Capítulo 45: Andrógenos y tracto reproductor masculino

En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona por las vías que se muestran en la figura 45-1. En las mujeres, la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías similares. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales pueden convertirse periféricamente en testosterona.

La secreción de testosterona es mayor en hombres que en mujeres en casi todas las etapas de la vida, una diferencia que explica muchas de las otras disparidades existentes entre hombres y mujeres. En el primer trimestre del embarazo, en el útero, los testículos fetales comienzan a segregar testosterona, factor principal en la diferenciación sexual masculina, probablemente estimulada por la hCG de la placenta. Al comienzo del segundo trimestre, la concentración sérica de testosterona es cercana a la de la mediana edad, aproximadamente 250 ng/dL (véase figura 45-2). La producción de testosterona cae hacia el final del segundo trimestre, pero al nacimiento, el valor vuelve a ser de cerca de 250 ng/dL, posiblemente debido a la estimulación de las células fetales de Leydig por parte de la LH de la glándula pituitaria fetal. El valor de testosterona vuelve a caer en los primeros días después del nacimiento, pero aumenta y alcanza un máximo de aproximadamente 250 ng/dL a los 2-3 meses después del mismo y disminuye a menos de 50 ng/dL en 6 meses, donde permanece hasta la pubertad. Durante esta última, aproximadamente entre los 12 a 17 años, la concentración sérica de testosterona en los hombres aumenta, mientras que al inicio de la edad adulta la concentración sérica de testosterona es de 300 a 800 ng/dL en los hombres, en comparación con 30 a 50 ng/dL en las mujeres. La magnitud de la concentración de testosterona en el varón es responsable de los cambios de la pubertad que diferencian aún más a los hombres de las mujeres. A medida que los hombres envejecen, sus concentraciones séricas de testosterona disminuyen gradualmente, lo que puede contribuir a otros efectos del envejecimiento en los hombres.

La hormona luteinizante, segregada por las gonadotropas pituitarias (véase capítulo 42), es el principal estímulo de la secreción de testosterona en los hombres, tal vez potenciada por la FSH, también segregada por las gonadotropas. La secreción de LH por las gonadotropas está regulada positivamente por la GnRH hipotalámica; la testosterona inhibe directamente la secreción de LH en un ciclo de retroalimentación negativa. La LH se segrega en pulsos, que ocurren aproximadamente cada 2 h y son de mayor magnitud en la mañana (Crowley et al., 1985). La pulsatilidad parece ser el resultado de la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo. La secreción de testosterona también es pulsátil y diurna, las concentraciones plasmáticas más elevadas se producen alrededor de las 8:00 am y las más bajas alrededor de las 8:00 pm. Los picos de la mañana disminuyen a medida que los hombres envejecen. La SHBG une alrededor de 40% de la testosterona circulante con alta afinidad, lo que hace que la hormona unida no esté disponible para efectos biológicos. La albúmina liga casi 60% de la testosterona circulante con baja afinidad, dejando alrededor de 2% desunida o libre. En las mujeres, la LH estimula el corpus luteum (formado a partir del folículo después de la liberación del óvulo) para segregar testosterona. Sin embargo, en circunstancias normales, el estradiol y la progesterona, no la testosterona, son los principales inhibidores de la secreción de LH en las mujeres.

La testosterona tiene muchos efectos diferentes en los tejidos, tanto directamente como a través de su metabolismo a dihidrotestosterona y estradiol (véase figura 45-3). La enzima 5α-reductasa cataliza la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona se une al AR con mayor afinidad que la testosterona y activa la expresión génica de manera más eficiente. Se han identificado dos formas de 5α-reductasa: tipo I, que se encuentra predominantemente en la piel, el hígado y el hueso no genitales; y tipo II, que se encuentra de manera primordial en el tejido urogenital en hombres y en la piel genital en hombres y mujeres. La enzima aromatasa compleja, presente en muchos tejidos, cataliza la conversión de testosterona a estradiol. Esta conversión representa aproximadamente 85% del estradiol circulante en los hombres; el resto es segregado directamente por los testículos (MacDonald et al., 1979). El metabolismo hepático convierte la testosterona en los compuestos biológicamente inactivos androsterona y etiocolanolona (véase figura 45-3). La dihidrotestosterona se metaboliza a androsterona, androstanediona y androstanodiol.

La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Al menos tres mecanismos contribuyen a los diversos efectos de la testosterona:

• unión directa al AR;

• conversión en ciertos tejidos a dihidrotestosterona, que también se une al AR; y

• conversión a estradiol, que se une al receptor de estrógeno (véase figura 45-4).

Efectos que se producen a través del receptor de andrógenos

La testosterona y la dihidrotestosterona actúan como andrógenos a través de un AR único, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares designado como NR3A. El AR tiene un dominio amino terminal que contiene una repetición de poliglutamina de longitud variable, un dominio de unión a ADN que consiste en dos puntos señalados de Zn y un dominio de unión a ligando carboxiterminal. La repetición de poliglutamina de longitud variable es exclusiva del AR; una longitud más corta parece aumentar la actividad del receptor.

