Capítulo 42: Introducción a la endocrinología: eje hipotálamo-hipófisis

La endocrinología analiza la biosíntesis de las hormonas, sus sitios de producción, sus mecanismos de acción e interacción. El término hormona es de origen griego y clásicamente se refiere a un mensajero químico que circula en los fluidos corporales y produce efectos específicos en las células distantes del punto de origen de la hormona. Las principales funciones de las hormonas incluyen la regulación del almacenamiento, la producción y la utilización de la energía; la adaptación a nuevos entornos o condiciones de estrés; la facilitación del crecimiento y el desarrollo; la maduración y el funcionamiento del sistema reproductivo. Aunque las hormonas se definieron originalmente como productos de las glándulas secretoras, ahora apreciamos que muchos órganos que no se consideran clásicamente como "endocrinos" (p. ej., el corazón, los riñones, el tracto gastrointestinal, los adipocitos y el cerebro) sintetizan y secretan hormonas que desempeñan papeles fisiológicos clave. Además, el campo de la endocrinología se ha expandido para incluir las acciones de los factores de crecimiento que actúan por mecanismos autocrinos y paracrinos, la influencia de las neuronas ―particularmente las del hipotálamo― que regulan la función endocrina y las interacciones recíprocas de las citocinas y otros componentes del sistema inmunológico con el sistema endocrino.

Conceptualmente, las hormonas se pueden dividir en dos clases:

• Hormonas que actúan predominantemente a través de receptores nucleares para modular la transcripción en células objetivo (p. ej., hormonas esteroides, hormona tiroidea y vitamina D).

• Hormonas que típicamente actúan a través de receptores de membrana para ejercer efectos rápidos en las vías de transducción de señales (p. ej., hormonas peptídicas y de aminoácidos).

Los receptores para ambas clases de hormonas son los blancos terapéuticos para muchos fármacos usados en la medicina clínica.

Muchas de las hormonas endocrinas clásicas (p. ej., cortisol, hormona tiroidea, esteroides sexuales, GH) están reguladas por complejas interacciones recíprocas entre el hipotálamo, la adenohipófisis y las glándulas endocrinas (tabla 42-1). La organización básica del eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino se resume en la figura 42-1.

Las neuronas hipotalámicas producen diferentes hormonas estimuladoras e inhibidoras, que se transportan axonalmente a la eminencia media. En la estimulación, estas neuronas secretan sus hormonas hipotalámicas hacia las venas portadoras del eje hipotálamo-adenohipófisis, que se conectan a la adenohipófisis. Las hormonas hipotalámicas se unen a receptores membranales en las células hipofisiarias y regulan la secreción de las correspondientes hormonas. Las hormonas hipofisiarias, que pueden considerarse como señales primarias, circulan a las glándulas endocrinas u otros tejidos, donde activan receptores específicos para estimular la síntesis y secreción de las hormonas endocrinas o ejercen otros efectos específicos del tejido. Estas interacciones son regulaciones por retroalimentación en las que las hormonas hipofisiarias (señal) estimulan la producción de hormonas objetivo por los órganos endocrinos.

El eje hipotalámico está regulado por una retroalimentación positiva y negativa, lo cual permite un control preciso de los niveles hormonales (véanse figuras 42-2 y 42-6). Típicamente, la hormona endocrina blanco circula tanto al hipotálamo como a la hipófisis, donde actúa a través de receptores específicos para inhibir la producción y secreción tanto de la hormona liberadora del hipotálamo como de la hormona reguladora de la hipófisis. Además, otras estructuras cerebrales reciben proyecciones del hipotálamo, lo cual permite la regulación central y periférica.

Las hormonas hipofisiarias se pueden clasificar en tres grupos diferentes en función de sus características estructurales (tabla 42-2):

• Las hormonas derivadas de POMC incluyen corticotropina (ACTH) y α-MSH. Éstas se derivan del POMC mediante proteólisis (véanse capítulos 20 y 46).

• La familia somatotrópica de hormonas incluye GH y PRL. En los humanos, la familia somatotrópica también incluye el lactógeno placentario.

• Las hormonas glucoproteicas TSH (también llamada tirotropina), LH (también llamada luteinizante o lutropina) y FSH (también llamada folículo estimulante o folitropina). En humanos, la familia de hormonas glucoproteicas también incluye hCG.

La síntesis y la liberación de las hormonas hipofisiarias están reguladas por el CNS. Su secreción está regulada positivamente por un grupo de péptidos conocidos como hormonas liberadoras del hipotálamo (véase figura 42-1).

Las hormonas liberadoras hipotalámicas incluyen CRH, GHRH, GnRH y TRH. La somatostatina (SST) es otro péptido hipotalámico que produce regulación negativa de la secreción de la GH y TSH hipofisarias. La dopamina es un neurotransmisor que inhibe la secreción de PRL en las células lactotrofas.

La hipófisis posterior, también conocida como neurohipófisis, contiene las terminales axónicas que se originan de diferentes poblaciones de neuronas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo que sintetizan arginina vasopresina u oxitocina (figura 42-2). La arginina vasopresina desempeña una función importante en la homeostasis del agua (véase capítulo 25); la oxitocina desempeña funciones importantes en el trabajo de parto, en el parto y en la secreción de leche, como se revisa en las siguientes secciones.

La hormona del crecimiento y la PRL son miembros estructuralmente relacionados de la familia de las hormonas somatotrópicas, comparten muchas características biológicas. Las somatotrofas, las lactotrofas y las células hipofisiarias que producen/secretan GH y PRL, respectivamente, son reguladas por una retroalimentación negativa. En el caso de la prolactina, las proyecciones dopaminérgicas provenientes del área ventral tegmental son las que ejercen una regulación negativa a través de los receptores D2. La GH y la PRL actúan a través de receptores membranales que pertenecen a la familia de los receptores de citocinas; modulan la función de la célula a través de vías dopaminérgicas (véase capítulo 3).

Estructuras de GH y PRL

La tabla 42-2 presenta algunas características de la familia somatotrofinas. La GH es secretada por adenohipófisis como una mezcla heterogénea de péptidos; la forma principal es una sola cadena polipeptídica de 22 kDa que tiene dos enlaces disulfuro y no está glucosilada. El corte y empalme (splicing) alternativo producen una forma más pequeña (∼20 kDa) con la misma bioactividad que compone el 5-10% de la GH circulante. La GH humana recombinante consiste en su totalidad en la forma de 22 kDa, que proporciona una forma de detectar el abuso de GH. En la circulación, una proteína de 55 kDa, que se deriva del dominio extracelular del receptor de GHRH proteólisis, se une aproximadamente al 45% de las formas de 22 kDa y al 25% de las de 20 kDa. Una segunda proteína no relacionada con el GHR también se une aproximadamente al 5-10% de GH circulante con menor afinidad. La GH unida se aclara más lentamente y tiene una t_1/2 biológica aproximadamente 10 veces mayor que la GH libre, lo que sugiere que la hormona unida puede proporcionar un reservorio de GH que amortigüe las fluctuaciones agudas en los niveles de GH asociados con su secreción pulsátil.

La PRL humana se sintetiza mediante lactotropas; una porción de la hormona secretada está glucosilada en un único residuo de Asn. En la circulación, se producen formas multiméricas de PRL, al igual que los productos de degradación de 16 y 18 kDa. Al igual que con GH, no se conoce el significado biológico de estas formas poliméricas y degradadas.

El lactógeno placentario humano, estructuralmente similar a GH y PRL, ocurre en mujeres embarazadas, con niveles máximos cerca del término. El lactógeno placentario humano altera el metabolismo de la madre para favorecer la nutrición fetal (principalmente glucosa sanguínea elevada, secundaria a la sensibilidad reducida a la insulina materna).

Regulación de la secreción

Secreción de GH

La secreción diaria de GH varía a lo largo de la vida. La secreción de GH es alta en los niños, los picos durante la pubertad, y luego disminuye de una manera relacionada con la edad en la edad adulta. La GH se secreta en pulsos discretos pero irregulares. La amplitud de los pulsos de secreción es mayor por la noche. La GHRH y la grelina estimulan la secreción de GH y están sujetas a la inhibición por retroalimentación por parte de la misma GH, SST y IGF-1 (figura 42-2).

Hormona liberadora de la hormona del crecimiento

GHRH, un péptido con 44 aminoácidos producido por las neuronas hipotalámicas estimula la secreción de GH (véase figura 42-2) uniéndose a un GPCR específico en adenohipófisis. El receptor de GHRH estimulado se acopla a G_s para elevar los niveles intracelulares de AMPc y Ca²⁺, estimulando así la síntesis y secreción de GH. Las mutaciones con pérdida de función del receptor de GHRH causan enanismo en humanos.

Grelina

La grelina, un péptido de 28 aminoácidos estimula la secreción de GH a través de acciones en un GPCR llamado receptor de secretagogos de GH. La grelina se sintetiza predominantemente en las células endocrinas del fondo del estómago, pero también se produce a niveles más bajos en otros sitios, como la hipófisis y el hipotálamo. Se cree que la grelina hipotalámica es un estímulo para la liberación de GH a través de acciones sobre la hipófisis y las neuronas hipotalámicas que secretan GHRH.

Tanto el ayuno como la hipoglucemia aumentan los niveles circulantes de grelina derivados del estómago, y esto, a su vez, estimula el apetito y aumenta la ingesta de alimentos, aparentemente por acciones centrales en NPY y neuronas peptídicas relacionadas con el hipotálamo. El papel de la grelina derivada del estómago en la secreción de GH no está claro porque los estudios clínicos que intentan correlacionar los niveles circulantes de grelina con la secreción de GH han producido resultados contradictorios (Nass et al., 2011).

Otros estímulos

Varios neurotransmisores, medicamentos, metabolitos y otros estímulos modulan la liberación de GHRH o SST y por tanto afectan la secreción de GH. Los agonistas de los receptores dopaminérgicos, serotonérgicos y adrenérgicos estimulan la liberación de GH, al igual que la hipoglucemia, el ejercicio, el estrés, la excitación emocional y la ingestión de comidas ricas en proteínas. Por el contrario, los agonistas del receptor beta adrenérgico, los ácidos grasos libres, la glucosa, el IGF-1 y la GH en sí inhiben la liberación. Muchos de los factores fisiológicos que influyen en la secreción de PRL también afectan la secreción de GH. Por tanto, el sueño, el estrés, la hipoglucemia, el ejercicio y el estrógeno aumentan la secreción de ambas hormonas.

