Capítulo 40: Trastornos hereditarios

Generalidades

Aunque existen varios tipos diferentes de porfirias, la que tiene las consecuencias más graves y que suele presentarse en la edad adulta es la porfiria intermitente aguda (AIP, acute intermittent porphyria), que se hereda como rasgo autosómico dominante, aunque es aún asintomática en la mayoría de los portadores de una mutación en HMBS. La enfermedad clínica se presenta en mujeres. Los síntomas inician en el segundo o tercer decenios de la vida, pero pueden hacerlo hasta después de la menopausia en casos raros. El trastorno se debe a deficiencia parcial de actividad de la hidroximetilbilano sintasa, que lleva a mayor excreción de ácido aminolevulínico y porfobilinógeno urinario. El diagnóstico puede ser difícil si no se piensa en él de forma específica. El dolor abdominal característico es efecto de anomalías de la inervación autónoma intestinal. A diferencia de otros tipos de porfiria, no hay fotosensibilidad cutánea en la variante intermitente aguda. Los episodios son consecuencia de numerosos factores, que incluyen fármacos e infecciones intercurrentes. En el cuadro 40-1 se listan los fármacos lesivos y relativamente seguros para administrarse en el tratamiento. En algunos pacientes se observa hiponatremia, causada en parte por la liberación inapropiada de hormona antidiurética, aunque puede ser un factor contribuyente la pérdida gastrointestinal de sodio.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Los pacientes presentan dolor abdominal intermitente de intensidad variable y, en algunos casos, puede simular abdomen agudo, que lleva a indicar una laparotomía exploradora. Como el origen del dolor abdominal es neurológico, no hay fiebre ni leucocitosis. Es habitual la recuperación completa entre episodios. Puede verse afectada cualquier parte del sistema nervioso, con datos de neuropatía autónoma y periférica. La neuropatía periférica puede ser simétrica o asimétrica, leve o intensa; en el último caso, genera incluso cuadriplejía con parálisis respiratoria. Otras manifestaciones del sistema nervioso central son convulsiones, alteración de la conciencia, psicosis y anomalías de los ganglios basales. En ocasiones, la hiponatremia induce o exacerba manifestaciones adicionales del sistema nervioso central.

B. Datos de laboratorio

A menudo hay hiponatremia intensa. El diagnóstico se confirma por el aumento del porfobilinógeno en la orina durante un episodio agudo. La orina recientemente emitida es de color normal, pero puede oscurecerse en presencia de luz y aire.

La mayoría de las familias tiene una mutación diferente en el gen HMBS, que ocasiona porfiria intermitente aguda. Las mutaciones se pueden detectar en 90% de los pacientes y emplear para establecer el diagnóstico presintomático y prenatal.

Prevención

La morbilidad disminuye al evitar los factores que precipitan las crisis de la porfiria intermitente aguda, en especial los fármacos. Las causas más habituales son sulfonamidas y barbitúricos. Otras se enumeran en el cuadro 40-1 y pueden consultarse en internet (www.drugs-porphyria.org). Las dietas muy estrictas o el ayuno prolongado también provocan las crisis, por lo cual deben evitarse. Asimismo, los cambios hormonales del embarazo precipitan en ocasiones crisis.

Tratamiento

En algunos pacientes, el tratamiento con una dieta rica en carbohidratos reduce el número de episodios y es un recurso razonable desde el punto de vista empírico, si se considera su benignidad. Los episodios agudos ponen en peligro la vida y es necesario un diagnóstico expedito, eliminación del agente causal (cuando es posible) y tratamiento con analgésicos, solución glucosada y hematina intravenosas. Debe proveerse un mínimo de 300 g de carbohidratos al día por vía oral o intravenosa. El equilibrio electrolítico requiere vigilancia constante. El uso de hematina debe indicarse con conocimiento completo de sus consecuencias adversas, en especial flebitis y coagulopatía. La dosis intravenosa es hasta de 4 mg/kg una o dos veces al día. El trasplante hepático representa una opción en personas con enfermedad mal controlada con el tratamiento médico.

Cuándo referir

• Para proporcionar tratamiento de dolor abdominal intenso, convulsiones o psicosis.

• Para dar el tratamiento preventivo cuando una paciente con porfiria anticipa la posibilidad de un embarazo.

• Para obtener asesoría genética y diagnóstico molecular.

