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Anticoncepción hormonal
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Tipos de anticonceptivos hormonales
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Combinación de anticonceptivos orales
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En Estados Unidos, los agentes utilizados con mayor frecuencia son los anticonceptivos orales combinados, que contienen tanto un estrógeno como un progestágeno. Estos agentes vienen en una variedad de formulaciones y potencias (tabla 44-2). Por lo general, se considera que su eficacia teórica es 99.9%. En la práctica, las tasas de fracaso de los anticonceptivos orales, a un año, son algo mayores que 0.1% (tabla 44-3). Los anticonceptivos orales combinados están disponibles en muchas formulaciones. Casi todos contienen etinilestradiol como estrógeno y un derivado de 17α-alquil-19-nortestosterona como progestina. Las píldoras monofásicas, bifásicas o trifásicas se proporcionan generalmente en paquetes de 21 días (prácticamente todas las preparaciones vienen en paquetes de 28 días y las píldoras de los últimos 7 días contienen sólo ingredientes inertes). Para los agentes monofásicos, las cantidades fijas de estrógeno y progestina están presentes en cada píldora, que se toman a diario, durante 21 días, a esto sigue un periodo de 7 días sin píldoras. Las preparaciones bifásicas y trifásicas proporcionan dos o tres píldoras diferentes que contienen cantidades variables de ingredientes activos, que deben tomarse en diferentes momentos durante el ciclo de 21 días. Esto reduce la cantidad total de esteroides administrados y se aproxima más a las proporciones de estrógeno/progestina que ocurren durante el ciclo menstrual. Con estas preparaciones el sangrado menstrual predecible ocurre, generalmente, durante el periodo de "inactividad" de 7 días cada mes. Sin embargo, actualmente están disponibles varios anticonceptivos orales, en los que la supresión de progestina sólo se induce cada 3 meses.
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El contenido de estrógeno de las preparaciones actuales varía de 20 a 50 μg, la mayoría contiene 30-35 μg. Las preparaciones que contienen 35 μg o menos de un estrógeno se denominan generalmente píldoras de "baja dosis" o "modernas". La dosis de progestina es más variable debido a las diferencias en la potencia de los compuestos utilizados.
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Una preparación transdérmica de norelgestromina y etinilestradiol se comercializa para ser aplicada semanalmente en glúteos, abdomen, parte superior del brazo o torso, de forma consecutiva durante las primeras 3 semanas, seguidas de una semana libre de parches, para cada ciclo de 28 días. Para el anillo intravaginal que contiene etinilestradiol y etonogestrel, se emplea un ciclo similar de 3 semanas activas y 1 semana de reposo.
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Anticoncepción hormonal: una historia breve
Al comienzo del siglo XX, varios científicos europeos, entre ellos Beard, Prenant y Loeb, desarrollaron el concepto de que las secreciones del cuerpo lúteo suprimían la ovulación durante el embarazo. El fisiólogo austríaco Haberlandt produjo esterilidad temporal en roedores en 1927, al alimentarlos con extractos ováricos y placentarios, un claro ejemplo de anticonceptivo oral. En 1937, Makepeace y sus colegas demostraron que la progesterona pura bloqueaba la ovulación en conejos, y Astwood y Fevold encontraron un efecto similar en ratas en 1939.
En la década de 1950, Pincus, García y Rock descubrieron que la progesterona y las 19-norprogestinas impedían la ovulación en las mujeres. Irónicamente, este hallazgo surgió de sus intentos por tratar la infertilidad con combinaciones de estrógeno-progestina. Los hallazgos iniciales fueron que estos tratamientos bloquearon eficazmente la ovulación en la mayoría de las mujeres. Sin embargo, la preocupación por el cáncer y otros posibles efectos secundarios del estrógeno que usaron (como el DES) condujo al uso de una única progestina en sus estudios. Uno de los compuestos utilizados fue noretinodrel, y los primeros lotes de este compuesto se contaminaron con una pequeña cantidad de mestranol. Cuando se eliminó el mestranol, se observó que el tratamiento con noretinodrel puro, condujo a un aumento del sangrado intermenstrual y una inhibición menos consistente de la ovulación. El mestranol se reincorporó a la preparación, y esta combinación se empleó en el primer ensayo clínico a gran escala de anticonceptivos orales combinados.
Los estudios clínicos en la década de 1950 en Puerto Rico y Haití establecieron el éxito anticonceptivo, prácticamente completo, de la combinación noretinodrel/mestranol. A principios de 1961, Enovid (noretinodrel más mestranol, que ya no se comercializa en Estados Unidos) fue la primera "píldora" aprobada por la FDA para su uso como agente anticonceptivo en Estados Unidos, esto fue seguido en 1962 por la aprobación de Ortho-Novum (noretindrona más mestranol). En 1966, se disponía de numerosas preparaciones que usaban mestranol o etinilestradiol con una 19-norprogestina. En la década de 1960 se desarrollaron e introdujeron las minipíldoras, sólo de progestina, y las preparaciones inyectables de acción prolongada.
Millones de mujeres comenzaron a usar anticonceptivos orales y en la década de 1970, comenzaron a aparecer informes frecuentes de efectos adversos. El reconocimiento de que estos efectos secundarios eran dependientes de la dosis, y la constatación de que los estrógenos y las progestinas inhibían sinérgicamente la ovulación, condujo a la reducción de las dosis y al desarrollo de los llamados anticonceptivos de dosis baja o de segunda generación. El uso creciente de preparaciones bifásicas y trifásicas, a lo largo de la década de 1980, redujo aún más las dosis de esteroides. Es posible que las dosis utilizadas en la actualidad, sean las más bajas y proporcionen anticonceptivos confiables. En la década de 1990, los anticonceptivos orales de "tercera generación", que contienen progestinas con actividad androgénica reducida (p. ej., norgestimato y desogestrel), se volvieron disponibles en Estados Unidos, tras su uso en Europa. Actualmente, se cuenta con una variedad de formulaciones anticonceptivas, que incluyen píldoras, inyecciones, parches cutáneos, implantes subdérmicos, anillos vaginales y dispositivos intrauterinos que liberan hormonas.
