Capítulo 43: Tiroides y fármacos antitiroideos

La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo normal, en especial del CNS. En el adulto, la hormona tiroidea mantiene la homeostasis metabólica e influye en las funciones de casi todos los sistemas orgánicos. La hormona tiroidea contiene yodo que debe suministrarse a través del consumo dietético. La glándula tiroides contiene grandes reservas de hormona tiroidea en forma de tiroglobulina. Estas reservas mantienen las concentraciones sistémicas adecuadas de hormona tiroidea, a pesar de las variaciones significativas en la disponibilidad de yodo y el aporte nutricional. La secreción tiroidea es, de manera predominante, en forma de la prohormona T₄, que se convierte en el hígado y en otros tejidos para suministrarle al plasma la forma activa T₃. La activación local de T₄ también se produce en los tejidos blanco (p. ej., cerebro e hipófisis) y se reconoce cada vez más como un paso regulatorio importante en la acción de la hormona tiroidea. Del mismo modo, la desactivación local de T₃ es un paso regulatorio importante. Las concentraciones séricas de hormonas tiroideas son reguladas con precisión a través de la hormona hipofisiaria TSH en un sistema de retroalimentación negativa. Las acciones predominantes de la hormona tiroidea son mediadas por los receptores de la hormona tiroidea (TR, thyroid hormone receptors) nucleares que modulan la transcripción de genes específicos.

El hipertiroidismo y el hipotiroidismo evidentes, exceso y deficiencia de hormona tiroidea, respectivamente, están asociados con numerosas manifestaciones clínicas. A menudo, la enfermedad más leve tiene una presentación clínica más sutil y puede ser identificada, únicamente, con base en las pruebas bioquímicas anormales que valoran la función tiroidea. El hipotiroidismo materno y neonatal, debido a la deficiencia de yodo, sigue siendo una de las principales causas prevenibles de retraso mental a nivel mundial (Zimmermann, 2009). El tratamiento del paciente hipotiroideo consiste en el reemplazo de la hormona tiroidea (Biondi y Wartofsky, 2014). El tratamiento del hipertiroidismo incluye medicamentos antitiroideos para disminuir la síntesis y la secreción de hormonas, destrucción de la glándula mediante la administración de yodo radiactivo y la remoción quirúrgica (Brent, 2008). En la mayoría de los pacientes, los trastornos de la función tiroidea pueden curarse o controlarse.

Igualmente, con frecuencia se localizan neoplasias tiroideas y es posible su extirpación (Haugen y Sherman, 2013; Haugen et al., 2016). La enfermedad metastásica a menudo responde al tratamiento con yodo radiactivo, pero puede volverse muy agresiva. El cáncer de tiroides progresivo y refractario a yodo radiactivo puede responder a la quimioterapia dirigida con agentes tales como los inhibidores de tirosina cinasa.

La glándula tiroides produce dos tipos de hormonas fundamentalmente diferentes. El folículo tiroideo produce las hormonas derivadas de la yodotironina T₄ y T₃. Las células parafoliculares de la tiroides (células C) producen calcitonina, un péptido con 32 aminoácidos que no es una hormona endógena importante, pero que puede ser útil como agente terapéutico en la hipercalcemia y la osteoporosis (véase capítulo 48). Las figuras 43-1 y 43-2 muestran las estructuras de la hormona tiroidea y sus vías de síntesis, almacenamiento y liberación.

Química de las hormonas tiroideas

Las principales hormonas de la glándula tiroides son los derivados de aminoácidos que contienen yodo de la tironina (figura 43-1). Con posterioridad al aislamiento e identificación química de T₄, en términos generales se consideraba que toda la actividad hormonal del tejido tiroideo podría explicarse por su contenido de T₄. Sin embargo, estudios cuidadosos revelaron que las preparaciones crudas de tiroides poseían mayor actividad calorígena de la que podría explicarse por su contenido de T₄. La presencia de una "segunda" hormona tiroidea fue objeto de debate, pero finalmente Gross y Pitt-Rivers, en 1952, detectaron, aislaron y sintetizaron la T₃. La T₃ tiene una afinidad mucho mayor por el TR nuclear en comparación con T₄, y es mucho más potente desde el punto de vista biológico con base en la relación molar. La demostración subsiguiente de producción de T₃ a partir de T₄ en seres humanos atireóticos llevó a la práctica de reemplazo eficaz en casos de hipotiroidismo con la administración solamente de levotiroxina.

Biosíntesis de hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacenan como residuos de aminoácidos de tiroglobulina, una glucoproteína compleja compuesta por dos subunidades aparentemente idénticas (330 kDa cada una) y que constituye la mayor parte del coloide folicular tiroideo. La glándula tiroides es singular por su capacidad de almacenar de esta forma grandes cantidades del precursor de hormonas, y la tiroglobulina extracelular es proporcional a la masa tiroidea. Los principales pasos en la síntesis, almacenamiento, liberación e interconversión de las hormonas tiroideas se resumen en la figura 43-2 y se describen a continuación.

Captación de yoduro

El yodo ingerido en la dieta llega a la circulación en forma de ion de yoduro (I^—). Normalmente, la concentración de I^– en sangre es muy baja (0.2-0.4 μg/dL; ∼ 15-30 nM). La tiroides transporta activamente el ion a través de una proteína específica unida a la membrana, denominada NIS (Kogai y Brent, 2012; Portulano et al., 2014). Como resultado, la razón de [I^—]_tiroides/[I^—]_plasma generalmente oscila entre 20 y 50, y puede ser de más de 100 cuando hay estimulación de la glándula. El transporte de yoduro es inhibido por una serie de iones, como el tiocianato y el perclorato. La TSH estimula la expresión génica de NIS y promueve la inserción de la proteína NIS en la membrana en una configuración funcional. Por tanto, la disminución de las reservas de yodo tiroideo aumenta la captación de yoduro, y la administración de yoduro puede revertir esta situación al disminuir la expresión de proteína NIS. El yodo se acumula en otros tejidos, incluidos las glándulas salivales, el intestino y las mamas de las mujeres lactantes, y esa acumulación está mediada por un solo gen NIS. Los individuos con mutaciones congénitas del gen NIS tienen ausencia o concentraciones defectuosas de yodo en todos los tejidos que se sabe concentran dicho ion.

Oxidación y yodación

El transporte de yodo desde la célula folicular tiroidea al coloide es facilitado por el transportador apical pendrina. La oxidación del yoduro a su forma activa se logra mediante la peroxidasa tiroidea. La reacción da origen a la formación de los residuos de MIT y DIT en la tiroglobulina, un proceso denominado organificación del yodo, justo antes de su almacenamiento extracelular en el lumen del folículo tiroideo.

Formación de tiroxina y triyodotironina a partir de yodotirosinas

El paso restante en la síntesis es el acoplamiento de dos residuos de DIT para formar T₄ o de un residuo de MIT y uno de DIT para formar T₃. Estas reacciones oxidativas también son catalizadas por la peroxidasa tiroidea. También, mediante la 5′-desyodación de T₄, se genera T₃ intratiroidea y secretada.

Síntesis y secreción de hormonas tiroideas

Debido a que T₄ y T₃ se sintetizan y almacenan dentro de la tiroglobulina, la proteólisis es una parte importante del proceso de secreción. Este proceso se inicia por endocitosis del coloide desde el lumen folicular en la superficie apical de la célula, con la participación de un receptor de tiroglobulina, la megalina. Esta tiroglobulina "ingerida" aparece como gotas intracelulares de coloide, que aparentemente se fusionan con los lisosomas que contienen las enzimas proteolíticas requeridas. La TSH incrementa la degradación de la tiroglobulina al aumentar la actividad de varias tiol endopeptidasas de los lisosomas, que segmentan la tiroglobulina de manera selectiva, produciendo intermediarios que contienen hormonas y que más tarde son procesados por las exopeptidasas. Las hormonas liberadas salen luego de la célula, principalmente como T₄ junto con alguna T₃. La T₃ secretada por la tiroides se deriva en parte de la T₃ dentro de la tiroglobulina madura y en parte de la desyodación de T₄ (figura 43-3), que también ocurre periféricamente (figura 43-4).

Conversión de T₄ a T₃ en tejidos periféricos

Se estima que la producción diaria normal de T₄ oscila entre 80 y 100 μg; la de T₃ está entre 30 y 40 μg. Aunque T₃ es secretada por la tiroides, el metabolismo de T₄ por la desyodación al nivel 5′, o en el anillo externo, en los tejidos periféricos representa casi 80% de la T₃ circulante (Gereben et al., 2008). Por el contrario, la eliminación del yodo en la posición 5 del anillo interior produce 3,3′,5′-triyodotironina metabólicamente inactiva (rT₃; figura 43-3). En condiciones normales, aproximadamente 40% de T₄ se convierte en T₃ y rT₃, y aproximadamente 20% se metaboliza mediante de otras vías, como la glucuronidación en el hígado y la excreción mediante la bilis. Las concentraciones normales circulantes de T₄ en el plasma oscilan en un rango de 4.5 a 11 μg/dL; las de T₃ son aproximadamente el 1/100 de estas (60-180 ng/dL). La T₃ tiene una afinidad mucho mayor por el TR nuclear en comparación con T₄ y, desde el punto de vista biológico, es mucho más potente con base en la relación molar.

Hay tres desyodasas de yodotironina (Marsili et al., 2011). Los tipos 1 y 2 (D1, D2) convierten la T₄ en T₃. D1 se expresa principalmente en el hígado y riñón, y también en la tiroides y la hipófisis (figura 43-4). Sufre regulación ascendente en casos de hipertiroidismo y regulación descendente en hipotiroidismo, y es inhibida por el fármaco antitiroideo propiltiouracilo. D2 se expresa principalmente en el CNS (lo que incluye hipófisis e hipotálamo) y en el tejido adiposo marrón, también en la tiroides y a niveles bajos en el músculo esquelético y otros tejidos. La actividad de D2 no se ve afectada por el propiltiouracilo. D2 se localiza hacia el retículo endoplásmico, lo que facilita el acceso al núcleo a la T₃ generada por D2. Los órganos que expresan D2 usan la T₃ producida de manera local, además de la T₃ plasmática y, por tanto, T₃ puede tener una ocupación fraccional de TR relativamente alta. La T₄ induce ubiquitinación y degradación de la enzima D2. Esto resulta en niveles suprimidos de D2 en el hipertiroidismo y niveles elevados en el hipotiroidismo, lo que ayuda a mantener la homeostasis de T₃. D3 cataliza la desyodación en el anillo interno o en la posición 5, la principal vía de inactivación del metabolismo de T₃; la D1 realiza esta función hasta cierto punto. La D3 se encuentra a niveles más altos en el CNS y la placenta, y también se expresa en la piel y el útero. La D3 puede ser inducida localmente por inflamación e hipoxia y está muy expresada en ciertos tumores. D2 y D3 se expresan en patrones restringidos en tiempo y espacio durante el desarrollo.

