes con SCLC y en pacientes con NSCLC con enfermedad en etapa al menos II o tipos histológicos mal diferenciados.

Véase capítulo 3.

Muchos pacientes con NSCLC tienen enfermedad pulmonar crónica moderada a grave que aumenta el riesgo de complicaciones perioperatorias, así como la insuficiencia pulmonar de largo plazo después de la resección pulmonar. Todos los pacientes en los que se considera la cirugía requieren espirometría. Si no hay enfermedades concomitantes, los individuos con función pulmonar adecuada (FEV₁ preoperatorio ≥2 L) tienen un riesgo bajo para complicaciones por lobectomía o neumonectomía. Si el FEV₁ es <2 L, debe calcularse el FEV₁ posterior a la resección. Un FEV₁ posterior a la resección pulmonar previsto >800 ml (o >40% del FEV₁ previsto) se asocia con baja incidencia de complicaciones perioperatorias. Los pacientes con riesgo alto incluyen a aquellos con FEV₁ posoperatorio anticipado <700 ml (o <40% del FEV₁ esperado). En estos pacientes y en quienes tienen una espirometría limítrofe, suelen ser útiles los estudios cardiopulmonares de esfuerzo. Una captación máxima de oxígeno (VO₂) >15 ml/kg/min identifica a los pacientes con una incidencia de complicaciones y mortalidad aceptables. Los pacientes con una VO₂ <10 ml/kg/min tienen una tasa de mortalidad muy alta en la toracotomía.

La detección con CT helicoidal de baja dosis mejora los índices de mortalidad del cáncer pulmonar. El National Lung Screening Trial, un estudio nacional multicéntrico con asignación al azar que incluyó más de 53 000 fumadores intensos, en el pasado y en el presente, en Estados Unidos, mostró que la detección anual con CT helicoidal de baja dosis durante tres años logró una reducción relativa de 20% en la mortalidad por cáncer pulmonar y una reducción de 6.7% en todas las causas de mortalidad, comparada con las radiografías de tórax. Por los resultados de este estudio, las organizaciones profesionales de Estados Unidos, incluyendo la US Preventive Services Task Force, han recomendado la detección con CT helicoidal de dosis baja para el cáncer pulmonar. Análisis recientes de datos del National Lung Screening Trial sobre rentabilidad estimaron 81 000 dólares estadounidenses en años de vida ajustados a la calidad (QALY, quality-adjusted life years) y ganaron 52 000 dólares estadounidenses por año de vida ganado, pero con amplias variaciones en las estimaciones de acuerdo a los subgrupos especificados y este análisis no incluyó los costos sanitarios futuros por la detección. También se están esperando los resultados de ensayos europeos en curso, en particular el estudio NELSON en Holanda. Las implicaciones de la detección generalizada en fumadores genera cuestionamientos debido a resultados positivos falsos; complicaciones quirúrgicas y médicas por pruebas adicionales; riesgo de exposición acumulativa a la radiación, y riesgo de aumentar la ansiedad y el estrés en un paciente que ya tiene recursos limitados. Una mejor estratificación de riesgos para limitarse a la población de más riesgo en la detección de CT de dosis baja puede ayudar a aliviar estos costos e inquietudes. Con cualquier programa de detección se deben integrar políticas y esfuerzos para detener el tabaquismo.

Tratamiento

A. Carcinoma no microcítico

No es probable la curación del NSCLC sin resección. En consecuencia, el enfoque inicial en el paciente se determina respondiendo a dos preguntas: 1) ¿es factible a nivel técnico la resección quirúrgica completa?; 2) si ésta es posible, ¿el paciente es capaz de tolerar la operación con morbilidad y mortalidad aceptables? Las características clínicas que impiden una resección total incluyen metástasis extratorácicas o derrame pleural maligno; o tumor que invade corazón, pericardio, grandes vasos, esófago, nervio laríngeo recurrente o nervio frénico, tráquea, carina principal o ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales. De acuerdo con esto, los pacientes en etapas I y II se tratan con resección quirúrgica cuando es posible. Se recomienda que las personas con cáncer en etapa II y quizá un subgrupo en etapa IB reciban quimioterapia complementaria. Los enfermos en etapa IIIA tienen malos resultados cuando se tratan sólo con resección. Deben referirse a protocolos de múltiples modalidades terapéuticas, incluidas quimioterapia, radioterapia o ambos. Los pacientes en etapa IIIB tratados con quimioterapia y radiación concurrentes tienen mejor supervivencia. Los pacientes en etapa IV se tratan con quimioterapia, medidas paliativas sintomáticas o ambas.

La técnica quirúrgica determina el resultado. En 1994, el North American Lung Cancer Study Group llevó a cabo un estudio prospectivo de pacientes con cáncer en etapa IA asignados al azar a una lobectomía o a una resección limitada. Se identificó una frecuencia tres veces mayor de recurrencias locales en el grupo sometido a resección limitada (P = 0.008) y una tendencia hacia una mayor mortalidad global (aumento de 30%, P = 0.08) y de la tasa de mortalidad por cáncer (aumento de 50%, P = 0.09) en comparación con los pacientes sometidos a lobectomía. Sin embargo, para pacientes que no pueden tolerar la lobectomía, puede considerarse la resección sublobular (resección en cuña o segmentectomía). Dada la mejora en la tecnología para detectar tumores pequeños, estudios grandes con asignación al azar están valorando la resección sublobular en comparación con la lobectomía para pacientes con tumores periféricos menores de 2 cm. La VATS ha llegado a ser una alternativa aceptable y razonable a la toracotomía estándar, si no hay contraindicaciones anatómicas o quirúrgicas, con base en una larga serie de casos que muestran resultados equivalentes a largo plazo y menos morbilidad a corto plazo. Tras la cirugía, se considera la radioterapia para los casos de enfermedad con márgenes positivos o cuando hay ganglios linfáticos mediastínicos patológicos.

Los pacientes con un NSCLC primario en etapa clínica I que no son elegibles para someterse a una operación por la presencia de otras enfermedades graves u otras contraindicaciones quirúrgicas quizá son elegibles para la radioterapia corporal estereotáctica. La radioterapia corporal estereotáctica, compuesta por múltiples haces de radiación no paralelos que convergen, permite aplicar una dosis relativamente alta de radiación a un blanco pequeño y bien definido. Para NSCLC en etapa clínica I, las tasas de control local a tres años con radioterapia corporal estereotáctica fueron mayores de 90% y se calcula que la supervivencia a tres años es superior a 55%. Los pacientes con enfermedad local avanzada (etapas IIIA y IIIB) que no son elegibles para cirugía tienen mayor supervivencia cuando reciben quimioterapia y radiación concurrentes, en comparación con la ausencia de tratamiento, la radioterapia sola o incluso la quimioterapia y radiación secuenciales.

La quimioterapia neoadyuvante consiste en la administración de fármacos antineoplásicos antes de la intervención quirúrgica o la radioterapia. No existe un consenso sobre el impacto del tratamiento neoadyuvante en la supervivencia en NSCLC etapas I y II. Este tratamiento no se recomienda fuera de estudios clínicos en curso. El tratamiento neoadyuvante se usa en forma más extendida en algunos pacientes con enfermedad en etapa IIIA o IIIB. Hay estudios que sugieren una ventaja en la supervivencia. Ésta es todavía un área de investigación activa.

La quimioterapia adyuvante consiste en la administración de fármacos antineoplásicos después de la intervención quirúrgica o radioterapia. Está demostrado que los regímenes que incluyen cisplatino producen una mejoría en la supervivencia, al menos en la enfermedad en etapa II y tal vez en un subgrupo de sujetos en etapa IB cuando el tumor principal sea >4 cm. El Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Collaborative Group publicó un metaanálisis de los cinco estudios más grandes con regímenes adyuvantes con cisplatino. Los autores publicaron un beneficio absoluto de 5% en la supervivencia general a cinco años con un régimen doble que contenía cisplatino después de la intervención quirúrgica (P = 0.005) en pacientes con enfermedad al menos en etapa II. Para pacientes con mal estado funcional (calificación ≥2 según el Eastern Cooperative Oncology Group), no hay evidencia de beneficio en la supervivencia con quimioterapia adyuvante; en realidad podría ser nociva.

Aunque no es curativa, en múltiples estudios clínicos se demostró que la quimioterapia produce un aumento modesto en la supervivencia general y el estado funcional de pacientes con NSCLC en etapas IIIB y IV, comparada con el tratamiento de sostén, con una mediana de aumento en la supervivencia de cinco meses hasta un intervalo de siete a 11 meses. La quimioterapia paliativa también mejora la calidad de vida y controla los síntomas cuando hay un tratamiento de primera línea con un régimen con platino. Los regímenes dobles con platino consisten en cisplatino o carboplatino (fármacos que se unen con el DNA para formar aductos que inhiben su síntesis y función) combinados con otro fármaco, como pemetrexed, gemcitabina, taxanos o vinorelbina. La elección del quimioterapéutico se debe ajustar al subtipo histológico de NSCLC. En caso de tumores no epidermoides, los pacientes tienen una mejoría modesta en la supervivencia general cuando se tratan con un derivado del platino más pemetrexed (un inhibidor de las enzimas dependientes de folato importantes en la síntesis de purinas y pirimidinas). Los pacientes con carcinomas pulmonares epidermoides tienen una leve mejoría de supervivencia cuando se combina un fármaco con platino con la gemcitabina (un análogo de la desoxicitidina que inhibe la síntesis de DNA). Para pacientes con buen estado funcional con tumores no epidermoides, puede agregarse bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]) a un régimen tradicional doble de fármacos con platino, con un modesto aumento adicional en la supervivencia. La quimioterapia de mantenimiento, es decir, la quimioterapia continua después de un periodo de inducción de cuatro a seis ciclos, también ha demostrado mejorar la supervivencia general. Por último, la inhibición de los puntos de verificación inmunitaria con inhibidores de la muerte celular programada-1 (PD-1, programmed cell-death-1) (nivolumab y pembrolizumab) están desempeñando funciones importantes en el tratamiento de NSCLC. Los inhibidores de PD-1 liberan a los linfocitos T de las se- ñales inhibidoras que reciben de las células tumorales a través de la vía de PD-1, restableciendo la inmunidad antitumoral. Se recomienda como tratamiento de segunda línea para los cánceres pulmonares epidermoides y no epidermoides.

Con el advenimiento de la determinación del perfil molecular, el tratamiento dirigido ha tenido un papel significativo para el NSCLC. En el subgrupo de pacientes con mutaciones en EGFR, el tratamiento de primera línea es un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR (erlotinib, afatinib y geftinib), en lugar de la quimioterapia con fármacos con platino. Las tasas de respuesta con inhibidores de EGFR en pacientes con mutaciones en el gen que codifica a esta molécula son de al menos 70% y se calcula que la mediana de supervivencia general es de 21 a 33 meses. Se encuentran mutaciones en EGFR en cerca de 10 a 15% de la población blanca y en 30 a 40% de la población asiática, por lo general entre los no fumadores e individuos que fuman poco, mujeres y pacientes con tumores no epidermoides (en particular, adenocarcinomas). La resistencia al erlotinib o gefitinib por lo general ocurre en un año y un mecanismo común de resistencia es el desarrollo de la mutación T790M. Osimertinib, otro inhibidor de la tirosina cinasa de EGFR, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con la mutación T790M, con tasas de respuesta de hasta 60%. Alrededor de 5% de todos los pacientes con NSCLC portan una mutación distinta, el producto génico de la fusión EML4-ALK. Esto suele encontrarse en una población comparativamente más joven, con tipo histológico de adenocarcinoma y antecedentes de no fumador o que fuman poco. En un estudio clínico de fase III de pacientes con cáncer pulmonar con rearreglos de ALK, el tratamiento con crizotinib (un inhibidor de la tirosina cinasa de ALK, cMET y ROS-1) mostró una tasa de respuesta de más de 70% en comparación con una tasa de 45% en individuos tratados con quimioterapia estándar de primera línea y mejoría en la mediana de supervivencia sin progresión de la enfermedad de 10.9 en comparación con siete meses, respectivamente. Sin embargo, se desarrolló resistencia a un año en la mayor parte de los pacientes que recibieron crizotinib. Ceritinib y alectinib, inhibidores de segunda generación de ALK, han mostrado inducir tasas de respuesta de 50% en pacientes con cánceres pulmonares con rearreglos de ALK resistentes a crizotinib. Casi 1% de los individuos con NSCLC portan rearreglos en ROS1 y suelen encontrarse en individuos no fumadores o que fuman poco y en adenocarcinomas pulmonares. Los cánceres pulmonares con rearreglos en ROS1 también responden a crizotinib con tasas de respuesta de más de 70%. Por último, se encuentran mutaciones en K-ras en 25% de los pacientes con adenocarcinomas, se asocian con tabaquismo e indican mal pronóstico. Por desgracia, no hay un método eficaz para el tratamiento de cánceres pulmonares con K-ras mutado. Estas mutaciones (EGFR, EML4-ALK, ROS1 y K-ras) son mutuamente excluyentes. Pueden surgir dificultades cuando se obtienen solamente biopsias por aspiración con aguja fina; los médicos recomiendan obtener al menos biopsias por sacabocado para obtener suficiente tejido para realizar análisis moleculares. La investigación actual busca definir la función de estos medicamentos dirigidos en los cánceres de pulmón tanto incipientes como avanzados, sus mecanismos de resistencia y la identificación de mutaciones nuevas, especialmente en los carcinomas epidermoides donde no existe tratamiento específico aprobado.

B. Carcinoma microcítico

Las tasas de respuesta del SCLC al cisplatino y al etopósido son excelentes, con cifras de 80 a 90% en la enfermedad en etapa limitada (50 a 60% en respuesta completa) y 60 a 80% de respuesta en la enfermedad en etapa extensa (15 a 20% en respuesta completa). Sin embargo, las remisiones tienden a ser cortas, con una mediana de duración de seis a ocho meses. Una vez que el tumor recurre, la mediana de supervivencia es de tres a cuatro meses. La supervivencia general a dos años es de 20 a 40% para la enfermedad en etapa limitada y 5% en sujetos en etapa extensa (cuadro 39-3). La radioterapia torácica mejora la supervivencia en pacientes con SCLC limitado y se aplica al mismo tiempo que la quimioterapia. Puede ser indicada la radioterapia torácica de consolidación para pacientes con enfermedad extensa con respuesta significativa a la quimioterapia y que permanecen exentos de metástasis cerebrales. Los enfermos con SCLC tienen una tasa elevada de metástasis cerebral, incluso después de una buena respuesta a la quimioterapia. La radiación craneal profiláctica disminuye la incidencia de la enfermedad en el sistema nervioso central y mejora la supervivencia de pacientes con enfermedad en etapa limitada que responden a la quimioterapia y también la de un subgrupo de pacientes con enfermedad en etapa extensa que han tenido una respuesta excelente a la quimioterapia.

En ocasiones se puede detectar una enfermedad en etapa limitada muy temprana (T1N0M0) mediante estudios de imagen. También puede ser identificada cuando después de una resección se prueba que un ganglio periférico es SCLC. A estos pacientes se les recomienda recibir quimioterapia adyuvante después de la cirugía, por el riesgo elevado de micrometástasis que hay en el SCLC. La supervivencia a cinco años después de la resección del SCLC de etapa I y quimioterapia adyuvante puede elevarse hasta en 50 por ciento.

C. Tratamiento paliativo

A veces se realiza una fotorresección con láser Nd:YAG en tumores centrales para aliviar la obstrucción endobronquial, mejorar la disnea y controlar la hemoptisis. La radioterapia con haz externo también se usa para controlar disnea, hemoptisis, obstrucción endobronquial, dolor por metástasis óseas, síndrome de obstrucción de la vena cava superior y metástasis cerebrales sintomáticas. La resección de una metástasis cerebral solitaria mejora la calidad de vida y la supervivencia cuando se combina con radioterapia si no hay evidencia de otras metástasis. La radiación intraluminal (braquiterapia) es una estrategia alternativa para los tumores endobronquiales. Los síndromes dolorosos son muy frecuentes en la enfermedad avanzada. Conforme los pacientes se aproximan al final de su vida, son esenciales los esfuerzos para controlar el dolor (véase cap. 5). Además de la atención oncológica estándar se recomienda la consulta temprana o la referencia con un especialista en cuidados paliativos para ayudar a tratar los síntomas y mejorar un poco la supervivencia.

Pronóstico

La tasa de supervivencia general a cinco años en el cáncer pulmonar es cercana a 17%. Los factores predictivos de la supervivencia son el tipo de tumor (SCLC versus NSCLC), el tipo molecular, la etapa del tumor, el estado de desempeño del paciente y la pérdida de peso en los últimos seis meses. Los pacientes con mutaciones sobre las que puede actuarse (EGFR y ALK) tienen mejor supervivencia general cuando se compara con aquellos sin mutaciones por la mayor eficacia de la farmacoterapia dirigida.

METÁSTASIS PULMONARES

Las metástasis pulmonares son secundarias a la diseminación de un tumor maligno extrapulmonar a través de vasos sanguíneos o linfáticos, o por extensión directa. Casi cualquier cáncer puede enviar metástasis al pulmón, incluidos los carcinomas pulmonares primarios. Las metástasis suelen ocurrir a través de la arteria pulmonar y es usual que se presenten en forma de múltiples nódulos o masas en la radiografía de tórax. El diagnóstico diferencial radiográfico de múltiples nódulos pulmonares también incluye malformación arteriovenosa pulmonar, infecciones (como abscesos, émbolos sépticos e infecciones atípicas), sarcoidosis, nódulos reumatoides y granulomatosis con poliangitis. En 20 a 55% de los pacientes que mueren de diversas afecciones metastásicas se encuentran metástasis en el pulmón. Casi todas son intraparenquimatosas. Las neoplasias primarias más probables son carcinomas de riñón, mama, recto, colon, cuello uterino y melanoma maligno. Los cánceres de cabeza y cuello con afectación extensa o inferior de los ganglios cervicales conllevan un riesgo de 30% de metástasis distantes; la mitad de estas metástasis se localiza en los pulmones. Las metástasis pulmonares son frecuentes en pacientes con osteosarcomas, pero se presentan en sólo 20% de pacientes con sarcomas de tejidos blandos.

La carcinomatosis linfangítica indica la afectación difusa de la red linfática pulmonar por cáncer de pulmón primario o metastásico, tal vez como resultado de la extensión del tumor desde los capilares pulmonares hacia los vasos linfáticos. La embolización tumoral por cáncer extrapulmonar (carcinoma renal y hepatocelular, coriocarcinoma) es una vía poco común de diseminación tumoral a los pulmones. El cáncer metastásico también puede manifestarse con derrame pleural maligno.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Rara vez hay síntomas pero incluyen tos, hemoptisis y, en casos avanzados, disnea e hipoxemia. Los síntomas tienden a estar relacionados con el sitio del tumor primario.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico de cáncer metastásico que involucra los pulmones se establece al identificar un tumor primario. Cuando se sospecha cualquier cáncer primario para el que se dispone de tratamiento específico, como de mama, tiroides, testículos, colorrectal o próstata, deben solicitarse los estudios apropiados. Por ejemplo, el antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) elevado puede indicar cáncer prostático, mientras que la gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG, beta-human chorionic gonadotropin) y la alfa-fetoproteína (AFP, alpha-fetoprotein) indican tumores de células germinales. Según sean las circunstancias clínicas, se deben solicitar determinados estudios imagenológicos. Si el interrogatorio, la exploración física y los estudios iniciales no revelan el sitio del tumor primario, es mejor dirigir la atención al pulmón, ya que las biopsias obtenidas mediante broncoscopia, biopsia percutánea por aguja, VATS o toracotomía pueden establecer el diagnóstico histológico y sugerir el cáncer primario más probable. En ocasiones, los estudios citológicos del líquido o la biopsia pleurales delinean el diagnóstico.

Para establecer un diagnóstico primario se debe recurrir a la tinción inmunohistoquímica de la muestra obtenida por biopsia. Por ejemplo, las tinciones de PSA y tiroglobulina son altamente específicas de cáncer prostático y tiroideo, respectivamente. El factor 1 de transcripción tiroideo (TTF-1, thyroid transcription factor-1) y la napsina A son relativamente específicos para el adenocarcinoma pulmonar primario, en tanto que el primero puede ser positivo para SCLC y carcinoma tiroideo, y la última puede ser positivo para carcinomas de células papilares y de células claras renales. Un adenocarcinoma con tinción negativa para TTF-1 y napsina A es muy sugestivo de un cáncer primario no pulmonar. Las tinciones positivas para el receptor estrogénico (ER, estrogen receptor) y el de progesterona (PR, progesterone receptor) sugieren cáncer mamario primario.

C. Estudios de imagen

Por lo general, las radiografías torácicas muestran múltiples zonas esféricas densas con bordes nítidos. El tamaño de las lesiones metastásicas varía desde unos cuantos milímetros (densidad miliar) hasta tumoraciones grandes. Las lesiones casi siempre son bilaterales, de localización pleural o subpleural y más frecuentes en regiones inferiores. La cavitación sugiere un tumor epidermoide; la calcificación sugiere osteosarcoma. La diseminación linfangítica y la presencia de un nódulo pulmonar solitario son presentaciones radiográficas menos frecuentes de la metástasis pulmonar. En las mujeres debe considerarse la mamografía para buscar un posible cáncer mamario primario. La CT de tórax, abdomen y pelvis podría revelar el sitio de un tumor primario y ayuda a establecer la viabilidad de resección quirúrgica de las metástasis pulmonares. La PET-CT también es útil en la identificación del sitio de una neoplasia primaria y de otras regiones de metástasis fuera del tórax.

Tratamiento

Una vez que se hace el diagnóstico, el manejo comprende el tratamiento de la neoplasia primaria y de cualquier complicación pulmonar. Con frecuencia es prudente la resección quirúrgica de un nódulo pulmonar solitario en el paciente con cáncer extrapulmonar vigente o previo. La resección local de una o más metástasis pulmonares es factible en unos cuantos pacientes bien seleccionados con varios sarcomas y carcinomas (testículo, colorrectal y riñón). La resección quirúrgica debe considerarse sólo si el tumor primario se encuentra bajo control, si el paciente tiene una reserva cardiopulmonar adecuada para tolerar la resección, si todas las metástasis tumorales pueden extirparse, si no existen métodos no quirúrgicos eficaces y si se han descartado metástasis extratorácicas. Las contraindicaciones relativas para la resección de las metástasis pulmonares incluyen 1) melanoma maligno primario, 2) necesidad de neumonectomía y 3) afección pleural. Los factores de pronóstico desfavorable incluyen intervalo breve sin la enfermedad después del tratamiento de tumor primario hasta la presentación de metástasis y un gran número de éstas. A la fecha, no existen datos clínicos con asignación al azar que confirmen los beneficios de la resección de las metástasis para las metástasis pulmonares, con la realización de un estudio clínico con asignación al azar en Reino Unido que está reclutando pacientes (Pulmonary Metastatectomy in Colorectal Cancer [PulMiCC]). Los datos retrospectivos del International Registry of Lung Metastases refieren una tasa de supervivencia general a cinco años de 36% y una tasa de supervivencia a 10 años de 36% después de la resección completa de metástasis pulmonares. Los pacientes que no son elegibles para cirugía, pero tienen metástasis solitaria o limitada en los pulmones pueden ser elegibles para radioterapia estereotáctica, radioablación o crioterapia. Se puede repetir la cirugía por metástasis pulmonares siempre y cuando se satisfagan los criterios para la metastasectomía pulmonar. A los sujetos con enfermedad progresiva no susceptible de resección se les puede ofrecer quimioterapia dirigida al tumor primario; es esencial un buen tratamiento paliativo (cap. 5).

MESOTELIOMA

Generalidades

Los mesoteliomas son tumores primarios que se originan en el recubrimiento superficial de la pleura (80% de los casos) o el peritoneo (20% de los pacientes). Casi 75% de los mesoteliomas pleurales son tumores difusos (por lo general malignos) y 25% restante corresponde a masas localizadas (casi siempre benignas). Los varones sobrepasan en número a las mujeres en una relación de 3:1. Múltiples estudios han confirmado la asociación del mesotelioma pleural maligno con exposición al asbesto (en particular la forma anfíbola). El riesgo de mesotelioma pleural maligno en trabajadores del asbesto durante la vida llega hasta 10%. Entre 60 y 80% de los pacientes con mesotelioma maligno manifiesta haber tenido contacto con el asbesto. El periodo de latencia entre la exposición y el inicio de los síntomas varía de 20 a 40 años. El médico debe interrogar sobre exposición al asbesto por trabajos en minas, molinos, fábricas, astilleros, aislamientos, recubrimiento de frenos, construcción y demolición de edificios, materiales de techado y diversos productos de asbesto (tubos, textiles, pinturas, azulejos, empaques, paneles). Aunque el tabaquismo aumenta en forma significativa el riesgo de carcinoma broncogénico en trabajadores del asbesto y agrava la asbestosis, no existe una asociación entre tabaquismo y mesotelioma.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El intervalo promedio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de dos a tres meses; la mediana de edad al momento del diagnóstico es de 72 a 74 años en los países occidentales. Los síntomas incluyen disnea de inicio insidioso, dolor torácico no pleurítico y pérdida de peso. Los datos a la exploración física comprenden matidez a la percusión, disminución de ruidos respiratorios y, en algunos casos, hipocratismo digital.

B. Datos de laboratorio

El líquido pleural es exudativo, a menudo hemorrágico. Con frecuencia, las pruebas citológicas del líquido pleural son negativas. Casi siempre es necesaria la biopsia VATS para obtener la muestra adecuada para el diagnóstico histológico. Las variantes histológicas del mesotelioma pleural maligno son epitelial (50 a 60%), sarcomatoide (10%) y bifásico (30 a 40%). Como puede ser difícil la diferenciación entre trastornos inflamatorios benignos y adenocarcinoma metastásico, las tinciones inmunohistoquímicas son importantes para confirmar el diagnóstico. El mesotelioma epitelial maligno tiene una tinción positiva para calretinina, citoqueratina 5/6, WT-1 y D2-40 y tinciones negativas para MOC-31, BG8 y Ber-EP4. Además, el mesotelioma epitelial tiene una tinción negativa para TTF-1 y Napcina-A, que son específicas para adenocarcinomas pulmonares. Nótese que el carcinoma pulmonar epidermoide es positivo en ocasiones para D2-40, citoqueratina 5/6 y calretinina, pero los cánceres epidermoides también tienen una tinción positiva para p40 y p63, además de otros marcadores epiteliales que son negativos en los mesoteliomas epiteliales. En el suero o líquido pleural (o ambos) de los pacientes con mesotelioma maligno, algunas veces se detecta péptido soluble similar a mesotelina y fibulina 3.

