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La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides, véase figura 46-3), que tienen 21 átomos de carbono, y los andrógenos, que tienen 19 carbonos (véase figura 45-3). Históricamente, las acciones de los corticosteroides se describieron como glucocorticoides (que reflejan su actividad reguladora del metabolismo de carbohidratos) y mineralocorticoides (lo que refleja su actividad reguladora del equilibrio electrolítico). En los humanos, el cortisol es el principal glucocorticoide y la aldosterona es el mineralocorticoide fisiológico. La tabla 46-1 muestra las tasas típicas de secreción de cortisol y aldosterona, así como sus concentraciones circulantes normales.
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Aunque la corteza suprarrenal es una fuente importante de precursores de andrógenos en mujeres, los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden recuperar una expectativa de vida normal mediante la terapia de reemplazo con glucocorticoides y mineralocorticoides. Los andrógenos suprarrenales no son esenciales para la supervivencia. El derivado sulfatado DHEA-S es el esteroide suprarrenal más secretado; los niveles de DHEA y DHEA-S alcanzan su punto máximo en la tercera década de la vida y disminuyen progresivamente a partir de entonces. Además, los pacientes con varias enfermedades crónicas tienen niveles muy bajos de DHEA, lo que lleva a algunos a proponer que el tratamiento con DHEA al menos en parte podría aliviar la pérdida de la libido, la disminución de la función cognitiva, la disminución de la sensación de bienestar y otros efectos fisiológicos adversos consecuencias del envejecimiento. Sin embargo, los estudios sobre los beneficios de la adición de DHEA al régimen de reemplazo estándar en mujeres con insuficiencia suprarrenal no han sido concluyentes. A pesar de la ausencia de datos definitivos, la DHEA se usa ampliamente como un suplemento nutricional de venta libre por sus presuntos beneficios para la salud.
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Funciones fisiológicas y efectos farmacológicos
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Los corticosteroides tienen numerosos efectos, que incluyen alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrolitos; y la preservación de la función normal del sistema cardiovascular, el sistema inmune, el riñón, el músculo esquelético, el sistema endocrino y el sistema nervioso. Además, los corticosteroides dotan al organismo de la capacidad de resistir a los estímulos estresantes y nocivos y a los cambios ambientales. En ausencia de una secreción adecuada de corticosteroides de la corteza suprarrenal, los procesos estresantes como las infecciones, los traumatismos y los extremos de temperatura pueden ser fatales.
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Las acciones de los corticosteroides están relacionadas con las de otras hormonas. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol prácticamente no tiene ningún efecto sobre la tasa de lipólisis por los adipocitos. Por el contrario, en ausencia de glucocorticoides, la epinefrina y NE tienen sólo efectos menores sobre la lipólisis. La administración de una pequeña dosis de glucocorticoides, sin embargo, potencia notablemente la acción lipolítica de estas catecolaminas. Esos efectos de los corticosteroides que implican acciones concertadas con otros reguladores hormonales se denominan permisivos y muy probablemente reflejan cambios inducidos por esteroides en la síntesis de proteínas, que a su vez modifican la respuesta del tejido a otras hormonas.
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Los corticosteroides se denominan mineralocorticoides o glucocorticoides, de acuerdo con sus potencias relativas en la retención de Na+ y los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos (es decir, la deposición hepática de glucógeno y la gluconeogénesis). En general, las potencias de los esteroides sobre el metabolismo de la glucosa son muy similares a sus potencias como agentes antiinflamatorios. Los efectos sobre la retención de Na+ y las acciones de carbohidratos/antiinflamatorios no están estrechamente relacionados y reflejan acciones selectivas en distintos receptores. Como se señala en un análisis posterior (véase relaciones estructura-actividad y la tabla 46-3), algunos derivados esteroideos proporcionan selectividad relativa como estimulantes de la retención de Na+ o efectos antiinflamatorios.
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Mecanismos generales para los efectos corticosteroideos
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Los corticosteroides se unen a proteínas receptoras específicas en tejidos blanco para regular la expresión de genes que responden a corticosteroides, cambiando así los niveles y el conjunto de proteínas sintetizadas por los diversos tejidos blanco (véase figura 46-5). Muchos efectos de los corticosteroides no son inmediatos sino que se manifiestan después de varias horas; clínicamente, a menudo, pero no invariablemente, se produce un retraso antes de que se manifiesten los efectos beneficiosos de la terapia con corticosteroides. Aunque los corticosteroides actúan predominantemente al aumentar la transcripción génica, hay ejemplos en los que los glucocorticoides disminuyen la transcripción génica. Además, los corticosteroides ejercen sus efectos inmediatos por mecanismos no genómicos, generalmente a través de GR clásicos o MR (Prigent et al., 2004).