En ausencia de un ligando, el AR se localiza en el citoplasma asociado con un complejo de proteína de choque térmico. Cuando la testosterona o dihidrotestosterona se une al dominio de unión al ligando, el AR se disocia del complejo de proteína de choque térmico, se dimeriza y se transloca al núcleo. El dímero luego se une a través de los dominios de unión al ADN a los elementos de respuesta androgénica en ciertos genes sensibles. El complejo ligando-receptor recluta coactivadores y actúa como un factor de transcripción complejo, estimulando o reprimiendo la expresión de esos genes (Agoulnik y Weigel, 2008).

Las mutaciones en la hormona o en las regiones de unión al ADN del AR dan como resultado una resistencia a la acción de la testosterona, comenzando en el útero (McPhaul y Griffin, 1999); como consecuencia, la diferenciación sexual masculina y el desarrollo puberal son incompletos. Otras mutaciones del AR ocurren en pacientes con atrofia muscular espinal y bulbar, conocida como enfermedad de Kennedy. Estos pacientes tienen una expansión de la repetición de CAG, que codifica la glutamina, en el extremo amino de la molécula (Walcott y Merry, 2002). El resultado es una resistencia a los andrógenos muy leve, que se manifiesta principalmente por la ginecomastia y la atrofia progresiva e intensa de la neurona motora (Dejager et al., 2002). El mecanismo por el cual ocurre la atrofia neuronal es desconocido. Otras mutaciones en el AR pueden explicar por qué el cáncer de próstata metastásico a menudo retrocede inicialmente en respuesta al tratamiento de privación de andrógenos, pero luego deja de responder a la privación continuada. El AR continúa expresándose en el cáncer de próstata andrógeno-independiente, y su señalización permanece activa. La señalización independiente del ligando puede ser el resultado de mutaciones en el gen AR o cambios en las proteínas correguladoras del AR. En algunos pacientes resistentes a la terapia estándar de privación de andrógenos, el tumor responde a una mayor depleción de andrógenos por inhibidores de la síntesis de andrógenos suprarrenales, como la abiraterona.

Efectos que ocurren mediante el receptor de estrógenos

Ciertos efectos de la testosterona están mediados por su conversión a estradiol, catalizada por CYP19 (aromatasa). En casos raros en hombres deficientes en CYP19 o el receptor de estrógeno, las epífisis no se fusionan, y el crecimiento de los huesos largos continúa indefinidamente; además, tales pacientes son osteoporóticos. La administración de estradiol corrige las anomalías óseas en pacientes con deficiencia de aromatasa, pero no en aquellos con un defecto del receptor de estrógeno. Debido a que los hombres tienen huesos más grandes que las mujeres, y los huesos expresan el AR (Colvard et al., 1989), la testosterona también puede tener un efecto sobre los huesos a través del AR. La administración de estradiol a un hombre con deficiencia de CYP19 puede aumentar la libido, lo que sugiere que el efecto de la testosterona en la libido masculina puede estar mediado por la conversión a estradiol (Smith et al., 1994).

La supresión de la producción de testosterona con un análogo de GnRH y luego el reemplazo de testosterona con o sin anastrozol, un inhibidor de CYP19, también ilustra los efectos de la testosterona que requieren conversión a estradiol. Este paradigma demostró que el aumento del deseo sexual y la función eréctil y la disminución de la grasa subcutánea y abdominal requieren la conversión de testosterona a estradiol, pero no lo requieren el aumento de la masa y la fuerza musculares (Finkelstein et al., 2013).

Efectos de los andrógenos en las diferentes etapas de la vida

En el útero

Cuando los testículos fetales, estimulados por hCG, comienzan a segregar testosterona alrededor de la octava semana de gestación, la alta concentración local de testosterona alrededor de los testículos estimula los conductos wolffianos cercanos para diferenciar los genitales internos en el varón: el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. En el anlage de los genitales externos, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona, que causa el desarrollo de los genitales externos masculinos. El aumento de la testosterona al final de la gestación puede dar como resultado un mayor crecimiento fálico.

Infancia

Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos.

Pubertad

La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos. El aumento en la producción de testosterona por las células de Leydig y el efecto de la FSH en las células de Sertoli estimulan el desarrollo de los túbulos seminíferos, que eventualmente producen espermatozoides maduros. El aumento de la secreción de testosterona en la circulación sistémica afecta a muchos tejidos simultáneamente, y los cambios en la mayoría de ellos ocurren gradualmente durante el curso de varios años. El falo se agranda en longitud y anchura, el escroto se vuelve rugoso, y la próstata comienza a segregar el fluido que contribuye al semen. La piel se vuelve más gruesa y grasosa debido al aumento de la producción de sebo, lo que contribuye al desarrollo del acné. El vello sexual comienza a crecer, inicialmente vello púbico y axilar, luego vello en la parte inferior de las piernas y finalmente otro vello corporal y facial. La masa muscular y la fuerza, especialmente de la cintura escapular, aumentan y la grasa subcutánea disminuye. El crecimiento óseo epifisiario se acelera, lo que da como resultado la aceleración del crecimiento puberal, pero la maduración epifisiaria lleva eventualmente a la desaceleración y luego al cese del crecimiento. El hueso también se vuelve más grueso. La eritropoyesis aumenta, lo que da como resultado mayores concentraciones de hematocrito y hemoglobina en hombres que en niños o mujeres. La laringe se engrosa, dando como resultado una voz más grave. La libido se desarrolla. Otros cambios pueden resultar del aumento de la testosterona durante la pubertad; los hombres tienden a tener un mejor sentido de las relaciones espaciales que las mujeres y muestran un comportamiento que difiere en algunos aspectos del de las mujeres, incluyendo ser más agresivo.