C. Estudios de imagen

Las anomalías radiográficas consisten en engrosamiento nodular irregular y unilateral de la pleura, así como grados variables de derrame pleural unilateral. De los pacientes, 60% tiene compromiso del lado derecho, sólo 5% tiene compromiso bilateral. La CT ayuda a demostrar la extensión del compromiso pleural. Cada vez se usa más la PET-CT para ayudar a distinguir entre la enfermedad pleural benigna y la maligna, para mejorar la exactitud de la estadificación y para identificar a los individuos elegibles para procedimientos quirúrgicos enérgicos.

Complicaciones

El mesotelioma pleural maligno progresa con rapidez conforme el tumor se disemina por la superficie pleural hasta afectar el pericardio, el mediastino y la pleura contralateral. Al final, es posible que el tumor se extienda más allá del tórax y afecte los ganglios linfáticos y órganos abdominales. El dolor y la disnea progresivos son característicos. La invasión local de estructuras torácicas podría causar síndrome de vena cava superior, disfonía, síndrome de Horner, arritmias y disfagia. Los síndrome paraneoplásicos del mesotelioma comprenden trombocitosis, anemia hemolítica, coagulación intravascular diseminada, hipercalcemia y tromboflebitis migratoria.

Tratamiento

La quimioterapia es la base del tratamiento, con la cirugía incluida en el tratamiento multimodal si existe enfermedad localizada que puede extirparse por medios quirúrgicos y sin datos de afección de los ganglios linfáticos mediastínicos. El método quirúrgico óptimo aún está en discusión. Para la enfermedad localizada, las opciones incluyen la pleurectomía y descorticación (desnudamiento quirúrgico de la pleura y el pericardio desde el vértice del pulmón hasta el diafragma) o la neumonectomía extrapleural (un procedimiento quirúrgico radical que incluye extirpación del pulmón ipsolateral, pleura parietal y visceral, pericardio y la mayor parte del hemidiafragma). Ciertos datos limitados no aleatorizados han mostrado que se puede prolongar la supervivencia de unos cuantos pacientes muy seleccionados mediante un enfoque de triple modalidad para enfermedad localizada aplicando neumonectomía extrapleural, radiación adyuvante y quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante). Sin embargo, el beneficio de neumenectomía extrapleural se ha cuestionado por los resultados del Mesothelioma and Radical Surgery (MARS). Este pequeño estudio con asignación al azar comparó el tratamiento de neumonectomía extrapleural con el tratamiento sin ella después de quimioterapia de inducción en 50 pacientes y mostró que este procedimiento quirúrgico no ofrecía beneficio alguno para la supervivencia y es posible que causara más daño. En casos de enfermedad avanzada, la quimioterapia paliativa con cisplatino y pemetrexed puede lograr tasas de respuesta de 30 a 40%, prolongar la mediana de supervivencia total a 12 meses y mejorar la calidad de vida. Para los pacientes con otras enfermedades concomitantes, que no siempre toleran el cisplatino, éste se puede sustituir por pemetrexed. Otros regímenes de quimioterapia alternativos incluyen gemcitabina, antraciclinas o vinorelbina. El drenaje del derrame pleural, la pleurodesis, la radioterapia e incluso la resección quirúrgica ofrecen un beneficio paliativo a algunos pacientes.

Pronóstico

La mayoría de los enfermos muere por insuficiencia respiratoria y complicaciones de la extensión local. La mediana de supervivencia desde el diagnóstico varía de siete a 17 meses. La supervivencia a cinco años es de 5 a 10%. Los tumores con predominio sarcomatoide son más resistentes al tratamiento y tienen un peor pronóstico, con mediana de supervivencia inferior a un año. Las características de pronóstico adverso incluyen mal estado funcional, histología no epitelioide, género masculino, compromiso ganglionar, aumento de lactato deshidrogenasa, leucocitosis, bajas concentraciones de hemoglobina y trombocitosis.

CÁNCERES HEPATOBILIARES

CARCINOMA HEPATOCELULAR

Generalidades

Las neoplasias malignas del hígado que se originan en las células parenquimatosas se denominan carcinomas hepatocelulares; aquellas que surgen en las células de los conductillos se denominan colangiocarcinomas.

Los carcinomas hepatocelulares se asocian con cirrosis en 80% de los casos. En Africa y la mayor parte de Asia, la infección por virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) es un factor etiológico importante, y el antecedente familiar de carcinoma hepatocelular incrementa el riesgo de forma sinérgica. En Estados Unidos y otros países occidentales las tasas de incidencia aumentan con rapidez (el doble desde 1978, con disminuicón de la tasa desde el 2006), tal vez por el aumento en la prevalencia de cirrosis por hepatitis C crónica (HCV, hepatitis C virus) y hepatopatía grasa no alcohólica. En países occidentales, los factores de riesgo para carcinoma hepatocelular en personas con cirrosis conocida son género masculino, edad >55 años (aunque ha habido un aumento en el número de casos en sujetos más jóvenes), grupo étnico asiático o latinoamericano, antecedente en un familiar de primer grado, sobrepeso, obesidad (en especial, en adultos jóvenes), consumo de alcohol (en especial, en combinación con obesidad), diabetes mellitus, hipotiroidismo (en mujeres), prolongación del tiempo de protrombina, recuento plaquetario bajo y aumento en la saturación de transferrina sérica. El riesgo de carcinoma hepatocelular es más elevado en personas con una causa viral que con causa no viral de cirrosis y puede incrementarse en personas con enfermedades autoinmunitarias. Otros factores asociados incluyen tasas altas de replicación de HBV, genotipo C de HBV, infección concomitante con hepatitis D, altas concentraciones de ALT séricas en personas con hepatitis B crónica (en las que parece reducirse el riesgo con el tratamiento antiviral para suprimir la replicación del HBV), genotipo 1b y 3 del HCV, hemocromatosis (y quizás el estado portador de C282Y), exposición a aflatoxina (asociada con la mutación del gen TP53), deficiencia de antiproteasa alfa 1 (antitripsina alfa 1), tirosinemia y exposición a radiación. En pacientes con síndrome metabólico, el carcinoma hepatocelular puede originarse de un adenoma hepatocelular en ausencia de cirrosis. La evidencia de una asociación con el uso prolongado de anticonceptivos orales no es concluyente. Mientras que las sulfonilureas y la insulina pueden incrementar el riesgo de carcinoma hepatocelular, el consumo de café, verduras, carnes blancas, pescado, ácidos grasos poliinsaturados n-3, consumo de ácido acetilsalicílico y el uso de estatinas y metformina en pacientes diabéticos parecen ser factores protectores. La variante fibrolaminar del carcinoma hepatocelular se presenta en mujeres jóvenes y se caracteriza por un cuadro histológico distintivo, ausencia de factores de riesgo, perfiles genómicos únicos y evolución lenta. La exposición a cloruro de vinilo se asocia con angiosarcoma hepático. El hepatoblastoma, el tumor hepático más maligno en lactantes y niños pequeños, rara vez se presenta en adultos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Es posible que no se sospeche la presencia de un carcinoma hepatocelular hasta que hay deterioro del estado de un paciente cirrótico que se encontraba estable con anterioridad. Los síntomas asociados son caquexia, debilidad y pérdida de peso. La aparición súbita de ascitis, que puede ser sanguinolenta, sugiere trombosis portal o de la vena hepática debida al tumor, o bien hemorragia del tumor necrótico.

La exploración física puede mostrar hepatomegalia dolorosa, a veces con una tumoración palpable. En África, la presentación típica en pacientes jóvenes es una tumoración abdominal de expansión rápida. La auscultación puede revelar un soplo sobre el tumor o un frote cuando el proceso se extiende a la superficie del hígado.

B. Datos de laboratorio

Las pruebas de laboratorio indican leucocitosis, a diferencia de la leucopenia observada a menudo en pacientes cirróticos. Es común la anemia, pero hasta en un tercio de los pacientes el hematocrito puede ser normal o alto por la producción de eritropoyetina por el tumor. Un dato frecuente es el aumento súbito y sostenido de la fosfatasa alcalina sérica en un individuo antes estable. En una gran parte de los casos en áreas endémicas se encuentra HBsAg, en tanto que en Estados Unidos se observan anticuerpos contra HCV hasta en 40% de los casos. La concentración de alfa-fetoproteína está elevada hasta en 70% de los sujetos con carcinoma hepatocelular en países occidentales (aunque la sensibilidad es menor en personas de raza negra y la concentración no se eleva en presencia del carcinoma hepatocelular fibrolaminar); sin embargo, en enfermos con hepatitis crónica a menudo también se observan elevaciones leves (10 a 200 ng/ml [10 a 200 μg/L]). La concentración sérica de des-gamma-carboxi protrombina se eleva hasta en 90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular, pero también puede incrementarse en individuos con deficiencia de vitamina K, hepatitis crónica y cáncer metastásico. Está en studio la glucoforma L3 de la alfa fetoproteína (AFP-L3) y quizá no es sensible para el carcinoma hepatocelular incipiente. El estudio citológico del líquido de ascitis rara vez revela células malignas.

C. Estudios de imagen

Los estudios de imágenes preferidos para determinar la localización y vascularidad del tumor son la CT helicoidal de fase múltiple y la MRI con medio de contraste; la MRI puede ser más sensible que la CT y los estudios de imagen con ácido gadoxético incrementan la sensibilidad. Las lesiones menores de 1 cm pueden ser difíciles de identificar. El reforzamiento de la fase arterial de la lesión seguido de hipointensidad tardía (“lavado”) es muy específico de carcinoma hepatocelular. La ecografía es menos sensible y depende del operador, pero se utiliza para detectar nódulos hepáticos en personas de alto riesgo. La ecografía con medio de contraste tiene una sensibilidad y especificidad similar a la de la CT helicoidal de fase arterial; pero, a diferencia de la CT y MRI, no permite obtener imágenes del hígado completo durante el corto lapso de la fase arterial y por ello se asocia con resultados positivos falsos. En algunos casos puede ser útil la ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasonography). La PET se encuentra en estudio.

D. Biopsia hepática y estadificación

La biopsia de hígado es diagnóstica, aunque se corre el riesgo (1 a 3%) de diseminar el tumor en el trayecto de la aguja. En caso de lesiones <1 cm, la ecografía puede repetirse cada tres meses, con estudios adicionales si las lesiones crecen. Para lesiones ≥1 cm, la biopsia puede posponerse si hay hipervascularidad arterial característica y retraso en la eliminación, que se demuestran mediante CT helicoidal multifásica o MRI con medio de contraste (o ambas), o cuando se planea la resección quirúrgica. La estadificación basada en la clasificación TNM incluye las definiciones siguientes: T0: no hay evidencia de tumor primario; T1: neoplasia solitaria sin invasión vascular; T2: tumor solitario con invasión vascular o múltiples tumores, ninguno mayor de 5 cm; T3: múltiples tumores de más de 5 cm (3a) o un tumor que afecta a una rama mayor de la vena porta o la hepática (3b), y T4: tumor(es) que invaden de manera directa órganos contiguos además de la vesícula biliar o perforan el peritoneo visceral; N1, metástasis a ganglio linfático regional; M1, metástasis distante; F0, fibrosis hepática nula a moderada; F1, fibrosis hepática grave a cirrosis. El sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) de estadificación tiene preferencia general e incluye etapa Child-Pugh, etapa del tumor y función hepática y ofrece la ventaja de vincular la etapa general con las modalidades de tratamiento preferidos y con una estimación de la esperanza de vida.

Detección y prevención

Se recomienda vigilar el desarrollo del carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis B crónica (que comienza en africanos en edad tan temprana como los 20 años, a los 40 años en sujetos asiáticos o en aquellos con antecedente familiar de carcinoma hepatocelular, y a los 50 años en otros) o cirrosis causada por HCV, HBV o alcohol. Se desconoce si la vigilancia para carcinoma hepatocelular mejora la supervivencia sobre el diagnóstico clínico. El método estándar es la prueba de alfa-fetoproteína y la ecografía cada seis meses, a pesar de que se ha cuestionado el valor de la detección con alfa-fetoproteína por su baja sensibilidad. La CT y la MRI se consideran demasiado costosas para la detección, pero la sensibilidad de la ecografía para detectar el carcinoma hepatocelular temprano es de sólo 63%. El riesgo de carcinoma hepatocelular en un paciente con cirrosis es de 3 a 5% por año; los pacientes con tumores diagnosticados por métodos de detección tienen una etapa menos avanzada en promedio y mayor probabilidad de que el tratamiento prolongue la supervivencia en comparación con los sujetos que no se someten a estudios de detección. En una población de enfermos con cirrosis, más de 60% de los nódulos <2 cm de diámetro detectados en una ecografía de detección resultan ser carcinoma hepatocelular. Los programas masivos de vacunación contra HBV en países en desarrollo están en proceso de reducir las tasas de esta neoplasia. El tratamiento exitoso de las hepatitis B y C en sujetos con cirrosis disminuye también el riesgo subsiguiente de carcinoma hepatocelular.

Tratamiento

La resección quirúrgica de un carcinoma hepatocelular solitario puede producir la curación, si se conserva la función hepática (clase Child A, tal vez B) y no existe trombosis de la vena porta. En algunos casos se ha practicado resección laparoscópica del hígado. El tratamiento de la hepatitis viral crónica subyacente, la quimioterapia adyuvante y la inmunoterapia adaptativa pueden en ocasiones disminuir las tasas de recurrencia posquirúrgica. En individuos con cirrosis avanzada puede ser apropiado el trasplante de hígado en tumores pequeños no susceptibles de resección, con tasas publicadas de supervivencia a cinco años hasta de 75%. La supervivencia sin recurrencia puede ser mejor con el trasplante de hígado respecto de la resección en pacientes con cirrosis bien compensada y tumores pequeños (un tumor <5 cm o no más de tres tumoraciones, cada una <3 cm de diámetro [criterios de Milán]), así como en aquellos con criterios ampliados (University of California, San Francisco) de un tumor <6.5 cm o con no más de tres tumores <4.5 cm. Los pacientes con carcinoma hepatocelular en etapa 2 que cumplen los criterios de Milán reciben 28 puntos adicionales en su calificación del Model for End-Stage Liver Disease (MELD) (cap. 16) después de seis meses en la lista de espera, lo que incrementa en grado considerable su probabilidad de someterse a un trasplante. Sin embargo, muchas veces no es práctico el trasplante de hígado por la escasez de órganos donados y en estos casos puede considerarse el trasplante de hígado de donador vivo. Los pacientes con tumores más grandes (3 a 5 cm), alfa-fetoproteína sérica ≥455 ng/ml (455 μg/L) o puntuación MELD ≥20 tienen una supervivencia muy reducida después del trasplante. No está demostrado que la quimioterapia, el tratamiento hormonal con tamoxifeno y el octreótido de acción prolongada alarguen la supervivencia, pero la quimioembolización arterial a través de catéter (TACE, transarterial chemoembolization), la quimioinfusión arterial a través de catéter (TACI, transarterial chemoinfusion) y la radioembolización (TARE, transarterial radioembolization) a través de la arteria hepática son paliativas y pueden prolongar la supervivencia en pacientes con un tumor grande o multifocal en ausencia de diseminación extrahepática. La TACI y la TARE son adecuadas para pacientes con trombosis de la vena porta. Para tumores pequeños (<2 cm), la ablación con radiofrecuencia, la crioterapia, la ablación con microondas o la inyección de alcohol absoluto pueden prolongar la supervivencia en individuos que no son elegibles para resección y tienen tumores que son accesibles; tales intervenciones proveen un “puente” hacia el trasplante de hígado. La ablación con radiofrecuencia es superior a la inyección de etanol en los tumores mayores de 2 cm de diámetro (pero no es efectiva en tumores >5 cm) y, en algunos casos, se puede realizar después de la TACE. La crioablación puede hacer más lenta la progresión tumoral en comparación con la ablación de radiofrecuencia para tumores de 3.1 a 4 cm de diámetro. El sorafenib (inhibidor oral de multicinasa, de cinasa Raf, del receptor VEGF y del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas [y otros]) prolonga en tres meses la mediana de supervivencia, así como el tiempo de progresión radiológica en los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado; el tratamiento tradicional para estos pacientes es el sorafenib. Se utilizan los criterios modificados para valoración de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [mRECIST]) para valorar la respuesta al tratamiento con base en la reducción de tamaño del tumor y la viabilidad después del tratamiento antiangiógeno y locorregional. Se están estudiando nuevas quimioterapias y técnicas de radioterapia (p. ej., radioembolización con microesferas de itrio-90), métodos biológicos novedosos (p. ej., bortezomib, inhibidor del proteasoma; antiangiogénicos; otros inhibidores de las señales del factor de crecimiento; y terapia génica) y métodos multimodales. Son esenciales los esfuerzos meticulosos en la atención paliativa para pacientes cuya enfermedad progresa pese al tratamiento o en tumores en etapas avanzadas cuando exista invasión vascular o diseminación extrahepática. Es posible que estos pacientes presenten dolor intenso debido a la expansión de la cápsula hepática a causa del tumor y requieren esfuerzos concertados para el tratamiento del dolor que incluyen uso de opioides (cap. 5).

Pronóstico

En Estados Unidos, las tasas de supervivencia general a uno y cinco años para pacientes con carcinoma hepatocelular son 23 y 5%, respectivamente. Las tasas de supervivencia a cinco años se elevan a 56% para los sujetos con enfermedad localizada susceptible de resección (T1, T2, algunos T3 y T4; N0; M0), pero es casi nula para los enfermos con tumor localizado imposible de extirpar o en etapa avanzada. En pacientes con carcinoma hepatocelular relacionado con HCV, la concentración de alfa-fetoproteína sérica al momento del diagnóstico del tumor se refiere como un factor predictivo independiente de mortalidad. Una concentración sérica de alfa-fetoproteína ≥200 ng/ml (200 mUI/ml) o incrementos superiores a 15 ng/ml/mes predicen mal pronóstico en pacientes en espera de trasplante hepático. En pacientes no elegibles para cirugía, una concentración de proteína C reactiva se asocia con una baja supervivencia. En contra de la opinión dominante, la variante fibrolaminar no tiene mejor pronóstico que el carcinoma hepatocelular convencional sin cirrosis.

Cuándo referir

Todos los pacientes con carcinoma hepatocelular deben referirse con un especialista.

Cuándo hospitalizar

• Complicaciones por cirrosis.

• Dolor intenso.

• Para cirugía y otras intervenciones.

CARCINOMA DE VÍAS BILIARES

Generalidades

El carcinoma de vesícula biliar ocurre en cerca de 2% de toda la gente que se opera por una afección de vías biliares; la incidencia puede estar disminuyendo en Estados Unidos. Su desarrollo es muy lento y el diagnóstico se establece a menudo de manera inesperada en la operación. Casi siempre hay colelitiasis (con frecuencia cálculos grandes, sintomáticos). Otros factores de riesgo son infección crónica de la vesícula biliar con Salmonella typhi, pólipos vesiculares mayores de 1 cm de diámetro (en particular con áreas hipoecoicas en EUS), calcificación de la mucosa de la vesícula biliar (vesícula biliar en porcelana) y unión ductal pancreatobiliar anómala. Los factores genéticos incluyen mutaciones K-ras y TP53. La diseminación del cáncer, por extensión directa al hígado o la superficie peritoneal, puede constituir su manifestación inicial. La clasificación TNM incluye las etapas siguientes: Tis, carcinoma in situ; T1a, tumor que invade la lámina propia y T1b, neoplasia que invade la capa muscular; T2, tumor que invade el tejido conjuntivo perimuscular sin extenderse más allá de la serosa (peritoneo visceral) ni al hígado; T3, tumor que perfora la serosa o invade de manera directa el hígado o un órgano o estructura adyacente; T4, tumor que invade la vena porta o la arteria hepática principal o múltiples órganos o estructuras extrahepáticos; N1, metástasis a ganglios linfáticos regionales, y M1 metástasis distantes.

El carcinoma de conductos biliares (colangiocarcinoma) representa 10 a 25% de todos los tumores malignos hepatobiliares y causa 3% de toda la mortalidad por cáncer en Estados Unidos. Es más frecuente en personas de 50 a 70 años de edad, con predominio discreto en varones, y más común en Asia. Casi 50% se originan en la confluencia de los conductos hepáticos (perihiliares, también conocido como tumor de Klatskin) y 40% se origina en la porción distal de la vía biliar extrahepática (cuya incidencia se incrementó desde el decenio de 1990); el resto son lesiones intrahepáticas o periféricas (cuya incidencia se incrementó de manera espectacular desde el decenio de 1970 hasta inicios del decenio del año 2000). La estadificación para colangiocarcinoma extrahepático es la siguiente: T1, el tumor está confinado al conducto biliar; T2, el tumor se extiende más allá de la pared del conducto biliar (2a) o hasta el hígado, que está adyacente (2b); T3, el tumor se extiende a las ramas unilaterales de la vena porta o de la arteria hepática; T4, el tumor se extiende a la vena porta principal o sus ramas a ambos lados, a la arteria hepática común, a los radicales biliares de segundo orden a ambos lados, o diversas combinaciones; N1, metástasis a un ganglio linfático regional; M1, metástasis distante. La estadificación para el colangiocarcinoma intrahepático es la siguiente: T1, tumor solitario sin invasión vascular; T2, tumor solitario con invasión vascular o tumores múltiples ≤5 cm; T3, tumores múltiples >5 cm o que se extienden a una rama importante de las venas porta o hepática; T4, tumor que invade un órgano adyacente (con excepción de la vesícula biliar) o perfora el peritoneo visceral; N1, metástasis a los ganglios linfáticos regionales, y M1, metástasis distante. Otros sistemas de estadificación toman en consideración la extensión y forma del tumor, revestimiento vascular, atrofia de los lóbulos hepáticos, enfermedad hepática subyacente y metástasis peritoneales. La frecuencia de carcinoma en personas con quistes del colédoco es >14% a los 20 años y se recomienda la extirpación quirúrgica. La mayoría de casos de colangiocarcinoma son esporádicos. Hay una incidencia mayor en los individuos con adenoma del conducto biliar; papilomatosis biliar; enfermedad de Caroli; anastomosis bilioentérica; colitis ulcerosa, en especial en quienes tienen colangitis esclerosante primaria; cirrosis biliar; diabetes mellitus; hipertiroidismo; pancreatitis crónica; consumo elevado de alcohol; tabaquismo, y exposición previa al dióxido de torio, un medio de contraste. En pacientes diabéticos, el uso de metformina se asocia con un menor riesgo de colangiocarcinoma intrahepático. En el sureste de Asia, la hepatolitiasis, el portador crónico de tifo y la infección de conductos biliares con helmintos (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini) se asocian con un riesgo mayor de colangiocarcinoma. La infección por virus de hepatitis C (y es posible que virus de hepatitis B), cirrosis, infección por VIH, hígado graso no alcohólico, diabetes mellitus, obesidad y tabaquismo son factores de riesgo para el colangiocarcinoma intrahepático. El tumor con mezcla de carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma se reconoce cada vez más.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El signo más común, y por lo general el primero, de obstrucción del sistema biliar extrahepático es la ictericia progresiva. En la evolución del carcinoma de vesícula biliar suele haber dolor al principio en el cuadrante superior derecho con irradiación a la espalda, pero en el carcinoma de vías biliares aparece en las etapas avanzadas. A menudo hay anorexia y pérdida de peso, que pueden estar acompañadas de fiebre y escalofrío por colangitis. Muy pocas veces hay hematemesis o melena por erosión tumoral de un vaso sanguíneo (hemobilia). Puede formarse también una fístula entre el sistema biliar y los órganos adyacentes. El curso suele ser de deterioro rápido y sobreviene la muerte en el transcurso de unos cuantos meses.

La exploración física revela ictericia intensa. Son frecuentes el prurito y las excoriaciones de la piel. Muchas veces se afirma que una vesícula biliar palpable con ictericia obstructiva representa enfermedad maligna (signo de Courvoisier); sin embargo, se ha demostrado que esta generalización clínica es exacta sólo en la mitad de las ocasiones. Por lo general hay hepatomegalia secundaria a hipertrofia del lóbulo hepático no obstruido y se acompaña de hipersensibilidad hepática. Puede ocurrir ascitis con implantes peritoneales.

B. Datos de laboratorio

En caso de obstrucción biliar, las pruebas de laboratorio indican de manera predominante hiperbilirrubinemia conjugada, con valores séricos de bilirrubina total que varían de 5 a 30 mg/100 ml. Por lo general hay incremento concomitante de fosfatasa alcalina y colesterol sérico. La AST es normal o está muy poco elevada. Hasta 85% de los pacientes presenta concentraciones séricas de CA 19-9 altas, éstas pueden ayudar a distinguir entre colangiocarcinoma y una estenosis biliar benigna (cuando no existe colangitis), pero no es sensible ni específica.

C. Estudios de imagen

La ecografía y la CT helicoidal de triple fase con medio de contraste pueden mostrar una masa en la vesícula biliar en el carcinoma de esta última y una masa intrahepática o dilatación biliar en el carcinoma de los conductos biliares. La CT también puede mostrar ganglios linfáticos regionales afectados y atrofia de un lóbulo hepático debida a inclusión vascular con hipertrofia compensadora del lóbulo no afectado. La MRI con colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) y gadolinio como medio de contraste permite visualizar todo el árbol biliar y detectar la invasión vascular; además elimina la necesidad de angiografía y en algunos casos, de colangiografía directa. Es el procedimiento imagenológico preferido, pero a veces conduce a la subestadificación de estenosis hiliares malignas. La sensibilidad y calidad de imagen pueden mejorarse con el uso de contraste de ferumóxido. Las características del colangiocarcinoma intrahepático en la MRI parecen diferir de las del carcinoma hepatocelular, con eliminación del contraste en este último, pero no en el primero. En los casos indefinidos, la PET permite identificar colangiocarcinomas desde 1 cm y metástasis en ganglios linfáticos o metástasis distantes, pero también ocurren resultados positivos falsos. Los estudios diagnósticos más útiles antes de la cirugía son la colangiografía retrógrada endoscópica o transhepática percutánea con toma de muestras por biopsia o citología, aunque a menudo se obtienen resultados negativos falsos con estos métodos. El análisis de imágenes digitales y la hibridación fluorescente in situ de las muestras citológicas para polisomia mejoran la sensibilidad. La ecografía endoscópica con aspiración con aguja fina de los tumores, la colangioscopía peroral, la endomicroscopia confocal láser y la ecografía intraductal permiten confirmar el diagnóstico de colangiocarcinoma en un paciente con estenosis biliar y una valoración que por lo demás es indeterminada, pero la aspiración con aguja fina puede diseminar el tumor y casi siempre se evita si el tumor es potencialmente resecable.