Las tres desyodasas contienen el raro aminoácido selenocisteína en sus sitios activos. La incorporación de selenocisteína en la cadena peptídica creciente es un proceso complejo que implica múltiples proteínas. La mutación en una de tales proteínas, la proteína 2 de unión a SECIS, se asocia con niveles anormales de hormona tiroidea circulante (Dumitrescu et al., 2010).

Transporte de hormonas tiroideas en la sangre

El yodo circulante normalmente está presente en varias formas, con un 95% en forma de yodo orgánico y aproximadamente 5% como yoduro. La mayor parte (90-95%) del yodo orgánico es T₄; T₃ representa una fracción relativamente menor (∼ 5%). Las hormonas tiroideas se transportan en la sangre en una asociación fuerte, pero no covalente, con ciertas proteínas plasmáticas.

La globulina fijadora de tiroxina es el principal transportador de hormonas tiroideas. Esta es una glucoproteína (masa de ∼ 63 000 Da) que se une a una molécula de T₄ por cada molécula de proteína con una afinidad muy alta (K_d, es ∼ 10^–10 M); T₃ se une con menos avidez. La T₄, pero no la T₃, también se une a la transtiretina (prealbúmina fijadora de tiroxina), una proteína de unión al retinol. Esta proteína está presente en concentraciones más altas que TBG y se une a T₄ con una K_d de aproximadamente 10^–7 M. La albúmina también puede unirse a T₄ cuando los transportadores más ávidos están saturados, pero su importancia fisiológica no está clara. La unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas protege a las hormonas del metabolismo y la excreción, con lo que se prolonga su semivida en la circulación. La hormona libre (no unida) es un pequeño porcentaje (∼ 0.03% de T₄ y ∼ 0.3% de T₃) de la hormona plasmática total. Las diferentes afinidades de unión para las proteínas séricas también contribuyen a establecer las diferencias de 10 a 100 veces en las concentraciones de hormonas circulantes y las semividas de T₄ y T₃.

El concepto de "hormona libre" es esencial para poder entender la regulación de la función tiroidea: sólo la hormona libre tiene actividad metabólica. Debido al alto grado de unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas, los cambios en las concentraciones de estas proteínas o en las afinidades de las interacciones hormona-proteína tienen efectos importantes en las concentraciones séricas totales de las hormonas. Ciertos medicamentos y una variedad de condiciones patológicas y fisiológicas pueden alterar tanto la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas, como las cantidades de estas proteínas (tabla 43-1).

Degradación y excreción de hormonas tiroideas

T₃ y T₄ no sólo pueden ser desyodadas, sino que también pueden ser metabolizadas por desdoblamiento del éter, conjugación y descarboxilación oxidativa (figura 43-5). T₄ se elimina lentamente del cuerpo, con una t_1/2 de 6-8 días. En el hipertiroidismo, la t_1/2 se acorta a 3-4 días, mientras que en el hipotiroidismo puede ser 9-10 días. En condiciones asociadas con incremento de la unión a TBG, tales como embarazo, se produce un retraso de la eliminación. El efecto contrario se observa cuando la unión a la proteína es inhibida por ciertos medicamentos (véase tabla 43-1). T₃, que tiene menos avidez por unirse a proteínas, tiene una semivida de casi un día.

El hígado es el sitio principal de degradación sin desyodación de las hormonas tiroideas; T₄ y T₃ se conjugan con ácido glucurónico y ácido sulfúrico y se excretan a través de la bilis. Una parte de la hormona tiroidea se libera por hidrólisis de los conjugados en el intestino y se reabsorbe nuevamente. Una porción del material conjugado llega al colon sin sufrir cambios, donde sufre hidrólisis y es eliminada en heces como compuesto libre.

Factores que regulan la secreción de hormona tiroidea

La tirotropina es una hormona glucoproteínica compuesta por una subunidad α, común a las glucoproteínas hipofisiarias como las gonadotropinas, y una subunidad β única. La TSH se secreta de forma pulsátil y con un patrón circadiano (sus niveles son un poco más altos durante el sueño nocturno) que es el inverso del patrón circadiano del cortisol, lo que refleja el hecho de que el cortisol reduce la secreción de TSH. La secreción de TSH es controlada por el péptido hipotalámico TRH y por la concentración de hormonas tiroideas libres en la circulación. El aumento de la hormona tiroides inhibe la transcripción tanto del gen TRH como de los genes que codifican las subunidades α y β de la TSH, lo que suprime la secreción de TSH y hace que la tiroides se vuelva inactiva y regresiva. Cualquier disminución en la tasa normal de secreción de hormona tiroidea por la tiroides desencadena un aumento de secreción de TSH. La reducción en la secreción de TRH en el hipotálamo y la disminución del número de receptores de TRH en las células hipofisiarias (figura 43-6) parecen ser mecanismos adicionales que median el efecto de la hormona tiroidea en la secreción de TSH.

Hormona liberadora de tirotropina

La hormona liberadora de tirotropina estimula la liberación de TSH preformada de los gránulos secretores y también estimula la síntesis posterior de ambas subunidades α y β de TSH. La TRH es un tripéptido (L-piroglutamil-L-histidil-L-prolina amida) sintetizado en el hipotálamo y liberado hacia la circulación porta-hipofisiaria, donde interactúa con los receptores de TRH en los tirotropos de la hipófisis anterior. La unión de TRH a su receptor, un receptor acoplado a proteínas G (GPCR), estimula la vía G_q-PLC-IP₃-Ca²⁺ y activa PKC que, finalmente, estimula la síntesis y liberación de TSH. Ya se han identificado dos receptores de TRH, TRH-R1 y TRH-R2, y existen análogos de TRH selectivos para estos receptores. La somatostatina, la dopamina y los glucocorticoides inhiben la secreción de TSH estimulada por TRH.

Acciones de la TSH en la tiroides

La hormona estimulante de la tiroides aumenta la síntesis y secreción de hormona tiroidea. Estos efectos están precedidos por la unión de TSH a su receptor (un GPCR) en la membrana plasmática de las células tiroideas. La fijación de TSH a su receptor estimula la vía G_s-adenililciclasa-AMP cíclico. Las concentraciones más altas de TSH activan la vía G_q-PLC. Múltiples mutaciones del receptor de TSH dan como resultado una disfunción clínica de la tiroides.

Función del yodo y la tiroides

El consumo adecuado de yodo es esencial para la producción normal de hormona tiroidea. Cuando la ingestión de yodo es baja, la producción de hormona tiroidea se reduce, se produce un exceso de secreción de TSH y la tiroides se vuelve hiperplásica e hipertrófica. La tiroides aumentada de tamaño y estimulada se vuelve notablemente eficiente para extraer las trazas residuales de yoduro de la sangre, desarrollando un gradiente de yodo que puede ser 10 veces mayor de lo normal; en la deficiencia de yodo leve a moderada, la tiroides generalmente tiene éxito en producir suficiente hormona y secretar preferentemente T₃. En la deficiencia más grave de yodo puede ocurrir hipotiroidismo del adulto y cretinismo. Los altos niveles de yodo inhiben la síntesis y liberación de T₄. En algunas partes del mundo, hay prevalencia de bocio simple o no tóxico debido a la insuficiencia de yodo en la dieta. La adición de yodato a la sal común (NaCl) proporciona un conveniente suplemento de yodo. En Estados Unidos, la sal yodada proporciona 100 μg de yodo por gramo. Las dosis diarias de yodo recomendadas oscilan de 90 a 120 μg para los niños, 150 μg para adultos, 220 μg para las embarazadas y 290 μg durante la lactancia (Public Health Committee of the American Thyroid Association et al., 2006). Las verduras, la carne y las aves de corral contienen cantidades mínimas de yodo, mientras que los productos lácteos y el pescado son relativamente ricos en yodo.

Transporte de hormonas tiroideas dentro y fuera de las células

El paso de las hormonas tiroideas a través de la membrana celular está mediado por transportadores específicos, de los cuales, los que han sido documentados mejor son dos miembros de la familia SLC16A de MCT, los MCT 8 y 10 (Adijanto y Philip, 2012; van der Deure et al., 2010). El MCT8 se expresa ampliamente, incluso en hígado, corazón y cerebro. Las mutaciones en el MCT8 causan el síndrome de Allan-Herndon-Dudley, caracterizado por defectos del neurodesarrollo que probablemente se deban a la entrada deteriorada de T₄ y T₃ en el cerebro. El MCT8 también es importante para el transporte de T₄ fuera de la glándula tiroides, lo que explica el hallazgo de una disminución de la concentración sérica de T₄ en pacientes con síndrome de Allan-Herndon-Dudley (Bernal et al., 2015). El MCT10 transporta T₄ y T₃ y está muy expresado, pero se desconoce su importancia fisiológica para el transporte in vivo de la hormona tiroidea. El transportador de aniones orgánicos OATP1C1 transporta en forma preferencial T₄ sobre T₃ y tiene expresión alta en los capilares cerebrales; en experimentos con ratones se observa que el OATP1C1 juega un papel importante en el transporte de T₄ a través de la barrera hematoencefálica.

Mediación de efectos por receptores nucleares

La acción de la hormona tiroidea está mediada en gran medida por la unión de T₃ a TR, que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción (Brent, 2012). Esta superfamilia incluye los receptores de hormonas esteroides, vitamina D, ácido retinoico, numerosos metabolitos de moléculas pequeñas como ciertos ácidos grasos y ácidos biliares, y también una serie de "receptores huérfanos" (véase el capítulo 3).