Control de retroalimentación de la secreción de GH

La hormona del crecimiento y su efector periférico principal, IGF-1, actúan en circuitos de retroalimentación negativa para suprimir la secreción de GH (figura 42-2).

Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). El efecto negativo del IGF-1 es predominantemente a través de efectos directos sobre la adenohipófisis, pero también en el hipotálamo a través de la estimulación de la secreción de SST. La acción de retroalimentación negativa de GH está mediada en parte por SST, sintetizada en neuronas más ampliamente distribuidas (Ergun-Longmire y Wajnrajch, 2013).

Después de su síntesis y liberación, IGF-1 interactúa con los receptores en la superficie celular que regulan sus actividades biológicas. El receptor tipo 1 de IGF está estrechamente relacionado con el receptor de insulina y consiste en un heterotetrámero con actividad de tirosina quinasa intrínseca. Este receptor está presente en prácticamente todos los tejidos y se une a IGF-1 y al factor de crecimiento relacionado, IGF-2, con alta afinidad; la insulina también puede activar el receptor tipo 1 de IGF, pero con una afinidad de aproximadamente dos órdenes de magnitud menor que la de los IGF. La vía de transducción de señal para el receptor de insulina se describe en detalle en el capítulo 47.

Somatostatina. La somatostatina se sintetiza como un precursor de 92 aminoácidos y se procesa por proteólisis para generar dos péptidos: SST-28 y SST-14 (figura 42-3). La SST ejerce sus efectos uniéndose y activando una familia de cinco GPCR relacionados que señalizan a través de G_i para inhibir la formación de AMPc y para activar los canales de K⁺ y las fosfotirosinas.

Hay cinco subtipos SSTR. SSTR_1-4 une las dos formas de SST con aproximadamente la misma afinidad; SSTR₅ tiene una afinidad de 10 a 15 veces mayor para SST-28. SSTR₂ y SSTR₅ son los más importantes para la regulación de la secreción de GH, y estudios recientes sugirieron que estos dos SSTR forman heterodímeros funcionales con un comportamiento distintivo de señalización (Grant et al., 2008). La SST ejerce efectos directos sobre la hipófisis y los efectos indirectos mediados a través de las neuronas GHRH en el núcleo arqueado.

Secreción de PRL

La prolactina es la única entre las hormonas de la adenohipófisis en que la regulación hipotalámica de su secreción es predominantemente inhibidora. El principal regulador de la secreción de PRL es la dopamina, que interactúa con el receptor D₂, un GPCR en las lactotropas, para inhibir la secreción de PRL (figura 42-4). La TRH y la VIP hipotalámica tienen propiedades de liberación de PRL, pero su significado fisiológico es incierto. La PRL actúa predominantemente en mujeres, tanto durante el embarazo como en el periodo posparto, en mujeres que amamantan. Durante el embarazo, el nivel de PRL en suero materno comienza a aumentar a las ocho semanas de gestación, alcanza un máximo de 150-250 ng/mL a término y luego disminuye a niveles previos al embarazo a menos que la madre amamante al bebé. La succión o la manipulación de los senos en las madres que amamantan transmiten señales de la mama al hipotálamo a través de la médula espinal y la mitad del fascículo anterior, causando la elevación de los niveles circulantes de PRL. Los niveles de PRL pueden aumentar 10 veces dentro de los 30 min de estimulación. Esta respuesta es distinta de la disminución de la leche, que está mediada por la liberación de oxitocina en la neurohipófisis. La respuesta de la lactancia se vuelve menos pronunciada después de varios meses de amamantamiento, y las concentraciones de PRL finalmente disminuyen a los niveles previos al embarazo. La PRL también se sintetiza por las células deciduales al principio del embarazo (lo que explica los altos niveles de PRL en el líquido amniótico durante el primer trimestre del embarazo humano).

Bases moleculares y celulares de acción de GH y PRL

Todos los efectos de GH y PRL resultan de sus interacciones con receptores membranales específicos en los tejidos objetivo (figura 42-5). Los receptores para GH y PRL pertenecen a la superfamilia de receptores de citocinas y comparten similitud estructural con los receptores de leptina, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y varias interleucinas. Estos receptores contienen un dominio de unión a la hormona extracelular, una sola región que abarca la membrana y un dominio intracelular que media la transducción de la señal.

La activación del receptor de la hormona del crecimiento da como resultado la unión de una sola GH a dos monómeros receptores para formar un complejo ternario GH- [GHR] 2 (iniciado por interacción de alta afinidad de GH con un monómero del dímero GHR [mediado por sitio 1 de GH], seguido de una segunda interacción de GH de baja afinidad con el otro GHR [mediado por el sitio 2 de GH]). Estas interacciones inducen un cambio conformacional que activa las vías de señalización moduladas por JAK2. El dímero de GHR ocupado por ligando carece de actividad inherente de tirosina quinasa, pero proporciona sitios de acoplamiento para dos moléculas de JAK2, una tirosina quinasa citoplásmica de la familia de la quinasa de cJun. La yuxtaposición de las moléculas de JAK2 conduce a transfosforilación y la autoactivación de JAK2, con la consiguiente fosforilación de tirosina de sitios de acoplamiento en los segmentos citoplasmáticos de la GHR y de proteínas citoplasmáticas que regulan las diferentes vías de señalización. (figura 42-5; Chia, 2014). Éstos incluyen proteínas STAT, SHC (una proteína adaptadora que regula la vía de señalización Ras/MAPK) e IRS-1 e IRS-2 (proteínas que activan la vía PI3K). Un objetivo crítico de STAT5 es el gen que codifica IGF-1, un mediador de muchos de los efectos de la GH (figura 42-2). El control preciso de la acción de GH también involucra eventos de regulación por retroalimentación que posteriormente desactivan la señal de GH. Como parte de su acción, GH induce la expresión de la familia del supresor de la señalización de citocinas (SOC, suppressor of cytokine signaling) y un grupo de proteínas que pertenecen a tirosina fosfatasas (incluyendo SHP2) que, por diferentes mecanismos, interrumpen la comunicación del receptor activado de la GH con JAK2 (Flores-Morales et al., 2006).

El pegvisomant es un análogo de GH con sustituciones de aminoácidos que interrumpen la interacción en el sitio 2; el pegvisomant se une al receptor y causa su internalización, pero no puede desencadenar el cambio conformacional que estimula los eventos cadena abajo en la vía de transducción de señal.

Los efectos de PRL en las células objetivo también resultan de interacciones con un receptor de la familia de citocinas que está ampliamente distribuido y señales a través de muchas de las mismas vías como el GHR (Bernard et al., 2015). El corte y empalme alternativo del gen del receptor PRL en el cromosoma 5 da lugar a formas múltiples del receptor que son idénticas en el dominio extracelular, pero difieren en sus dominios citoplásmicos. Además, las formas solubles que corresponden al dominio extracelular del receptor se encuentran en circulación. A diferencia de la GH humana y el lactógeno placentario, que también se unen al receptor de PRL y por tanto son lactogénicos, la PRL se une específicamente al receptor de PRL y no tiene actividad somatotrópica (similar a GH).

Efectos fisiológicos de GH y PRL

El efecto fisiológico más sorprendente de GH es la estimulación del crecimiento longitudinal de los huesos. La GH también aumenta la densidad mineral ósea después de que las epífisis se hayan cerrado. La GH también aumenta la masa muscular, aumenta la tasa de filtración glomerular y estimula la diferenciación de preadipocitos en adipocitos. La GH tiene potentes acciones antiinsulina tanto en el hígado como en los tejidos periféricos (p. ej., adipocitos y músculos) que disminuyen la utilización de glucosa y aumentan la lipólisis, pero la mayoría de sus efectos anabólicos y promotores del crecimiento están mediados indirectamente por la inducción de IGF-1. El IGF-1 interactúa con los receptores en la superficie celular que regulan sus actividades biológicas. La circulación de IGF-1 está asociada a una familia de proteínas de unión (IGFBP) que sirven como proteínas de transporte y también pueden mediar en ciertos aspectos de la señalización de IGF-1. La mayoría de IGF-1 en circulación se une a IGFBP-3 y a otra proteína llamada subunidad ácido-lábil.

El papel esencial del IGF-1 en el crecimiento se evidencia por pacientes con mutaciones con pérdida de función en ambos alelos del gen IGF1, cuyo retraso en el crecimiento intrauterino y posnatal extremo no responde a la GH, pero responde al IGF-1 humano recombinante, y por la asociación de mutaciones en el receptor de IGF-1 con retraso del crecimiento intrauterino (Walenkamp y Wit, 2008).

Los efectos de la PRL están limitados principalmente a la glándula mamaria, donde desempeña una función importante en la inducción de crecimiento y la diferenciación del epitelio ductal y lobuloalveolar y es esencial para la lactancia. Los genes objetivo, mediante los cuales la PRL induce el desarrollo mamario, incluyen aquellos que codifican proteínas de leche (p. ej., caseínas y proteína ácida de suero), genes importantes para la estructura intracelular (p. ej., queratinas) y genes importantes para la comunicación célula-célula (p. ej., anfiregulina). Los receptores de PRL están presentes en muchos otros sitios, incluidos el hipotálamo, el hígado, las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, la próstata y el sistema inmunitario, lo que sugiere que la PRL puede desempeñar múltiples funciones fuera del seno. Los efectos fisiológicos de la PRL en estos sitios siguen estando mal caracterizados.

Fisiopatología de GH y PRL

Distintos trastornos endocrinos resultan de una producción de GH excesiva o deficiente. Por el contrario, la PRL afecta predominantemente la función endocrina cuando se produce en exceso.

Exceso de producción

Los síndromes por la hipersecreción de GH y PRL generalmente son causados por somatotropas o adenomas lactotrofos que secretan las hormonas respectivas. Estos adenomas a menudo conservan algunas de las características de la regulación normal descrita anteriormente, lo que permite la modulación farmacológica de la secreción, una modalidad importante en la terapia.