Tratamiento

En pacientes jóvenes y con buen estado general puede intentarse la resección curativa si el tumor está bien localizado. La tasa de supervivencia a cinco años en el carcinoma de vesícula biliar que invade la lámina propia o muscular (etapa 1, T1a o 1b, N0, M0) llega a 85% con la colecistectomía laparoscópica, pero disminuye a 60%, incluso con una resección abierta más extensa, si hay invasión perimuscular (T2). Es discutible la utilidad de la resección radical para tumores T3 y T4. Cuando no es factible resecar el tumor en la laparotomía, puede practicarse una derivación enterobiliar (p. ej., hepatoyeyunostomía de Roux en Y). El carcinoma de los conductos biliares remite con la operación en menos de 10% de los casos. Cuando son negativos los márgenes de resección, la tasa de supervivencia a cinco años puede ser hasta 47% en colangiocarcinomas intrahepáticos, 41% en colangiocarcinoma hiliar y 37% en tumores distales, pero la tasa de mortalidad perioperatoria puede llegar a 10%. Los factores pronósticos que acortan la supervivencia para el colangiocarcinoma intrahepático incluyen tumor de gran tamaño, tumores múltiples, metástasis a ganglios linfáticos e invasión vascular. Cuando el hígado funcional residual es menor de 30% del volumen hepático total después de la resección, se puede considerar la posibilidad de una embolización preoperatoria de la vena porta. Es posible lograr paliación si se coloca una prótesis metálica autoexpandible a través de un acceso endoscópico transhepático o percutáneo. Pueden ser más rentables las prótesis metálicas recubiertas que las no recubiertas porque ofrecen una mayor duración de su permeabilidad, pero se han asociado con una tasa más alta de migración de la endoprótesis y con colecistitis a causa de oclusión del conducto cístico; además, no se asocian con supervivencia más prolongada. En los tumores perihiliares la inserción unilateral más que bilateral de la prótesis puede ser suficiente. Las prótesis de plástico son menos costosas al inicio, pero no a largo plazo, porque tienen mayor tendencia a obstruirse que las metálicas; son adecuadas para pacientes con supervivencia anticipada de unos pocos meses. En individuos con colangiocarcinoma no resecable se ha demostrado que el tratamiento fotodinámico combinado con la colocación de una prótesis prolonga la supervivencia en comparación con la sola inserción de una prótesis. La ablación por radiofrecuencia dirigida por colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography) es otra opción novedosa. La radioterapia puede aliviar el dolor y contribuir a la descompresión biliar. La respuesta a la quimioterapia con gemcitabina sola es limitada, pero la combinación de cisplatino y gemcitabina prolonga la supervivencia en casi tres meses en pacientes con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico. Pocos pacientes sobreviven más de 24 meses. Aunque suele considerarse que el colangiocarcinoma es una contraindicación para el trasplante hepático porque reaparece con rapidez el tumor, se han publicado tasas de supervivencia a cinco años de 75% en pacientes con colangiocarcinoma en etapas I y II que se someten a quimiorradiación y laparotomía exploradora seguida de trasplante de hígado.

En enfermos cuya afectación progresa a pesar del tratamiento, se requieren esfuerzos meticulosos en el cuidado paliativo (cap. 5).

Cuándo referir

Todos los pacientes con carcinoma de las vías biliares deben referirse con un especialista.

Cuándo hospitalizar

• Obstrucción biliar.

• Colangitis.

CARCINOMA DEL PÁNCREAS Y ÁMPULA DE VATER

Generalidades

La neoplasia más frecuente del páncreas es el carcinoma. Casi 75% se encuentra en la cabeza y 25% en el cuerpo y la cola del órgano. Los carcinomas pancreáticos representan 2% de todos los cánceres y 5% de la mortalidad por cáncer. Los factores de riesgo incluyen edad, consumo de tabaco (que se considera la causa de 20 a 25% de los casos), consumo abundante de alcohol, obesidad, pancreatitis crónica, diabetes mellitus, radiación abdominal previa, antecedentes familiares y quizá úlcera gástrica y exposición a arsénico y cadmio. En ocasiones, la diabetes con inicio después de los 45 años de edad anuncia el inicio de cáncer pancreático. En pacientes diabéticos, el uso de metformina puede reducir un poco el riesgo de cáncer pancreático, pero el tratamiento con insulina y con péptido-1 similar al glucagón (p. ej., sitagliptina) pueden aumentar ese riesgo. Cerca de 7% de los enfermos con cáncer pancreático tienen antecedentes familiares de este tumor en un pariente de primer grado, en comparación con 0.6% en grupos testigo. En 70 a 100% de los cánceres pancreáticos se detectan mutaciones puntuales en el codon 12 del onccogen K-ras; en 95, 75 y 55% de los cánceres pancreáticos, respectivamente, se detecta desactivación de los genes supresores tumorales INK4A en el cromosoma 9, TP53 en el cromosoma 17 y MADH4 en el cromosoma 18; se ha publicado que es frecuente la mutación del gen paladin. En 5 a 10% de los casos, el cáncer pancreático ocurre como parte de un síndrome hereditario, incluido el cáncer mamario familiar (los portadores de BRCA-2 tienen un riesgo de 7% de cáncer pancreático a lo largo de su vida), pancreatitis hereditaria (mutación de PSS1), melanoma en nevos múltiples atípico familiar (mutación de p16/CDKN2A), síndrome de Peutz-Jeghers (mutación de STK11/LKB1), ataxia telangiectasia (mutación de ATM) y síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis [mutaciones de MLH1, MSH2, MSH6). Se ha publicado que el cáncer de páncreas se acompaña de polimorfismos en los genes para metilentetrahidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Los tumores neuroendocrinos constituyen 1 a 2% de las neoplasias pancreáticas y pueden ser funcionales (producen gastrina, insulina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo, somatostatina, hormona liberadora de hormona del crecimiento, hormona adrenocorticotrópica y otras) o no funcionales. Las neoplasias quísticas representan sólo 1% de los cánceres pancreáticos, pero son importantes porque a menudo se confunden con seudoquistes. Debe sospecharse una neoplasia quística cuando se observa una lesión quística en el páncreas sin antecedentes de pancreatitis. Al menos 15% de todos los quistes pancreáticos son neoplasias. En tanto que los cistadenomas serosos (que constituyen 32 a 39% de las neoplasias pancreáticas quísticas y ocurren también en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau) son benignos; las neoplasias quísticas mucinosas (que se definen por la presencia de estroma ovárico) (10 a 45%), las mucinosas papilares intraductales (21 a 33%), las seudopapilares sólidas (<5%) y los tumores quísticos de células de los islotes (3 a 5%) pueden ser malignos, aunque su pronóstico es mejor que el del adenocarcinoma de páncreas, a menos que la neoplasia esté avanzada en el plano local.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En más de 70% de los casos hay dolor, que a menudo es vago, difuso y localizado en el epigastrio o el cuadrante superior izquierdo cuando la lesión se encuentra en la cola. La irradiación del dolor a la espalda es frecuente, y a veces predomina. La posición sedente con inclinación hacia delante proporciona alivio y por lo general indica que la lesión se diseminó más allá del páncreas y no es operable. Un síntoma inicial ocasional es la diarrea, tal vez por mala digestión. Un signo muy poco frecuente es la tromboflebitis migratoria. Un hallazgo común, pero tardío, es pérdida de peso, que puede acompañarse de depresión. En ocasiones, un individuo presenta pancreatitis aguda sin una causa alternativa (a menudo de 40 años o mayores). La ictericia por lo general se debe a obstrucción biliar causada por cáncer en la cabeza del páncreas. Una vesícula biliar palpable indica también obstrucción debida a neoplasia (signo de Courvoisier), pero hay excepciones frecuentes. Es posible que haya una masa dura y fija, en ocasiones dolorosa. En casos avanzados puede palparse un nódulo periumbilical duro (nódulo de la Hermana Joseph).

B. Datos de laboratorio

Es posible que haya anemia leve. En 10 a 20% de los casos se observan glucosuria, hiperglucemia e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus verdadera. En algunas ocasiones se incrementan las concentraciones séricas de amilasa o lipasa. Las pruebas de función hepática pueden sugerir ictericia obstructiva. Rara vez hay esteatorrea sin ictericia. La sangre oculta en heces sugiere carcinoma de la ampolla de Vater (la combinación de obstrucción biliar y hemorragia puede conferir a las heces un aspecto grisáceo característico). No se ha demostrado que CA 19-9, con sensibilidad de 70% y especificidad de 87%, sea lo bastante sensible para la detección oportuna de cáncer pancreático; se observan también concentraciones elevadas en pancreatitis y colangitis. En 88 a 100% de los pacientes con tumores pancráticos neuroendocrinos se encuentran elevadas las concentraciones de cromogranina A en plasma.

C. Estudios de imagen

Por lo general, el procedimiento diagnóstico inicial es la CT helicoidal multifásica de cortes finos, que detecta una tumoración en más de 80% de los casos. La CT identifica metástasis, delinea la extensión del tumor y permite la aspiración percutánea con aguja fina para estudios citológicos y marcadores de tumor. Una alternativa a la CT es la MRI. La ecografía no es confiable por la interferencia del gas intestinal. La PET es una técnica sensible para detectar el cáncer pancreático y las metástasis, pero la PET-CT no es un procedimiento habitual para la estadificación. La arteriografía selectiva de la celiaca y la mesentérica superior puede demostrar invasión vascular por el tumor, un hallazgo que contraindicaría los intentos de resección quirúrgica, pero se utiliza mucho menos desde el advenimiento de la CT helicoidal multifásica. La ecografía endoscópica es más sensible que la CT para detectar cáncer pancreático y equivale a esta última para determinar afectación ganglionar y posibilidad de resección. Una ecografía endoscópica con resultado normal descarta el cáncer pancreático. La ecografía endoscópica también puede usarse para guiar la biopsia por aspiración con aguja fina a fin de hacer el diagnóstico histológico, buscar marcadores tumorales y hacer el análisis del DNA. La ERCP puede aclarar un estudio de CT o MRI ambiguo al delinear el sistema de conductos pancreáticos o confirmar una neoplasia biliar o de la ampolla. Al parecer, la MRCP es al menos tan sensible como la ERCP para diagnosticar cáncer pancreático. En algunos centros se utiliza la pancreatoscopia o la ecografía intraductal para valorar los defectos de llenado en el conducto pancreático y valorar la posibilidad de resección de tumores mucinosos papilares intraductales. Cuando se obstruye la vena esplénica se observan esplenomegalia o várices gástricas y las últimas se delinean mediante endoscopia, ecografía endoscópica o angiografía.

Las neoplasias quísticas pueden distinguirse por su aspecto en la CT, la ecografía endoscópica y la ERCP, y las características del líquido del quiste, a simple vista y en el análisis citológico y genético. Por ejemplo, los cistadenomas serosos pueden tener una cicatriz central o aspecto de panal de abeja; los mucinosos son uniloculares o multiloculares y contienen líquido rico en mucina con valores altos de antígeno carcinoembrionario (>200 ng/ml)(200 μg/L) y mutaciones de K-ras; las neoplasias mucinosas papilares intraductales se asocian con dilatación del conducto pancreático y expulsión de material gelatinoso de la ampolla.

Estadificación

La estadificación del cáncer pancreático con la clasificación TNM incluye las definiciones siguientes: Tis, carcinoma in situ; T1: tumor limitado al páncreas, con 2 cm o menos en la dimensión mayor; T2: tumor limitado al páncreas, de más de 2 cm en la dimensión más grande; T3: tumor que se extiende más allá del páncreas pero sin afectar el tronco celiaco o la arteria mesentérica superior; T4: tumor que incluye el tronco celiaco o la arteria mesentérica superior (tumor primario no resecable); N1; metástasis a ganglio linfático regional; M1; metástasis distante.

Tratamiento

Por lo general es necesaria la exploración abdominal cuando no es posible establecer el diagnóstico citológico o en aquellos casos en que se intentará la resección, lo que incluye a casi 30% de los pacientes con carcinomas pancreáticos. En un paciente con una tumoración localizada en la cabeza del páncreas y sin ictericia, la laparoscopia puede detectar metástasis peritoneales o hepáticas muy pequeñas y en consecuencia evitar la resección en 4 a 13% de los casos. En las lesiones que se limitan de manera estricta a la cabeza del páncreas, área periampollar y el duodeno (T1, N0, M0) está indicada una resección pancreatoduodenal radical (Whipple). Las tasas de supervivencia a cinco años son de 20 a 25% en este grupo y de hasta 40% en individuos con bordes quirúrgicos negativos y que no tienen afección de los ganglios linfáticos. Por lo común se puede lograr la descompresión endoscópica de un conducto biliar obstruido antes de la operación, lo que se hace mediante una endoprótesis de plástico o una endoprótesis corta de metal; pero esto no reduce la mortalidad quirúrgica y se asocia con complicaciones. Los mejores resultados quirúrgicos se obtienen en centros especializados en el tratamiento multidisciplinario del cáncer pancreático. Son beneficiosas la quimioterapia adyuvante o la neoadyuvante con gemcitabina o fluorouracilo (o ambos), tal vez combinados con radiación (cuadro 39-4). La quimiorradioterapia disminuye la etapa en casi 30% de los pacientes con enfermedad local avanzada para permitir la resección. Cuando no es factible la resección se coloca una prótesis endoscópica en el conducto biliar a fin de aliviar la ictericia. Cuando se anticipa que la supervivencia es menor de seis meses (o se planea una operación), a menudo se inserta una endoprótesis de plástico. Es preferible una endoprótesis metálica cuando la supervivencia anticipada es de seis meses o mayor. No se sabe si las endoprótesis metálicas cubiertas diseñadas para prevenir el crecimiento tumoral en ellas ofrecen alguna ventaja sobre las endoprótesis no cubiertas, ya que las primeras se acompañan de tasas más altas de migración y colecistitis aguda por oclusión del conducto cístico. La derivación biliar quirúrgica se puede considerar en pacientes que se espera tengan una supervivencia de al menos seis meses. La derivación quirúrgica duodenal se puede considerar en pacientes en los que se anticipa el desarrollo de obstrucción duodenal; una alternativa es la colocación endoscópica de una endoprótesis duodenal autoexpandible. Puede recurrirse a la quimiorradiación como medida paliativa para el cáncer imposible de resecar confinado al páncreas. La quimioterapia ha resultado decepcionante en el cáncer pancreático metastásico, aunque hay informes de mejores respuestas con la combinación de oxaliplatino, irinotecán, fluorouracilo y leucovorín (FOLFORINOX) y con la combinación de gemcitabina y paclitaxel unido a albúmina. La adición de erlotinib (un inhibidor del receptor EGFR), capecitabina (una fluoropirimidina oral) o un compuesto con platino puede mejorar la supervivencia, pero también aumenta la toxicidad. La tasa elevada de mutaciones de K-ras en el cáncer pancreático limita el beneficio del erlotinib. En la actualidad se están estudiando los análogos de nucleósido citidina y los inhibidores de la topoisomerasa. El bloqueo del plexo nervioso celiaco (con guía de CT o ecografía endoscópica) o la esplacnicectomía toracoscópica puede mejorar el control del dolor. La terapia fotodinámica está en investigación.

La resección quirúrgica, cuando es factible, es el tratamiento de elección para los tumores neuroendocrinos. La enfermedad metastásica puede controlarse con análogos de somatostatina de acción prolongada, interferón, tratamiento con radionúclido para receptor peptídico y quimioembolización. Hay cada vez más un mayor acuerdo acerca de que los quistes pancreáticos incidentales asintomáticos ≤2 cm tienen riesgo bajo de alojar un carcinoma invasivo; los quistes pueden vigilarse con estudios de imagen (MRI) en un año y después cada dos años durante cinco años si no se observan cambios, con ecografía endoscópica y aspiración con aguja fina si hay aumento de tamaño de los quistes de al menos 3 cm y si se desarrolla otra característica de alto riesgo (dilatación del conducto pancreático principal, presencia de componentes sólidos). También se han propuesto otras guías.

La resección quirúrgica está indicada en neoplasias quísticas mucinosas, cistadenomas serosos sintomáticos, tumores seudopapilares (que tienen un riesgo de 15% de transformación maligna) y tumores quísticos >2 cm de diámetro y permanecen indefinidos después de la CT helicoidal, ecografía endoscópica y aspiración diagnóstica. Las neoplasias mucinosas papilares intraductales del conducto pancreático principal se deben extirpar, pero las que se ubican en alguna rama se deben mantener bajo observación por medio de estudios imagenológicos seriados si 1) son asintomáticas y muestran características benignas; 2) tienen un diámetro <3 cm (algunas autoridades recomiendan un diámetro ≤1.5 cm, pero incluso se pueden vigilar lesiones ≥3 cm en personas mayores que no tengan otras características procupantes), y 3) carecen de nó- dulos murales sin reforzamiento, una pared gruesa, un cambio abrupto en el calibre del conducto pancreático con atrofia pancreática distal, o quizá una dilatación del conducto biliar y adenomiomatosis de la vesícula biliar. La mayor parte de esas lesiones con rasgos benignos permanece estable en el seguimiento, pero en este grupo de pacientes también es mayor el riesgo de carcinoma ductal pancreático y de cánceres no pancreáticos. Cuando no existe una enfermedad local avanzada, la supervivencia es más alta en las neoplasias quísticas malignas que en el adenocarcinoma. En los adenomas ampollares puede ser factible la resección o la ablación endoscópica, con inserción temporal de una prótesis en el conducto pancreático, pero es necesario vigilar a los pacientes para anticipar recurrencias.

Pronóstico

El carcinoma del páncreas, en especial del cuerpo o la cola, tiene mal pronóstico; 80% a 85% de los pacientes se presenta con enfermedad avanzada y no susceptible de resección, con tasas de supervivencia a cinco años publicadas que varían de 2 a 5%. Los tumores de la ampolla tienen mejor pronóstico, con tasas de supervivencia a cinco años publicadas de 20 a 40% después de la resección; la ictericia y afectación de ganglios linfáticos son factores pronósticos adversos. En pacientes seleccionados de manera cuidadosa es factible extirpar el cáncer de la cabeza del páncreas y proporciona una supervivencia razonable. En personas con antecedentes familiares de cáncer pancreático en al menos dos familiares en primer grado, o con un síndrome genético asociado con un aumento de riesgo de cáncer pancreático, debe considerarse la detección con ecografía endoscópica y CT helicoidal o MRI/MRCP comenzando desde los 40 a 45 años o 10 años antes de la edad a la que se diagnosticó el cáncer pancreático en un familiar.

En individuos cuya enfermedad progresa pese al tratamiento, se requieren esfuerzos meticulosos en el cuidado paliativo (cap. 5).

Cuándo referir

Todos los pacientes con carcinoma que afecte al páncreas y al área periampollar deben referirse a un especialista.

Cuándo hospitalizar

Se debe hospitalizar a todos los sujetos que requieren medidas quirúrgicas y otras intervenciones.

CÁNCERES DEL TUBO DIGESTIVO

CÁNCER DEL ESÓFAGO

Generalidades

El cáncer de esófago se presenta por lo general en personas de 50 a 70 años de edad. La relación total de varones a mujeres es de 3:1. Existen dos tipos histológicos: carcinoma epidermoide y adenocarcinoma (eFig. 39-1). En Estados Unidos el carcinoma epidermoide es mucho más común en personas de raza negra que en caucásicos. El cáncer epidermoide tiene una alta incidencia en ciertas regiones de China y el sureste de Asia. La mitad de todos los casos se desarrolla en el tercio distal del esófago. El consumo prolongado de alcohol y tabaco tiene una asociación marcada con un riesgo mayor de desarrollar carcinoma epidermoide. El riesgo de carcinoma epidermoide también es mayor en pacientes con tilosis (enfermedad rara con herencia autosómica dominante que se manifiesta por hiperqueratosis de las palmas de las manos y plantas de los pies), acalasia, estenosis esofágica inducida por cáusticos y otros cánceres de cabeza y cuello. El adenocarcinoma es más frecuente en individuos caucásicos. Su incidencia se ha incrementado de manera notable y en la actualidad, en Estados Unidos, es más común que el carcinoma epidermoide. Casi todos los adenocarcinomas se desarrollan como complicación de la metaplasia de Barrett debido al reflujo gastroesofágico crónico. En consecuencia, la mayor parte de los adenocarcinomas surge en el tercio distal del esófago. La obesidad también se asocia fuertemente con esta variedad de neoplasia, incluso después de controlar el reflujo gastroesofágico.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mayoría de los pacientes con cáncer del esófago se presenta con enfermedad avanzada, incurable. Más de 90% tiene disfagia para alimentos sólidos, que progresa durante semanas a meses. En ocasiones hay odinofagia. A menudo hay pérdida considerable de peso. La extensión local del tumor al árbol traqueobronquial puede dar por resultado una fístula traqueoesofágica que se caracteriza por tos durante la deglución o neumonía. El dolor de tórax o espalda sugiere invasión mediastínica. La afectación del nervio laríngeo recurrente puede causar disfonía. La exploración física pocas veces proporciona datos importantes. La presencia de linfadenopatía supraclavicular o cervical o hepatomegalia denota enfermedad metastásica.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio son inespecíficos. Es común la anemia relacionada con enfermedad crónica o hemorragia oculta. Las concentraciones altas de aminotransferasa o fosfatasa alcalina sugieren metástasis hepáticas u óseas. Puede aparecer hipoalbuminemia por desnutrición.

C. Estudios de imagen

El primer estudio que se obtiene para valorar la disfagia es un esofagograma con bario. La aparición de una lesión polipoide, obstructiva o ulcerosa sugiere carcinoma y requiere valoración endoscópica. Sin embargo, incluso las lesiones consideradas benignas en la radiografía justifican dicha valoración. Las radiografías de tórax pueden mostrar adenopatía, ensanchamiento mediastínico, metástasis pulmonares u óseas o signos de fístula traqueoesofágica, como neumonía.

D. Endoscopia alta

La endoscopia con biopsia establece el diagnóstico de carcinoma esofágico con un grado de confianza elevado. En algunos casos, la diseminación significativa de submucosa del tumor puede hacer que las biopsias de mucosa no sean diagnósticas. Puede ser necesario hacer biopsias repetidas.

Estadificación

Una vez que se confirma el diagnóstico de cáncer de esófago, es necesario determinar el estadio o etapa de la enfermedad, ya que ello influye en la elección del tratamiento. Los pacientes deben valorarse con CT de tórax y abdomen en busca de metástasis pulmonares o hepáticas, linfadenopatía y la extensión local del tumor. Si en la CT no hay evidencia de metástasis distantes o diseminación local extensa, debe efectuarse una biopsia de ganglios linfáticos mediante aspiración con aguja fina guiada con ecografía endoscópica, que es superior a la CT para demostrar el nivel de extensión mediastínica local y la afectación de ganglios linfáticos locales. La PET con fluorodesoxiglucosa o las imágenes integradas de PET-CT están indicadas para delinear la propagación regional o distante en sujetos con presumible enfermedad localizada tras los estudios diagnósticos, antes de proceder a una cirugía. En los cánceres esofágicos por arriba de la carina, en ocasiones se necesita una broncoscopia para excluir invasión traqueobronquial. Se deberá considerar la laparoscopia para excluir una carcinomatosis peritoneal oculta en pacientes con tumores en la unión gastroesofágica o su vecindad (véase adenocarcinoma gástrico).

Diagnóstico diferencial

El carcinoma esofágico debe distinguirse de otras causas de disfagia progresiva, que incluyen estenosis péptica, acalasia y adenocarcinoma del cardias gástrico con afección del esófago. En casos de estenosis pépticas de aspecto benigno debe tomarse una biopsia al momento de su presentación a fin de excluir una afección maligna oculta.

Tratamiento

Las indicaciones terapéuticas en el cáncer de esófago dependen de la etapa del tumor, las preferencias y el estado funcional del paciente, así como de la experiencia de cirujanos, oncólogos, gastroenterólogos y radioterapeutas a cargo. Es conveniente clasificar a los enfermos en dos categorías generales.

A. Tratamiento de la enfermedad “curable”

Los cánceres esofágicos superficiales confinados al epitelio (displasia de alto grado o carcinoma in situ [Tis]), los de la lámina propia (T1a) o los submucosos (T1b) se reconocen cada vez más en la detección endoscópica y en programas de vigilancia. La esofagectomía alcanza tasas elevadas de curación en caso de tumores superficiales, pero se asocia con mortalidad (2%) y morbilidad. Si la realizan médicos expertos, la resección mucosa endoscópica de cánceres Tis y T1a alcanza una supervivencia a largo plazo equivalente con menor morbilidad (véase esófago de Barrett, cap. 15). Los pacientes con tumores más grandes o tumores invasivos más profundos que invaden la mucosa (T1b), tienen mayores tasas de metástasis a ganglios linfáticos. Se requiere vigilancia endoscópica frecuente después del tratamiento para asegurarse de que no hay algún tumor residual o recurrente.

Hay diversas opciones quirúrgicas para la resección de cánceres esofágicos invasores (no superficiales), pero que pueden ser “curables” (etapa Ib, II o IIIA). Las técnicas aceptadas incluyen la resección transtorácica en bloque del esófago con disección extendida de ganglios linfáticos, la esofagogastrectomía transhiatal (que comprende una laparotomía con anastomosis cervical) y las técnicas de esofagectomía con mínima invasión. Los datos de metaanálisis sugieren que hay resultados oncológicos equiparables entre la esofagectomía de mínima invasión y las técnicas abiertas convencionales. Se recomienda la extirpación de al menos 15 ganglios linfáticos para lograr una estadificación quirúrgica óptima en pacientes que no han recibido tratamiento neoadyuvante; no se conoce el número óptimo de ganglios linfáticos después del tratamiento neoadyuvante, pero los lineamientos de expertos recomiendan una linfadenectomía similar.

