Capítulo 44: Estrógenos, progestinas y tracto reproductivo femenino

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también tienen acciones importantes en los hombres, incluidos los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las acciones biológicas, tanto en los estados no ligados como en los ligados a hormonas esteroides.

Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las mujeres, pero los compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos entornos difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se usan para el tratamiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen receptor modulators) que muestran actividades agonistas o antagonistas selectivas de los tejidos, son útiles para prevenir el cáncer de mama y la osteoporosis. El uso principal de antiprogestinas ha sido para el aborto médico.

Una serie de sustancias químicas ambientales, naturales y sintéticas, imitan, antagonizan o afectan las acciones de los estrógenos en modelos experimentales. El efecto preciso de estos agentes en humanos es desconocido, pero es un área de investigación activa.

Química y síntesis

Química

Muchos compuestos esteroideos y no esteroideos, algunos de los cuales se muestran en la tabla 44-1 y en la figura 44-1, poseen actividad estrogénica. Los estrógenos interactúan con dos receptores de la superfamilia de receptores nucleares, denominados ERα y ERβ. El estrógeno natural más potente en humanos para las acciones mediadas por ERα como ERβ, es 17β-estradiol, seguido por estrona y estriol. Cada uno contiene un anillo fenólico A, con un grupo hidroxilo en el carbono 3, y un β-OH o cetona, en la posición 17 del anillo D.

El anillo fenólico A es la principal característica estructural responsable de la unión selectiva, de alta afinidad, a ambos receptores. La mayoría de las sustituciones de alquilo en el anillo A dificultan la unión, pero pueden ser toleradas las sustituciones en el anillo C o D. Las sustituciones de etinilo en la posición C17 aumentan, en gran medida, la potencia para producir los efectos deseados por vía oral, al no experimentar metabolismo hepático de primer paso. Los modelos para los sitios de unión a ligando de ambos ER se han determinado a partir de relaciones estructura-actividad y análisis estructural (Pike et al., 2000). Los ligandos selectivos para ERα y ERβ están disponibles para estudios experimentales, pero aún no se usan terapéuticamente (Harrington et al., 2003).

Biosíntesis

Los estrógenos esteroideos se originan de la androstenediona o la testosterona (figura 44-1) por la aromatización del anillo A. La reacción es catalizada por la aromatasa (CYP19), que utiliza NADPH y oxígeno molecular como cosustratos. También es esencial una flavoproteína omnipresente, NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas están localizadas en el retículo endoplasmático de células de la granulosa ovárica; en células testiculares de Sertoli y Leydig, en estroma adiposo, sincitiotrofoblastos placentarios, en blastocistos de preimplantación, huesos, diversas regiones cerebrales y en muchos otros tejidos (Simpson et al., 2002).

Los ovarios son la fuente principal de estrógenos circulantes en mujeres premenopáusicas, siendo el estradiol el principal producto secretor. Tradicionalmente, se piensa que la producción de estradiol ovárico requiere de dos tipos de células: células de teca y células de granulosa. La gonadotropina LH actúa, a través de receptores que se acoplan a la ruta de AMP cíclico-adenilil ciclasa, para aumentar el transporte de colesterol (precursor de todos los esteroides) en las mitocondrias de las células, donde se producen los precursores andrógenos. La FSH estimula entonces, la producción y actividad de CYP19 en las células de la granulosa, que convierte los precursores andrógenos en estrógenos. Notablemente, las células de teca del ovario contienen una forma de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (tipo I) que favorece la producción de testosterona y estradiol, a partir de androstenediona y estrona, respectivamente. Sin embargo, en el hígado, otra forma de esta enzima (tipo II) favorece la oxidación del estradiol circulante a estrona (Peltoketo et al., 1999), y ambos esteroides se convierten luego en estriol (figura 44-1). Los tres estrógenos se excretan en la orina, junto con sus conjugados de glucurónido y sulfato.

En las mujeres posmenopáusicas, la principal fuente de estrógeno circulante es el estroma del tejido adiposo, donde la estrona se sintetiza a partir de deshidroepiandrosterona, secretada por las glándulas suprarrenales. En los hombres, los estrógenos son producidos por los testículos, pero la producción extragonadal por aromatización de los esteroides C19 circulantes (p. ej., androstenediona y deshidroepiandrosterona) representa la mayoría de los estrógenos circulantes (Simpson, 2003).

Los estrógenos pueden producirse, localmente, a partir de andrógenos, por acción de la aromatasa o de conjugados de estrógenos, por hidrólisis. Tal producción local de estrógeno podría tener un papel causal o de promoción, en el desarrollo de ciertas enfermedades, tales como el cáncer de mama, debido a que los tumores mamarios contienen enzimas, tanto de aromatasa como hidrolíticas. Los estrógenos también se pueden producir a partir de andrógenos, a través de la aromatasa en el CNS y otros tejidos, y ejercen efectos locales cerca de su sitio de producción (p. ej., afectan la densidad mineral ósea en los huesos).

La placenta utiliza deshidroepiandrosterona fetal y su derivado 16α-hidroxilo para producir grandes cantidades de estrona y estriol. La orina humana, durante el embarazo, es una fuente abundante de estrógenos naturales. La orina prenatal de yegua es la fuente de estrógenos equinos conjugados, que se ha utilizado ampliamente en la terapéutica durante muchos años.

Acciones fisiológicas

Acciones de desarrollo

Los estrógenos son responsables en gran medida de los cambios puberales en las niñas y la aparición de las características sexuales secundarias. Los estrógenos causan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y contribuyen al aumento de volumen de los senos. También contribuyen a moldear los contornos del cuerpo, dar forma al esqueleto y provocar el crecimiento puberal de los huesos largos y el cierre epifisiario. El crecimiento del vello axilar y púbico; la pigmentación de la región genital y la pigmentación regional de los pezones y las areolas, que ocurren después del primer trimestre del embarazo, también son acciones estrogénicas. Los andrógenos también pueden desempeñar un papel secundario en el desarrollo sexual femenino (véase capítulo 45).

Los estrógenos parecen desempeñar funciones importantes en el desarrollo en hombres. En los niños, la deficiencia de estrógenos disminuye el crecimiento puberal y retrasa la maduración esquelética y el cierre de la epífisis, de modo que el crecimiento lineal continúa hasta la edad adulta. La deficiencia de estrógenos en los hombres conduce a concentraciones elevadas de gonadotropinas, macroorquidismo y aumento de la testosterona, también puede afectar el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, y la fertilidad, en algunos individuos (Grumbach y Auchus, 1999).

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

El control del ciclo menstrual se lleva a cabo mediante una cascada de señales neuroendocrinas que involucran al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios (figura 44-2). Un oscilador neuronal, o "reloj", se dispara en el hipotálamo a intervalos que coinciden con descargas de GnRH liberada en la vasculatura portal hipotalámica-hipofisiaria (capítulo 42). GnRH interactúa con su receptor análogo, en gonadotropos hipofisiarios causando la liberación de LH y FSH. La frecuencia de los pulsos de GnRH, que varía en las diferentes fases del ciclo menstrual, controla la síntesis relativa de las subunidades β, en particular de FSH y LH.

Las gonadotropinas (LH y FSH) regulan el crecimiento y la maduración del folículo de Graaf en el ovario, y la producción ovárica de estrógenos y progesterona, que ejercen una regulación de retroalimentación sobre la hipófisis y el hipotálamo. Debido a que la liberación de GnRH es intermitente, la secreción de LH y FSH es pulsátil. La frecuencia del pulso está determinada por el reloj neural (figura 44-2), denominado generador hipotalámico de pulsos GnRH (Knobil, 1981), pero la cantidad de gonadotropina liberada en cada pulso (es decir, la amplitud del pulso) está en gran parte controlada en la glándula hipofisiaria por las acciones de los estrógenos y la progesterona. La naturaleza pulsátil y de intermitencia de la liberación hormonal es esencial para el mantenimiento de los ciclos menstruales ovulatorios normales, porque la infusión constante de GnRH produce el cese de la liberación de gonadotropinas y la producción de esteroides ováricos (capítulo 42). El neuropéptido kisspeptina 1, que se libera del núcleo periventricular anteroventral hipotalámico y del núcleo arqueado, puede regular la pulsatilidad de GnRH, a través de su receptor acoplado a proteína G, GPR54, expresado en neuronas GnRH. Las mutaciones inactivadoras en GPR54 se han asociado con hipogonadismo hipogonadotrópico (Seminara, 2006).

Aunque el mecanismo preciso que regula el momento de la liberación de GnRH (frecuencia del pulso) no está claro, las células hipotalámicas parecen tener una capacidad intrínseca para liberar GnRH, episódicamente. Es probable que el patrón general de liberación de GnRH esté regulado por la interacción de mecanismos intrínsecos, y por entradas sinápticas extrínsecas de opioides, catecolaminas y neuronas GABAérgicas (figura 44-2). Los esteroides ováricos, principalmente la progesterona, regulan la frecuencia de la liberación de GnRH, pero los mecanismos celulares y moleculares de esta regulación no están bien establecidos.

En la pubertad, el generador de impulsos se activa y se establecen perfiles cíclicos de la hipófisis y las hormonas ováricas. Aunque el mecanismo de activación no está establecido completamente, puede implicar aumentos en los niveles circulantes de IGF-1 y leptina, esta última actúa inhibiendo el neuropéptido Y en el núcleo arqueado para aliviar un efecto inhibidor sobre las neuronas GnRH.

La figura 44-3 proporciona un diagrama esquemático de los perfiles de gonadotropina y niveles de esteroides gonadales en el ciclo menstrual. Los niveles plasmáticos "promedio" de LH, a lo largo del ciclo, se muestran en el panel A de la figura 44-3, se inserta una ilustración más detallada sobre los patrones pulsátiles de LH durante las fases proliferativa y secretora. Los niveles promedio de LH son similares a lo largo de la fase temprana (folicular) y la tardía (lútea) del ciclo, pero la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH son muy diferentes en las dos fases. Este patrón característico de las secreciones hormonales es el resultado de complejos mecanismos de retroalimentación positiva y negativa (Hotchkiss y Knobil, 1994).

En la fase folicular temprana del ciclo, 1) el generador de impulsos produce ráfagas de actividad neuronal con una frecuencia de aproximadamente uno por hora, que se corresponden con pulsos de secreción de GnRH; 2) provocan una liberación pulsátil de LH y FSH por gonadotropos hipofisiarios, y 3) la FSH, en particular, hace que el folículo de Graaf madure y se secreten estrógenos. En este momento, los efectos de los estrógenos en la hipófisis son inhibitorios y hacen que la cantidad de LH y FSH liberada de la hipófisis, disminuya (es decir, la amplitud del pulso de LH disminuye), por lo que los niveles de gonadotropina disminuyen, gradualmente (figura 44-3). La inhibina, producida por el ovario, ejerce retroalimentación negativa disminuyendo de forma selectiva la FSH sérica (capítulo 42). La activina y la folistatina, otros dos péptidos liberados desde el ovario, también pueden regular la producción y secreción de FSH en menor medida, aunque sus niveles no varían, de modo apreciable, durante el ciclo menstrual.

A mitad del ciclo, el estradiol sérico aumenta por encima de un nivel umbral de 150-200 pg/mL, durante aproximadamente 36 h. Esta elevación sostenida de estrógenos ya no inhibe la liberación de gonadotropinas, pero ejerce un breve efecto de retroalimentación positiva sobre la hipófisis, para desencadenar la oleada preovulatoria de LH y FSH. En esencia, este efecto implica un cambio en la capacidad de respuesta hipofisiaria a GnRH. La progesterona puede contribuir al aumento de LH a mitad del ciclo.

El aumento en la mitad del ciclo de gonadotropinas estimula la ruptura folicular y la ovulación en 1-2 días. El folículo roto luego se desarrolla en el cuerpo lúteo, produciendo grandes cantidades de progesterona y menores cantidades de estrógeno, bajo la influencia de LH durante la segunda mitad del ciclo. En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo deja de funcionar, los niveles de esteroides descienden y se produce la menstruación. Cuando los niveles de esteroides caen, el generador de impulsos cambia a un patrón de disparo característico de la fase folicular, luego todo el sistema se reinicia y se produce un nuevo ciclo ovárico.

La regulación de la frecuencia y amplitud de las secreciones de gonadotropina por esteroides, se puede resumir de la siguiente manera: los estrógenos actúan principalmente en la hipófisis para controlar la amplitud de los pulsos de gonadotropinas y también pueden contribuir a la amplitud de los pulsos de GnRH secretados por el hipotálamo.

En la fase folicular del ciclo, los estrógenos inhiben la liberación de gonadotropinas, pero despues tienen una breve acción estimulante a mitad del ciclo, que aumenta la cantidad liberada y causa el aumento de LH. La progesterona, que actúa sobre el hipotálamo, ejerce el control predominante de la frecuencia de liberación de LH. Disminuye la velocidad de disparo del generador del pulso hipotalámico, una acción que se cree está mediada en buena parte por neuronas inhibidoras de opioides (que contienen PR), que hacen sinapsis con neuronas GnRH. La progesterona también ejerce un efecto directo sobre la hipófisis para oponerse a las acciones inhibidoras de los estrógenos y de este modo, aumentar la cantidad de LH liberada (es decir, para aumentar la amplitud de los pulsos de LH). Estos efectos de retroalimentación de esteroides, junto con la actividad intrínseca del generador de impulsos de GnRH hipotalámico, conducen a pulsos de LH, relativamente, frecuentes, de pequeña amplitud en la fase folicular del ciclo, y pulsos menos frecuentes de mayor amplitud en la fase lútea. Los estudios en ratones knockout indicaron que ERα (Hewitt y Korach, 2003) y PR-A (Conneely et al., 2002) median las principales acciones de los estrógenos y las progestinas, respectivamente, en el eje hipotálamo-hipófisis.

Cuando los ovarios se eliminan o dejan de funcionar, hay una sobreproducción de FSH y LH, que se excreta en la orina. La medición de la LH urinaria o plasmática es de utilidad para evaluar la función hipofisiaria y la efectividad de las dosis terapéuticas de estrógeno.

Efectos de los esteroides gonadales cíclicos, en el tracto reproductivo

Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y progesterona, por los ovarios, regulan los eventos correspondientes en las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina. Fisiológicamente, estos cambios preparan al útero para la implantación, y el momento adecuado de los cambios en estos tejidos, es esencial para el embarazo. Si no ocurre el embarazo, el endometrio se desprende como la descarga menstrual.

El útero está compuesto de endometrio y miometrio. El endometrio contiene un epitelio que recubre la cavidad uterina y un estroma subyacente; el miometrio es el componente del músculo liso responsable de las contracciones uterinas. Estas capas de células, las trompas de Falopio, el cuello uterino y la vagina presentan un conjunto característico de respuestas, tanto a los estrógenos como a las progestinas. Los cambios, característicos, asociados con la menstruación ocurren, principalmente, en el endometrio (figura 44-3).

La superficie luminal del endometrio es una capa de células secretoras y ciliadas de epitelio, cilíndrico, simple, que se continúa con las aberturas de numerosas glándulas que se extienden, a través del estroma subyacente hacia el borde del miometrio. La fecundación por lo general ocurre en las trompas de Falopio, por lo que la ovulación, el transporte del óvulo fertilizado a través de la trompa de Falopio, y la preparación de la superficie endometrial deben coordinarse, temporalmente, para una implantación exitosa.

El estroma endometrial es una abundante capa de células de tejido conectivo, que contiene diversos vasos sanguíneos que experimentan cambios cíclicos asociados con la menstruación. Las células predominantes son fibroblastos, pero también están presentes macrófagos, linfocitos y otros tipos de células residentes y migratorias.

La menstruación marca el comienzo del ciclo menstrual. Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, el estrógeno comienza la reconstrucción del endometrio, estimulando la proliferación y la diferenciación. Una respuesta importante al estrógeno, en el endometrio y otros tejidos es la inducción de la PR, que permite que las células respondan a esta hormona durante la segunda mitad del ciclo.

En la fase lútea (o secretora) del ciclo, la progesterona elevada limita el efecto proliferativo de los estrógenos en el endometrio, al estimular su diferenciación. Los efectos principales incluyen la estimulación de secreciones epiteliales, importantes para la implantación del blastocisto y el crecimiento característico de los vasos sanguíneos, endometriales, observados en este momento. Estos efectos están mediados por PR-A en modelos animales (Conneely et al., 2002). Por tanto, la progesterona es importante en la preparación para la implantación y para que ocurran los cambios que tienen lugar en el sitio de implantación en el útero (es decir, la respuesta decidual). Existe una "ventana de implantación" estrecha, que abarca los días 19-24 del ciclo endometrial, cuando las células epiteliales del endometrio son receptivas a la implantación del blastocisto. Si se produce la implantación, la hCG (capítulo 42), producida en un inicio por el trofoblasto y luego, por la placenta, interactúa con el receptor de LH del cuerpo lúteo para mantener la síntesis de la hormona esteroidea, durante las primeras etapas del embarazo. Más tarde, la placenta se convierte en el sitio principal de la síntesis de estrógenos y progesterona.

Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes sobre las trompas de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En las trompas, los estrógenos estimulan la proliferación y la diferenciación, mientras que la progesterona inhibe estos procesos. Además, los estrógenos aumentan y la progesterona disminuye la contractilidad muscular de las trompas, lo que afecta el tiempo de tránsito del óvulo hacia el útero. Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervical y su contenido de agua para facilitar la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino, mientras que la progesterona, generalmente, tiene efectos opuestos. Los estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio uterino, y la progesterona disminuye las contracciones. Estos efectos son, fisiológicamente, importantes y también pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de algunos anticonceptivos.

Efectos metabólicos

Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en humanos y animales. Muchos tejidos no reproductivos, incluyendo huesos, endotelio vascular, hígado, CNS, sistema inmune, tracto gastrointestinal y corazón, expresan bajos niveles de ambos ER, y la relación de ERα a ERβ varía de manera específica, de acuerdo con el tipo de célula. Los efectos de los estrógenos en determinados aspectos del metabolismo de los minerales, los lípidos, los carbohidratos y las proteínas, son de especial importancia para entender sus acciones farmacológicas.

Los estrógenos tienen efectos positivos sobre la masa ósea (Riggs et al., 2002). Continuamente el hueso se remodela en sitios llamados unidades de remodelación ósea, por la acción de resorción de los osteoclastos, y la acción formadora de hueso de los osteoblastos (capítulo 48). Los estrógenos regulan de modo directo los osteoblastos y aumentan la supervivencia de los osteocitos mediante inhibición de la apoptosis (Kousteni et al., 2002; Levin, 2008). Sin embargo, un efecto principal de los estrógenos es disminuir el número y la actividad de los osteoclastos. Gran parte de la acción de los estrógenos sobre los osteoclastos parece estar mediada por la alteración de las señales de las citocinas (tanto paracrinas como autocrinas) de los osteoblastos. Los estrógenos también aumentan la producción de osteoblastos, de la citocina osteoprotegerina (OPG), un miembro soluble, no unido a la membrana de la superfamilia del factor de necrosis tumoral. Las OPG actúan como receptores "señuelo" que antagonizan la unión del ligando OPG (OPG-L) a su receptor (denominado RANK, o activador del receptor de NF-κB) y evita la diferenciación de los precursores de osteoclastos a osteoclastos maduros. Los estrógenos aumentan la apoptosis de los osteoclastos, ya sea directamente o al aumentar la OPG. Los estrógenos afectan el crecimiento óseo y el cierre de la epífisis en ambos sexos. La importancia del estrógeno en el esqueleto masculino está ilustrada por un hombre con un ER, completamente defectuoso, que tenía osteoporosis; epífisis sin fusionar; aumento del recambio óseo y retraso en la edad ósea (Smith et al., 1994).