Manifestaciones clínicas del exceso de GH

El exceso de GH causa distintos síndromes clínicos según la edad del paciente. Si las epífisis no se usan, el exceso de GH causa un crecimiento longitudinal aumentado, lo que resulta en gigantismo. En adultos, el exceso de GH causa acromegalia. Los síntomas y signos de acromegalia (p. ej., artropatía, síndrome del túnel carpiano, visceromegalia generalizada, macroglosia, hipertensión, intolerancia a la glucosa, cefalea, letargo, diaforesis y apnea del sueño) progresan lentamente y el diagnóstico a menudo se retrasa. La mortalidad aumenta al menos dos veces con respecto a los controles de la misma edad, predominantemente debido al aumento de la muerte por enfermedad cardiovascular. Los tratamientos que normalizan los niveles de GH y IGF-1 revierten este mayor riesgo de mortalidad y mejoran la mayoría de los otros síntomas y signos.

Manifestaciones clínicas de la hipersecreción de prolactina

La hiperprolactinemia es una anomalía endocrina relativamente común que puede ser el resultado de enfermedades hipotalámicas o hipofisiarias que interfieren con la modulación dopaminérgica; desde insuficiencia renal, hipotiroi dismo primario asociado con niveles de TRH aumentados o desde el tratamiento con antagonistas del receptor DA. Muy a menudo, la hiperprolactinemia es causada por adenomas hipofisiarios secretores de PRL. Las manifestaciones del exceso de PRL en mujeres incluyen galactorrea, amenorrea e infertilidad. En los hombres, la hiperprolactinemia causa pérdida de la libido, disfunción eréctil e infertilidad.

Diagnóstico de la hormona del crecimiento y la hiperprolactinemia

Aunque debe sospecharse acromegalia en los pacientes con los síntomas y signos apropiados, la confirmación diagnóstica requiere la demostración de un aumento de la circulación de GH o IGF-1. La prueba "estándar de oro" de diagnóstico para la acromegalia es la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Mientras que los sujetos normales suprimen su nivel de GH a menos de 1 ng/mL en respuesta a una prueba de glucosa oral (el valor absoluto puede variar según la sensibilidad del ensayo), los pacientes con acromegalia no suprimen o muestran un aumento paradójico en el nivel de GH.

En pacientes con hiperprolactinemia, la pregunta principal es si las condiciones distintas de un adenoma productor de PRL son responsables del nivel elevado de PRL. Varios medicamentos que inhiben la señalización de la DA pueden causar elevaciones moderadas de la PRL (p. ej., antipsicóticos, metoclopramida), al igual que el hipotiroidismo primario, las lesiones hipofisiarias en masa que interfieren con el suministro de DA a las lactotrofas y el embarazo. Por tanto, la función tiroidea y las pruebas de embarazo están indicadas, al igual que la MRI para buscar un adenoma hipofisiario u otro defecto que pueda elevar la PRL sérica.

Producción deficiente

Manifestaciones clínicas de la deficiencia de hormona del crecimiento

Los niños con deficiencia de GH presentan estatura baja, edad ósea retrasada y baja velocidad de crecimiento ajustada por edad. La deficiencia de GH en adultos se asocia con una disminución de la masa muscular y la capacidad de ejercicio, disminución de la densidad ósea, deterioro de la función psicosocial y aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares. El diagnóstico de la deficiencia de GH debe ser atendido en niños con estatura más de 2 a 2.5 desviaciones estándar por debajo de lo normal, edad ósea retrasada, una velocidad de crecimiento disminuida y una altura adulta pronosticada sustancialmente por debajo de la altura media de los padres. En adultos, la deficiencia manifiesta de GH generalmente es consecuencia de lesiones hipofisiarias causadas por un adenoma hipofisiario funcional o no funcional, secundario a un traumatismo, o relacionado con cirugía o radioterapia para una masa hipofisiaria o supraselar (Ergun-Longmire y Wajnrajch, 2013). Casi todos los pacientes con déficits múltiples en otras hormonas hipofisiarias también tienen una secreción deficiente de GH.

Manifestaciones clínicas de la deficiencia de prolactina

La deficiencia de PRL puede ser el resultado de afecciones que dañan la glándula hipofisiaria. En la medida en que la única manifestación clínica de la deficiencia de PRL es la insuficiencia de la lactancia posparto, la PRL no se administra como parte de la terapia de reemplazo endocrino.

Tratamiento del exceso de la hormona del crecimiento

La modalidad de tratamiento inicial en gigantismo/acromegalia es la eliminación selectiva del adenoma mediante cirugía transesfenoidal. La radiación y los medicamentos que inhiben la secreción o acción de GH se administran si la cirugía no da como resultado la curación (Katznelson et al., 2014). La irradiación hipofisiaria puede estar asociada con complicaciones significativas a largo plazo, incluido el deterioro visual y la disfunción hipofisiaria. Por tanto, se ha prestado mayor atención al manejo farmacológico de la acromegalia.

Análogos de somatostatina

El desarrollo de análogos sintéticos de SST ha revolucionado el tratamiento médico de la acromegalia. El objetivo del tratamiento es disminuir los niveles de GH a menos de 2.5 ng/mL después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa y para llevar los niveles de IGF-1 dentro del rango normal para la edad y el sexo. Los dos análogos de SST utilizados ampliamente son octreótido y lanreótido, derivados sintéticos que tienen vidas medias más largas que SST y se unen preferentemente a los receptores SST₂ y SST₅ (véase figura 42-3).

Octreótido

El octreótido ejerce acciones farmacológicas similares a las de SST. El octreótido (100 μg) administrado por vía subcutánea tres veces al día es 100% bioactivo; los efectos máximos se observan en 30 min, la t_1/2 es de aproximadamente 90 min y la duración de la acción es de aproximadamente 12 h. Una forma de liberación lenta igualmente efectiva de acción prolongada, octreótido LAR, se administra por vía intramuscular en una dosis de 10, 20 o 30 mg una vez cada 4 semanas. Además de su efecto sobre la secreción de GH, el octreótido puede disminuir el tamaño del tumor, aunque el crecimiento tumoral generalmente se reanuda después de que se detiene el tratamiento con octreótido.

Lanreótido

El lanreótido autogel es un análogo de SST octapéptido de acción prolongada que causa una supresión prolongada de la secreción de GH cuando se administra por inyección subcutánea profunda cada 4 semanas. Su eficacia parece comparable a la de la formulación de octreótido de acción prolongada. Se suministra en jeringas precargadas que contienen 60, 90 o 120 mg.

Pasireótido

El pasireótido es un análogo de ciclohexapéptido SST de acción prolongada que está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Cushing (producción excesiva de cortisol provocada por aumentos en la liberación de ACTH debido a un adenoma hipofisiario; consulte capítulo 46) en pacientes que no son elegibles para cirugía hipofisiaria o en quienes ha fallado. El pasireótido se une a múltiples receptores SST (1, 2, 3 y 5) pero tiene su mayor afinidad por el receptor SST₅. En un estudio convencional, un mayor porcentaje de sujetos a los que se les administró pasireótido LAR alcanzaron objetivos de tratamiento en comparación con los que recibieron octreótido LAR. El pasireótido LAR también está aprobado para el tratamiento de la acromegalia.

Efectos adversos

Los efectos secundarios gastrointestinales, que incluyen diarrea, náuseas y dolor abdominal, ocurren en hasta 50% de los pacientes que reciben los tres análogos de SST; la incidencia y la gravedad de estos efectos secundarios son similares para los tres análogos. Los síntomas generalmente disminuyen con el tiempo y no requieren el cese de la terapia. Aproximadamente 25% de los pacientes que reciben estos medicamentos desarrolla múltiples cálculos biliares pequeños, presumiblemente debido a la disminución de la contracción de la vesícula biliar y la secreción de bilis. La bradicardia y la prolongación del intervalo QT pueden ocurrir en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente. Los efectos inhibidores de la secreción de TSH rara vez provocan hipotiroidismo, pero la función tiroidea debe evaluarse periódicamente. El pasireótido suprime la secreción de ACTH en la enfermedad de Cushing y puede conducir a una disminución en la secreción de cortisol y al hipocortisolismo. Todos los análogos de SST disminuyen la secreción de insulina, pero la reducción simultánea en los niveles de GH da como resultado una reducción en la resistencia a la insulina. Para octreótido y lanreótido, la mayoría de los pacientes no experimentará cambios en la tolerancia a la glucosa; sin embargo, dependiendo de los efectos relativos sobre la secreción de insulina frente a la resistencia, algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento y otros una mejora en la tolerancia a la glucosa. El pasireótido, además, disminuye la secreción de péptido 1 similar al glucagón y péptido insulinotrópico de glucosa, dos incretinas que facilitan la secreción de insulina e inhiben la secreción de glucagón. Como resultado, la tolerancia a la glucosa generalmente empeora significativamente y a menudo se necesita una terapia antihiperglucemiante.

Otros usos terapéuticos

La SST bloquea no sólo la secreción de GH sino también la secreción de otras hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Por tanto, las formulaciones de liberación lenta de los análogos de SST se han usado para tratar los síntomas asociados con tumores carcinoides metastásicos (p. ej., rubor y diarrea) y adenomas que secretan VIP (p. ej., diarrea acuosa). El octreótido y el lanreótido también se pueden usar para tratar pacientes que han fallado en la cirugía que tienen adenomas tirotropos que secretan TSH. El octreótido se usa para el tratamiento del sangrado agudo y para la profilaxis perioperatoria en cirugía pancreática. Se han usado formas modificadas de octreótido marcadas con indio o tecnecio para el diagnóstico por imágenes de tumores neuroendocrinos, como adenomas hipofisiarios y carcinoides; se han usado formas modificadas marcadas con betaemisores tales como ⁹⁰Y en la destrucción selectiva de tumores positivos para el receptor SST₂.

Antagonistas de la hormona del crecimiento

Pegvisomant

El pegvisomant es un antagonista de GHR aprobado para el tratamiento de la acromegalia. El pegvisomant se une al GHR, pero no activa la señalización de JAK-STAT ni estimula la secreción de IGF-1 (véase figura 42-5).

El medicamento se administra por vía subcutánea como una dosis de carga de 40 mg, seguida de una administración de 10 mg/d. En función de los niveles séricos de IGF-1, la dosis se valora a intervalos de 4 a 6 semanas hasta un máximo de 30 mg/d. El pegvisomant no debe usarse en pacientes con elevación inexplicable de transaminasas hepáticas, y las pruebas de función hepática deben controlarse en todos los pacientes. Además, la lipohipertrofia se ha producido en los sitios de inyección, que a veces requieren el cese de la terapia. Se cree que esto refleja la inhibición de las acciones directas de GH en los adipocitos. Debido a la preocupación de que la pérdida de retroalimentación negativa por GH y IGF-1 puede aumentar el crecimiento de adenomas secretores de GH, se recomienda encarecidamente un seguimiento cuidadoso por parte de la MR hipofisiaria.