Cuándo hospitalizar

El paciente debe hospitalizarse en caso de episodio agudo acompañado de cambios en el estado mental, convulsiones o hiponatremia.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La alcaptonuria es consecuencia de una deficiencia de la enzima ácido homogentísico oxidasa, que se hereda de forma recesiva. Dicho ácido proviene del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina y se encuentra en grandes cantidades en la orina durante la vida del paciente. Se acumula con lentitud un producto de oxidación en el cartílago del cuerpo y otros tejidos conjuntivos, lo cual lleva a enfermedad articular degenerativa de la columna vertebral y articulaciones periféricas. En la exploración de los individuos en la tercera y cuarta décadas de la vida se observa un tinte color azuloso oscuro debajo de la piel en zonas de cartílago subyacente, como los oídos, un fenómeno llamado ocronosis. Algunos sujetos muestran hiperpigmentación más intensa en esclerótica, conjuntiva y córnea. Pueden haber cálculos renales, biliares y en las glándulas salivales. La acumulación de metabolitos en las válvulas cardiacas causa estenosis aórtica o mitral. También hay predisposición a la coronariopatía. Si bien el síndrome origina morbilidad considerable, la expectativa de vida disminuye sólo un poco. Los síntomas se atribuyen más a menudo a la espondilitis, con dolor dorsal que propicia un cuadro clínico difícil de distinguir del de la espondilitis anquilosante, aunque en la valoración radiográfica las articulaciones sacroilíacas no presentan fusión en la alcaptonuria. El trastorno es infrecuente en la mayoría de las poblaciones (<1 por 100 000), pero mucho mas frecuente en Eslovaquia y República Dominicana.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico se establece por la demostración de ácido homogentísico en la orina, que se oscurece de manera espontánea con la exposición al aire; esta reacción es en particular digna de atención si la orina es alcalina o cuando se agregan compuestos alcalinos a la muestra de orina. Se encuentra disponible el análisis molecular del gen de la ácido homogentísico oxidasa (HGD), pero no es necesario para el diagnóstico.

Prevención

Es posible reconocer a los portadores y establecer el diagnóstico prenatal mediante pruebas para mutaciones genéticas.

Tratamiento

El tratamiento de la artritis es similar al de otras artropatías y el reemplazo articular puede ser eficaz. Aunque en teoría una restricción dietética rígida o de medicamentos puede reducir la acumulación de los pigmentos, no ha mostrado tener beneficio práctico. En individuos afectados está indicada la detección sistemática mediante ecocardiografía, debido a la afección de la válvula aórtica a partir de la quinta década de la vida. La nitisinona es un fármaco que inhibe la formación de ácido homogentísico, disminuye las concentraciones de este ácido en orina y ha mostrado ser promisorio en el uso clínico.

Generalidades

Cerca de 0.5% de todos los embarazos en mujeres son trisómicos para el cromosoma 21. Debido al aumento de la mortalidad fetal, la incidencia de nacimientos con síndrome de Down es de uno por cada 700, pero varía desde uno por cada 1 000 en madres jóvenes hasta tres veces más en mujeres en edad avanzada para la maternidad. Es posible detectar un feto con síndrome de Down en el primer trimestre y al inicio del segundo trimestre del embarazo a través de un análisis sérico de las concentraciones de fetoproteína α y otros marcadores biológicos (estudio de marcadores múltiples), así como a través de la búsqueda del engrosamiento de la nuca o menor desarrollo del hueso nasal por medio de ecografía fetal. Se puede realizar un diagnóstico prenatal con alta sensibilidad y especificidad al analizar el DNA fetal que circula en la sangre materna. El riesgo de concebir a un niño con síndrome de Down se incrementa de manera exponencial en relación con la edad de la madre al momento del embarazo; dicho riesgo aumenta de manera notable después de los 35 años de edad. Hacia los 45 años de vida, los momios (la probabilidad) de que una mujer tenga un hijo afectado es hasta de uno por cada 40 nacimientos. De igual forma, también se aumenta el riesgo de presentar otras anomalías asociadas con trisomías, debido a la predisposición de los ovocitos viejos a la ausencia de disyunción durante la meiosis. Existe bajo riesgo para una trisomía asociada con edad paterna avanzada. Sin embargo, los varones mayores pueden tener un incremento en el riesgo de procrear un hijo con una nueva anomalía autosómica dominante. No obstante, debido a que hay gran variedad de alteraciones, la probabilidad de procrear un hijo con una entidad patológica específica es muy baja.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Por lo regular se diagnostica al nacimiento, con base en las características craneofaciales específicas comunes, hipotonía y un pliegue palmar único. Algunos de los problemas graves que se advierten desde el nacimiento o que aparecen en la infancia son atresia duodenal, cardiopatías congénitas (en especial comunicación auriculoventricular) y cáncer hematológico. Las anomalías intestinales y cardiacas casi siempre se pueden corregir de manera quirúrgica. Por lo general, la leucemia neonatal transitoria responde al tratamiento conservador. Durante la infancia, aumenta la incidencia de leucemia linfoblástica y mieloide aguda. La inteligencia de los individuos afectados varía en un amplio espectro. Muchas personas con síndrome de Down se desempeñan bien en talleres protegidos y hogares grupales, pero pocos logran independencia completa en la edad adulta. Otras complicaciones frecuentes incluyen inestabilidad atlantoaxoidea, enfermedad celíaca, infecciones frecuentes por inmunodeficiencia e hipotiroidismo. Una demencia similar a la de Alzheimer casi siempre se vuelve más evidente en el cuarto o quinto decenios de la vida. En los pacientes con síndrome de Down que sobreviven a la infancia y que generan demencia, disminuye su esperanza de vida; en promedio, ellos viven alrededor de 55 años.