Los TR tienen la estructura clásica de un receptor nuclear: un dominio amino terminal, un dominio de fijación de DNA en dedo de zinc ubicado en el centro y un dominio de unión al ligando que ocupa la mitad carboxilo terminal de la proteína. T₃ se une a TR con una afinidad aproximadamente 10 veces mayor en comparación con T₄, y no se piensa que T₄ sea biológicamente activa en la fisiología normal. Los TR se fijan a secuencias de DNA específicas (elementos de respuesta a la hormona tiroidea) en las regiones promotoras/reguladoras de los genes blanco. La transcripción de la mayoría de los genes blanco es reprimida por los TR sin ligando e inducida en respuesta a la unión de T₃. En el estado sin ligando, los dominios de fijación de ligando con TR interactúan con un complejo correpresor que incluye histona desacetilasas y otras proteínas. La unión de T₃ causa la sustitución del complejo correpresor por un complejo coactivador que incluye histona acetiltransferasas, metiltransferasas y otras proteínas. Otros genes blanco para la hormona tiroidea, como aquellos que codifican TRH y las subunidades de TSH, tienen regulación negativa por acción de T₃. El mecanismo no está bien definido, pero estos genes tienden a ser inducidos por TR sin ligando, además de ser reprimidos por T₃.

Los TR son codificados por dos genes: THRA y THRB. THRA codifica el receptor TRα1, el cual se expresa en la mayoría de los tipos de células, pero sus principales actividades están en la regulación de la frecuencia cardiaca, la temperatura corporal, la función del músculo esquelético y el desarrollo óseo y del intestino delgado. En los pacientes con mutaciones en THRA se han descrito estatura baja, anomalías óseas y estreñimiento crónico, junto con TSH circulante normal y niveles de T₄ bajos-normales, un síndrome denominado resistencia a la hormona tiroidea alfa (Refetoff et al., 2014; van Mullem et al., 2014).

El gen THRB tiene dos promotores que conducen a la producción de TRβ1 y TRβ2. Estos receptores tienen dominios amino terminal singulares, pero, por otra parte, idénticos. El TRβ1 es ubicuo; el TRβ2 tiene un patrón de expresión muy restringido, lo que incluye la hipófisis y el hipotálamo. El TRβ1 ejerce mediación en efectos específicos del metabolismo hepático (incluido el efecto hipocolesterolémico de T₃); el TRβ2 tiene roles en la retroalimentación negativa por T₃ en la TRH hipotalámica y la TSH hipofisiaria, así como en el desarrollo de los conos en la retina y del oído interno. Las mutaciones en THRB causan el síndrome de resistencia a la hormona tiroidea beta. Este síndrome está asociado con el bocio, taquicardia, problemas auditivos, trastorno de déficit de atención/hiperactividad y otras anormalidades, y la evaluación de laboratorio muestra niveles elevados de TSH, T₄ y T₃ (Refetoff, 1989).

Efectos no genómicos de la hormona tiroidea

Aunque los receptores nucleares se consideran generalmente factores de transcripción de unión al DNA, también se encuentran receptores nucleares como los TR fuera del núcleo, donde pueden ejercer efectos biológicos a través de mecanismos no genómicos rápidos. Una forma truncada de TRα1 está palmitoilada y se localiza en la membrana plasmática, donde causa una producción rápida de NO dependiente de T₃, así como la activación de la señalización de ERK y Akt (Kalyanaraman et al., 2014). Se reporta que TRα1 y TRβ1 de longitud completa se asocian de manera dependiente de T₃ con la subunidad p85α de PI3K, lo que resulta en la activación de Akt (Hiroi et al., 2006). Es interesante observar que la administración de T₃ causa una rápida vasodilatación, que podría ser explicada por la generación mencionada de NO. También hay evidencia de acciones no genómicas de la hormona tiroidea a través de un receptor de membrana plasmática dentro de la integrina αVβ3 (Lin et al., 2011). Este receptor putativo se une al nivel extracelular con T₄ con preferencia sobre T₃, lo que resulta en la activación de MAP cinasa. La importancia de las acciones no genómicas en la fisiología y la fisiopatología de la hormona tiroidea sigue siendo incierta.

Compuestos endógenos relacionados con la hormona tiroidea

La 3-yodotironamina y la tironamina son análogos descarboxilados y desyodados de la hormona tiroidea que se dan de forma natural y que no se unen a TR (Piehl et al., 2011). Estos compuestos pueden servir como ligandos para GPCR de los receptores 1 asociados con trazas de amina, una interacción de relevancia desconocida en los humanos.

Crecimiento y desarrollo

Tal vez el ejemplo más espectacular de las acciones de las hormonas tiroideas sea la metamorfosis de los anfibios, en la cual el renacuajo se transforma en una rana por las acciones de T₃. El animal no sólo desarrolla extremidades, pulmones y otros órganos para el desplazamiento terrestre, sino que T₃ también causa la regresión de la cola. En los humanos, la hormona tiroidea desempeña un papel crítico en el desarrollo del cerebro mediante mecanismos que no se comprenden por completo (Abduljabbar y Afifi, 2012; Mayerl et al., 2014). La ausencia de hormona tiroidea durante el periodo de neurogénesis activa (hasta 6 meses después del parto) lleva a un retraso mental irreversible (cretinismo) y se acompaña de múltiples alteraciones morfológicas en el cerebro. Estas alteraciones morfológicas intensas son el resultado de la alteración de la migración neuronal, de la alteración de las proyecciones axonales y disminución de la formación de sinapsis. Los suplementos de hormona tiroidea administrados durante las primeras 2 semanas de vida posnatal pueden prevenir el desarrollo de estos cambios morfológicos. Las acciones de las hormonas tiroideas no se limitan al cerebro; la mayoría de los tejidos se ven afectados por la administración de la hormona tiroidea o por su deficiencia. Los defectos amplios en el crecimiento y desarrollo en individuos con cretinismo ilustran claramente los notables efectos de las hormonas tiroideas en individuos sanos.

El cretinismo se clasifica por lo común como endémico (causado por deficiencia extrema de yodo) o esporádico (una consecuencia del desarrollo anormal de la tiroides o un defecto en la síntesis de la hormona tiroidea). El niño afectado presenta enanismo, con extremidades cortas, retraso mental y apatía. Otras manifestaciones incluyen cara hinchada, lengua agrandada, piel seca y pastosa, ritmo cardiaco lento, estreñimiento y disminución de la temperatura corporal. Para que el tratamiento sea totalmente efectivo, el diagnóstico debe hacerse poco después del nacimiento e iniciarse el tratamiento con T₄ mucho antes de que estas manifestaciones clínicas sean obvias. En aquellas regiones donde la deficiencia de yodo es endémica, la mejor medida consiste en iniciar la sustitución de yodo antes del embarazo. En Estados Unidos y la mayoría de los países industrializados se realizan estudios para la detección de función tiroidea deficiente en los recién nacidos.

Efectos termógenos

La hormona tiroidea es necesaria tanto para la termogénesis obligada (el calor resultante de procesos vitales) como para la termogénesis facultativa o adaptativa (Yehuda-Shnaidman et al., 2014). Sólo unos pocos órganos, incluidos el cerebro, las gónadas y el bazo, no responden a los efectos termógenos de T₃. La termogénesis obligada es el resultado de T₃, lo que hace a la mayor parte de los procesos biológicos menos eficientes con el objetivo de producir calor. Es probable que múltiples mecanismos contribuyan a este efecto, como la inducción de ciclos inútiles y cambios en la energía mitocondrial, pero las vías específicas involucradas y sus contribuciones cuantitativas aún están por definirse completamente. Aunque la inducción por T₃ de la proteína 1 desacoplada es un mecanismo termógeno importante en el tejido adiposo marrón de los roedores, no hay evidencia convincente de que la inducción de las proteínas de desacoplamiento tenga un papel importante en la termogénesis inducida por T₃ en otros tejidos (músculo esquelético, etc.). Independientemente del mecanismo, la termogénesis es altamente sensible a la hormona tiroidea en todo el rango fisiológico: pequeños cambios en las dosis de reemplazo de la levotiroxina pueden alterar significativamente el gasto energético en reposo en el paciente hipotiroideo. La capacidad de T₃ para estimular la termogénesis ha evolucionado junto con los efectos secundarios que apoyan esta acción, como la estimulación del apetito y la lipogénesis.

Efectos cardiovasculares

Los pacientes con hipertiroidismo tienen taquicardia, aumento del volumen sistólico, incremento del índice cardiaco, hipertrofia cardiaca, disminución de la resistencia vascular periférica y aumento de la presión del pulso (Grais y Sowers, 2014). El hipertiroidismo es una causa relativamente frecuente de fibrilación auricular. Los individuos con hipotiroidismo tienen bradicardia, índice cardiaco disminuido, derrame de pericardio, incremento de la resistencia vascular periférica, disminución de la presión de pulso y elevación de la presión arterial media.

T₃ regula la expresión génica miocárdica principalmente a través de TRα1, que se expresa en niveles más elevados en los miocardiocitos que TRβ. T₃ acorta la relajación diastólica (efecto lusitrópico) al inducir la expresión de ATPasa SERCa2 del retículo sarcoplásmico y disminuir el fosfolambano, un inhibidor SERCa2. T₃ aumenta la fuerza de contracción del miocardio (efecto inotrópico) en parte al inducir la expresión del canal de rianodina, el canal del calcio del retículo sarcoplásmico (véase la figura 29-6). T₃ induce la codificación genética de la isoforma α de MHC (MHCα) y disminuye la expresión del gen MHCβ. Como MHCα confiere a la holoenzima de miosina mayor actividad de ATPasa, este es uno de los mecanismos mediante los cuales T₃ aumenta la velocidad de contracción. El efecto cronotrópico de T₃ está mediado por aumentos en la corriente iónica I_f en el marcapasos en el nodo sinoauricular (véase el capítulo 30). Varias de las proteínas que componen el canal I_f son inducidas por T₃, lo que incluye HCN2 y HCN4. T₃ también parece tener un efecto vasodilatador no genómico directo sobre el músculo liso vascular, lo que puede contribuir a la disminución de la resistencia vascular sistémica y al aumento del gasto cardiaco en el hipertiroidismo.

Efectos metabólicos

La hormona tiroidea estimula la expresión de los receptores LDL hepáticos y reduce los niveles de apolipoproteína B a través de las vías del receptor no LDL (Goldberg et al., 2012; Mullur et al., 2014), de tal forma que la hipercolesterolemia es un rasgo característico del hipotiroidismo.