Adultez

La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice.

Otras dos condiciones son de gran importancia médica. Una de ellas es la hiperplasia prostática benigna, que se produce en un grado variable en casi todos los hombres, obstruyendo a veces el flujo de orina por compresión de la uretra debido a la próstata. Este desarrollo está mediado por la conversión de testosterona en dihidrotestosterona por la 5α-reductasa II en las células prostáticas (Wilson, 1980). El otro cambio es el desarrollo del cáncer de próstata. Aunque no hay evidencia directa que sugiera que la testosterona causa la enfermedad, el cáncer de próstata depende de la estimulación con andrógenos. Esta dependencia es la base del tratamiento del cáncer de próstata metastásico al disminuir la concentración de testosterona en suero o al bloquear su acción en el receptor.

Senescencia

A medida que los hombres envejecen, la concentración de testosterona disminuye gradualmente (véase figura 43-2) y la concentración de SHBG aumenta de manera gradual, de modo que a los 80 años la concentración total de testosterona es de aproximadamente 80% y la testosterona libre es de casi 40% en los hombres a los 20 años (Harman et al., 2001). Este descenso de la testosterona en suero podría contribuir a varios otros cambios que ocurren con el aumento de la edad en los hombres, como la disminución de la energía, la libido, la masa y la fuerza muscular y la densidad mineral ósea, así como un aumento de la masa grasa y las fracturas. La privación de andrógenos también conduce a la resistencia a la insulina, la obesidad troncular y los lípidos séricos anormales, como se observa en pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben este tratamiento (véase también el capítulo 68).

Las consecuencias de la deficiencia de andrógenos dependen de la etapa de la vida durante la cual se produce la deficiencia y del grado de deficiencia.

Durante el desarrollo fetal

La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos, siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana. Se producen cambios similares si la testosterona se segrega normalmente, pero su acción se ve disminuida debido a una anomalía del AR o de la 5α-reductasa.

Las anomalías del AR pueden tener efectos bastante variados. La forma más grave da como resultado la ausencia completa de acción androgénica y un fenotipo femenino; las formas moderadamente graves producen una virilización parcial de los genitales externos; y las formas más leves permiten la virilización normal en el útero y dan como resultado sólo una espermatogénesis alterada en la edad adulta (McPhaul y Griffin, 1999). La 5α-reductasa anormal da como resultado una virilización incompleta de los genitales externos en el útero, pero un desarrollo normal de los genitales internos masculinos, que sólo requieren testosterona (Wilson et al., 1993). La deficiencia de testosterona durante el tercer trimestre afecta el crecimiento del falo. El resultado, el microfalo, es un caso común en niños que, como posteriormente se descubrió, no podían segregar LH, debido a anomalías de la secreción o acción de GnRH. Además, con la deficiencia de testosterona, los testículos no descienden al escroto; esta condición, la criptorquidia, ocurre comúnmente en niños cuya secreción de LH es subnormal (véase capítulo 42).

Antes de la finalización de la pubertad

Cuando un niño puede segregar testosterona normalmente en el útero, pero pierde la capacidad de hacerlo antes de la edad anticipada de la pubertad, el resultado es la imposibilidad de completar la misma. Todos los cambios puberales previamente descritos, incluidos los de los genitales externos, el vello sexual, la masa muscular, la voz y el comportamiento, están alterados en un grado proporcional a la anomalía de la secreción de testosterona. Además, si la secreción de la hormona de crecimiento es normal cuando la secreción de testosterona es subnormal durante los años de pubertad esperada, los huesos largos continúan alargándose debido a que las epífisis no se cierran. El resultado es brazos y piernas más largos en relación con el tronco. Otra consecuencia de la secreción subnormal de testosterona durante la pubertad esperada es la ampliación del tejido mamario glandular, llamado ginecomastia.

Después de la finalización de la pubertad

Cuando la secreción de testosterona se deteriora después de la pubertad (p. ej., castración o tratamiento antiandrógeno), la regresión de los efectos puberales de la testosterona depende tanto del grado como de la duración de la deficiencia de testosterona. Cuando el grado de deficiencia de testosterona es considerable, la libido y la energía disminuyen en una semana o dos, pero otras características dependientes de la testosterona disminuyen más lentamente. Una disminución clínicamente detectable en la masa muscular en un individuo no ocurre durante varios años. Una disminución pronunciada en el hematocrito y la hemoglobina ocurrirá dentro de varios meses. Una disminución en la densidad mineral ósea probablemente se pueda detectar mediante absorciometría de energía dual en 2 años, pero no es probable que ocurra un aumento en la incidencia de fracturas durante muchos años. Una pérdida de vello sexual lleva muchos años.

En las mujeres

La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

La ingestión de testosterona no es un medio eficaz para reemplazar la deficiencia de testosterona debido al catabolismo rápido del hígado. La mayoría de las preparaciones farmacéuticas de andrógenos, por tanto, están diseñadas para eludir el catabolismo hepático de la testosterona.