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Anticonceptivos sólo de progestina
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En la actualidad están disponibles varios agentes para la anticoncepción sólo con progesterona, con eficacia teórica de 99%. Las preparaciones específicas incluyen la "minipill", dosis bajas de progestinas (p. ej., 350 μg de noretindrona) tomadas diariamente sin interrupción; implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel para la acción anticonceptiva a largo plazo (p. ej., hasta 5 años); o 68 mg de etonogestrel para anticoncepción que dura 3 años y suspensiones cristalinas de MPA para inyección intramuscular de 104 mg o 150 mg de fármaco. Cada uno proporciona anticoncepción efectiva por 3 meses.
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Dispositivos intrauterinos
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Dos sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel (IUS), con dosis distintas, están disponibles en Estados Unidos. El LNg20 contiene 52 mg de levonorgesterol, que se libera inicialmente a una velocidad de 20 μg/día y disminuye de forma gradual a 10-14 μg/día, después de 5 años. Un IUS LNg, más pequeño, está disponible para mujeres con una cavidad uterina pequeña, o con estenosis cervical, y puede provocar menos dolor con la inserción. El LNg14 contiene 13.5 mg de levonorgesterol que, al comienzo, se libera a una velocidad de 14 μg/día y disminuye a 5 μg/día, después de 3 años. Un DIU de cobre, TCu380A, también está disponible en Estados Unidos y contiene 380 mm2 de cobre y está aprobado para un uso de 10 años. El TCu380A puede preferirse a un IUS de LNg, en mujeres que desean un método anticonceptivo a largo plazo, desean evitar las hormonas exógenas y los efectos secundarios hormonales, y también que puedan usar como anticonceptivos de emergencia.
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Combinación de anticonceptivos orales
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Los anticonceptivos orales combinados actúan evitando la ovulación. Las mediciones directas de los niveles de hormona en plasma indican que los niveles de LH y FSH están suprimidos, el aumento de LH en medio del ciclo está ausente, los niveles de esteroides endógenos están disminuidos y la ovulación no ocurre. Aunque se puede demostrar que cualquiera de los componentes por sí solo ejerce estos efectos en ciertas situaciones, la combinación disminuye sinérgicamente los niveles de gonadotropina en plasma y suprime la ovulación de forma más consistente que cada uno de ellos por sí solos.
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Dadas las múltiples acciones de los estrógenos y las progestinas en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario durante el ciclo menstrual, es muy probable que varios efectos contribuyan al bloqueo de la ovulación.
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Las acciones hipotalámicas de los esteroides juegan un papel importante en el mecanismo de la acción anticonceptiva oral. La progesterona disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH. Debido a que la frecuencia adecuada de pulsos de LH es esencial para la ovulación, es posible que este efecto de la progesterona desempeñe un papel importante en la acción anticonceptiva de estos agentes.
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Probablemente los múltiples efectos hipofisiarios de los componentes de estrógeno y progestina contribuyan a la acción anticonceptiva oral. Los anticonceptivos orales parecen disminuir la respuesta hipofisiaria a la GnRH. Los estrógenos también suprimen la liberación de FSH de la hipófisis durante la fase folicular del ciclo menstrual, y este efecto parece contribuir a la falta de desarrollo folicular en los usuarios de anticonceptivos orales. El componente de progestina también puede inhibir la oleada de LH inducida por estrógenos a mitad del ciclo. Otros efectos pueden contribuir, en menor medida, a la extraordinaria eficacia de los anticonceptivos orales. El tránsito del esperma, el óvulo y el óvulo fertilizado, son importantes para establecer el embarazo, y es probable que los esteroides afecten el transporte en las trompas de Falopio. En el cuello uterino, los efectos de la progestina también pueden producir una mucosidad espesa y viscosa para reducir la penetración de los espermatozoides y en el endometrio para producir un estado que no es receptivo a la implantación. Sin embargo, es difícil evaluar cuantitativamente las contribuciones de estos efectos porque los medicamentos bloquean la ovulación de manera muy efectiva.
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Anticonceptivos sólo de progestina
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Las píldoras de progestina y los implantes de levonorgestrel son muy eficaces pero sólo bloquean la ovulación en 60-80% de los ciclos. Se cree que su eficacia se debe, en gran medida, a un engrosamiento del moco cervical que disminuye la penetración de los espermatozoides, y a alteraciones endometriales que afectan la implantación, tales efectos locales explican la eficacia de los IUD que liberan progestinas. Se cree que las inyecciones de depósito de MPA ejercen efectos similares, pero también producen niveles plasmáticos del fármaco lo suficientemente altos como para evitar la ovulación en casi todos los pacientes, presumiblemente al disminuir la frecuencia de los pulsos de GnRH.
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Dispositivos intrauterinos
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Si bien el beneficio anticonceptivo del IUS LNg se atribuye a los efectos de alteraciones de mucosas y endometriales mediadas por progestina, el mecanismo anticonceptivo del IUD de cobre está relacionado con una reacción inflamatoria dentro del endometrio que afecta la viabilidad, la motilidad y la fertilización.
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Combinación de anticonceptivos orales
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Los efectos adversos de los anticonceptivos hormonales tempranos caen en varias categorías, principalmente: efectos cardiovasculares, que incluyen hipertensión, infarto de miocardio, apoplejía hemorrágica o isquémica, trombosis venosa y embolia; cánceres de mama, hepatocelular y cervical; y una serie de efectos endocrinos y metabólicos. El consenso actual es que las preparaciones de dosis baja presentan riesgos mínimos para la salud en mujeres que no tienen factores de riesgo como la predisposición, y estos medicamentos también proporcionan muchos efectos beneficiosos (Burkman et al., 2004).