Los estrógenos elevan en forma ligera, los triglicéridos séricos y reducen, del mismo modo, los niveles séricos totales de colesterol. Aumentan los niveles de HDL y disminuyen los niveles de LDL y LPA (capítulo 33). Esta alteración beneficiosa de la proporción de HDL a LDL es un efecto atractivo, pero no comprobado, del tratamiento con estrógenos en mujeres posmenopáusicas. A concentraciones relativamente altas, los estrógenos tienen actividad antioxidante y pueden inhibir la oxidación de LDL, al afectar la superóxido dismutasa. Las acciones de los estrógenos sobre la pared vascular incluyen una mayor producción de NO, que se produce en minutos, a través de un mecanismo que implica la activación de Akt (proteína quinasa B) y la inducción de NO sintasa (Simoncini et al., 2000). Todos estos cambios promueven la vasodilatación y retrasan la aterogénesis. Los estrógenos también promueven el crecimiento de células endoteliales, al tiempo que inhiben la proliferación de las células del músculo liso vascular.

La presencia de ER en el hígado sugiere que los efectos beneficiosos del estrógeno sobre el metabolismo de las lipoproteínas, en parte se deben a las acciones hepáticas directas. Los estrógenos también alteran la composición biliar al aumentar la secreción de colesterol y disminuir la secreción de ácidos biliares. Esto conduce a un aumento de la saturación de la bilis con colesterol y parece ser la base para el aumento de la formación de cálculos biliares en algunas mujeres que reciben estrógenos. En general, los estrógenos aumentan los niveles plasmáticos de globulina fijadora de cortisol, globulina fijadora de tiroxina y SHBG que se une tanto a andrógenos como a estrógenos.

Los estrógenos alteran una serie de vías metabólicas que afectan la cascada de coagulación (Mendelsohn y Karas, 1999). Los efectos sistémicos incluyen cambios en la producción hepática de proteínas plasmáticas. Los estrógenos causan un pequeño aumento en los factores de coagulación II, VII, IX, X y XII, y disminuyen los factores de anticoagulación proteína C, proteína S y antitrombina III (capítulo 32). Las vías fibrinolíticas también se ven afectadas y varios estudios de mujeres tratadas con estrógeno solo o estrógeno con progestina, han demostrado niveles disminuidos de proteína PAI-1 con aumento concomitante en la fibrinólisis (Koh et al., 1997). Por lo que los estrógenos aumentan tanto la coagulación como las vías fibrinolíticas, y el desequilibrio en estas dos actividades opuestas puede causar efectos adversos.

Receptores de estrógenos

Los estrógenos ejercen sus efectos mediante la interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Los dos genes ER se encuentran en cromosomas separados: ESR1 codifica ERα y ESR2 codifica ERβ. Ambos ER son factores de transcripción nuclear dependientes de estrógenos que tienen diferentes distribuciones tisulares y efectos reguladores transcripcionales, en una gran cantidad de genes blanco (Hanstein et al., 2004). ERα y ERβ existen como múltiples isoformas de ARNm debido al uso diferencial del promotor y a uniones alternativas (revisado por Kos et al., 2001; Lewandowski et al., 2002). Los dos ER humanos son 44% idénticos en la secuencia general de aminoácidos y comparten la estructura de dominio común a los miembros de esta familia. Existen diferencias significativas entre las dos isoformas receptoras, en los dominios de unión al ligando y en ambos dominios de transactivación. El ERβ humano no parece contener un dominio AF-1 funcional. Los receptores parecen tener diferentes funciones biológicas y responden, de manera diferente, a varios compuestos estrogénicos (Kuiper et al., 1997). Sin embargo, su alta homología en los dominios de unión al ADN sugiere que ambos receptores reconocen secuencias de ADN similares y, por tanto, regulan muchos de los genes blanco.

El receptor de estrógenos α se expresa de forma más abundante en el tracto reproductivo femenino, especialmente, en el útero, la vagina y los ovarios, así como en la glándula mamaria, el hipotálamo, las células endoteliales y el músculo liso vascular. El ERβ se expresa por lo común, en la próstata y los ovarios, con una menor expresión en el pulmón, el cerebro, los huesos y la vasculatura. Muchas células expresan ERα y ERβ que pueden formar homodímeros o heterodímeros. Ambas formas de ER se expresan en cánceres de mama, aunque se cree que el ERα es la forma predominante responsable de la regulación del crecimiento (capítulo 67). Cuando se coexpresa con el ERα, el ERβ puede inhibir la activación transcripcional mediada por el ERα, en muchos casos (Hall y McDonnell, 1999). Se han identificado variantes polimórficas de ER, pero los intentos por correlacionar polimorfismos específicos, con la frecuencia del cáncer de mama (Han et al., 2003), masa ósea (Kurabayashi et al., 2004), cáncer de endometrio (Weiderpass et al., 2000), o enfermedad cardiovascular (Herrington y Howard, 2003), han dado lugar a resultados contradictorios.

Un receptor clonado de la proteína G, GPR30, también parece inter-actuar con los estrógenos en algunos sistemas celulares, y su participación en los efectos rápidos del estrógeno, es una idea atractiva. Puede haber interacción de señales cruzadas entre ERα asociado a la membrana y GPR30, localizado en membrana en algunas células cancerosas, pero carece de confirmación in vivo (Levin, 2008; Olde y Leeb-Lundberg, 2009).

Mecanismo de acción

Ambos ER son factores de transcripción activados por ligandos, que aumentan o disminuyen la transcripción de genes blanco (figura 44-4). Después de ingresar a la célula por difusión pasiva, a través de la membrana plasmática, la hormona se une a un ER en el núcleo. En el núcleo, el ER está presente como un monómero inactivo unido a HSP90, y al unirse al estrógeno, ocurre un cambio en la conformación del ER disociándolo de las HSP que conduce a la dimerización del receptor, lo que aumenta la afinidad y la velocidad de unión del receptor al ADN (Cheskis et al., 1997). Pueden producirse homodímeros de ERα o ERβ y heterodímeros ERα/ERβ dependiendo del complemento del receptor en una célula dada. El concepto de cambios mediados por ligandos, en la conformación de ER, es fundamental para comprender el mecanismo de acción de los agonistas y antagonistas de estrógenos. El dímero del ER se une a los ERE, típicamente localizados en la región promotora de genes blanco. El complejo ER/DNA recluta una cascada de coactivadores y otras proteínas a la región promotora de los genes blanco (figura 44-4B) y permite que las proteínas que componen el aparato de transcripción general se ensamblen e inicien la transcripción.

Además de coactivadores y correpresores, ERα y ERβ pueden interactuar físicamente con otros factores de transcripción, como Sp1 (Saville et al., 2000) o AP-1 (Paech et al., 1997), y estas interacciones proteína-proteína constituyen un mecanismo de acción alternativo. En estas circunstancias, los complejos ER-ligando interactúan con Sp1 o AP-1 que ya está unido a su elemento regulador específico, de modo que el complejo ER no interactúa, directamente, con un ERE. Esto puede explicar cómo los estrógenos son capaces de regular genes que carecen de un consenso ERE. Las respuestas a los agonistas y antagonistas, mediados por estas interacciones proteína-proteína, también son ER isoforma y promotor específicos. Por ejemplo, el 17β-estradiol induce la transcripción de un gen blanco, controlado por un sitio AP-1 en presencia de un complejo ERα/AP-1, pero inhibe la transcripción en presencia de un complejo ERβ/AP-1. Por el contrario, los antiestrógenos son potentes activadores de ERβ/AP-1 pero no de los complejos ERα/AP-1.

Otros sistemas de señalización pueden activar ER nuclear mediante mecanismos independientes de ligandos. La fosforilación de ERα en la serina 118, por MAPK, activa el receptor (Kato et al., 1995). De forma similar, la Akt activada por PI3K fosforila, directamente ERα, provocando la activación independiente de ligando de genes blanco de estrógeno (Simoncini et al., 2000). Esto proporciona un medio de interacción de señales entre las diferentes vías del receptor, unidas a la membrana (es decir, EGF/IGF-1) que activan MAPK y el ER nuclear.

Algunos ER se encuentran en la membrana plasmática de las células. Estos ER están codificados por los mismos genes que codifican ERα y ERβ, pero están transportados a la membrana plasmática y residen, principalmente, en la caveola (Pedram et al., 2006). La translocación a la membrana de todos los receptores de esteroides sexuales está mediada por la palmitoilación que contiene un patrón de 9-aminoácidos, en dominios E de los respectivos receptores (Levin, 2008). Los RE, localizados en la membrana, median la activación rápida de algunas proteínas como MAPK (fosforilada en varios tipos de células), y el rápido aumento del AMP cíclico, causado por hormonas. El descubrimiento de que MAPK es activado por el estradiol, proporciona un nivel adicional de complejidad en la señalización cruzada de los estrógenos.

Farmacología

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Varios estrógenos están disponibles para administración oral, parenteral, transdérmica, o tópica. Dada la naturaleza lipofílica de los estrógenos, generalmente, la absorción es buena, con la preparación adecuada. Los ésteres con base acuosa o en aceite de estradiol, están disponibles para inyección intramuscular, con un rango de frecuencia que varía desde una vez a la semana, hasta una vez al mes. Los estrógenos conjugados están disponibles para la administración intravenosa o intramuscular. Los parches transdérmicos, que se cambian una o dos veces a la semana, administran estradiol de forma continua, a través de la piel. Las preparaciones están disponibles para uso tópico en la vagina o para aplicar sobre la piel. Para muchos usos terapéuticos, las preparaciones de estrógenos están disponibles en combinación con un progestágeno. Todos los estrógenos están etiquetados con declaraciones de precaución que recomiendan la prescripción de la dosis efectiva más baja y durante el tiempo más breve, compatible con los objetivos y riesgos del tratamiento para cada paciente en particular.

La administración oral es común y puede usar estradiol, estrógenos conjugados, ésteres de estrona, otros estrógenos, y etinilestradiol (en combinación con un progestágeno). El estradiol está disponible en preparaciones micronizadas y no micronizadas. Las formulaciones micronizadas producen una gran superficie para una rápida absorción que supere, de forma parcial, la baja biodisponibilidad oral debida al metabolismo de primer paso (Fotherby, 1996). La adición del etinilo sustituyente en C17 (etinilestradiol) inhibe el metabolismo hepático de primer paso. Otras preparaciones orales comunes contienen estrógenos equinos conjugados que son, principalmente, los ésteres de sulfato de estrona, equilina y otros compuestos naturales; ésteres esterificados; o mezclas de estrógenos conjugados, sintéticos, preparadas a partir de fuentes derivadas de plantas. Estos son hidrolizados por las enzimas presentes en la parte inferior del intestino, que eliminan los grupos cargados de sulfato y permiten la absorción de estrógeno, a través del epitelio intestinal. En otra preparación oral, el estropipato, la estrona se solubiliza como sulfato y estabiliza con piperazina. Debido en especial a las diferencias en el metabolismo, las potencias de diversas preparaciones orales difieren ampliamente; el etinilestradiol, por ejemplo, es mucho más potente que los estrógenos conjugados.

Una variedad de productos alimenticios y productos derivados de algunas plantas, principalmente de soya, están disponibles como artículos sin receta y a menudo se promocionan como proveedores de beneficios similares a los de compuestos con actividad estrogénica establecida. Estos productos pueden contener flavonoides como la genisteína (tabla 44-1), que muestran actividad estrogénica en pruebas de laboratorio, aunque en general es mucho menor que la del estradiol. En teoría, estas preparaciones podrían producir efectos estrogénicos apreciables, pero su eficacia en dosis relevantes, no se ha establecido en ensayos en humanos (Fitzpatrick, 2003).

La administración de estradiol, a través de parches transdérmicos, proporciona liberación lenta y sostenida de la hormona; distribución sistémica y niveles sanguíneos más constantes que la administración oral. El estradiol también está disponible como una emulsión tópica, que se aplica en la parte superior del muslo y la pantorrilla, o como un gel aplicado una vez al día en el brazo. La vía transdérmica no conduce a los niveles elevados del fármaco que se producen en la circulación portal después de la administración oral, por lo que se espera que minimice los efectos hepáticos de los estrógenos (p. ej., efectos sobre la síntesis hepática de proteínas, los perfiles de lipoproteínas y los niveles de triglicéridos).

Cuando se disuelven en aceite y se inyectan, los ésteres de estradiol se absorben bien. Los preparados disponibles para inyección intramuscular incluyen compuestos tales como valerato de estradiol o cipionato de estradiol, y pueden absorberse durante varias semanas después de una única inyección intramuscular.

Las preparaciones en crema de estradiol y de estrógenos conjugados están disponibles para la administración tópica en la vagina. Éstos son efectivos localmente, pero los efectos sistémicos también son posibles debido a la absorción significativa. Puede usarse un anillo vaginal de 3 meses para la liberación lenta de estradiol, y también hay tabletas disponibles para uso vaginal (Vagifem).

El estradiol, el etinilestradiol y otros estrógenos están ampliamente unidos a las proteínas plasmáticas. El estradiol y otros estrógenos de origen natural se unen por lo general a la SHBG y, en menor grado, a la albúmina sérica. Por el contrario, el etinilestradiol se une de manera extensa a la albúmina sérica pero no a la SHBG. Debido a su tamaño y naturaleza lipofílica, los estrógenos no ligados a dichas proteínas se distribuyen con rapidez y amplitud.

Las variaciones en el metabolismo del estradiol ocurren y dependen de la etapa del ciclo menstrual, el estado menopáusico y varios polimorfismos genéticos (Herrington y Klein, 2001). En general, la hormona se somete a una biotransformación hepática rápida, con una t_1/2 plasmática de minutos. El estradiol es convertido, en primer lugar, en estrona por 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la cual experimenta una conversión por 16α-hidroxilación y 17-cetorreducción, a estriol, el principal metabolito urinario. Una variedad de conjugados de sulfato y glucurónido también se excretan en la orina. Cantidades menores de estrona o estradiol se oxidan a los 2-hidroxicatecoles por CYP3A4, en el hígado; y por CYP1A en los tejidos extrahepáticos; o a 4-hidroxicatecoles por CYP1B1, en los sitios extrahepáticos, formándose el 2-hidroxicatecol, en mayor medida. Los 2- y 4-hidroxicatecoles son inactivados, por las COMT. Sin embargo, cantidades más pequeñas pueden convertirse, mediante el CYP o reacciones catalizadas por peroxidasa, para producir semiquinonas o quinonas que son capaces de formar aductos de ADN o de generar (por ciclo redox) ROS que podrían oxidar bases de ADN (Yue et al., 2003).

Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática vía 1) conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado; 2) secreción biliar de los conjugados en el intestino, y 3) hidrólisis en el intestino (principalmente por enzimas bacterianas), seguida de reabsorción.

Muchos otros fármacos y agentes ambientales (p. ej., el humo de cigarrillos) actúan como inductores o inhibidores de las diversas enzimas que metabolizan los estrógenos y, por tanto, tienen el potencial de alterar su eliminación. El impacto de estos factores, en la eficacia y los efectos adversos, es cada vez más importante debido a la disminución de las dosis de estrógenos actualmente empleados, tanto para MHT como para anticoncepción.

El etinilestradiol se elimina de forma mucho más lenta que el estradiol, debido a la disminución de su metabolismo hepático, y su t_1/2 de la fase de eliminación, que en varios estudios oscila entre 13 y 27 h. A diferencia del estradiol, la vía primaria de biotransformación del etinilestradiol es por medio de la 2-hidroxilación y la posterior formación de los correspondientes 2- y 3-metiléteres. El mestranol, otro estrógeno semisintético y componente de algunos anticonceptivos orales combinados, es el 3-metiléter del etinilestradiol. En el organismo, sufre desmetilación hepática rápida a etinilestradiol, que es su forma activa (Fotherby, 1996).

Alterando la conformación de los dos ER diferentes, y por tanto, cambiando las interacciones con coactivadores y correpresores, en un contexto célular y específico de un promotor, los ligandos pueden tener un amplio espectro de actividades que van desde las puramente antiestrogénicas en todos los tejidos; parcialmente estrogénicas en algunos tejidos, con actividades antiestrogénicas; o sin ninguna actividad en otros tejidos a actividades puramente estrogénicas en todos los tejidos. La elucidación de estos conceptos ha sido un gran avance en la farmacología de estrógenos y debería permitir el diseño racional de fármacos, con patrones selectivos de actividad estrogénica (Smith y O'Malley, 2004).

Moduladores selectivos de receptores de estrógenos: tamoxifeno, raloxifeno y toremifeno

Los moduladores de selectivos ER o SERM, son compuestos con acciones selectivas de tejido. El objetivo farmacológico de estos fármacos es producir acciones estrogénicas benéficas en ciertos tejidos (p. ej., huesos, cerebro e hígado) durante la MHT, pero con actividad antagonista en tejidos como el de mama y el endometrio, donde se producen acciones estrogénicas que podrían ser perjudiciales (p. ej., carcinogénesis). Los medicamentos de esta clase, actualmente, aprobados en Estados Unidos, son citrato de tamoxifeno, clorhidrato de raloxifeno y toremifeno, que tienen acciones similares al tamoxifeno y que están químicamente relacionados. El tamoxifeno y el toremifeno se usan para el tratamiento del cáncer de mama y el raloxifeno se usa principalmente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y para reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo. Éstos se analizan de forma detallada en el capítulo 68.

Antiestrógenos: clomifeno y fulvestrant

Los compuestos antiestrógenos se distinguen de los SERM en que son antagonistas puros, en todos los tejidos estudiados. El clomifeno está aprobado para el tratamiento de la infertilidad en mujeres anovulatorias, y el fulvestrant se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres con progresión de la enfermedad después del tamoxifeno.

Química

Las estructuras del trans-isómero de tamoxifeno, y de raloxifeno, trans-clomifeno (enclomifeno) y fulvestrant son las siguientes:

El tamoxifeno es un trifeniletileno con el mismo núcleo de estilbeno que el DES, los compuestos de esta clase muestran una variedad de actividades estrogénicas y antiestrogénicas. En general, las conformaciones trans tienen actividad antiestrogénica, mientras que las conformaciones cis muestran actividad estrogénica. Sin embargo, la actividad farmacológica del compuesto trans depende de la especie, del tejido blanco y del gen. El metabolismo hepático produce primariamente N-desmetiltamoxifeno, que tiene afinidad por ER comparable a la del tamoxifeno, y cantidades menores del metabolito 4-hidroxi, muy activo, que tiene una afinidad 25-50 veces mayor para ERα y ERβ que el tamoxifeno (Kuiper et al., 1997). El tamoxifeno se comercializa como el isómero trans puro. Toremifeno es un trifeniletileno con una sustitución de cloro en la posición R2.

El raloxifeno es un compuesto no esteroideo polihidroxilado con un núcleo de benzotiofeno. El raloxifeno se une con alta afinidad tanto a ERα como a ERβ (Kuiper et al., 1997).

El citrato de clomifeno es un trifeniletileno, sus dos isómeros: zuclomifeno (cis clomifeno) y enclomifeno (trans clomifeno) son un débil agonista y un potente antagonista de estrógenos, respectivamente. El clomifeno se une tanto a ERα como a ERβ, pero los isómeros individuales no se han examinado (Kuiper et al., 1997).