Ésteres de testosterona

Esterificar un ácido graso hasta la forma del grupo 17α-hidroxilo de la testosterona crea un compuesto que es incluso más lipofílico que la testosterona en sí misma. Cuando un éster, como enantato de testosterona (heptanoato) o cipionato (ciclopentilpropionato) (tabla 45-1), se disuelve en aceite y se administra por vía intramuscular cada 1-2 semanas a hombres hipogonadales, el éster se hidroliza in vivo y da como resultado concentraciones séricas de testosterona que alcanzan un rango más alto de lo normal en los primeros días después de la inyección a bajo normal justo antes de la siguiente inyección (véase figura 45-5). Los intentos de disminuir la frecuencia de las inyecciones aumentando la cantidad de cada inyección dan lugar a fluctuaciones más amplias y resultados terapéuticos más pobres. El éster de undecanoato de testosterona, cuando se disuelve en aceite y se ingiere por vía oral, se absorbe en la circulación linfática, evitando así el catabolismo hepático inicial. El undecanoato de testosterona en aceite también se puede inyectar y produce concentraciones séricas estables de testosterona durante 2 meses.

Andrógenos alquilados

Hace varias décadas, los químicos descubrieron que agregar un grupo alquilo a la posición 17α de la testosterona retrasa su catabolismo hepático. En consecuencia, los andrógenos 17α alquilados son androgénicos cuando se administran por vía oral; sin embargo, son menos androgénicos que la testosterona y causan hepatotoxicidad, mientras que la testosterona nativa no. Algunos andrógenos 17α-alquilados muestran mayores efectos anabólicos que los efectos androgénicos en comparación con la testosterona nativa en pruebas de laboratorio en ratas; sin embargo, no se ha demostrado convincentemente que estos esteroides "anabólicos", tan favorecidos por los atletas para mejorar ilícitamente el rendimiento, tengan un efecto diferencial en los seres humanos. Citando riesgos de salud potencialmente graves, la FDA ha recomendado que no se usen productos para fortalecer el cuerpo que se comercialicen como esteroides o sustancias similares a los esteroides (FDA, 2009; FDA, 2016).

Sistemas de administración transdérmica

Para evitar la inactivación de "primer paso" de la testosterona por el hígado, los productos químicos llamados excipientes se utilizan para facilitar la absorción de la testosterona nativa a través de la piel de forma controlada. Estas preparaciones transdérmicas proporcionan concentraciones de testosterona en suero más estables que las inyecciones de ésteres de testosterona. Las preparaciones disponibles incluyen geles aplicados sobre la piel o la mucosa nasal, un parche transdérmico y una tableta bucal (véase figura 45-5).

Moduladores selectivos del receptor androgénico

Se han desarrollado moduladores selectivos del receptor de estrógenos (véase capítulo 44). ¿Son posibles los moduladores del AR selectivos que muestran los efectos deseables de la testosterona en algunos tejidos (como los músculos y los huesos) sin los efectos indeseables en otros tejidos, como la próstata? Las moléculas no esteroideas con estas propiedades se han desarrollado y se han probado en humanos, pero ninguna ha sido efectiva todavía.

Hipogonadismo masculino

La mejor indicación establecida para la administración de andrógenos es la deficiencia de testosterona en los hombres. Cualquiera de las preparaciones de testosterona o ésteres de testosterona descritos se puede usar para tratar la deficiencia de testosterona.

Monitoreo de la eficacia

El objetivo de administrar testosterona a un hombre hipogonadal es imitar lo más posible la concentración sérica normal (véase figura 45-5). Por tanto, la medición de la concentración sérica de testosterona durante el tratamiento es el aspecto más importante del monitoreo de la eficacia del tratamiento con testosterona. Con los geles de testosterona, la concentración sérica de testosterona es relativamente constante de una aplicación a la siguiente (Swerdloff et al., 2000). Cuando el enantato o el éster de cipionato de testosterona se administra una vez cada 2 semanas, la concentración sérica de testosterona medida a mitad de camino entre las dosis debe ser normal; si no, por consiguiente, el programa de la dosificación se debe ajustar. Si la deficiencia de testosterona da como resultado una enfermedad testicular, como lo indica una concentración sérica elevada de LH, la adecuación del tratamiento con testosterona también puede evaluarse indirectamente mediante la normalización de la LH dentro de los 2 meses posteriores al inicio del tratamiento (Snyder y Lawrence, 1980).

La normalización de la concentración sérica de testosterona induce virilización normal en niños prepúberes y restablece la virilización en hombres adultos que se volvieron hipogonadales como adultos. En unos meses, y con frecuencia antes, la libido, la energía y el hematocrito vuelven a la normalidad. En 6 meses, la masa muscular aumenta y la masa grasa disminuye. Sin embargo, la densidad ósea continúa aumentando durante 2 años (Snyder et al., 2000).

Monitoreo de los efectos nocivos

La testosterona administrada por sí misma como una preparación transdérmica no tiene "efectos secundarios" (es decir, no tiene efectos que la testosterona segregada endógenamente no tenga), siempre que la dosis no sea excesiva. Los compuestos de testosterona modificados, como los andrógenos 17α-alquilados, tienen efectos indeseables incluso cuando las dosis se dirigen a la sustitución fisiológica. Algunos de estos efectos indeseables ocurren poco después de que se inicia la administración de testosterona, mientras que otros generalmente no ocurren hasta que la administración se ha continuado por muchos años. Aumentar la concentración sérica de testosterona puede provocar efectos indeseables similares a los que ocurren durante la pubertad, como el acné, la ginecomastia y un comportamiento sexual más activo. Las cantidades fisiológicas de testosterona no parecen afectar los lípidos ni las apolipoproteínas séricas.