El pegvisomant también se puede administrar semanalmente, además de los análogos de SST, cuando los niveles de IGF-1 no están completamente controlados por estos últimos medicamentos (Lim y Fleseriu, 2017). El pegvisomant difiere estructuralmente de la GH nativa e induce la formación de anticuerpos específicos en aproximadamente 15% de los pacientes. Sin embargo, el desarrollo de taquifilaxis debido a estos anticuerpos no ha sido reportado.

Tratamiento del exceso de la prolactina

Las opciones terapéuticas para pacientes con prolactinomas incluyen cirugía transesfenoidal, radiación y tratamiento con agonistas del receptor DA que suprimen la producción de PRL a través de la activación de los receptores D₂. Debido a la muy alta eficacia de los agonistas del receptor DA, generalmente se considera el tratamiento de elección inicial, reservándose la cirugía y la radiación para pacientes que no responden o no toleran los agonistas del receptor DA (Melmed et al., 2011).

Agonistas del receptor de dopamina

La bromocriptina, la cabergolina y la quinagolida reducen eficazmente los niveles de PRL, aliviando así el efecto inhibidor de la hiperprolactinemia sobre la ovulación y permitiendo que la mayoría de las pacientes con prolactinomas queden embarazadas. La quinagolida no debe usarse cuando se pretende embarazarse. Estos fármacos generalmente disminuyen tanto la secreción de PRL como el tamaño del adenoma. Con el tiempo, especialmente con la cabergolina, el prolactinoma puede disminuir de tamaño en la medida en que el fármaco se puede suspender sin recurrencia de la hiperprolactinemia.

Bromocriptina

La bromocriptina es el agonista del receptor DA contra el cual se comparan los fármacos más nuevos. La bromocriptina es un alcaloide semisintético de la ergotamina (véase capítulo 13) que interactúa con los receptores D₂ para inhibir la liberación de PRL; en menor medida, también activa los receptores de dopamina D₁. La dosis oral de bromocriptina se absorbe bien; sin embargo, sólo 7% de la dosis alcanza la circulación sistémica debido al extenso metabolismo de primer paso en el hígado. La bromocriptina tiene una eliminación corta (t_1/2 entre 2 y 8 h) y, por tanto, generalmente se administra en dosis divididas. Para evitar la necesidad de dosificación frecuente, hay disponible una forma oral de liberación lenta fuera de Estados Unidos. La bromocriptina se puede administrar por vía vaginal (2.5 mg una vez al día), con menos efectos secundarios gastrointestinales.

La bromocriptina normaliza los niveles séricos de PRL en 70-80% y disminuye el tamaño del tumor en más del 50% de los pacientes con prolactinomas. La hiperprolactinemia y el crecimiento tumoral recurren al cesar la terapia en la mayoría de los pacientes. En concentraciones más altas, la bromocriptina se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (véase capítulo 18). El mesilato de bromocriptina (1.6-4.8 mg/d) está aprobado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Efectos adversos. Los efectos secundarios frecuentes incluyen náuseas y vómitos, dolor de cabeza e hipotensión postural, particularmente en el uso inicial. Con menos frecuencia, se observan congestión nasal, vasoespasmo digital y efectos del CNS, como psicosis, alucinaciones, pesadillas o insomnio. Estos efectos adversos pueden disminuirse comenzando con una dosis baja (1.25 mg) administrada a la hora de acostarse con un refrigerio y luego aumentando lentamente la dosis según sea necesario controlando los niveles de PRL. Los pacientes con frecuencia desarrollan tolerancia a los efectos adversos.

Cabergolina

La cabergolina es un derivado de la ergotamina con una t_1/2 (∼65h) más larga, una afinidad más alta y una mayor selectividad para el receptor DA D₂ en comparación con la bromocriptina. La cabergolina experimenta un importante metabolismo de primer paso en el hígado.

La cabergolina es el fármaco preferido para el tratamiento de la hiperprolactinemia debido a una mayor eficacia y menores efectos adversos. La terapia se inicia a una dosis de 0.25 mg dos veces a la semana o 0.5 mg una vez a la semana. La dosis puede aumentarse a 1.5-2 mg dos o tres veces por semana, según lo tolere; la dosis debe aumentarse sólo una vez cada 4 semanas. Las dosis de 2 mg/semana o menos normalizan los niveles de PRL en 80% de los pacientes. La cabergolina induce la remisión en un número significativo de pacientes con prolactinomas. En dosis más altas, la cabergolina se usa en algunos pacientes con acromegalia sola o junto con análogos de SST.

Efectos adversos. En comparación con la bromocriptina, la cabergolina tiene una tendencia mucho menor a inducir náuseas, aunque aún puede causar hipotensión y mareos. La cabergolina se ha relacionado con la enfermedad cardiaca valvular, un efecto propuesto para reflejar la actividad agonista en el receptor de serotonina 5HT_2B; sin embargo, esto se observa principalmente a las altas dosis utilizadas en los pacientes que reciben tratamiento para la enfermedad de Parkinson y no se observa en las dosis usadas convencionalmente (≤2 mg/semana) para los pacientes con prolactinomas.

Quinagolida

La quinagolida es un agonista del receptor D₂ no agonista con una t_1/2 de aproximadamente 22 h. La quinagolida se administra una vez al día a dosis de 0.1-0.5 mg/d. No está aprobada para su uso en Estados Unidos, pero se ha utilizado en Estados Unidos y Canadá.

Tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento

Somatropina

La terapia de reemplazo está bien establecida en niños con deficiencia de GH (Richmond y Rogol, 2010) y está ganando una mayor aceptación para los adultos con deficiencia de GH (Molitch et al., 2011).

Los humanos no responden a la GH de especies no primates. En el pasado, cuando la GH para uso terapéutico se purificaba a partir de las hipofisiarias de cadáveres humanos, la GH estaba disponible en cantidades limitadas y finalmente se relacionó con la transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En la actualidad, la GH humana se produce mediante tecnología de DNA recombinante. La somatropina se refiere a las muchas preparaciones de GH cuyas secuencias coinciden con las de la GH nativa.

Farmacocinética

Como hormona peptídica, la GH se administra por vía subcutánea, con una biodisponibilidad del 70%. Aunque la t_1/2 circulante de GH es sólo de 20 min, su t_1/2 biológica es considerablemente más larga, y la administración una vez al día es suficiente.

Indicaciones para el tratamiento

La deficiencia de GH en los niños es una causa bien aceptada de baja estatura. Con la llegada de suministros esencialmente ilimitados de GH recombinante, la terapia se ha extendido a niños con otras afecciones asociadas con baja estatura a pesar de la producción adecuada de GH, incluyendo síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, insuficiencia renal crónica, niños pequeños para su edad gestacional y niños con talla baja idiopática (es decir, >2.25 desviaciones estándar por debajo de la altura media para la edad y el sexo, pero con índices de laboratorio normales de los niveles de GH). Los adultos con deficiencia de GH gravemente afectados pueden beneficiarse de la terapia de reemplazo de GH. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) también ha aprobado la terapia de GH para la emaciación asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS, Acquired Immunodeficiency Syndrome) y la malabsorción asociada con el síndrome del intestino corto (basada en el descubrimiento de que la GH estimula la adaptación de las células epiteliales GI). Los adultos considerados para el tratamiento con GH deben tener etiologías orgánicas para la deficiencia de GH y deben demostrar una baja producción de GH en respuesta a las pruebas de estimulación estandarizadas o tener al menos otras tres deficiencias de hormonas hipofisiarias.

Contraindicaciones

La GH no se debe utilizar en pacientes con enfermedad crítica aguda debido a complicaciones después de una cirugía a corazón abierto o abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda. La GH tampoco se debe usar en pacientes que tengan evidencia de malignidad activa. La reposición de GH no causa el rebote de los restos tumorales de la hipófisis cuando se administra a pacientes cuyos tumores han sido resecados. Otras contraindicaciones incluyen la retinopatía proliferativa o la retinopatía diabética no proliferativa intensa. En el tratamiento del síndrome de Prader-Willi, la terapia de GH debe supervisarse cuidadosamente. Se observó muerte súbita cuando se administró GH a niños que eran extremadamente obesos o que tenían una insuficiencia respiratoria grave.

Usos terapéuticos

En niños con deficiencia de GH, la somatropina generalmente se administra en una dosis de 25-50 μg/kg/d por vía subcutánea en la noche; se emplean dosis diarias más altas (p. ej., 50-67 μg/kg) para pacientes con síndrome de Noonan o síndrome de Turner, que tienen resistencia parcial a la GH. En los niños con deficiencia manifiesta de GH, la medición de los niveles séricos de IGF-1 a veces se usa para controlar la respuesta inicial y el cumplimiento; la respuesta a largo plazo se controla mediante una evaluación detallada de la altura, a veces junto con mediciones de los niveles séricos de IGF-1. La GH se continúa hasta que las epífisis se fusionan y también se puede extender al periodo de transición desde la infancia hasta la edad adulta. Los niños con deficiencia de GH idiopática en lugar de orgánica necesitan volver a realizar el análisis después que el crecimiento haya cesado antes de continuar el tratamiento con GH como adultos; muchos con este diagnóstico tendrán niveles normales de GH en las pruebas de estimulación como adultos.

Los beneficios del tratamiento con GH en adultos con deficiencia de GH incluyen aumentos en la masa muscular, capacidad de ejercicio, energía, densidad mineral ósea y calidad de vida y una disminución en la masa grasa. Para los adultos, una dosis inicial típica es de 150-300 μg/d (estas dosis pueden variar según la marca del producto), con dosis más altas usadas en pacientes más jóvenes que están en transición de la terapia pediátrica. Un nivel sérico elevado de IGF-1 o efectos secundarios persistentes obligan a una disminución en la dosis; por el contrario, la dosis puede aumentar (típicamente entre 100-200 μg/d) si el IGF-1 sérico no ha alcanzado el rango normal después de 2 meses de terapia con GH. Debido a que el estrógeno inhibe la acción de la GH, las mujeres que toman estrógenos orales, pero no transdérmicos pueden requerir dosis mayores de GH para alcanzar el nivel objetivo de IGF-1.