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Efectos cardiovasculares. La cuestión de los efectos secundarios cardiovasculares ha sido reexaminada para los nuevos anticonceptivos orales de dosis baja (Burkman et al., 2004). Para las no fumadoras, sin otros factores de riesgo como la hipertensión o la diabetes, no hay un aumento significativo en el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular. Hay un aumento de 28% en el riesgo relativo de tromboembolia venosa, pero el aumento absoluto estimado es muy pequeño porque la incidencia de estos eventos, en mujeres sin otros factores de predisposición, es baja (p. ej., aproximadamente la mitad de las asociadas al riesgo de tromboembolia venosa en el embarazo). El riesgo aumenta, de modo significativo, en las mujeres que fuman o que tienen otros factores que predisponen a la trombosis o al tromboembolismo (Castelli, 1999). Los estudios epidemiológicos posteriores a la comercialización, indicaron que las mujeres que usan anticonceptivos transdérmicos tienen una exposición al estrógeno superior a la esperada y un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso. Los anticonceptivos orales combinados, de dosis iniciales altas causaron hipertensión en 4-5% de las mujeres normotensas y aumentaron la presión arterial en 10-15% de las personas con hipertensión preexistente. Esta incidencia es mucho menor con las preparaciones de dosis bajas más recientes, y la mayoría de los cambios informados en la presión arterial no son significativos. Los estrógenos aumentan la HDL sérica y disminuyen los niveles de LDL, y las progestinas tienden a tener el efecto opuesto. Estudios recientes de varias preparaciones de dosis bajas no han encontrado cambios significativos en el colesterol sérico total o en los perfiles de lipoproteínas, aunque se han informado aumentos leves en los triglicéridos.
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Cáncer. Teniendo en cuenta los efectos estimulantes del crecimiento de los estrógenos, existe la preocupación desde hace tiempo, de que los anticonceptivos orales puedan aumentar la incidencia de cánceres de endometrio, cuello uterino, ovario, mama y de otros tipos. Estas preocupaciones se intensificaron, todavía más, a finales de la década de 1960, mediante informes de cambios endometriales causados por anticonceptivos orales secuenciales, que desde entonces se han eliminado del mercado en Estados Unidos. Sin embargo, ahora está claro, que no existe una asociación generalizada entre el uso de anticonceptivos orales y el cáncer (Burkman et al., 2004; Westhoff, 1999).
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La evidencia epidemiológica sugiere que el uso de anticonceptivos orales combinados puede aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino en dos veces aproximadamente, pero sólo en usuarias a largo plazo (>5 años) con infección persistente por el virus del papiloma humano (Moodley, 2004).
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Se han recibido informes de aumentos en la incidencia de adenomas hepáticos y carcinoma hepatocelular en usuarias de anticonceptivos orales. Las estimaciones actuales indican que hay una duplicación en el riesgo de cáncer de hígado, después de 4-8 años de uso. Sin embargo, estos son cánceres raros, y los aumentos absolutos son pequeños.
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La principal preocupación actual, sobre los efectos cancerígenos de los anticonceptivos orales, se centra en el cáncer de mama. El riesgo de cáncer de mama en mujeres en edad de procrear es muy bajo, y las usuarias actuales de anticonceptivos orales en este grupo tienen un aumento muy pequeño en el riesgo relativo de 1.1-1.2, dependiendo de otras variables. Este pequeño aumento no se ve afectado sustancialmente por la duración del uso, la dosis o el tipo de componente, la edad del primer uso o la paridad. Es importante destacar que, 10 años después de la interrupción del uso de anticonceptivos orales, no hay diferencia en la incidencia de cáncer de mama entre consumidoras y no consumidoras de estos anticonceptivos. Además, los cánceres de mama, diagnosticados en mujeres que alguna vez usaron anticonceptivos orales, tienen más probabilidades de ser localizados en el seno y, por tanto, más fáciles de tratar (Westhoff, 1999).
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Los anticonceptivos orales, combinados, disminuyen la incidencia de cáncer de endometrio en 50%, un efecto que dura 15 años después de que se suspenden las píldoras. Se cree que esto se debe a la inclusión de un progestágeno, que se opone a la proliferación inducida por estrógenos, a lo largo de todo el ciclo de 21 días de administración. Estos agentes, también disminuyen la incidencia de cáncer de ovario. Se acumulan datos de que el uso de anticonceptivos orales disminuye el riesgo de cáncer colorrectal (Fernandez et al., 2001).
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Efectos metabólicos y endocrinos. Los efectos de los esteroides sexuales sobre el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina son complejos (Godsland, 1996) y pueden diferir entre los agentes de la misma clase (p. ej., las 19-norprogestinas). Los primeros estudios con altas dosis de anticonceptivos orales informaron intolerancia a la glucosa, estos efectos han disminuido a medida que se han reducido las dosis de esteroides, y los anticonceptivos combinados de dosis bajas actuales incluso pueden mejorar la sensibilidad a la insulina. De manera similar las progestinas en dosis altas en los anticonceptivos orales inicialmente utilizados elevaban la LDL y reducían los niveles de HDL, pero las preparaciones modernas de dosis bajas no producen perfiles lipídicos desfavorables (Sherif, 1999). También han habido informes periódicos de que los anticonceptivos orales aumentan la incidencia de la enfermedad de la vesícula biliar, pero cualquier efecto de este tipo parece ser débil y limitado a las usuarias de muy largo plazo (Burkman et al., 2004).