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Receptores de glucocorticoides
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Los receptores para corticosteroides son miembros de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción. Los GR (también llamados NR3C1, receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1) residen predominantemente en el citoplasma en una forma inactiva complejizada con otras proteínas. La unión a esteroides produce la activación del receptor y la translocación al núcleo (véase figura 46-5). Varias isoformas de GR son el resultado del corte y empalme de RNA alternativo y del inicio de la traducción en sitios alternativos. De éstos, el GRα es la isoforma prototípica sensible a glucocorticoides. Una segunda gran isoforma de GR, GRβ, es una variante truncada, dominante y negativa que carece de 35 aminoácidos en el extremo C y no puede unirse a los glucocorticoides ni activar la expresión génica. Múltiples polimorfismos en el GR humano se asocian con diferencias en la función del GR y se han relacionado con la insensibilidad a los glucocorticoides (Vandevyver et al., 2014).
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Regulación de la expresión génica por glucocorticoides
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Después de la unión al ligando, los GR se disocian de sus proteínas asociadas y se translocan al núcleo. Allí, interactúan con secuencias de ADN específicas llamados GRE, que proporcionan especificidad en términos de inducción de la transcripción génica por glucocorticoides. Los genes pueden ser activados o inhibidos por las interacciones GR-GRE. Los mecanismos mediante los cuales GR activa la transcripción son complejos y no se entienden completamente, pero implican la interacción con coactivadores transcripcionales y con las proteínas que componen el aparato de transcripción basal. En un ejemplo de inhibición transcripcional, los GR inhiben la transcripción de POMC mediante una interacción directa con un GRE en el promotor POMC, contribuyendo así a la regulación por retroalimentación negativa del eje HPA. Otros genes regulados negativamente por los glucocorticoides incluyen genes para COX-2, NOS inducible (NOS2) y citocinas inflamatorias. Algunos efectos inhibidores de los glucocorticoides, como la regulación descendente de la expresión de genes que codifican varias citocinas, colagenasa y estromelisina, se han relacionado con interacciones proteína-proteína entre los GR y otros factores de transcripción (p. ej., NF-κB y AP-1) en lugar de los efectos negativos de los GR en los GRE específicos. Dichas interacciones proteína-proteína y sus consiguientes efectos negativos sobre la expresión génica parecen contribuir significativamente a los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides (De Bosscher et al., 2003).
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Regulación de la expresión génica por mineralocorticoides
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Al igual que los GR, el MR también es un factor de transcripción activado por ligando y se une a un elemento muy similar a la hormona sensible. Los MR también se asocian con HSP90 y GRE para activar la transcripción de conjuntos discretos de genes en los tejidos blanco. Los GR y MR difieren en su capacidad para inhibir la activación del gen mediado por AP-1 y, en términos de transcripción génica, por su reclutamiento diferencial de otros factores de transcripción. Además, los GR son esencialmente omnipresentes, mientras que los MR se expresan en los tejidos epiteliales implicados en el transporte electrolítico (p. ej., el riñón, el colon, las glándulas salivales y las glándulas sudoríparas) y en algunos tejidos no epiteliales (p. ej., el hipocampo, el corazón, la vasculatura y el tejido adiposo).
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La aldosterona ejerce sus efectos sobre la homeostasis de Na+ y K+ principalmente a través de sus acciones sobre las células principales de los túbulos renales distales y los conductos colectores, mientras que los efectos sobre la secreción de H+ se ejercen principalmente en las células intercaladas. La unión de aldosterona a los MR en el riñón inicia una secuencia de eventos que incluye la inducción rápida de cinasa regulada por suero y glucocorticoides, que a su vez fosforila y activa los canales del Na+ epiteliales sensibles a amilorida en la membrana apical. A partir de entonces, la entrada incrementada de Na+ estimula la Na+, K+-ATPasa en la membrana basolateral. Además de estas acciones genómicas rápidas, la aldosterona aumenta la síntesis de los componentes individuales de estas proteínas de membrana como parte de un efecto más tardío.