B. Datos de laboratorio

El análisis citogenómico siempre debe realizarse (incluso si estos pacientes sólo presentan una trisomía simple para el cromosoma 21) con el propósito de detectar translocaciones desbalanceadas; este tipo de pacientes quizá tenga un padre con una translocación balanceada, por lo cual habrá un riesgo considerable de recurrencia del síndrome de Down para ese padre con futuros hijos y, en potencia, para los parientes de ese progenitor.

Tratamiento

La atresia duodenal debe someterse a tratamiento quirúrgico. La cardiopatía congénita se trata como en cualquier otro paciente. Ningún tratamiento médico ha demostrado afectar el neurodesarrollo o los aspectos de la neurodegeneración. Con base en la hipótesis glutamatérgica para la enfermedad de Alzheimer, algunos estudios han empezado a examinar los beneficios potenciales de la memantina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato.

Cuándo referir

• Para valoración completa del lactante en busca de una cardiopatía congénita, cáncer hematológico y atresia duodenal.

• Para asesoramiento genético de los padres.

• En caso de signos de demencia en un paciente adulto.

Cuándo hospitalizar

Un paciente joven afectado debe hospitalizarse cuando presenta falta de progreso, regurgitación, disnea o equimosis fáciles.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Esta enfermedad ligada al cromosoma X constituye la segunda causa más frecuente en el varón para retraso mental, sólo por debajo del síndrome de Down; cerca de uno por cada 4 000 varones se ve afectado. El fenotipo del sistema nervioso central incluye el espectro de autismo, impulsividad y agresividad, además de comportamientos repetitivos. El padecimiento también afecta las funciones mentales en las mujeres, aunque es menos grave y 50% menos frecuente que en varones. Las mujeres afectadas (heterocigotas) no muestran signos físicos salvo una menopausia temprana, si bien pueden tener trastornos del aprendizaje, ansiedad, problemas sensitivos o retraso mental evidente. Los varones afectados presentan macroorquidia (testículos agrandados) después de la pubertad, orejas grandes y mandíbula prominente, voz aguda, características autistas, así como retraso mental. Algunos varones muestran evidencia de anomalías leves del tejido conjuntivo, con hipermovilidad articular y prolapso de la válvula mitral.

Las mujeres que son portadoras de una premutación (55 a 200 repeticiones de CGG) tienen mayor riesgo de una insuficiencia ovárica prematura y anomalías cognitivas leves. Los varones y las mujeres portadores de una premutación se encuentran en riesgo de generar trastornos del estado de ánimo y ansiedad, así como de temblor o ataxia poco después de la edad madura (síndrome de temblor y ataxia relacionado con X frágil [FXTAS, fragile-X tremor-ataxia syndrome]). Los cambios en la sustancia blanca cerebelosa tal vez se tornen visibles a través de la MRI antes de la aparición de síntomas. Por la relativa alta prevalencia de portadores con premutación en la población general (1/130 a 1/600), en los adultos que presenten este tipo de alteraciones de la conducta o neurológicas, deben efectuarse pruebas del locus FMR1.

B. Datos de laboratorio

El primer marcador para esta entidad patológica fue una pequeña abertura, o sitio frágil, observada hacia el extremo del brazo largo del cromosoma X. De manera subsiguiente, se describió que el padecimiento se debía a una expansión de trinucleótidos repetidos (CGG) cerca de un gen al que se le denominó FMR1. Todos los individuos tienen cierto número de repeticiones de CGG en este sitio; sin embargo, en caso de que existan más de 52 repeticiones, la probabilidad de que más expansiones se presenten durante la espermatogénesis u ovogénesis aumenta.