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El componente estrogénico de los anticonceptivos orales puede aumentar la síntesis hepática de varias proteínas séricas, incluidas las que se unen a hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides sexuales. Aunque los mecanismos de retroalimentación fisiológica por lo generalajustan la síntesis hormonal para mantener los niveles hormonales "libres" normales, estos cambios pueden afectar la interpretación de las pruebas de función endocrina, que miden los niveles totales de hormonas plasmáticas y pueden requerir ajustes de dosis en pacientes que reciben reemplazo hormonal tiroideo.
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El etinilestradiol presente en los anticonceptivos orales parece causar un aumento dependiente de la dosis en varios factores séricos, que se conoce que aumentan la coagulación. Sin embargo, en las mujeres sanas que no fuman se presenta un aumento en la actividad fibrinolítica, que ejerce un efecto contrario, por lo que en general hay un efecto mínimo sobre el equilibrio hemostático. Este efecto compensatorio se ve disminuido en las fumadoras (Fruzzetti, 1999).
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Efectos misceláneos. En algunos individuos se producen náuseas, edema y dolor de cabeza leve, y su uso puede precipitar cefaleas migrañosas más graves en una fracción más pequeña de mujeres. Algunos pacientes pueden experimentar sangrado intermenstrual, durante el ciclo de 21 días, cuando se toman las píldoras activas. La hemorragia por abstinencia puede no ocurrir en una pequeña fracción de mujeres durante el periodo de 7 días de descanso, lo que provoca confusión sobre un posible embarazo. Se cree que el acné y el hirsutismo están mediados por la actividad androgénica de las 19-norprogestinas.
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Anticonceptivos sólo de progestinas
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Los episodios de manchado irregular e impredecible, y de sangrado intermenstrual, son el efecto adverso más frecuente y la principal razón por la que las mujeres abandonan el uso de los tres tipos de anticonceptivos de progestina sola. Con el tiempo disminuye la incidencia de estos episodios de sangrado.
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No hay evidencias que indiquen que las preparaciones de "minipíldoras" elaboradas sólo con progestina, aumenten los eventos tromboembólicos, que se cree que están relacionados con el componente estrogénico de las preparaciones combinadas. El acné puede ser un problema, debido a la actividad androgénica de las preparaciones que contienen noretindrona. Estas preparaciones pueden ser atractivas para las madres lactantes porque no disminuyen la lactancia, al igual que los productos que contienen estrógenos.
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El dolor de cabeza es el efecto adverso más comúnmente reportado del MPA de depósito. También se han informado cambios de humor y aumento de peso, pero no se cuenta con estudios clínicos controlados de estos efectos. Muchos estudios han encontrado disminuciones en los niveles de HDL y aumentos en los niveles de LDL, y ha habido varios informes de disminución de la densidad ósea. Estos efectos pueden ser causados por la reducción de los estrógenos endógenos, debido a que el MPA de depósito es particularmente efectivo para disminuir los niveles de gonadotropinas. Debido al tiempo requerido para eliminar completamente el medicamento, el efecto anticonceptivo de este agente puede permanecer entre 6 y 12 meses después de la última inyección.
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Los medicamentos sólo de progesterona se han asociado con una disminución de la densidad mineral ósea, como se observa en una advertencia de recuadro negro en la etiqueta del producto. Los adolescentes y las mujeres más jóvenes que no han alcanzado la densidad ósea máxima pueden estar particularmente en riesgo, aunque los datos sugieren que la densidad ósea se revierte bastante rápido a los niveles anteriores al tratamiento después del cese de la medicación.
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Los implantes de noretindrona pueden estar asociados con infección, irritación local, dolor en el sitio de inserción y rara vez, expulsión de los insertos. Han sido reportados dolor de cabeza, aumento de peso y cambios de humor; el acné se ve en algunos pacientes. La ovulación ocurre bastante poco después de la eliminación del implante, alcanzando 50% en 3 meses y casi 90% en 1 año.
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Dispositivos intrauterinos
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Los dispositivos intrauterinos por lo general son bien tolerados, aunque pueden ocurrir complicaciones relacionadas con el dispositivo y efectos secundarios relacionados con la progestina. La expulsión del dispositivo es mayor en el primer año y se ha informado en un 3-6% de mujeres con un LNg20 y un 3.2% en mujeres con un LNg14. La mala posición del dispositivo, que se extiende hacia el miometrio o el canal endocervical, ocurre en 10% de las mujeres y se asocia con una colocación difícil, distorsión uterina y obesidad. No todos los dispositivos mal posicionados necesitan ser eliminados, ya que esta condición a menudo es asintomática y no compromete la eficacia anticonceptiva del dispositivo.
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La perforación uterina en el momento de la inserción del IUD se complica aproximadamente, en una por cada 1 000 inserciones. Los síntomas de perforación pueden incluir dolor pélvico y sangrado, aunque las perforaciones a menudo son asintomáticas. Se prefiere la extracción quirúrgica del IUD para minimizar las complicaciones graves relacionadas con las adherencias o la perforación del intestino, la vejiga o los vasos sanguíneos.
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La enfermedad inflamatoria pélvica es infrecuente en el momento de la inserción (1-10 por cada 1 000 mujeres sometidas a inserción) y después de la inserción (1.4 por cada 1 000 mujeres después de la inserción). Las infecciones en el momento de la inserción o 1 mes después por lo general están relacionadas con nuevas infecciones de transmisión sexual. El LNg20 se asocia con un menor riesgo de EIP debido al engrosamiento del moco cervical. Se puede intentar el tratamiento con antibióticos por vía oral, y el empeoramiento de las infecciones se debe tratar con antibióticos intravenosos y con la extracción del IUD.