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Mecanismo independiente del receptor para la especificidad de corticosteroides
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La aldosterona (un mineralocorticoide clásico) y el cortisol (generalmente visto como glucocorticoide predominantemente) se unen a los MR con la misma afinidad. En las células epiteliales del riñón, el colon y las glándulas salivales, la aldosterona activa específicamente los MR frente a los niveles circulantes de glucocorticoides mucho más altos debido a la coexpresión de la isoenzima tipo II de 11β-HSD2. Esta enzima metaboliza los glucocorticoides, como el cortisol, a derivados de 11-ceto inactivos, como la cortisona (véase figura 46-6). La aldosterona escapa a esta inactivación y mantiene la actividad mineralocorticoide porque su forma fisiológica predominante es el derivado hemiacetal que es resistente a la acción de la 11β-HSD (véase figura 46-7). En ausencia de 11β-HSD2, como ocurre en el síndrome de la enfermedad hereditaria del exceso aparente de mineralocorticoides, el MR se activa por cortisol, lo que lleva a hipopotasemia grave e hipertensión relacionada con mineralocorticoides. También se puede inducir un estado de exceso de mineralocorticoides inhibiendo la 11β-HSD con ácido glicirrícico, un componente del regaliz implicado en la hipertensión inducida por éste.
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Metabolismo de carbohidratos y proteínas
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Los glucocorticoides afectan notablemente el metabolismo de los carbohidratos y las proteínas, que pueden verse como protectores de los tejidos dependientes de la glucosa (p. ej., el cerebro y el corazón) de la inanición. Los glucocorticoides estimulan el hígado para formar glucosa a partir de aminoácidos y glicerol y para almacenar glucosa en forma de glucógeno. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan la degradación de proteínas y la síntesis de glutamina y activan la lipólisis, proporcionando así aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. El resultado neto es aumentar los niveles de la glucosa en sangre. A través de sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, los glucocorticoides pueden empeorar el control glucémico en pacientes con diabetes manifiesta y pueden precipitar la aparición de hiperglucemia en pacientes susceptibles.
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Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de los lípidos están firmemente establecidos. El primero es la redistribución crítica de la grasa corporal que se produce en el hipercortisolismo, como el síndrome de Cushing. En este contexto, hay un aumento de grasa en la parte posterior del cuello ("joroba de búfalo"), cara ("facies lunar") y el área supraclavicular, junto con una pérdida de grasa en las extremidades. El otro es la facilitación permisiva del efecto lipolítico de otros agentes, como la hormona del crecimiento y los agonistas del betarreceptor adrenérgico, lo que trae como consecuencia un aumento de los ácidos grasos libres después de la administración de glucocorticoides.
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Balance de agua y electrolitos
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La aldosterona es ampliamente el corticosteroide endógeno más potente con respecto al balance de líquidos y electrolitos. Los mineralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los conductos colectores del riñón para mejorar la reabsorción de Na+ del líquido tubular; también aumentan la excreción urinaria de K+ e H+. Estas acciones sobre el transporte de electrolitos, en el riñón y en otros tejidos (p. ej., el colon, las glándulas salivales y las glándulas sudoríparas), parecen explicar las actividades fisiológicas y farmacológicas que son características de los mineralocorticoides. Por tanto, las características principales del hiperaldosteronismo son el balance positivo de Na+ con la consiguiente expansión del volumen de líquido extracelular, aumentos normales o leves en la concentración plasmática de Na+, K+ plasmático normal o bajo y alcalosis. La deficiencia de mineralocorticoides, por el contrario, conduce a la pérdida de Na+ y la contracción del volumen de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis. Crónicamente, el hiperaldosteronismo causa hipertensión, mientras que la deficiencia de aldosterona puede provocar hipotensión y colapso vascular.
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Los glucocorticoides también ejercen efectos sobre el equilibrio de líquidos y electrolitos, en gran parte debido a los efectos permisivos sobre la función tubular y las acciones que mantienen la tasa de filtración glomerular. Los glucocorticoides desempeñan un papel permisivo en la excreción renal de agua libre. En parte, la incapacidad de los pacientes con deficiencia de glucocorticoides para excretar agua libre es el resultado de la mayor secreción de AVP, que estimula la reabsorción de agua en el riñón. Además de sus efectos sobre los cationes monovalentes y el agua, los glucocorticoides ejercen múltiples efectos sobre el metabolismo de Ca2+, disminuyen la captación de Ca2+ del intestino y aumentan la excreción de Ca2+ por el riñón, llevando colectivamente a la disminución de las reservas totales de Ca2+.