El fulvestrant es una 7α-alquilamida, derivada de estradiol, que interactúa tanto con ERα como con ERβ (Van Den Bemd et al., 1999).

Efectos farmacológicos

Todos estos agentes se unen al sitio de unión del ligando, tanto de ERα como de ERβ y bloquean de forma competitiva la unión de estradiol. Sin embargo, la conformación de los ER ligando-determinados es diferente con diferentes ligandos (Smith y O'Malley, 2004), y esto tiene dos consecuciones mecánicas importantes. Las conformaciones distintivas de ER-ligando reclutan diferentes coactivadores y correpresores sobre el promotor de un gen blanco, produciendo interacciones diferenciales de proteína-proteína en la superficie del receptor. Por tanto, las acciones específicas de los SERM sobre los tejidos pueden explicarse en parte por inducir una conformación distinta del ER cuando están ocupados por diferentes ligandos, en combinación con diferentes niveles de coactivador y correpresor en diferentes tipos de células que en conjunto afectan la naturaleza de los complejos ER, creados en una forma tisular-selectiva.

Tamoxifeno

El tamoxifeno exhibe actividad antiestrogénica, estrogénica o mixta, según la especie y el gen blanco medido. En pruebas clínicas o estudios de laboratorio con células humanas, la actividad del medicamento depende del tejido y del punto final medido. Por ejemplo, el tamoxifeno inhibe la proliferación de células de cáncer de mama humano cultivadas, y reduce el tamaño y el número de tumores en mujeres (Jaiyesimi et al., 1995), sin embargo, estimula la proliferación de células endometriales y causa un engrosamiento endometrial (Lahti et al., 1993). El fármaco tiene un efecto antirreabsortivo sobre los huesos y en los seres humanos disminuye el colesterol total, el LDL y el LPA, pero no aumenta el HDL y los triglicéridos (Love et al., 1994). El tratamiento con tamoxifeno causa un aumento de dos a 3 veces en el riesgo relativo a trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, y un aumento en el carcinoma endometrial de aproximadamente, dos veces (Smith, 2003). El tamoxifeno produce sofocos y otros efectos adversos como cataratas y náuseas. Debido a su actividad agonista en el hueso no aumenta la incidencia de fracturas cuando se usa en esta condición.

La conformación de ER, en especial, en el dominio AF-2, determina si un coactivador o un correpresor se reclutarán para el complejo ER-ADN (Smith y O'Malley, 2004). El tamoxifeno induce una conformación que permite el reclutamiento del correpresor tanto para ERα como para ERβ, a diferencia del 17α-estradiol, que induce una conformación que recluta coactivadores para el receptor. La actividad agonista del tamoxifeno, que se observa en tejidos tales como el endometrio, está mediada por la transactivación de AF-1, independiente de ligando en el dominio de ERα; debido a que ERβ no contiene un dominio AF-1 funcional, el tamoxifeno no activa ERβ (Mc Inerney et al., 1998).

Raloxifeno

El raloxifeno es un agonista de los estrógenos en los huesos, donde ejerce un efecto antirreabsortivo. El fármaco también actúa como un agonista de estrógenos para reducir el colesterol total y el LDL, pero no aumenta el HDL ni normaliza el PAI-1 en mujeres posmenopáusicas (Walsh et al., 1998). Los estudios indicaron que el raloxifeno tiene un efecto antiproliferativo en los tumores de mama ER-positivos y reduce, significativamente, el riesgo de cáncer de mama ER-positivo, pero no ER-negativo (Cummings et al., 1999). El raloxifeno no alivia los síntomas vasomotores asociados con la menopausia. Los efectos adversos incluyen sofocos y calambres en las piernas y un aumento de tres veces en la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (Cummings et al., 1999).

El raloxifeno actúa como un agonista parcial en los huesos, pero no estimula la proliferación endometrial en las mujeres posmenopáusicas. Presumiblemente esto se debe a alguna combinación de expresión diferencial de factores de transcripción, en los dos tejidos y a los efectos de este SERM en la conformación de los ER. El raloxifeno induce una configuración en ERα que es distinta de la del tamoxifeno-ERβ (Tamrazi et al., 2003), lo que sugiere que un conjunto diferente de coactivadores/correpresores puede interactuar con ER-raloxifeno en comparación con ER-tamoxifeno.

Fulvestrant

El fulvestrant es un antiestrógeno. En ensayos clínicos, es eficaz en el tratamiento de cánceres de mama resistentes al tamoxifeno (Robertson et al., 2003). El fulvestrant se une a ERα y ERβ con alta afinidad comparable al estradiol, pero reprime la transactivación. También aumenta drásticamente la degradación proteolítica intracelular de ERα, mientras que en apariencia protege a ERβ de la degradación (Van Den Bemd et al., 1999). Este efecto sobre los niveles de proteína ERα puede explicar la eficacia de fulvestrant en el cáncer de mama resistente al tamoxifeno.

Clomifeno

El clomifeno aumenta la secreción de gonadotropina y estimula la ovulación. Aumenta la amplitud de los pulsos LH y FSH sin cambiar la frecuencia del pulso (Kettel et al., 1993). Esto sugiere que el fármaco actúa ampliamente a nivel de la hipófisis para bloquear las acciones inhibidoras del estrógeno sobre la liberación de gonadotropinas provenientes de la glándula o de alguna manera causa que el hipotálamo libere mayores cantidades de GnRH por pulso.

El efecto más destacado del clomifeno en las mujeres fue el aumento de tamaño de los ovarios y la ovulación inducida por fármacos en muchos pacientes con amenorrea, con síndrome de ovario poliquístico y con hemorragia disfuncional con ciclos anovulatorios. Por tanto, el principal uso farmacológico del clomifeno es inducir la ovulación en mujeres con un sistema hipotalámico-hipofisiario-ovárico funcional, y una producción de estrógenos endógenos, adecuada. En algunos casos, el clomifeno se usa junto con las gonadotropinas humanas (capítulo 42) para inducir la ovulación.

ADME

El tamoxifeno se administra por vía oral y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 4-7 h. Tiene dos fases de eliminación con promedios de vida media de 7-14 h y 4-11 días. Debido a su prolongada t_1/2, se requieren 3-4 semanas de tratamiento para alcanzar niveles plasmáticos estables. El tamoxifeno se metaboliza en humanos por múltiples CYP hepáticos, algunos de los cuales también se inducen por este fármaco (Sridar et al., 2002). En humanos y otras especies, el 4-hidroxitamoxifeno se produce a través de metabolismo hepático, y este compuesto es considerablemente más potente que el fármaco original como antiestrógeno. La principal vía de eliminación del organismo implica N-desmetilación y desaminación. El medicamento se somete a la circulación enterohepática, y la excreción se produce principalmente en las heces como conjugados del metabolito deaminado. Los polimorfismos afectan la velocidad del metabolismo del tamoxifeno a su más potente 4-hidroximetabolito, y pueden afectar su actividad terapéutica en el cáncer de mama (capítulo 67).

El raloxifeno se absorbe muy rápido después de la administración oral y tiene una biodisponibilidad absoluta de alrededor de 2%. El fármaco tiene una t_1/2 de alrededor de 28 h y se elimina por lo general en las heces después de glucuronidación hepática.

El clomifeno se absorbe bien después de la administración oral; el medicamento y sus metabolitos se eliminan, por lo general, en las heces y en menor medida en la orina. La larga t_1/2 en plasma (5-7 días) se debe principalmente a su unión a proteínas plasmáticas, circulación enterohepática y acumulación en los tejidos grasos.

El fulvestrant se administra mensualmente mediante inyecciones de depósito intramuscular. Las concentraciones plasmáticas alcanzan niveles máximos en 7 días y se mantienen durante un mes. Numerosos metabolitos se forman in vivo posiblemente por vías similares al metabolismo de los estrógenos endógenos, pero en los seres humanos el fármaco se elimina generalmente (90%) a través de las heces.

Usos terapéuticos

Cáncer de mama

El tamoxifeno es muy eficaz en el tratamiento del cáncer de mama. Se utiliza sólo para tratamiento paliativo del cáncer de mama avanzado en mujeres con tumores ER-positivos, y ahora está indicado como el tratamiento hormonal de elección para el cáncer de mama temprano y avanzado en mujeres de todas las edades (Jaiyesimi et al., 1995). Las tasas de respuesta son, aproximadamente, de 50% en mujeres con tumores ER-positivos. El tamoxifeno aumenta la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general. El tratamiento durante 5 años reduce la recurrencia del cáncer en 50% y la muerte en 27%, y es más eficaz que los periodos de tratamiento más cortos de 1 a 2 años. El tamoxifeno reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral y está aprobado para la prevención primaria del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo, en las que causa una disminución de 50% en el desarrollo de nuevos tumores. El tratamiento profiláctico debe limitarse a 5 años porque la efectividad disminuye a partir de entonces. El efecto secundario más frecuente son los sofocos. El tamoxifeno tiene actividad estrogénica en el útero; aumenta el riesgo de cáncer de endometrio de dos a tres veces, y también causa un aumento comparable en el riesgo de enfermedad tromboembólica que conlleva riesgos graves para las mujeres que reciben terapia anticoagulante (Smith, 2003) y en las mujeres con antecedentes de trombosis venosa profunda o accidente cerebrovascular.

El toremifeno tiene acciones terapéuticas similares al tamoxifeno y el fulvestrant puede ser eficaz en mujeres que se vuelven resistentes al tamoxifeno. Los efectos adversos del fulvestrant incluyen los sofocos, los síntomas gastrointestinales, la fatiga cerebral, el dolor de espalda y la faringitis.

Osteoporosis

El raloxifeno reduce la tasa de pérdida ósea y puede aumentar la masa ósea en algunos sitios. En un gran ensayo clínico, el raloxifeno aumentó la densidad mineral del hueso espinal en más de 2% y redujo la tasa de fracturas vertebrales en un 30-50%, pero no redujo significativamente las fracturas no vertebrales (Delmas et al., 2002; Ettinger et al., 1999). El raloxifeno no parece aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. El fármaco tiene acciones benéficas sobre el metabolismo de las lipoproteínas, reduciendo tanto el colesterol total como el LDL, sin embargo, el HDL no se incrementa. Los efectos adversos incluyen sofocos, trombosis venosa profunda y calambres en las piernas.

Infertilidad

El citrato de clomifeno es un antiestrógeno potente que por lo general se usa para el tratamiento de la anovulación en el marco de un eje hipotalámico-hipofisiario intacto y de una producción de estrógenos adecuada (p. ej., PCOS) o para inducir la superovulación en mujeres con infertilidad inexplicada. Al inhibir los efectos de retroalimentación negativa del estrógeno, en los niveles hipotalámico e hipofisiario, el clomifeno aumenta los niveles de FSH y, por tanto, mejora la maduración folicular. El medicamento es relativamente barato; es oralmente activo y requiere un control menos extenso que otros protocolos de fertilidad. Sin embargo, el medicamento puede exhibir efectos adversos, incluida la hiperestimulación ovárica; una mayor incidencia de nacimientos múltiples, quistes ováricos, sofocos y visión borrosa. El uso prolongado (p. ej., ≥12 ciclos) puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario. El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas, debido a los informes de teratogenicidad en animales, pero no hay evidencia de esto cuando el medicamento se ha utilizado para inducir la ovulación.

Combinaciones experimentales de SERM-estrógeno

Existe un considerable interés en MHT usando combinaciones de un agonista de estrógeno puro (p. ej., estradiol) con un SERM que tenga actividad predominantemente antagonista en la mama y el endometrio pero que no se distribuya al CNS. La estrategia es obtener las acciones beneficiosas del agonista (p. ej., prevención de sofocos y pérdida ósea), mientras que el SERM bloquee la acción agonista no deseada en sitios periféricos (p. ej., efectos proliferativos en mama y endometrio) pero sin ingresar al cerebro para causar sofocos. Los estudios en animales han sido alentadores (Labrie et al., 2003), pero la eficacia clínica y la seguridad de este enfoque aún no se han establecido.

Inhibidores de la síntesis de estrógenos

La administración continua de agonistas de GnRH evita la síntesis ovárica de estrógenos, pero no la que ocurre por la síntesis periférica a partir de los andrógenos suprarrenales (capítulo 42). La aminoglutetimida inhibe la actividad de la aromatasa, pero su uso está limitado por su falta de selectividad y sus efectos secundarios (sedación). Su uso fue discontinuado en Estados Unidos, en el 2008.

El reconocimiento de que los estrógenos producidos localmente y los estrógenos circulantes pueden jugar un papel significativo en el cáncer de mama, ha estimulado mucho el interés en el uso de inhibidores de la aromatasa para bloquear, de forma selectiva, la producción de estrógenos (capítulo 68). Están disponibles tanto agentes esteroideos (p. ej., formestano y exemestano), como no esteroideos (p. ej., anastrozol, letrozol y vorozol). Los agentes esteroideos, o de tipo I, son análogos de sustratos que actúan como inhibidores suicidas para inactivar de manera irreversible la aromatasa; mientras que los agentes no esteroideos, o de tipo II, interactúan reversiblemente con los grupos hemo de CYP (Haynes et al., 2003). En la actualidad, el exemestano, el letrozol y el anastrozol están aprobados en Estados Unidos para el tratamiento del cáncer de mama.

Como se discutió en el capítulo 68, estos agentes pueden usarse como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama; o como medicamentos de segunda línea después del tamoxifeno. Son muy eficaces y en realidad superiores al tamoxifeno, en el uso coadyuvante para mujeres posmenopáusicas (Coombes et al., 2004) y están indicados ya sea después del tamoxifeno, durante 2-5 años o como agentes iniciales. Tienen la ventaja adicional de no aumentar el riesgo de cáncer uterino o el tromboembolismo venoso. Debido a que reducen drásticamente los niveles circulantes y locales de estrógenos, producen sofocos. Carecen del efecto benéfico del tamoxifeno para mantener la densidad ósea y por tanto, por lo general, se administran con bisfosfonatos. Sus efectos sobre los lípidos plasmáticos aún no se han establecido.

Química

Los compuestos con actividades biológicas similares a las de la progesterona se denominan progestinas, agentes progestacionales, progestágenos, progestores, gestágenos o gestógenos. Las progestinas (figura 44-5) incluyen la hormona natural progesterona, derivados de 17α-acetoxiprogesterona en la serie de pregnano; derivados de 19-nortestosterona en la serie de estrano y norgestrel y compuestos relacionados en la serie de gonano. El MPA y el acetato de megestrol son esteroides C21 en la familia pregnano, con una actividad selectiva muy similar a la de la progesterona. El MPA y la progesterona micronizada oral se usan ampliamente con estrógenos para MHT y otras situaciones en las que se desea un efecto progestacional selectivo. Además, el depósito de MPA se usa como un anticonceptivo inyectable de acción prolongada. Los derivados de 19-nortestosterona (estranos) se desarrollaron para su uso como progestinas en anticonceptivos orales y, aunque su actividad predominante es progestacional, exhiben actividades androgénicas y de otro tipo. Los gonanos son otra familia de compuestos "19-nor", que contienen un sustituyente etilo, en lugar de un metilo en la posición 13. Su actividad androgénica está disminuida en relación con los estranos. Estas dos clases de derivados de 19-nortestosterona, son los componentes progestacionales de la mayoría de los anticonceptivos inyectables orales y algunos de acción prolongada. Los anticonceptivos orales restantes contienen una clase de progestinas derivadas de espironolactona (p. ej., drospirenona), que tienen propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas.

Las características estructurales de varias progestinas se muestran en la figura 44-5. A diferencia del ER, que requiere un anillo fenólico A para una unión de alta afinidad, el PR favorece una estructura de anillo A Δ⁴-3-ona, en una conformación invertida de 1β, 2α. Otros receptores de hormonas esteroides también se unen a esta estructura de anillo A no fenólico, aunque la conformación óptima difiere de la del PR. Por tanto, algunas progestinas sintéticas (especialmente los compuestos 19-nor) muestran una unión limitada a los receptores de glucocorticoides, andrógenos y mineralocorticoides, propiedades que probablemente explican algunas de sus actividades no progestacionales. El espectro de actividades de estos compuestos es muy dependiente de grupos sustituyentes específicos, especialmente la naturaleza del sustituyente C17 en el anillo D; la presencia de un grupo metilo C19 y la presencia de un grupo etilo en la posición C13.

Biosíntesis y secreción

La progesterona es secretada por el ovario principalmente por el cuerpo lúteo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual (figura 44-3). La LH que actúa a través de su receptor acoplado a proteína G, estimula la secreción de progesterona durante el ciclo normal.

Después de la fertilización, el trofoblasto segrega hCG en la circulación materna, que luego estimula el receptor de LH para mantener el cuerpo lúteo y la producción de progesterona. Durante el segundo o tercer mes de embarazo, la placenta en desarrollo comienza a secretar estrógeno y progesterona, en colaboración con las glándulas suprarrenales fetales y, a partir de entonces, el cuerpo lúteo no es esencial para la gestación continua. El estrógeno y la progesterona continúan siendo secretados, en grandes cantidades por la placenta, hasta el momento del parto.

Acciones fisiológicas

Acciones neuroendocrinas

La progesterona, producida en la fase lútea del ciclo, tiene varios efectos fisiológicos incluida la disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH. Esta disminución, mediada por la progesterona en la frecuencia del pulso GnRH, es crítica en cuanto a suprimir la liberación de gonadotropinas y restablecer el eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal para la transición de la fase lútea a la folicular. Además, la supresión de GnRH es el principal mecanismo de acción de los anticonceptivos que contienen progestina.

Tracto reproductivo

La progesterona disminuye la proliferación endometrial, impulsada por estrógenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor (figura 44-3), y la disminución abrupta de la progesterona, al final del ciclo, es el principal determinante del inicio de la menstruación. Si la duración de la fase lútea se prolonga de forma artificial, ya sea manteniendo la función lútea o mediante tratamiento con progesterona, pueden inducirse cambios deciduales en el estroma endometrial, cambios similares a los observados en el comienzo del embarazo. En circunstancias normales, el estrógeno antecede y acompaña a la progesterona en su acción sobre el endometrio y es esencial para el desarrollo del patrón menstrual normal.

La progesterona también influye en las glándulas endocervicales y la abundante secreción acuosa de las estructuras estimuladas por estrógenos se cambia a un material viscoso, escaso. Como se señaló anteriormente, éstos y otros efectos de las progestinas disminuyen la penetración del cuello uterino por los espermatozoides.

La maduración del epitelio vaginal humano inducida por los estrógenos, se modifica hacia la condición del embarazo, por la acción de la progesterona, un cambio que se puede detectar en las alteraciones citológicas del frotis vaginal. Si se sabe que la cantidad de estrógeno que actúa simultáneamente es adecuada, o si se asegura dando estrógeno, la respuesta citológica a un progestágeno puede usarse para evaluar su potencia progestacional.

La progesterona es importante para el mantenimiento del embarazo. La progesterona suprime la menstruación y la contractilidad uterina.

Glándula mamaria

El desarrollo de la glándula mamaria requiere tanto estrógeno como progesterona. Durante el embarazo y en menor grado durante la fase lútea del ciclo, la progesterona, actuando con estrógenos, produce una proliferación de los ácinos de la glándula mamaria. Hacia el final del embarazo, los ácinos se llenan de secreciones y la vasculatura de la glándula aumenta notablemente, sin embargo, sólo después que los niveles de estrógeno y progesterona disminuyen en el parto, es que comienza la lactancia.