La hormona tiroidea ejerce efectos complejos sobre el metabolismo de los carbohidratos. La tirotoxicosis es un estado de resistencia a la insulina. Los defectos posreceptores en el hígado y los tejidos periféricos se manifiestan por el agotamiento de las reservas de glucógeno e incremento de la gluconeogénesis, además de un aumento en la tasa de absorción de glucosa del intestino. Los incrementos compensadores en la secreción de insulina causan hiperinsulinismo. Puede haber intolerancia a la glucosa o incluso diabetes, pero la gran mayoría de los pacientes hipertiroideos son euglucémicos. Por el contrario, el hipotiroidismo produce una disminución de la absorción de glucosa en el intestino, disminución de la secreción de insulina y reducción en la tasa de captación periférica de glucosa. Generalmente, el metabolismo de la glucosa no se ve afectado de manera significativa, desde el punto de vista clínico, en pacientes hipotiroideos no diabéticos, aunque los requerimientos de insulina pueden disminuir en el paciente hipotiroideo con diabetes.

Hipofunción tiroidea

El hipotiroidismo, conocido como mixedema cuando es grave, es el más común de los trastornos de la función tiroidea. En todo el mundo, el hipotiroidismo resultante de la deficiencia de yodo sigue siendo un problema común. En regiones no endémicas donde el yodo es suficiente, la tiroiditis autoinmune crónica (tiroiditis de Hashimoto) representa la mayor parte de los casos. Este trastorno se caracteriza por la circulación de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea y, a veces, contra la tiroglobulina. Estas condiciones son ejemplos de hipotiroidismo primario, insuficiencia de la glándula tiroides en sí. El hipotiroidismo central ocurre con mucha menos frecuencia y resulta de la disminución de la estimulación de la tiroides por la TSH debido a insuficiencia hipofisiaria (hipotiroidismo secundario) o insuficiencia hipotalámica (hipotiroidismo terciario). El hipotiroidismo que se hace presente en el momento del nacimiento (hipotiroidismo congénito) es una causa importante prevenible de retraso mental en el mundo (Gruters y Krude, 2012).

Los síntomas comunes del hipotiroidismo incluyen fatiga, letargo, intolerancia al frío, lentitud mental, depresión, piel seca, estreñimiento, leve aumento de peso, retención de líquidos, dolores y rigidez musculares, menstruación irregular e infertilidad. Los signos comunes incluyen bocio (sólo hipotiroidismo primario), bradicardia, retardo en la fase de relajación de los reflejos tendinosos profundos, piel fría y seca, hipertensión, edema sin fóvea e hinchazón facial. La deficiencia de la hormona tiroidea durante los primeros meses de vida causa problemas de alimentación, retraso del crecimiento, estreñimiento y somnolencia. El retraso del desarrollo mental es irreversible si no se trata con prontitud. El hipotiroidismo infantil perjudica el crecimiento lineal y la maduración ósea. Debido a que los signos y síntomas del hipotiroidismo son inespecíficos, el diagnóstico requiere del hallazgo de un nivel de TSH en suero elevado y reducción del nivel de T₄ libre en suero o un nivel bajo-normal o, en casos de hipotiroidismo central, sólo una disminución de T₄ libre en suero.

Hiperfunción tiroidea

La tirotoxicosis es una condición causada por elevación de las concentraciones de hormona tiroidea libre circulante. El aumento de la producción de hormona tiroidea es la causa más frecuente, con el vínculo común de estimulación del receptor de TSH y el incremento de la captación de yodo por la glándula tiroides, según lo establecido por la medición del porcentaje de captación de ¹²³I o ¹³¹I en la prueba de RAIU de 24 horas.

La estimulación del receptor de la hormona estimulante de la tiroides es consecuencia de anticuerpos estimulantes del receptor de TSH en la enfermedad de Graves, o de mutaciones somáticas activadoras en el receptor de TSH en nódulos con funcionamiento autónomo o en el bocio tóxico. Por el contrario, la inflamación o destrucción de la tiroides que resulta en exceso de "fuga" de hormonas tiroideas o exceso de hormona tiroidea exógena ingerida ocasiona una prueba baja de RAIU en 24 h. El término hipertiroidismo subclínico se define como concentraciones séricas subnormales de TSH y concentraciones normales de T₄ y T₃ libre. Las arritmias auriculares, el exceso de mortalidad cardiaca y la excesiva pérdida ósea se han asociado con este perfil de pruebas de la función de la tiroides.

La enfermedad de Graves es la causa más común de alta tirotoxicosis con RAIU, representando 60-90% de los casos, según la edad y la región geográfica. La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune caracterizado por el aumento de la producción de hormona tiroidea, bocio difuso y anticuerpos IgG que se unen al receptor de TSH y lo activan. Como con la mayoría de los tipos de disfunción tiroidea, las mujeres se ven más afectadas que los hombres, con una relación que va desde 5:1 a 7:1. La enfermedad de Graves es más común entre los 20 y 50 años, pero puede ocurrir a cualquier edad. La enfermedad de Graves se asocia comúnmente con otras enfermedades autoinmunes. El exoftalmos característico asociado con la enfermedad de Graves es una oftalmopatía infiltrativa y se considera una inflamación autoinmune mediada por tejido conjuntivo periorbitario y músculos extraoculares. El bocio tóxico uninodular/multinodular representa 10-40% de los casos de hipertiroidismo y es más común en pacientes mayores. En la tiroiditis destructiva y en la tirotoxicosis, en pacientes que toman dosis excesivas de hormona tiroidea, se observa un valor bajo de RAIU.

La mayoría de los signos y síntomas de tirotoxicosis provienen de la producción excesiva de calor, aumento de la actividad motora y de la sensibilidad a las catecolaminas producidas por el sistema nervioso simpático. La piel está enrojecida, caliente y húmeda, los músculos son débiles y trémulos, el ritmo cardiaco es rápido, la fuerza del latido cardiaco se incrementa y los pulsos arteriales son prominentes y saltones. El aumento en el gasto de energía da lugar a un mayor apetito y, si la ingestión es insuficiente, se produce pérdida de peso. También puede haber insomnio, dificultad para permanecer quieto, ansiedad y aprensión, intolerancia al calor y aumento de la frecuencia de las deposiciones. En pacientes de edad avanzada pueden estar presentes la angina, las arritmias y la insuficiencia cardiaca. Tales pacientes pueden experimentar menos manifestaciones de estimulación del sistema nervioso simpático y reducción de los síntomas en comparación con individuos más jóvenes, lo que se conoce como "hipertiroidismo apático". Algunas personas pueden mostrar desgaste muscular extenso como resultado de la miopatía tiroidea. La forma más extrema de hipertiroidismo es la tormenta tiroidea (véase la sección que sigue sobre los usos terapéuticos de medicamentos antitiroideos).

Pruebas de la función tiroidea

La medición de la concentración total de hormona en el plasma puede no dar una imagen precisa de la actividad de la glándula tiroides; la concentración total de la hormona varía con las alteraciones en la cantidad y afinidad de la TBG en plasma. Aunque la diálisis de equilibrio en suero sin diluir y los radioinmunoanálisis para FT₄ en el dializador representan el método ideal para determinar las concentraciones de FT₄, este ensayo es costoso y, por lo general, no está disponible en los laboratorios clínicos de rutina. Los ensayos más comunes usados para estimar las concentraciones de T₄ y T₃ libre emplean análogos etiquetados de estas yodotironinas en quimioluminiscencia e inmunoensayos ligados a enzimas. Estos ensayos están sujetos a las influencias de las proteínas de unión a suero alterada, los estados de enfermedad no tiroidea, enfermedades agudas y otros fármacos. En individuos con función hipofisiaria normal, la medición sérica de TSH es la prueba de función tiroidea de elección, porque la secreción hipofisiaria de TSH es regulada de forma sensible en respuesta a las concentraciones circulantes de hormonas tiroides. La TSH se suprime en los pacientes con tirotoxicosis y es elevada en aquellos con hipotiroidismo primario, y estos cambios generalmente preceden las anormalidades en T₄ y T₃ libre.

El uso terapéutico de la hormona tiroidea está indicado principalmente para la terapia de reemplazo hormonal en pacientes con hipotiroidismo y en la terapia de supresión de TSH en pacientes con cáncer de tiroides.

Preparaciones de hormona tiroidea

Las preparaciones sintéticas de sales de sodio de los isómeros naturales de las hormonas tiroideas se usan para la terapia con hormona tiroidea (Biondi y Wartofsky, 2014).

Levotiroxina

La levotiroxina sódica se encuentra disponible en tabletas y cápsulas llenas de líquido para la administración oral y como polvo liofilizado para inyección. La tabla 43-2 muestra una lista de medicamentos y otros factores que pueden influir en los requisitos de dosificación de la levotiroxina. La absorción de la levotiroxina tiene lugar en el estómago y el intestino delgado y es incompleta (se absorbe ∼ 80% de la dosis de la tableta). La absorción aumenta ligeramente cuando la hormona se toma con el estómago vacío, y se asocia con una menor variabilidad en los niveles de TSH cuando se toma de esta manera regularmente (Bach-Huynh et al., 2009). Los pacientes con problemas gastrointestinales que causan mala absorción de las preparaciones de tabletas pueden lograr una mejor absorción con cápsulas llenas de líquido (Vita et al., 2014). La T4 sérica alcanza su máximo en un lapso de 2 a 4 h después de la ingestión oral, pero los cambios son apenas discernibles con una dosificación de una vez al día, debido a que la t_1/2 en plasma es de aproximadamente los 7 días. Dado esta larga t_1/2, la omisión de la dosis de un día tiene sólo efectos marginales en la TSH y T₄ libre séricas, pero para mantener la dosificación constante, el paciente debe recibir instrucciones de tomar una dosis doble al día siguiente. Para cualquier TSH sérica dada, la relación de T₄/T₃ en suero es ligeramente mayor en los pacientes que toman levotiroxina que en los pacientes con función tiroidea endógena, debido a que en aproximación 20% de la T₃ circulante es suministrada por lo regular por la secreción tiroidea directa (Gullo et al., 2011; Jonklaas et al., 2008). De manera típica, los análisis de sangre de seguimiento se hacen aproximadamente 6 semanas después de cualquier cambio de dosis, debido a que la T₄ tiene una t_1/2 en plasma de 1 semana de duración. Si los pacientes no pueden tomar medicamentos orales, o la absorción intestinal es cuestionable, la levotiroxina puede administrarse por vía intravenosa una vez al día en una dosis de aproximadamente 80% del requerimiento oral diario del paciente.