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Sistema cardiovascular
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Los efectos más notables de los corticosteroides en el sistema cardiovascular son el resultado de cambios inducidos por mineralocorticoides en la retención renal de Na+, como es evidente en el aldosteronismo primario. La activación de MR tiene efectos directos sobre el corazón y las paredes de los vasos; la aldosterona induce hipertensión y fibrosis cardiaca intersticial en modelos animales. El aumento de la fibrosis cardiaca parece ser el resultado de acciones directas de mineralocorticoides en el corazón (Zannad y Radauceanu, 2005). La segunda acción principal de los corticosteroides en el sistema cardiovascular es mejorar la reactividad vascular a otras sustancias vasoactivas. El hipoadrenalismo se asocia con una respuesta reducida a los vasoconstrictores como NE y AngII, tal vez debido a la disminución de la expresión de los receptores adrenérgicos en la pared vascular. Por el contrario, la hipertensión se observa en pacientes con secreción excesiva de glucocorticoides, que ocurre en la mayoría de los pacientes con síndrome de Cushing y en un subconjunto de pacientes tratados con glucocorticoides sintéticos (incluso aquellos que carecen de una acción mineralocorticoide significativa).
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Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la función normal del músculo esquelético, y la disminución de la capacidad de trabajo es un signo prominente de insuficiencia adrenocortical. En pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y la fatiga son síntomas frecuentes. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también afectan la función muscular. En el aldosteronismo primario, la debilidad muscular se debe principalmente a la hipopotasemia más que a los efectos directos de los mineralocorticoides en el músculo esquelético. Por el contrario, el exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, secundarios a la terapia con glucocorticoides o al hipercortisolismo endógeno, causa desgaste del músculo esquelético. Este efecto, la miopatía esteroidea, explica en parte la debilidad y la fatiga en pacientes con exceso de glucocorticoides.
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Los corticosteroides del CNS ejercen una serie de efectos indirectos sobre el sistema nervioso central, a través del mantenimiento de la presión arterial, las concentraciones de glucosa en plasma y las concentraciones de electrolitos. Cada vez más, se han reconocido los efectos directos de los corticosteroides en el CNS, incluidos los efectos sobre el estado de ánimo, el comportamiento y la excitabilidad cerebral. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal muestran una gran variedad de manifestaciones neurológicas, que incluyen apatía, depresión, irritabilidad e incluso psicosis. La terapia de reemplazo adecuada corrige estas anomalías. Por el contrario, la administración de glucocorticoides puede inducir múltiples reacciones del CNS. La mayoría de los pacientes responde con un mejoramiento del estado de ánimo, lo que puede crear una sensación de bienestar a pesar de la persistencia de la enfermedad subyacente. Algunos pacientes muestran cambios conductuales más pronunciados, como manía, insomnio, inquietud y aumento de la actividad motora. Un porcentaje más pequeño pero significativo de pacientes tratados con glucocorticoides se vuelve ansioso, deprimido o abiertamente psicótico. Se observa una alta incidencia de neurosis y psicosis en pacientes con síndrome de Cushing. Estas anomalías usualmente desaparecen después del cese de la terapia con glucocorticoides o el tratamiento del síndrome de Cushing.
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Elementos formados de la sangre
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Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre la hemoglobina y el contenido de eritrocitos en la sangre, como lo demuestra la frecuente aparición de policitemia en el síndrome de Cushing y de la anemia normocítica normocrómica en la insuficiencia suprarrenal. Se observan efectos más profundos en el contexto de la anemia hemolítica autoinmune, en la cual los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides pueden disminuir la destrucción de los eritrocitos.
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Los corticosteroides también afectan a los glóbulos blancos circulantes. La enfermedad de Addison se asocia con una mayor masa de tejido linfoide y linfocitosis; por el contrario, el síndrome de Cushing se caracteriza por linfocitopenia y una disminución de la masa de tejido linfoide. La administración de glucocorticoides conduce a una disminución del número de linfocitos circulantes, eosinófilos, monocitos y basófilos. Una dosis única de hidrocortisona conduce a una disminución de estas células circulantes dentro de 4-6 h; este efecto persiste durante 24 h y es el resultado de la redistribución de las células fuera de la periferia en lugar de una mayor destrucción. Por el contrario, los glucocorticoides aumentan los leucocitos polimorfonucleares circulantes como resultado del aumento de la liberación de la médula ósea, la disminución de la velocidad de eliminación de la circulación y la disminución de la adherencia a las paredes vasculares. Finalmente, los glucocorticoides son efectivos en el tratamiento de ciertas neoplasias linfoides, posiblemente relacionadas con la capacidad de los glucocorticoides para activar la apoptosis.