Durante el ciclo menstrual normal, la actividad mitótica en el epitelio mamario es muy baja en la fase folicular y luego alcanza su punto máximo en la fase lútea. Este patrón se debe a la progesterona, que desencadena una sola ronda de actividad mitótica en el epitelio mamario. Este efecto es transitorio porque la exposición continua a la hormona es seguida rápidamente por la detención del crecimiento de las células epiteliales. Es importante destacar que la progesterona puede ser responsable del aumento del riesgo de cáncer de mama, asociado con el uso de estrógeno y progestina en mujeres posmenopáusicas, aunque no se han realizado estudios controlados con progestina únicamente (Anderson et al., 2004; Rossouw et al., 2002).

CNS

Durante un ciclo menstrual normal, puede observarse un aumento en la temperatura del cuerpo basal de alrededor 0.6 °C (1 °F) a mitad del ciclo, éste se correlaciona con la ovulación. Este aumento se debe a la progesterona, pero se desconoce el mecanismo exacto de este efecto. La progesterona también aumenta la respuesta ventilatoria de los centros respiratorios al dióxido de carbono y reduce el CO₂ arterial y alveolar en la fase lútea del ciclo menstrual y durante el embarazo. La progesterona también puede tener acciones depresivas e hipnóticas en el sistema nervioso central, posiblemente debido a informes de somnolencia después de la administración de la hormona. Este efecto adverso potencial puede ser eliminado dando preparaciones de progesterona a la hora de acostarse, lo que incluso puede ayudar a algunos pacientes a dormir.

Efectos metabólicos

Las progestinas tienen numerosas acciones metabólicas. La propia progesterona aumenta los niveles de insulina basal y eleva la insulina después de la ingestión de carbohidratos, pero normalmente no altera la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, la administración a largo plazo de progestinas más potentes, como el norgestrel, puede disminuir la tolerancia a la glucosa. La progesterona estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y parece mejorar la deposición de grasa. Se ha informado que la progesterona, y análogos como el MPA, aumentan la LDL y no producen efectos o reducen modestamente los niveles séricos de HDL. Las 19-norprogestinas pueden tener efectos más pronunciados sobre los lípidos plasmáticos debido a su actividad androgénica.

El acetato de medroxiprogesterona disminuye el aumento favorable de HDL, causado por los estrógenos conjugados durante el reemplazo hormonal posmenopáusico, pero no afecta de forma significativa el efecto beneficioso de los estrógenos para disminuir la LDL. Por el contrario, la progesterona micronizada no altera notoriamente los efectos beneficiosos de los estrógenos en los perfiles de HDL o LDL (Writing Group for the PEPI Trial, 1995); el derivado de espironolactona drospirenona puede en realidad tener efectos ventajosos sobre el sistema cardiovascular debido a sus actividades antiandrogénicas y antimineralocorticoides. La progesterona también puede disminuir los efectos de la aldosterona en el tubo renal y causar una disminución en la reabsorción de sodio, que puede aumentar la secreción de mineralocorticoides en la corteza suprarrenal.

Farmacología

Mecanismo de acción

Un solo gen codifica dos isoformas de PR, PR-A y PR-B. En PR-A no se identifican los primeros 164 aminoácidos N-terminales de PR-B; esto ocurre debido al uso de dos promotores distintos en el gen PR dependientes de estrógenos (Giangrande y McDonnell, 1999). Las proporciones de las isoformas individuales varían en los tejidos reproductivos, como consecuencia del tipo de tejido, del estado de desarrollo y de los niveles de hormonas. Tanto PR-A como PR-B tienen dominios de transactivación AF-1 y AF-2, pero el PR-B es más largo y también contiene un AF-3 adicional que contribuye a su actividad célular y de promotor específica. Dado que los dominios de unión al ligando de las dos isoformas de PR son idénticos, no hay diferencia en la unión del ligando. En ausencia de ligando, el PR está presente en forma primaria en el núcleo, en un estado monomérico inactivo unido a HSP90, HSP70 y p59. Cuando los receptores se unen a la progesterona, los HSP se disocian, los receptores se fosforilan y a continuación, forman dímeros (homodímeros y heterodímeros) que se unen con alta selectividad a los PRE ubicados en genes blanco (Giangrande y McDonnell, 1999). La activación transcripcional por PR se produce principalmente mediante el reclutamiento de coactivadores tales como SRC-1, NcoA-1 o NcoA-2 (Collingwood et al., 1999). El complejo receptor-coactivador favorece luego más interacciones con proteínas adicionales, tales como CBP y p300, que median en otros procesos, incluida la actividad de histona acetilasa. La acetilación de histonas causa la remodelación de la cromatina, que aumenta el acceso de las proteínas transcripcionales generales, incluida la ARN polimerasa II, al promotor objetivo.

Las actividades biológicas de PR-A y PR-B son distintas y dependen del gen blanco. En la mayoría de las células, PR-B media las actividades estimulantes de la progesterona; PR-A inhibe fuertemente esta acción de PR-B y también es un inhibidor transcripcional de otros receptores de esteroides (McDonnell y Goldman, 1994). Los datos actuales sugieren que los coactivadores y correpresores interactúan, de forma diferencial, con PR-A y PR-B (p. ej., el correpresor SMRT se une mucho más estrechamente a PR-A que a PR-B) (Giangrande et al., 2000), y esto puede explicar, al menos en parte, las actividades diferenciales de las dos isoformas. Las ratas hembra con PR-A bloqueado genéticamente son infértiles; tienen alteración de la ovulación y decidualización e implantación defectuosas. Varios genes uterinos parecen estar regulados de forma exclusiva por PR-A, los cuales incluyen calcitonina y anfirregulina (Mulac-Jericevic et al., 2000), y el efecto antiproliferativo de la progesterona en el endometrio estimulado por estrógenos se pierde en ratones con el PR-A bloqueado. Por el contrario, los estudios de bloqueo génico sugirieron que PR-B es en gran parte responsable de la mediación de los efectos hormonales en la glándula mamaria (Mulac-Jericevic et al., 2003).

Ciertos efectos de la progesterona, como el aumento de la movilización de Ca²⁺ en los espermatozoides, pueden observarse en tan sólo 3 minutos (Blackmore, 1999) y, por tanto, se consideran independientes de la transcripción. De forma similar, la progesterona puede promover la maduración de los ovocitos (reanudación meiótica), independientemente de la transcripción (Hammes, 2004).

ADME

La progesterona experimenta un rápido metabolismo de primer paso, pero las preparaciones en dosis altas (p. ej., 100-200 mg) de progesterona micronizada están disponibles para uso oral. Aunque la biodisponibilidad absoluta de estas preparaciones es baja (Fotherby, 1996), pueden obtenerse niveles plasmáticos eficaces. La progesterona también está disponible en una solución inyectable de aceite como un gel vaginal; como un DIU de liberación lenta para la anticoncepción, y como un inserto vaginal para la tecnología de reproducción asistida.

Los ésteres como el MPA están disponibles para la administración intramuscular, y el acetato de MPA y megestrol se pueden usar por vía oral. Los esteroides 19-nor tienen una buena actividad oral porque el sustituyente etinilo en C17 disminuye significativamente el metabolismo hepático. Los implantes y las preparaciones de depósito de progesteronas sintéticas están disponibles en muchos países para su liberación durante lapsos muy largos (véase la sección sobre anticonceptivos).

En el plasma, la progesterona está unida a la albúmina y a la globulina fijadora de corticosteroides, pero no está unida de manera apreciable a la SHBG. Los compuestos 19-nor, como la noretindrona, el norgestrel y el desogestrel, se unen a la SHBG y la albúmina, y los ésteres como el MPA se unen principalmente a la albúmina. La unión total de todos estos compuestos sintéticos a proteínas plasmáticas es extensa, 90% o menos, pero las proteínas involucradas son específicas para cada compuesto.

La t_1/2 de eliminación de la progesterona es de aproximadamente 5 minutos, y la hormona se metaboliza principalmente en el hígado a metabolitos hidroxilados y sus conjugados de sulfato y glucurónido, que se eliminan en la orina. Un metabolito principal específico para la progesterona es pregnano-3α,20α-diol, su medición en orina y plasma se usa como un índice de secreción de progesterona endógena. Las progestinas sintéticas tienen vidas medias mucho más largas (p. ej., ∼7 h para noretindrona, 16 h para norgestrel, 12 h para gestodeno y 24 h para MPA). Se cree que el metabolismo de las progestinas sintéticas es principalmente hepático y la eliminación se realiza por lo general a través de la orina, como conjugados y diversos metabolitos polares.

El primer informe de una antiprogestina, RU 38486 (a menudo denominado RU-486) o mifepristona, apareció en 1981; este medicamento está disponible para la interrupción del embarazo (Christin-Maitre et al., 2000). En 2010, la FDA aprobó el acetato de ulipristal, un agonista parcial de los receptores de progesterona, para la anticoncepción de emergencia. Las antiprogestinas también tienen otras aplicaciones potenciales, que incluyen la prevención de la concepción; la inducción del parto y el tratamiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama (Spitz y Chwalisz, 2000).

Mifepristona

Química

La mifepristona es un derivado de la 19-norprogestina noretindrona que contiene un sustituyente dimetilaminofenol en la posición 11β. Compite de manera efectiva tanto con la progesterona como con los glucocorticoides por la unión a sus respectivos receptores. La mifepristona se considera un PRM debido a su actividad dependiente del contexto. Otra antiprogestina estudiada con amplitud es la onapristona (o ZK 98299), que es similar en estructura a la mifepristona, pero contiene un sustituyente metilo en la orientación 13α en lugar de 13β. Los PRM más selectivos, como el asoprisnil, se están estudiando experimentalmente (DeManno et al., 2003).

Efectos farmacológicos

La mifepristona actúa principalmente como un antagonista del receptor competitivo para ambos PR, aunque puede tener cierta actividad agonista en ciertos contextos. Por el contrario, la onapristona parece ser un antagonista puro de la progesterona. Los complejos PR de ambos compuestos antagonizan las acciones de los complejos PR de progesterona y también parecen reclutar, de manera preferencial, correpresores (Leonhardt y Edwards, 2002).

Cuando se administra en las primeras etapas del embarazo, la mifepristona causa la degradación decidual por su acción de bloqueo de los vasos sanguíneos uterinos, lo que conduce a la separación del blastocisto, disminuyendo la producción de hCG. Esto, a su vez, causa una disminución en la secreción de progesterona del cuerpo lúteo, lo que acentúa aún más la degradación decidual. La disminución de la progesterona endógena, junto con el bloqueo de los PR en el útero, aumenta los niveles de PG uterina y sensibiliza el miometrio en sus acciones contráctiles. La mifepristona también causa ablandamiento cervical, lo que facilita la expulsión del blastocito desprendido.

La mifepristona puede retrasar o prevenir la ovulación, dependiendo del momento y la forma de administración. Estos efectos se deben, en gran medida, a acciones sobre el hipotálamo y la hipófisis en lugar de los ovarios, aunque los mecanismos no están aún claros.

Si se administra durante uno o varios días en la fase lútea media a tardía, la mifepristona dificulta el desarrollo de un endometrio secretor y produce menstruación. El bloqueo de PR, en este momento, es el equivalente farmacológico de la supresión de progesterona; normalmente se produce sangrado al cabo de varios días, con duración de 1 a 2 semanas después del tratamiento con la antiprogestina.

La mifepristona también se une a los receptores de glucocorticoides y andrógenos y ejerce acciones antiglucocorticoides y antiandrógenas. Un efecto predominante en humanos es el bloqueo de la inhibición de retroalimentación por cortisol de la secreción de la hormona adrenocorticotrópica de la hipófisis, lo que aumenta tanto la corticotropina como los niveles de esteroides adrenales en el plasma.

ADME

La mifepristona es activa por via oral, con buena biodisponibilidad. Los niveles plasmáticos máximos ocurren al cabo de varias horas y el medicamento es eliminado poco a poco, con una t_1/2 en plasma de 20-40 h. En el plasma, está unida a la glucoproteína ácida α₁, que se atribuye a la prolongada t_1/2 del fármaco. Los metabolitos son principalmente los productos mono y didemetilados (que se cree que tienen actividad farmacológica) formados por acción del CYP3A4. El medicamento sufre metabolismo hepático y circulación enterohepática. Los productos metabólicos se pueden hallar, de forma predominante, en las heces (Jang y Benet, 1997).

Usos terapéuticos

La mifepristona, en combinación con misoprostol u otras PG, está disponible para la interrupción del embarazo en su comienzo. Cuando la mifepristona se usa para producir un aborto con medicamentos, se administra una PG 48 horas después de la antiprogestina para aumentar aún más las contracciones del miometrio y garantizar la expulsión del blastocisto desprendido. Se han usado sulprostona intramuscular, gemeprost intravaginal y misoprostol oral. La tasa de éxito con dichos regímenes es superior a 90% en mujeres con embarazos de 49 días de duración o menos. El efecto adverso más grave es el sangrado vaginal, que con mayor frecuencia dura de 8 a 17 días, pero es muy poco frecuente (0.1% de los pacientes) que alcance niveles de gravedad como para requerir transfusion sanguínea. Debido a la PG, altos porcentajes de mujeres también experimentaron dolor abdominal y calambres uterinos, náuseas, vómitos y diarreas. Las mujeres que reciben tratamiento crónico con glucocorticoides no deben recibir mifepristona debido a su actividad antiglucocorticoide. De hecho, dada su alta afinidad por el receptor de glucocorticoides, altas dosis de mifepristona pueden producir insuficiencia suprarrenal.

Ulipristal

Química

El ulipristal, un derivado de la 19-norprogesterona funciona como un modulador selectivo del receptor de progesterona que actúa como un agonista parcial en PR. A diferencia de la mifepristona, el ulipristal parece ser un antagonista relativamente débil de los glucocorticoides.

Efectos farmacológicos

En dosis altas ulipristal tiene efectos antiproliferativos en el útero, sin embargo, sus acciones más relevantes hasta la fecha involucran su capacidad para inhibir la ovulación. Probablemente las acciones antiovulatorias de ulipristal ocurren debido a la regulación de la progesterona en diferentes niveles, incluyendo la inhibición de la liberación de LH, a través del eje hipotálamo-hipofisiario y la inhibición de la ruptura folicular inducida por la LH dentro del ovario.

Una dosis de 30 mg de ulipristal puede inhibir la ovulación cuando se toma hasta 5 días después del coito. El ulipristal puede bloquear la ruptura ovárica en el momento del aumento de LH o justo después, confirmando que al menos algunos de sus efectos ocurren directamente en el ovario. El ulipristal también puede bloquear la implantación endometrial del óvulo fertilizado, aunque no está claro si esto contribuye a sus efectos como anticonceptivo de emergencia.

Usos terapéuticos

En Estados Unidos, el acetato de ulipristal tiene licencia como anticonceptivo de emergencia. Los estudios que compararon el ulipristal con el levonorgestrel (anticoncepción de emergencia sólo con progesterona) demuestran que el ulipristal es al menos igual de efectivo cuando se toma hasta 72 horas después de una relación sexual sin protección. Además, el ulipristal permanece efectivo hasta 120 h (5 días) después del acto sexual, lo que hace de este fármaco un anticonceptivo de emergencia más versátil que el levonorgestrel, que no funciona mucho más allá de las 72 h después del coito sin protección. El efecto secundario más grave en los ensayos clínicos con ulipristal ha sido un dolor de cabeza autolimitado y un poco de dolor abdominal.

Anticoncepción hormonal

Tipos de anticonceptivos hormonales

Combinación de anticonceptivos orales

En Estados Unidos, los agentes utilizados con mayor frecuencia son los anticonceptivos orales combinados, que contienen tanto un estrógeno como un progestágeno. Estos agentes vienen en una variedad de formulaciones y potencias (tabla 44-2). Por lo general, se considera que su eficacia teórica es 99.9%. En la práctica, las tasas de fracaso de los anticonceptivos orales, a un año, son algo mayores que 0.1% (tabla 44-3). Los anticonceptivos orales combinados están disponibles en muchas formulaciones. Casi todos contienen etinilestradiol como estrógeno y un derivado de 17α-alquil-19-nortestosterona como progestina. Las píldoras monofásicas, bifásicas o trifásicas se proporcionan generalmente en paquetes de 21 días (prácticamente todas las preparaciones vienen en paquetes de 28 días y las píldoras de los últimos 7 días contienen sólo ingredientes inertes). Para los agentes monofásicos, las cantidades fijas de estrógeno y progestina están presentes en cada píldora, que se toman a diario, durante 21 días, a esto sigue un periodo de 7 días sin píldoras. Las preparaciones bifásicas y trifásicas proporcionan dos o tres píldoras diferentes que contienen cantidades variables de ingredientes activos, que deben tomarse en diferentes momentos durante el ciclo de 21 días. Esto reduce la cantidad total de esteroides administrados y se aproxima más a las proporciones de estrógeno/progestina que ocurren durante el ciclo menstrual. Con estas preparaciones el sangrado menstrual predecible ocurre, generalmente, durante el periodo de "inactividad" de 7 días cada mes. Sin embargo, actualmente están disponibles varios anticonceptivos orales, en los que la supresión de progestina sólo se induce cada 3 meses.

El contenido de estrógeno de las preparaciones actuales varía de 20 a 50 μg, la mayoría contiene 30-35 μg. Las preparaciones que contienen 35 μg o menos de un estrógeno se denominan generalmente píldoras de "baja dosis" o "modernas". La dosis de progestina es más variable debido a las diferencias en la potencia de los compuestos utilizados.

Una preparación transdérmica de norelgestromina y etinilestradiol se comercializa para ser aplicada semanalmente en glúteos, abdomen, parte superior del brazo o torso, de forma consecutiva durante las primeras 3 semanas, seguidas de una semana libre de parches, para cada ciclo de 28 días. Para el anillo intravaginal que contiene etinilestradiol y etonogestrel, se emplea un ciclo similar de 3 semanas activas y 1 semana de reposo.

Anticonceptivos sólo de progestina

En la actualidad están disponibles varios agentes para la anticoncepción sólo con progesterona, con eficacia teórica de 99%. Las preparaciones específicas incluyen la "minipill", dosis bajas de progestinas (p. ej., 350 μg de noretindrona) tomadas diariamente sin interrupción; implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel para la acción anticonceptiva a largo plazo (p. ej., hasta 5 años); o 68 mg de etonogestrel para anticoncepción que dura 3 años y suspensiones cristalinas de MPA para inyección intramuscular de 104 mg o 150 mg de fármaco. Cada uno proporciona anticoncepción efectiva por 3 meses.

Dispositivos intrauterinos

Dos sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel (IUS), con dosis distintas, están disponibles en Estados Unidos. El LNg20 contiene 52 mg de levonorgesterol, que se libera inicialmente a una velocidad de 20 μg/día y disminuye de forma gradual a 10-14 μg/día, después de 5 años. Un IUS LNg, más pequeño, está disponible para mujeres con una cavidad uterina pequeña, o con estenosis cervical, y puede provocar menos dolor con la inserción. El LNg14 contiene 13.5 mg de levonorgesterol que, al comienzo, se libera a una velocidad de 14 μg/día y disminuye a 5 μg/día, después de 3 años. Un DIU de cobre, TCu380A, también está disponible en Estados Unidos y contiene 380 mm² de cobre y está aprobado para un uso de 10 años. El TCu380A puede preferirse a un IUS de LNg, en mujeres que desean un método anticonceptivo a largo plazo, desean evitar las hormonas exógenas y los efectos secundarios hormonales, y también que puedan usar como anticonceptivos de emergencia.