Efectos adversos

En los niños, la terapia de GH se asocia con muy pocos efectos secundarios. En raras ocasiones, los pacientes desarrollan hipertensión intracraneal, con papiledema, cambios visuales, dolor de cabeza, náuseas o vómitos. Debido a esto, se recomienda el examen de fondo de ojo al inicio de la terapia y a intervalos periódicos a partir de entonces. El consenso es que la GH no se debe administrar durante el primer año después del tratamiento de tumores pediátricos, incluida la leucemia, o durante los primeros 2 años después del tratamiento para meduloblastomas o ependimomas. Debido a que se ha informado una mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2, los niveles de glucosa en ayunas deben seguirse periódicamente durante la terapia. Finalmente, un crecimiento demasiado rápido puede estar asociado con epífisis deslizantes o escoliosis.

Los efectos secundarios asociados con el inicio del tratamiento con GH en adultos (edema periférico, síndrome del túnel carpiano, artralgias y mialgias) ocurren con mayor frecuencia en pacientes mayores u obesos y generalmente responden a una disminución en la dosis. Los estrógenos (p. ej., medicamentos anticonceptivos y suplementos de estrógeno) inhiben la acción de la GH de modo que se necesita una dosis mayor para mantener el mismo nivel de IGF-1. La terapia de GH puede aumentar la inactivación metabólica del cortisol en el hígado.

Interacciones con otros medicamentos

Los efectos del estrógeno en la terapia de GH ya fueron mencionados. Este efecto es mucho menos marcado con las preparaciones de estrógenos transdérmicos. Estudios recientes sugieren que la terapia de GH puede aumentar la inactivación metabólica de los glucocorticoides en el hígado. Por tanto, la GH puede precipitar la insuficiencia suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria oculta o en pacientes que reciben dosis de reemplazo de glucocorticoides. Esto se ha atribuido a la inhibición de la isoenzima tipo 1 de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que normalmente convierte la cortisona inactiva en un derivado de 11-hidroxi del cortisol, que tiene actividad (véase capítulo 46).

Factor de crecimiento parecido a la insulina tipo 1 (IGF-1)

Basado en la hipótesis de que la GH predominantemente actúa a través de aumentos de IGF-1 (véase figura 42-2), el IGF-1 ha sido desarrollado para uso terapéutico (Cohen et al., 2014). El IGF-1 humano recombinante (mecasermina) y una combinación de IGF-1 humano recombinante con su proteína de unión, IGFBP-3 (rinfabonato de mecasermina), están aprobados por la FDA. Esta última formulación se suspendió posteriormente para su uso en baja estatura debido a problemas de patentes, aunque sigue estando disponible para otras afecciones, como la resistencia grave a la insulina, la distrofia muscular y el síndrome de redistribución adiposa relacionada con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus).

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

La mecasermina se administra por inyección subcutánea, y la absorción es prácticamente completa. IGF-1 en circulación está unido por seis proteínas; un complejo ternario que incluye IGFBP-3 y la subunidad ácido-lábil representa más del 80% del IGF-1 circulante. Esta unión de proteínas prolonga la t_1/2 de IGF-1 a aproximadamente 6 h. Se ha demostrado que tanto el hígado como el riñón metabolizan IGF-1.

Usos terapéuticos

La mecasermina está aprobada por la FDA para pacientes con deterioro del crecimiento secundario a mutaciones en la vía de señalización GHR o posreceptor, pacientes que desarrollan anticuerpos contra la GH que interfieren con su acción y pacientes con defectos del gen IGF-1 que conducen a la deficiencia primaria de IGF-1. Típicamente, la dosis inicial es 40-80 μg/kg dos veces al día mediante inyección subcutánea, con un máximo de 120 μg/kg por dosis dos veces al día. En pacientes con un crecimiento alterado secundario a deficiencia de GH o con baja estatura idiopática, la mecasermina estimula el crecimiento lineal, pero es menos efectiva que la terapia convencional con GH recombinante.

Efectos adversos

Los efectos secundarios de la mecasermina incluyen hipoglucemia y lipohipertrofia. Para disminuir la frecuencia de la hipoglucemia, la mecasermina debe administrarse poco antes o después de una comida o refrigerio. La hipertrofia del tejido linfoide, incluidas las amigdalitis, también se ve y puede requerir de intervención quirúrgica. Otros efectos adversos son similares a los asociados con la terapia de GH.

Contraindicaciones

La mecasermina no debe utilizarse para la promoción del crecimiento en pacientes con epífisis cerradas. No debe administrarse a pacientes con neoplasia activa o sospechada y debe suspenderse si se desarrolla evidencia de neoplasia.

Hormona liberadora de la hormona del crecimiento

Tesamorelina

La tesamorelina es una forma sintética modificada N-terminal de GHRH humana que es resistente a la degradación por dipeptidil peptidasa 4 y por tanto tiene una duración de acción prolongada. La tesamorelina es capaz de aumentar los niveles de GH y IGF-1, pero sus efectos clínicos son principalmente para reducir la acumulación de grasa visceral, con efectos mínimos sobre la resistencia a la insulina. La tesamorelina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la lipodistrofia asociada al HIV, pero no para la deficiencia de GH (Spooner y Olin, 2012).

Las gonadotropinas incluyen LH, FSH y CG. Se les conoce como las gonadotropinas debido a sus acciones en las gónadas. Junto con la TSH, constituyen la familia de glucoproteínas de las hormonas hipofisiarias (véase tabla 42-2). LH y FSH se nombraron inicialmente en función de sus acciones en el ovario; la apreciación de sus roles en la función reproductiva masculina llegó más tarde. La LH y la FSH son sintetizadas y secretadas por los gonadotropos, que constituyen aproximadamente 10% de las células secretoras de hormonas en la adenohipofisiaria. La CG es producida por la placenta sólo en primates y caballos. La GnRH estimula la producción de gonadotropina hipofisiaria, que además está regulada por los efectos de retroalimentación de las hormonas gonadales (figura 42-6; véase figura 44-2 y capítulos 44 y 45). La TSH se mide en el diagnóstico de trastornos tiroideos y la TSH recombinante (tirotropina alfa) se usa en la evaluación y el tratamiento del cáncer de tiroides bien diferenciado (véase capítulo 43).

Aspectos de función y estructura de las gonadotropinas

Cada hormona gonadotrópica es un heterodímero glucosilado que contiene una subunidad α común y una subunidad β distinta que confiere especificidad de acción (véase tabla 42-2). La heterogeneidad de la glucosilación en las subunidades produce distintas isoformas de estas hormonas y puede afectar la unión al receptor y la transducción de señales; los residuos terminales de sialato parecen aumentar la vida media plasmática de estas gonadotropinas (Mullen et al., 2013). Entre las subunidades β de gonadotropina, la de CG es muy divergente porque contiene una extensión carboxi-terminal de 30 aminoácidos y residuos extra de hidratos de carbono que prolongan su t_1/2. La t_1/2 más larga de hCG tiene cierta relevancia clínica para su uso en tecnologías de reproducción asistida.

Fisiología de las gonadotropinas

En los hombres, la LH actúa sobre las células testiculares de Leydig para estimular la síntesis de novo de los andrógenos, principalmente la testosterona, a partir del colesterol. La FSH actúa sobre las células de Sertoli para estimular la producción de proteínas y nutrientes necesarios para la maduración de los espermatozoides. En las mujeres, las acciones de FSH y LH son más complejas. La FSH estimula el crecimiento del desarrollo de folículos ováricos e induce la expresión de los receptores de LH en las células de la teca y la granulosa. La FSH también regula la expresión de la aromatasa en las células de la granulosa, estimulando así la producción de estradiol. La LH actúa sobre las células de la teca para estimular la síntesis de novo de la androstenediona, el principal precursor de los estrógenos ováricos en mujeres premenopáusicas (véase figura 44-1). También se requiere LH para la ruptura del folículo dominante durante la ovulación y para la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo.

Regulación de la síntesis y secreción de gonadotropina

El regulador predominante de la síntesis y secreción de gonadotropinas es el péptido hipotalámico GnRH, un decapéptido con amino terminal y carboxilo terminal derivados por proteólisis de un péptido precursor con 92 aminoácidos.

La liberación de la hormona liberadora de gonadotropina es pulsátil y está regulada por el hipotálamo (principalmente en el núcleo arqueado) que controla la frecuencia y la amplitud de la liberación de GnRH. Poco antes de la pubertad, la inhibición del CNS disminuye y la amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH aumentan, particularmente durante el sueño. A medida que progresa la pubertad, los pulsos de GnRH aumentan aún más en amplitud y frecuencia hasta que se establece el patrón adulto normal. La liberación intermitente de GnRH es crucial para la síntesis y liberación adecuada de las gonadotropinas; la administración continua de GnRH conduce a la desensibilización y regulación a la baja de los receptores de GnRH hipofisiarios.

Bases moleculares y celulares de la acción de GnRH

Las señales de GnRH a través de un GPCR específico en gonadotropos activa la vía G_q/11-PLC-IP₃-Ca²⁺ (véase capítulo 3), lo que resulta en una mayor síntesis y secreción de LH y FSH. Aunque AMPc no es el principal mediador de la acción de GnRH, la unión de GnRH a su receptor también aumenta la actividad adenililciclasa. Los receptores de GnRH también están presentes en el ovario, los testículos y otros sitios, donde su significado fisiológico aún no se ha determinado.

Otros reguladores de la producción de gonadotropina

Los esteroides gonadales regulan la producción de gonadotropinas a nivel de la hipófisis y el hipotálamo, pero los efectos sobre el hipotálamo predominan (véase figura 42-6). Los efectos de retroalimentación de los esteroides gonadales dependen del sexo, la concentración y el tiempo. En las mujeres, los niveles bajos de estradiol y progesterona inhiben la producción de gonadotropinas, principalmente a través de la acción de los opiáceos en el generador de impulsos neuronales. Los niveles más altos y más sostenidos de estradiol tienen efectos de retroalimentación positiva que finalmente resultan en el aumento de gonadotropinas que desencadena la ovulación. En los hombres, la testosterona inhibe la producción de gonadotropinas, en parte a través de acciones directas y en parte a través de su conversión por aromatasa en estradiol. La producción de gonadotropina también está regulada por las inhibinas, que son miembros de la familia de proteínas morfogenéticas óseas de proteínas de señalización secretadas. Las inhibinas A y B están formadas por células de la granulosa en el ovario y células de Sertoli en el testículo en respuesta a las gonadotropinas y los factores de crecimiento locales. Actúan directamente en la hipófisis para inhibir la secreción de FSH sin afectar la de la LH. La inhibina A exhibe variación durante el ciclo menstrual, lo que sugiere que actúa como un regulador dinámico de la secreción de FSH.