Nacer con un alelo de FMR1 con 200 o más repeticiones genera retraso mental en la mayor parte de los varones y alrededor de 60% de las mujeres. Mientras más repeticiones ocurran, mayor probabilidad habrá de que la expansión aparezca durante la gametogénesis; esto tiene como resultado un fenómeno de anticipación, el cual empeora el trastorno de una generación a la siguiente.

Prevención

El diagnóstico de DNA para valorar el número de repeticiones ha sustituido al análisis citogenético tanto para el diagnóstico clínico como prenatal. Éste debe practicarse en varones y mujeres que tengan retraso mental sin motivo aparente. Se debe considerar una valoración en el recién nacido para hipermetilación en el gen FMR1 con la finalidad de establecer detección e intervención temprana.

Tratamiento

Se han desarrollado diversos tratamientos dirigidos al desequilibrio en la neurotransmisión basados en el modelo murino y se encuentran en la fase de estudios clínicos. El ácido valproico puede disminuir los síntomas de hiperactividad y de déficit de atención; sin embargo, deben probarse primero los tratamientos estándar.

Cuándo referir

• Retraso mental o dificultades de aprendizaje sin otra explicación en niños y niñas.

• Temblor o ataxia sin otra explicación en personas de edad madura.

• Insuficiencia ovárica prematura.

• Asesoramiento genético.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Se trata de un trastorno hereditario con patrón autosómico recesivo que consiste en una deficiencia de la glucocerebrosidasa β, que causa acumulación de esfingolípidos dentro de células fagocíticas en todo el organismo. La anemia y la trombocitopenia son frecuentes y pueden ser sintomáticas; ambas se deben sobre todo a hiperesplenismo, pero la infiltración de médula ósea por células de Gaucher puede ser un factor contribuyente. Las erosiones corticales de los huesos, en especial vértebras y fémur, se deben a infartos locales, pero se desconoce su mecanismo. Los episodios de dolor óseo (denominados “crisis”) son similares a los de la drepanocitosis. Una fractura de cadera en un paciente de cualquier edad con un bazo palpable, en particular en judíos originarios del este de Europa, sugiere la posibilidad de enfermedad de Gaucher. Se puede desarrollar neuropatía periférica en algunos pacientes.

Dos formas inusuales de la enfermedad de Gaucher, los tipos II y III, implican acumulación neurológica de esfingolípidos y una diversidad de trastornos neurológicos. El tipo II inicia en la lactancia y tiene mal pronóstico. Los individuos heterocigotos para la enfermedad de Gaucher pueden tener mayor riesgo de sufrir enfermedad de Parkinson.

B. Datos de laboratorio

Los aspirados de médula ósea revelan células de Gaucher típicas, las cuales tienen núcleo excéntrico e inclusiones positivas a la tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS, periodic acid-Schiff), además de citoplasma arrugado y cuerpos de inclusión de tipo fibrilar. También hay aumento de la fosfatasa ácida sérica. Para establecer el diagnóstico definitivo es necesario demostrar la actividad deficiente de la glucocerebrosidasa en leucocitos. Se han encontrado cientos de mutaciones que producen enfermedad de Gaucher y algunas muy predictivas de las modalidades neuronopáticas del trastorno. Por tanto, la detección de una mutación tiene valor potencial, sobre todo en una persona joven. Tan sólo cuatro mutaciones en la glucocerebrosidasa representan más de 90% de los casos entre los judíos asquenazí, que tienen una frecuencia de portador de 1:15.

Prevención

La mayor parte de las complicaciones clínicas puede evitarse con la institución temprana de la reposición enzimática. La detección de portadores, sobre todo entre los judíos asquenazí, hace posible identificar a las parejas con un riesgo de 25% de tener un hijo afectado por esta enfermedad. Es posible determinar el diagnóstico prenatal mediante análisis de mutación. Debido al riesgo aumentado de cáncer, en especial mieloma múltiple y otros cánceres hematológicos, se debe garantizar la revisión periódica regular de adultos con enfermedad de Gaucher.

