+++
Tratamiento del exceso de la hormona del crecimiento
++
La modalidad de tratamiento inicial en gigantismo/acromegalia es la eliminación selectiva del adenoma mediante cirugía transesfenoidal. La radiación y los medicamentos que inhiben la secreción o acción de GH se administran si la cirugía no da como resultado la curación (Katznelson et al., 2014). La irradiación hipofisiaria puede estar asociada con complicaciones significativas a largo plazo, incluido el deterioro visual y la disfunción hipofisiaria. Por tanto, se ha prestado mayor atención al manejo farmacológico de la acromegalia.
++
El desarrollo de análogos sintéticos de SST ha revolucionado el tratamiento médico de la acromegalia. El objetivo del tratamiento es disminuir los niveles de GH a menos de 2.5 ng/mL después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa y para llevar los niveles de IGF-1 dentro del rango normal para la edad y el sexo. Los dos análogos de SST utilizados ampliamente son octreótido y lanreótido, derivados sintéticos que tienen vidas medias más largas que SST y se unen preferentemente a los receptores SST2 y SST5 (véase figura 42-3).
++
El octreótido ejerce acciones farmacológicas similares a las de SST. El octreótido (100 μg) administrado por vía subcutánea tres veces al día es 100% bioactivo; los efectos máximos se observan en 30 min, la t1/2 es de aproximadamente 90 min y la duración de la acción es de aproximadamente 12 h. Una forma de liberación lenta igualmente efectiva de acción prolongada, octreótido LAR, se administra por vía intramuscular en una dosis de 10, 20 o 30 mg una vez cada 4 semanas. Además de su efecto sobre la secreción de GH, el octreótido puede disminuir el tamaño del tumor, aunque el crecimiento tumoral generalmente se reanuda después de que se detiene el tratamiento con octreótido.
++
El lanreótido autogel es un análogo de SST octapéptido de acción prolongada que causa una supresión prolongada de la secreción de GH cuando se administra por inyección subcutánea profunda cada 4 semanas. Su eficacia parece comparable a la de la formulación de octreótido de acción prolongada. Se suministra en jeringas precargadas que contienen 60, 90 o 120 mg.
++
El pasireótido es un análogo de ciclohexapéptido SST de acción prolongada que está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Cushing (producción excesiva de cortisol provocada por aumentos en la liberación de ACTH debido a un adenoma hipofisiario; consulte capítulo 46) en pacientes que no son elegibles para cirugía hipofisiaria o en quienes ha fallado. El pasireótido se une a múltiples receptores SST (1, 2, 3 y 5) pero tiene su mayor afinidad por el receptor SST5. En un estudio convencional, un mayor porcentaje de sujetos a los que se les administró pasireótido LAR alcanzaron objetivos de tratamiento en comparación con los que recibieron octreótido LAR. El pasireótido LAR también está aprobado para el tratamiento de la acromegalia.
++
Los efectos secundarios gastrointestinales, que incluyen diarrea, náuseas y dolor abdominal, ocurren en hasta 50% de los pacientes que reciben los tres análogos de SST; la incidencia y la gravedad de estos efectos secundarios son similares para los tres análogos. Los síntomas generalmente disminuyen con el tiempo y no requieren el cese de la terapia. Aproximadamente 25% de los pacientes que reciben estos medicamentos desarrolla múltiples cálculos biliares pequeños, presumiblemente debido a la disminución de la contracción de la vesícula biliar y la secreción de bilis. La bradicardia y la prolongación del intervalo QT pueden ocurrir en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente. Los efectos inhibidores de la secreción de TSH rara vez provocan hipotiroidismo, pero la función tiroidea debe evaluarse periódicamente. El pasireótido suprime la secreción de ACTH en la enfermedad de Cushing y puede conducir a una disminución en la secreción de cortisol y al hipocortisolismo. Todos los análogos de SST disminuyen la secreción de insulina, pero la reducción simultánea en los niveles de GH da como resultado una reducción en la resistencia a la insulina. Para octreótido y lanreótido, la mayoría de los pacientes no experimentará cambios en la tolerancia a la glucosa; sin embargo, dependiendo de los efectos relativos sobre la secreción de insulina frente a la resistencia, algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento y otros una mejora en la tolerancia a la glucosa. El pasireótido, además, disminuye la secreción de péptido 1 similar al glucagón y péptido insulinotrópico de glucosa, dos incretinas que facilitan la secreción de insulina e inhiben la secreción de glucagón. Como resultado, la tolerancia a la glucosa generalmente empeora significativamente y a menudo se necesita una terapia antihiperglucemiante.