Los pacientes con tumores en etapa I tienen tasas de curación elevadas con la cirugía sola y no requieren radiación ni quimioterapia. Si hubo metástasis a ganglios linfáticos regionales (etapas IIB y III), la tasa de curación con la cirugía sola se reduce a menos de 20%. El metaanálisis de estudios que comparan tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) seguido de cirugía con la intervención quirúrgica sola sugiere una mejoría absoluta del 13% en la supervivencia a dos años con el tratamiento combinado. Se recomienda la quimiorradiación preoperatoria (neoadyuvante) para los tumores en etapa IIA, IIB y III si el paciente está en buenas condiciones. El régimen preferido de quimioterapia neoadyuvante usada con radiación es el de carboplatino más paclitaxel semanales, basado en el estudio CROSS de 2012, con asignación al azar, de fase III que demostró mejoría en la mediana de supervivencia de 24 meses con cirugía sola a 49.4 meses con quimiorradiación neoadyuvante (P = 0.003). Como alternativa se puede usar una combinación de cisplatino más 5-fluorouracilo con radiación. La quimioterapia perioperatoria sin radiación también es apropiada para tumores de la unión gastroesofágica, según el estudio multicéntrico aleatorizado fase III, denominado MAGIC.

El tratamiento combinado de quimioterapia y radiación es mejor que la radioterapia sola y alcanza tasas de supervivencia a largo plazo de hasta 25%. La quimiorradiación sola debe considerarse en pacientes con enfermedad localizada (etapa II o IIIA) que no son elegibles para cirugía debido a alguna enfermedad grave o estado funcional deficiente (calificación del Eastern Cooperative Oncology Group >2). La quimiorradiación sola como tratamiento no quirúrgico definitivo tiene mayor probabilidad de lograr la supervivencia prolongada sin enfermedad en pacientes con carcinoma epidermoide en comparación con los que tienen adenocarcinoma.

Los pacientes con obstrucción tumoral significativa pueden necesitar medidas locales como la colocación de una endoprótesis esofágica o la inserción de una sonda para alimentación con el fin de mantener hidratación y nutrición adecuadas durante la quimiorradiación neoadyuvante o la quimioterapia. Se requiere asesoría multidisciplinaria para establecer el procedimiento óptimo tomando en consideración los riesgos como complicaciones de las endoprótesis, la siembra peritoneal durante la colocación endoscópica de una sonda de alimentación, la necesidad de conservar la porción proximal del estómago para una anastomosis futura y la necesidad de realizar una laparoscopia diagnóstica para valorar la presencia de alguna otra enfermedad peritoneal (durante la cual se puede colocar una sonda de gastrostomía o yeyunostomía). También es apropiado consultar al nutriólogo para optimizar la nutrición perioperativa.

B. Tratamiento para enfermedad incurable

Más de la mitad de los enfermos tienen diseminación local extensa del tumor (T4) no susceptible de resección o presentan metástasis distantes (M1) (etapas IIIB y IV). En estos casos no está indicada la cirugía. Como la supervivencia prolongada sólo puede lograrse en pocos pacientes, la meta principal es aliviar la disfagia y el dolor, mejorar la calidad de vida y reducir los efectos secundarios del tratamiento. La estrategia paliativa óptima depende de la presencia o ausencia de metástasis, la supervivencia esperada, la preferencia del paciente y la experiencia de la institución. Muchas personas con enfermedad avanzada prefieren los esfuerzos concertados en el alivio del dolor y la atención enfocada en el tratamiento de los síntomas (cap. 5).

La radiación y la quimioterapia combinadas resultan paliativas en dos tercios de los pacientes, pero se asocian con efectos secundarios de importancia. Debe considerarse para pacientes con tumores con gran avance local y sin metástasis distantes (etapa IIIB), con estado funcional adecuado y sin problemas médicos importantes, en los que puede lograrse la supervivencia prolongada. La mejoría de la disfagia se obtiene en dos a cuatro semanas en casi 90% de los pacientes.

La quimioterapia combinada puede considerarse en pacientes con enfermedad metastásica que aún tienen un buen estado funcional y en quienes se anticipa una supervivencia de varios meses. Las combinaciones de tres fármacos con frecuencia incluyen una fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina), un fármaco de platino (cisplatino u oxaliplatino) y una epirrubicina o un taxano (docetaxel o paclitaxel). En pacientes con mal estado funcional puede recurrirse al tratamiento con un solo fármaco, ya sea una fluoropirimidina, un taxano o irinotecán. En pacientes con adenocarcinomas en la parte distal del esófago o en la unión gastroesofágica metastásicos, positivos para la amplificación del gen HER2 (cerca de 15% de los casos), la adición del anticuerpo monoclonal trastuzumab (cap. 17) a la quimioterapia se asocia con una supervivencia más prolongada, según el estudio ToGA con asignación al azar de fase III. Además, se ha demostrado que el ramucimab, un anticuerpo monoclonal que actúa sobre los receptores-2 de VEGF, mejora la supervivencia en pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica después de la progresión con el tratamiento de primera línea, cuando se utiliza como monoterapia y en combinación con paclitaxel. En el estudio clínico de fase III REGARD, los pacientes que recibieron únicamente ramucirumab tuvieron una supervivencia media global de 5.2 meses en comparación con 3.8 meses observados en los pacientes que recibieron placebo. Por otro lado, los individuos que recibieron ramucirumab y paclitaxel en el estudio clínico de fase III RAINBOW, tuvieron una supervivencia media global de 9.6 meses, mientras que los pacientes que recibieron únicamente paclitaxel tuvieron una supervivencia global media de 7.4 meses.

Los pacientes con cáncer esofágico avanzado a menudo se encuentran en un estado funcional y nutricional deficiente. La radioterapia sola en el área de obstrucción esofágica puede proveer alivio del dolor y la disfagia a corto plazo y puede ser adecuada en pacientes con un mal estado funcional o con problemas médicos subyacentes. Por lo general es posible hacer esto en un tratamiento corto de pocas semanas o menos, pero puede complicarse al empeorar en forma pasajera la disfagia y la odinofagia. Se pueden preferir tratamientos antitumorales locales en pacientes con obstrucción total o parcial. Es posible la paliación rápida de la disfagia con la colocación transbucal de endoprótesis de alambre expandibles permanentes (solas, o seguidas de radiación). Puede considerarse la colocación paliativa de una sonda de alimentación para hidratación y nutrición en algunos casos, si la obstrucción no es susceptible o es resistente a endoprótesis, radiación u otros tratamientos locales. Las endoprótesis se utilizan a menudo por su relativa facilidad de colocación. Aunque la disfagia y la calidad de vida mejoran, los pacientes pocas veces comen en forma normal tras la colocación de la endoprótesis. Las complicaciones se observan en 20 a 40% de los casos e incluyen perforación, migración y crecimiento tumoral dentro de ellas.

Pronóstico

La tasa general de supervivencia a cinco años con carcinoma esofágico es menor a 20%. Aparte de las metástasis distantes (M1b), los dos factores pronósticos más importantes de la supervivencia corta son la diseminación al mediastino adyacente (T4) y la afección ganglionar. Aunque es posible la curación en pacientes con afección de los ganglios linfáticos regionales (etapas IIB y III), la presencia de enfermedad en los ganglios fuera del tórax (M1a) es indicativa de metástasis incurable (etapa IV). Para los pacientes en los que la enfermedad progresa a pesar de la quimioterapia, se requieren esfuerzos meticulosos para la atención paliativa (cap. 5).

Cuándo referir

• Los pacientes deben referirse al gastroenterólogo para valoración y estadificación (endoscopia con biopsia, ecografía endoscópica) y tratamiento antitumoral endoscópico paliativo (endoprótesis).

• Los pacientes con enfermedad metastásica y tumores obstructivos no susceptibles a la radioterapia paliativa o resistentes a la misma o a la colocación de endoprótesis podrían requerir envío con un radiólogo intervencionista, gastroenterólogo o cirujano para la colocación de sonda gástrica o yeyunal para la nutrición artificial con dieta líquida.

• Los pacientes con enfermedad curable y susceptible de resección en quienes el tratamiento neoadyuvante puede ser apropiado (etapa IIB o IIIA) y aquellos con enfermedad local avanzada o metastásica deben referirse a un oncólogo para considerar la quimioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante o la quimioterapia paliativa, respectivamente.

Cuándo hospitalizar

Debe hospitalizarse a los pacientes con obstrucción esofágica importante e incapacidad para eliminar las secreciones orales o para mantener una buena hidratación. También pueden requerir hospitalización las complicaciones agudas como perforación, hemorragia, aspiración o fístula.

ADENOCARCINOMA GÁSTRICO

Generalidades

El adenocarcinoma gástrico es aún la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en el mundo. Sin embargo, su frecuencia ha disminuido rápidamente en los últimos 70 años, en especial en países occidentales, lo que tal vez sea secundario a cambios en la alimentación (más frutas y vegetales), refrigeración de los alimentos (se encuentran más frescos y se utilizan menos productos salados, ahumados y conservados), menos exposición a sustancias tóxicas ambientales y reducción de infecciones por Helicobacter pylori. La incidencia del cáncer gástrico es aún elevada (70/100 000) en Japón y muchas regiones en desarrollo, entre ellas Asia oriental, Europa oriental, Chile, Colombia y América Central. En Estados Unidos se calculan cerca de 22 220 casos nuevos y 10 990 muertes por año. Su incidencia es más elevada en latinos, individuos de raza negra y estadounidenses de ascendencia asiática.

Existen dos variedades histológicas principales de cáncer gástrico: “tipo intestinal” (similar al cáncer intestinal, puesto que forma estructuras glandulares) (eFig. 39-2) y “difuso” (poco diferenciado, con células en anillo de sello y sin formación glandular). La incidencia del cáncer gástrico de tipo intestinal ha disminuido significativamente, pero sigue siendo la variante más observada (70 a 80%); es dos veces más frecuente en varones que en mujeres, afecta sobre todo a ancianos (edad promedio de 63 años) y se asocia más fuertemente con los factores ambientales. Se cree que se origina a través del avance gradual, en pasos múltiples, desde la inflamación (casi siempre por H. pylori) a la gastritis atrófica, a la metaplasia intestinal y, al final, la displasia o el cáncer. La gastritis crónica por H. pylori es un poderoso factor de riesgo de carcinoma gástrico, incrementando el riesgo relativo de 3.5 a 20 veces. Se calcula que 60 a 90% de los casos de carcinoma gástrico son atribuibles a H. pylori. Otros factores de riesgo para cáncer gástrico de tipo intestinal incluyen anemia perniciosa, antecedente de resección gástrica parcial más de 15 años antes, tabaquismo y dietas altas en nitratos o sal y bajas en vitamina C.

El cáncer gástrico difuso corresponde a 20 a 30% de los casos de cáncer gástrico. A diferencia de la variedad intestinal, es tan frecuente en varones como en mujeres, es más común en personas jóvenes, no tiene una relación tan estrecha con H. pylori y tiene un pronóstico más sombrío que el cáncer de tipo intestinal. La mayor parte de los cánceres gástricos difusos se atribuye a mutaciones adquiridas o hereditarias en los genes que regulan la proteína de adherencia celular cadherina E. El cáncer gástrico difuso familiar corresponde a 1 a 3% de las neoplasias gástricas. Este cáncer puede iniciarse durante la juventud, suele ser multifocal e infiltrante con histología de células de anillo de sello y su pronóstico es malo. Muchas de estas familias poseen una mutación en la línea germinativa de la caderina E CDH1, que se hereda en forma autosómica dominante y conlleva un riesgo mayor de 60% de desarrollar cáncer gástrico durante la vida del paciente. Debe considerarse la gastrectomía profiláctica en los portadores conocidos de esta mutación.

La mayor parte de los cánceres gástricos se origina en el cuerpo y en el antro. Éstos pueden aparecer en varios tipos morfológicos: 1) masas intraluminales polipoides o fungoides; 2) masas ulceradas; 3) diseminación difusa (linitis plástica), en la que se propaga el tumor a través de la submucosa y da lugar a un estómago atónico y rígido, con pliegues engrosados (muy mal pronóstico), y 4) cáncer gástrico de diseminación superficial o “temprano”, limitado a la mucosa o submucosa (con metástasis a ganglios linfáticos o sin ellas) y acompañado de un buen pronóstico.

A diferencia del descenso notable de los cánceres en la porción distal del estómago, se ha observado un aumento de los tumores del cardias gástrico. Estas tumoraciones tienen características demográficas y patológicas que simulan las de los adenocarcinomas del esófago de Barrett (véase la sección sobre cáncer esofágico).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El carcinoma gástrico es por lo general asintomático hasta que la enfermedad está muy avanzada. Los síntomas son inespecíficos y dependen en parte de la localización del tumor. En la mayor parte de los casos los síntomas de presentación incluyen dispepsia, dolor epigástrico vago, anorexia, saciedad temprana y pérdida de peso. Los pacientes pueden aliviarse al inicio de los síntomas con fármacos de venta libre, lo que retrasa aún más el diagnóstico. Las lesiones ulcerosas pueden causar hemorragia gastrointestinal aguda con hematemesis o melena. La obstrucción pilórica causa vómito posprandial. La obstrucción de la porción baja del esófago produce disfagia progresiva. Rara vez es útil la exploración física. En menos de 20% de los pacientes se palpa una masa gástrica. Los signos de diseminación metastásica incluyen un ganglio linfático supraclavicular izquierdo (ganglio de Virchow), nódulo umbilical (nódulo de la Hermana Mary Joseph), anaquel rectal rígido (anaquel de Blumer) y metástasis ováricas (tumor de Krukenberg). Puede detectarse prueba de Guayaco positiva en heces.

B. Datos de laboratorio

A menudo hay anemia ferropénica por pérdida prolongada de sangre o anemia de enfermedades crónicas. Si existen metástasis hepáticas, es probable que haya anomalías en las pruebas de función hepática, sobre todo elevación de la fosfatasa alcalina. Los marcadores tumorales séricos carecen de validez clínica establecida para detección, diagnóstico o tratamiento del cáncer gástrico.

C. Endoscopia

Debe realizarse una endoscopia alta en todos los pacientes mayores de 55 años de edad con nuevo inicio de síntomas epigástricos (dispepsia) y en cualquier persona con dispepsia persistente o que no responde a un ciclo breve de tratamiento antisecretor. La endoscopia con biopsias de lesiones sospechosas es muy sensible para detectar carcinoma gástrico. En lesiones de linitis plástica puede ser difícil obtener muestras adecuadas para biopsia.

D. Estudios de imagen

Una vez que se diagnostica cáncer gástrico, está indicada una valoración preoperatoria con CT de tórax y abdomen (incluyendo pelvis en mujeres) y una ecografía endoscópica para determinar la extensión local del tumor primario, así como metástasis ganglionares o distantes. Las imágenes por ecografía endoscópica son mejores que la CT para identificar la profundidad de penetración tumoral y es útil en la valoración de cánceres gástricos tempranos que pueden extirparse por resección endoscópica de la mucosa. Se recomiendan las imágenes por PET o PET-CT combinadas para detectar metástasis distantes.

Detección

Por su eficacia no comprobada y su rentabilidad, no se recomienda la detección y el tratamiento de la infección por H. pylori como medida preventiva para el cáncer gástrico en adultos asintomáticos de la población general, pero puede considerarse en pacientes que inmigraron de regiones con elevada incidencia de cáncer gástrico o con antecedentes familiares de este tumor. A causa de la elevada incidencia de cáncer gástrico en Japón, se realiza la endoscopia de tubo digestivo alto de detección a fin de diagnosticar el carcinoma gástrico temprano. Cerca de 40% de los tumores identificados por detección son tempranos, con una tasa de supervivencia a cinco años cercana a 90%. En Estados Unidos no se recomiendan los programas de detección.

Estadificación

La etapa o estadio se definen con el sistema TNM, en el cual los tumores T1 invaden la lámina propia (T1a) o la submucosa (T1b), T2 invaden la muscularis propia, T3 penetran en la serosa y T4 comprometen estructuras adyacentes. Los ganglios linfáticos se clasifican como N0 cuando no muestran lesiones y como N1, N2 o N3 si aparecen lesiones en uno a seis, siete a 15 o más de 15 ganglios linfáticos regionales. M1 significa presencia de enfermedad metastásica. Se recomienda el muestreo de al menos 15 ganglios linfáticos durante la estadificación quirúrgica (véase más adelante Resección quirúrgica curativa). En pacientes de etapa T1b o mayor y sin evidencia de metástasis distantes, se debe considerar una laparascopia de estadificación antes de la cirugía definitiva, para descartar una carcinomatosis peritoneal. La revisión histopatológica debe incluir 1) grado de tumoración; 2) subtipo histológico; 3) profundidad de invasión; 4) si hay invasión linfática o vascular, y 5) si se sabe que hay metástasis, el estado de expresión de la proteína HER2 mediante inmunohistoquímica o hibridización fluorescente in situ, o ambas.

Diagnóstico diferencial

Los adenocarcinomas gástricos ulcerados se distinguen de las úlceras gástricas benignas mediante biopsia. Alrededor de 3% de las úlceras gástricas que al inicio se consideran benignas más adelante se demuestra que son malignas. A fin de excluir estas últimas, es necesario realizar una biopsia de todas las úlceras gástricas que se identifican en la endoscopia. Las úlceras en las que el endoscopista sospecha afectación maligna o que muestran atipia o displasia en la valoración histológica justifican repetir la endoscopia en dos a tres meses a fin de verificar la curación y excluir degeneración maligna. En úlceras que no cicatrizan debe considerarse la resección. Los carcinomas infiltrantes con pliegues gástricos engrosados deben distinguirse de linfomas y otras gastropatías hipertróficas.

Tratamiento

A. Resección quirúrgica curativa

La resección quirúrgica es el único tratamiento con potencial curativo. Las técnicas laparascópicas logran resultados similares y menores tasas de complicaciones generales que la gastrectomía abierta. Después de la estadificación preoperatoria se encuentra que hay enfermedad localizada (p. ej., etapas I-III) en casi dos tercios de los pacientes. En Japón y en centros especializados de Estados Unidos se lleva a cabo la resección endoscópica de la mucosa en individuos seleccionados con cánceres gástricos pequeños (<1 a 2 cm) e incipientes (intramucosos o T1 a N0) después de la estadificación cuidadosa mediante ecografía endoscópica. En casi 25% de los pacientes que se someten a cirugía se encuentran tumores imposibles de resecar o metástasis peritoneales, hepáticas o en ganglios linfáticos distantes que son incurables. En los pacientes restantes con enfermedad localizada confirmada debe efectuarse una resección quirúrgica radical con intento de curación. En adenocarcinomas localizados en los dos tercios distales del estómago debe practicarse una gastrectomía distal subtotal. En el cáncer gástrico proximal o en la enfermedad infiltrante difusa es necesaria la gastrectomía total. Después de la gastrectomía se necesita la administración de complementos de vitamina B₁₂. Aunque se debe realizar la disección de los ganglios linfáticos para lograr una resección curativa, todavía existe debate en torno al tipo de disección que se debe llevar a cabo: extendida (ganglios perigástricos; D1), regional (D2) o a distancia (portahepáticos y periaórticos, D3). En un estudio clínico japonés grande del año 2008, no se observaron diferencias en cuanto a la supervivencia entre los pacientes tratados con linfadenectomía D2 y D3 (paraaórticos). En pacientes con cáncer gástrico localizado susceptible de resección, las guías terapéuticas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan la gastrectomía con disección extendida (D1) o regional modificada (D2) de los ganglios linfáticos y la obtención de muestras de 15 o más ganglios linfáticos.

B. Quimioterapia o quimiorradiación perioperatoria

El uso de la quimioterapia perioperatoria o de la quimiorradiación adyuvante se asocia con una mejor supervivencia en pacientes con adenocarcinoma gástrico localizado o locorregional que se someten a resección quirúrgica. La elección de tratamiento depende de la localización y extensión del tumor, del tipo de cirugía, de las comorbilidades del paciente y de su estado funcional, así como de la experiencia de la institución. El tratamiento de los tumores originados en la unión gastroesofágica puede hacerse con algoritmos para tumores primarios esofágicos; es obligado que la toma de decisiones terapéuticas sea multidisciplinaria, con participación del cirujano, el oncólogo radiólogo y el oncólogo médico. En el estudio clínico INT-0116, la quimiorradioterapia posoperatoria (complementaria) con 5-fluouracilo y leucovorin y radioterapia con 45 Gy tuvo como resultado menos recurrencias y mayor supervivencia en los pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica resecados. En el estudio clínico MAGIC, la quimioterapia perioperatoria con epirrubicina, 5-fluouracilo y cisplatino, tuvo como resultado una supervivencia a cinco años de 36%, en comparación con 23% entre pacientes tratados únicamente por medio de cirugía. En el estudio clínico CLASSIC, la quimioterapia con capecitabina y oxaliplatino durante seis meses después de la resección de cánceres gástricos en estadios II-IIIb, mejoró considerablemente la supervivencia a tres años, sin enfermedad en comparación con solo cirugía (74 contra 59%). En el estudio clínico ACTS, se demostraron beneficios similares en cuanto a supervivencia utilizando S-1 complementario (que es una fluoropirimidina oral nueva).

C. Modalidades paliativas

En muchos casos, en la valoración preoperatoria o durante la exploración quirúrgica se descubre enfermedad avanzada que no es propicia para la cirugía “curativa” debido a metástasis peritoneal o distante, o a invasión local de otros órganos. En algunos de estos pacientes, sin embargo, la resección paliativa del tumor está indicada para aliviar dolor, hemorragia u obstrucción. Para los pacientes con tumores imposibles de extirpar, puede estar indicada una derivación quirúrgica con gastroyeyunostomía para evitar la obstrucción. Por otra parte, los tumores que no se extirpan pueden ser tratados mediante láser endoscópico o colocación de una endoprótesis, radioterapia o embolización angiográfica para aliviar la hemorragia o la obstrucción. La quimioterapia puede considerarse en pacientes con enfermedad metastásica que conservan un buen estado funcional y en los que se anticipan varios meses de vida. Múltiples regímenes de quimioterapia tienen actividad demostrada contra el adenocarcinoma gástrico metastásico. Como tratamiento de primera línea se prefieren los regímenes de combinación de dos fármacos, la mayoría de los cuales incluye una fluoropirimidina o un taxano más un compuesto de platino. En pacientes en buen estado puede ser apropiada como tratamiento de primera línea una combinación triple de epirubicina o docetaxel más cisplatino y 5-fluorouracilo, o una modificación de ellos. Un estudio fase III con asignación al azar realizado en el año 2009 mostró que la adición del agente biológico trastuzumab a la quimioterapia estándar prolongó la supervivencia de un subgrupo (alrededor de 15%) de los pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado caracterizado por amplificación del EGFR-2 (HER2). Sin embargo, no se recomienda el trastuzumab para combinarlo con antraciclinas como la epirrubicina por el riesgo de cardiotoxicidad. Después de la progresión en la quimioterapia de primera línea, el tratamiento con irinotecán prolongó la supervivencia en comparación con el mejor cuidado de sostén, según un estudio de fase III con asignación al azar. Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre el receptor 2 VEGF y que ha demostrado mejoría en la supervivencia en pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o del estómago después de la progresión del tratamiento de primera línea cuando se utilizó en monoterapia y en combinación con paclitaxel. En el estudio clínico de fase III REGARD; los pacientes que recibieron únicamente ramucirumab tuvieron una supervivencia media global de 5.2 meses en comparación con 3.8 meses en los pacientes que recibieron placebo. Por otro lado, los pacientes que recibieron ramucirumab y paclitaxel en el estudio clínico de fase III RAINBOW, tuvieron una supervivencia media global de 9.6 meses, mientras que los pacientes que recibieron únicamente paclitaxel tuvieron una supervivencia media global de 7.4 meses.

Pronóstico

La supervivencia a largo plazo con carcinoma gástrico es aproximadamente de 28%. Sin embargo, la supervivencia a cinco años en pacientes que se someten a resección curativa exitosa es mayor a 45%. La supervivencia se relaciona con la etapa del tumor, su localización y sus características histológicas. Los tumores en etapas I y II extirpados con intención curativa conllevan una supervivencia a largo plazo >60%. Los enfermos con tumores en etapa III tienen mal pronóstico (supervivencia a largo plazo <30%) y debe considerarse su inclusión en estudios clínicos. Los tumores de tipo difuso tienen un peor pronóstico que los de tipo intestinal. Las neoplasias de la parte proximal del estómago (fondo y cardias) conllevan un peor pronóstico que las lesiones distales. Incluso con tumores de apariencia localizada, las lesiones proximales se acompañan de una supervivencia a cinco años <15%. Para los sujetos en los que la enfermedad progresa a pesar del tratamiento, se requieren esfuerzos meticulosos para la atención paliativa (cap. 5).

Cuándo referir

• Los pacientes con disfagia, pérdida de peso, vómito prolongado, anemia ferropénica, melena o dispepsia de nuevo inicio (sobre todo si la edad es 55 años o más, o se asocia con otros síntomas de alarma) en los que se sospecha cáncer gástrico deben ser referidos a una endoscopia.

• Los pacientes se deben referir a un cirujano con la intención de resección curativa en el cáncer en etapa I, II o III, incluyendo una laparoscopia de estadificación, si está indicada.

• Antes de la cirugía, los pacientes deben ser referidos al oncó- logo para determinar la posibilidad de quimioterapia neoadyuvante, quimiorradioterapia adyuvante o quimioterapia.

• Las personas que se someten a gastrectomía requieren consulta posoperatoria con un nutriólogo por la propensión a desnutrición y complicaciones como síndrome de vaciamiento gástrico rápido y deficiencia de vitamina B₁₂.

• Los pacientes con enfermedad imposible de resecar o metástasis deben ser referidos a un oncólogo para considerar la quimioterapia paliativa o la quimiorradiación.

Cuándo hospitalizar

Cuando los pacientes padecen vómito prolongado, incapacidad para mantener la hidratación o la nutrición, o con hemorragia aguda.

LINFOMA GÁSTRICO

Generalidades

Los linfomas gástricos pueden ser primarios (originados en la mucosa gástrica) o representar un sitio de afectación secundaria en individuos con linfomas ganglionares. Es esencial distinguir entre el linfoma gástrico primario avanzado con diseminación ganglionar adyacente y el linfoma ganglionar avanzado con diseminación gástrica secundaria, porque el pronóstico y tratamiento de los linfomas gástricos primarios y los secundarios son diferentes. El linfoma primario es el segundo cáncer gástrico más común y constituye 3% de los cánceres gástricos. Más de 95% de éstos es linfoma no Hodgkin de células B. Se cree que la mayor parte de los linfomas gástricos primarios se origina a partir de tejido linfoide asociado con mucosas (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue).