Liotironina

La liotironina sódica es la sal de T₃ y está disponible en tabletas y en forma inyectable. La absorción de liotironina es casi 100%, con niveles séricos máximos a las 2-4 h después de la ingestión oral. La liotironina puede utilizarse ocasionalmente cuando se desea un inicio de acción más rápido, como en casos poco comunes de coma mixedematoso, o si se desea una terminación rápida de la acción, como cuando se prepara a un paciente con cáncer de tiroides para la terapia ¹³¹I. La liotironina es menos deseable para la terapia de reemplazo crónica, debido a la necesidad de una dosificación más frecuente (la t_1/2 en plasma es de 18-24 h), mayor costo y aumentos transitorios de las concentraciones séricas de T₃ por encima del rango normal. Además de la T₃ plasmática, los órganos que expresan la D2 también usan la T₃ producida localmente; por tanto, existe la preocupación teórica de que estos órganos no sean capaces de mantener los niveles fisiológicos de la T₃ intracelular en ausencia de T₄ plasmática. Sobre la base del peso, la dosis diaria requerida de liotironina (administrada tres veces al día para alcanzar niveles estables de T₃ en suero) es casi un tercio de la de L-T₄ para obtener un nivel de TSH equivalente en los pacientes con hipotiroidismo (Celi et al., 2011). Sin embargo, la normalización de la TSH circulante da como resultado una T₃ sérica casi dos veces mayor en comparación con la terapia con levotiroxina, porque la retroalimentación negativa en TSH normalmente se basa, en parte, en la producción local de T₃ a partir de T₄ circulante.

Otras preparaciones

También hay disponibilidad de una mezcla de levotiroxina y T₃ de alrededor de 4:1 en peso y de preparaciones tiroideas disecadas con una relación T₄:T₃ similar. Una tableta de tiroides desecado de 60 mg (1 g) tiene una actividad que es aproximadamente el equivalente a 80 μg de levotiroxina.

Terapia de reemplazo de hormona tiroidea en el hipotiroidismo

La tiroxina es la hormona de elección para la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea, debido a su potencia constante y duración prolongada de la acción (Jonklaas et al., 2014). Esta terapia se basa en D1 y D2 para convertir T₄ a T₃ y mantener un nivel sérico constante de T₃ libre.

La dosis diaria promedio de reemplazo de L-T₄ en adultos es de 1.7 μg/kg de peso corporal (0.8 μg/lb). Generalmente, la dosificación debe basarse en la masa corporal magra. El objetivo de la terapia es normalizar la TSH sérica (en el hipotiroidismo primario) o la T₄ libre (en hipotiroidismo secundario o terciario) y aliviar los síntomas del hipotiroidismo. En sentido general, en el hipotiroidismo primario, basta con darle seguimiento a la TSH sin T₄ libre. Un paciente con hipotiroidismo primario leve logrará una TSH normal con una dosis sustancialmente inferior a la dosis de reemplazo completa, pero a medida que la función tiroidea endógena disminuya, será necesario aumentar la dosis. En personas mayores de 60 años y aquellas con enfermedad cardiaca conocida o sospechada, o con áreas de función tiroidea autónoma, resulta apropiado el establecimiento de la terapia con dosis de subreemplazo de L-T₄ (12.5-50 μg/d). La dosis puede aumentarse en 25 μg/d cada 6 semanas hasta que la TSH se normalice. La gran mayoría de los ensayos controlados no apoya la hipótesis de que la terapia de combinación de T₄ más T₃ proporciona una mejor respuesta terapéutica que T₄ sola (Grozinsky-Glasberg et al., 2006), aunque, por razones poco claras, los pacientes ocasionales dicen sentirse mejor cuando toman terapias combinadas, tales como tiroides desecada. Un estudio cruzado doble ciego de pacientes con hipotiroidismo para comparar la levotiroxina y la tiroides desecada, manteniendo el mismo rango referencial de TSH, puso de manifiesto que aquellos que prefirieron la tiroides desecada perdieron peso corporal con esta preparación (Hoang et al., 2013). La monoterapia con levotiroxina imita más estrechamente la fisiología normal y generalmente se prefiere (Jonklaas et al., 2014).

Hipotiroidismo durante el embarazo

Generalmente, en las pacientes embarazadas se requiere una dosis más alta de levotiroxina debido al aumento de la concentración sérica de TBG inducida por el estrógeno, la expresión de D3 por la placenta y la pequeña cantidad de L-T₄ transferida de madre a feto a través de la placenta. El hipotiroidismo evidente durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo, angustia fetal, parto prematuro y alteración del desarrollo psiconeural y motor de la progenie. Incluso el hipotiroidismo materno leve puede tener efectos adversos sutiles. Como parte de la planificación pregestacional, la dosis de levotiroxina debe ajustarse para mantener la TSH en la parte inferior del rango de referencia. Las mujeres debieran aumentar la dosis de levotiroxina aproximadamente un 30% tan pronto como se confirme el embarazo, anticipando así la necesidad de dosis mayores (Jonklaas et al., 2014). Esto se puede lograr tomando dos tabletas adicionales de levotiroxina por semana. La TSH sérica se mide en el primer trimestre, y la dosis de levotiroxina se ajusta aún más con el objetivo de mantener la TSH en la parte inferior del rango de referencia. Los ajustes posteriores de la dosificación se basan en la TSH sérica, medida 4-6 semanas después de cada ajuste. La TSH debe monitorearse periódicamente hasta la semana 20 de gestación, cuando el ajuste de la dosis suele ser máximo, y luego una vez entre las semanas 26 y 32 para confirmar una dosis adecuada de levotiroxina. La dosis de levotiroxina se puede cambiar de nuevo a los niveles previos al embarazo al día siguiente del parto, con un seguimiento de la TSH aproximadamente 6 semanas después.

La hipotiroxinemia aislada que se presenta durante el embarazo, definida por bajo nivel de concentración sérica de la T₄ libre y concentración sérica normal de TSH, ha sido asociada en algunos estudios con el desarrollo neurocognitivo adverso de los descendientes. Actualmente no hay estudios suficientes para recomendar un tratamiento de rutina para la hipotiroxinemia aislada en el embarazo. La evaluación y el tratamiento se complican aún más por la influencia del aumento de las proteínas de unión al suero en el embarazo y por los valores bajos obtenidos para la T₄ libre mediante el método análogo, especialmente en el segundo y tercer trimestres. La TSH sigue siendo la mejor prueba durante el embarazo para evaluar el estado tiroideo durante la gestación y la respuesta al tratamiento.

Coma mixedematoso

El coma mixedematoso es un síndrome raro que representa la expresión extrema de hipotiroidismo intenso y de larga duración. Los factores precipitantes comunes incluyen infección, insuficiencia cardiaca congestiva e incumplimiento médico. El coma mixedematoso ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada durante los meses de invierno. El coma mixedematoso se caracteriza principalmente por hipotermia, depresión respiratoria y disminución de la conciencia.

Se recomienda la administración intravenosa de hormona tiroidea (Jonklaas et al., 2014). La terapia con levotiroxina se inicia con una dosis de carga de 200-400 μg seguido de una dosis de reemplazo completa diaria. Algunos médicos recomiendan agregar liotironina (10 μg por vía intravenosa seguido de 2.5 a 10 μg cada 8 h) hasta que el paciente esté estable y consciente. Otros aspectos importantes de la terapia incluyen apoyo ventilatorio, calentamiento pasivo con mantas, corrección de la hiponatremia y tratamiento de la causa desencadenante. Se recomienda el tratamiento con glucocorticoides intravenosos hasta que se haya excluido la insuficiencia suprarrenal coexistente.

Hipotiroidismo congénito

El éxito en el tratamiento del hipotiroidismo congénito depende de la edad a la que se inicia la terapia y la velocidad con la que se corrige el hipotiroidismo. Si la terapia se instituye dentro de las primeras 2 semanas de vida, se puede lograr un desarrollo físico y mental normal (Gruters y Krude, 2012; Rose et al., 2006).

Para normalizar con rapidez la concentración sérica de T₄ en el lactante con hipotiroidismo congénito, se recomienda una dosis diaria inicial de levotiroxina de 10-15 μg/kg (Jonklaas et al., 2014; Leger et al., 2014). Debido a que la normalización rápida es aún más importante en los bebés con hipotiroidismo grave, en esos infantes se prefieren las dosis de la parte superior del rango mencionado. En un estudio hecho público se observó que la levotiroxina genérica y de marca no eran bioequivalentes en niños con hipotiroidismo congénito grave (Carswell et al., 2013) y esto ha llevado a algunos expertos a no recomendar el uso de la levotiroxina genérica en esta situación (Leger et al., 2014). El objetivo es lograr una T₄ libre en la mitad superior del rango de referencia y una TSH en la mitad inferior, aunque algunos bebés mantienen una TSH alta que parece reflejar una regulación de retroalimentación errónea. Las evaluaciones de laboratorio de TSH y T₄ libre se realizan 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento, cada 1-2 meses en los primeros 6 meses, cada 2-3 meses entre 6 meses y 3 años de edad y cada 6-12 meses a partir de los 3 años de edad y hasta el final del crecimiento. El monitoreo debe ser más frecuente si los resultados son anormales. La fórmula de soya puede perjudicar la absorción de levotiroxina, necesitándose un aumento de la dosis.

Terapia de reemplazo de hormona tiroidea en el cáncer de tiroides

Los pilares de la terapia para el cáncer de tiroides bien diferenciado (papilar, folicular) son la tiroidectomía quirúrgica, yodo radiactivo (analizado en el material que sigue) y la levotiroxina para mantener una TSH baja (Haugen et al., 2016). La razón para la supresión de la TSH es que la TSH constituye un factor de crecimiento para el cáncer de tiroides, pero no hay ensayos aleatorios controlados que aborden el rango blanco óptimo de la TSH. Un enfoque razonable consiste en ajustar la dosis de levotiroxina para mantener un valor de TSH bajo-normal en pacientes sin enfermedad persistente y con bajo riesgo de recurrencia (Wang et al., 2015), un valor ligeramente subnormal de TSH (∼ 0.1 mU/L) en pacientes de alto riesgo de recurrencia y un nivel de TSH más subnormal para los pacientes con enfermedad persistente. Los beneficios de la supresión de TSH deben ser sopesados contra los riesgos, lo que incluye la osteoporosis y la fibrilación auricular.

Nódulos tiroideos

La enfermedad tiroidea nodular es la endocrinopatía más común. Generalmente, los nódulos tiroideos son asintomáticos, aunque pueden causar incomodidad en el cuello, disfagia y sensación de asfixia. Al igual que con otras formas de la enfermedad de la tiroides, los nódulos son más frecuentes en las mujeres. La exposición a radiación ionizante, especialmente en la infancia, aumenta la tasa de desarrollo de nódulos. Aproximadamente 5% de los nódulos tiroideos que atraen la atención médica son malignos. La mayoría de los pacientes con nódulos tiroideos son eutiroideos, lo que debe confirmarse mediante medición de la TSH. En general, los procedimientos de diagnóstico más útiles son las imágenes de ultrasonido y una biopsia por aspiración con aguja fina. El uso de levotiroxina para suprimir la TSH en personas eutiroideas con nódulos tiroideos no se puede recomendar como una práctica general. Sin embargo, si la TSH es elevada, es apropiado administrar levotiroxina para llevar la TSH a la porción inferior del rango de referencia.