+++
Otros usos terapéuticos
++
La SST bloquea no sólo la secreción de GH sino también la secreción de otras hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Por tanto, las formulaciones de liberación lenta de los análogos de SST se han usado para tratar los síntomas asociados con tumores carcinoides metastásicos (p. ej., rubor y diarrea) y adenomas que secretan VIP (p. ej., diarrea acuosa). El octreótido y el lanreótido también se pueden usar para tratar pacientes que han fallado en la cirugía que tienen adenomas tirotropos que secretan TSH. El octreótido se usa para el tratamiento del sangrado agudo y para la profilaxis perioperatoria en cirugía pancreática. Se han usado formas modificadas de octreótido marcadas con indio o tecnecio para el diagnóstico por imágenes de tumores neuroendocrinos, como adenomas hipofisiarios y carcinoides; se han usado formas modificadas marcadas con betaemisores tales como 90Y en la destrucción selectiva de tumores positivos para el receptor SST2.
+++
Antagonistas de la hormona del crecimiento
++
El pegvisomant es un antagonista de GHR aprobado para el tratamiento de la acromegalia. El pegvisomant se une al GHR, pero no activa la señalización de JAK-STAT ni estimula la secreción de IGF-1 (véase figura 42-5).
++
El medicamento se administra por vía subcutánea como una dosis de carga de 40 mg, seguida de una administración de 10 mg/d. En función de los niveles séricos de IGF-1, la dosis se valora a intervalos de 4 a 6 semanas hasta un máximo de 30 mg/d. El pegvisomant no debe usarse en pacientes con elevación inexplicable de transaminasas hepáticas, y las pruebas de función hepática deben controlarse en todos los pacientes. Además, la lipohipertrofia se ha producido en los sitios de inyección, que a veces requieren el cese de la terapia. Se cree que esto refleja la inhibición de las acciones directas de GH en los adipocitos. Debido a la preocupación de que la pérdida de retroalimentación negativa por GH y IGF-1 puede aumentar el crecimiento de adenomas secretores de GH, se recomienda encarecidamente un seguimiento cuidadoso por parte de la MR hipofisiaria.
++
El pegvisomant también se puede administrar semanalmente, además de los análogos de SST, cuando los niveles de IGF-1 no están completamente controlados por estos últimos medicamentos (Lim y Fleseriu, 2017). El pegvisomant difiere estructuralmente de la GH nativa e induce la formación de anticuerpos específicos en aproximadamente 15% de los pacientes. Sin embargo, el desarrollo de taquifilaxis debido a estos anticuerpos no ha sido reportado.
+++
Tratamiento del exceso de la prolactina
++
Las opciones terapéuticas para pacientes con prolactinomas incluyen cirugía transesfenoidal, radiación y tratamiento con agonistas del receptor DA que suprimen la producción de PRL a través de la activación de los receptores D2. Debido a la muy alta eficacia de los agonistas del receptor DA, generalmente se considera el tratamiento de elección inicial, reservándose la cirugía y la radiación para pacientes que no responden o no toleran los agonistas del receptor DA (Melmed et al., 2011).
+++
Agonistas del receptor de dopamina
++
La bromocriptina, la cabergolina y la quinagolida reducen eficazmente los niveles de PRL, aliviando así el efecto inhibidor de la hiperprolactinemia sobre la ovulación y permitiendo que la mayoría de las pacientes con prolactinomas queden embarazadas. La quinagolida no debe usarse cuando se pretende embarazarse. Estos fármacos generalmente disminuyen tanto la secreción de PRL como el tamaño del adenoma. Con el tiempo, especialmente con la cabergolina, el prolactinoma puede disminuir de tamaño en la medida en que el fármaco se puede suspender sin recurrencia de la hiperprolactinemia.
++
La bromocriptina es el agonista del receptor DA contra el cual se comparan los fármacos más nuevos. La bromocriptina es un alcaloide semisintético de la ergotamina (véase capítulo 13) que interactúa con los receptores D2 para inhibir la liberación de PRL; en menor medida, también activa los receptores de dopamina D1. La dosis oral de bromocriptina se absorbe bien; sin embargo, sólo 7% de la dosis alcanza la circulación sistémica debido al extenso metabolismo de primer paso en el hígado. La bromocriptina tiene una eliminación corta (t1/2 entre 2 y 8 h) y, por tanto, generalmente se administra en dosis divididas. Para evitar la necesidad de dosificación frecuente, hay disponible una forma oral de liberación lenta fuera de Estados Unidos. La bromocriptina se puede administrar por vía vaginal (2.5 mg una vez al día), con menos efectos secundarios gastrointestinales.