Un factor de riesgo importante para el desarrollo de un linfoma gástrico primario es la infección con H. pylori. La infección crónica con este microorganismo causa una reacción inflamatoria linfocítica intensa que puede conducir al desarrollo de folículos linfoides. Más de 90% de los linfomas gástricos tipo MALT primarios de baja malignidad se asocian con infección por H. pylori. Se ha postulado la hipótesis de que la estimulación antigénica crónica puede inducir linfoproliferación monoclonal que puede culminar en un linfoma de baja o alta malignidad.

Manifestaciones clínicas y estadificación

La presentación clínica y el aspecto endoscópico del linfoma gástrico son similares a los del adenocarcinoma. La mayoría de los pacientes tiene dolor abdominal, pérdida de peso o hemorragia. Los sujetos con linfoma difuso de células B grandes tienen mayor probabilidad de tener síntomas sistémicos y tumor en estadio avanzado. En la endoscopia, el linfoma puede aparecer como una úlcera, tumoración o lesión que se infiltra de manera difusa. El diagnóstico se establece con biopsia endoscópica; la FNA no es adecuada. La ecografía endoscópica es el estudio con mayor sensibilidad para establecer el grado de invasión y la presencia de linfadenopatía perigástrica, por lo que deberá realizarse si está disponible. En todos los casos es necesario asignar la etapa mediante CT de tórax, abdomen y pelvis. En pacientes con linfomas difusos de células B grandes que afectan el estómago, también se pueden requerir imágenes de PET-CT combinadas, biopsia de médula con aspiración, pruebas de laboratorio de lisis tumoral y serologías de hepatitis viral y HIV para estadificación y manejo (cap. 13).

Tratamiento

El tratamiento de los linfomas gástricos primarios depende de la histología, grado y estadio de la tumoración. Los linfomas marginales de células B tipo MALT que son poco malignos y están circunscritos a la pared gástrica (estadio IE) o a los ganglios linfáticos perigástricos (etapa IIE₁) tienen un pronóstico excelente. Se debe realizar una ecografía endoscópica para establecer con precisión el estadio del tumor. En pacientes con un linfoma gástrico primario tipo MALT se debe buscar infección por H. pylori y administrar tratamiento si el resultado es positivo. En cerca de 75% de los linfomas de baja malignidad en etapa IE y 55% en etapa II₁, hay remisión completa del linfoma después de la erradicación satisfactoria de H. pylori. La remisión puede tardar hasta un año y se observa recaída en 2% de los casos por año. Se recomienda la vigilancia endoscópica después de la erradicación de H. pylori cada seis meses durante dos años para buscar recurrencia. En pacientes cuyos tumores tienen translocaciones génicas específicas, incluyendo t(11;18) (API2-MALT1), t(1;14) o t(14;18), las tasas de remisión tras la erradicación de H. pylori son más bajas y se puede requerir radioterapia. Los pacientes con linfomas localizados tipo MALT en la zona marginal que no están infectados con H. pylori o no responden al tratamiento de erradicación pueden tratarse con radiación o rituximab, si no son elegibles para radioterapia. Sin embargo, los datos de un estudio de 2010 sugieren que muchos pacientes con enfermedad mínima después de la erradicación exitosa de H. pylori pueden mantenerse en observación estrecha sin más tratamiento. La supervivencia de largo plazo para el linfoma MALT de grado bajo en etapa I es mayor de 90% y para la etapa II es de 35 a 65%. Debido al bajo riesgo de perforación con radiación o quimioterapia, ya no se recomienda la resección quirúrgica. Los linfomas difusos de células B grandes u otros linfomas de grado más alto con afección gastrointestinal secundaria suelen presentarse en un estadio avanzado y con amplia diseminación, y se tratan de acuerdo con el estadio y el subtipo de linfoma (cap. 13).

TUMORES CARCINOIDES GÁSTRICOS

Los carcinoides gástricos son tumores neuroendocrinos poco frecuentes que constituyen menos de 1% de las neoplasias gástricas. Pueden ocurrir de manera esporádica o ser secundarios a hipergastrinemia crónica que resulta en hiperplasia y transformación de células enterocromafines en el fondo gástrico. La mayoría de carcinoides son causados por hipergastrinemia y se presentan en asociación con anemia perniciosa (75%) (tipo 1) o síndrome de Zollinger-Ellison (5%) (tipo 2). El estudio diagnóstico inicial incluye cuantificación de las concentraciones en suero de gastrina, endoscopia de tubo digestivo alto y ecografía endoscópica. Las concentraciones de gastrina deben cuantificarse una semana después de que el paciente ha interrumpido el consumo de inhibidores de la bomba de protones.

Para pacientes con hipergastrinemia (sospecha de carcinoide tipo I o II) deben cuantificarse las concentraciones séricas de vitamina B₁₂ y las concentraciones de anticuerpos contra factor intrínseco con el fin de descartar anemia perniciosa. Los carcinoides asociados con el síndrome de Zollinger-Ellison ocurren casi de manera exclusiva en pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN 1), en quienes se ha documentado la pérdida del cromosoma 11q13. Los carcinoides causados por hipergastrinemia tienden a ser multicéntricos, menores de 1 cm, con potencial bajo de diseminación metastásica y, en consecuencia, tienen baja probabilidad de desarrollar el síndrome carcinoide. Las lesiones pequeñas pueden tratarse de manera satisfactoria con resección endoscópica seguida de vigilancia endoscópica periódica, o con observación. La antrectomía disminuye las concentraciones séricas de gastrina y puede conducir a remisión de tumores pequeños. El tratamiento con octreótido puede ser apropiado para pacientes con gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison subyacentes. A los pacientes con tumores >2 cm se les debe practicar resección endoscópica o quirúrgica (véase más adelante Tumores carcinoides del intestino delgado).

En forma esporádica surgen tumores carcinoides gástricos tipo 3, sin relación con la producción de gastrina, y constituyen hasta 20% de los carcinoides gástricos. Casi todos los carcinoides gástricos esporádicos son solitarios, miden >2 cm y tienen una fuerte propensión a metástasis hepáticas o pulmonares y con ello al síndrome carcinoide en la presentación inicial. Deben obtenerse CT o MRI para valorar la enfermedad metastásica. Los carcinomas esporádicos circunscritos se deben tratar con gastrectomía radical y linfadenectomía regional.

TUMORES MESENQUIMATOSOS GASTROINTESTINALES

Los tumores mesenquimatosos gastrointestinales (que incluyen tumores del estroma, leiomiomas y schwannomas) se derivan de células madre mesenquimatosas y tienen un patrón histológico de células epitelioides o en huso que semejan músculo liso. Los tumores mesenquimatosos más comunes son los gastrointestinales del estroma (GIST, gastrointestinal stromal tumors), que se originan de células intersticiales de Cajal. Los GIST se forman en todo el aparato digestivo, pero sobre todo en el estómago (60%) (eFig. 39-3) e intestino delgado (30%). Casi 85 a 90% de los quistes tienen mutaciones en KIT receptor de tirosina cinasa que se adhiere al factor de células madre o a una tirosina cinasa homóloga, factor de crecimiento alfa derivado de las plaquetas que provoca activación constitutiva de la cinasa. Cerca de 95% de los tumores del estroma, exhibe tinción positiva para CD117 (parte de la proteína KIT). La presencia de GIST multifocales está ligada a neurofibromatosis-1. Otros tumores mesenquimatosos, como los leiomiomas, que se derivan de células de músculo liso, por lo general muestra en tinción negativa para CD117. Los tumores mesenquimatosos pueden descubrirse de manera incidental en los estudios de imagen o en la endoscopia, o bien pueden causar síntomas (más a menudo hemorragia, dolor u obstrucción). En la endoscopia se ven como una tumoración submucosa que puede tener umbilicación o ulceración central. La ecografía endoscópica con biopsia por aspiración con aguja fina guiada es el estudio óptimo para el diagnóstico de tumores mesenquimatosos gástricos y los distingue de otras lesiones submucosas. La biopsia percutánea puede conllevar el riesgo de hemorragia o de diseminación intraabdominal. La CT de abdmomen y pelvis, y las imágenes MRI y PET son útiles para el diagnóstico y la estadificación. Las imágenes de PET pueden servir para vigilar la respuesta al tratamiento.

Aunque casi todos los GIST tienen potencial maligno, el riesgo de metástasis se incrementa con tamaños de tumor >2 cm, su localización no gástrica y el índice mitótico >5 mitosis por campo de alto poder. Es difícil distinguir los tumores benignos de los malignos antes de la resección mediante la apariencia ecográfica endoscópica o la FNA. En general, es más probable que las lesiones sean benignas si miden <2 cm, tienen borde regular y exhiben un patrón ecográfico homogéneo en la ecografía endoscópica.

Se recomienda la cirugía para todos los pacientes con tumores ≥2 cm o que van en crecimiento, o que presentan apariencia ecográfica endoscópica sospechosa de malignidad, o que son sintomáticos. El tratamiento de las lesiones asintomáticas de apariencia benigna ≤2 cm es problemático. Debido al riesgo de malignidad, que es bajo pero real a largo plazo, la resección quirúrgica se debe considerar en pacientes jóvenes y por lo demás sanos; no obstante, otros pacientes pueden vigilarse con exámenes ecográficos endoscópicos periódicos o, en casos seleccionados, con resección endoscópica. Después de la resección quirúrgica completa, los tumores GIST recurren dentro de los cinco años siguientes en más de 50% de los pacientes. La mayor parte de las recurrencias ocurren en los primeros tres años. El tratamiento adyuvante con imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, retrasa la recurrencia y prolonga la supervivencia. El tratamiento de imatinib adyuvante se recomienda para todos los pacientes de alto riesgo por al menos un año, aunque la tasa de supervivencia a cinco años sin recurrencia es mucho mejor siguiéndolo durante tres años que con un año de tratamiento (65.6% contra 47.9%). Después de la resección quirúrgica, los pacientes deben ser sometidos a vigilancia con anamnesis y exploración física, así como realización de CT de abdomen y pelvis cada tres a seis meses. Puede considerarse el tratamiento neoadyuvante con imatinib para pacientes con tumores GIST localizados que parecen ser de alto riesgo para la resección a causa de las enfermedades asociadas, el tamaño del tumor o su ubicación. Se requiere una biopsia para confirmar el diagnóstico de GIST antes del inicio del tratamiento neoadyuvante con imatinib.

Las neoplasias GIST metastásicas no tratadas son agresivas y conllevan un mal pronóstico. Con imatinib se logra el control de la enfermedad hasta en 85% de los pacientes con metástasis, con una supervivencia sin progresión de 20 a 24 meses y mediana de supervivencia general cercana a cinco años. Los pacientes cuyos tumores albergan mutaciones del exón 11 en el gen KIT (aproximadamente 70%) tienen más probabilidades de responder al imatinib que aquellos con mutaciones exón 9 en el gen KIT (aproximadamente 12%), receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) (5-8%) o tumores de tipo silvestre (10 a 15%). Al parecer los pacientes con mutaciones de exón 9 obtienen mejores resultados con una dosis inicial más elevada de imatinib. Una concentración mínima elevada de imatinib se correlaciona con mayores beneficios clínicos, lo que sugiere que la farmacogenómica repercute en la eficacia por diferencias individuales en su metabolismo. Es posible que los tumores resistentes a imatinib respondan a dosis altas de imatinib o a sunitinib, otro inhibidor múltiple de cinasa aprobado como tratamiento de segunda línea para GIST metastásico. Los pacientes en los que se desarrolla GIST metastásico tras el tratamiento con imatinib y sunitinib pueden responder al inhibidor múltiple de cinasa regorafenib. En el estudio GRID de fase III con asignación al azar, los pacientes tratados con regorafenib tuvieron una mejora sustancial en su supervivencia sin progresión, comparados con los que recibieron placebo (4.8 meses contra 0.9 meses). Regorafenib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de GIST avanzado y está incluido en las guías de la NCCN para pacientes con GIST metastásico resistente al tratamiento.

NEOPLASIAS DEL INTESTINO DELGADO

1. Adenocarcinomas del intestino delgado

Éstos son tumores agresivos que se desarrollan más a menudo en el duodeno o parte proximal del yeyuno. La incidencia es baja, con cerca de 6 000 diagnósticos nuevos cada año en Estados Unidos. En general, el pronóstico es malo, con tasas de supervivencia a cinco años, específicas de la enfermedad, de 65% para etapa I, 48% para etapa II, 35% para etapa III y 4% para etapa IV (en general, 32% de los pacientes están en la etapa IV al momento del diagnóstico). El sitio más frecuente para un carcinoma del intestino delgado es el ámpula de Vater. La incidencia de carcinoma ampollar aumenta más de 200 veces en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. Por lo tanto, se recomienda la vigilancia endoscópica periódica para detectar las neoplasias ampollares tempranas. El carcinoma ampollar puede presentarse con ictericia debida a obstrucción del colédoco, o con hemorragia. La resección quirúrgica de las lesiones tempranas es curativa hasta en 40% de los pacientes. En el estudio clínico aleatorizado de fase III ESPAC, la quimioterapia complementaria con gemcitabina o 5-fluouracilo obtuvo una supervivencia media global considerablemente mayor que la observación aislada (43.1 en comparación con 35.2 meses, respectivamente) en pacientes con adenocarcinoma periampular resecado. Los adenocarcinomas no ampulares de intestino delgado corresponden a menos de 3% de los cánceres del aparato digestivo, pero comprenden cerca de 33% de los cánceres de intestino delgado. Alcanzan su frecuencia máxima durante la sexta década de la vida. La mayor parte de los casos manifiesta síntomas de obstrucción, hemorragia aguda o crónica o pérdida de peso. Se recomienda la resección para contener los síntomas. Los beneficios del tratamiento complementario después de la resección de los tumores en estadios II o III se desconocen, pero por lo general se utiliza quimioterapia activa en el cáncer colorrectal. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen mayor riesgo de padecer adenocarcinoma de intestino delgado, por lo general en el ileon. Algunas veces es difícil distinguirlo de una estenosis fibrosa por otra enfermedad. El adenocarcinoma de intestino delgado en pacientes jóvenes o en aquellos con antecedentes heredofamiliares de adenocarcinoma extracolónico o de aparato digestivo se deben someter de inmediato a estudios en busca de síndrome de Lynch. En este síndrome aumenta el riesgo de adenocarcinoma de intestino delgado, que se observa en 4 a 8% de estos pacientes. Según las guías de NCCN, los pacientes con síndrome de Lynch se deben vigilar periódicamente por medio de esofagogastroduodenoscopia (EGD) y duodenoscopia extendida o endoscopia capsular, pero no existen estudios clínicos aleatorizados apoyando estos estudios de intestino delgado.

2. Linfomas del intestino delgado

Los linfomas pueden originarse en forma primaria en el tubo digestivo o afectarlo de manera secundaria en pacientes con enfermedad diseminada. En países occidentales, los linfomas gastrointestinales primarios constituyen 5% de los linfomas y 20% de las afecciones malignas del intestino delgado. Ocurren más a menudo en el intestino delgado. Hay una mayor incidencia de linfomas de intestino delgado en individuos con sida, tratamiento inmunodepresor y enfermedad de Crohn. El subtipo histológico más común es el linfoma no Hodgkin extraganglionar de células B de la zona marginal (MALT). Los linfomas de células T asociados con enteropatías parecen ir en aumento en Estados Unidos. Están asociados con el diagnóstico de enfermedad celiaca. En el Medio Oriente, los linfomas pueden surgir en situaciones de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. Otros tipos de linfomas intestinales incluyen al linfoma primario de células foliculares, linfoma de células del manto y el linfoma de Burkitt (cap. 13).

Los signos o síntomas de presentación del linfoma primario de intestino delgado incluyen dolor abdominal, pérdida de peso, náusea y vómito, distensión, anemia y sangre oculta en heces. Rara vez hay fiebre. La enteropatía con pérdida de proteínas puede causar hipoalbuminemia, pero son infrecuentes otros signos de malabsorción. La radiografía con bario o la enterografía con CT ayudan a localizar el sitio de la lesión. Para el diagnóstico es necesaria la biopsia endoscópica, percutánea o laparoscópica. Son necesarios los estudios de imágenes y la biopsia de médula ósea para determinar la etapa.

El tratamiento depende del subtipo histológico del tumor y el estadio de la enfermedad (cap. 13). La resección quirúrgica del linfoma intestinal primario, si es factible, puede ser apropiada para los tumores circunscritos. Aún no son claros los beneficios de la quimioterapia adyuvante en pacientes con enfermedad limitada (etapa IE) en quienes se practicó una resección con márgenes negativos. Se debe considerar la aplicación de radiación locorregional si los márgenes quirúrgicos son positivos. Los pacientes con enfermedad más extensa se tratan de acuerdo con histología del tumor.

3. Tumores carcinoides intestinales

Generalidades

Los carcinoides gastrointestinales son tumores neuroendocrinos, a menudo de crecimiento lento, que representan un tercio de las neoplasias que se originan en el intestino delgado. Los tumores carcinoides gastrointestinales ocurren con mayor frecuencia en el intestino delgado (45%), pero también se encuentran en el recto (20%), apéndice (17%) y colon (11%), en tanto que el resto ocurre en el estómago (<10%; véase antes Tumores carcinoides gástricos). Los carcinoides pueden contener diversas hormonas, incluidas serotonina, somatostatina, gastrina y sustancia P, que pueden secretarse o no. Los tumores carcinoides por lo general exhiben inmunorreactividad a cromogranina A.

Los carcinoides de intestino delgado surgen con mayor frecuencia en el íleon distal, a menos de 60 cm de la válvula ileocecal. Hasta 30% son multicéntricos. Aunque muchos carcinoides parecen inactivos, las tasas totales de supervivencia a cinco años de pacientes con carcinoides de intestino delgado locorregionales y metastásicos son cercanas a 65 y 35%, respectivamente. El riesgo de diseminación metastásica aumenta con tumores ≥1 cm y >2 cm, así como con la invasión más allá de muscular propia. Muchos carcinoides pequeños se detectan de manera accidental durante una endoscopia o autopsia. Es imposible distinguir los casos benignos de los malignos únicamente por medio de examen histológico. En 0.3% de las apendicectomías se identifican carcinoides del apéndice, casi siempre de manera accidental. Cerca de 80% de estos tumores mide menos de 1 cm y 90% menos de 2 cm. Sin embargo, en pacientes con tumores carcinoides de apéndice >2 cm, cerca de 90% desarrollan metástasis nodales y distantes; en estos casos, se recomienda la hemicolectomía derecha. La invasión linfática, lesiones en los ganglios linfáticos o el mesoapéndice, bordes positivos y un tumor de alta malignidad también constituyen indicaciones para realizar una hemicolectomía en lugar (o además de) de una apendicectomía.

Por lo general, los carcinoides rectales se identifican de manera incidental como nódulos submucosos durante una proctoscopia y a menudo se extirpan en forma local mediante biopsia o polipectomía de asa antes de que se conozca el diagnóstico histológico. Por lo general se recomienda la ecografía endorrectal para establecer el tamaño, presencia y profundidad de la invasión, y la presencia de metástasis de ganglios linfáticos. Los carcinoides rectales <1 cm casi nunca producen metástasis y es eficaz la excisión endoscópica local o transanal. Los tumores más grandes se asocian con desarrollo de metástasis en 10% de los casos. Por tanto, en pacientes en buen estado y con tumores carcinoides rectales >1 o 2 cm o con características de alto riesgo (como invasión de la muscular propia o evidencia de afectación de ganglios), o ambas, está indicada una operación más amplia para la resección del cáncer.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mayoría de las lesiones menores de 1 a 2 cm son asintomáticas y difíciles de detectar por endoscopia o estudios de imagen. Los carcinoides generan, por extensión local o metástasis a los ganglios linfáticos mesentéricos, una reacción fibroblástica con contracción y curvatura del intestino o confinamiento de los vasos mesentéricos. Los carcinoides de intestino delgado se acompañan a veces de dolor abdominal, hemorragia, obstrucción o infarto intestinal. Los carcinoides de apéndice y recto casi siempre son pequeños y asintomáticos, pero las lesiones grandes pueden causar hemorragia, obstrucción o alteración de los hábitos intestinales. Menos de 10% de los pacientes padece síndrome carcinoide. Más de 90% de los sujetos con síndrome carcinoide exhibe metástasis hepática, casi siempre por carcinoides originados en intestino delgado. Cerca de 10% de los individuos con síndrome carcinoide tienen tumores bronquiales u ováricos primarios sin metástasis hepáticas. El síndrome carcinoide es secundario a la secreción de mediadores hormonales en el tumor; sus manifestaciones comprenden rubor facial, edema de cabeza y cuello (sobre todo en el carcinoide bronquial), cólicos abdominales y diarrea, broncoespasmo, lesiones cardiacas (estenosis o insuficiencia pulmonar o tricuspídea en 10 a 30%) y telangiectasias.

B. Datos de laboratorio

La cromogranina A (CgA) sérica se eleva en presencia de la mayor parte de los tumores neuroendocrinos, aunque se desconoce su sensibilidad para pequeños tumores carcinoides localizados. Casi 90% de pacientes con carcinoide de intestino delgado avanzado tienen CgA elevada. En enfermos con carcinoide metastásico se encuentran elevadas las concentraciones urinarias de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y de serotonina plaquetaria; sin embargo, tales pruebas son menos sensibles que la CgA. En el síndrome carcinoide aumenta la 5-HIAA urinaria. Los pacientes con síntomas excretan por lo general más de 25 mg de 5-HIAA por día en la orina. Como ciertos alimentos y fármacos pueden interferir con las concentraciones de 5-HIAA, éstos deben interrumpirse 48 horas antes de la recolección de orina de 24 horas. Estos pacientes no deben consumir aguacate, plátano, melón, berenjena, piña, ciruela, jitomate, plátano macho, kiwi, dátil, toronja, melón chino, nuez de Castilla, pecana ni beber alcohol o café ni fumar. Los medicamentos que interfieren con la concentración de 5-HIAA comprenden paracetamol, efedrina, diacepam, nicotina, glicerilguayacolato y fenobarbital.

C. Estudios de imagen

La CT de abdomen puede mostrar una tumoración mesentérica con fijación del intestino, linfadenopatía y metástasis hepáticas. La CT abdominal o enterografía pueden revelar torceduras en el intestino, pero como la lesión es extraluminal, es posible que el diagnóstico pase desapercibido durante varios años. La gammagrafía para receptores de somatostatina es positiva hasta en 90% de los pacientes con carcinoide metastásico y es una herramienta habitual para la estadificación. La mayoría de los pacientes con síndrome carcinoide tiene metástasis hepáticas en las imágenes abdominales.

Tratamiento y resultados

Los carcinoides del intestino delgado son tumores de crecimiento lento con muy poca actividad de diseminación. En individuos con afectación limitada al intestino delgado debe realizarse una extirpación local. No se ha demostrado la participación del tratamiento adyuvante tras la resección completa. La tasa de supervivencia a cinco años para pacientes en etapas I y II son 96 y 87%, respectivamente. En pacientes con enfermedad susceptible de resección y con afección de ganglios linfáticos (etapa III), la supervivencia a cinco años es de 74%; sin embargo, casi 25 años después, menos de 25% permanece sin enfermedad. Incluso las personas con metástasis pueden tener una evolución lenta con una supervivencia a cinco años de 43 por ciento.

En pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento siempre se había diferido hasta que se observaran síntomas, aunque un estudio fase III con asignación al azar, con grupo testigo con placebo, demostró que el inicio temprano de un análogo de la somatostatina difería el tiempo de progresión de las metástasis hepáticas, en comparación con el placebo (14.3 contra seis meses, respectivamente). Los agentes convencionales de quimioterapia citotóxica no logran respuestas significativas en tumores carcinoides y no se han asociado con mejores resultados. En el estudio clínico de fase III, con asignación al azar, RADIANT-2, se demostró una supervivencia bastante más prolongada sin enfermedad utilizando al inhibidor de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), everolimús, en comparación con (16.4 en comparación con 11.3 meses, respectivamente) pero no llegó al límite preespecificado para ser significativo. Los análogos radiomarcados de la somastatina son utilizados en Europa y están bajo investigación en Estados Unidos como otra modalidad de tratamiento para pacientes con tumores carcinoides avanzados positivos al receptor de somatostatina. En pacientes con metástasis la cirugía debe enfocarse a la paliación de los síntomas obstructivos o de la hemorragia. Está indicado realizar periódicamente ecocardiografías y estudios cardiológicos a los pacientes con síndrome carcinoide, cuando aparecen síntomas cardiacos y antes de cualquier cirugía programada mayor.

En pacientes con síndrome carcinoide, el octreótido, análogo de somatostatina, en dosis de 150 a 250 μg por vía subcutánea tres veces al día, o administrado en formulación intramuscular de depó- sito con acción prolongada, inhibe la secreción hormonal del tumor carcinoide. Esto produce un gran alivio sintomático del síndrome carcinoide, incluidos la diarrea o el rubor, en 90% de los pacientes por una mediana de un año. Después, muchos pacientes ya no responden al octreótido. En determinados pacientes con síndrome carcinoide resistente, la resección de las metástasis hepáticas puede lograr mejoría notable. La oclusión de la arteria hepática, los procedimientos citorreductores hepáticos y la quimioterapia podrían brindar alivio sintomático a algunos enfermos con metástasis hepática. Los estudios sobre radioterapia con receptores peptídicos, que consta de análogos de somatostatina conjugados a un isótopo radiactivo como itrio-90 o lutesio-177, se están llevando a cabo en pacientes con tumores neuroendócrinos metastásicos de intestino delgado con base en la evidencia preliminar de su actividad antitumoral.

4. Sarcoma de intestino delgado

La mayor parte de los sarcomas de intestino delgado se origina a partir de tumores del estroma (GIST) con tinción positiva para CD117; una pequeña proporción se origina a partir de tumores del músculo liso (leiomiosarcoma) (véase antes Tumores mesenquimatosos gastrointestinales).

Con anterioridad, el sarcoma de Kaposi era una complicación frecuente del sida, pero su frecuencia disminuyó gracias al tratamiento antirretroviral. También puede ocurrir cuando se establece la inmunodepresión después de un trasplante de órgano. Es causado por la infección por virus del herpes humano 8 (HVV8, human herpesvirus 8). Las lesiones aparecen en cualquier sitio del intestino. Las anomalías viscerales casi siempre se asocian con cáncer cutáneo. La mayor parte de las lesiones son silenciosas desde el punto de vista clínico, pero las tumoraciones grandes pueden ser sintomáticas. El mejor tratamiento de las lesiones extensas es la quimioterapia sistémica mediante tratamiento con un solo fármaco o con combinaciones de doxorrubicina pegilada (Doxil), paclitaxel, vincristina, bleomicina o etopósido. La cirugía o la radiación pueden estar indicadas para lesiones aisladas de alto riesgo.