Efectos adversos de la hormona tiroidea

Los efectos adversos de la hormona tiroidea generalmente ocurren sólo en el tratamiento excesivo y son similares a las consecuencias del hipertiroidismo. Un exceso de hormona tiroidea puede aumentar el riesgo de fibrilación auricular, especialmente en los ancianos, y puede incrementar el riesgo de osteoporosis, en particular en las mujeres en el periodo de la posmenopausia.

Una infinidad de compuestos son capaces de interferir, directa o indirectamente, en la síntesis, liberación o acción de las hormonas tiroideas (tablas 43-2 y 43-3). Varios tipos son clínicamente útiles:

• Medicamentos antitiroideos que interfieren directamente en la síntesis de hormonas tiroideas.

• Inhibidores iónicos que bloquean el mecanismo de transporte de yoduro.

• Altas concentraciones de yodo que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas de la glándula y también pueden disminuir la síntesis de hormonas.

• Yodo radiactivo que daña la glándula tiroides con radiación ionizante.

La terapia adyuvante con medicamentos que no tienen efectos específicos sobre la síntesis de la hormona tiroidea es útil para controlar las manifestaciones periféricas de la tirotoxicosis, incluidos los inhibidores de la desyodación periférica de T₄ a T₃, los antagonistas de los receptores adrenérgicos β y los bloqueadores de los canales del Ca²⁺.

Medicamentos antitiroideos

Los medicamentos antitiroideos con utilidad clínica son los tioureilenos, que pertenecen a la familia de las tioamidas. El propiltiouracilo es el prototipo (figura 43-7).

Mecanismo de acción

Los medicamentos antitiroideos inhiben la formación de hormonas tiroideas al interferir en la incorporación de yodo a los residuos de tirosilo de la tiroglobulina; también inhiben el acoplamiento de estos residuos de yodotirosilo para formar yodotironinas (véase figura 43-2). Se cree que estos fármacos inhiben la enzima peroxidasa. La inhibición de la síntesis de hormonas resulta en el agotamiento de las reservas de tiroglobulina yodada a medida que la proteína se hidroliza y las hormonas se liberan en la circulación. Además de bloquear la síntesis de hormonas, el propiltiouracilo inhibe parcialmente la desyodación periférica de T₄ a T₃. El metimazol no tiene este efecto; esto proporciona una justificación para la elección del propiltiouracilo sobre otros medicamentos antitiroideos en el tratamiento de estados hipertiroideos extremos o de la tormenta tiroidea (Angell et al., 2015).

ADME

Los compuestos antitiroideos usados actualmente en Estados Unidos son propiltiouracilo (6-n-propiltiouracilo) y metimazol (1-metil-2-mercapto-imidazol). En Europa está disponible el carbimazol, un derivado carbetoxi del metimazol, cuya acción antitiroidea se debe a su conversión a metimazol después de la absorción (figura 43-7). Las propiedades farmacológicas del propiltiouracilo y el metimazol se muestran en la tabla 43-4.

La absorción de cantidades efectivas de propiltiouracilo se produce a los 20-30 minutos después de una dosis oral, y la duración de la acción es breve. El efecto de una dosis de 100 mg de propiltiouracilo comienza a disminuir en 2-3 h; incluso una dosis de 500 mg es completamente inhibidora por únicamente 6-8 h. Tan sólo 0.5 mg de metimazol disminuyen de manera similar la organificación de yodo radiactivo en la glándula tiroides, pero se necesita una sola dosis de 10-25 mg para extender la inhibición a 24 h.

La t_1/2 del propiltiouracilo en plasma es de aproximadamente 75 min; la de metimazol es de 4-6 h. Los medicamentos se concentran en la tiroides y el metimazol, derivado del metabolismo del carbimazol, se acumula después de la administración de este último. Los fármacos y los metabolitos aparecen en gran medida en la orina.

Usos terapéuticos

Los medicamentos antitiroideos se usan en el tratamiento del hipertiroidismo de la siguiente forma:

• Como tratamiento definitivo, para controlar el trastorno anticipándose a una remisión espontánea de la enfermedad de Graves.

• Conjuntamente con el yodo radiactivo, para acelerar la recuperación mientras se espera por los efectos de la radiación.

• Para controlar el trastorno en preparación para el tratamiento quirúrgico.

El metimazol es el fármaco de elección para la enfermedad de Graves; es efectivo cuando se administra como una sola dosis diaria, tiene una mejor adherencia y es menos tóxico que el propiltiouracilo. El metimazol tiene una t_1/2 en plasma e intratiroideo relativamente larga, así como una duración de acción larga. La dosis inicial habitual para el metimazol es 15-40 mg diarios. La dosis inicial habitual del propiltiouracilo es de 100 mg cada 8 h. Cuando se necesitan dosis mayores a 300 mg al día, de cuando en cuando es útil hacer una subdivisión adicional del tiempo de administración a cada 4-6 h. Una vez que se logra el eutiroidismo, generalmente en 12 semanas, se puede reducir la dosis del medicamento antitiroideo, pero no se debe interrumpir para evitar que ocurra una exacerbación de la enfermedad de Graves.

Respuesta al tratamiento

Generalmente, el estado tirotóxico mejora en un periodo de 3-6 semanas después del inicio de la administración de medicamentos antitiroideos. La respuesta clínica está relacionada con la dosis de medicamento antitiroideo, el tamaño del bocio y la concentración sérica de T₃ antes del tratamiento. La tasa de respuesta está determinada por la cantidad de hormona almacenada, la tasa de renovación de la hormona en la tiroides, la t_1/2 de la hormona en la periferia y la intensidad del bloqueo en la síntesis impuesta por la dosis administrada. El hipotiroidismo puede desarrollarse como resultado de un tratamiento excesivo. Después de iniciado el tratamiento, los pacientes deben ser examinados y las pruebas de función tiroidea (concentraciones de FT₄ séricas y T₃ total o libre) medidas cada 2-4 meses. Una vez que se establece el eutiroidismo, es razonable hacer un seguimiento cada 4-6 meses. El control del hipertiroidismo se asocia generalmente con una disminución en el tamaño del bocio y la normalización de la concentración sérica de TSH. Cuando esto ocurre, se debe reducir significativamente la dosis del medicamento antitiroideo para evitar el hipotiroidismo.

Reacciones indeseables

La incidencia de efectos secundarios por propiltiouracilo y metimazol, de la forma en que se usan actualmente, es relativamente baja. La agranulocitosis es la reacción más grave, y usualmente ocurre en las primeras semanas o meses de terapia, pero a veces se presenta más tarde. Como generalmente la agranulocitosis ocurre de forma rápida y no está asociada con una reducción gradual en el conteo de los granulocitos, el monitoreo prospectivo periódico de este conteo por lo regular no es útil. Se debe orientar a los pacientes para que informen inmediatamente el desarrollo de dolor de garganta o fiebre, y suspendan el medicamento antitiroideo y se sometan a un conteo de granulocitos. La agranulocitosis se revierte al suspenderse el medicamento causal y la administración de factor recombinante humano estimulante de las colonias de granulocitos puede acelerar la recuperación. La granulocitopenia leve, si se observa, puede deberse a tirotoxicosis o puede ser el primer signo de esta peligrosa reacción medicamentosa, y entonces se requiere el conteo frecuente de los leucocitos.

La reacción más común es una erupción de urticaria papular leve que a menudo cede espontáneamente sin interrumpir el tratamiento, pero que a veces requiere la administración de un antihistamínico y corticosteroides y el cambio a otro medicamento antitiroideo. Otras complicaciones menos frecuentes son dolor y rigidez en las articulaciones, parestesias, cefalea, náuseas, pigmentación de la piel y pérdida de cabello. La fiebre medicamentosa, la hepatitis y la nefritis son raras, aunque con dosis más altas de propiltiouracilo se realizan pruebas frecuentes para detectar anomalías en la función hepática. Aunque previamente se creía que la vasculitis era una complicación rara, se ha reportado la presencia de anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA, Antineutrophilic cytoplasmic antibodies) en aproximadamente 50% de los pacientes que reciben propiltiouracilo, y raras veces con metimazol.

Tirotoxicosis en el embarazo

La tirotoxicosis ocurre en aproximadamente 0.2% de los embarazos y es causada, con mayor frecuencia, por la enfermedad de Graves. Los medicamentos antitiroideos son el tratamiento de elección; el yodo radiactivo está claramente contraindicado. Tanto el propiltiouracilo como el metimazol cruzan la placenta por igual, y cualquiera de ellos puede usarse de forma segura en la paciente embarazada. Generalmente, se evita el uso del metimazol en el primer trimestre, favoreciendo el de propiltiouracilo, debido a la embriopatía asociada al metimazol, y luego se usa metimazol por el resto del embarazo debido a la preocupación por la insuficiencia hepática asociada al propiltiouracilo en el embarazo. El carbimazol se usa en Estados Unidos durante el embarazo y rara vez se asocia con anormalidades congénitas. La dosis del medicamento antitiroideo debe ser minimizada para mantener el índice de FT₄ en suero en la mitad superior del rango normal o ligeramente por encima. A medida que el embarazo progresa, a menudo la enfermedad de Graves mejora. La recaída o el empeoramiento de la enfermedad de Graves es común después del parto, y las pacientes deben ser vigiladas de cerca. El metimazol administrado a las madres lactantes en dosis de hasta 20 mg diarios, no tiene ningún efecto sobre la función tiroidea en el bebé, según se ha reportado. Se cree que el propiltiouracilo se divide en la leche materna incluso menos que el metimazol.

Terapia adyuvante

Varios fármacos que no tienen actividad antitiroidea intrínseca son útiles en el tratamiento sintomático de la tirotoxicosis.

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos β (véase capítulo 12) son efectivos para antagonizar los efectos simpáticos/adrenérgicos de la tirotoxicosis reduciendo así la taquicardia, el temblor y la mirada fija, y aliviando las palpitaciones, la ansiedad y la tensión. Al inicio, generalmente se administra propranolol, 20-40 mg cuatro veces al día, o atenolol, 50-100 mg diarios.