La sustitución de niveles fisiológicos de testosterona ocasionalmente puede tener efectos indeseables en presencia de enfermedades concomitantes. Si la dosis de testosterona es excesiva, la eritrocitosis y, excepcionalmente, la retención de sal y agua y el edema periférico ocurren incluso en hombres que no tienen predisposición a estas afecciones.

Cuando un hombre tiene más de 40 años de edad está sujeto a ciertas enfermedades dependientes de testosterona, que incluyen hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata. Los principales efectos adversos de los andrógenos 17α-alquilados son hepáticos, incluida la colestasis y, excepcionalmente, la peliosis hepática, quistes hepáticos llenos de sangre. El cáncer hepatocelular se ha notificado en raras ocasiones. Los andrógenos 17α-alquilados, especialmente en grandes cantidades, pueden reducir el colesterol HDL en suero.

Monitoreo en la etapa anticipada de la pubertad

La testosterona acelera la maduración epifisaria, lo que lleva inicialmente a un crecimiento acelerado, pero luego al cierre epifisiario y al cese permanente del crecimiento lineal. En consecuencia, se debe considerar la altura y el estado de la hormona de crecimiento del niño tratado. Los niños que son bajos debido a la deficiencia de la hormona del crecimiento deben ser tratados con hormona del crecimiento antes de que su hipogonadismo se trate con testosterona.

Senescencia masculina

Los niveles séricos de testosterona disminuyen a medida que los hombres envejecen y los paralelismos entre las consecuencias del envejecimiento y los del hipogonadismo debido a la enfermedad pituitaria o testicular, como la disminución de la masa muscular y la fuerza, la función sexual, la densidad ósea y la hemoglobina sugieren la posibilidad de que la disminución de la testosterona con el envejecimiento puede contribuir a este tipo de cambios. Varios estudios demostraron que el tratamiento con testosterona en hombres mayores con niveles bajos de testosterona aumentó su masa muscular y disminuyó su masa grasa. Un nuevo estudio en 788 hombres de 65 años o más con bajas concentraciones de testosterona demostró que el tratamiento con testosterona, en comparación con el placebo, durante un año mejoró la función sexual, el estado de ánimo y disminuyó los síntomas depresivos (Snyder et al., 2016).

Hasta la fecha, ningún estudio ha sido lo suficientemente extenso como para determinar si el tratamiento con testosterona en hombres mayores aumentará el riesgo de cáncer de próstata, los síntomas del tracto urinario o enfermedad cardiaca. La FDA, sin embargo, se ha preocupado lo suficiente sobre el posible riesgo de enfermedad cardiovascular, según estudios epidemiológicos y ensayos clínicos pequeños, que han requerido un cambio de etiqueta para las preparaciones de testosterona para indicar que están aprobadas sólo para hombres con "hipogonadismo clásico" lo que significa hipogonadismo debido a la enfermedad pituitaria o testicular discernible (Ngyuen et al., 2015).

Hipogonadismo femenino

Existe poca información sobre si el aumento de las concentraciones séricas de testosterona de las mujeres cuyas concentraciones séricas de testosterona están por debajo de lo normal mejorará su libido, energía, masa muscular y fuerza, o la densidad mineral ósea. En un estudio de mujeres con concentraciones séricas bajas de testosterona debido a panhipopituitarismo, aumentar la concentración de testosterona a normal se asoció con pequeños incrementos en la densidad mineral ósea, masa libre de grasa y función sexual en comparación con el placebo (Miller et al., 2006).

Mejoría del rendimiento deportivo

Algunos atletas toman fármacos, incluidos los andrógenos, en un intento de mejorar su rendimiento. Debido a que los andrógenos para este propósito generalmente se toman subrepticiamente, la información sobre sus posibles efectos no es tan completa como la de los andrógenos que se toman para el tratamiento del hipogonadismo masculino. Refiriéndose a los riesgos de salud potencialmente graves, la FDA ha recomendado que no se usen productos para fortalecer el cuerpo que se comercialicen como esteroides o sustancias similares a los esteroides (FDA, 2009 y 2016).

Tipos de andrógenos usados

Prácticamente todos los andrógenos producidos con fines humanos o veterinarios han sido tomados por atletas. Cuando este uso por parte de los atletas comenzó hace más de 30 años, los andrógenos 17α-alquilados y otros compuestos (los llamados esteroides anabólicos) que se pensaba que tenían mayores efectos anabólicos que los efectos androgénicos en relación con la testosterona se usaron con mayor frecuencia. Debido a que estos compuestos pueden ser detectados fácilmente por las organizaciones que gobiernan las competiciones atléticas, otros agentes que aumentan la concentración de testosterona sérica en sí, como los ésteres de testosterona o la hCG, han aumentado en popularidad. Los precursores de testosterona, como la androstenediona y la DHEA, también han aumentado su popularidad recientemente debido a que son tratados como suplementos nutricionales y, por tanto, no están regulados por organizaciones deportivas. Un nuevo desarrollo en el uso de andrógenos por parte de los atletas es la THG, un andrógeno potente que parece haber sido diseñado y sintetizado para evitar ser detectado por los laboratorios antidoping sobre la base de su estructura novedosa y catabolismo rápido.