CÁNCER COLORRECTAL

Generalidades

El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. Alrededor de 6% de los estadounidenses presenta cáncer colorrectal y 40% de ellos muere por la enfermedad. Se calcula que en 2014 ocurrieron unos 96 830 nuevos casos de cáncer de colon y 40 000 nuevos casos de cáncer rectal en Estados Unidos, con una tasa combinada de 50 310 muertes. Entre los años 1996 y 2010, la mortalidad disminuyó en 46%. Durante el mismo periodo, el porcentaje de pacientes de 50 años de edad o mayores que fueron sometidos a detección en busca de cáncer colorrectal se incrementó a 66.1 por ciento.

Casi todos los cánceres colorrectales son adenocarcinomas, que tienden a formar masas exofíticas voluminosas o lesiones anulares constrictoras. Se piensa que la mayor parte de los cánceres colorrectales se origina a partir de la transformación maligna de un pólipo adenomatoso (adenoma tubular, tubulovelloso o velloso) o un pólipo serrado (pólipo hiperplásico, adenoma serrado típico o adenoma serrado sésil). Los pólipos “avanzados” (es decir, pólipos que miden cuando menos 1 cm, adenomas con características vellosas o displasia de alto grado, o pólipos de aspecto serrado con displasia) elevan el riesgo de padecer cáncer. Casi 85% de los cánceres colorrectales esporádicos surgen de pólipos adenomatosos y tienen pérdida funcional de uno o más genes supresores tumorales (p. ej., p53, APC o DCC) causada por una combinación de mutación espontánea de un alelo que se combina con inestabilidad cromosómica y aneuploidía (contenido anormal de DNA) que conduce a deleción y pérdida de heterocigosidad del otro alelo (p. ej., deleción 5q, 17q o 18p). La activación de oncogenes como K-ras y B-raf se observa en un conjunto de cánceres colorrectales, lo que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas descritas más adelante.

Cerca de 10 a 20% de los cánceres colorrectales se originan en pólipos serrados, la mayoría de los cuales tiene hipermetilación de las regiones promotoras ricas en CpG; esto inactiva el gen MLH1 que repara errores de mal apareamiento en el DNA, lo que causa inestabilidad de microsatélites y activación de mutaciones en el gen BRAF. Los cánceres de colon serrados tienen características clínicas y patológicas distintivas que incluyen contenido de DNA diploide, predominio en la parte proximal del colon, escasa diferenciación y pronóstico más favorable.

Hasta 5% de los cánceres colorrectales se producen por mutaciones hereditarias en la línea germinal que causan síndromes de poliposis (p. ej., poliposis adenomatosa familiar) o cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC o síndrome de Lynch). Estos trastornos se describen con más detalle en el capítulo 15.

Factores de riesgo

Varios factores incrementan el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal Algunos de estos factores son antecedente de enfermedad inflamatoria intestinal, tabaquismo, consumo de carnes rojas y enlatadas, consumo de alcohol, diabetes mellitus, inactividad física y obesidad. La identificación de estos factores y la consideración de este hecho influye en las medidas de detección. Sin embargo, 75% de todos los casos se presenta en personas que no manifiestan factores predisponentes conocidos.

A. Edad

La incidencia de cáncer colorrectal aumenta en forma súbita después de los 45 años y 90% de los casos ocurre en personas mayores de 50 años de edad.

B. Antecedentes familiares de neoplasia

En 20% de los pacientes con cáncer de colon hay antecedentes familiares de cáncer colorrectal. Se cree que en 20 a 30% de los cánceres colorrectales hay factores hereditarios; sin embargo, aún no se identifican los genes que causan la mayor parte de estos casos (en el cap. 15 se presenta una descripción de los síndromes de poliposis hereditaria). Alrededor de 6% de la población judía asquenazí tiene una mutación de sentido erróneo en el gen APC (APC I1307K) que confiere un riesgo un poco mayor de desarrollar cáncer colorrectal durante la vida (razón de probabilidades de 1.4 a 1.9), pero que en el estudio fenotípico parece cáncer colorrectal esporádico en lugar de poliposis adenomatosa familiar. Se dispone de detección genética y los pacientes que alojan la mutación ameritan pruebas intensivas de detección.

Un antecedente familiar de cáncer colorrectal o pólipos adenomatosa es uno de los factores de riesgo más importantes de cáncer colorrectal. El riesgo de cáncer de colon es proporcional al número y edad de los miembros en primer grado de la familia afectados con este padecimiento. Las personas con un familiar de primer grado con cáncer colorrectal tienen un riesgo casi dos veces mayor que el de la población general; sin embargo, el riesgo casi se cuadruplica si se diagnosticó el cáncer en el familiar <45 años de edad. Los pacientes con dos familiares de primer grado afectados tienen un riesgo cuatro veces mayor, o 25 a 30% durante la vida, de desarrollar cáncer de colon. Los familiares de primer grado de pacientes con pólipos adenomatosos tienen un incremento de riesgo del doble para padecer neoplasia colorrectal, en especial si tenían menos de 60 años cuando se detectaron los pólipos o si éstos tenían un tamaño de 10 mm o más.

C. Enfermedad intestinal inflamatoria

En pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, el riesgo de adenocarcinoma de colon se incrementa ocho años después de iniciarse la afectación (cap. 15).

D. Factores alimentarios y de estilo de vida y quimioprevención en el riesgo de cáncer colorrectal

En estudios epidemiológicos, las dietas con abundantes grasas y carne roja se asocian con mayor riesgo de adenomas y cáncer colorrectal, en tanto que las dietas con muchas frutas, verduras y fibra se asocian con menor riesgo. Sin embargo, estudios prospectivos no han mostrado una reducción en la recurrencia de pólipos adenomatosos o cáncer de colon con regímenes dietéticos con bajo contenido de grasa; ricas en fibra, frutas y verduras; o bien, que incluyan calcio, folato, betacaroteno, o complementos de vitaminas A, C, D y E.

En un metaanálisis de la US Preventive Services Task Force sobre estudios de cohorte y de casos y testigos se observó que el uso regular y prolongado (>6 años) de ácido acetilsalicílico (cuando menos 325 mg dos veces por semana) y antiinflamatorios no esteroideos está asociado con una disminución entre 22 y 33% del riesgo relativo de la incidencia de cáncer colorrectal. Dos estudios clínicos prospectivos ciegos mostraron que las dosis bajas diarias de ácido acetilsalicílico (80 a 325 mg) reducen el número de adenomas recurrentes luego de uno a tres años en pacientes con antecedente de adenomas o cáncer colorrectal. Sin embargo, dos estudios grandes, controlados y con asignación al azar en Estados Unidos, no demostraron una reducción de la incidencia de cáncer colorrectal en pacientes que tomaron dosis bajas de ácido acetilsalicílico durante un periodo de cinco a 10 años. El análisis retrospectivo de 964 pacientes con diagnóstico de cáncer colorrectal cuyo seguimiento formaba parte de la Nurses' Health Study o el Health Professionals Follow-Up Study demostró que el uso regular de ácido acetilsalicílico después del diagnóstico de cáncer colorrectal se acompaña de una mayor supervivencia específica para cáncer colorrectal y supervivencia global en el subgrupo (17%) de pacientes con tumores que albergan una mutación en el gen PIK3CA; este efecto no se observó en los pacientes con tumores tipo silvestre para PIK3CA. Puesto que el consumo prolongado del ácido acetilsalicílico se asocia con una baja incidencia de complicaciones graves (hemorragia gastrointestinal, apoplejía), la US Preventive Services Task Force concluyó que no se debe prescribir como fármaco quimiopreventivo en personas sin pólipos o con adenomas pequeños a menos que existan otras indicaciones médicas. En individuos con antecedente personal o familiar de cáncer o adenomas avanzados colorrectales se considera la administración prolongada del ácido acetilsalicílico en dosis bajas; sin embargo, no evita la necesidad de detección colonoscópica y vigilancia.

El análisis retrospectivo de estudios en fase III con asignación al azar y un metaanálisis han demostrado que los pacientes con mayores niveles de actividad física antes y después del diagnóstico redujeron su mortalidad específica por cáncer y su mortalidad por cualquier causa. En algunos estudios prospectivos se dice que la hipovitaminosis D reduce el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, ni el Instituto de Medicina ni el NCCN recomiendan en la actualidad realizar estudios para buscar hipovitaminosis D ni administrar vitamina D complementaria para reducir el riesgo de cáncer colorectal. Para los sobrevivientes de cáncer colorrectal se recomienda mantener un peso corporal y una dieta saludables, así como un estilo de vida con actividad física.

E. Otros factores

La incidencia de adenocarcinoma de colon es más alta en personas de raza negra que en caucásicas. No está claro si esto se debe a factores genéticos o socioeconómicos (p. ej., alimentación o acceso reducido a pruebas de detección).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los adenocarcinomas crecen con lentitud y pueden estar presentes durante varios años antes de que aparezca algún síntoma. Sin embargo, algunos tumores asintomáticos se pueden detectar por la presencia de sangre oculta en heces (véase más adelante Detección de neoplasias colorrectales). Los síntomas dependen de la localización del carcinoma. La pérdida crónica de sangre por cánceres del hemicolon derecho puede causar anemia ferropénica que se manifiesta por fatiga y debilidad. Sin embargo, es poco común la obstrucción colónica por el gran diámetro del hemicolon derecho y la consistencia líquida de la materia fecal. Las lesiones del hemicolon izquierdo a menudo afectan el intestino en forma circunferencial. Como este hemicolon tiene un diámetro más pequeño y la materia fecal es sólida, es posible que haya síntomas de obstrucción con dolor abdominal tipo cólico y cambio en el hábito intestinal. En ocasiones el estreñimiento se alterna con periodos de mayor frecuencia y evacuaciones disminuidas en su consistencia, que pueden tener estrías de sangre, aunque rara vez hay hemorragia de consideración. En los cánceres rectales (eFig. 39-4), los pacientes presentan tenesmo, urgencia y hematoquezia recurrente. Es raro que haya pérdida de peso. La exploración física suele ser normal, excepto en la enfermedad avanzada. Es posible palpar una tumoración en el abdomen. Es necesario examinar el hígado en busca de hepatomegalia, que sugiere diseminación metastásica. En cánceres de la porción distal del recto se realiza exploración digital para establecer si hay extensión al esfínter anal o fijación, que sugieran invasión del piso pélvico.

B. Datos de laboratorio

Se obtiene una biometría hemática completa en busca de anemia. Las pruebas de función hepática elevadas, en particular la fosfatasa alcalina, deben suscitar la sospecha de enfermedad metastásica. En todos los sujetos con cáncer colorrectal comprobado es necesario cuantificar el antígeno carcinoembrionario (CEA), pero éste no es apropiado para detección. Un valor preoperatorio de CEA >5 ng/ml es un indicador de mal pronóstico. Después de la resección quirúrgica completa deben normalizarse las concentraciones de CEA; la persistencia de valores altos sugiere continuación de la enfermedad y justifica valoración adicional.

C. Colonoscopia

La colonoscopia es el procedimiento diagnóstico de elección en pacientes con antecedente clínico que sugiera cáncer de colon o en enfermos con una anomalía sospechosa de cáncer en imágenes radiográficas (fig. 39-1) (eFig. 39-5). La colonoscopia permite realizar una biopsia para confirmación anatomopatológica de la afectación maligna. En quienes la colonoscopia no puede llegar al ciego (<5% de los casos) o cuando un tumor casi obstructor impide el paso del colonoscopio debe realizarse un estudio con enema de bario o colonografía con CT.

D. Estudios de imagen

Se requieren CT torácica, abdominal y pélvica para la estadificación preoperatoria. La CT puede demostrar metástasis distales, pero es menos precisa para determinar el nivel de extensión local del tumor (etapa T) o diseminación linfática (etapa N). La valoración intraoperatoria del hígado mediante palpación directa y ecografía es más precisa que el estudio con CT para identificar metástasis hepáticas. En el cáncer rectal (que en general se define como tumores que se originan a ≤12 cm proximal al margen anal), la MRI pélvica o la ecografía endorrectal permiten identificar la profundidad de penetración tumoral en la pared rectal (etapa T) y de los ganglios linfáticos perirrectales, lo que aporta información para la quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) y la cirugía. La PET no se usa en forma habitual para la estadificación o vigilancia de cánceres colorrectales.

Estadificación

El sistema TNM es la clasificación usual para la estadificación del cáncer colorrectal. Es importante hacer la estadificación, porque se correlaciona con la supervivencia prolongada del paciente y es útil para decidir qué sujetos deben recibir tratamiento adyuvante.

Diagnóstico diferencial

Los síntomas inespecíficos del cáncer colónico pueden confundirse con los del síndrome de colon irritable, enfermedad diverticular, colitis isquémica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis infecciosa y hemorroides. Es preciso descartar la neoplasia en cualquier paciente mayor de 40 años de edad que refiera un cambio en los hábitos intestinales, hematoquezia o que presente anemia ferropénica inexplicable o sangre oculta en heces.

Tratamiento

A. Cirugía

La resección del cáncer colónico o rectal primario es el tratamiento preferido en casi todos los pacientes con lesiones susceptibles de resección y que toleren la anestesia general. Para el cáncer de colon, muchos estudios han demostrado que la colectomía por cirugía de mínimo acceso, con asistencia laparoscópica tiene resultados y tasas de recurrencia semejantes a la colectomía abierta. Debe realizarse la disección regional de al menos 12 ganglios linfáticos para establecer el estadio, lo cual guía las decisiones sobre el tratamiento adyuvante.

Para el carcinoma rectal se recomienda la quimiorradiación preoperatoria (neoadyuvante) con 5-fluorouracilo para todos los tumores con ganglios positivos y para tumores T3 o mayores, debido al mayor riesgo de recurrencia local (véase más adelante). Después del tratamiento neoadyuvante, la estrategia quirúrgica depende del nivel del tumor proximal al margen anal, tamaño y profundidad de penetración, así como de las condiciones del paciente. Es importante asignar la etapa clínica mediante ecografía endorrectal o MRI con espiral endorrectal para guiar la conducta clínica. Puede practicarse una ablación transanal en pacientes elegidos de manera cuidadosa con tumores rectales T1 o T2 pequeños (<4 cm), movibles y bien diferenciados que se encuentran a menos de 8 cm del borde anal. Este método evita la laparotomía, conserva el recto y el esfínter anal y preserva la continencia intestinal normal. Todos los otros pacientes requieren resección anterior baja con anastomosis colorrectal, o resección abdominoperineal con colostomía, según sean la distancia del tumor a partir del borde anal y la extensión de la diseminación tumoral local. La disección cuidadosa de la totalidad del mesorrecto durante la cirugía disminuye las recurrencias locales a 5%. Al mejorar la técnica quirúrgica, por lo general es posible realizar una resección anterior baja siempre y cuando exista un margen cuando menos de 2 cm de tejido sano bajo el tumor. Aunque las resecciones anteriores bajas evitan una colostomía, se acompañan de más complicaciones posquirúrgicas inmediatas (p. ej., fuga a través de la anastomosis, dehiscencia, estenosis) y molestias en la defecación (p. ej., mayor frecuencia de defecaciones e incontinencia). En el cáncer de recto no resecable es posible la paliación del paciente con una colostomía de derivación o la colocación de una prótesis de alambre expandible.

B. Quimioterapia sistémica para cáncer de colon

Se ha demostrado que la quimioterapia y la radioterapia mejoran la supervivencia total y sin tumor en pacientes selectos con cáncer colorrectal, según la etapa.

No se recomienda tratamiento adyuvante gracias a la excelente tasa de supervivencia a cinco años (90 a 100%).

La tasa de supervivencia a cinco años es de 80%. En la mayor parte de los estudios clínicos con grupo testigo de cáncer de colon en etapa II no se ha demostrado beneficio con la quimioterapia adyuvante (véase Enfermedad en etapa III). Sin embargo, los pacientes por lo demás sanos con enfermedad en etapa II, que tienen el mayor riesgo de recurrencia (perforación, obstrucción, tumores T4 u obtención de menos de 12 ganglios linfáticos) podrían beneficiarse con la quimioterapia adyuvante. En dos estudios independientes de validación, la puntuación en la recurrencia de 12 genes (Oncotype DX® Colon) demostró cierta relación con el riesgo de recurrencia, pero no pronostica cuales pacientes obtendrán beneficios con quimioterapia complementaria.

Con la resección quirúrgica sola, la tasa anticipada de supervivencia a cinco años es de 30 a 50%. La quimioterapia adyuvante posoperatoria produce aumento significativo de la supervivencia sin enfermedad y de hasta 30% en la supervivencia general y se recomienda para todos los pacientes en buen estado general. Estudios grandes y bien diseñados de tratamiento adyuvante para cáncer colónico en etapa III informaron una tasa más alta de supervivencia sin enfermedad a cinco años para pacientes tratados hasta por seis meses después de la operación con una combinación de oxaliplatino, 5-fluorouracil y ácido folínico (conocido como tratamiento FOLFOX) (73.3%) en comparación con 5-fluorouracilo y ácido folínico (FL) solos (67.4%). La adición de oxaliplatino se acompaña de una mayor incidencia de diarrea, mielosupresión y neuropatía sensitiva periférica, todas éstas generalmente reversibles. Con base en estos estudios, en la actualidad FOLFOX es el tratamiento adyuvante preferido para la mayoría de los pacientes con enfermedad en etapa III (cuadro 39-11). La adición de un agente biológico (bevacizumab o cetuximab) al tratamiento FOLFOX no parece mejorar los resultados como tratamiento adyuvante.

Alrededor de 20% de los pacientes tiene una enfermedad metastásica al momento del diagnóstico inicial y, con el paso del tiempo, otro 30% presenta metástasis. Un subgrupo de estos individuos tiene enfermedad limitada susceptible de curación con la extirpación. En 35 a 55% de los casos, la resección de metástasis hepáticas o pulmonares aisladas puede proporcionar una supervivencia a largo plazo (mayor de cinco años). En quienes hay metástasis hepáticas no susceptibles de resección, las técnicas de ablación local (criocirugía, radiofrecuencia o coagulación con microondas, embolización, quimioterapia intraarterial hepática) pueden controlar el tumor a largo plazo. La mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica no tiene tumores susceptibles de resección (curables). En ausencia de otro tratamiento, la mediana de supervivencia es menor de 12 meses; sin embargo, con los tratamientos actuales la mediana de supervivencia se aproxima a los 24 meses. Los objetivos terapéuticos para pacientes con cáncer colorrectal metastásico son disminuir la progresión tumoral al tiempo que se mantiene una calidad de vida razonable por el mayor tiempo posible. En la actualidad, los regímenes de primera línea preferidos para pacientes con buena condición física son FOLFOX (adición de oxaliplatino al 5-fluorouracilo y ácido folínico) o bien FOLFIRI (adición de irinotecán al 5-fluorouracilo y ácido folínico). Por conveniencia puede usarse capecitabina oral (en lugar de 5-fluorouracilo y ácido folínico intravenosos) combinada con oxaliplatino, pero no se recomienda usar la combinación con irinotecán porque se incrementa la toxicidad (diarrea). Se ha demostrado que la solución IV de 5-fluouracilo combinado con oxaliplatino e irinotecano (FOLFOXIRI) obtiene una respuesta mayor que el FOLFIRI aislado, pero tiene más efectos secundarios. La adición de un agente biológico a la quimioterapia de combinación mejora las tasas de respuesta y la supervivencia general y se recomienda en el tratamiento de primera línea en pacientes adecuados. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF. El tratamiento combinado con bevacizumab y FOLFOX o FOLFIRI prolonga la supervivencia promedio dos a cinco meses, en comparación con cualquiera de los dos esquemas quimioterapéuticos solos (cuadro 39-11). El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra EGFR. Casi 35% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tiene mutaciones activadoras en los codones 12 y 13 del gen K-ras distales a EGFR y ellas son un marcador biológico de falta de respuesta al cetuximab y panitumumab, por lo que el uso de estos compuestos se limita a pacientes con tumores que tienen K-ras de tipo nativo. En enfermos en etapa 4 con tumores nativos con respecto a K-ras, la adición de panitumumab o cetuximab a FOLFOX o FOLFIRI prolonga la supervivencia en cerca de cuatro meses. El bevacizumab puede ocasionar graves efectos secundarios, entre ellos fenómenos tromboembólicos arteriales, perforación intestinal o hemorragia grave en 5% de los pacientes. Los agentes dirigidos contra EGFR producen un exantema acneiforme en la mayoría de los pacientes. El cetuximab causa reacciones graves de infusión en 2 a 5% de los pacientes.

Cuando la enfermedad progresa a pesar del tratamiento con FOLFOX o FOLFIRI (a menudo junto con bevacizumab o un anticuerpo dirigido contra EGFR), el tratamiento se cambia al régimen alterno; los pacientes pueden responder al régimen alterno, lo que prolonga la supervivencia promedio a más de 20 meses. Cuando el cáncer avanza después de un régimen de primera línea con oxaliplatino, la adición de un antiangiógeno nuevo, aflibercept, al regimen FOLFIRI, mejoró considerablemente la supervivencia en comparación con la administración del régimen FOLFIRI más placebo en el estudio clínico con asignación al azar de fase III VELOUR, obteniendo una supervivencia media de 13.5 en comparación con 12.1 meses, respectivamente. Este beneficio se conservó en el subgrupo que recibió bevacizumab previamente. El novedoso fármaco antiangiogénico, aflibercept, está aprobado por la FDA para usarse en segunda línea para el cáncer colorrectal en combinación con FOLFIRI. El hecho de prolongar el bevacizumab con quimioterapia de segunda línea una vez que la enfermedad avanzó con un régimen de primera línea con bevacizumab, también mejoró el resultado en comparación con lo que sucedió suspendiendo el bevacizumab en el estudio clínico con asignación al azar de fase III ML18147. El tratamiento paliativo con un solo fármaco, con cetuximab o panitumumab puede beneficiar a los enfermos con tumores que conservan el K-ras nativo y cuya enfermedad avanzó después de la quimioterapia de primera y segunda líneas. El inhibidor de cinasas múltiples, regorafenib, fue aprobado por la FDA en 2012 para pacientes con cáncer colorrectal metastásico después de su progresión con regí- menes estándar, con base en los resultados del estudio CORRECT de fase III con asignación al azar que demostró una mejor supervivencia general, comparada con la del placebo. En el año 2015 la FDA aprobó el uso de trifluridina/tipiracilo (TAS-102) para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con quimioterapia con fluoropirimidina-oxaliplatino-irinotecán y con un producto biológico antagonista de VEGF y, si era un cáncer silvestre KRAS, un anticuerpo monoclonal antagonista de EGFR. Se observó que ocasionaba mejoría en la supervivencia general (7.1 en comparación con 5.3 meses comparado con placebo). En el estudio clínico de fase III RAISE, la administración de FOLFIRI combinado con ramucirumab, anticuerpo monoclonal que inhibe la unión del ligando VEGF con el receptor 2 de VEGF, demostró una mayor supervivencia global y libre de enfermedad frente al FOLFIRI aislado en el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Es importante considerar la posibilidad de inscribir en un estudio clínico a los pacientes que no toleran el tratamiento, aquellos que no son elegibles para recibir el tratamiento tradicional o aquellos en quienes avanza la enfermedad.

No se sabe si la adición de un anti-EGFR (en pacientes con tumor tipo silvestre K-ras) o un anti-VEGF sea mejor que el tratamiento de primera línea. Tampoco se sabe si el hecho de prolongar el bevacizumab en lugar de cambiar por aflibercept o un anti-EGFR (en pacientes con tumor tipo silvestre para K-ras) con quimioterapia de segunda línea logrará mejores resultados. Existe un estudio de fase III en el que se asignó a los pacientes al azar para recibir cetuximab o bevacizumab además de quimioterapia tradicional de primera línea (FOLFIRI o FOLFOX) (CALGB 80405) en el que se demostró que el tratamiento de primera línea con estas sustancias biológicas tiene como resultado desenlaces similares. En varios estudios se ha demostrado que la combinación de anti-EGFR y anti-VEGF con quimioterapia tiene peores resultados. Este desenlace da de qué pensar, pues demuestra la complejidad de las vías de señales involucradas.

Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuyos tumores albergan una mutación en el oncogen B-raf (aproximadamente 8% de los cánceres metastásicos) tienen un pronóstico mucho más sombrío que aquellos con tumores tipo silvestre para B-raf. A diferencia de las mutaciones activadoras de K-ras, los estudios clínicos de fase III con asignación al azar indican beneficios potenciales con cetuximab o panitumumab combinados con quimioterapia en los pacientes cuyor tumores albergan una mutación activadora de B-raf (que casi nunca coexiste con mutaciones de K-ras).

C. Tratamiento neoadyuvante y adyuvante para cáncer rectal

En comparación con el cáncer colónico, el rectal tiene menores tasas de supervivencia prolongada y tasas mucho más altas de recurrencia tumoral local (aproximadamente 25%) con la cirugía sola, lo que se atribuye en parte a la dificultad para obtener márgenes quirúrgicos adecuados en la resección y a la falta de recubrimiento seroso del recto. Cuando los estudios de imágenes iniciales sugieren enfermedad en etapa I, puede realizarse primero la operación (véase antes Cirugía). Para tumores en etapas II y III, según estadificación clínica (incluyendo ecografía endorrectal o MRI pélvica), la quimiorradiación preoperatoria con 5-fluorouracilo o capecitabina como agente sensibilizador a la radiación mejora la tasa de supervivencia sin enfermedad y disminuye la recurrencia pélvica (cuadro 39-11). La quimiorradiación preoperatoria es mejor que la posoperatoria y tiene tasas de recurrencia local y de toxicidad más bajas, como se demostró en el estudio CAO/ARO/AIO-94 de fase III con asignación al azar. Después de la resección quirúrgica con ablación total del mesorrecto (véase antes Cirugía) se recomienda un tratamiento adyuvante basado en 5-fluorouracilo (casi siempre con el régimen FOLFOX extrapolado por sus beneficios en pacientes con cánceres de colon en etapas similares) por un total de seis meses de tratamiento perioperatorio, que incluye la quimiorradiación neoadyuvante.