Bases moleculares y celulares de la acción de la gonadotropina

Las acciones de la LH y la hCG en los tejidos blanco están mediadas por el receptor de LH; los de FSH están mediados por el receptor de FSH. Los receptores de FSH y LH se unen a G_s para activar la ruta adenilato ciclasa/AMPc. A concentraciones de ligando superiores, los receptores de gonadotropina ocupados por el agonista también activan las rutas de señalización de PKC y Ca²⁺ a través de efectos mediados por G_q en PLC_β. La mayoría de las acciones de las gonadotropinas pueden ser imitadas por análogos de AMPc.

Los trastornos clínicos del eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal se pueden manifestar como alteraciones en los niveles y efectos de los esteroides sexuales (hiper o hipogonadismo) o como una alteración de la reproducción. Esta sección se centra en las afecciones que afectan específicamente a los componentes hipotalámico-hipofisiarios del eje y aquellos para los cuales se usan gonadotropinas de forma diagnóstica o terapéutica.

La producción deficiente de esteroides sexuales como resultado de defectos hipotalámicos o hipofisarios se denomina hipogonadismo hipogonadotrópico porque los niveles circulantes de gonadotropinas son bajos o indetectables. El hipogonadismo hipogonadotrópico en algunos pacientes es el resultado de mutaciones del receptor de GnRH; algunas de estas mutaciones dificultan la orientación del receptor de GnRH a la membrana plasmática de gonadotropos, lo que provoca esfuerzos para desarrollar estrategias farmacológicas para corregir el tráfico de receptores y restaurar la función (Conn et al., 2007). Muchos otros trastornos pueden alterar la secreción de gonadotropinas, incluidos los tumores hipofisarios, los trastornos genéticos como el síndrome de Kallman, los procesos infiltrativos como la sarcoidosis y los trastornos funcionales, como la amenorrea inducida por el ejercicio.

En contraste, los trastornos de la reproducción causados por procesos que alteran directamente la función gonadal se denominan hipergonadotrópicos porque la producción alterada de los esteroides sexuales conduce a una pérdida de la inhibición de retroalimentación negativa, aumentando así la síntesis y secreción de gonadotropinas.

• Pubertad precoz. La pubertad normalmente es un proceso secuencial que requiere varios años durante los cuales las neuronas GnRH escapan a la inhibición del CNS e inician la secreción pulsátil de GnRH. Esto estimula la secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales, lo que dirige el desarrollo de características sexuales secundarias apropiadas para el sexo. Normalmente, los signos iniciales de la pubertad (desarrollo de las mamas en las niñas y aumento de los testículos en los niños) no ocurren antes de los 8 años en las niñas o de los 9 años en los niños; el inicio de la maduración sexual antes de este tiempo se denomina "precoz". La secreción excesiva de gonadotropinas dependiente de GnRH es rara y causa pubertad precoz en los niños. Esta condición puede deberse a sobreproducción de GnRH u otras anormalidades del SNC, pero a menudo no se encuentra ninguna anormalidad específica. Esta pubertad precoz central debe diferenciarse de la debida a los tumores productores de hormonas de las gónadas, en cuyo caso los niveles de gonadotropinas serán bajos. La pubertad precoz independiente de la GnRH es el resultado de la producción periférica de esteroides sexuales de una manera no dirigida por las gonadotropinas hipofisiarias. Las etiologías incluyen tumores suprarrenales o gonadales, mutaciones activadoras del receptor de LH en niños e hiperplasia suprarrenal congénita. Los análogos sintéticos de GnRH juegan un papel importante en el diagnóstico y tratamiento de la pubertad precoz dependiente de GnRH (véase discusión adicional). Por el contrario, los fármacos que interfieren con la producción de esteroides sexuales, incluidos el ketoconazol y los inhibidores de la aromatasa, se usan en pacientes con pubertad precoz independiente de GnRH (Shulman et al., 2008), con éxito variable.

• Infantilismo sexual. Lo opuesto a la pubertad precoz es la incapacidad de iniciar los procesos de desarrollo puberal en el momento normal. Esto puede reflejar defectos en las neuronas GnRH o gonadotropos (hipogonadismo secundario) o disfunción primaria en las gónadas. En cualquier caso, la inducción de la maduración sexual con esteroides sexuales (estrógeno seguido de estrógeno/progesterona en las mujeres, testosterona en los hombres) es la terapia estándar. Esto es suficiente para dirigir la diferenciación sexual de la manera normal. Si la meta es la fertilidad, entonces se necesita terapia con GnRH o con gonadotropinas para estimular la maduración apropiada de las células germinales.

• Esterilidad. La infertilidad, o la falta de concebir después de 12 meses de relaciones sexuales sin protección, se observa en hasta 10-15% de las parejas y está aumentando en frecuencia a medida que las mujeres eligen retrasar la maternidad. Cuando la inherencia se debe a la alteración de la síntesis o secreción de gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotrópico), se emplean diversos enfoques farmacológicos. En contraste, cuando la infertilidad es el resultado de procesos intrínsecos que afectan las gónadas, la farmacoterapia generalmente resulta menos efectiva. Los enfoques terapéuticos para la infertilidad masculina se describen con más detalle en este capítulo; las estrategias para la infertilidad femenina se describen en el capítulo 44.

Tratamiento y diagnóstico de los trastornos gonadales

GnRH y sus análogos agonistas sintéticos

Se ha usado un péptido sintético que comprende la secuencia nativa de GnRH, tanto diagnóstica como terapéuticamente, en trastornos reproductivos humanos. Además, se han sintetizado y comercializado varios análogos de GnRH con modificaciones estructurales (tabla 42-3).

Congéneres de GnRH

Los agonistas sintéticos de GnRH tienen vidas medias más largas que la GnRH nativa. Después de una estimulación transitoria de la secreción de gonadotropina, regulan negativamente el receptor de GnRH e inhiben la secreción de gonadotropina. Los agonistas de GnRH disponibles contienen sustituciones de la secuencia nativa en la posición 6 que protegen contra la proteólisis y las sustituciones en el extremo carboxilo que mejoran la afinidad de unión al receptor. En comparación con la GnRH, estos análogos exhiben mejor potencia y duración prolongada de la acción (tabla 42-3).

Farmacocinética

Las innumerables formulaciones de agonistas de GnRH proporcionan diversas aplicaciones, que incluyen efectos a corto plazo (p. ej., tecnología de reproducción asistida) y una acción más prolongada (p. ej., formas de depósito que inhiben la secreción de gonadotropinas en la pubertad precoz dependiente de GnRH). Las tasas y extensiones de absorción varían considerablemente. Las formulaciones intranasales tienen biodisponibilidad (∼4%) que es considerablemente menor que la de las formulaciones parenterales, que incluyen productos para implantación e inyección (subcutánea e intramuscular).

Usos clínicos

La forma de depósito de la leuprolida, agonista de GnRH, se ha usado diagnósticamente para diferenciar entre la pubertad precoz independiente de GnRH y la independiente de GnRH. La leuprolida de depósito (3.75 mg) se inyecta por vía subcutánea, y la LH sérica se mide 2 h después. Un nivel de LH en plasma de más de 6.6 mUI/mL es diagnóstico de enfermedad (central) dependiente de GnRH. Clínicamente, los diversos agonistas de GnRH se utilizan para lograr el bloqueo farmacológico en los trastornos que responden a la reducción de los esteroides gonadales (Fuqua, 2013). Una indicación clara es en niños con pubertad precoz dependiente de GnRH, cuya maduración sexual prematura puede detenerse con efectos secundarios mínimos mediante la administración crónica de un agonista de GnRH (Li et al., 2014).

Los agonistas de GnRH de acción prolongada se usan para terapia paliativa de tumores que responden a hormonas (p. ej., cáncer de próstata o de mama), generalmente junto con fármacos que bloquean la biosíntesis de esteroides o acción para evitar aumentos transitorios en los niveles hormonales (capítulos 46 y 68). Los agonistas de GnRH también se usan para suprimir las afecciones que responden a los esteroides, como la endometriosis, los fibromas uterinos, la porfiria intermitente aguda y el priapismo. También han sido evaluados fuera de etiqueta por su potencial para preservar los folículos en las mujeres que se someten a terapia con fármacos citotóxicos para el tratamiento del cáncer, aunque la eficacia en este contexto no se ha establecido. Las preparaciones de depósito pueden administrarse por vía subcutánea o intramuscular mensualmente o cada 3 meses. Los agonistas de GnRH de larga duración se han usado para evitar un aumento prematuro de LH y, por tanto, la ovulación en varios protocolos de estimulación ovárica para la fertilización in vitro.

Efectos adversos

Los agonistas de acción prolongada generalmente son bien tolerados y los efectos secundarios son los que se predice que ocurrirán cuando se inhibe la esteroidogénesis gonadal (p. ej., bochornos y disminución de la densidad ósea en ambos sexos, sequedad y atrofia vaginal en mujeres y disfunción eréctil en hombres). Debido a estos efectos, la terapia en enfermedades no mortales como la endometriosis o los fibromas uterinos generalmente está limitada a 6 meses. Los agonistas de GnRH están contraindicados en mujeres embarazadas.

Formulaciones e indicaciones

Leuprolida. La leuprolida se formula en múltiples dosis para la inyección: subcutánea (1 mg/d), depósito subcutáneo (7.5 mg/mes; 22.5 mg/3 meses; 30 mg/4 meses; 45 mg/6 meses), y depósito intramuscular (3.75 mg/mes; 11.25 mg/3 meses). Está aprobada para endometriosis, fibromas uterinos, cáncer de próstata avanzado y pubertad precoz. Para la endometriosis, las inyecciones de leuprolida una vez al mes (3.75 mg) o las inyecciones de 3 meses (11.25 mg) también se empacan en combinación con una dosis diaria de noretindrona (un progestágeno esteroideo) de 5 mg para administración oral. Las formulaciones pediátricas de leuprolida también están aprobadas para la pubertad precoz central.