Eficacia

Los pocos estudios controlados de los efectos de las dosis farmacológicas de andrógenos sugieren un efecto dependiente de la dosis de la testosterona sobre la fuerza muscular que actúa sinérgicamente con el ejercicio (Bhasin et al., 1996). En un estudio controlado, 43 hombres jóvenes normales fueron aleatorizados a uno de cuatro grupos: entrenamiento de fuerza con o sin 600 mg de enantato de testosterona una vez por semana (más de seis veces la dosis de reemplazo) o sin ejercicio con o sin testosterona. Los hombres que recibieron testosterona experimentaron un aumento en la fuerza muscular en comparación con los que recibieron placebo, y los hombres que se ejercitaron simultáneamente experimentaron aumentos incluso mayores (Bhasin et al., 1996). En otro estudio, hombres jóvenes normales fueron tratados con un análogo de GnRH para reducir intensamente la secreción endógena de testosterona y, de forma aleatoria y ciega, dosis semanales de enantato de testosterona de 25 a 600 mg. Hubo un efecto dependiente de la dosis de la testosterona sobre la fuerza muscular (Bhasin et al., 2001). Por el contrario, en un estudio doble ciego de androstenediona, los hombres que tomaron 100 mg tres veces al día durante 8 semanas no experimentaron un aumento en la fuerza muscular en comparación con los hombres que tomaron placebo. El tratamiento tampoco aumentó la concentración sérica media de testosterona (King et al., 1999).

Efectos secundarios

Todos los andrógenos suprimen la secreción de gonadotropina cuando se toman en dosis altas y, por tanto, suprimen la función testicular endógena. Esto disminuye la producción endógena de testosterona y esperma, lo que da como resultado una disminución de la fertilidad. Si la administración continúa por muchos años, el tamaño testicular puede disminuir. La producción de testosterona y esperma generalmente vuelve a la normalidad en unos pocos meses después de la interrupción, pero puede llevar más tiempo. Las altas dosis de andrógenos también causan eritrocitosis.

Cuando se administran en dosis altas, los andrógenos que se pueden convertir en estrógenos, como la testosterona en sí, causan ginecomastia. Los andrógenos cuyo anillo A ha sido modificado para que no se pueda aromatizar, como la dihidrotestosterona, no causan ginecomastia incluso en dosis altas.

Los andrógenos 17α-alquilados son los únicos andrógenos que causan hepatotoxicidad. Estos andrógenos, cuando se administran en dosis altas, afectan las concentraciones de lípidos en suero, específicamente para disminuir el colesterol HDL y aumentar el colesterol LDL. Las mujeres y los niños experimentan virilización, incluido el hirsutismo facial y corporal, la recesión temporal del cabello en un patrón masculino y el acné. Los niños experimentan agrandamiento fálico y las mujeres agrandamiento del clítoris. Niños y niñas cuyas epífisis aún no se han cerrado experimentan cierre prematuro y atrofia del crecimiento lineal.

Detección

Se puede detectar un andrógeno distinto de la testosterona mediante cromatografía de gases y espectroscopia de masas si el atleta todavía lo está tomando cuando se analizó. La testosterona exógena se puede detectar por uno de dos métodos. Una es la relación T/E, la proporción de glucurónido de testosterona a su epímero endógeno, glucurónido de epitestosterona, en la orina. La administración de testosterona exógena suprime la secreción tanto de testosterona como de epitestosterona y los reemplaza sólo con testosterona, por lo que la relación T/E es más alta que lo normal. Sin embargo, esta técnica está limitada por la heterocigosidad en la UDP-glucuronosil transferasa que convierte la testosterona en glucurónido de testosterona. Un atleta que tiene una deleción de una o ambas copias del gen que codifica esta enzima y que toma testosterona exógena tendrá una relación T/E mucho menor que la que tienen ambas copias (Schulze et al., 2008).

Una segunda técnica para detectar la administración de testosterona exógena emplea cromatografía de gases-espectrometría de masas de relación de isótopos de combustión para detectar la presencia de compuestos ¹³C y ¹²C. Los esteroides urinarios con una baja relación ¹³C/¹²C es probable que se hayan originado de fuentes farmacéuticas en comparación con fuentes fisiológicas endógenas (Aguilera et al., 2001).

Estados catabólicos y de desgaste

La testosterona, debido a sus efectos anabólicos, se ha utilizado en intentos de mejorar los estados catabólicos y de pérdida de masa muscular, pero esto no ha sido en general efectivo. Una excepción es en el tratamiento del desgaste muscular asociado con sida, que a menudo se acompaña de hipogonadismo. El tratamiento de hombres con atrofia muscular relacionada con el sida y concentraciones séricas anormales de testosterona aumenta su masa muscular y su fuerza (Bhasin et al., 2000).