++
La bromocriptina normaliza los niveles séricos de PRL en 70-80% y disminuye el tamaño del tumor en más del 50% de los pacientes con prolactinomas. La hiperprolactinemia y el crecimiento tumoral recurren al cesar la terapia en la mayoría de los pacientes. En concentraciones más altas, la bromocriptina se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (véase capítulo 18). El mesilato de bromocriptina (1.6-4.8 mg/d) está aprobado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
++
Efectos adversos. Los efectos secundarios frecuentes incluyen náuseas y vómitos, dolor de cabeza e hipotensión postural, particularmente en el uso inicial. Con menos frecuencia, se observan congestión nasal, vasoespasmo digital y efectos del CNS, como psicosis, alucinaciones, pesadillas o insomnio. Estos efectos adversos pueden disminuirse comenzando con una dosis baja (1.25 mg) administrada a la hora de acostarse con un refrigerio y luego aumentando lentamente la dosis según sea necesario controlando los niveles de PRL. Los pacientes con frecuencia desarrollan tolerancia a los efectos adversos.
++
La cabergolina es un derivado de la ergotamina con una t1/2 (∼65h) más larga, una afinidad más alta y una mayor selectividad para el receptor DA D2 en comparación con la bromocriptina. La cabergolina experimenta un importante metabolismo de primer paso en el hígado.
++
La cabergolina es el fármaco preferido para el tratamiento de la hiperprolactinemia debido a una mayor eficacia y menores efectos adversos. La terapia se inicia a una dosis de 0.25 mg dos veces a la semana o 0.5 mg una vez a la semana. La dosis puede aumentarse a 1.5-2 mg dos o tres veces por semana, según lo tolere; la dosis debe aumentarse sólo una vez cada 4 semanas. Las dosis de 2 mg/semana o menos normalizan los niveles de PRL en 80% de los pacientes. La cabergolina induce la remisión en un número significativo de pacientes con prolactinomas. En dosis más altas, la cabergolina se usa en algunos pacientes con acromegalia sola o junto con análogos de SST.
++
Efectos adversos. En comparación con la bromocriptina, la cabergolina tiene una tendencia mucho menor a inducir náuseas, aunque aún puede causar hipotensión y mareos. La cabergolina se ha relacionado con la enfermedad cardiaca valvular, un efecto propuesto para reflejar la actividad agonista en el receptor de serotonina 5HT2B; sin embargo, esto se observa principalmente a las altas dosis utilizadas en los pacientes que reciben tratamiento para la enfermedad de Parkinson y no se observa en las dosis usadas convencionalmente (≤2 mg/semana) para los pacientes con prolactinomas.
++
La quinagolida es un agonista del receptor D2 no agonista con una t1/2 de aproximadamente 22 h. La quinagolida se administra una vez al día a dosis de 0.1-0.5 mg/d. No está aprobada para su uso en Estados Unidos, pero se ha utilizado en Estados Unidos y Canadá.
+++
Tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento
++
La terapia de reemplazo está bien establecida en niños con deficiencia de GH (Richmond y Rogol, 2010) y está ganando una mayor aceptación para los adultos con deficiencia de GH (Molitch et al., 2011).
++
Los humanos no responden a la GH de especies no primates. En el pasado, cuando la GH para uso terapéutico se purificaba a partir de las hipofisiarias de cadáveres humanos, la GH estaba disponible en cantidades limitadas y finalmente se relacionó con la transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En la actualidad, la GH humana se produce mediante tecnología de DNA recombinante. La somatropina se refiere a las muchas preparaciones de GH cuyas secuencias coinciden con las de la GH nativa.
++
Como hormona peptídica, la GH se administra por vía subcutánea, con una biodisponibilidad del 70%. Aunque la t1/2 circulante de GH es sólo de 20 min, su t1/2 biológica es considerablemente más larga, y la administración una vez al día es suficiente.