Goserelina. La goserelina se formula como un parche subcutáneo (3.6 mg/mes; 10.8 mg/12 semanas). Está aprobada para la endometriosis, para su uso como agente adelgazador endometrial antes de la ablación endometrial para el sangrado uterino disfuncional, y para el cáncer de próstata y de mama avanzado.

Histrelina. La histrelina está formulada como un parche subcutáneo (50 mg/12 meses). Está aprobada para la pubertad precoz central y el cáncer de próstata avanzado.

Nafarelina. La nafarelina se formula como un aerosol nasal (200 g/spray). Está aprobada para la endometriosis (400 μg/d) y la pubertad precoz central (1 600 μg/d).

Triptorelina. La triptorelina se formula para inyección intramuscular de depósito (3.75 mg/mes; 11.25 mg/12 semanas, 22.5 mg/24 semanas) y aprobada para el cáncer de próstata avanzado. La buserelina y la deslorelina no están disponibles en Estados Unidos.

Análogos de antagonistas de GnRH

Ganirelix y cetrorelix

El acetato de ganirelix y el acetato de cetrorelix están aprobados por la FDA para suprimir el aumento de LH y así prevenir la ovulación prematura en los protocolos de estimulación ovárica como parte de la tecnología de reproducción asistida (véase capítulo 44).

Ambos antagonistas de GnRH están formulados para administración subcutánea. La biodisponibilidad supera 90% en 1-2 h, y la t_1/2 varía según la dosis. Una administración de una vez al día es suficiente para el efecto terapéutico. Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, en la vigilancia posterior a la comercialización, algunas con la dosis inicial. Cuando se usan junto con inyecciones de gonadotropina para reproducción asistida, no se ven los efectos de la extracción de estrógenos (p. ej., bochornos). Los antagonistas de GnRH están contraindicados en mujeres embarazadas.

El cetrorelix también se usa sin marca para la endometriosis y los fibromas uterinos, que son dependientes de los estrógenos. Como antagonistas en lugar de agonistas, estos medicamentos no aumentan transitoriamente la secreción de gonadotropinas y la biosíntesis de esteroides sexuales.

Degarelix

El acetato de degarelix está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. El degarelix suprime los niveles de testosterona a 50 ng/dL o menos (es decir, castración médica) y reduce el antígeno prostático específico más rápidamente que los agonistas de GnRH sin un aumento inicial de testosterona (Shore, 2013).

ADME. El degarelix forma un gel de depósito en el sitio de la inyección y, como consecuencia, se libera en un patrón bifásico con una t_1/2 de 42 días para la dosis inicial y de 28 días para la dosis de mantenimiento. El degarelix se distribuye por toda el agua corporal, tiene un 90% de proteína unida y se degrada mediante proteólisis a través del sistema hepatobiliar; los fragmentos de proteína degradados se eliminan en las heces y el fármaco no metabolizado se elimina a través de los riñones.

Efectos adversos. Los efectos adversos incluyen reacciones en el sitio de inyección, bochornos, sobrepeso, aumentos en los niveles de transaminasa y γ-glutamiltransnasaminasa, prolongación del intervalo QT y osteoporosis.

Dosificación y ruta de administración. El degarelix se administra por vía subcutánea en el abdomen, y el sitio de inyección varía con regularidad. La dosis inicial es de 240 mg administrados en dos inyecciones de 120 mg en cada lado del abdomen, seguida de una dosis de mantenimiento de 80 mg cada 28 días.

Las gonadotropinas se usan tanto para el diagnóstico como para la terapia en endocrinología reproductiva. Para un análisis más detallado de los usos de las gonadotropinas en la reproducción femenina, consulte el capítulo 44.

Las preparaciones de gonadotropinas originales para la terapia clínica se prepararon a partir de orina humana e incluyeron gonadotropina coriónica, obtenida de la orina de mujeres embarazadas, y menotropinas, obtenidas de la orina de mujeres posmenopáusicas. Debido a su pureza relativamente baja, estas gonadotropinas se administraron por vía intramuscular para disminuir la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad. Posteriormente, las preparaciones las derivadas de la orina se desarrollaron con suficiente pureza para administrarse por vía subcutánea. Ahora se realizan preparaciones de gonadotropinas humanas altamente purificadas utilizando tecnología de DNA recombinante y exhiben menos variación de lote a lote. Esta tecnología se utiliza para producir formas de gonadotropinas con vidas medias mayores o una mayor eficacia clínica. Una de tales gonadotropinas "de diseño", FSH-CTP, contiene la subunidad β de FSH fusionada a la extensión carboxi-terminal de hCG, aumentando así considerablemente la t_1/2 de la proteína recombinante. En ensayos clínicos, se ha demostrado que FSH-CTP estimula la maduración folicular in vivo cuando se inyecta semanalmente (Macklin et al., 2006).

Preparaciones

Hormona estimuladora folicular

La hormona folículo estimulante ha sido durante mucho tiempo un pilar de los regímenes para la estimulación ovárica o la fertilización in vitro. Las formulaciones de menotropinas originales contenían cantidades aproximadamente iguales de FSH y LH, así como una cantidad de otras proteínas urinarias, y se administraron por vía intramuscular para disminuir las reacciones locales. La urofolitropina, preparada por inmunoconcentración de FSH con anticuerpos monoclonales, es lo suficientemente pura para administrarse por vía subcutánea. La cantidad de LH contenida en tales preparaciones se reduce considerablemente.

La FSH recombinante se prepara expresando los cDNA que codifican las subunidades α y β de FSH humana en líneas celulares de mamíferos, produciendo productos cuyo patrón de glucosilación imita el de la FSH producida por gonadotropos. Las dos preparaciones de FSH recombinante disponibles, folitropina α y folitropina β, difieren ligeramente en sus estructuras de carbohidratos: ambas son más puras y muestran una menor variabilidad interbásica que las preparaciones purificadas a partir de la orina; por tanto, pueden administrarse por vía subcutánea. Las ventajas relativas (es decir, eficacia, menor frecuencia de efectos secundarios tales como hiperestimulación ovárica) de FSH recombinante frente a gonadotropinas derivadas de orina no se han establecido definitivamente (van Wely et al., 2011).

Gonadotropina coriónica humana

La hCG utilizada en clínica originalmente provino de la orina de mujeres embarazadas. Varias preparaciones derivadas de orina están disponibles; todas ellas se administran por vía intramuscular debido a las reacciones locales. La hCG recombinante (coriogonadotropina alfa) también se usa clínicamente.

LH recombinante

Las menotropinas contienen una considerable actividad de LH, proporcionando de este modo cualquier actividad de LH que se necesite para promover la maduración del folículo. Tradicionalmente, la LH no se utilizaba para la inducción de la ovulación porque la hCG producía efectos idénticos a través del receptor de LH y tenía una t_1/2 más larga. La LH humana producida usando tecnología de DNA recombinante y la alfa lutropina designada se ha descontinuado del mercado de Estados Unidos, pero está disponible en otros lugares.

Usos diagnósticos

Pruebas de embarazo

Durante el embarazo, la placenta produce cantidades significativas de hCG, que pueden detectarse en la orina materna. Los medios de diagnóstico de embarazo sin receta que contienen anticuerpos específicos para la subunidad beta única de hCG evalúan cualitativamente la presencia de hCG y pueden detectar el embarazo dentro de unos pocos días después del primer periodo menstrual perdido de una mujer. Las mediciones cuantitativas de la concentración plasmática de hCG mediante radioinmunoensayo pueden indicar si el embarazo está avanzando normalmente y pueden ayudar a detectar la presencia de un embarazo ectópico, mola hidatidiforme o coriocarcinoma. Dichos ensayos también se usan para seguir la respuesta terapéutica de tumores malignos que secretan hCG, tales como tumores de células germinales.

Tiempo de la ovulación

La ovulación ocurre aproximadamente 36 h después del inicio del aumento de LH. Por tanto, las concentraciones urinarias de LH, medidas con un equipo de radioinmunoanálisis de venta libre, se pueden usar para predecir el momento de la ovulación. Los niveles de LH en la orina se miden cada 12-24 h, comenzando en los días 10-12 del ciclo menstrual (suponiendo un ciclo de 28 días), para detectar el aumento de la LH y estimar el momento de la ovulación. Esta estimación facilita el momento de las relaciones sexuales para optimizar las posibilidades de lograr el embarazo.

Localización de la enfermedad endocrina

Las mediciones de los niveles plasmáticos de LH y FSH con radioinmunoanálisis específicos de la subunidad beta son útiles en el diagnóstico de varios trastornos reproductivos. Los niveles bajos o indetectables de LH y FSH son indicativos de hipogonadismo hipogonadotrópico y sugieren una enfermedad hipotalámica o hipofisiaria, mientras que niveles elevados de gonadotropinas sugieren enfermedades gonadales primarias. Un nivel de FSH en plasma de 10-12 mUI/mL o mayor en el día 3 del ciclo menstrual se asocia con fertilidad reducida. Los niveles elevados de FSH también son diagnósticos de la menopausia en mujeres con amenorrea en el rango de edad apropiado.

La CG humana se puede usar para estimular la producción de testosterona y así evaluar la función de la célula de Leydig en hombres sospechosos de tener hipogonadismo primario (p. ej., en la pubertad retrasada). Una respuesta disminuida a múltiples inyecciones de hCG indica la falla de las células de Leydig; una respuesta normal sugiere un trastorno hipotalámico-hipofisiario y células normales de Leydig.

Usos terapéuticos

Infertilidad masculina

En hombres con alteración de la fertilidad secundaria a la deficiencia de gonadotropina (hipogonadismo hipogonadotrópico), las gonadotropinas pueden establecer o restaurar la fertilidad (Farhat et al., 2010). El tratamiento generalmente se inicia con hCG (1 500-2 000 IU por vía intramuscular o subcutánea) tres veces por semana hasta que los niveles plasmáticos de testosterona indican una inducción completa de la esteroidogénesis. A partir de entonces, la dosis de hCG se reduce a 2 000 IU dos veces por semana o 1 000 IU tres veces a la semana. Si la espermatogénesis no ocurre con la hCG sola, entonces se agrega FSH recombinante (dosis típica de 150 IU) para inducir por completo la espermatogénesis.