Vigilancia después de la resección

Los enfermos que se sometieron a resecciones curativas se vigilan muy de cerca a fin de identificar recurrencia sintomática o asintomática del tumor que en un número pequeño de pacientes puede extirparse con fines curativos. Es necesario valorar a los pacientes cada tres a seis meses durante dos años y después cada seis meses para un total de cinco años mediante interrogatorio, exploración física y seguimiento de laboratorio, incluyendo concentraciones séricas de CEA. La NCCN y la ASCO recomiendan CT de vigilancia de tórax, abdomen y pelvis anual hasta cinco años después de la resección en pacientes con riesgo elevado en etapa II y en todos los pacientes de etapa III. Los pacientes a los que se practicó colonoscopia preoperatoria deben someterse a otra colonoscopia un año después de la resección quirúrgica. Los pacientes que no se sometieron a este procedimiento endoscópico completo antes de la operación, deben realizarlo en los tres a seis meses siguientes a la operación para descartar otras neoplasias colorrectales sincrónicas. Si la colonoscopia no detecta nuevos pólipos adenomatosos un año después de la operación, debe practicarse colonoscopia de vigilancia cada tres a cinco años después de eso para buscar pólipos metacrónicos o cáncer. Por la elevada incidencia de recurrencia tumoral local en pacientes con cáncer rectal, también puede realizarse periódicamente la vigilancia proctoscópica del sitio anastomótico en la resección anterior baja. El nuevo inicio de síntomas o el incremento de CEA justifican investigar con CT de tó- rax, de abdomen y pélvica, y con colonoscopia en busca de un nuevo tumor primario o enfermedad recurrente o metastásica metacrónica factible de tratamiento paliativo o curativo. En individuos con CEA creciente y CT que no revele datos, un estudio PET puede ser más sensible para identificar enfermedad metastásica oculta.

Pronóstico

El determinante más importante de la supervivencia a largo plazo en el cáncer de colon es la etapa de la enfermedad cuando se presenta: etapa I, >90%; etapa II, 70 a 85%; etapa III, con menos de cuatro ganglios linfáticos positivos, 67%; etapa III, con más de cuatro ganglios linfáticos positivos, 33%, y etapa IV, 5 a 7%. Los cánceres rectales tienen un peor pronóstico para cada etapa. En individuos cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento se requieren esfuerzos meticulosos en el cuidado paliativo (cap. 5).

Detección de neoplasias colorrectales

Es ideal realizar pruebas de detección de cáncer colorrectal porque es una enfermedad frecuente, letal casi en 50% de los casos y, no obstante, susceptible de curación si se detecta a tiempo. Más aún, casi todas las neoplasias surgen de pólipos adenomatosos benignos o serrados que en el curso de muchos años progresan a cáncer y se ha demostrado que la extirpación de los pólipos evita la mayor parte de los cánceres. La United States Preventive Services Task Force, la Agency for Health Care Policy and Research, la American Cancer Society y todas las sociedades profesionales de gastroenterología y cirugía colorrectal apoyan las pruebas de detección de cáncer de colon y recto. Aunque hay un debate constante sobre los medios más económicos de ofrecer a la población las pruebas de detección, se acepta de manera unánime que a todo paciente mayor de 50 años de edad debe ofrecerse algún tipo de detección. Varios análisis sugieren que la detección es rentable.

Es importante que quienes proporcionan atención primaria conozcan los méritos relativos de las diversas opciones y las analicen con sus pacientes. Gracias a que cada vez hay más conciencia entre los médicos y la población sobre la importancia de la detección sistemática, 65% de los pacientes de 50 a 75 años de edad se ha sometido a este tipo de pruebas. Hablar con el paciente y motivarlo son los factores más importantes para lograr que cumpla con los programas de detección.

En el cuadro 39-5 se enumeran las recomendaciones para realizar la detección según la US Multisociety Task Force. La detección se recomienda para todos los varones y mujeres entre 50 y 75 años de edad que tengan un riesgo promedio para desarrollar cáncer. Algunos lineamientos recomiendan la detección en personas de raza negra desde los 45 años de edad. La posibilidad de daño por la detección debe sopesarse contra la probabilidad de un beneficio, sobre todo en pacientes ancianos con enfermedades concomitantes y menor esperanza de vida. Aunque no se recomienda la detección habitual para adultos mayores de 75 años, puede considerarse en casos individuales de pacientes entre 76 y 85 años con excelente salud y buen estado funcional. Los pacientes con familiares de primer grado con alguna neoplasia colorrectal (cáncer o pólipos adenomatosos) tienen mayor riesgo; en estos individuos se recomienda una detección más temprana y frecuente (de preferencia con colonoscopia). En el capítulo 15 se describen las recomendaciones para realizar la detección en familias con síndromes hereditarios de cáncer o enfermedad intestinal inflamatoria. Para los sujetos con un riesgo promedio de padecer cáncer colorrectal, se decriben las recomendaciones de la Task Force más adelante. Los estudios de detección se clasifican en dos amplias categorías: análisis de las heces y exámenes que visualizan la estructura del colon por medio de inspección endoscópica directa o imágenes radiográficas.

A. Análisis de las heces

Casi todos los cánceres colorrectales y algunos adenomas grandes causan un aumento en la pérdida crónica de sangre. Existen numerosos análisis comerciales para buscar sangre oculta en heces fecales con diversas sensibilidades y especificidades para neoplasia colorrectal. Éstos comprenden los análisis con guayaco (Hemoccult I y II, y Hemoccult SENSA) que reconocen actividad de la seudoperoxidasa del grupo hem o la hemoglobina y análisis inmunoquímicos fecales (FIT, fecal inmunochemical tests) que identifican globina humana.

Cuando se aplica la prueba de sangre oculta en heces a la población general como parte de programas de detección, 2 a 6% de las pruebas resultan positivas. De aquellos individuos con resultados positivos, 5 a 18% tienen cáncer colorrectal que probablemente se encuentre en etapas iniciales (etapa I o II).

Para la detección óptima es necesaria la detección anual. Una tarjeta se prepara con muestras de tres evacuaciones consecutivas. Para disminuir el riesgo de obtener resultados positivos falsos, el paciente se debe abstener de consumir ácido acetilsalicílico (a dosis mayor de 325 mg diarios), AINES, carne roja, pollo, pescado y vegetales con actividad de peróxido (rábanos) durante 72 horas. La vitamina C en ocasiones provoca resultados negativos falsos. Las laminillas se deben fijar en los primeros siete días después de preparadas. La sensibilidad publicada para una sola prueba del guayaco para detectar cáncer colorrectal es variable, pero es inferior para Hemoccult II (35%) que para Hemoccult SENSA (65%). En un metaanálisis de cuatro estudios clínicos grandes, prospectivos, longitudinales de detección anual o bianual con Hemoccult I o II, la reducción de la mortalidad por cáncer colorrectal fue de 25% en aquellos individuos que tuvieron apego a la detección regular.

En el comercio se encuentran disponibles varios FIT. Estas pruebas son muy específicas para la detección de globina humana y, por tanto, eliminan la necesidad de restricciones dietéticas antes de realizar la prueba. En 19 estudios clínicos, la sensibilidad y especificidad acumuladas de FIT para cáncer colorrectal en pacientes con riesgo promedio fue de 79 y 94%, respectivamente. El intervalo óptimo (anual o cada dos años) y el número de muestras (una o dos) que se requieren para una prueba FIT óptima no se ha determinado. En los estudios clínicos en los que se compara la FIT con la prueba de guayaco, la FIT tiene una sensibilidad cuando menos similar a la de Hemoccult SENSA para detectar cáncer (60 a 85%) con mayor especificidad. Puesto que las FIT no se alteran con la alimentación o los fármacos y su precisión es mayor, se han utilizado cada vez más en lugar de la prueba del guayaco pese a su costo un poco mayor (10 a 20 dólares). Se están realizando estudios con asignación al azar y grupo testigo para comparar una única colonoscopia contra la prueba FIT como medio de detección del cáncer colorrectal. Los resultados preliminares del estudio ColonPrev encontraron una mayor participación en los pacientes destinados en forma aleatoria a la prueba FIT (34%) en comparación con los que se destinaron a la colonoscopia (25%). Entre los pacientes que participaron en la detección sistemática, la proporción con neoplasia avanzada (cáncer colorrectal o adenomas avanzados) fue mucho mayor en el grupo sometido a colonoscopia (10.3%) en comparación con el grupo sometido a FIT (2.7%).

La US Multi-Society Task Force subraya que el objetivo principal de los estudios de detección debe ser prevenir el cáncer de colon. Es por esta razón que la menor sensibilidad de las pruebas de sangre oculta en heces para una neoplasia avanzada (cáncer y pólipos adenomatosos avanzados) las convierte en un método menos atractivo para la detección en la población que los estudios endoscópicos o radiográficos. En la actualidad, los análisis de sangre oculta en heces fecales son más adecuados en ambientes en donde los recursos sanitarios son más limitados o en pacientes que desean un método de detección sin penetración corporal. La Task Force recomienda utilizar pruebas con mayor sensibilidad para cáncer colorrectal (Hemoccult SENSA o FIT) en lugar de las pruebas menos sensibles (Hemoccult II). Cualquiera que sea la prueba utilizada en las heces, el paciente debe saber que tiene que someterse a estudios anuales para obtener los mayores beneficios de los estudios de detección y que un resultado positivo requiere la realización de una colonoscopia durante la cual se extirpan los pólipos identificados. Si la colonoscopia no revela neoplasia colorrectal, el siguiente estudio de detección del cáncer colorrectal se puede diferir 10 años. En un metaanálisis de cuatro estudios grandes, prospectivos y longitudinales, la detección anual o cada dos años con Hemoccult o Hemoccult II redujo 25% la mortalidad por cáncer colorrectal entre los que aceptaron someterse en forma regular a estos estudios. No se han realizado estudios a largo plazo con pruebas más sensibles de las heces fecales (Hemoccult SENSA o FIT).

Las pruebas de DNA en heces identifican una variedad de genes mutados y marcadores génicos metilados, a partir de células tumorales exfoliadas. El panel para DNA fecal de primera generación disponible en el mercado identificó sólo la mitad de los cánceres. En el año 2014 la FDA aprobó una generación más nueva de análisis (registrado como “Cologuard”), que combinan pruebas de DNA fecal con una prueba inmunoquímica para hemoglobina en heces. En un estudio clínico prospectivo, comparativo, realizado en personas con riesgo promedio para cáncer colorrectal sometidos a colonoscopia, la sensibilidad para cáncer colorrectal para “Cologuard” fue de 92.3% en comparación con 73.8% para FIT, y la sensibilidad para adenomas >1 cm o pólipos serrados fue de 42.4% para “Cologuard” en comparación con 23.8% para FIT. Aunque la Multi-Society Task Force concluyó que el DNA en heces es una opción aceptable para la detección de cáncer colorrectal, la detección al nivel poblacional puede verse obstaculizada por su alto costo, requerimientos molestos para la obtención de heces y su transporte y una elevada tasa de resultados positivos falsos (10.2%).

B. Endoscopia de colon

El sigmoidoscopio flexible de 60 cm permite observar el rectosigmoide y el colon descendente. No se necesita sedación y en muchos centros el estudio es realizado por una enfermera especializada o el ayudante del médico. En 10 a 20% de los casos se identifican pólipos adenomatosos y cánceres colorrectales en 1%. El riesgo de alguna complicación grave (perforación) con el sigmoidoscopio flexible es menor de 1 por 10 000 pacientes. Un estudio clínico comparativo con asignación al azar, realizado en el año 2010 que incluyó a 170 000 participantes en el Reino Unido comparando la detección sistemática con una sola sigmoidoscopia flexible en comparación con la atención habitual confirmó una reducción de 50% en la frecuencia de cáncer colorrectal distal y una reducción de 43% de la mortalidad después de un seguimiento promedio de 11 años. Un estudio de 2012 en Estados Unidos con casi 155 000 participantes asignados al azar a detección por sigmoidoscopia o a la atención usual entre 1993 y 2001 informó de una reducción de 50% en la mortalidad por cáncer colorrectal distal en el grupo de sigmoidoscopia después de una mediana de seguimiento de 11 años.

La desventaja principal de realizar una detección con un sigmoidoscopio flexible es que no examina el colon proximal. La prevalencia de la neoplasia proximal respecto de la distal es mayor en individuos mayores de 65 años de edad, individuos de raza negra y mujeres. En el varón, casi 50% de las neoplasias avanzadas (cáncer, adenomas ≥1 cm, pólipos con histología vellosa o displasia maligna) se localiza en el colon proximal, en comparación con 60 a 70% en la mujer. Encontrar en la sigmoidoscopia un pólipo adenomatoso en el colon distal incrementa cuando menos dos veces la probabilidad de que exista una neoplasia avanzada en el colon proximal. Por lo tanto, los pacientes que tengan un pólipo adenomatoso de cualquier tamaño detectado mediante sigmoidoscopia deben posteriormente realizarse una colonoscopia para evaluar el colon proximal.

La colonoscopia permite examinar al colon completo. Además de detectar cánceres incipientes, hace posible extirpar pólipos adenomatosos por medio de biopsia o polipectomía, lo que al parecer reduce el riesgo de desarrollar cáncer con posterioridad. En los últimos 10 años se ha observado un aumento notable de la colonoscopia como método de detección y un descenso correspondiente de la sigmoidoscopia como método de estudio porque se acompaña de menores costos y porque se cree que la sigmoidoscopia es inferior a la colonoscopia. Casi 62% de los adultos en Estados Unidos se han sometido a colonoscopia en los últimos 10 años. Para la colonoscopia es necesario realizar una limpieza radical del intestino antes del examen. En la mayoría de los pacientes se utiliza sedación intravenosa a fin de reducir las molestias. La incidencia de complicaciones graves después de una colonoscopia (perforación, hemorragia, episodios cardiopulmonares) es de 0.1%. En los individuos asintomáticos de 50 a 75 años de edad sometidos a una colonoscopia de detección, la prevalencia de neoplasia avanzada es de 4 a 11% y la de cáncer de 0.1 a 1 por ciento.

Aunque se considera que este método es la prueba más sensible para descubrir adenomas y cáncer, no es infalible. En varios estudios se encontró una incidencia de cáncer colorrectal de 0.7 a 0.9% en los tres años siguientes a la práctica de una colonoscopia de detección; es decir, casi uno de cada 110 pacientes. Esto puede atribuirse a pólipos adenomatosos y serrados y a neoplasias en fase temprana no identificados durante la colonoscopia. Los estudios con colonoscopia consecutiva confirman que los endoscopistas pasan por alto 6 a 12% de los pólipos mayores de 1 cm y hasta 25% de los adenomas más pequeños. Los pólipos que son pequeños, planos o ubicados detrás de pliegues pasan inadvertidos con facilidad, en especial cuando la preparación previa es deficiente. De acuerdo con los estudios de cohorte y de casos y testigos en la población, la colonoscopia se asocia con una reducción de la incidencia y mortalidad del cáncer colorrectal, que son mayores en el colon distal respecto del colon proximal. Este fenómeno se puede atribuir al examen incompleto del colon proximal y a ciertas diferencias entre el colon proximal y el distal, como una preparación previa menos eficaz, técnica colonoscópica subóptima y mayor prevalencia de pólipos serrados y adenomas planos. Estos últimos son más comunes de lo que se pensaba, es más probable que contengan una anomalía avanzada y son más difíciles de identificar que los pólipos elevados (sésiles o pediculados). Con el fin de mejorar la precisión diagnóstica, la seguridad y el bienestar del paciente, este estudio debe realizarse después de una preparación intestinal óptima y lo debe llevar a cabo un endoscopista entrenado que examine con tiempo suficiente (cuando menos 7 min) el colon en forma detallada (en especial el colon proximal) mientras retira el endoscopio.

C. Exámenes radiográficos del colon

La CT helicoidal con reconstrucción computarizada de imágenes permite obtener proyecciones bidimensionales y tridimensionales de la luz del colon que simulan una visualización del colon (colonoscopia virtual). Para este tipo de colonografía también es necesario limpiar el intestino de la misma manera que en la colonoscopia e insuflar aire dentro del colon a través de una sonda rectal, lo que a menudo causa molestias. Sin embargo, este examen es rápido y no requiere sedación ni medio de contraste intravenoso. Su riesgo inmediato es mínimo, aunque existe cierta controversia acerca de la posibilidad de ocasionar otros problemas a largo plazo por la exposición a las radiaciones durante la tomografía. En estudios grandes se ha comparado la precisión de la colonoscopia virtual con la de la colonoscopia real para estudiar esta región. Con el uso de los programas computacionales actuales para obtener imágenes con exploradores helicoidales y detectores múltiples, la sensibilidad es mayor de 95% para reconocer cáncer y mayor de 84 a 92% para identificar pólipos ≥10 mm. La sensibilidad para detectar pólipos de 6 a 9 mm varía de 57 a 84%. Para los pólipos de 5 mm o menos, la sensibilidad es muy reducida.

Los pacientes sometidos a detección mediante colonografía con CT deben recibir atención apropiada. En ausencia de pólipos, el intervalo para repetir el examen no se ha precisado, pero quizá cinco años son razonables. Los pacientes con pólipos ≥10 mm deben referirse para realizar una colonoscopia con polipectomía en virtud de la prevalencia tan elevada (30%) de patología avanzada (cáncer, displasia de alto grado o características vellosas) dentro de estos pólipos. El tratamiento ideal de los pacientes con pólipos que miden menos de 10 mm es controversial. La US Multi-Society Task Force recomienda en la actualidad ofrecer la colonoscopia con polipectomía a los pacientes con uno o más pólipos de 6 a 9 mm. Los sujetos que la rechazan o los que tienen mayor riesgo de padecer carcinoma se deben someter a una colonografía con CT tres a cinco años después. En la actualidad no existe consenso sobre la conducta diagnóstica y terapéutica en los pacientes con pólipos menores de 6 mm; sin embargo, algunos radiólogos ni siquiera reportan estos resultados.

El enema de bario de doble contraste era una buena técnica de detección puesto que se realizaba en casi todas las instituciones y era relativamente barata e inocua. Sin embargo, en comparación con la colonografía virtual, es más prolongado y difícil de realizar, más molesto y menos preciso. Si bien se incluye aún dentro de las opciones recomendadas para la detección, lo ha sustituido la colonogragía virtual en las instituciones que cuentan con este estudio. Un estudio clínico multicéntrico demostró que la sensibilidad del enema con bario es de solo 50% para pólipos de 1 cm o mayores y de 55 a 85% para el cáncer incipiente en comparación con la colonoscopia. Actualmente el colon por enema se recomienda cuando se desea realizar una detección sistemática de todo el colon y no se cuenta con una persona con experiencia en colonografía por CT y el paciente no puede o no desea someterse a una colonoscopia.

Cuándo referir

• Los pacientes con síntomas (cambios en los hábitos intestinales, hematoquezia), signos (tumores en la exploración abdominal o tacto rectal) o análisis (anemia ferropénica) sugestivos de neoplasia colorrectal se deben someter a una colonoscopia.

• Los pacientes con sospecha de cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos de cualquier tamaño deben programarse para una colonoscopia.

• Casi todos los individuos con cáncer colorrectal comprobado se deben referir con el cirujano para su resección. Los pacientes con tumores rectales en etapa clínica T3 o con ganglios positivos (o ambos) también deben referirse a oncólogos médico y radiólogo antes de la operación para que reciban tratamiento neoadyuvante. Los pacientes con tumores colorrectales en etapa III o IV deben referirse a un oncólogo.

Cuándo hospitalizar

• Individuos con complicaciones de cáncer colorrectal (obstrucción, hemorragia aguda) que requieren una valoración e intervención de urgencia.

• Pacientes con complicaciones graves de la quimioterapia.

• Personas con cáncer metastásico avanzado que necesitan cuidados paliativos.

CARCINOMA DEL ANO

En sentido proximal a distal, el conducto anal está recubierto con epitelio cilíndrico, de transición y escamoso no queratinizado, el cual se une en el borde anal con la piel perianal queratinizada. Los tumores que se originan en la mucosa del conducto anal son relativamente raros y comprenden sólo 1 a 2% de todos los cánceres del ano y el colon. Los cánceres epidermoides comprenden la mayor parte de los cánceres anales. El cáncer anal es más frecuente entre las personas que practican el coito anal receptivo y aquellas con antecedente de verrugas anorrectales. En más de 80% de los casos puede detectarse HPV, lo que sugiere que este virus es un factor causal importante. En un estudio grande con grupo testigo, la vacunación de varones saludables contra HPV (16 a 26 años de edad) que tienen sexo con varones disminuyó en 50% la incidencia de neoplasias intraepiteliales anales. Las mujeres con cáncer anal tienen mayor riesgo de cáncer cervicouterino, el cual podría deberse a un efecto de campo de la infección oncógena por HPV; requieren detección y vigilancia ginecológicas. El cáncer anal es más frecuente en personas infectadas con VIH, tal vez por interacción con HPV. Los síntomas más frecuentes son hemorragia, dolor y tumor local. La lesión a menudo se confunde con hemorroides y otros trastornos anales frecuentes. Estas neoplasias tienden a volverse anulares, invaden el esfínter y se diseminan hacia arriba por los linfáticos hacia los ganglios linfáticos mesentéricos perirrectales. Se necesitan imágenes por CT o MRI de abdomen y pelvis para identificar la linfadenopatía regional o metástasis al momento del diagnóstico. Pueden usarse junto con imágenes por PET.

El tratamiento depende de la ubicación y etapa histológica del tumor. Las lesiones pequeñas (<3 cm) superficiales de la piel perianal pueden someterse a ablación local amplia. El adenocarcinoma del conducto anal se trata en forma similar al cáncer rectal (véase antes), a menudo por resección abdominoperineal con quimiorradioterapia neoadyuvante y quimioterapia adyuvante. El cáncer epidermoide del conducto anal y los tumores perianales grandes que invaden el esfínter o el recto se tratan con modalidad combinada que incluye radiación externa con quimioterapia simultánea (5-fluorouracilo y mitomicina). El control local se logra en 80% de los casos. La cirugía radical (resección abdominoperineal) se reserva para pacientes que no responden a la quimioterapia y la radiación. Una vez que concluyen la quimioterapia y la radioterapia, muchos tumores siguen en regresión hasta 26 semanas. La vigilancia incluye tacto rectal, anoscopia y palpación de ganglios inguinales cada 3 a 6 meses durante cinco años, además de tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis anuales durante tres años. Por lo general, la enfermedad metastásica se trata con 5-fluorouracilo combinado con cisplatino. La supervivencia a cinco años es de 60 a 70% con tumores localizados; y mayor de 25% con enfermedad metastásica (etapa IV).

CÁNCERES DE LAS VÍAS GENITOURINARIAS

CÁNCER PROSTÁTICO

Generalidades

El cáncer prostático es el tumor no cutáneo más frecuente detectado en varones estadounidenses y la segunda causa de muerte relacionada con cáncer. En Estados Unidos, durante 2015 se diagnosticaron 220 800 casos nuevos de cáncer prostático y se produjeron 27 540 muertes. Sin embargo, la incidencia clínica de la enfermedad no concuerda con la prevalencia reconocida en las necropsias, en las que más de 40% de los varones mayores de 50 años tiene carcinoma prostático. Casi todos estos cánceres ocultos son pequeños y están contenidos dentro de la glándula prostática; pocos están asociados con enfermedad regional o distante. La incidencia de cáncer prostático aumenta con la edad. Mientras que 30% de los varones de 60 a 69 años tiene la enfermedad, la incidencia en necropsias aumenta a 67% entre los de 80 a 89 años. Aunque la prevalencia de dicho trastorno en piezas de necropsia en todo el mundo varía poco, la incidencia clínica es muy diferente (alta en Estados Unidos y Europa, intermedia en Sudamérica y baja en el Lejano Oriente), lo que indica que las diferencias ambientales o alimentarias en la población quizá son importantes para el crecimiento del cáncer de próstata. Un varón estadounidense de 50 años de edad tiene un riesgo en toda su vida de 40% de tener cáncer latente, 16% de desarrollar cáncer clínico y 2.9% de morir por cáncer prostático. Las personas de raza negra, los sujetos con antecedente heredofamiliar de cáncer prostático y aquellos con antecedente de consumo abundante de grasa en la dieta tienen mayor riesgo de desarrollarlo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El cáncer prostático puede manifestarse en la forma de nódulos locales o áreas induradas dentro de la próstata al momento del tacto rectal. Sin embargo, la mayoría de los cánceres prostáticos se aloja en glándulas prostáticas normales a la palpación y se detectan sólo por incremento de la concentración de PSA en suero (y no por hallazgos del tacto rectal).

Los pacientes rara vez se presentan con signos de retención urinaria o síntomas neurológicos como resultado de metástasis epidurales y compresión medular. Los síntomas obstructivos en la micción suelen ser consecuencia de hiperplasia prostática benigna, la cual ocurre en el mismo grupo de edad. No obstante, los cánceres prostáticos grandes o con extensión local pueden causar síntomas obstructivos en la micción, mientras que las metástasis ganglionares producen algunas veces linfedema de la extremidad inferior. Como el esqueleto axial es el sitio más frecuente de metástasis, es posible que los pacientes se presenten con dolor en la espalda o fracturas patológicas.

B. Datos de laboratorio

El PSA es una glucoproteína producida sólo por células, benignas o malignas, de la glándula prostática. Las concentraciones séricas son casi siempre bajas y correlacionan con el volumen del tejido prostático, benigno y maligno. La cuantificación del PSA ayuda a detectar y establecer el estadio del cáncer prostático, vigilar la respuesta al tratamiento y detectar la recurrencia antes de la aparición de manifestaciones clínicas. Como prueba de detección de primera línea, el PSA se eleva (>4.0 ng/ml [4.0 μg/L]) en cerca de 10 a 15% de los varones. Alrededor de 18 a 30% de los pacientes con grados intermedios de incremento (4.1 a 10 ng/ml [4.1 a 10 μg/L]) tiene cáncer prostático. Entre 50 y 70% de aquellos con aumentos mayores de 10 ng/ml [10 μg/L] presenta dicho trastorno. Los pacientes con concentraciones intermedias de PSA casi siempre tienen tumores localizados y, por lo tanto, potencialmente curables. Hay que recordar que cerca de 20% de los enfermos que se someten a prostatectomía radical por cáncer prostático localizado tiene concentraciones normales de antígeno prostático específico.