Tratamiento

Una forma recombinante de la enzima glucocerebrosidasa (imiglucerasa) de administración intravenosa de forma regular permite la disminución de las reservas corporales totales de glucolípidos con mejoría de las manifestaciones ortopédicas y hematológicas. Por desgracia, los cuadros neurológicos de tipos II y III no han mejorado con el tratamiento de sustitución enzimática. La principal desventaja es el costo tan elevado de la imiglucerasa, que puede superar los 300 000 dólares por año para un paciente afectado de gravedad. En fecha reciente se aprobó un tratamiento por administración bucal que reduce el sustrato, pero el costo anual es el mismo. El tratamiento temprano de niños afectados normaliza el crecimiento y la densidad mineral en el hueso a la vez que mejora el funcionamiento hepático y el tamaño del bazo, la anemia y la trombocitopenia. En adultos con trombocitopenia debida a secuestro esplénico, la reposición enzimática con frecuencia evita la necesidad de esplenectomía. En el presente, se encuentran en investigación tratamientos alternativos o complementarios, incluidos los métodos para reducir el sustrato y proveer de chaperones para una enzima anormal. El miglustat, un fármaco aprobado, disminuye la producción de glucocebrósido en algunos pacientes, sin embargo se tolera poco por sus efectos secundarios.

Generalidades

Se ha acumulado evidencia considerable para apoyar la observación de que los pacientes con evidencia clínica y angiográfica de cardiopatía coronaria tienden a presentar concentraciones plasmáticas de homocisteína más altas que las personas sin cardiopatía coronaria. La relación se extendió a la vasculopatía cerebral y periférica. Aunque al principio se pensó que este efecto se debía, al menos en parte, al carácter heterocigoto para la deficiencia de cistationina β sintasa (véase antes), hay poca evidencia que apoye esto. En lugar de ello, el principal factor de riesgo para la hiperhomocisteinemia es la deficiencia de folato. La piridoxina (vitamina B₆) y la vitamina B₁₂ también son importantes en el metabolismo de la metionina y la deficiencia de cualquiera de estas vitaminas puede conducir a la acumulación de homocisteína. Varios genes influyen en la utilización de estas vitaminas y pueden predisponer a la deficiencia. Por ejemplo, tener una copia (y en especial dos) de un alelo que causa termolabilidad de la metileno tetrahidrofolato reductasa predispone a las personas a concentraciones elevadas de homocisteína en ayuno. Las deficiencias nutricionales y la mayor parte de las deficiencias genéticas de estas vitaminas pueden corregirse con complementación dietética de ácido fólico y vitaminas B₆ y B₁₂ si las concentraciones séricas son bajas. En Estados Unidos, los granos de cereales están fortificados con ácido fólico. Sin embargo, el tratamiento con vitaminas B y folato disminuye las concentraciones de homocisteína de manera notable, pero no el riesgo de tromboembolismo venoso o complicaciones de una enfermedad de las arterias coronarias. La función que tiene la reducción de homocisteína como prevención primaria para las secuelas de ateroesclerosis ha recibido poco apoyo directo en estudios clínicos. La hiperhomocisteinemia sucede en etapas terminales de una enfermedad renal crónica.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La homocistinuria en su modalidad típica es producto de la deficiencia de cistationina β sintasa y muestra un patrón autosómico recesivo de herencia, que propicia elevaciones extremas de las concentraciones plasmática y urinaria de homocisteína, una base para el diagnóstico del trastorno. La homocistinuria es similar en ciertos aspectos superficiales al síndrome de Marfan, ya que los pacientes pueden mostrar un hábito corporal similar y casi siempre hay luxación del cristalino. Sin embargo, las más de las veces hay retraso mental en la homocistinuria y los episodios cardiovasculares son de trombosis venosa y arterial repetidas, cuya causa precisa no se ha definido. Por lo tanto, el diagnóstico debe sospecharse en pacientes de la segunda y la tercera décadas de la vida que muestran datos de trombosis arterial o venosa y no tienen otros factores de riesgo. En pacientes sin tratamiento se reduce la densidad mineral ósea. La esperanza de vida está disminuida, en especial en sujetos no tratados y en quienes no responden a la piridoxina. El infarto del miocardio, la apoplejía y la embolia pulmonar son las causas más frecuentes de muerte. Esta enfermedad se diagnostica al identificar hipermetioninemia en el recién nacido; sin embargo, no siempre es posible encontrar a los lactantes que responden a la piridoxina. De manera adicional, los homocigotos para un alelo mutante común, p.I278T, muestran marcada variabilidad clínica, con algunos sin compromiso en la etapa adulta.