El efecto secundario más común de la terapia de gonadotropinas en los hombres es la ginecomastia, que ocurre en hasta un tercio de los pacientes y presumiblemente refleja una mayor producción de estrógenos debido a la inducción de aromatasa. La maduración de los testículos prepúberes generalmente requiere un tratamiento de más de 6 meses, y la espermatogénesis óptima en algunos pacientes puede requerir un tratamiento de hasta 2 años. Una vez que se ha iniciado la espermatogénesis, el tratamiento continuo con hCG solo generalmente es suficiente para respaldar la producción de esperma.

Criptorquidia

La criptorquidia, la falla de uno o ambos testículos para descender al escroto, afecta hasta 3% de los bebés varones a término y se vuelve menos frecuente con el avance de la edad posnatal. Los testículos criptorquídicos tienen una espermatogénesis defectuosa y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores de células germinales. Por tanto, el enfoque actual es reposicionar los testículos tan pronto como sea posible, generalmente a 1 año de edad, pero definitivamente antes de los 2 años de edad. Las acciones locales de los andrógenos estimulan el descenso de los testículos; por tanto, la hCG ha sido utilizada por algunos para inducir el descenso testicular si la criptorquidia no es secundaria al bloqueo anatómico. La terapia generalmente consiste en inyecciones de hCG (3 000 IU/m² de área de superficie corporal) por vía intramuscular cada 2 días durante seis dosis.

Las hormonas neurohipofisiarias oxitocina y arginina vasopresina (también llamada hormona antidiurética o ADH) son nonapéptidos cíclicos que difieren en sólo dos aminoácidos (figura 42-7). La fisiología y la farmacología de la vasopresina se presentan en el capítulo 25.

Fisiología de la oxitocina

La oxitocina se sintetiza como un precursor más grande en las neuronas cuyos cuerpos celulares residen en el núcleo paraventricular y, en menor medida, el núcleo supraóptico en el hipotálamo. El péptido precursor se escinde rápidamente en la hormona activa y su neurofisina, se empaqueta en gránulos secretores como un complejo oxitocina-neurofisina, y se secreta a partir de las terminaciones nerviosas que terminan principalmente en la glándula hipofisiaria posterior (neurohipófisis). Además, las neuronas oxitocinadas que regulan el sistema nervioso autónomo se proyectan hacia las regiones del hipotálamo, tronco encefálico y médula espinal. Otros sitios de síntesis de oxitocina incluyen las células lúteas del ovario, el endometrio y la placenta, pero se desconoce la importancia fisiológica de esto. La oxitocina actúa a través de un GPCR específico (OXTR) estrechamente relacionado con los receptores de vasopresina V_1a y V₂. En el miometrio humano, OXTR se acopla a G_q/G11, activando la vía PLC_β-IP₃-Ca²⁺ y potenciando la activación de los canales del Ca²⁺ sensibles al voltaje, estimulando la contracción muscular (figura 42-8). La oxitocina también aumenta la producción local de prostaglandinas, lo que estimula aún más la contracción uterina.

Los estímulos para la secreción de oxitocina incluyen estímulos sensoriales que surgen de la dilatación del cuello uterino y la vagina y de la succión en el seno. Los aumentos en la oxitocina circulante en mujeres en trabajo de parto son difíciles de detectar, en parte debido a la naturaleza pulsátil de la secreción de oxitocina y en parte a la actividad de la oxitocina circulante. Sin embargo, el aumento de la oxitocina en la circulación materna se detecta en la segunda etapa del parto, probablemente desencadenada por la distensión sostenida del cuello uterino y la vagina.

El estradiol estimula la secreción de oxitocina, mientras que el polipéptido ovárico relaxina inhibe su liberación. El efecto inhibidor de la relaxina parece ser el resultado neto de un efecto directo sobre las células productoras de oxitocina y una acción inhibidora mediada indirectamente por las endorfinas. Otros factores que afectan principalmente la secreción de vasopresina también tienen algún impacto en la liberación de oxitocina: el etanol inhibe la liberación; dolor, deshidratación, hemorragia y la hipovolemia estimulan la liberación. Aunque las acciones periféricas de la oxitocina parecen no desempeñar un papel significativo en la respuesta a la deshidratación, hemorragia o hipovolemia, la oxitocina puede participar en la regulación central de la presión arterial. Las dosis farmacológicas de oxitocina pueden inhibir el aclaramiento de agua libre por el riñón a través de la actividad de arginina vasopresina en los receptores vasopresina V₂. A juzgar por los efectos de la oxitocina administrada por vía intravenosa durante la inducción del parto, la t_1/2 del plasma de oxitocina es de aproximadamente 13 minutos.

Sitios de acción de la oxitocina

Útero

Durante el tercer trimestre del embarazo, la actividad motora espontánea aumenta progresivamente hasta el aumento brusco que constituye la iniciación del parto. La oxitocina estimula la frecuencia y la fuerza de las contracciones uterinas. La capacidad de respuesta uterina a la oxitocina es más o menos paralela a este aumento en la actividad espontánea y es altamente dependiente del estrógeno, lo que aumenta la expresión de los OXTR.

Debido a las dificultades asociadas con la medición de los niveles de oxitocina y debido a que la pérdida de oxitocina hipofisiaria aparentemente no compromete el trabajo de parto ni el parto, se debate el papel fisiológico de la oxitocina en el embarazo. La oxitocina exógena puede mejorar las contracciones rítmicas en cualquier momento, pero un aumento de ocho veces en la sensibilidad uterina a la oxitocina ocurre en la última mitad del embarazo y se acompaña de un aumento de 30 veces en los números de OXTR. La progesterona antagoniza el efecto estimulante de la oxitocina in vitro, y la refractariedad a la progesterona al final del embarazo puede contribuir a la iniciación normal del parto humano.

Senos

La oxitocina juega un papel fisiológico importante en la eyección de la leche. La estimulación de la mama mediante succión o manipulación mecánica induce la secreción de oxitocina, causando la contracción del mioepitelio que rodea los canales alveolares en la glándula mamaria. Esta acción fuerza la leche de los canales alveolares a grandes senos para la recolección, donde está disponible para el lactante.

Cerebro

Los estudios en roedores han implicado a la oxitocina como un importante regulador de confianza del CNS y de los sistemas autónomos vinculados a la ansiedad y el miedo, pero su importancia en los seres humanos en este sentido aún no se ha establecido.

Las regiones cerebrales propuestas para ser críticas en la respuesta a estímulos temerosos, incluyendo amígdala, mesencéfalo y cuerpo estriado, mostraron una activación disminuida en respuesta a estímulos estresantes después del tratamiento con oxitocina (Baumgartner et al., 2008; Huber et al., 2005). El papel de las perturbaciones de la señalización de oxitocina en condiciones mentales como la fobia social y el autismo y el posible beneficio terapéutico de los fármacos que manipulan los efectos de oxitocina en el CNS son áreas interesantes de investigación en curso (Romano et al., 2016).

Uso clínico de la oxitocina

La oxitocina se usa terapéuticamente sólo para inducir o aumentar el trabajo de parto y para tratar o prevenir la hemorragia posparto. Aunque se ha usado ampliamente, la oxitocina se ha agregado recientemente a una lista de medicamentos "con un mayor riesgo de daño". En Estados Unidos, la etiqueta aprobada por la FDA contiene este aviso:

Inducción del parto

La inducción del trabajo de parto está indicada cuando el riesgo percibido de embarazo continuo para la madre o el feto excede los riesgos de la inducción farmacológica. La oxitocina es el fármaco de elección para la inducción del trabajo de parto en mujeres con un cuello uterino madurado adecuadamente (consúltese capítulo 37 para una discusión sobre prostaglandinas en la maduración cervical). Se administra mediante infusión intravenosa de una solución diluida, tiene una t_1/2 de 12-15 minutos y logra una respuesta uterina en estado estable después de aproximadamente 30 minutos. Se ha utilizado un protocolo de dosis alta (comenzando con una infusión de 6 mU/min) y protocolos de dosis baja (comenzando con una dosis de infusión de 0.5-2 mU/min) (Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos, 2009). La hiperestimulación uterina es un efecto adverso de la oxitocina que debe evitarse. La oxitocina en altas dosis activa el receptor vasopresina V₂ y tiene efectos antidiuréticos. También se han observado acciones vasodilatadoras de oxitocina que pueden provocar hipotensión y taquicardia refleja. La anestesia profunda puede exagerar el efecto hipotensor de la oxitocina al evitar la taquicardia refleja.

Aumento del parto disfuncional

La oxitocina también se usa cuando el parto espontáneo no avanza a un ritmo aceptable. Para aumentar las contracciones hipotónicas, una velocidad de infusión de 10 mU/min típicamente es suficiente. Al igual que con la inducción del parto, las posibles complicaciones de la sobreestimulación uterina incluyen el trauma de la madre o el feto debido al paso forzado a través de un cuello uterino incompletamente dilatado, ruptura uterina y oxigenación fetal comprometida debido a la disminución de la perfusión uterina.

Prevención y tratamiento de la hemorragia posparto

La oxitocina (10 unidades IM) se administra inmediatamente después del parto para ayudar a mantener las contracciones y el tono uterinos. Alternativamente, la oxitocina (20 unidades) se diluye en 1 L de solución intravenosa (que produce una concentración de 20 mU/mL) y se infunde a una velocidad de 10 mU/min hasta que el útero se contrae. La velocidad de infusión se reduce a 1-2 mU/min hasta que la madre esté lista para la transferencia a la unidad de posparto.

Terapia tocolítica para el parto pretérmino establecido

La inhibición de las contracciones uterinas del trabajo de parto prematuro, o tocólisis, ha sido un foco de terapia (figura 42-8). Aunque los agentes tocolíticos retrasan el parto en ∼80% de las mujeres, no previenen nacimientos prematuros ni mejoran los resultados adversos del feto, como el síndrome de dificultad respiratoria. Los fármacos tocolíticos específicos incluyen agonistas del receptor beta adrenérgico, MgSO₄, antagonistas del canal del Ca²⁺, inhibidores de la COX, donadores de óxido nítrico y antagonista del receptor de oxitocina, atosiban. El atosiban se usa ampliamente en Europa, pero no está aprobado por la FDA en Estados Unidos. El capítulo 44 presenta información adicional acerca de la terapia tocolítica.

Reconocimiento

Keith L. Parker contribuyó a este capítulo en ediciones recientes de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.