Mecanismo de acción

Combinación de anticonceptivos orales

Los anticonceptivos orales combinados actúan evitando la ovulación. Las mediciones directas de los niveles de hormona en plasma indican que los niveles de LH y FSH están suprimidos, el aumento de LH en medio del ciclo está ausente, los niveles de esteroides endógenos están disminuidos y la ovulación no ocurre. Aunque se puede demostrar que cualquiera de los componentes por sí solo ejerce estos efectos en ciertas situaciones, la combinación disminuye sinérgicamente los niveles de gonadotropina en plasma y suprime la ovulación de forma más consistente que cada uno de ellos por sí solos.

Dadas las múltiples acciones de los estrógenos y las progestinas en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario durante el ciclo menstrual, es muy probable que varios efectos contribuyan al bloqueo de la ovulación.

Las acciones hipotalámicas de los esteroides juegan un papel importante en el mecanismo de la acción anticonceptiva oral. La progesterona disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH. Debido a que la frecuencia adecuada de pulsos de LH es esencial para la ovulación, es posible que este efecto de la progesterona desempeñe un papel importante en la acción anticonceptiva de estos agentes.

Probablemente los múltiples efectos hipofisiarios de los componentes de estrógeno y progestina contribuyan a la acción anticonceptiva oral. Los anticonceptivos orales parecen disminuir la respuesta hipofisiaria a la GnRH. Los estrógenos también suprimen la liberación de FSH de la hipófisis durante la fase folicular del ciclo menstrual, y este efecto parece contribuir a la falta de desarrollo folicular en los usuarios de anticonceptivos orales. El componente de progestina también puede inhibir la oleada de LH inducida por estrógenos a mitad del ciclo. Otros efectos pueden contribuir, en menor medida, a la extraordinaria eficacia de los anticonceptivos orales. El tránsito del esperma, el óvulo y el óvulo fertilizado, son importantes para establecer el embarazo, y es probable que los esteroides afecten el transporte en las trompas de Falopio. En el cuello uterino, los efectos de la progestina también pueden producir una mucosidad espesa y viscosa para reducir la penetración de los espermatozoides y en el endometrio para producir un estado que no es receptivo a la implantación. Sin embargo, es difícil evaluar cuantitativamente las contribuciones de estos efectos porque los medicamentos bloquean la ovulación de manera muy efectiva.

Anticonceptivos sólo de progestina

Las píldoras de progestina y los implantes de levonorgestrel son muy eficaces pero sólo bloquean la ovulación en 60-80% de los ciclos. Se cree que su eficacia se debe, en gran medida, a un engrosamiento del moco cervical que disminuye la penetración de los espermatozoides, y a alteraciones endometriales que afectan la implantación, tales efectos locales explican la eficacia de los IUD que liberan progestinas. Se cree que las inyecciones de depósito de MPA ejercen efectos similares, pero también producen niveles plasmáticos del fármaco lo suficientemente altos como para evitar la ovulación en casi todos los pacientes, presumiblemente al disminuir la frecuencia de los pulsos de GnRH.

Dispositivos intrauterinos

Si bien el beneficio anticonceptivo del IUS LNg se atribuye a los efectos de alteraciones de mucosas y endometriales mediadas por progestina, el mecanismo anticonceptivo del IUD de cobre está relacionado con una reacción inflamatoria dentro del endometrio que afecta la viabilidad, la motilidad y la fertilización.

Efectos adversos

Combinación de anticonceptivos orales

Los efectos adversos de los anticonceptivos hormonales tempranos caen en varias categorías, principalmente: efectos cardiovasculares, que incluyen hipertensión, infarto de miocardio, apoplejía hemorrágica o isquémica, trombosis venosa y embolia; cánceres de mama, hepatocelular y cervical; y una serie de efectos endocrinos y metabólicos. El consenso actual es que las preparaciones de dosis baja presentan riesgos mínimos para la salud en mujeres que no tienen factores de riesgo como la predisposición, y estos medicamentos también proporcionan muchos efectos beneficiosos (Burkman et al., 2004).

Efectos cardiovasculares. La cuestión de los efectos secundarios cardiovasculares ha sido reexaminada para los nuevos anticonceptivos orales de dosis baja (Burkman et al., 2004). Para las no fumadoras, sin otros factores de riesgo como la hipertensión o la diabetes, no hay un aumento significativo en el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular. Hay un aumento de 28% en el riesgo relativo de tromboembolia venosa, pero el aumento absoluto estimado es muy pequeño porque la incidencia de estos eventos, en mujeres sin otros factores de predisposición, es baja (p. ej., aproximadamente la mitad de las asociadas al riesgo de tromboembolia venosa en el embarazo). El riesgo aumenta, de modo significativo, en las mujeres que fuman o que tienen otros factores que predisponen a la trombosis o al tromboembolismo (Castelli, 1999). Los estudios epidemiológicos posteriores a la comercialización, indicaron que las mujeres que usan anticonceptivos transdérmicos tienen una exposición al estrógeno superior a la esperada y un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso. Los anticonceptivos orales combinados, de dosis iniciales altas causaron hipertensión en 4-5% de las mujeres normotensas y aumentaron la presión arterial en 10-15% de las personas con hipertensión preexistente. Esta incidencia es mucho menor con las preparaciones de dosis bajas más recientes, y la mayoría de los cambios informados en la presión arterial no son significativos. Los estrógenos aumentan la HDL sérica y disminuyen los niveles de LDL, y las progestinas tienden a tener el efecto opuesto. Estudios recientes de varias preparaciones de dosis bajas no han encontrado cambios significativos en el colesterol sérico total o en los perfiles de lipoproteínas, aunque se han informado aumentos leves en los triglicéridos.

Cáncer. Teniendo en cuenta los efectos estimulantes del crecimiento de los estrógenos, existe la preocupación desde hace tiempo, de que los anticonceptivos orales puedan aumentar la incidencia de cánceres de endometrio, cuello uterino, ovario, mama y de otros tipos. Estas preocupaciones se intensificaron, todavía más, a finales de la década de 1960, mediante informes de cambios endometriales causados por anticonceptivos orales secuenciales, que desde entonces se han eliminado del mercado en Estados Unidos. Sin embargo, ahora está claro, que no existe una asociación generalizada entre el uso de anticonceptivos orales y el cáncer (Burkman et al., 2004; Westhoff, 1999).

La evidencia epidemiológica sugiere que el uso de anticonceptivos orales combinados puede aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino en dos veces aproximadamente, pero sólo en usuarias a largo plazo (>5 años) con infección persistente por el virus del papiloma humano (Moodley, 2004).

Se han recibido informes de aumentos en la incidencia de adenomas hepáticos y carcinoma hepatocelular en usuarias de anticonceptivos orales. Las estimaciones actuales indican que hay una duplicación en el riesgo de cáncer de hígado, después de 4-8 años de uso. Sin embargo, estos son cánceres raros, y los aumentos absolutos son pequeños.

La principal preocupación actual, sobre los efectos cancerígenos de los anticonceptivos orales, se centra en el cáncer de mama. El riesgo de cáncer de mama en mujeres en edad de procrear es muy bajo, y las usuarias actuales de anticonceptivos orales en este grupo tienen un aumento muy pequeño en el riesgo relativo de 1.1-1.2, dependiendo de otras variables. Este pequeño aumento no se ve afectado sustancialmente por la duración del uso, la dosis o el tipo de componente, la edad del primer uso o la paridad. Es importante destacar que, 10 años después de la interrupción del uso de anticonceptivos orales, no hay diferencia en la incidencia de cáncer de mama entre consumidoras y no consumidoras de estos anticonceptivos. Además, los cánceres de mama, diagnosticados en mujeres que alguna vez usaron anticonceptivos orales, tienen más probabilidades de ser localizados en el seno y, por tanto, más fáciles de tratar (Westhoff, 1999).

Los anticonceptivos orales, combinados, disminuyen la incidencia de cáncer de endometrio en 50%, un efecto que dura 15 años después de que se suspenden las píldoras. Se cree que esto se debe a la inclusión de un progestágeno, que se opone a la proliferación inducida por estrógenos, a lo largo de todo el ciclo de 21 días de administración. Estos agentes, también disminuyen la incidencia de cáncer de ovario. Se acumulan datos de que el uso de anticonceptivos orales disminuye el riesgo de cáncer colorrectal (Fernandez et al., 2001).

Efectos metabólicos y endocrinos. Los efectos de los esteroides sexuales sobre el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina son complejos (Godsland, 1996) y pueden diferir entre los agentes de la misma clase (p. ej., las 19-norprogestinas). Los primeros estudios con altas dosis de anticonceptivos orales informaron intolerancia a la glucosa, estos efectos han disminuido a medida que se han reducido las dosis de esteroides, y los anticonceptivos combinados de dosis bajas actuales incluso pueden mejorar la sensibilidad a la insulina. De manera similar las progestinas en dosis altas en los anticonceptivos orales inicialmente utilizados elevaban la LDL y reducían los niveles de HDL, pero las preparaciones modernas de dosis bajas no producen perfiles lipídicos desfavorables (Sherif, 1999). También han habido informes periódicos de que los anticonceptivos orales aumentan la incidencia de la enfermedad de la vesícula biliar, pero cualquier efecto de este tipo parece ser débil y limitado a las usuarias de muy largo plazo (Burkman et al., 2004).

El componente estrogénico de los anticonceptivos orales puede aumentar la síntesis hepática de varias proteínas séricas, incluidas las que se unen a hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides sexuales. Aunque los mecanismos de retroalimentación fisiológica por lo generalajustan la síntesis hormonal para mantener los niveles hormonales "libres" normales, estos cambios pueden afectar la interpretación de las pruebas de función endocrina, que miden los niveles totales de hormonas plasmáticas y pueden requerir ajustes de dosis en pacientes que reciben reemplazo hormonal tiroideo.

El etinilestradiol presente en los anticonceptivos orales parece causar un aumento dependiente de la dosis en varios factores séricos, que se conoce que aumentan la coagulación. Sin embargo, en las mujeres sanas que no fuman se presenta un aumento en la actividad fibrinolítica, que ejerce un efecto contrario, por lo que en general hay un efecto mínimo sobre el equilibrio hemostático. Este efecto compensatorio se ve disminuido en las fumadoras (Fruzzetti, 1999).

Efectos misceláneos. En algunos individuos se producen náuseas, edema y dolor de cabeza leve, y su uso puede precipitar cefaleas migrañosas más graves en una fracción más pequeña de mujeres. Algunos pacientes pueden experimentar sangrado intermenstrual, durante el ciclo de 21 días, cuando se toman las píldoras activas. La hemorragia por abstinencia puede no ocurrir en una pequeña fracción de mujeres durante el periodo de 7 días de descanso, lo que provoca confusión sobre un posible embarazo. Se cree que el acné y el hirsutismo están mediados por la actividad androgénica de las 19-norprogestinas.

Anticonceptivos sólo de progestinas

Los episodios de manchado irregular e impredecible, y de sangrado intermenstrual, son el efecto adverso más frecuente y la principal razón por la que las mujeres abandonan el uso de los tres tipos de anticonceptivos de progestina sola. Con el tiempo disminuye la incidencia de estos episodios de sangrado.

No hay evidencias que indiquen que las preparaciones de "minipíldoras" elaboradas sólo con progestina, aumenten los eventos tromboembólicos, que se cree que están relacionados con el componente estrogénico de las preparaciones combinadas. El acné puede ser un problema, debido a la actividad androgénica de las preparaciones que contienen noretindrona. Estas preparaciones pueden ser atractivas para las madres lactantes porque no disminuyen la lactancia, al igual que los productos que contienen estrógenos.

El dolor de cabeza es el efecto adverso más comúnmente reportado del MPA de depósito. También se han informado cambios de humor y aumento de peso, pero no se cuenta con estudios clínicos controlados de estos efectos. Muchos estudios han encontrado disminuciones en los niveles de HDL y aumentos en los niveles de LDL, y ha habido varios informes de disminución de la densidad ósea. Estos efectos pueden ser causados por la reducción de los estrógenos endógenos, debido a que el MPA de depósito es particularmente efectivo para disminuir los niveles de gonadotropinas. Debido al tiempo requerido para eliminar completamente el medicamento, el efecto anticonceptivo de este agente puede permanecer entre 6 y 12 meses después de la última inyección.

Los medicamentos sólo de progesterona se han asociado con una disminución de la densidad mineral ósea, como se observa en una advertencia de recuadro negro en la etiqueta del producto. Los adolescentes y las mujeres más jóvenes que no han alcanzado la densidad ósea máxima pueden estar particularmente en riesgo, aunque los datos sugieren que la densidad ósea se revierte bastante rápido a los niveles anteriores al tratamiento después del cese de la medicación.

Los implantes de noretindrona pueden estar asociados con infección, irritación local, dolor en el sitio de inserción y rara vez, expulsión de los insertos. Han sido reportados dolor de cabeza, aumento de peso y cambios de humor; el acné se ve en algunos pacientes. La ovulación ocurre bastante poco después de la eliminación del implante, alcanzando 50% en 3 meses y casi 90% en 1 año.

Dispositivos intrauterinos

Los dispositivos intrauterinos por lo general son bien tolerados, aunque pueden ocurrir complicaciones relacionadas con el dispositivo y efectos secundarios relacionados con la progestina. La expulsión del dispositivo es mayor en el primer año y se ha informado en un 3-6% de mujeres con un LNg20 y un 3.2% en mujeres con un LNg14. La mala posición del dispositivo, que se extiende hacia el miometrio o el canal endocervical, ocurre en 10% de las mujeres y se asocia con una colocación difícil, distorsión uterina y obesidad. No todos los dispositivos mal posicionados necesitan ser eliminados, ya que esta condición a menudo es asintomática y no compromete la eficacia anticonceptiva del dispositivo.

La perforación uterina en el momento de la inserción del IUD se complica aproximadamente, en una por cada 1 000 inserciones. Los síntomas de perforación pueden incluir dolor pélvico y sangrado, aunque las perforaciones a menudo son asintomáticas. Se prefiere la extracción quirúrgica del IUD para minimizar las complicaciones graves relacionadas con las adherencias o la perforación del intestino, la vejiga o los vasos sanguíneos.

La enfermedad inflamatoria pélvica es infrecuente en el momento de la inserción (1-10 por cada 1 000 mujeres sometidas a inserción) y después de la inserción (1.4 por cada 1 000 mujeres después de la inserción). Las infecciones en el momento de la inserción o 1 mes después por lo general están relacionadas con nuevas infecciones de transmisión sexual. El LNg20 se asocia con un menor riesgo de EIP debido al engrosamiento del moco cervical. Se puede intentar el tratamiento con antibióticos por vía oral, y el empeoramiento de las infecciones se debe tratar con antibióticos intravenosos y con la extracción del IUD.

Los embarazos ectópicos e intrauterinos rara vez ocurren con un IUD in situ. Los embarazos intrauterinos, con un IUD in situ, tienen un mayor riesgo de resultados adversos para el embarazo, tanto si el IUD se deja en su lugar o se retira. La decisión de dejar el IUD en su lugar o eliminarlo, durante el embarazo, debe individualizarse en función de la historia obstétrica de la mujer, el trimestre en que se diagnostica y la dificultad anticipada de extraer el IUD.

Si bien las complicaciones relacionadas con los dispositivos son infrecuentes, los efectos secundarios relacionados con la progestina son comunes. El sangrado irregular en los primeros 3-6 meses, después de la inserción, y la amenorrea al cabo de 1 año, después de la inserción, son comunes. Las quejas de efectos secundarios como hirsutismo, acné, cambio de peso, náuseas, dolor de cabeza, cambios de humor y sensibilidad en los senos están relacionadas con los efectos sistémicos del levonorgestrel y son la razón más común de discontinuación (aproximadamente, 12% de las mujeres con LNg20). El IUD de cobre puede ser una alternativa para las mujeres que descontinúan el LNg IUS debido a los efectos secundarios hormonales, pero se asocia con sangrado intermenstrual y aumento de su volumen.

Contraindicaciones

Los anticonceptivos orales modernos, por lo general, se consideran seguros en la mayoría de las mujeres sanas, sin embargo, estos agentes pueden contribuir a la incidencia e intensidad de enfermedades cardiovasculares, tromboembólicas o malignas, en particular si otros factores de riesgo están presentes. Las contraindicaciones para el uso combinado de contraceptivos orales son las siguientes: presencia o antecedentes de enfermedad tromboembólica, enfermedad cerebrovascular, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria o hiperlipidemia congénita; carcinoma de mama conocido o sospechado, carcinoma del tracto reproductivo femenino; sangrado vaginal anormal no diagnosticado; embarazo conocido o sospechado y tumores hepáticos pasados o presentes, o función hepática alterada. El riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves es particularmente marcado en mujeres de más de 35 años que fuman mucho (p. ej., >15 cigarrillos por día), en tales pacientes están contraindicados incluso los anticonceptivos orales de dosis bajas.

Otras contraindicaciones relativas incluyen: dolores de cabeza por migraña, hipertensión, diabetes mellitus, ictericia obstructiva del embarazo o uso previo de anticonceptivos orales y enfermedad de la vesícula biliar. Si se planifica una cirugía electiva, muchos médicos recomiendan suspender los anticonceptivos orales durante varias semanas a 1 mes, para minimizar la posibilidad de tromboembolia después de la cirugía. Estos agentes deben usarse con precaución en mujeres con diabetes gestacional o con fibromas uterinos previos, y en tales casos deben utilizarse por lo general las píldoras de dosis bajas.

Los anticonceptivos únicamente de progestina, están contraindicados en presencia de sangrado vaginal no diagnosticado; enfermedad hepática benigna o maligna y evidencia o sospecha de cáncer de mama.

Los criterios de elegibilidad médica de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, en Estados Unidos, enumeran todos los IUD que contienen progestina como categoría 2, para la historia de tromboembolismo venoso, lo que significa una condición para la cual las ventajas de utilizar este método comúnmente superan los riesgos. Las contraindicaciones de los IUD para distorsión uterina grave son: infección pélvica activa y hemorragia uterina anormal no explicada. El IUD de cobre debe evitarse en las mujeres con enfermedad de Wilson o alergia al cobre.

Beneficios de salud no anticonceptivos

Los anticonceptivos orales reducen de modo significativo la incidencia de cáncer de ovario y endometrio, al cabo de los 6 meses de uso y la incidencia disminuye 50%, después de 2 años de uso. Las inyecciones de depósito MPA también reducen sustancialmente la incidencia de cáncer uterino. Este efecto protector persiste hasta 15 años, después de suspender el uso de anticonceptivos orales. Estos agentes también disminuyen la incidencia de quistes ováricos y de enfermedad fibroquística benigna de la mama.

Los anticonceptivos orales tienen importantes beneficios relacionados con la menstruación en muchas mujeres. Éstos incluyen menstruación más regular; disminución de la pérdida de sangre menstrual y menos anemia por deficiencia de hierro, y disminución de la frecuencia de dismenorrea. También hay una menor incidencia de PID y embarazos ectópicos, y la endometriosis puede mejorarse. Algunas mujeres también pueden obtener estos beneficios con anticonceptivos solamente de progestina. Hay sugerencias de que el MPA puede mejorar los parámetros hematológicos, en mujeres con enfermedad de células falciformes (Cullins, 1996).

Desde una perspectiva puramente estadística, la regulación de la fertilidad por contraceptivos orales, es mucho más segura que el embarazo o el parto para la mayoría de las mujeres, incluso sin considerar los beneficios adicionales para la salud de estos agentes.