Los bloqueadores de los canales del Ca²⁺ (diltiazem, 60-120 mg cuatro veces al día) pueden ser utilizados para controlar la taquicardia y reducir la incidencia de taquiarritmias supraventriculares. Por lo general, sólo se requiere tratamiento a corto plazo, 2-6 semanas, con antagonistas betaadrenérgicos del receptor o bloqueadores del canal del Ca²⁺, y debe suspenderse una vez que el paciente esté eutiroideo.

La inmunoterapia se ha usado para tratar el hipertiroidismo y la oftalmopatía de Graves. El rituximab, que destruye los linfocitos B, cuando se usa con metimazol, prolonga la remisión de la enfermedad de Graves.

Tormenta tiroidea

La tormenta tiroidea es una complicación infrecuente, pero potencialmente mortal, de la tirotoxicosis, en la que una forma grave de la enfermedad suele precipitarse por un problema médico simultáneo. Ocurre en pacientes tirotóxicos sin tratamiento o tratados parcialmente. Los factores precipitantes asociados con la crisis tirotóxica incluyen infecciones, estrés, trauma, cirugía tiroidea o no tiroidea, cetoacidosis diabética, trabajo de parto, enfermedad cardiaca y, raras veces, tratamiento con yodo radiactivo.

Las características clínicas son similares a las de la tirotoxicosis, pero más exageradas. Las características fundamentales incluyen fiebre (temperatura generalmente >38.5 °C) y taquicardia desproporcionada en relación con la fiebre. Las náuseas, los vómitos, la diarrea, la agitación y la confusión constituyen presentaciones frecuentes. El coma y la muerte pueden surgir hasta en 20% de los pacientes. Las anomalías de la función tiroidea son similares a las observadas en el hipertiroidismo no complicado. Por tanto, la tormenta tiroidea es principalmente un diagnóstico clínico.

El tratamiento incluye medidas de apoyo como fluidos intravenosos, antipiréticos, mantas de enfriamiento y sedación. Los medicamentos antitiroideos se administran en grandes dosis. Se prefiere el propiltiouracilo en lugar de metimazol, porque también afecta la conversión periférica de T₄ → T₃. Los yoduros orales se usan después de la administración de la primera dosis de un medicamento antitiroideo. El tratamiento de la enfermedad precipitante subyacente es esencial.

Inhibidores iónicos

Los inhibidores iónicos son sustancias que interfieren con la concentración de yoduro por parte de la glándula tiroides. Estos agentes son aniones que se parecen al yoduro: tiocianato, perclorato y fluoroborato, todos aniones hidratados monovalentes de un tamaño similar al del yoduro.

El tiocianato se diferencia del resto cualitativamente; no se concentra en la glándula tiroides, pero en grandes cantidades puede inhibir la organificación del yodo. El perclorato es 10 veces más activo que el tiocianato. El perclorato (ClO₄^–) bloquea la entrada de yoduro en la tiroides por inhibición competitiva del NIS, y se transporta a través del NIS a la glándula tiroides. Los numerosos inhibidores del NIS (perclorato, tiocianato y nitrato) son aditivos en la inhibición de la absorción de yodo. El perclorato se puede usar para controlar el hipertiroidismo; sin embargo, cuando se ha administrado en cantidades excesivas (2-3 g diarios), ha causado anemia aplásica letal. El perclorato, en dosis de 750 mg diarios, se ha usado en el tratamiento de la enfermedad de Graves, aunque no está disponible en Norteamérica.

El perclorato se puede usar para "descargar" yoduro inorgánico de la glándula tiroides en una prueba de diagnóstico de la organificación del yoduro. Otros iones, seleccionados con base en su tamaño, también han demostrado ser activos; el fluoroborato (BF₄^–) es tan efectivo como el perclorato.

El litio reduce la secreción de T₄ y T₃, lo que puede causar hipotiroidismo manifiesto en algunos pacientes que toman Li⁺ para el tratamiento de la manía (véase capítulo 16).

Yodo

El yoduro es el remedio más antiguo para los trastornos de la glándula tiroides. En concentraciones altas, el yoduro puede influir en varias de las funciones importantes de la glándula tiroides. El yoduro limita su propio transporte y, de manera aguda y transitoria, inhibe la síntesis de yodotirosinas y yodotironinas (el efecto Wolff-Chaikoff) (Pramyothin et al., 2011). Un efecto clínico importante del [I^—]_plasma alto es la inhibición de la liberación de hormona tiroidea. Esta acción es rápida y eficaz en la tirotoxicosis grave. El efecto se ejerce directamente sobre la glándula tiroides y se puede demostrar tanto en el sujeto eutiroideo como en el paciente hipertiroideo.

Respuesta al yodo en el hipertiroidismo

La respuesta al yodo en pacientes con hipertiroidismo a menudo es sorprendente y rápida: la liberación de la hormona tiroidea en la circulación es bloqueada con rapidez, y su síntesis disminuye levemente. En la glándula tiroides, la vascularidad se reduce, la glándula se hace mucho más firme, las células empequeñecen y el coloide se acumula en los folículos a medida que la concentración de yodo aumenta. El efecto máximo ocurre después de 10-15 días de terapia continua. Generalmente, la terapia de yoduro no controla del todo las manifestaciones de hipertiroidismo, y el efecto beneficioso desaparece. Los usos del yoduro en el tratamiento del hipertiroidismo se concentran en el periodo preoperatorio en preparación para la tiroidectomía y, junto con medicamentos antitiroideos y propranolol, en el tratamiento de la crisis tirotóxica.

Otro uso del yoduro es proteger a la tiroides de la lluvia radiactiva de yodo, después de un accidente nuclear o exposición militar. Como la captación de yodo radiactivo es inversamente proporcional a la concentración sérica de yodo estable, la administración de 30-100 mg de yodo a diario disminuye marcadamente la captación tiroidea de radioisótopos. La solución de yodo concentrada (solución de Lugol) consiste en 5% de yodo y 10% de yoduro de potasio, que proporcionan una dosis de aproximadamente 8 mg de yodo por cada gota. También está disponible la KISS, que contiene 50 mg por cada gota. La dosis típica incluye 16-36 mg (2-6 gotas) de solución de Lugol o 50-100 mg (1-2 gotas) de KISS tres veces al día. Igualmente se dispone, sin prescripción, de un producto de yoduro de potasio (Thyroshield) para tomar en caso de emergencia radiactiva y bloquear la absorción de yodo radiactivo en la glándula tiroides. La dosis para adultos es de 2 mL (130 mg) cada 24 h, según las indicaciones de los funcionarios de salud pública. Los pacientes eutiroideos con antecedentes de una gran variedad de trastornos tiroideos subyacentes pueden desarrollar hipotiroidismo inducido por yodo cuando están expuestos a grandes cantidades de yodo presentes en muchos de los medicamentos prescritos comúnmente (tabla 43-5), y estos pacientes no escapan del efecto agudo de Wolff-Chaikoff (Pramyothin et al., 2011).

Reacciones indeseables

En ocasiones, los sujetos muestran una marcada sensibilidad al yodo. El angioedema es el síntoma prominente, y el edema laríngeo puede llevar a la asfixia. Puede haber presencia de múltiples hemorragias cutáneas; pueden aparecer manifestaciones de hipersensibilidad del tipo enfermedad del suero (p. ej., fiebre, artralgia, agrandamiento del nódulo linfático y eosinofilia). También se han descrito púrpura trombocitopénica trombótica y periarteritis nodosa letal atribuidas a la hipersensibilidad al yoduro.

La gravedad de los síntomas de la intoxicación crónica con yoduro (yodismo) está relacionada con la dosis. Los síntomas comienzan con un desagradable sabor metálico y sensación urente en la boca y la garganta, así como dolor en los dientes y las encías. Comúnmente ocurre aumento de salivación, coriza, estornudos e irritación de los ojos con hinchazón de los párpados. El yodismo ligero simula un "resfriado". El exceso de transudación en el árbol bronquial puede conducir a edema pulmonar. Además, las glándulas parótida y submaxilar pueden experimentar agrandamiento y sensibilidad, y el síndrome puede confundirse con la parotiditis. Las lesiones cutáneas son comunes y varían en tipo e intensidad. En raras ocasiones, pueden ocurrir erupciones graves y a veces mortales (yodermia), después del uso prolongado de yoduros. Las lesiones son extrañas; se parecen a las causadas por el bromismo y, por lo general, involucionan rápidamente cuando se retira el yoduro. Los síntomas de irritación gástrica son comunes, y puede ocurrir diarrea, que a veces es sanguinolenta. Puede haber presencia de fiebre, anorexia y depresión. Los síntomas del yodismo desaparecen en pocos días después de suspenderse la administración de yoduro. La excreción renal de I^– puede aumentarse mediante procedimientos que promuevan la excreción de Cl^– (p. ej., diuresis osmótica, diuréticos cloruréticos y administración de cargas de sales). Estos procedimientos pueden ser útiles cuando los síntomas del yodismo son graves.

Yodo radiactivo

Los isótopos primarios utilizados para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de la tiroides son ¹²³I y ¹³¹I. ¹²³I es principalmente un emisor γ de vida corta con una t_1/2 de 13 h y se utiliza en estudios de diagnóstico. ¹²⁴I se ha utilizado con éxito en la tomografía de emisión de positrones/tomografía computarizada para una dosimetría más precisa en el cáncer de tiroides de alto riesgo (Jentzen et al., 2014). ¹³¹I tiene una t_1/2 de 8 días y emite tanto rayos γ como partículasβ. Más de 99% de su radiación se consume en 56 días. ¹³¹I se usa en forma terapéutica para la destrucción de la glándula tiroides en glándulas hiperactivas o aumentadas de tamaño y en cáncer tiroideo para la ablación de la glándula y para tratamiento de la enfermedad metastásica.

El comportamiento químico de los isótopos radiactivos de yodo es idéntico al del isótopo estable ¹²⁷I. ¹³¹I es fijado con rapidez y eficiencia por la glándula tiroides, se incorpora en los yodoaminoácidos y se deposita en los folículos coloides, de donde se libera lentamente. De esta forma, las partículas β destructivas se originan dentro del folículo y actúan casi exclusivamente en las células parenquimatosas de la tiroides, con poco o ningún daño a los tejidos circundantes. La radiación γ pasa a través del tejido y puede cuantificarse mediante detección externa. Los efectos de la radiación dependen de la dosis. Con dosis de ¹³¹I adecuadamente seleccionada, es posible destruir la glándula tiroides completamente sin causar daño detectable a los tejidos adyacentes.