B. Datos de laboratorio

Si bien se han identificado muchas mutaciones del gen de la cistationina β sintasa (CBC), el análisis de aminoácidos del plasma es aún la prueba diagnóstica más apropiada. Debe estudiarse a los pacientes después de suspender los complementos de folato o piridoxina por al menos una semana. Hoy en día, pocos laboratorios realizan pruebas confiables para homocisteína. El procesamiento de la muestra es de gran importancia para obtener resultados exactos. El plasma debe separarse antes de 30 min; de lo contrario, las células sanguíneas liberan el aminoácido y la cuantificación muestra un incremento artificial.

Prevención

Casi 50% de los individuos tiene una modalidad de deficiencia de la cistationina β sintasa, que mejora desde los puntos de vista bioquímico y clínico mediante dosis farmacológicas de piridoxina (50 a 500 mg/día) y folato (5 a 10 mg/día). Para ellos, el tratamiento a partir de la lactancia puede evitar el retraso y los otros problemas clínicos. Los sujetos que no responden a la piridoxina deben tratarse mediante una dieta con restricción de metionina y complementos de cisteína, también desde la lactancia. La vitamina betaína es útil para reducir la concentración de metionina en plasma, al facilitar una vía metabólica que evada la enzima anormal.

Tratamiento

Los pacientes con homocistinuria típica que han sufrido trombosis venosa reciben anticoagulación, pero no hay estudios para apoyar el uso profiláctico de warfarina o agentes antiplaquetarios.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Los niños con un cromosoma X adicional son de aspecto normal antes de la pubertad; más tarde presentan extremidades inferiores y superiores más largas de forma desproporcionada, escaso vello corporal, tórax femenino, ginecomastia y testículos pequeños. La infecundidad se debe a azoospermia; los túbulos seminíferos están hialinizados. La incidencia es de 1 en 660 varones recién nacidos, pero por lo regular, el diagnóstico no se determina hasta que se estudia a un varón por su imposibilidad para concebir. El retraso mental es más frecuente que en la población general. Muchos varones con síndrome de Klinefelter tienen problemas de aprendizaje basados en el lenguaje. Sin embargo, sus pruebas de inteligencia se hallan a menudo dentro de los límites de lo normal. En la edad adulta, las pruebas psicométricas pueden revelar deficiencia en destrezas ejecutivas. El riesgo de osteoporosis, cáncer mamario y diabetes mellitus es mucho mayor en varones con síndrome de Klinefelter respecto de los varones 46,XY.

B. Datos de laboratorio

Con frecuencia, la testosterona sérica es baja. El cariotipo común es 47,XXY; sin embargo, otras alteraciones de los cromosomas sexuales ocasionan variaciones del síndrome de Klinefelter.

Prevención

Está indicada la detección de cáncer, sobre todo mamario, trombosis venosa profunda y de intolerancia a la glucosa.

Tratamiento

El tratamiento con testosterona después de la pubertad es aconsejable, pero no restablece la fecundidad. Sin embargo, los varones con síndrome de Klinefelter pueden tener espermatozoides maduros, que se aspiran de sus testículos y se inyectan en ovocitos, para permitir la fecundación. Después de que se implantan los blastocistos en el útero, se pueden lograr concepciones. Sin embargo, los varones con síndrome de Klinefelter tienen mayor riesgo de aneuploidía en los espermatozoides y debe considerarse el análisis genómico de un blastocisto antes de su implantación.

Generalidades

El síndrome de Marfan, una enfermedad sistémica del tejido conjuntivo, tiene un patrón de herencia autosómico dominante. Se caracteriza por anomalías esqueléticas, oculares y del aparato cardiovascular. Pueden ocurrir también neumotórax espontáneo, ectasia dural y estrías atróficas. Es de preocupación máxima la afectación de la aorta ascendente, que inicia con una dilatación de su raíz. El estudio histológico de la aorta muestra degeneración difusa de la media. Las valvas de la mitral también son anormales, puede haber prolapso e insuficiencia de la válvula mitral, a menudo con elongación de las cuerdas tendinosas, que algunas veces se rompen.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Los individuos afectados son casi siempre altos, con extremidades superiores e inferiores y dedos en particular largos (aracnodactilia). No obstante, tal vez haya una amplia variación en las manifestaciones clínicas. A menudo se observa escoliosis y deformidad torácica anterior, como tórax en embudo (pectus excavatum). La ectopia lentis está presente en casi la mitad de los pacientes; la miopía grave es habitual y se puede presentar desprendimiento de retina. Se observa prolapso de la válvula mitral aproximadamente en 85% de los enfermos. Asimismo, la dilatación de la raíz aórtica es común, lo cual favorece insuficiencia o disección aórtica con rotura. Para diagnosticar el síndrome de Marfan, las personas con un pariente afectado necesitan presentar alteraciones en al menos dos sistemas. Individuos sin antecedentes familiares necesitan presentar alteraciones en el sistema esquelético, otros dos sistemas y un criterio principal de ectopia lentis, dilatación de la raíz aórtica o disección aórtica. Los pacientes con homocistinuria por una deficiencia en la cistationina β sintasa también presentan dislocación del cristalino, son altos, de talla desproporcionada y con deformidad torácica. Tienden a presentar inteligencia por debajo de lo normal, rigidez articular y predisposición a la oclusión arterial o venosa. Los varones con síndrome de Klinefelter no manifiestan las características típicas oculares o cardiovasculares del síndrome de Marfan y casi siempre se presentan casos esporádicos en la familia.