Además de la prevención efectiva del embarazo, el LNg20 reduce la dismenorrea y la pérdida de sangre menstrual. Un año después de la inserción, el 30-40% de las mujeres experimenta amenorrea. El LNg20 también se puede usar para prevenir y tratar la hiperplasia endometrial, aunque es necesario un seguimiento estrecho, ya que el adenocarcinoma endometrial se ha producido en los usuarios de LNg20. Si bien el LNg14 es eficaz para prevenir el embarazo, se sabe menos sobre sus beneficios no anticonceptivos.

Contracepción poscoital

La anticoncepción poscoital (o de emergencia) está indicada en casos de falla mecánica de dispositivos de barrera o en circunstancias de relaciones sexuales sin protección (Cheng et al., 2008). Debido a que es menos efectivo que los regímenes anticonceptivos orales estándar, no pretende ser un método anticonceptivo regular. Los mecanismos de acción de los anticonceptivos poscoitales no se comprenden completamente, pero su eficacia no puede explicarse sólo por la inhibición de la ovulación. Otros posibles mecanismos de acción incluyen sus efectos sobre la función y supervivencia de los gametos y sobre la implantación. Estos agentes no afectan los embarazos establecidos.

Un IUD de cobre es más efectivo que los anticonceptivos orales de emergencia y puede proporcionar prevención continua de embarazo. El IUD de cobre se puede insertar dentro de 5-7 días después de un acto desprotegido, tras de una prueba de embarazo negativa.

Los moduladores selectivos del receptor de la progesterona (PRM), como el ulipristal, están aprobados como anticonceptivos de emergencia, y son efectivos hasta 120 horas después del coito sin protección. La mifepristona, en dosis orales que van de 10 a 50 mg cuando se toma dentro de los cinco días posteriores a la relación sexual sin protección, también se puede usar, pero no está aprobada por la FDA.

El plan B, que contiene dos tabletas de progestina levonorgestrel (0.75 mg cada uno), se comercializa, específicamente para la anticoncepción poscoital y en Estados Unidos las mujeres mayores de 18 años pueden obtenerlo sin receta médica. El tratamiento es más efectivo si la primera dosis se toma dentro de las 72 h, posteriores al coito, seguida de una segunda dosis 12 h después; una dosis única de 1.5 mg, dentro de las 72 h posteriores al coito, parece ser igualmente efectiva.

Interrupción del embarazo

Si la anticoncepción no se utiliza o falla, se puede usar mifepristona (RU-486) o metotrexato (50 mg/m² por vía intramuscular u oral) para terminar un embarazo no deseado en entornos fuera de los centros quirúrgicos. A continuación, se administra una PG para estimular las contracciones uterinas y expulsar el embrión desprendido; en Estados Unidos, las PG usadas incluyen dinoprostona (PGE₂) administrada por vía vaginal, o el misoprostol del análogo de PGE₁, administrado por vía oral o vaginal; ambos se usan con este propósito sin que estén aprobados para ello por la FDA. Las PG usadas en otros países incluyen la sulprostona análoga de PGE₂, y el gemeprost análogo de PGE₁.

La mifepristona (600 mg) está aprobada por la FDA para la terminación del embarazo, dentro de los 49 días posteriores al inicio del último periodo menstrual de la mujer. El misoprostol análogo de PGE₁ sintético (400 μg) se administra por vía oral 48 h después; la administración vaginal es también efectiva pero no está aprobada por la FDA. El aborto completo usando este procedimiento excede el 90%; cuando la interrupción del embarazo falla o está incompleta, se requiere intervención quirúrgica. Otros regímenes publicados incluyen dosis más bajas de mifepristona (200 o 400 mg) y diferentes intervalos entre la mifepristona y el misoprostol. Finalmente, las dosis repetidas de misoprostol solo (p. ej., 800 μg por vía vaginal o sublingual, cada 3 horas, o cada 12 horas para tres dosis) también han sido eficaces en entornos donde la mifepristona no está disponible. La hemorragia vaginal sigue a la terminación del embarazo y típicamente dura de 1 a 2 semanas, pero rara vez (en 0.1% de los pacientes) es lo suficientemente grave como para requerir una transfusión de sangre. Un alto porcentaje de mujeres también experimenta dolor abdominal y calambres uterinos, náuseas, vómitos y diarrea secundaria a la PG. La isquemia e infarto de miocardio han sido reportados en asociación con sulprostona y gemeprost.

Debido a que la mifepristona conlleva el riesgo de infecciones graves –a veces fatales– y hemorragias después de su uso para el aborto con medicamentos, se ha agregado una advertencia de cuadro negra a la etiqueta del producto. El choque séptico fulminante asociado con las infecciones por Clostridium sordellii puede ser el resultado de los efectos combinados de la infección uterina y la inhibición de la acción de los glucocorticoides por la mifepristona (Cohen et al., 2007). Los pacientes que desarrollan síntomas y signos de infección, en especial leucocitosis marcada, incluso sin fiebre, deben ser tratados agresivamente con antibióticos efectivos contra organismos anaerobios como Clostridium sordellii (p. ej., penicilina, ampicilina, un macrólido, clindamicina, tetraciclina o metronidazol).

Inducción de la maduración sexual

Tratamiento con estrógenos en la carencia del desarrollo ovárico

En varias afecciones (p. ej., el síndrome de Turner), los ovarios no se desarrollan y la pubertad no se produce. La terapia con estrógenos, en el momento apropiado, replica los eventos de la pubertad, y los andrógenos (capítulo 45) o la hormona del crecimiento (capítulo 42), se pueden usar en concomitancia para promover el crecimiento normal. Aunque los estrógenos y los andrógenos promueven el crecimiento óseo, también aceleran la fusión epifisiaria, y su uso prematuro puede dar como resultado una altura final más corta.

Los tipos de estrógenos utilizados y los regímenes de tratamiento pueden variar según el país o las preferencias individuales. Los ejemplos incluyen estrógenos conjugados, 0.3-1.25 mg; 17β-estradiol micronizado, 0.5-2.0 mg; etinilestradiol, 5-20 μg, y 17β-estradiol transdérmico, 25-50 μg. Para lograr un desarrollo mamario óptimo, el tratamiento se inicia usualmente con una dosis baja de estrógeno (p. ej., estrógenos conjugados a una dosis inicial de 0.3 mg/día, o etinilestradiol a 5 μg/día) en pacientes entre las edades de 10 y 12 años, o inmediatamente, si el diagnóstico se hace después de esta edad. Después de 3-6 meses, la dosificación se aumenta (p. ej., 0.9-1.25 mg/día de estrógenos conjugados o 20 μg/día de etinilestradiol). Una vez que esto se logra, se agrega al régimen una progestina (p. ej., medroxiprogesterona, 10 mg/día, o progesterona micronizada, 200-400 μg/día) durante 12 días por cada ciclo, para optimizar el desarrollo mamario y permitir menstruaciones cíclicas, evitando así la hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de cáncer uterino. Una vez que se establecen las menstruaciones, muchos médicos cambiarán a una píldora anticonceptiva oral de dosis baja estándar, o incluso pueden usar una formulación de ciclo extendido.

La baja estatura, una característica universal del síndrome de Turner no mosaico o quimérico, por lo general se trata con la hormona de crecimiento humano, a menudo junto con un andrógeno como la oxandrolona (véase capítulo 45). El inicio del tratamiento con hormona de crecimiento humana y andrógeno, y retrasar la aparición de la terapia con estrógenos por lo general produce una mejor respuesta de crecimiento. Las dosis para el tratamiento hormonal de crecimiento en este contexto son más altas que las de los niños con deficiencia de hormona de crecimiento (p. ej., 67 μg/kg/día, véase el capítulo 42 para un análisis adicional de la terapia de reemplazo de hormona de crecimiento).

Inducción de la ovulación

La infertilidad (es decir, la incapacidad de concebir después de 1 año de relaciones sexuales sin protección) afecta, aproximadamente, a 10-15% de las parejas en las naciones desarrolladas, y su incidencia es cada vez mayor a medida que más mujeres optan por retrasar el embarazo hasta periodos posteriores de su vida. La causa de la infertilidad se atribuye en principio a la mujer, en alrededor de un tercio de los casos; al hombre en aproximadamente un tercio y a ambos en cerca de un tercio.

La anovulación representa aproximadamente 50% de la infertilidad femenina y es el foco principal de las intervenciones farmacológicas, utilizadas para lograr la concepción. Aunque una historia de sangrado cíclico regular es una fuerte evidencia presuntiva para la ovulación, la evaluación de los niveles de LH urinaria con un kit de predicción de la ovulación, o la medición de los niveles séricos de progesterona durante la fase lútea, proporcionan información más definitiva. La evaluación de la anovulación puede revelar PCOS, trastornos tiroideos, hiperprolactinemia o hipogonadismo, pero la causa suele ser idiopática.

Se han usado varios enfoques para estimular la ovulación en mujeres anovulatorias. A menudo se adopta un enfoque gradual, que en principio utiliza tratamientos más simples y menos costosos, seguido de regímenes más complejos y costosos si la terapia inicial no tiene éxito.

Clomifeno

El citrato de clomifeno fue revisado previamente en este capítulo. Un régimen típico suele ser de 50 mg/día, vía oral, durante 5 días consecutivos, comenzando entre los días 2 y 5 del ciclo, en mujeres que tienen sangrado uterino espontáneo, o después de una hemorragia inducida por la abstinencia de progesterona, en mujeres que no lo hacen. Si este régimen no induce la ovulación, la dosis de clomifeno se aumenta primero a un máximo de 100 mg/día −aprobado por la FDA−, y posiblemente a niveles más altos de 150 o 200 mg/día. Aunque el clomifeno es eficaz en 75% de las mujeres para inducir la ovulación, sólo se produce un embarazo exitoso en 40-50% de las que ovulan. Esto se ha atribuido a la inhibición de la acción de los estrógenos en el endometrio porque el clomifeno produce un ambiente que no es óptimo para la fertilización o la implantación.

Inhibidores de aromatasa

Los inhibidores de aromatasa (p. ej., letrozol, 2.5-7.5 mg/día durante 5 días, se inician típicamente el día 3 del ciclo) inducen el desarrollo de folículos, al inhibir la biosíntesis de estrógenos, disminuyendo la retroalimentación negativa de estrógenos y aumentando los niveles de FSH y el desarrollo de folículos. Al comparar el letrozol y el clomifeno para la inducción de la ovulación en mujeres con PCOS e infertilidad, el letrozol se asoció con una mayor tasa de embarazo y nacidos vivos (Legro et al., 2014). El letrozol se ha asociado con menos efectos secundarios de deprivación estrógenica (sofocos, cambios de humor) y, posiblemente, menos gestaciones multifetales que el clomifeno.

Gonadotropinas

Las preparaciones de gonadotropinas, disponibles para uso clínico, se detallan en el capítulo 42. Las gonadotropinas están indicadas para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias con hipogonadismo hipogonadotrópico secundario a la disfunción hipotalámica o hipofisiaria. Las gonadotropinas también se utilizan para inducir la ovulación en mujeres con PCOS que no responden a clomifeno.

Dado el marcado aumento en las complicaciones maternas y fetales, asociado con la gestación multifetal, el objetivo de la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias es inducir la formación y la ovulación de un solo folículo dominante. Generalmente, si hay dos folículos presentes, se aceptará el mayor riesgo de gestación gemelar.

Como se muestra en la figura 44-6, un régimen típico para la inducción de la ovulación es administrar 75 iu de FSH, diariamente en "dosis baja, protocolo de incremento gradual". La dosis se ajusta en función del aumento de estradiol y de la tasa de crecimiento de folicular, según se determine por los niveles de estradiol y ultrasonografía transvaginal. Si se inducen tres o más folículos maduros, se puede iniciar el tratamiento con gonadotropina y se puede usar la anticoncepción de barrera para evitar así el embarazo multifetal.

Para completar la maduración folicular e inducir la ovulación, se administra hCG (5 000-10 000 IU), 1 día después de la última dosis de gonadotropina. Luego se intenta la fertilización de los ovocitos ya sea por cópula o por inseminación intrauterina, 36 h después de la administración de hCG.

La inducción gonadotrópica también se utiliza para la estimulación ovárica, en combinación con la IVF (figura 44-6, Macklon et al., 2006). En este contexto, se administran dosis mayores de FSH (típicamente 225-300 IU/día) para inducir la maduración de ovocitos múltiples (lo ideal, al menos 5 y hasta 20) que se pueden recuperar para la IVF. Para evitar el aumento de LH y la posterior luteinización prematura de los folículos ováricos, las gonadotropinas se administran por lo general en conjunto con un agonista o un antagonista de GnRH. La duración del protocolo de IVF se basa en el brote inicial de la secreción de gonadotropina, que se produce en respuesta a los agonistas de GnRH. En el protocolo largo, el agonista se inicia en la fase lútea del ciclo anterior (por lo general, en el día 21 del ciclo), y luego se mantiene hasta el momento de la inyección de hCG para inducir la ovulación. Alternativamente, en el protocolo "destello", el agonista de GnRH se inicia el día 2 del ciclo (acto seguido al comienzo de la menstruación), y las inyecciones de gonadotropina se agregan 1 día después. En el "protocolo corto" del antagonista de GnRH, el antagonista puede usarse para inhibir la secreción de LH endógena, y es típico que se inicie después de que se inicia el reclutamiento folicular. Los regímenes actuales incluyen la inyección diaria con una dosis de 0.25 mg (ganirelix o cetrorelix) comenzando en el quinto o sexto día de la estimulación con gonadotropina, o una dosis única de 3 mg de cetrorelix administrado el día 8 o 9 de la última fase folicular. La maduración folicular adecuada demora comúnmente de 8 a 12 días después de iniciada la terapia con gonadotropina.

Usando protocolos largos o cortos, se administra hCG (a dosis típicas de 5 000-10 000 IU de producto derivado de orina, o 250 μg de hCG recombinante) para inducir el desarrollo final de ovocitos, y los óvulos maduros se recuperan de los folículos preovulatorios 36 h después. Los óvulos se recuperan mediante aspiración transvaginal, guiada por ultrasonido y se fertilizan in vitro con esperma (IVF) o mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides; uno o dos embriones se transfieren luego al útero, 3-5 días después de la fecundación.

Debido a los efectos inhibidores de los agonistas o antagonistas de la GnRH sobre los gonadotropos de la hipófisis, no se produce la secreción de LH que normalmente sostiene el cuerpo lúteo después de la ovulación. Las inyecciones repetidas de hCG mientras se mantiene el cuerpo lúteo pueden aumentar el riesgo de OHSS. Por tanto, los regímenes estándares de IVF suelen proporcionar reemplazo exógeno de progesterona para mantener al feto hasta que la placenta adquiera la capacidad biosintética para asumir esta función; los regímenes incluyen progesterona en aceite (50-100 mg/día, por vía intramuscular) o progesterona micronizada (180-300 mg dos veces al día, por vía vaginal). Las preparaciones vaginales que contienen 100 o 90 mg de progesterona micronizada están aprobadas para ser administradas dos o tres veces al día como parte de la IVF.

Además de las complicaciones concomitantes de la gestación multifetal, el principal efecto secundario del tratamiento con gonadotropinas es el OHSS. Se cree que este evento, potencialmente, mortal, es el resultado del aumento de la secreción ovárica de sustancias que aumentan la permeabilidad vascular, y se caracteriza por la rápida acumulación de líquido en la cavidad peritoneal, el tórax e incluso, el pericardio. Los síntomas y signos incluyen dolor o distensión abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, disnea, oliguria y agrandamiento de los ovarios en la ecografía. El OHSS puede conducir a hipovolemia, alteraciones electrolíticas, síndrome de dificultad respiratoria aguda, eventos tromboembólicos y disfunción hepática.

En un esfuerzo por minimizar el OHSS, en pacientes con riesgo, la FSH se puede retener por un día o dos. La razón de este enfoque es que los folículos más grandes se vuelven relativamente independientes de las gonadotropinas y, por tanto, continuarán madurando, mientras que los folículos más pequeños experimentan atresia en respuesta a la privación de gonadotropinas. De manera alternativa, se puede inducir aumento de LH endógena con un agonista de GnRH, durante un protocolo corto de antagonista de GnRH, lo que casi elimina la incidencia de OHSS, al evitar el uso de hCG para desencadenar la maduración de los ovocitos.

Los efectos potencialmente nocivos de las gonadotropinas han sido debatidos. Algunos estudios han sugerido que las gonadotropinas están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de ovario, pero esta conclusión es controvertida (Brinton et al., 2005).

Sensibilizadores de insulina

El síndrome de ovario poliquístico afecta a 4-7% de las mujeres en edad reproductiva y es la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria. Dado que los pacientes con PCOS a menudo presentan hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, los sensibilizadores a la insulina, como la metformina, han sido evaluados por sus efectos sobre la ovulación y la fertilidad (véase capítulo 47). Aunque varios ensayos pequeños sugirieron que la metformina aumenta la ovulación en comparación con el placebo en pacientes con PCOS, un ensayo no logró demostrar un efecto significativo de la metformina sobre la fertilidad (Legro et al., 2007); la metformina fue menos efectiva que el clomifeno para inducir la ovulación, promover la concepción o mejorar las tasas de nacidos vivos, y no hubo beneficio de combinar metformina con clomifeno en los nacidos vivos, excepto posiblemente en mujeres resistentes al clomifeno. Por tanto, excepto en las mujeres que presentan intolerancia a la glucosa, el consenso es que la metformina, por lo general, no debe utilizarse para la inducción de la fertilidad en mujeres con PCOS (Thessaloniki ESHRE/ASRM-PCOS Consensus Workshop Group, 2008).

Las tiazolidinedionas también han sido evaluadas por su capacidad para inducir la ovulación en pacientes con PCOS, pero no se utilizan para esta indicación, dado que el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva e isquemia miocárdica.

Hipertensión inducida por el embarazo/preeclampsia

La hipertensión afecta hasta 10% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos

Se cree que la hipertensión que precede al embarazo, o se manifiesta antes de las 20 semanas de gestación, coincide considerablemente con la patogénesis de la hipertensión esencial. Estas pacientes parecen estar en mayor riesgo de diabetes gestacional y necesitan un control cuidadoso. En contraste, la hipertensión inducida por el embarazo o preeclampsia por lo general se presenta después de 20 semanas de gestación como una hipertensión de nuevo inicio con proteinuria (>300 mg de proteína urinaria/24 h). Se cree que la preeclampsia involucra factores derivados de la placenta que afectan la integridad vascular y la función endotelial en la madre, causando así edema periférico, disfunción: renal, hepática y en casos graves, convulsiones. La hipertensión crónica es un factor de riesgo establecido para la preeclampsia. El panel de consenso recomendó la iniciación de la terapia con medicamentos en mujeres con una presión arterial diastólica >105 mm Hg o una presión arterial sistólica >160 mm Hg. Si se produce una preeclampsia intensa con hipertensión marcada y evidencia de daño en el órgano final, entonces la interrupción del embarazo por parto del bebé es el tratamiento de elección, siempre que el feto esté lo suficientemente maduro para sobrevivir fuera del útero. Si el bebé es muy prematuro, se puede emplear la hospitalización y la farmacoterapia, en un esfuerzo para permitir una mayor maduración fetal en el útero.