Usos terapéuticos

El yodo radiactivo encuentra su uso más amplio en el tratamiento del hipertiroidismo y en el diagnóstico de trastornos de la función tiroidea. La indicación más clara para el tratamiento con yodo radiactivo es el hipertiroidismo en pacientes mayores y en aquellos con enfermedad cardiaca. El yodo radiactivo también es un tratamiento efectivo cuando la enfermedad de Graves ha persistido o recurre después de la tiroidectomía subtotal, y cuando el tratamiento prolongado con medicamentos antitiroideos no ha llevado a la remisión. Por último, el yodo radiactivo es efectivo en pacientes con bocio nodular tóxico. El yoduro de sodio ¹³¹I está disponible como solución o en cápsulas que contienen ¹³¹I sin transportadores y que es adecuado para administración oral. El yoduro de sodio ¹²³I está disponible para procedimientos de escaneo.

Hipertiroidismo

El yodo radiactivo es un tratamiento alternativo o adyuvante valioso para el hipertiroidismo (Ross, 2011). El yoduro estable (no radiactivo) puede impedir el tratamiento o la toma de imágenes con yodo radiactivo durante semanas, después de la interrupción de la administración de yoduro estable. En aquellos pacientes expuestos a yoduro estable, se debe realizar una medición de yodo radiactivo durante 24 horas para una dosis de ¹²³I antes de la administración de ¹³¹I para asegurar que haya captación suficiente a fin de lograr la ablación deseada. La dosis óptima de ¹³¹I, cantidad expresada captada, varía en los diferentes laboratorios de 80 a 150 μCi por gramo de tejido tiroideo. La dosis total habitual es de 4-15 mCi, con una dosis blanco recomendada para administrar 8 mCi a la glándula tiroides con base en la captación de yodo radiactivo en 24 h (Alexander y Larsen, 2002; Brent, 2008).

Unas semanas después del tratamiento, los síntomas del hipertiroidismo comienzan a disminuir gradualmente en un periodo de 2-3 meses. Si la terapia no ha sido adecuada, la necesidad de un tratamiento adicional se hace evidente en 6-12 meses. No es raro, sin embargo, que la TSH sérica permanezca baja durante varios meses después de la terapia con ¹³¹I. Por consiguiente, la evaluación de la falla de la terapia con yodo radiactivo basándose sólo en las concentraciones de TSH puede ser engañosa y debería acompañarse siempre con la determinación de T₄ libre y, generalmente, de las concentraciones séricas de T₃. Dependiendo en cierta medida del plan de dosificación adoptado, 80% de los pacientes se cura con una sola dosis, alrededor de 20% requiere dos dosis y una fracción muy pequeña requiere tres o más dosis antes de que el trastorno sea controlado. Los antagonistas adrenérgicos β y los medicamentos antitiroideos, o ambos, pueden usarse para acelerar el control del hipertiroidismo.

Ventajas

Con el tratamiento con yodo radiactivo, el paciente se ahorra los riesgos y la incomodidad de la cirugía. El costo es bajo, en Estados Unidos no se requiere hospitalización, y los pacientes pueden participar en sus actividades habituales durante todo el procedimiento, aunque hay recomendaciones para limitar la exposición en niños pequeños.

Desventajas

La principal consecuencia del uso de yodo radiactivo es la alta incidencia de hipotiroidismo retardado. Aunque la tasa de mortalidad por cáncer no aumentó después de la terapia con yodo radiactivo, algunos estudios sugieren un pequeño, pero significativo aumento, en tipos específicos de cáncer, incluyendo de estómago, riñón y mama. Este hallazgo es especialmente significativo, porque todos estos tejidos expresan el transportador de yodo NIS y, por tanto, pueden ser particularmente susceptibles a los efectos del yodo radiactivo. El tratamiento con yodo radiactivo puede inducir tiroiditis por radiación, con liberación de T₄ y T₃ preformadas a la circulación. En la mayoría de los pacientes, esto es asintomático, pero en algunos puede haber empeoramiento de los síntomas de hipertiroidismo; raras veces hay manifestaciones cardiacas (p. ej., fibrilación auricular o enfermedad cardiaca isquémica), y en muy raras ocasiones se produce tormenta tiroidea. El tratamiento previo con medicamentos antitiroideos debe reducir o eliminar esta complicación.

La principal contraindicación del uso de la terapia con ¹³¹I es el embarazo. Después del primer trimestre, la tiroides fetal concentra el isótopo y, por esta razón, sufre daños; incluso durante el primer trimestre, es mejor evitar el yodo radiactivo, porque la radiación puede tener efectos adversos para los tejidos fetales. Además, el uso de yodo radiactivo para tratar el hipertiroidismo en los niños es controvertido, debido a la preocupación teórica de que puede causar cambios neoplásicos en la glándula tiroides u otros órganos. Los datos son insuficientes para resolver este problema, ya que el número de niños que han sido tratados con yodo radiactivo es relativamente pequeño. Muchas clínicas se niegan a tratar a pacientes más jóvenes y reservan el yodo radiactivo para pacientes mayores de 25-30 años.

Carcinoma tiroideo

Como la mayoría de los carcinomas de tiroides bien diferenciados acumulan muy poco yodo, se hace necesario estimular la captación de yodo con TSH para poder tratar las metástasis de manera efectiva (Haugen y Sherman, 2013; Haugen et al., 2016). La estimulación endógena de TSH se promueve mediante la retirada de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea en pacientes previamente tratados con tiroidectomía casi total o total. Se administra una dosis ablativa de ¹³¹I que varía de 30 a 150 mCi, y después de varios días o 1 semana se repite la exploración corporal total.

La tirotropina alfa recombinante (TSH recombinante humana) puede ser utilizada, en lugar de la extracción de hormona tiroidea, para preparar al paciente para la ablación con yodo radiactivo del tejido remanente de tiroides o para probar la capacidad del tejido tiroideo, tanto normal como maligno, para captar yodo radiactivo y secretar tiroglobulina. La TSH humana recombinante no está aprobada actualmente para preparar a los pacientes para la ablación con yodo radiactivo de las metástasis.

Carcinomas papilares y foliculares

La mayoría de los cánceres de tiroides se derivan de las células foliculares tiroideas y se clasifican histológicamente como carcinomas papilares o foliculares. La mayor parte de estos carcinomas se trata adecuadamente mediante cirugía, radioyodo y levotiroxina, para suprimir la TSH. Sin embargo, una pequeña fracción de ellos progresa a pesar de estas terapias, en cuyo caso pueden tratarse con los inhibidores orales de tirosina cinasa sorafenib (Brose et al., 2014) o lenvatinib (Schlumberger et al., 2015) (véase capítulo 67). La respuesta a estos fármacos no parece depender de la presencia o ausencia de mutaciones oncogénicas específicas.

La dosis diaria recomendada de sorafenib es de 400 mg dos veces al día sin alimentos. Las reacciones adversas incluyen eritrodisestesia palmo-plantar, diarrea, alopecia, fatiga, pérdida de peso, hipertensión y otras. La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 24 mg una vez al día con o sin alimentos, y se reduce a 14 mg en aquellos individuos con insuficiencia renal o hepática grave. Las reacciones adversas comunes incluyen hipertensión, diarrea, fatiga, disminución del apetito, disminución del peso, náuseas, estomatitis y dolor músculo-esquelético, aunque existen otras muchas toxicidades, incluidas las muertes relacionadas con el tratamiento.

Carcinoma medular de tiroides

Una pequeña fracción del cáncer de tiroides se origina en las células parafoliculares (células C) que producen calcitonina y se denominan carcinomas medulares de tiroides. Debido a que derivan de las células parafoliculares, los carcinomas medulares no responden a la supresión con yodo radiactivo o TSH. Los carcinomas medulares que progresan a pesar de la cirugía se pueden tratar con cualquiera de los inhibidores de la tirosina cinasa oral vandetanib (Wells et al., 2012) y cabozantinib (Elisei et al., 2013) (véase capítulo 67). Estos medicamentos se pueden recetar tanto para las formas esporádicas como hereditarias del carcinoma medular de tiroides, sin tener en cuenta el estado mutacional del gen RET, porque los pacientes pueden responder, incluso, en ausencia de mutaciones de RET. Sin embargo, el ensayo de vandetanib de fase III sugirió una mayor tasa de respuesta en pacientes con tumores que albergan la mutación RET M918T. El ensayo de fase III con cabozantinib demostró una mayor supervivencia libre de progresión en pacientes con tumores RET M918T y posiblemente también en pacientes con tumores con mutaciones RAS.

La dosis de vandetanib es de 300 mg una vez al día con o sin alimentos. La dosis se reduce a 200 mg en la insuficiencia renal moderada a grave, y no se recomienda el uso de vandetanib en la insuficiencia hepática moderada o grave. El vandetanib tiene una casilla negra de advertencia por prolongación del intervalo QT. Las reacciones adversas adicionales incluyen diarrea, erupción cutánea, náuseas, hipertensión, cefalea y otras.

La dosis inicial de cabozantinib es típicamente de 60 a 100 mg con el estómago vacío, que puede ajustarse a 140 mg, según se tolere. No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. El cabozantinib tiene casilla negra de advertencia por perforaciones gastrointestinales y fístulas (especialmente en pacientes que reciben radioterapia previa), así como hemorragia. Las reacciones adversas adicionales incluyen diarrea, eritrodisestesia palmo-plantar, disminución del peso y del apetito, náuseas, fatiga y estomatitis.

Comentarios generales

El tratamiento del cáncer de tiroides con inhibidores de tirosina cinasa debe continuarse hasta que el paciente ya no se beneficie clínicamente o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable. Las reducciones de dosis pueden mitigar la toxicidad. La resistencia a un inhibidor de tirosina cinasa no implica necesariamente resistencia a otro. Es importante señalar que los requerimientos de dosificación de levotiroxina a menudo aumentan en pacientes que toman inhibidores de la proteína tirosina cinasa; por tanto, los niveles de TSH deben vigilarse cuidadosamente (Brose et al., 2014; Elisei et al., 2013; Schlumberger et al., 2015; Wells et al., 2012). El uso de inhibidores de tirosina cinasa se describe en el capítulo 67.

Reconocimientos

Alan P. Farwell y Lewis E. Braverman contribuyeron a este capítulo en ediciones recientes de este libro. Hemos conservado parte de sus textos en la edición actual.