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Los embarazos ectópicos e intrauterinos rara vez ocurren con un IUD in situ. Los embarazos intrauterinos, con un IUD in situ, tienen un mayor riesgo de resultados adversos para el embarazo, tanto si el IUD se deja en su lugar o se retira. La decisión de dejar el IUD en su lugar o eliminarlo, durante el embarazo, debe individualizarse en función de la historia obstétrica de la mujer, el trimestre en que se diagnostica y la dificultad anticipada de extraer el IUD.
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Si bien las complicaciones relacionadas con los dispositivos son infrecuentes, los efectos secundarios relacionados con la progestina son comunes. El sangrado irregular en los primeros 3-6 meses, después de la inserción, y la amenorrea al cabo de 1 año, después de la inserción, son comunes. Las quejas de efectos secundarios como hirsutismo, acné, cambio de peso, náuseas, dolor de cabeza, cambios de humor y sensibilidad en los senos están relacionadas con los efectos sistémicos del levonorgestrel y son la razón más común de discontinuación (aproximadamente, 12% de las mujeres con LNg20). El IUD de cobre puede ser una alternativa para las mujeres que descontinúan el LNg IUS debido a los efectos secundarios hormonales, pero se asocia con sangrado intermenstrual y aumento de su volumen.
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Los anticonceptivos orales modernos, por lo general, se consideran seguros en la mayoría de las mujeres sanas, sin embargo, estos agentes pueden contribuir a la incidencia e intensidad de enfermedades cardiovasculares, tromboembólicas o malignas, en particular si otros factores de riesgo están presentes. Las contraindicaciones para el uso combinado de contraceptivos orales son las siguientes: presencia o antecedentes de enfermedad tromboembólica, enfermedad cerebrovascular, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria o hiperlipidemia congénita; carcinoma de mama conocido o sospechado, carcinoma del tracto reproductivo femenino; sangrado vaginal anormal no diagnosticado; embarazo conocido o sospechado y tumores hepáticos pasados o presentes, o función hepática alterada. El riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves es particularmente marcado en mujeres de más de 35 años que fuman mucho (p. ej., >15 cigarrillos por día), en tales pacientes están contraindicados incluso los anticonceptivos orales de dosis bajas.
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Otras contraindicaciones relativas incluyen: dolores de cabeza por migraña, hipertensión, diabetes mellitus, ictericia obstructiva del embarazo o uso previo de anticonceptivos orales y enfermedad de la vesícula biliar. Si se planifica una cirugía electiva, muchos médicos recomiendan suspender los anticonceptivos orales durante varias semanas a 1 mes, para minimizar la posibilidad de tromboembolia después de la cirugía. Estos agentes deben usarse con precaución en mujeres con diabetes gestacional o con fibromas uterinos previos, y en tales casos deben utilizarse por lo general las píldoras de dosis bajas.
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Los anticonceptivos únicamente de progestina, están contraindicados en presencia de sangrado vaginal no diagnosticado; enfermedad hepática benigna o maligna y evidencia o sospecha de cáncer de mama.
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Los criterios de elegibilidad médica de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, en Estados Unidos, enumeran todos los IUD que contienen progestina como categoría 2, para la historia de tromboembolismo venoso, lo que significa una condición para la cual las ventajas de utilizar este método comúnmente superan los riesgos. Las contraindicaciones de los IUD para distorsión uterina grave son: infección pélvica activa y hemorragia uterina anormal no explicada. El IUD de cobre debe evitarse en las mujeres con enfermedad de Wilson o alergia al cobre.
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Beneficios de salud no anticonceptivos
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Los anticonceptivos orales reducen de modo significativo la incidencia de cáncer de ovario y endometrio, al cabo de los 6 meses de uso y la incidencia disminuye 50%, después de 2 años de uso. Las inyecciones de depósito MPA también reducen sustancialmente la incidencia de cáncer uterino. Este efecto protector persiste hasta 15 años, después de suspender el uso de anticonceptivos orales. Estos agentes también disminuyen la incidencia de quistes ováricos y de enfermedad fibroquística benigna de la mama.
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Los anticonceptivos orales tienen importantes beneficios relacionados con la menstruación en muchas mujeres. Éstos incluyen menstruación más regular; disminución de la pérdida de sangre menstrual y menos anemia por deficiencia de hierro, y disminución de la frecuencia de dismenorrea. También hay una menor incidencia de PID y embarazos ectópicos, y la endometriosis puede mejorarse. Algunas mujeres también pueden obtener estos beneficios con anticonceptivos solamente de progestina. Hay sugerencias de que el MPA puede mejorar los parámetros hematológicos, en mujeres con enfermedad de células falciformes (Cullins, 1996).
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Desde una perspectiva puramente estadística, la regulación de la fertilidad por contraceptivos orales, es mucho más segura que el embarazo o el parto para la mayoría de las mujeres, incluso sin considerar los beneficios adicionales para la salud de estos agentes.
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Además de la prevención efectiva del embarazo, el LNg20 reduce la dismenorrea y la pérdida de sangre menstrual. Un año después de la inserción, el 30-40% de las mujeres experimenta amenorrea. El LNg20 también se puede usar para prevenir y tratar la hiperplasia endometrial, aunque es necesario un seguimiento estrecho, ya que el adenocarcinoma endometrial se ha producido en los usuarios de LNg20. Si bien el LNg14 es eficaz para prevenir el embarazo, se sabe menos sobre sus beneficios no anticonceptivos.
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Contracepción poscoital
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La anticoncepción poscoital (o de emergencia) está indicada en casos de falla mecánica de dispositivos de barrera o en circunstancias de relaciones sexuales sin protección (Cheng et al., 2008). Debido a que es menos efectivo que los regímenes anticonceptivos orales estándar, no pretende ser un método anticonceptivo regular. Los mecanismos de acción de los anticonceptivos poscoitales no se comprenden completamente, pero su eficacia no puede explicarse sólo por la inhibición de la ovulación. Otros posibles mecanismos de acción incluyen sus efectos sobre la función y supervivencia de los gametos y sobre la implantación. Estos agentes no afectan los embarazos establecidos.