En individuos con cáncer prostático no tratado, la concentración de PSA se correlaciona con el volumen y etapa de la enfermedad. En tanto que la mayor parte de los cánceres confinados al órgano se asocian con cifras de PSA menores de 10 ng/ml (10 μg/L), la enfermedad avanzada (invasión de vesícula seminal, afección de ganglios linfáticos o metástasis distantes ocultas) es más frecuente en pacientes con concentraciones de PSA mayores de 40 ng/ml (40 μg/L). Cerca de 98% de los pacientes con cáncer prostático metastásico tiene concentraciones elevadas de PSA. Sin embargo, hay poquísimos tumores que están localizados pese a los incrementos marcados de este antígeno. Por lo tanto, las decisiones terapéuticas iniciales no pueden tomarse sólo con base en la concentración de PSA. Las concentraciones crecientes de este antígeno después del tratamiento suelen ser consistentes con enfermedad progresiva, ya sea con recurrencia local o metástasis.

Los pacientes con retención urinaria o aquellos con obstrucción uretral por cáncer prostático avanzado local o regional pueden presentar concentraciones altas en sangre de nitrógeno ureico o creatinina. Los pacientes con metástasis óseas pueden tener concentración alta de fosfatasa alcalina o calcio. En casos con cáncer prostático avanzado puede haber evidencia clínica y de laboratorio de coagulación intravascular diseminada.

El método estándar para detectar el cáncer prostático es la biopsia transrectal guiada por ecografía. El uso de una aguja para biopsia calibre 18 activada por resorte permite realizar la biopsia transrectal con pocas molestias y baja morbilidad para el paciente. Suele utilizarse anestesia local, que hace más tolerable el procedimiento. La muestra conserva la configuración glandular y permite hacer una graduación exacta. Las muestras de biopsia prostática se toman del vértice, porción media y la base en varones con resultado anormal en el examen rectal digital, aumento del PSA sérico o ambos. Las biopsias con patrón extendido, que incluyen un total mínimo de 10 biopsias, se asocian con una mejor detección del cáncer y estratificación del riesgo en individuos con diagnóstico reciente. Las personas con anomalías en las vesículas seminales pueden someterse a biopsias guiadas de estas estructuras para permitir la detección de la invasión tumoral local.

C. Estudios de imagen

La ecografía transrectal se ha utilizado principalmente para la estadificación de los carcinomas prostáticos, que suelen verse como zonas hipoecoicas. Además, la biopsia prostática guiada con esta modalidad ecográfica, en lugar de la guía digital, es una forma más exacta para estudiar lesiones sospechosas. En los casos recién diagnosticados, el tipo de estudio imagenológico depende de la probabilidad de que se trate de un cáncer avanzado. Los pacientes asintomáticos con un cáncer bien diferenciado a moderadamente diferenciado, que según el tacto rectal y la ecografía transuretral se encuentra circunscrito a la próstata con una elevación discreta del PSA (esto es, <10 ng/ml [10 μg/L]), no necesitan estudios imagenológicos ulteriores.

La MRI permite valorar la próstata y los ganglios linfáticos regionales. El valor predictivo positivo para la detección de la penetración capsular y la invasión a las vesículas seminales es similar para la ecografía transrectal y para la MRI, aunque las nuevas técnicas multiparamétricas de MRI pueden estadificar mejor a los pacientes en los que se considere al tratamiento, o bien para realizar vigilancia activa. La biopsia guiada por MRI puede mejorar la detección general de cáncer pero también descubrir enfermedad clínicamente relevante y se ha incrementado su uso en la práctica clínica habitual. La CT tiene una función menor porque no identifica con exactitud ni estadifica los cánceres prostáticos, pero puede usarse para reconocer metástasis linfáticas regionales e intraabdominales.

La gammagrafía ósea convencional (tecnecio 99) es mejor que las radiografías esqueléticas convencionales para identificar metástasis óseas. Casi todas las metástasis del cáncer prostático son múltiples y suelen localizarse en el esqueleto axial. Los varones con lesiones circunscritas más avanzadas, síntomas de metástasis (p. ej., dolor óseo), cáncer muy agresivo o elevación del PSA mayor de 20 ng/ml (20 μg/L) deben someterse a una gammagrafía ósea con isótopos radiactivos. La PET (p. ej., PET con ¹⁸F-fluoruro de sodio [¹⁸F-NaF]) y los estudios híbridos de imagen utilizando PET con ¹⁸F-NaF/CT parecen ser más sensibles que las gammagrafías convencionales. Por la elevada frecuencia de resultados anormales en las gammagrafías de pacientes en este grupo de edad a causa de enfermedad articular degenerativa, muchas veces las radiografías simples ayudan a valorar a los pacientes con resultados dudosos en la gammagrafía. Por lo general, las imágenes transversales por CT o MRI sólo están indicadas en pacientes de este último grupo que tienen resultados negativos en la gammagrafía ósea, en un intento por reconocer metástasis ganglionares. Los individuos con ganglios pélvicos crecidos son elegibles para aspiración con aguja fina.

La urografía intravenosa y la cistoscopia no suelen ser necesarios en la valoración de pacientes con cáncer prostático.

A pesar de la aplicación de las técnicas modernas y sofisticadas de imágenes, por lo menos en 20% de los pacientes se subestima la etapa de la enfermedad.

Detección de cáncer prostático

Es motivo de controversia si la detección de cáncer de próstata ocasiona reducción en las tasas de mortalidad. Las pruebas de detección disponibles en la actualidad incluyen tacto rectal, prueba de PSA y ecografía transrectal. Dependiendo de la población de pacientes que se valora, Según sea la población de pacientes que se valore, los índices de detección con sólo el tacto rectal varían de 1.5 a 7%. Por desgracia, casi todos los tumores descubiertos de esta manera se encuentran avanzados (etapa T3 o mayor). La ecografía transrectal no debe utilizarse como herramienta de detección de primera línea por su costo, baja especificidad (y por tanto, alto índice de biopsias) y porque mejora muy poco el índice de detección en comparación con el uso combinado del tacto rectal y la prueba de antígeno prostático específico.

La prueba de PSA eleva el índice de detección de cáncer prostático en comparación con el tacto rectal. Se encuentra cáncer prostático en cerca de 2 a 2.5% de los varones mayores de 50 años de edad con el PSA, en comparación con un índice cercano a 1.5% cuando se usa el tacto rectal solo. El PSA no es específico para cáncer y los valores se superponen considerablemente con los de varones con hiperplasia prostática benigna. La sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo del PSA y el tacto rectal se muestran en el cuadro 39-6. Los cánceres identificados por PSA tienen mayor probabilidad de estar localizados respecto de aquéllos reconocidos sólo con tacto rectal. El Prostate Cancer Prevention Trial aportó datos que demuestran un riesgo significativo de cáncer prostático incluso en varones con PSA menor de 4.0 ng/ml (4.0 μg/L) (cuadro 39-7) y se desarrolló una calculadora en línea para estimar el riesgo de padecer en conjunto cáncer y cáncer prostático de alta malignidad (grado) (http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/Pages/uroriskcalc.jsp).

Para mejorar el desempeño del PSA como herramienta de detección, varios investigadores han desarrollado métodos alternativos para su empleo. Éstos incluyen establecimiento de intervalos de referencia específicos por edad y raza, cuantificación de concentraciones séricas de PSA libre y unidos a proteínas (porcentaje de PSA libre) y el cálculo de los cambios en el PSA con el tiempo (velocidad de PSA). Por lo general, es improbable que los varones con fracciones libres de PSA mayores de 25% tengan cáncer prostático, mientras que aquellos con fracciones libres <10% tienen una probabilidad cercana al 50% de tener cáncer prostático. La frecuencia de la prueba de PSA aún es tema de debate. Es probable que la estrategia usual de detección anual no sea la más eficiente; la prueba más temprana de PSA a menor edad podría permitir la realización de pruebas menos frecuentes, además de aportar información sobre la velocidad de PSA. Las investigaciones del Baltimore Longitudinal Study of Aging sugieren que los varones que se hacen la cuantificación entre los 40 y 60 años de edad y tienen un PSA mayor de la mediana basada en la edad tienen un riesgo significativamente más alto de detección de cáncer en los 25 años siguientes. Por lo tanto, los sujetos con PSA más baja (0.6 ng/ml [0.6 μg/L] entre los 40 y 50 años y 0.71 ng/ml [0.71 μg/L] entre los 50 y 60) podrían requerir pruebas de PSA menos frecuentes. Además, los individuos con velocidad de PSA mayor de 0.35 ng/ml (0.35 μg/L) por año cuantificada 10 a 15 años antes del diagnóstico tuvieron una supervivencia específica para el cáncer mucho menor que aquellos con velocidad de PSA más baja. Los lineamientos actuales de la NCCN (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp) para la detección temprana de cáncer prostático incorporan muchos de estos factores (fig. 39-2). Las recomendaciones actuales de la European Association of Urology (EAU) consisten en ofrecer una cuantificación basal de las concentraciones séricas de PSA a todos los varones de 40 a 45 años de edad y más tarde iniciar una estrategia adaptada al riesgo.

Dos extensos estudios, con asignación al azar, cuestionan el beneficio de la detección para cáncer prostático. En el US Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial no se observó beneficio alguno en la supervivencia después de la detección combinada con prueba de PSA y examen rectal digital durante un seguimiento de 13 años. Aunque la detección produjo un aumento de 12% en la detección de cáncer prostático, la tasa de mortalidad específica por cáncer fue similar en los grupos con detección y de control (3.7 y 3.4 muertes por 10 000 personas-año, respectivamente). Algunas de las críticas del estudio PLCO negativo comprenden el uso de un umbral de PSA relativamente alto (4.0 ng/mL [4.0 mcg/L]), la detección sistemática de hombres en los tres años previos a la inscripción al estudio clínico (44%) y el número considerable de hombres en el grupo testigo sometidos a detección sistemática durante el estudio clínico (más de 50%). De la misma forma, en el estudio clínico European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), el beneficio de detección de PSA fue mínimo con una reducción relativa de 21% en la mortalidad por cáncer prostático con una reducción absoluta de 1.28 muertes por cáncer de próstata por 1 000 varones sometidos a detección en un periodo de vigilancia de 13 años. Se analizó por separado a un subgrupo de estos pacientes de Göteborg, Suecia, en un estudio clínico de detección sistemática, de población y con diseño e inicio independientes. Durante un seguimiento promedio de 14 años, la reducción absoluta en el riesgo de mortalidad por cáncer prostático en el grupo sometido a detección sistemática fue de 40% y el riesgo relativo de muerte por cáncer de próstata entre los asistentes a la detección sistemática fue de 0.44. Con base en estos datos, la US Preventive Services Task Force recomendó no realizar detección con PSA para cáncer de próstata en varones asintomáticos (recomendación de grado D) y los datos iniciales sugirieron una reducción en la práctica de la detección; estudios adicionales mostrarán si la disminución o la detección tardía de tumores de alta malignidad tendrá impacto en la mortalidad por cáncer en el futuro.

Estadificación

Casi todos los cánceres prostáticos son adenocarcinomas. La mayor parte surge en la periferia de la próstata, aunque un pequeño porcentaje se origina en las zonas central (5 a 10%) y de transición (20%). Los patólogos emplean el sistema de estadificación de Gleason, en el que se aplica un grado “primario” al patrón estructural de las glándulas cancerosas que ocupan la mayor área de la pieza y se asigna un patrón “secundario” al área más grande siguiente de crecimiento canceroso. La gradación se basa en criterios estructurales, más que histológicos, y hay cinco “grados” posibles (eFig. 39-6). La suma de los patrones (grados) primario y secundario da como resultado la calificación de Gleason de 2 a 10. El grado se relaciona bien con el volumen tumoral, su etapa y pronóstico (eFig. 39-7).

Tratamiento

A. Vigilancia activa

Aún no se ha precisado cuál es el tratamiento óptimo para pacientes con cáncer prostático clínicamente localizado. No se ha demostrado de manera concluyente un impacto beneficioso del tratamiento del cáncer prostático localizado en relación con la supervivencia. Los pacientes deben ser informados de todas las opciones terapéuticas, lo que incluye la vigilancia activa, con beneficios, riesgos y limitaciones específicas. El objetivo de la vigilancia activa es evitar el tratamiento en varones que nunca experimentarán progresión de la enfermedad al tiempo que se reconoce y se trata de manera eficaz a los varones con datos de progresión. A la fecha, las decisiones terapéuticas se basan en la etapa y grado del cáncer (calificación de Gleason) así como la edad y estado de salud del paciente. Dada la migración significativa observada a etapas y grados más bajos por la detección utilizando prueba de PSA, la vigilancia activa podría ser apropiada como única medida terapéutica para pacientes selectos. Tales pacientes incluyen al paciente de edad avanzada con cánceres bien diferenciados de volumen pequeño. Dependiendo de la edad y del estado de salud del paciente, algunos de estos cánceres serán de muy bajo volumen y de un bajo grado de malignidad y podrían no ser relevantes clínicamente nunca y podrían ser sometidos sólo a vigilancia activa, es decir, con cuantificación seriada de las concentraciones de PSA, tacto rectal y biopsias prostáticas periódicas para revalorar la extensión y grado del cáncer. Los puntos de valoración para la intervención en pacientes sometidos a vigilancia activa, en particular las modificaciones en las concentraciones de PSA, no se han definido con claridad y los regímenes permanecen como un área activa de investigación; sin embargo, se están aceptando cada vez más por los pacientes y por los médicos. La vigilancia activa, que se diferencia de la simple observación, es una característica prominente en las guías de la NCCN del año 2015 y podría ser el método terapéutico preferido en la mayor parte de varones con cáncer prostático de riesgo muy bajo. Este método se acepta y se incorpora cada vez más en la práctica clínica habitual.

B. Prostatectomía radical

En la prostatectomía radical se extirpan las vesículas seminales, próstata y ampollas de los conductos deferentes. La depuración de la técnica ha permitido mantener la continencia urinaria en la mayoría de los pacientes y la función eréctil en algunos. La prostatectomía radical puede realizarse mediante cirugía por un acceso retropúbico abierto, transperineal o laparoscópico (con o sin asistencia de robots). Después de esta operación, la recurrencia local es poco común y su incidencia se relaciona con la etapa histopatológica. Los cánceres confinados a la glándula rara vez recurren; sin embargo, aquéllos con características patológicas adversas (penetración capsular, invasión de vesículas seminales) se asocian con índices más altos de recaída local (10 a 25%) y distante (20 a 50%).

Los pacientes ideales para prostatectomía, incluyen a individuos saludables con cánceres prostáticos en etapas T1 y T2. Los pacientes con tumores locales avanzados (T4) o con metástasis ganglionares rara vez son elegibles para la prostatectomía sola, aunque en ocasiones se recurre a la operación combinada con tratamiento hormonal y radioterapia posoperatoria para algunos pacientes de alto riesgo.

C. Radioterapia

La radiación puede aplicarse por varias técnicas, incluidos el uso de radioterapia con haz externo y la implantación transperineal de radioisótopos. La morbilidad es limitada y la supervivencia de los pacientes con cánceres localizados (T1, T2 y algunos T3) se aproxima a 65% a 10 años. Como ocurre con la resección, la probabilidad de fracaso local correlaciona con la técnica y las características tumorales. La probabilidad de un resultado positivo en la biopsia prostática más de 18 meses después de la radioterapia varía entre 20 y 60%. Los pacientes con recurrencia local tienen mayor riesgo de progresión y muerte por cáncer que aquéllos con biopsias negativas. Las definiciones ambiguas del área a tratar, las dosis inadecuadas de radiación y la subestimación de la etapa del tumor son causas probables de la falla que se observa en algunas series. Las técnicas modernas de radiación (implantación, radioterapia conformativa que reconstruye de manera tridimensional los volúmenes tumorales con CT, partículas pesadas, partículas cargadas y partículas pesadas y cargadas) pueden mejorar los índices de control local. La radioterapia conformativa tridimensional aplica una dosis más alta porque tiene un área a tratar más definida y al parecer se asocia con una mejor eficacia y menor probabilidad de efectos colaterales adversos que las técnicas de radiación previas. La braquiterapia, que consiste en la implantación de fuentes radiactivas permanentes o transitorias en la próstata (paladio, yodo, iridio) pueden utilizarse como monoterapia en cánceres de bajo volumen o de baja malignidad o bien, combinada con radioterapia de haz externo en pacientes con enfermedad de alta malignidad o de gran volumen. El PSA puede elevarse después de la braquiterapia por la inflamación y necrosis prostáticas. Este incremento temporal (rebote de PSA) no debe confundirse con una recurrencia y puede ocurrir hasta 20 meses después del tratamiento.

D. Criocirugía

La criocirugía es una técnica en la que nitrógeno líquido circula a través de pequeñas agujas huecas insertadas en la próstata bajo guía ecográfica. El proceso de congelación causa destrucción hística. Ha resurgido el interés por métodos menos cruentos de tratamiento para el cáncer prostático circunscrito así como por diversas innovaciones modernas como técnicas percutáneas mejoradas, ecografía transrrectal realizada por personal experto, criotecnología mejorada y mayor conocimiento de la criobiología. mejoras en la criotecnología y mayor comprensión de la criobiología. El índice de biopsias positivas después de la crioablación varía de 7 a 23 por ciento.

E. Enfermedad localizada

Aunque pacientes selectos pueden ser elegibles para la vigilancia activa con base en la edad o el estado de salud y la evidencia de cánceres de pequeño volumen o bien diferenciados, la mayor parte de los varones con esperanza de vida de más de 10 años deben ser considerados para tratamiento. Las pruebas genómicas introducidas en fecha reciente pueden proporcionar información novedosa para ayudar a guiar las decisiones terapéuticas. La radioterapia y la prostatectomía radical ocasionan cifras aceptables de control local. Un estudio clínico grande, prospectivo, con asignación al azar comparó la vigilancia activa con la prostatectomía radical en 695 varones con cánceres clínicamente localizados y bien diferenciados a moderadamente diferenciados. La prostatectomía radical redujo de manera significativa la mortalidad específica para la enfermedad, la mortalidad general y los riesgos de metástasis y progresión local. La reducción relativa en el riesgo de defunción a 23 años fue de 0.56 en el grupo sometido a prostatectomía, con un número necesario a tratar (NNT) para evitar una defunción = 8; el beneficio fue mayor en individuos menores de 65 años de edad (riesgo relativo [RR] = 0.45) y con cáncer prostático de riesgo intermedio (RR = 0.38). La cirugía también redujo el riesgo de metástasis en varones de edad avanzada (RR = 0.68). Este estudio clínico incorporó a pacientes en Suecia entre 1989 y 1999, por lo que probablemente incluyó individuos con una mayor carga de cáncer en comparación con la de los pacientes que en la actualidad son diagnosticados por medio de detección sistemática con PSA. Sin embargo, los beneficios de supervivencia en los estudios clínicos aún se observaron en hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo.

F. Enfermedad avanzada a los niveles local y regional

Los pacientes con una etapa patológica avanzada o con bordes quirúrgicos positivos se encuentran en alto riesgo para recaída del tumor, ya sea local o a distancia. Dichos pacientes son elegibles para tratamiento adyuvante (radioterapia para bordes positivos o privación de andrógenos para metástasis a ganglios linfáticos). Dos estudios clínicos con asignación al azar (EORTC 22911 y SWOG 8794) han demostrado mejoría en la supervivencia sin progresión de la enfermedad y sin metástasis con la radioterapia temprana en tales varones, y el análisis subsiguiente del estudio SWOG 8794 mostró mejoría en la supervivencia general en varones que recibieron radioterapia adyuvante. La evidencia sugiere que la radioterapia de salvamento después de prostatectomía radical en los dos años de recaída por PSA, incrementa la supervivencia específica por cáncer prostático en varones con un tiempo de duplicación de las concentraciones de PSA más breve (menos de seis meses).

Los enfermos con tumores de extensión local, incluidos aquéllos con afectación de las vesículas seminales y cuello vesical, tienen mayor riesgo de recaída local y distante a pesar del tratamiento convencional. En la actualidad se están probando varios regímenes experimentales en un esfuerzo para mejorar los resultados de cáncer en estos individuos. El tratamiento combinado (tratamiento antiandrógeno con extirpación o radiación), las formas nuevas de radiación y la hormonoterapia sola están en proceso experimental, al igual que la quimioterapia neoadyuvante y la adyuvante. En comparación con la radioterapia externa sola, se obtuvieron mejores resultados en la supervivencia con la combinación de ésta y el tratamiento antiandrogénico neoadyuvante y adyuvante.

G. Enfermedad metastásica

Como la muerte por carcinoma prostático es casi siempre resultado de la incapacidad para controlar la enfermedad metastásica, la investigación ha hecho énfasis en los esfuerzos para controlar la enfermedad distante. La mayor parte de los carcinomas prostáticos es dependiente de hormonas y cerca de 70 a 80% de los pacientes con carcinoma prostático metastásico responde a varias formas de tratamiento antiandrogénico. La deprivación androgénica puede inducirse en varios niveles del eje hipófisis-gónada con diversos métodos o agentes (cuadro 39-8). El uso de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, lulteinizing hormone-releasing hormone) (leuprolida, goserelina) produce deprivación androgénica sin orquiectomía ni administración de dietilestilbestrol y en la actualidad es el método más frecuente para reducir la concentración de testosterona. Hay un solo antagonista de LHRH (degareliz) aprobado por la FDA y no produce el “pico” de testosterona de corto plazo asociado con los agonistas de LHRH. En pacientes con cáncer prostático avanzado que presentan compresión medular, obstrucción ureteral bilateral o coagulación intravascular diseminada debe considerarse el ketoconazol por su rápido inicio de acción. Aunque la testosterona es el principal andrógeno circulante, las glándulas suprarrenales secretan los andrógenos dehidroepiandrosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona y androstendiona. Algunos investigadores creen que la supresión de los andrógenos testiculares y suprarrenales posibilita una respuesta inicial mejor y más prolongada que los métodos que sólo inhiben la producción de andrógenos testiculares. El bloqueo androgénico completo puede lograrse con la combinación de un antiandrógeno y un agonista/antagonista de LHRH u orquiectomía. Los agentes antiandrogénicos no esteroideos al parecer actúan al unirse de forma competitiva al receptor para dihidrotestosterona, el andrógeno intracelular que induce el crecimiento y desarrollo de las células prostáticas. Un metaanálisis de estudios que comparan el uso de un agonista de LHRH u orquiectomía solos con el uso de cualquiera de éstos combinado con un agente antiandrogénico muestra un beneficio marginal con el uso del tratamiento combinado. Sin embargo, los pacientes con riesgo de presentar síntomas relacionados con la enfermedad (dolor óseo, síntomas urinarios obstructivos) por la elevación inicial de la testosterona sérica que acompaña a la administración de un agonista de la LHRH deben recibir primero un agente antiandrógeno. Los bisfosfonatos pueden prevenir la osteoporosis relacionada con la deprivación de andrógenos, disminuir el dolor óseo por metástasis y reducir alteraciones esqueléticas. El denosumab, un inhibidor del ligando RANK, está aprobado para la prevención de alteraciones esqueléticas en pacientes con metástasis óseas por cáncer prostático y también parece retrasar el desarrollo de estas metástasis.

El docetaxel es el primer agente quimioterapéutico citotóxico que mejora la supervivencia en pacientes con cáncer prostático resistente a hormonas. Hay estudios en proceso en los que se combina el docetaxel con tratamiento de supresión de andrógenos, radioterapia y resección para encontrar combinaciones eficaces en pacientes de alto riesgo. Los tratamientos inmunológicos también están en investigación y parecen prometedores en pacientes con cáncer prostático avanzado. Sipuleucel-T, un producto para inmunoterapia celular autóloga, está aprobado por la FDA para varones asintomáticos o con síntomas mínimos que tienen cáncer prostático metastásico resistente a hormonas. Otros fármacos —cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida—, también están aprobados para el cáncer prostático después que estudios clínicos demostraron mejorías en la supervivencia de varones que habían recibido docetaxel en forma previa. La abiratenona y enzalutamida han sido aprobadas por la FDA para su uso antes de la quimioterapia en enfermedad metastásica. El dicloruro de Radio-223 está aprobado para el tratamiento de varones con metástasis óseas sintomáticas resistentes a la castración, logrando mejoría significativa en la supervivencia general y en el tiempo de alteraciones esqueléticas (p. ej., fracturas). Un estudio clínico reciente demostró el beneficio del tratamiento combinado temprano con quimioterapia y privación de andrógenos en varones con cáncer prostático metastásico de diagnóstico reciente, con una ventaja general en la supervivencia para la quimioterapia administrada al momento del desarrollo de la enfermedad resistente a la castración.

Pronóstico

La probabilidad de tener éxito con la vigilancia activa o el tratamiento se puede pronosticar mediante una serie de herramientas para valorar el riesgo, que por lo general combinan el estadio, grado, concentración de PSA, y número y extensión de las biopsias positivas de próstata. En internet pueden encontrarse numerosas herramientas (p. ej., http://mskcc.org/nomograms/prostate). Una de las más utilizadas es el nomograma de Kattan, que incorpora el estadio del tumor, el grado y la concentración de PSA para pronosticar la probabilidad de que el paciente esté libre del cáncer después de una prostatectomía radical o tratamiento con radioterapia.

El nomograma CAPRA de la University of California San Francisco utiliza el PSA sérico, el grado de Gleason, estadio clínico, porcentaje de biopsias positivas y edad del paciente en un sistema de puntuaciones para clasificar y pronosticar la probabilidad de que el PSA recurra tres y cinco años después de la prostatectomía radical (cuadros 39-9 y 39-10), así como de metástasis, cáncer específico de próstata y supervivencia global. El nomograma de CAPRA ha sido validado mediante estudios de cohorte multicéntricos e internacionales de prostatectomía radical y radioterapia.

Los patrones de progresión del cáncer prostático están bien definidos. Los cánceres pequeños y bien diferenciados (grados 1 y 2 de Gleason) casi siempre están confinados dentro de la próstata, mientras que más a menudo los cánceres voluminosos (>4 ml) o poco diferenciados (grados 4 o 5 de Gleason) tienen con más frecuencia extensión local importante o causan metástasis a ganglios linfáticos regionales o hueso. A menudo penetran la cápsula prostática y ocupan los espacios perineurales. La invasión de la vesícula seminal está asociada con una alta probabilidad de metástasis regionales o a distancia y de recurrencia. Los sitios más frecuentes de metástasis ganglionares es en la cadena iliaca interna y en el obturador, mientras que las metástasis a distancia ocurren en el esqueleto axial.

Cuándo referir

• Todos los pacientes se deben referir con el urólogo.

• La vigilancia activa puede ser apropiada en pacientes seleccionados con cáncer prostático de baja malignidad y volumen muy bajo.

• La enfermedad localizada puede tratarse con vigilancia activa, cirugía o radioterapia.

• La enfermedad localmente extendida, regionalmente avanzada y metastásica a menudo requiere estrategias terapéuticas multimodales.