Angioedema

El tratamiento permanente con andrógenos en pacientes con angioedema previene eficazmente los ataques. La enfermedad es causada por un deterioro hereditario del inhibidor de la C1-esterasa o por el desarrollo adquirido de anticuerpos contra el mismo. Los andrógenos 17α-alquilados (p. ej., estanozolol, danazol) estimulan la síntesis hepática del inhibidor de esterasa. En las mujeres, la virilización es un efecto secundario potencial. En los niños, la virilización y el cierre epifisiario prematuro evitan el uso permanente de andrógenos para la profilaxis, aunque se usan ocasionalmente para tratar episodios agudos. Alternativamente, el inhibidor concentrado de la C1-esterasa derivado del plasma humano se puede usar para la protección en pacientes con angioedema hereditario.

Discrasias sanguíneas

Los andrógenos se utilizaron una vez para tratar de estimular la eritropoyesis en pacientes con anemias de diversas etiologías, pero la disponibilidad de eritropoyetina ha suplantado ese uso. Los andrógenos, como el danazol, todavía se usan ocasionalmente como tratamiento adyuvante de la anemia hemolítica y la púrpura trombocitopénica idiopática que son refractarios a los fármacos de primera línea.

Debido a que algunos efectos de los andrógenos son indeseables, al menos en ciertas circunstancias, los agentes se han desarrollado específicamente para inhibir la síntesis o los efectos de los andrógenos. Se ha encontrado de manera accidental que otros fármacos, que fueron desarrollados para diferentes propósitos, son antiandrógenos y ahora se usan intencionalmente para esta indicación. Véase el capítulo 68 para un análisis más detallado de la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata.

Inhibidores de la secreción de testosterona

Los análogos de la GnRH inhiben eficazmente la secreción de testosterona al inhibir la secreción de LH. Los análogos de GnRH, administrados de manera repetida, regulan negativamente el receptor de GnRH y están disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata.

Algunos fármacos antimicóticos de la familia del imidazol, como el ketoconazol (véase capítulo 61), inhiben los CYP y bloquean la síntesis de hormonas esteroideas, como la testosterona y el cortisol. Debido a que pueden inducir insuficiencia suprarrenal y se asocian con hepatotoxicidad, estos fármacos generalmente no se usan para inhibir la síntesis de andrógenos, pero a veces se emplean en casos de exceso de glucocorticoides (véase capítulo 46).

Inhibidores de la acción de los andrógenos

Estos fármacos inhiben la unión de los andrógenos al AR o inhiben la 5α-reductasa.

Antagonistas del receptor de andrógenos

La flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida

Los antagonistas del AR relativamente potentes, la flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida tienen una eficacia limitada cuando se usan solos porque el aumento de la secreción de LH estimula las concentraciones séricas de testosterona más elevadas. Se usan principalmente junto con un análogo de GnRH en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico (véase capítulo 68). En esta situación, bloquean la acción de los andrógenos suprarrenales, que no son inhibidos por los análogos de GnRH. La flutamida también se ha usado para tratar el hirsutismo en mujeres; sin embargo, su asociación con la hepatotoxicidad requiere precaución en relación con su uso para este fin estético.

Espironolactona

La espironolactona (véase capítulo 25) es un inhibidor de la aldosterona que también es un inhibidor débil del AR y un inhibidor débil de la síntesis de testosterona. Cuando el agente se usa para el tratamiento de la retención de líquidos o la hipertensión en los hombres, la ginecomastia es un efecto secundario común. En parte debido a este efecto adverso, se desarrolló el antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide eplerenona. La espironolactona puede usarse en mujeres para tratar el hirsutismo.

Acetato de ciproterona

El acetato de ciproterona es una progestina y un antiandrógeno débil en virtud de la unión a AR. Es moderadamente eficaz para reducir el hirsutismo solo o en combinación con un anticonceptivo oral, pero no está aprobado para su uso en Estados Unidos.

Inhibidores de la 5α-reductasa

La finasterida y la dutasterida son antagonistas de la 5α-reductasa. Bloquean la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, especialmente en los genitales externos masculinos. Estos fármacos se desarrollaron para tratar la hiperplasia prostática benigna y están aprobados en Estados Unidos y en muchos otros países para este fin. Cuando se administran a hombres con síntomas moderadamente intensos debido a la obstrucción de la salida del tracto urinario, disminuyen las concentraciones séricas y prostáticas de dihidrotestosterona, disminuye el volumen prostático y aumenta el índice de flujo urinario (McConnell et al., 1998). La impotencia es un efecto secundario documentado, aunque infrecuente, de este uso. La ginecomastia es un efecto secundario poco común.

La finasterida también está aprobada para su uso en el tratamiento de la calvicie de patrón masculino y es eficaz en el tratamiento del hirsutismo.

La función eréctil normal depende de una combinación de muchos factores, incluidos los visuales, psicológicos, hormonales y neurológicos, que actúan a través del mecanismo común de aumentar la síntesis de NO, por el endotelio vascular, en las arteriolas que irrigan los cuerpos cavernosos y en ellos mismos. El NO se difunde a las células musculares lisas adyacentes y causa la vasodilatación de las arteriolas y el aumento del cumplimiento del espacio cavernoso, lo que permite su congestión con sangre. Esta acumulación de sangre también restringe el flujo de salida al comprimir las venas contra la envoltura circundante (tunica albuginea). El resultado general es la erección del pene.