B. Datos de laboratorio

Las mutaciones en el gen de la fibrilina (FBN1, fibrillin gene) localizado en el cromosoma 15 causan el síndrome de Marfan. No obstante, no hay disponible algún estudio simple de laboratorio para corroborar el diagnóstico en casos dudosos debido a que puede haber otros padecimientos relacionados con la anomalía en este mismo gen. La naturaleza de las mutaciones del FBN1 tiene poco valor predictivo desde el punto de vista del pronóstico. La patogenia del síndrome de Marfan involucra una aberración de la regulación de la actividad del factor transformador del crecimiento (TGF, transforming growth factor) β. Mutaciones en cualquiera de los dos receptores para dicho factor (TGFBR1 y TGFBR2) pueden causar condiciones que simulen el síndrome de Marfan en cuanto a aneurisma y disección aórtica, así como un patrón hereditario autosómico dominante. Las mutaciones en más de una docena de los genes puede predisponer a los adultos a aneurismas y disección de la aorta torácica.

Prevención

Se cuenta con diagnósticos prenatal y presintomático para pacientes en quienes se ha detectado una anomalía molecular en FBN1.

Tratamiento

Los niños con síndrome de Marfan necesitan vigilancia oftalmológica regular para corregir la agudeza visual y evitar la ambliopía, además de interconsulta ortopédica anual para detectar escoliosis en una etapa suficientemente temprana, de modo que pueda retrasarse su avance con abrazaderas. En individuos de todas las edades es necesaria la ecocardiografía al menos cada año para vigilar el diámetro de la aorta y la función de la válvula mitral. El bloqueo adrenérgico β crónico, ajustado a la tolerancia individual pero suficiente para producir un efecto inotrópico negativo (atenolol, 1 a 2 mg/kg), retrasa la tasa de dilatación aórtica. Una docena de estudios clínicos que comparan la eficacia del atenolol y losartán u otros fármacos que bloquean el receptor de angiotensina (ARB, angiotensisn receptor blockers), fármacos que reducen la actividad del factor transformador del crecimiento β, se encuentran en proceso o recientemente completados. Varios estudios clínicos sugirieron los beneficios de un ARB sobre los betabloqueadores, pero el estudio con el mayor número de pacientes no encontró diferencias en los beneficios cuando sujetos jóvenes recibieron tratamiento con dosis óptimas de atenolol o losartán. La restricción del ejercicio físico vigoroso protege de la disección aórtica. La sustitución profiláctica de la raíz aórtica con un injerto compuesto cuando el diámetro alcanza 45 a 50 mm en el adulto (normal: <40 mm) prolonga la vida. Parece promisorio un procedimiento de reimplante de la válvula aórtica natural del paciente y sustitución sólo de los senos de Valsalva del aneurisma, lo cual evita la necesidad de anticoagulación de por vida. Las mujeres con síndrome de Marfan se encuentran en alto riesgo para disección aórtica en el periodo cercano al parto y en el puerperio. Aquellas con dimensiones de la raíz aórtica superiores a 40 mm deben ser valoradas para reparación aórtica con conservación valvular profiláctica, antes de embarazarse.

Pronóstico

Las personas con síndrome de Marfan que no reciben tratamiento mueren casi siempre en el cuarto o quinto decenios de la vida por disección aórtica o insuficiencia cardiaca congestiva secundaria a insuficiencia aórtica o mitral. Sin embargo, a causa del diagnóstico más temprano, las modificaciones del estilo de vida, el uso de betabloqueadores adrenérgicos y la cirugía profiláctica de las válvulas aórtica y mitral, la esperanza de vida se ha incrementado en varios decenios.