En las mujeres embarazadas no se deben usar varios fármacos que son empleados comúnmente para la hipertensión en pacientes no embarazadas (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina), debido a la evidencia inequívoca de efectos adversos en el feto. Muchos expertos suministrarán al paciente el agonista alfa-adrenérgico de acción central α-metildopa (250 mg dos veces al día) (categoría B de la FDA), que rara vez se utiliza para la hipertensión en pacientes no embarazadas. También se pueden utilizar otros medicamentos con evidencia de seguridad razonable (categoría C), incluyendo la combinación α₁-selectivo, β-no selectivo antagonista adrenérgico labetalol (100 mg dos veces al día), y el bloqueador del canal del Ca²⁺ nifedipina (30 mg una vez al día).

Si la preeclampsia grave o el parto inminente requieren hospitalización, la presión arterial puede controlarse de forma aguda con hidralazina (5 o 10 mg por vía intravenosa o intramuscular, con dosis repetidas a intervalos de 20 minutos, dependiendo de la respuesta de la presión arterial) o labetalol (20 mg por vía intravenosa, con aumento de la dosis a 40 mg al cabo de 10 minutos, si el control de la presión arterial es inadecuado). Además de recibir medicamentos para el control de la presión arterial, las mujeres con preeclampsia grave o que tienen manifestaciones del CNS (p. ej., dolor de cabeza, trastornos visuales o estado mental alterado) se tratan como pacientes hospitalizados con sulfato de magnesio, según su eficacia documentada en la prevención de convulsiones y la carencia de efectos adversos en la madre o el bebé. Tal tratamiento también debe considerarse para las mujeres posparto con manifestaciones del CNS: ∼20% de los episodios de eclampsia ocurren en las mujeres después de 48 horas del parto.

Prevención o detención del parto prematuro

Alcance del problema y etiología

El nacimiento prematuro, definido como el parto antes de las 37 semanas de gestación, se produce en más de 10% de los embarazos en Estados Unidos y está aumentando en frecuencia; esta situación se asocia con complicaciones significativas, como el síndrome de dificultad respiratoria neonatal, la hipertensión pulmonar y la hemorragia intracraneal.

Aunque no se entienden completamente los factores de riesgo para el trabajo de parto prematuro incluyen la gestación multifetal, la ruptura prematura de las membranas, la infección intrauterina y la insuficiencia placentaria. Cuanto más prematuro sea el bebé, mayor será el riesgo de complicaciones, lo que provocará esfuerzos para prevenir o interrumpir el trabajo de parto prematuro.

El objetivo terapéutico en el trabajo de parto prematuro es retrasar el parto para que la madre pueda ser transportada a un establecimiento regional especializado en la atención de bebés prematuros, y se puedan administrar agentes de apoyo; tales tratamientos de soporte incluyen glucocorticoides para estimular la maduración pulmonar fetal (véase capítulo 46) y antibióticos (p. ej., eritromicina, ampicilina), para disminuir la frecuencia de la infección neonatal con Streptococcus β-hemolítico del grupo B. En base a las preocupaciones sobre los efectos nocivos de la terapia con antibióticos, es esencial que los antibióticos no se administren de forma indiscriminada a todas las mujeres que se considera que tienen trabajo de parto prematuro, sino que se reserven para aquellos casos con ruptura prematura de las membranas y evidencia de infección.

Prevención del trabajo de parto prematuro: terapia con progesterona

Los niveles de progesterona en algunas especies disminuyen considerablemente en asociación con el trabajo de parto, mientras que la administración de progesterona inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias, y retrasa la maduración cervical. Por tanto, la progesterona y sus derivados se han recomendado, desde hace mucho tiempo, para disminuir el inicio del trabajo de parto prematuro en mujeres con mayor riesgo, debido a un parto prematuro previo. A pesar de la considerable controversia, los ensayos aleatorios recientes han revivido el interés en este enfoque. Se ha demostrado que el caproato de hidroxiprogesterona, administrado por inyección intramuscular en una dosis de 250 mg por semana, reduce el nacimiento prematuro en alrededor de un tercio en mujeres con un nacimiento prematuro anterior. Se ha demostrado que la administración vaginal de progesterona (200 mg cada noche) reduce el parto prematuro verificado mediante una ecografía en mujeres con acortamiento cervical a mitad del trimestre. El papel de la progesterona para la prevención del parto prematuro en gestaciones múltiples es controvertido.

Terapia tocolítica para el parto pretérmino establecido

La inhibición de las contracciones uterinas del trabajo de parto prematuro, o tocólisis, ha sido un enfoque de terapia (Simhan y Caritis, 2007). Aunque los agentes tocolíticos retrasan el parto en aproximadamente 80% de las mujeres, ni previenen los nacimientos prematuros ni mejoran efectos adversos del feto, como el síndrome de dificultad respiratoria.

Los agentes tocolíticos específicos incluyen agonistas del receptor β-adrenérgico, MgSO₄, bloqueadores de los canales del Ca²⁺, inhibidores de la COX, antagonistas de los receptores de oxitocina y donadores de NO. Los mecanismos de acción de estos agentes se ilustran en la figura 44-7.

Los agonistas del receptor β-adrenérgico relajan el miometrio, activando la cascada de señalización cíclica AMP-PKA que fosforila e inactiva la MLCK, una enzima clave en la contracción uterina. La ritodrina, un agonista β₂ selectivo, se desarrolló específicamente como un relajante uterino y sigue siendo el único fármaco tocolítico que ha obtenido la aprobación de la FDA; fue retirado voluntariamente del mercado de Estados Unidos. La terbutalina, que está autorizada por la FDA para el asma, se ha utilizado sin aprobación para este propósito, y se puede administrar por vía oral, subcutánea o intravenosa. La terbutalina puede retrasar el nacimiento, pero sólo durante las primeras 48 h de tratamiento, y se asocia con una serie de efectos adversos para la madre como taquicardia, hipotensión y edema pulmonar.

De forma similar, los bloqueadores de los canales del Ca²⁺ inhiben el flujo de Ca²⁺, a través de canales del Ca²⁺ sensibles a voltaje activados por despolarización, en la membrana plasmática, evitando de ese modo la activación de MLCK y la estimulación de la contracción uterina. La nifedipina, el bloqueador de los canales del Ca²⁺ comúnmente utilizado para este propósito, puede administrarse por vía parenteral u oral. En comparación con los agonistas adrenérgicos β₂, la nifedipina tiene más probabilidades de mejorar los resultados fetales y es menos probable que cause efectos secundarios maternos.

Con base en el papel de las PG en la contracción uterina, se han utilizado inhibidores de la COX (p. ej., indometacina) para inhibir el trabajo de parto prematuro, y algunos datos sugieren que pueden reducir el número de partos prematuros. Debido a que también pueden inhibir la función plaquetaria e inducir el cierre del conducto arterioso en el útero, estos inhibidores no deben emplearse en embarazos a término (o en embarazos superiores a las 32 semanas de gestación, cuando el riesgo de complicaciones graves de la prematuridad es relativamente menor). Los tratamientos cortos (<72 h) presentan menos riesgo de alteración de la circulación en el feto.

A pesar de numerosos ensayos clínicos, no se ha establecido la superioridad de ninguna terapia, y ninguno de los fármacos ha demostrado definitivamente mejorar el resultado fetal.

Iniciación del trabajo de parto

La inducción del parto está indicada cuando el riesgo que se percibe de continuar el embarazo para la madre o el feto excede los riesgos del parto o la inducción farmacológica.

Prostaglandinas y maduración cervical

Las prostaglandinas desempeñan papeles clave en el parto (véase capítulo 37). Por lo que PGE₁, PGE₂ y PGF_2α se utilizan para facilitar el trabajo de parto, al promover la maduración y la dilatación del cuello uterino. Se pueden administrar por vía oral o por administración local (por vía vaginal o intracervical). La capacidad de ciertas PG para estimular las contracciones uterinas, también las convierte en agentes valiosos en la terapia de la hemorragia posparto.

Las preparaciones disponibles incluyen dinoprostona (PGE₂), que está aprobada por la FDA para facilitar la maduración cervical. La dinoprostona está formulada como un gel para administración intracervical mediante una jeringa, con una dosis de 0.5 mg o como inserto vaginal (pesario) con una dosis de 10 mg, este último está diseñado para liberar PGE₂ activa, a una velocidad de 0.3 mg/h durante 12 horas, y debe eliminarse al inicio del trabajo de parto o 12 horas después de la inserción. No deben usarse más de tres dosis en un periodo de 24 horas. La dinoprostona no debe ser utilizada en mujeres con antecedentes de asma, glaucoma o infarto de miocardio. El principal efecto adverso es la hiperestimulación uterina, que se puede revertir más rápidamente removiendo el inserto vaginal con la cinta adhesiva.

El misoprostol, un derivado sintético de PGE₁ (véase capítulo 38), se usa sin indicación, ya sea por vía oral o vaginal, para inducir la maduración cervical; las dosis típicas son 100 μg (por vía oral) o 25 μg (por vía vaginal). Una ventaja del misoprostol en este entorno es su considerablemente menor costo. Los efectos adversos incluyen hiperestimulación uterina y en raras ocasiones, ruptura uterina. El misoprostol debe suspenderse por al menos 3 h antes de iniciar el tratamiento con oxitocina.

Oxitocina

La estructura y fisiología de la oxitocina se analizan en el capítulo 42. Esta sección presenta los usos terapéuticos de la oxitocina en obstetricia, que incluyen la inducción del trabajo de parto; el aumento del trabajo de parto que no progresa, y la profilaxis o tratamiento de la hemorragia posparto. Aunque muy utilizada, la oxitocina se agregó recientemente a una lista de medicamentos "que conllevan un mayor riesgo de daño" (Clark et al., 2009), su papel y aplicaciones específicas en Estados Unidos permanecen abiertos al debate. Por tanto, es esencial una revisión cuidadosa de las indicaciones apropiadas para la administración de oxitocina, la atención a la dosis y el progreso del parto durante la inducción.

Trabajo de inducción

La oxitocina es el fármaco de elección para la inducción del trabajo de parto, para este fin se administra por infusión intravenosa una solución, de preferencia diluida, a través de una bomba de infusión. Los protocolos actuales comienzan con una dosis de oxitocina de 6 mIU/min, seguida por un aumento de la dosis según sea necesario hasta 40 mIU/min. La hiperestimulación uterina debe evitarse, sin embargo, en caso de que ocurra como pueden evidenciarlo contracciones demasiado frecuentes (más de cinco contracciones en un intervalo de 10 minutos) o el desarrollo de tetania uterina, en donde la infusión de oxitocina debe suspenderse de inmediato. Debido a que la t_1/2 de la oxitocina intravenosa es relativamente corta (12-15 minutos), los efectos de hiperestimulación de la oxitocina se disiparán bastante rápido, después que la infusión se interrumpa. A partir de entonces, la infusión se puede reiniciar con la mitad de la dosis que produjo la hiperestimulación y se incrementará con precaución según se tolere.

Debido a su similitud estructural con la vasopresina, la oxitocina en dosis más altas activa el receptor de vasopresina V₂ y tiene efectos antidiuréticos. Si los fluidos hipotónicos (p. ej., dextrosa en agua) se infunden con demasiada liberalidad, la intoxicación con agua puede provocar convulsiones, coma, e incluso la muerte. También se han observado acciones vasodilatadoras de la oxitocina, particularmente a altas dosis que pueden provocar hipotensión y taquicardia refleja. La anestesia profunda quizá exagere el efecto hipotensor de la oxitocina, al prevenir la taquicardia refleja.

Aumento del trabajo de parto disfuncional

La oxitocina también se usa cuando el parto espontáneo no avanza a un ritmo aceptable. Para aumentar las contracciones hipotónicas en el trabajo de parto disfuncional, una velocidad de infusión de 10 mIU/min es suficiente; las dosis superiores a 40 mIU/min rara vez son eficaces cuando fallan las concentraciones más bajas. Al igual que con la inducción del parto, las posibles complicaciones de la sobrestimulación uterina incluyen el trauma de la madre o el feto, debido al paso forzado a través de un órgano dilatado incompleto, ruptura uterina y oxigenación fetal comprometida, a causa de la disminución de la irrigación uterina.

La menopausia se refiere al cese permanente de los periodos menstruales (es decir, >12 meses), como resultado de la pérdida de la actividad folicular ovárica que ocurre generalmente cuando las mujeres tienen entre 45 y 60 años. La disminución de los niveles de estradiol produce una variedad de síntomas y signos, que incluyen alteraciones vasomotoras (sofocos o ruborización), sudoración, irritabilidad, alteraciones del sueño y atrofia de los tejidos dependientes de estrógenos. Además, las mujeres posmenopáusicas corren un mayor riesgo de osteoporosis, fracturas óseas y enfermedad coronaria, y experimentan una mayor pérdida de memoria y otras dificultades cognitivas.

Estrógenos

Los estrógenos se usan con mayor frecuencia para tratar las alteraciones vasomotoras ("sofocos") en mujeres posmenopáusicas. Otros beneficios importantes son la mejora de los efectos de la atrofia urogenital; una menor incidencia de cáncer de colon y la prevención de la pérdida ósea. Una variedad de preparaciones, incluyendo oral, transdérmica y vaginal, están disponibles. Independientemente de los medicamentos específicos seleccionados, el tratamiento debe usar la dosis y la duración mínimas para alcanzar el punto final terapéutico deseado.

En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, se incluye una progestina para prevenir el cáncer de endometrio. El MPA se usa en Estados Unidos, pero se prefiere la progesterona micronizada; la noretindrona y el norgestrel/levonorgestrel también se usan, comúnmente. A las mujeres sin útero se les administra estrógeno solo. La terapia hormonal posmenopáusica y la anticoncepción son los usos más frecuentes de las progestinas.

Los dos principales usos de los estrógenos son para MHT y como componentes de anticonceptivos orales combinados, y las consideraciones farmacológicas para su uso y los medicamentos específicos, y las dosis utilizadas, difieren en estos entornos. Históricamente, los estrógenos equinos conjugados han sido los agentes más comunes para el uso posmenopáusico (0.625 mg/día). Al contrario, la mayoría de los anticonceptivos orales combinados actualmente en uso, emplean 20-35 μg/día de etinilestradiol. Estas preparaciones difieren ampliamente en sus potencias orales (p. ej., una dosis de 0.625 mg de estrógenos conjugados, por lo general, se considera equivalente a 5-10 μg de etinilestradiol). Por tanto, la dosis "efectiva" de estrógeno, utilizada para MHT, es menor que en los anticonceptivos orales cuando se considera la potencia. Además, en las últimas dos décadas, las dosis de estrógenos empleados en ambos entornos, han disminuido sustancialmente. Los efectos adversos de las dosis de 20 a 35 μg que ahora se usan por lo común tienen una incidencia y gravedad menores que las informadas en estudios anteriores (p. ej., con anticonceptivos orales que contenían 50-150 μg de etinilestradiol o mestranol).

Terapia de hormonas para la menopausia

Los beneficios establecidos de la terapia con estrógeno, en mujeres posmenopáusicas, incluyen la mejora de los síntomas vasomotores; la prevención de las fracturas óseas y la atrofia urogenital.

Síntomas vasomotores

La disminución de la función ovárica en la menopausia se asocia con síntomas vasomotores en la mayoría de las mujeres. Los sofocos característicos pueden alternar sensaciones de frío, sudoración inapropiada y (con menos frecuencia) parestesias. El tratamiento con estrógenos es específico, y es la farmacoterapia más eficaz para estos síntomas (Belchetz, 1994). Si el estrógeno está contraindicado o no es deseable, se pueden considerar otras opciones. El MPA puede proporcionar cierto alivio de los síntomas vasomotores para ciertos pacientes, y el agonista adrenérgico α₂ la clonidina, disminuye los síntomas vasomotores en algunas mujeres, presumiblemente al bloquear el flujo de salida del CNS regulando el flujo sanguíneo a los vasos cutáneos. En muchas mujeres los sofocos disminuyen en varios años; cuando se prescribe para este fin, la dosis y la duración del uso de estrógenos debe ser, por tanto, el mínimo necesario para proporcionar alivio.

Osteoporosis

La osteoporosis es un trastorno del esqueleto, asociado con la pérdida de masa ósea (capítulo 48). El resultado es un adelgazamiento y debilitamiento de los huesos, y una mayor incidencia de fracturas, en particular fracturas de compresión de las vértebras y fracturas por traumatismos mínimos de la cadera y la muñeca. La frecuencia y gravedad de estas fracturas, y sus complicaciones asociadas (p. ej., muerte y discapacidad permanente) son un problema importante de salud pública, en especial a medida que la población continúa envejeciendo. La osteoporosis es una indicación para la terapia con estrógenos, que claramente es eficaz para disminuir la incidencia de fracturas. Sin embargo, debido a los riesgos asociados con el uso de estrógenos, se debe considerar el uso de primera línea de otros medicamentos, como los bisfosfonatos (capítulo 48). La mayoría de las fracturas, en el periodo posmenopáusico, ocurre en mujeres sin antecedentes de osteoporosis, y los estrógenos son los agentes más eficaces disponibles para la prevención de fracturas en cualquier parte del cuerpo en dichas mujeres (Anderson et al., 2004; Rossouw et al., 2002).

Los estrógenos actúan en principio para disminuir la reabsorción ósea; en consecuencia, los estrógenos son más efectivos para prevenir que para restaurar la pérdida ósea (Belchetz, 1994; Prince et al., 1991). Los estrógenos son más efectivos si se inicia el tratamiento antes de que ocurra una pérdida ósea significativa, y sus efectos beneficiosos máximos requieren un uso continuo; la pérdida de hueso se reanuda cuando el tratamiento se suspende. Una dieta adecuada con una ingesta adecuada de Ca²⁺ y vitamina D y ejercicio con pesas, aumenta los efectos del tratamiento con estrógenos.

Sequedad vaginal y atrofia urogenital

La pérdida de tejido que recubre la vagina o la vejiga conduce a una variedad de síntomas, en muchas mujeres posmenopáusicas (Robinson y Cardozo, 2003). Estos incluyen sequedad y prurito vaginal, dispareunia; hinchazón de los tejidos en la región genital, dolor durante la micción, urgencia urinaria, frecuencia e incontinencia urinaria repentina o inesperada. Cuando los estrógenos se utilizan únicamente para el alivio de la atrofia vulvar y vaginal se puede considerar la administración local, mediante formulaciones, de crema vaginal, dispositivo de anillo o tabletas.

Enfermedad cardiovascular

La incidencia de enfermedades cardiovasculares es baja en mujeres premenopáusicas, aumentando con rapidez después de la menopausia, y los estudios epidemiológicos mostraron consistentemente una asociación entre el uso de estrógenos y la reducción de la enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas. Los estrógenos producen un perfil favorable de lipoproteínas; promueven la vasodilatación; inhiben la respuesta a la lesión vascular y reducen la aterosclerosis. Sin embargo, los estrógenos promueven la coagulación y los eventos tromboembólicos. Estudios prospectivos, aleatorizados, han indicado de forma inesperada, que la incidencia de enfermedad cardiaca y accidente cerebrovascular en mujeres posmenopáusicas mayores, tratadas con estrógenos conjugados y progestina se incrementó inicialmente, aunque la tendencia se revirtió con el paso del tiempo (Grady et al., 2002; Rossouw et al., 2002). La terapia combinada de estrógeno y progestina se asocia con una disminución de los ataques cardiacos en mujeres más jóvenes.