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Un IUD de cobre es más efectivo que los anticonceptivos orales de emergencia y puede proporcionar prevención continua de embarazo. El IUD de cobre se puede insertar dentro de 5-7 días después de un acto desprotegido, tras de una prueba de embarazo negativa.
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Los moduladores selectivos del receptor de la progesterona (PRM), como el ulipristal, están aprobados como anticonceptivos de emergencia, y son efectivos hasta 120 horas después del coito sin protección. La mifepristona, en dosis orales que van de 10 a 50 mg cuando se toma dentro de los cinco días posteriores a la relación sexual sin protección, también se puede usar, pero no está aprobada por la FDA.
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El plan B, que contiene dos tabletas de progestina levonorgestrel (0.75 mg cada uno), se comercializa, específicamente para la anticoncepción poscoital y en Estados Unidos las mujeres mayores de 18 años pueden obtenerlo sin receta médica. El tratamiento es más efectivo si la primera dosis se toma dentro de las 72 h, posteriores al coito, seguida de una segunda dosis 12 h después; una dosis única de 1.5 mg, dentro de las 72 h posteriores al coito, parece ser igualmente efectiva.
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Interrupción del embarazo
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Si la anticoncepción no se utiliza o falla, se puede usar mifepristona (RU-486) o metotrexato (50 mg/m2 por vía intramuscular u oral) para terminar un embarazo no deseado en entornos fuera de los centros quirúrgicos. A continuación, se administra una PG para estimular las contracciones uterinas y expulsar el embrión desprendido; en Estados Unidos, las PG usadas incluyen dinoprostona (PGE2) administrada por vía vaginal, o el misoprostol del análogo de PGE1, administrado por vía oral o vaginal; ambos se usan con este propósito sin que estén aprobados para ello por la FDA. Las PG usadas en otros países incluyen la sulprostona análoga de PGE2, y el gemeprost análogo de PGE1.
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La mifepristona (600 mg) está aprobada por la FDA para la terminación del embarazo, dentro de los 49 días posteriores al inicio del último periodo menstrual de la mujer. El misoprostol análogo de PGE1 sintético (400 μg) se administra por vía oral 48 h después; la administración vaginal es también efectiva pero no está aprobada por la FDA. El aborto completo usando este procedimiento excede el 90%; cuando la interrupción del embarazo falla o está incompleta, se requiere intervención quirúrgica. Otros regímenes publicados incluyen dosis más bajas de mifepristona (200 o 400 mg) y diferentes intervalos entre la mifepristona y el misoprostol. Finalmente, las dosis repetidas de misoprostol solo (p. ej., 800 μg por vía vaginal o sublingual, cada 3 horas, o cada 12 horas para tres dosis) también han sido eficaces en entornos donde la mifepristona no está disponible. La hemorragia vaginal sigue a la terminación del embarazo y típicamente dura de 1 a 2 semanas, pero rara vez (en 0.1% de los pacientes) es lo suficientemente grave como para requerir una transfusión de sangre. Un alto porcentaje de mujeres también experimenta dolor abdominal y calambres uterinos, náuseas, vómitos y diarrea secundaria a la PG. La isquemia e infarto de miocardio han sido reportados en asociación con sulprostona y gemeprost.
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Debido a que la mifepristona conlleva el riesgo de infecciones graves –a veces fatales– y hemorragias después de su uso para el aborto con medicamentos, se ha agregado una advertencia de cuadro negra a la etiqueta del producto. El choque séptico fulminante asociado con las infecciones por Clostridium sordellii puede ser el resultado de los efectos combinados de la infección uterina y la inhibición de la acción de los glucocorticoides por la mifepristona (Cohen et al., 2007). Los pacientes que desarrollan síntomas y signos de infección, en especial leucocitosis marcada, incluso sin fiebre, deben ser tratados agresivamente con antibióticos efectivos contra organismos anaerobios como Clostridium sordellii (p. ej., penicilina, ampicilina, un macrólido, clindamicina, tetraciclina o metronidazol).
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Inducción de la maduración sexual
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Tratamiento con estrógenos en la carencia del desarrollo ovárico
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En varias afecciones (p. ej., el síndrome de Turner), los ovarios no se desarrollan y la pubertad no se produce. La terapia con estrógenos, en el momento apropiado, replica los eventos de la pubertad, y los andrógenos (capítulo 45) o la hormona del crecimiento (capítulo 42), se pueden usar en concomitancia para promover el crecimiento normal. Aunque los estrógenos y los andrógenos promueven el crecimiento óseo, también aceleran la fusión epifisiaria, y su uso prematuro puede dar como resultado una altura final más corta.
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Los tipos de estrógenos utilizados y los regímenes de tratamiento pueden variar según el país o las preferencias individuales. Los ejemplos incluyen estrógenos conjugados, 0.3-1.25 mg; 17β-estradiol micronizado, 0.5-2.0 mg; etinilestradiol, 5-20 μg, y 17β-estradiol transdérmico, 25-50 μg. Para lograr un desarrollo mamario óptimo, el tratamiento se inicia usualmente con una dosis baja de estrógeno (p. ej., estrógenos conjugados a una dosis inicial de 0.3 mg/día, o etinilestradiol a 5 μg/día) en pacientes entre las edades de 10 y 12 años, o inmediatamente, si el diagnóstico se hace después de esta edad. Después de 3-6 meses, la dosificación se aumenta (p. ej., 0.9-1.25 mg/día de estrógenos conjugados o 20 μg/día de etinilestradiol). Una vez que esto se logra, se agrega al régimen una progestina (p. ej., medroxiprogesterona, 10 mg/día, o progesterona micronizada, 200-400 μg/día) durante 12 días por cada ciclo, para optimizar el desarrollo mamario y permitir menstruaciones cíclicas, evitando así la hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de cáncer uterino. Una vez que se establecen las menstruaciones, muchos médicos cambiarán a una píldora anticonceptiva oral de dosis baja estándar, o incluso pueden usar una formulación de ciclo extendido.