Cuándo referir

• Para estudio oftalmológico detallado.

• Para valoración cardiológica al menos cada año.

• Por escoliosis moderada.

• Por embarazo en una paciente con síndrome de Marfan.

• Para asesoramiento genético.?

Cuándo hospitalizar

Cualquier paciente con síndrome de Marfan que presente dolor torácico intenso o inusual debe hospitalizarse para descartar neumotórax y disección aórtica.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La telangiectasia hereditaria hemorrágica (HHT, hereditary hemorrhagic telangiectasia), antes conocida como “síndrome de Osler-Weber-Rendu”, es un trastorno autosómico dominante del desarrollo de la vasculatura. La epistaxis puede aparecer en la infancia o, más tarde, en la adolescencia. Las telangiectasias punteadas de labios, lengua, dedos y piel casi siempre aparecen en la infancia avanzada y la adolescencia. Las malformaciones arteriovenosas (AVM, arteriovenous malformation) ocurren a cualquier edad en cerebro, pulmones e hígado. La hemorragia gastrointestinal se debe a malformaciones vasculares mucosas (eFigs. 40–1 y 40–2) y casi nunca constituye un problema hasta la edad adulta madura o después. Las malformaciones arteriovenosas pulmonares pueden ocasionar hipoxemia (con cianosis periférica, disnea y dedos hipocráticos) y cortocircuito de derecha a izquierda (con embolia cerebral o absceso cerebral). Los criterios diagnósticos requieren la presencia de tres de las cuatro manifestaciones siguientes: 1) epistaxis recurrentes; 2) malformaciones arteriovenosas viscerales; 3) telangiectasias mucocutáneas, y 4) ser pariente cercano de un individuo con afectación clara. Puede recurrirse al análisis de mutación para establecer el diagnóstico presintomático o disipar la preocupación de que exista este trastorno.

B. Datos de laboratorio

La MRI o la CT permiten detectar las malformaciones arteriovenosas. Las mutaciones en al menos cinco genes pueden producir telangiectasias hereditarias hemorrágicas. Tres ya se identificaron y se dispone del análisis molecular para detectarlas; estas mutaciones en ENG, ALK1 y SMAD4 se encuentran en cerca de 87% de las familias con telangiectasia hemorrágica hereditaria. Cuando se conoce la mutación familiar, la prueba molecular tiene mayor rentabilidad que la detección repetida de familiares que se encuentran en riesgo.

Prevención

La embolización de las malformaciones arteriovenosas pulmonares con madejas de alambres u otros dispositivos oclusivos disminuyen el riesgo de apoplejías y abscesos cerebrales. El tratamiento de las malformaciones arteriovenosas cerebrales disminuye el riesgo de un episodio hemorrágico. Todos los pacientes con telangiectasias hereditarias hemorrágicas con datos de cortocircuito pulmonar deben recibir profilaxis sistemática para endocarditis (cuadro 33-6). Todas las líneas intravenosas (excepto aquellas para transfusión de glóbulos rojos y medio de contraste radiográfico) deben contar con un filtro de aire para prevenir el paso de un émbolo de burbuja de aire. Es factible el diagnóstico prenatal mediante la detección de la mutación.

Tratamiento

En todos los pacientes en los que se considera el diagnóstico de telangiectasias hereditarias hemorrágicas debe realizarse resonancia magnética del cerebro con medio de contraste. Un ecocardiograma con contraste permite detectar la mayor parte de las malformaciones arteriovenosas pulmonares cuando aparecen “burbujas” en el lado izquierdo del corazón después de tres a seis ciclos cardiacos. En caso de ecocardiograma con contraste positivo, se continúa con angiograma por tomografía computarizada de alta resolución para localizar malformaciones arteriovenosas pulmonares. En individuos con alguna malformación arteriovenosa y una arteria nutricia de 1 a 2 mm de diámetro o mayor, se practica embolización. Después de la embolización exitosa de todas las malformaciones arteriovenosas pulmonares tratables, se repite el angiograma con tomografía computarizada a los tres meses y luego a tres años. Cuando el resultado del ecocardiograma con contraste es negativo, la prueba se repite cada cinco años. Varios estudios recientes sugieren que el tratamiento con fármacos antiestrogénicos (p. ej., tamoxifeno), talidomida o fármacos relacionados, o fármacos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (p. ej., bevacizumab), pueden disminuir la epistaxis y el sangrado gastrointestinal, además de mejorar la derivación hepática. Se están realizando estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo de varios de estos tratamientos.