Otros efectos terapéuticos

Muchos otros cambios ocurren en mujeres posmenopáusicas, incluyendo un adelgazamiento general de la piel; cambios en la uretra, la vulva y los genitales externos; y una variedad de cambios, que incluyen dolor de cabeza, fatiga y dificultad para concentrarse. La falta crónica de sueño creada por los sofocos y otros síntomas vasomotores, puede ser factor contribuyente. El reemplazo de estrógenos puede ayudar a aliviar o disminuir algunos de éstos, a través de acciones directas (p. ej., mejora de los síntomas vasomotores) o efectos secundarios, que resultan en una mejor sensación de bienestar (Belchetz, 1994). La WHI demostró que un estrógeno conjugado en combinación con un progestágeno reduce el riesgo de cáncer de colon en alrededor de la mitad de las mujeres posmenopáusicas (Rossouw et al., 2002).

Regímenes de hormonas para la menopausia

En las décadas de 1960 y 1970, hubo un aumento en la terapia de reemplazo de estrógenos o ERT (es decir, estrógenos solos) en mujeres posmenopáusicas, principalmente para reducir los síntomas vasomotores, la vaginitis y la osteoporosis. Alrededor de 1980, los estudios epidemiológicos indicaron que este tratamiento aumentó la incidencia de carcinoma endometrial. Esto condujo al uso de terapia de reemplazo hormonal (HRT), incluyendo una progestina para limitar la hiperplasia endometrial relacionada con el estrógeno. Cuando esté indicada la HRT posmenopáusica, debe incluir tanto un estrógeno como una progestina para mujeres con útero (Belchetz, 1994). Para las mujeres que se han sometido a una histerectomía, el carcinoma endometrial no es una preocupación, y el estrógeno solo evita los posibles efectos nocivos de las progestinas.

Los estrógenos conjugados y el MPA se han usado históricamente, de modo más común en los regímenes hormonales de la menopausia, aunque estradiol, estrona y estriol se han usado como estrógenos; noretindrona, norgestimato levonorgestrel, noretisterona y progesterona también se han utilizado ampliamente (en especial en Europa). Se han usado varios regímenes "continuos" o "cíclicos", los últimos regímenes incluyen días libres de medicamentos. Un examen de un régimen cíclico es el siguiente: 1) administración de un estrógeno durante 25 días; 2) adición de MPA durante los últimos 12-14 días de tratamiento con estrógenos, y 3) 5-6 días sin tratamiento hormonal, durante el cual la hemorragia, por suspensión del tratamiento ocurre normalmente debido a la degradación y desprendimiento del endometrio. La administración continua de estrógeno combinado con progestina, no conduce a la excreción endometrial periódica y recurrente, pero puede causar manchado o sangrado intermitente, en especial durante el primer año de uso. Otros regímenes incluyen un progestágeno de forma intermitente (p. ej., cada 3 meses), pero la seguridad endometrial a largo plazo de estos regímenes aún no se ha establecido firmemente. Los estrógenos conjugados, más MPA administrados como dosis fija diaria, y los estrógenos conjugados, administrados durante 28 días más; MPA administrado durante 14 de 28 días, son formulaciones de combinación ampliamente utilizadas. Otros productos de combinación disponibles en Estados Unidos son etinilestradiol más acetato de noretindrona, estradiol más noretindrona, estradiol y norgestimato, y estradiol y drospirenona. Por lo general, las dosis y los regímenes se ajustan empíricamente en función del control de los síntomas; la aceptación del paciente de los patrones de sangrado u otros efectos adversos.

Otra consideración farmacológica es la ruta de administración de estrógenos. La administración oral expone al hígado a mayores concentraciones de estrógenos que la administración transdérmica, y puede aumentar la SHBG, otras globulinas de unión, el angiotensinógeno y, posiblemente, el contenido de colesterol de la bilis. El estrógeno transdérmico parece causar cambios benéficos más pequeños en los perfiles de LDL y HDL (∼50% de los observados con vía oral) (Walsh et al., 1994).

La tibolona es muy utilizada en Estados Unidos para el tratamiento de los síntomas vasomotores y la prevención de la osteoporosis, pero actualmente no está aprobada. El compuesto original en sí está desprovisto de actividad, pero se metaboliza de forma selectiva en tres metabolitos que tienen acciones predominantemente estrogénicas, progesterogénicas y androgénicas. La incidencia de este medicamento sobre las fracturas, el cáncer de mama y los efectos a largo plazo, aún no se han establecido (Modelska y Cummings, 2002).

Independientemente del agente o régimen específico para lograr un objetivo terapéutico apropiado, la MHT con estrógenos debe usar la dosis más baja y la duración necesaria más corta.

Reacciones adversas

El uso de estrógenos sin oposición para el tratamiento hormonal, en mujeres posmenopáusicas, aumenta el riesgo de carcinoma endometrial cinco a 15 veces (Shapiro et al., 1985). Este aumento del riesgo puede prevenirse si una progestina se coadministra con el estrógeno (Pike et al., 1997), lo cual se aplica en la actualidad como una práctica estándar.

El vínculo entre el uso de estrógeno, o estrógeno-progestina, y el cáncer de mama es motivo de gran preocupación. Los resultados de dos grandes ensayos clínicos aleatorios de estrógeno/progestina y estrógeno solamente (es decir, las dos armas de WHI), en mujeres posmenopáusicas establecieron de manera evidente un aumento pequeño pero significativo en el riesgo de cáncer de mama en los estudios CEE+MPA (CEE, conjugated equine estrogens, estrógenos equinos conjugados) (Anderson et al., 2004; Rossouw et al., 2002). En el estudio WHI, CEE+MPA se asoció con un aumento del riesgo relativo de cáncer de mama en 25%, el aumento absoluto en los casos atribuibles de enfermedad fue de seis por cada 1 000 mujeres, y requirió tres o más años de tratamiento. En las mujeres sin útero que recibieron CEE solo, el riesgo relativo de cáncer de mama en realidad se redujo en 23%, y la estrecha disminución apenas alcanzó significancia estadística. Curiosamente, la incidencia de cáncer de colon se redujo 26% en el ensayo WHI.

El Estudio de Millón de Mujeres (MWS, Million Women Study) en el Reino Unido fue un estudio poblacional, más que un ensayo clínico (Beral et al., 2003). Se encuestó a más de 1 millón de mujeres aproximadamente, la mitad había recibido algún tipo de tratamiento hormonal, y la mitad nunca había usado este tipo de tratamiento. Las que recibieron una combinación de estrógeno-progesterona tenían un riesgo relativo incrementado de cáncer de mama invasivo de grado 2, y las que recibían sólo estrógeno tenían un riesgo relativo aumentado de 1.3, pero el aumento en los casos atribuibles reales de la enfermedad fue, una vez más, pequeño.

Tanto los datos WHI como MWS son consistentes con estudios anteriores, que indican que el componente progestágeno (p. ej., medroxiprogesterona) combinado con HRT juega un papel importante en este aumento del riesgo de cáncer de mama (Ross et al., 2000; Schairer et al., 2000). Es significativo destacar que aunque los datos a largo plazo no se han acumulado para los ensayos de WHI, los datos disponibles sugieren que el exceso de riesgo de cáncer de mama, asociado con el uso de hormonas menopáusicas parece disminuir 5 años después de suspender el tratamiento. Por tanto, la HRT se prescribe a menudo durante 5 años o menos para mitigar los sofocos, y es probable que tenga un efecto mínimo sobre el riesgo de cáncer de mama.

Históricamente se pensaba que las acciones cancerígenas de los estrógenos estaban relacionadas con sus efectos tróficos. Sin embargo, si los catecol-estrógenos, en especial los 4-hidroxicatecoles, se convierten en semiquinonas o quinonas antes de la "inactivación" por COMT, la generación de ROS puede causar daño químico directo a las bases de ADN (Yue et al., 2003). A este respecto, el CYP1B1, que tiene actividad específica estrógeno-4-hidroxilasa, está presente en tejidos tales como el útero, el seno, el ovario y la próstata, que a menudo dan lugar a cánceres que responden a la hormona.

Efectos metabólicos y cardiovasculares

Aunque pueden elevar ligeramente los triglicéridos en plasma, los estrógenos tienen en general efectos favorables sobre los genes de las lipoproteínas plasmáticas. Sin embargo, la adición de progestinas puede reducir las acciones favorables de los estrógenos. Los estrógenos aumentan los niveles de colesterol en la bilis y causan un aumento relativo de dos a tres veces, de la enfermedad de la vesícula biliar. Actualmente las dosis recetadas de estrógenos, por lo general, no aumentan el riesgo de hipertensión, y los estrógenos que interactúan con el receptor ERβ comúnmente reducen la presión sanguínea.

Muchos estudios y ensayos clínicos sugirieron que la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas, reduciría el riesgo de enfermedad cardiovascular en 35-50% (Manson y Martin, 2001). Sin embargo, dos ensayos clínicos recientes y estandarizados no han encontrado tal protección. El estudio HERS hizo seguimiento a mujeres con CHD establecida, y descubrió que el estrógeno más una progestina aumentaba el riesgo relativo de infarto de miocardio no fatal, o muerte por CHD dentro del primer año de tratamiento, pero no hubo un cambio general en 5 años (Hulley et al., 1998). El seguimiento de HERS II no encontró un cambio general en la incidencia de CHD después de 6.8 años del tratamiento (Grady et al., 2002). En mujeres sin CHD existente (pruebas WHI), tratadas con un estrógeno más progestina, se observaron efectos protectores, pero sólo cuando se inició el reemplazo hormonal dentro de los primeros 10 años de la menopausia (Rossouw et al., 2002).

Sin embargo, está claro que los estrógenos orales aumentan el riesgo de enfermedad tromboembólica en mujeres sanas y en mujeres con enfermedad cardiovascular preexistente (Grady et al., 2000). El aumento en el riesgo absoluto es pequeño pero significativo. En la WHI, por ejemplo, una combinación de estrógeno y progestina condujo a un aumento en ocho casos atribuibles de accidente cerebrovascular por cada 10 000 mujeres mayores, y un aumento similar en la embolia pulmonar (Rossouw et al., 2002). Este último se observó, de modo más especíco, en mujeres que fumaban cigarrillos.

Efectos sobre la cognición

Varios estudios retrospectivos habían sugerido que los estrógenos tenían efectos beneficiosos sobre la cognición y retrasaban la aparición de la enfermedad de Alzheimer (Green y Simpkins, 2000). Sin embargo, el Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud para Mujeres (WHIMS, Women's Health Initiative Memory Study) de un grupo de mujeres de 65 años o más, reveló que el tratamiento con estrógeno y progestina estaba asociado al doble del número de mujeres diagnosticadas con probable demencia, y no se observó un beneficio global de la función cognitiva como resultado del tratamiento hormonal (Rapp et al., 2003; Shumaker et al., 2003).

Otros posibles efectos adversos

Las náuseas y los vómitos son una reacción inicial en algunas mujeres al tratamiento con estrógenos, pero estos efectos pueden desaparecer con el tiempo y pueden minimizarse al tomar los estrógenos con alimentos, o justo antes de dormir. Pueden presentarse sensación de plenitud y sensibilidad de los senos y edema, pero a veces esto puede atenuarse al disminuir la dosis.

Endometriosis

La endometriosis es un trastorno dependiente de los estrógenos, que se produce a partir del tejido endometrial ubicado ectópicamente fuera de la cavidad uterina (Farquhar, 2007). Afecta de forma predominante a las mujeres durante sus años reproductivos, con una prevalencia de 0.5-5% en mujeres fértiles, y de 25-40% en mujeres infértiles. Es común que el diagnóstico se realice a través de una laparoscopia, indicada ya sea por un dolor pélvico inexplicable (dismenorrea o dispareunia) o por infertilidad. Aunque se conoce poco, se cree que la infertilidad refleja la implicación de las trompas de Falopio con el proceso subyacente y, posiblemente, la maduración deteriorada del ovocito.

Debido a que la proliferación del tejido endometrial ectópico responde a las hormonas esteroides ováricas, muchos enfoques sintomáticos de la terapia apuntan a producir un estado relativamente hipoestrogénico. Los anticonceptivos orales combinados han sido el tratamiento de primera línea estándar de los síntomas de la endometriosis, y una amplia evidencia de ensayos de observación respalda su beneficio. Se cree que el mecanismo de acción predominante es la supresión de la secreción de gonadotropina, con la consiguiente inhibición de la biosíntesis de estrógenos. Las progestinas (p. ej., medroxiprogesterona, dienogest) también se han usado para promover la decidualización del tejido endometrial ectópico. El UIS levonorgestrel aprobado para la anticoncepción, también se ha utilizado para esta indicación y para la menorragia, sin contar con la aprobación para ello.

Los agonistas estables de GnRH pueden suprimir la secreción de gonadotropina y por tanto provocar la castración médica. Los fármacos que llevan una indicación para la endometriosis incluyen leuprolida, goserelina y nafarelina, otros agonistas de GnRH también pueden usarse sin que estén aprobados para este propósito (véase capítulo 42). Debido a la disminución significativa en la densidad ósea y a los síntomas de la abstinencia de estrógenos, se ha utilizado una terapia "complementaria" con una dosis baja de estrógenos sintéticos (p. ej., estrógenos equinos conjugados, 0.625-1.25 mg), o una dosis alta de progestina (p. ej., noretindrona, 5 mg) cuando la duración de la otra terapia ha excedido los 6 meses (Olive, 2008). El danazol, un andrógeno sintético que inhibe la producción de gonadotropinas mediante la inhibición por retroalimentación del eje hipofisiario-ovárico, también está aprobado por la FDA para la terapia de endometriosis. En la actualidad, rara vez, se usa debido a sus notables efectos adversos, incluidos el hirsutismo y la elevación de las transaminasas hepáticas. En Europa y otros lugares se ha empleado la antiprogestina gestrinona. En virtud de su capacidad para bloquear el paso terminal en la biosíntesis de estrógenos, se están investigando los inhibidores de aromatasa para tratar la endometriosis (revisado por Barbieri, 2008).

Hirsutismo

El hirsutismo, o el aumento del crecimiento del cabello en la distribución masculina, afecta aproximadamente 10% de las mujeres en edad reproductiva. Puede ser un proceso relativamente benigno e idiopático o parte de un trastorno más grave del exceso de andrógenos que incluye virilización manifiesta (aumento de la gravedad de la voz, aumento de la masa muscular, patrón de calvicie masculina, clitoromegalia) y a menudo se debe a tumores ováricos o suprarrenales. Las etiologías específicas asociadas con el hirsutismo incluyen hiperplasia suprarrenal congénita, PCOS y síndrome de Cushing. Después de excluir la patología grave, como una malignidad productora de esteroides, el tratamiento se vuelve en gran medida empírico (Martin et al., 2008).

La farmacoterapia está dirigida a disminuir la producción y acción de los andrógenos. La terapia inicial a menudo implica el tratamiento con una combinación de píldoras anticonceptivas orales que suprimen la secreción de gonadotropina y, por tanto, la producción de andrógenos ováricos. El estrógeno también aumenta la concentración de SHBG, disminuyendo así la concentración libre de testosterona. El efecto total de esta supresión puede tomar hasta 6-9 meses. Los agonistas de GnRH regulan negativamente la secreción de gonadotropina y también pueden usarse para suprimir la producción de esteroides ováricos.

En pacientes que no responden a la supresión ovárica, los esfuerzos para bloquear la acción de andrógenos pueden ser efectivos. La espironolactona, un antagonista de los receptores mineralocorticoides, y la flutamida (capítulo 45), inhibidor del receptor de andrógenos. En Europa y en otros lugares, la ciproterona (50-100 mg/día) se usa como un bloqueador de los receptores de andrógenos, a menudo en conjunto con una combinación de anticonceptivos orales. También es eficaz, la finasterida, un inhibidor de la isozima tipo 2 de 5α-reductasa, que bloquea la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. Los descendientes masculinos de mujeres que quedan embarazadas mientras toman alguno de estos inhibidores de andrógenos, corren el riesgo de una virilización alterada secundaria a una síntesis o acción de dihidrotestosterona (riesgo de embarazo categoría X de la FDA, véase "Apéndice I"). El ketoconazol antifúngico, que inhibe los esteroides hidroxilasas CYP (véanse capítulos 46 y 61), también puede bloquear la biosíntesis de andrógenos pero puede causar toxicidad hepática. La eflornitina tópica, un inhibidor de la ornitina descarboxilasa, se ha utilizado con cierto éxito para disminuir la tasa de crecimiento del vello facial.

Los enfoques no farmacológicos incluyen blanqueamiento, tratamientos depilatorios (p. ej., afeitado, tratamiento con productos químicos para eliminar el vello), o métodos que eliminan todo el folículo capilar (p. ej., depilación, electrólisis, ablación con láser).

Transición de género

En los últimos 10-20 años, los esteroides sexuales se han usado con más frecuencia en pacientes transgénero. Debido a que no se han realizado ensayos clínicos significativos, existe una gran variabilidad en los enfoques adoptados, tanto en pacientes transgénero de hombre a mujer, como de mujer a hombre. En general, los pacientes más jóvenes durante su adolescencia temprana, a menudo se mantienen alejados de la pubertad natural mediante el uso de agonistas de GnRH hasta que son mayores y lo suficientemente maduros como para estar seguros de su decisión. Una vez que se toma la decisión, en dependencia de si los pacientes son más jóvenes o mayores, los enfoques pueden ser innumerables, aunque siguen los mismos principios: 1) suprimir la producción endógena de esteroides sexuales y 2) promover las características físicas y mentales del género deseado.

Transiciones de hombre a mujer

El principal medicamento utilizado para la transición de hombre a mujer es alguna formulación de estrógeno, ya sea estradiol oral (2-6 mg diarios), estradiol transdérmico (0.1-0.4 mg cada 24 h), o estrógenos inyectables como valerato de estradiol o cipionato de estradiol (5-10 mg IM cada 2 semanas). Los efectos secundarios con estrógenos, incluida la trombosis y el cáncer de mama (no establecido en realidad, en pacientes transgénero de hombre a mujer) deben discutirse con los pacientes. Los niveles de estradiol en suero que deben alcanzarse por lo general están en el rango de 100-200 pg/mL. En muchos pacientes, el tratamiento con estrógenos sólo será suficiente para suprimir la producción endógena de andrógenos y, por tanto, los efectos mediados por los andrógenos, sin embargo, en pacientes donde esto no es posible, se pueden usar antiandrógenos, tales como espironolactona (100-400 mg diarios). Alternativamente, la producción endógena de andrógenos puede ser suprimida con agonistas de GnRH. La ventaja de usar antiandrógenos o agonistas de GnRH es que las dosis de estradiol, con frecuencia, pueden ser significativamente menores.

Transiciones de mujer a hombre

El medicamento principal utilizado en las transiciones de mujer a hombre es alguna formulación de andrógeno, ya sea inyectable, como enantato de testosterona o cipionato (50-100 mg por semana), o geles de andrógenos (25-100 mg de testosterona por día). Los niveles de andrógenos en plasma deben estar en el rango normal de los hombres (300-500 mg por día). Los efectos secundarios del exceso de andrógenos, incluyendo policitemia y anomalías lipídicas, deben discutirse y controlarse con todos los pacientes. En general, estas dosis de andrógenos son suficientes para suprimir la producción endógena de hormonas esteroides ováricas; sin embargo, si aun así se produce hemorragia uterina, los pacientes pueden tratarse con medroxiprogesterona de depósito (150 mg cada 3 meses) hasta que desaparezca el sangrado.

Reconocimiento

David S. Loose y George M. Stancel contribuyeron al presente capítulo en ediciones recientes de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.