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La baja estatura, una característica universal del síndrome de Turner no mosaico o quimérico, por lo general se trata con la hormona de crecimiento humano, a menudo junto con un andrógeno como la oxandrolona (véase capítulo 45). El inicio del tratamiento con hormona de crecimiento humana y andrógeno, y retrasar la aparición de la terapia con estrógenos por lo general produce una mejor respuesta de crecimiento. Las dosis para el tratamiento hormonal de crecimiento en este contexto son más altas que las de los niños con deficiencia de hormona de crecimiento (p. ej., 67 μg/kg/día, véase el capítulo 42 para un análisis adicional de la terapia de reemplazo de hormona de crecimiento).
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Inducción de la ovulación
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La infertilidad (es decir, la incapacidad de concebir después de 1 año de relaciones sexuales sin protección) afecta, aproximadamente, a 10-15% de las parejas en las naciones desarrolladas, y su incidencia es cada vez mayor a medida que más mujeres optan por retrasar el embarazo hasta periodos posteriores de su vida. La causa de la infertilidad se atribuye en principio a la mujer, en alrededor de un tercio de los casos; al hombre en aproximadamente un tercio y a ambos en cerca de un tercio.
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La anovulación representa aproximadamente 50% de la infertilidad femenina y es el foco principal de las intervenciones farmacológicas, utilizadas para lograr la concepción. Aunque una historia de sangrado cíclico regular es una fuerte evidencia presuntiva para la ovulación, la evaluación de los niveles de LH urinaria con un kit de predicción de la ovulación, o la medición de los niveles séricos de progesterona durante la fase lútea, proporcionan información más definitiva. La evaluación de la anovulación puede revelar PCOS, trastornos tiroideos, hiperprolactinemia o hipogonadismo, pero la causa suele ser idiopática.
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Se han usado varios enfoques para estimular la ovulación en mujeres anovulatorias. A menudo se adopta un enfoque gradual, que en principio utiliza tratamientos más simples y menos costosos, seguido de regímenes más complejos y costosos si la terapia inicial no tiene éxito.
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El citrato de clomifeno fue revisado previamente en este capítulo. Un régimen típico suele ser de 50 mg/día, vía oral, durante 5 días consecutivos, comenzando entre los días 2 y 5 del ciclo, en mujeres que tienen sangrado uterino espontáneo, o después de una hemorragia inducida por la abstinencia de progesterona, en mujeres que no lo hacen. Si este régimen no induce la ovulación, la dosis de clomifeno se aumenta primero a un máximo de 100 mg/día −aprobado por la FDA−, y posiblemente a niveles más altos de 150 o 200 mg/día. Aunque el clomifeno es eficaz en 75% de las mujeres para inducir la ovulación, sólo se produce un embarazo exitoso en 40-50% de las que ovulan. Esto se ha atribuido a la inhibición de la acción de los estrógenos en el endometrio porque el clomifeno produce un ambiente que no es óptimo para la fertilización o la implantación.
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Inhibidores de aromatasa
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Los inhibidores de aromatasa (p. ej., letrozol, 2.5-7.5 mg/día durante 5 días, se inician típicamente el día 3 del ciclo) inducen el desarrollo de folículos, al inhibir la biosíntesis de estrógenos, disminuyendo la retroalimentación negativa de estrógenos y aumentando los niveles de FSH y el desarrollo de folículos. Al comparar el letrozol y el clomifeno para la inducción de la ovulación en mujeres con PCOS e infertilidad, el letrozol se asoció con una mayor tasa de embarazo y nacidos vivos (Legro et al., 2014). El letrozol se ha asociado con menos efectos secundarios de deprivación estrógenica (sofocos, cambios de humor) y, posiblemente, menos gestaciones multifetales que el clomifeno.
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Las preparaciones de gonadotropinas, disponibles para uso clínico, se detallan en el capítulo 42. Las gonadotropinas están indicadas para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias con hipogonadismo hipogonadotrópico secundario a la disfunción hipotalámica o hipofisiaria. Las gonadotropinas también se utilizan para inducir la ovulación en mujeres con PCOS que no responden a clomifeno.
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Dado el marcado aumento en las complicaciones maternas y fetales, asociado con la gestación multifetal, el objetivo de la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias es inducir la formación y la ovulación de un solo folículo dominante. Generalmente, si hay dos folículos presentes, se aceptará el mayor riesgo de gestación gemelar.
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Como se muestra en la figura 44-6, un régimen típico para la inducción de la ovulación es administrar 75 iu de FSH, diariamente en "dosis baja, protocolo de incremento gradual". La dosis se ajusta en función del aumento de estradiol y de la tasa de crecimiento de folicular, según se determine por los niveles de estradiol y ultrasonografía transvaginal. Si se inducen tres o más folículos maduros, se puede iniciar el tratamiento con gonadotropina y se puede usar la anticoncepción de barrera para evitar así el embarazo multifetal.
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Para completar la maduración folicular e inducir la ovulación, se administra hCG (5 000-10 000 IU), 1 día después de la última dosis de gonadotropina. Luego se intenta la fertilización de los ovocitos ya sea por cópula o por inseminación intrauterina, 36 h después de la administración de hCG.