+++
Indicaciones para el tratamiento
++
La deficiencia de GH en los niños es una causa bien aceptada de baja estatura. Con la llegada de suministros esencialmente ilimitados de GH recombinante, la terapia se ha extendido a niños con otras afecciones asociadas con baja estatura a pesar de la producción adecuada de GH, incluyendo síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, insuficiencia renal crónica, niños pequeños para su edad gestacional y niños con talla baja idiopática (es decir, >2.25 desviaciones estándar por debajo de la altura media para la edad y el sexo, pero con índices de laboratorio normales de los niveles de GH). Los adultos con deficiencia de GH gravemente afectados pueden beneficiarse de la terapia de reemplazo de GH. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) también ha aprobado la terapia de GH para la emaciación asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS, Acquired Immunodeficiency Syndrome) y la malabsorción asociada con el síndrome del intestino corto (basada en el descubrimiento de que la GH estimula la adaptación de las células epiteliales GI). Los adultos considerados para el tratamiento con GH deben tener etiologías orgánicas para la deficiencia de GH y deben demostrar una baja producción de GH en respuesta a las pruebas de estimulación estandarizadas o tener al menos otras tres deficiencias de hormonas hipofisiarias.
++
La GH no se debe utilizar en pacientes con enfermedad crítica aguda debido a complicaciones después de una cirugía a corazón abierto o abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda. La GH tampoco se debe usar en pacientes que tengan evidencia de malignidad activa. La reposición de GH no causa el rebote de los restos tumorales de la hipófisis cuando se administra a pacientes cuyos tumores han sido resecados. Otras contraindicaciones incluyen la retinopatía proliferativa o la retinopatía diabética no proliferativa intensa. En el tratamiento del síndrome de Prader-Willi, la terapia de GH debe supervisarse cuidadosamente. Se observó muerte súbita cuando se administró GH a niños que eran extremadamente obesos o que tenían una insuficiencia respiratoria grave.
++
En niños con deficiencia de GH, la somatropina generalmente se administra en una dosis de 25-50 μg/kg/d por vía subcutánea en la noche; se emplean dosis diarias más altas (p. ej., 50-67 μg/kg) para pacientes con síndrome de Noonan o síndrome de Turner, que tienen resistencia parcial a la GH. En los niños con deficiencia manifiesta de GH, la medición de los niveles séricos de IGF-1 a veces se usa para controlar la respuesta inicial y el cumplimiento; la respuesta a largo plazo se controla mediante una evaluación detallada de la altura, a veces junto con mediciones de los niveles séricos de IGF-1. La GH se continúa hasta que las epífisis se fusionan y también se puede extender al periodo de transición desde la infancia hasta la edad adulta. Los niños con deficiencia de GH idiopática en lugar de orgánica necesitan volver a realizar el análisis después que el crecimiento haya cesado antes de continuar el tratamiento con GH como adultos; muchos con este diagnóstico tendrán niveles normales de GH en las pruebas de estimulación como adultos.
++
Los beneficios del tratamiento con GH en adultos con deficiencia de GH incluyen aumentos en la masa muscular, capacidad de ejercicio, energía, densidad mineral ósea y calidad de vida y una disminución en la masa grasa. Para los adultos, una dosis inicial típica es de 150-300 μg/d (estas dosis pueden variar según la marca del producto), con dosis más altas usadas en pacientes más jóvenes que están en transición de la terapia pediátrica. Un nivel sérico elevado de IGF-1 o efectos secundarios persistentes obligan a una disminución en la dosis; por el contrario, la dosis puede aumentar (típicamente entre 100-200 μg/d) si el IGF-1 sérico no ha alcanzado el rango normal después de 2 meses de terapia con GH. Debido a que el estrógeno inhibe la acción de la GH, las mujeres que toman estrógenos orales, pero no transdérmicos pueden requerir dosis mayores de GH para alcanzar el nivel objetivo de IGF-1.
++
En los niños, la terapia de GH se asocia con muy pocos efectos secundarios. En raras ocasiones, los pacientes desarrollan hipertensión intracraneal, con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza, náuseas o vómitos. Debido a esto, se recomienda el examen de fondo de ojo al inicio de la terapia y a intervalos periódicos a partir de entonces. El consenso es que la GH no se debe administrar durante el primer año después del tratamiento de tumores pediátricos, incluida la leucemia, o durante los primeros 2 años después del tratamiento para meduloblastomas o ependimomas. Debido a que se ha informado una mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2, los niveles de glucosa en ayunas deben seguirse periódicamente durante la terapia. Finalmente, un crecimiento demasiado rápido puede estar asociado con epífisis deslizantes o escoliosis.