La disfunción eréctil puede ser el resultado de causas psicológicas, hormonales y vasculares, incluido el daño al endotelio y los efectos secundarios de diversos fármacos, incluidos algunos que se utilizan en la terapia de la hipertensión; se asocia con una variedad de estados patológicos, incluida la diabetes (Dean y Lue, 2005).

Señalización y disfunción eréctiles

El óxido nítrico actúa mediante la unión y activación de sGC, que cataliza la producción de GMP cíclico a partir de GTP celular. El GMP cíclico es un segundo mensajero que activa la PKG, lo que lleva a la fosforilación de las proteínas contráctiles y los canales iónicos para disminuir la concentración de Ca⁺⁺ intracelular, lo que produce relajación del músculo liso y aumento del flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos. PDE5 degrada el GMP cíclico; por tanto, la disfunción eréctil se puede mejorar con fármacos que retarden la degradación de GMP cíclico inhibiendo PDE5 (Goldstein et al., 1998) (véase figura 45-6).

Inhibidores de PDE5

Los inhibidores disponibles de PDE5 incluyen sildenafil, vardenafil, tadalafil y avanafil. Todos estos agentes compiten por la unión de GMP cíclico en el sitio de hidrólisis de GMP cíclico en PDE5. Los inhibidores de PDE5 también se usan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (véase capítulo 31).

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

La tabla 45-2 resume varias propiedades farmacocinéticas de los inhibidores de PDE5 disponibles. Estos agentes se absorben adecuadamente por vía oral, se distribuyen ampliamente y actúan con bastante rapidez (dentro de ∼30 min). Sus afinidades, el tiempo hasta el inicio y las vidas medias difieren un tanto, dando a los pacientes opciones para el inicio y la duración del efecto. Los fármacos son eliminados por el CYP3A4 hepático, con pequeñas contribuciones de CYP2C9 (20% para sildenafil). La excreción de metabolitos se produce principalmente a través de las heces, con la excreción urinaria desempeñando un papel secundario en la excreción de tadalafil (36%) (Mehrotra et al., 2007).

Uso clínico

Todos estos agentes producen resultados satisfactorios en la mayoría de los pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales varían, y los pacientes deben comenzar con la dosis más baja recomendada. Esto es especialmente importante en pacientes mayores de 65 años.

Efectos adversos, precauciones

Los efectos adversos son similares pero no idénticos en toda esta clase de fármacos debido a su mecanismo de acción similar, aunque con sus diferentes especificidades hacia PDE5 en comparación con otras isoformas de PDE. Los efectos adversos comunes son dolor de cabeza, enrojecimiento, dispepsia, congestión nasal, mareos y dolor de espalda. Algunos pacientes que usan sildenafil o vardenafil pueden notar visión borrosa y un tinte azul verdoso en la visión, que se relaciona con la inhibición de la PDE6 retiniana, que está involucrada en la fototransducción (véase figura 69-9).

La administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (p.ej., el bosentán) por lo general provocará disminuciones sustanciales en los niveles plasmáticos de los fármacos de esta clase. Los inhibidores de CYP3A (p. ej., inhibidores de proteasa usados en la terapia con virus de inmunodeficiencia humana, la eritromicina y la cimetidina) inhiben el metabolismo de inhibidores de PDE5, prolongando así las vidas medias y elevando los niveles en sangre de estos agentes. De acuerdo con su mecanismo de acción, la potenciación de la señalización cíclica de GMP, los inhibidores de PDE5 potencian los efectos hipotensores de los vasodilatadores de nitrato, produciendo presiones sanguíneas peligrosamente bajas. Por tanto, la administración de inhibidores de PDE5 a pacientes que reciben nitratos orgánicos está contraindicada. El estado cardiovascular subyacente del paciente y el uso simultáneo de agentes hipotensores (p. ej., nitratos, antagonistas α adrenérgicos) deben considerarse antes del uso de esta clase de fármacos. El priapismo (erección que dura más de 4 h) inducido por inhibidores de PDE5 corre el riesgo de daño isquémico al músculo liso cavernoso y al epitelio sinusoidal y requiere atención médica.

Terapias de desarrollo para la disfunción eréctil

Además del uso de inhibidores de la PDE5, se están explorando activamente vías alternativas para regular el tono del músculo liso en el cuerpo cavernoso. Por ejemplo, los activadores directos de guanilil ciclasa están ahora disponibles (p. ej., el riociquat). La inhibición local de la arginasa puede potenciar la producción de NO, en los casos en que la arginina, sustrato del NO sintasa, limita la producción de NO (Caldwell et al., 2015). Rho A y Rho cinasa están altamente expresadas en el músculo liso del pene, donde Rho cinasa fosforila e inhibe la subunidad reguladora de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina y ayuda a mantener un estado tónico contraído del músculo liso cavernoso (un estado antieréctil), promoviendo así el mantenimiento del estado flácido. En preparaciones experimentales, los inhibidores de Rho cinasa (p. ej., el fasudil) provocarán la erección del pene (Sopko et al., 2014). El mirabegrón, un agonista adrenérgico β₃ utilizado en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, relaja las bandas musculares aisladas del cuerpo cavernoso humano y de los roedores (Gur et al., 2016) y el H₂S tiene actividad proeréctil mediada por su efecto sobre un K⁺ activado por Ca⁺⁺ de gran conductividad en el músculo liso cavernoso (Jupiter et al., 2015).