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La inducción gonadotrópica también se utiliza para la estimulación ovárica, en combinación con la IVF (figura 44-6, Macklon et al., 2006). En este contexto, se administran dosis mayores de FSH (típicamente 225-300 IU/día) para inducir la maduración de ovocitos múltiples (lo ideal, al menos 5 y hasta 20) que se pueden recuperar para la IVF. Para evitar el aumento de LH y la posterior luteinización prematura de los folículos ováricos, las gonadotropinas se administran por lo general en conjunto con un agonista o un antagonista de GnRH. La duración del protocolo de IVF se basa en el brote inicial de la secreción de gonadotropina, que se produce en respuesta a los agonistas de GnRH. En el protocolo largo, el agonista se inicia en la fase lútea del ciclo anterior (por lo general, en el día 21 del ciclo), y luego se mantiene hasta el momento de la inyección de hCG para inducir la ovulación. Alternativamente, en el protocolo "destello", el agonista de GnRH se inicia el día 2 del ciclo (acto seguido al comienzo de la menstruación), y las inyecciones de gonadotropina se agregan 1 día después. En el "protocolo corto" del antagonista de GnRH, el antagonista puede usarse para inhibir la secreción de LH endógena, y es típico que se inicie después de que se inicia el reclutamiento folicular. Los regímenes actuales incluyen la inyección diaria con una dosis de 0.25 mg (ganirelix o cetrorelix) comenzando en el quinto o sexto día de la estimulación con gonadotropina, o una dosis única de 3 mg de cetrorelix administrado el día 8 o 9 de la última fase folicular. La maduración folicular adecuada demora comúnmente de 8 a 12 días después de iniciada la terapia con gonadotropina.
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Usando protocolos largos o cortos, se administra hCG (a dosis típicas de 5 000-10 000 IU de producto derivado de orina, o 250 μg de hCG recombinante) para inducir el desarrollo final de ovocitos, y los óvulos maduros se recuperan de los folículos preovulatorios 36 h después. Los óvulos se recuperan mediante aspiración transvaginal, guiada por ultrasonido y se fertilizan in vitro con esperma (IVF) o mediante inyección intracitoplásmica de espermatozoides; uno o dos embriones se transfieren luego al útero, 3-5 días después de la fecundación.
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Debido a los efectos inhibidores de los agonistas o antagonistas de la GnRH sobre los gonadotropos de la hipófisis, no se produce la secreción de LH que normalmente sostiene el cuerpo lúteo después de la ovulación. Las inyecciones repetidas de hCG mientras se mantiene el cuerpo lúteo pueden aumentar el riesgo de OHSS. Por tanto, los regímenes estándares de IVF suelen proporcionar reemplazo exógeno de progesterona para mantener al feto hasta que la placenta adquiera la capacidad biosintética para asumir esta función; los regímenes incluyen progesterona en aceite (50-100 mg/día, por vía intramuscular) o progesterona micronizada (180-300 mg dos veces al día, por vía vaginal). Las preparaciones vaginales que contienen 100 o 90 mg de progesterona micronizada están aprobadas para ser administradas dos o tres veces al día como parte de la IVF.
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Además de las complicaciones concomitantes de la gestación multifetal, el principal efecto secundario del tratamiento con gonadotropinas es el OHSS. Se cree que este evento, potencialmente, mortal, es el resultado del aumento de la secreción ovárica de sustancias que aumentan la permeabilidad vascular, y se caracteriza por la rápida acumulación de líquido en la cavidad peritoneal, el tórax e incluso, el pericardio. Los síntomas y signos incluyen dolor o distensión abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, disnea, oliguria y agrandamiento de los ovarios en la ecografía. El OHSS puede conducir a hipovolemia, alteraciones electrolíticas, síndrome de dificultad respiratoria aguda, eventos tromboembólicos y disfunción hepática.
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En un esfuerzo por minimizar el OHSS, en pacientes con riesgo, la FSH se puede retener por un día o dos. La razón de este enfoque es que los folículos más grandes se vuelven relativamente independientes de las gonadotropinas y, por tanto, continuarán madurando, mientras que los folículos más pequeños experimentan atresia en respuesta a la privación de gonadotropinas. De manera alternativa, se puede inducir aumento de LH endógena con un agonista de GnRH, durante un protocolo corto de antagonista de GnRH, lo que casi elimina la incidencia de OHSS, al evitar el uso de hCG para desencadenar la maduración de los ovocitos.
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Los efectos potencialmente nocivos de las gonadotropinas han sido debatidos. Algunos estudios han sugerido que las gonadotropinas están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de ovario, pero esta conclusión es controvertida (Brinton et al., 2005).
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Sensibilizadores de insulina
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El síndrome de ovario poliquístico afecta a 4-7% de las mujeres en edad reproductiva y es la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria. Dado que los pacientes con PCOS a menudo presentan hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, los sensibilizadores a la insulina, como la metformina, han sido evaluados por sus efectos sobre la ovulación y la fertilidad (véase capítulo 47). Aunque varios ensayos pequeños sugirieron que la metformina aumenta la ovulación en comparación con el placebo en pacientes con PCOS, un ensayo no logró demostrar un efecto significativo de la metformina sobre la fertilidad (Legro et al., 2007); la metformina fue menos efectiva que el clomifeno para inducir la ovulación, promover la concepción o mejorar las tasas de nacidos vivos, y no hubo beneficio de combinar metformina con clomifeno en los nacidos vivos, excepto posiblemente en mujeres resistentes al clomifeno. Por tanto, excepto en las mujeres que presentan intolerancia a la glucosa, el consenso es que la metformina, por lo general, no debe utilizarse para la inducción de la fertilidad en mujeres con PCOS (Thessaloniki ESHRE/ASRM-PCOS Consensus Workshop Group, 2008).
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Las tiazolidinedionas también han sido evaluadas por su capacidad para inducir la ovulación en pacientes con PCOS, pero no se utilizan para esta indicación, dado que el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva e isquemia miocárdica.