++
Los efectos secundarios asociados con el inicio del tratamiento con GH en adultos (edema periférico, síndrome del túnel carpiano, artralgias y mialgias) ocurren con mayor frecuencia en pacientes mayores u obesos y generalmente responden a una disminución en la dosis. Los estrógenos (p. ej., medicamentos anticonceptivos y suplementos de estrógeno) inhiben la acción de la GH de modo que se necesita una dosis mayor para mantener el mismo nivel de IGF-1. La terapia de GH puede aumentar la inactivación metabólica del cortisol en el hígado.
+++
Interacciones con otros medicamentos
++
Los efectos del estrógeno en la terapia de GH ya fueron mencionados. Este efecto es mucho menos marcado con las preparaciones de estrógenos transdérmicos. Estudios recientes sugieren que la terapia de GH puede aumentar la inactivación metabólica de los glucocorticoides en el hígado. Por tanto, la GH puede precipitar la insuficiencia suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria oculta o en pacientes que reciben dosis de reemplazo de glucocorticoides. Esto se ha atribuido a la inhibición de la isoenzima tipo 1 de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que normalmente convierte la cortisona inactiva en un derivado de 11-hidroxi del cortisol, que tiene actividad (véase capítulo 46).
+++
Factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1)
++
Basado en la hipótesis de que la GH predominantemente actúa a través de aumentos de IGF-1 (véase figura 42-2), el IGF-1 ha sido desarrollado para uso terapéutico (Cohen et al., 2014). El IGF-1 humano recombinante (mecasermina) y una combinación de IGF-1 humano recombinante con su proteína de unión, IGFBP-3 (rinfabonato de mecasermina), están aprobados por la FDA. Esta última formulación se suspendió posteriormente para su uso en baja estatura debido a problemas de patentes, aunque sigue estando disponible para otras afecciones, como la resistencia grave a la insulina, la distrofia muscular y el síndrome de redistribución adiposa relacionada con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus).
+++
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
++
La mecasermina se administra por inyección subcutánea, y la absorción es prácticamente completa. IGF-1 en circulación está unido por seis proteínas; un complejo ternario que incluye IGFBP-3 y la subunidad ácido-lábil representa más del 80% del IGF-1 circulante. Esta unión de proteínas prolonga la t1/2 de IGF-1 a aproximadamente 6 h. Se ha demostrado que tanto el hígado como el riñón metabolizan IGF-1.
++
La mecasermina está aprobada por la FDA para pacientes con deterioro del crecimiento secundario a mutaciones en la vía de señalización GHR o posreceptor, pacientes que desarrollan anticuerpos contra la GH que interfieren con su acción y pacientes con defectos del gen IGF-1 que conducen a la deficiencia primaria de IGF-1. Típicamente, la dosis inicial es 40-80 μg/kg dos veces al día mediante inyección subcutánea, con un máximo de 120 μg/kg por dosis dos veces al día. En pacientes con un crecimiento alterado secundario a deficiencia de GH o con baja estatura idiopática, la mecasermina estimula el crecimiento lineal, pero es menos efectiva que la terapia convencional con GH recombinante.
++
Los efectos secundarios de la mecasermina incluyen hipoglucemia y lipohipertrofia. Para disminuir la frecuencia de la hipoglucemia, la mecasermina debe administrarse poco antes o después de una comida o refrigerio. La hipertrofia del tejido linfoide, incluidas las amigdalitis, también se ve y puede requerir de intervención quirúrgica. Otros efectos adversos son similares a los asociados con la terapia de GH.
++
La mecasermina no debe utilizarse para la promoción del crecimiento en pacientes con epífisis cerradas. No debe administrarse a pacientes con neoplasia activa o sospechada y debe suspenderse si se desarrolla evidencia de neoplasia.
+++
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento
++
La tesamorelina es una forma sintética modificada N-terminal de GHRH humana que es resistente a la degradación por dipeptidil peptidasa 4 y por tanto tiene una duración de acción prolongada. La tesamorelina es capaz de aumentar los niveles de GH y IGF-1, pero sus efectos clínicos son principalmente para reducir la acumulación de grasa visceral, con efectos mínimos sobre la resistencia a la insulina. La tesamorelina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la lipodistrofia asociada al HIV, pero no para la deficiencia de GH (Spooner y Olin, 2012).