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Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras
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Además de sus efectos sobre el número de linfocitos, los glucocorticoides alteran profundamente la respuesta inmune de los linfocitos. Estos efectos son facetas importantes de las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. Aunque el uso de glucocorticoides como agentes antiinflamatorios no aborda la causa subyacente de la enfermedad, la supresión de la inflamación tiene una enorme utilidad clínica y los ha convertido en los agentes indicados con mayor frecuencia. Del mismo modo, los glucocorticoides son de gran valor en el tratamiento de enfermedades que son el resultado de reacciones inmunes indeseables. Estas enfermedades varían desde condiciones que son la causa predominantemente de la inmunidad humoral, como la urticaria (véase capítulo 70), hasta aquellas que están mediadas por mecanismos inmunes celulares, como el rechazo del trasplante (véase capítulo 35). Las acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias de los glucocorticoides están inextricablemente unidas, tal vez porque ambas implican la inhibición de las funciones leucocitarias.
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Múltiples mecanismos están involucrados en la supresión de la inflamación por glucocorticoides. Los glucocorticoides inhiben la producción por múltiples células de factores que son esenciales para generar la respuesta inflamatoria. Como resultado, hay una menor liberación de factores vasoactivos y quimioatractivos, disminución de la secreción de enzimas lipolíticas y proteolíticas, disminución de la extravasación de leucocitos a las áreas de lesión y, en última instancia, disminución de la fibrosis. Los glucocorticoides también pueden reducir la expresión de citocinas proinflamatorias, así como de COX-2 y NOS2. Algunos de los tipos de células y mediadores que son inhibidos por los glucocorticoides se resumen en la tabla 46-2.
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Entre las citocinas proinflamatorias, IL-1, IL-6 y TNF-α estimulan el eje HPA, con IL-1 que tiene el más amplio rango de acciones. IL-1 estimula la liberación de CRH por las neuronas hipotalámicas, interactúa directamente con la hipofisiaria para aumentar la liberación de ACTH y puede estimular directamente la glándula suprarrenal para producir glucocorticoides. La mayor producción de glucocorticoides, a su vez, inhibe profundamente el sistema inmune en sitios múltiples como se analizó anteriormente. Por tanto, el eje HPA y el sistema inmune son capaces de interacciones bidireccionales en respuesta al estrés, y estas interacciones parecen ser importantes para la homeostasis (Turnbull y Rivier, 1999).
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ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
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La hidrocortisona y numerosos congéneres, incluidos los análogos sintéticos, son eficaces por vía oral. Ciertos ésteres de hidrocortisona solubles en agua y sus congéneres sintéticos se administran por vía intravenosa para alcanzar altas concentraciones de fármaco rápidamente en fluidos corporales sistémicos o específicos. Los efectos más prolongados se obtienen por inyección intramuscular de suspensiones de hidrocortisona, sus ésteres y congéneres. Los cambios menores en la estructura química pueden alterar marcadamente la tasa de absorción, el tiempo de inicio del efecto y la duración de la acción. Los glucocorticoides también se absorben sistémicamente de sitios de administración local, como los espacios sinoviales, el saco conjuntival, la piel y el tracto respiratorio. Cuando la administración es prolongada, cuando el sitio de aplicación se cubre con un apósito oclusivo, o cuando se ven afectadas grandes áreas de la piel, la absorción puede ser suficiente para causar efectos sistémicos, incluida la supresión del eje HPA.
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Distribución, metabolismo y excreción
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Después de la absorción, 90% o más de cortisol en el plasma se une reversiblemente a la proteína en circunstancias normales. En la mayoría de los tejidos, sólo la fracción de corticosteroide que está libre se activa y puede ingresar a las células. Dos proteínas plasmáticas representan casi la totalidad de la capacidad de unión a esteroides: CBG (también llamada transcortina) y albúmina. La CBG es una alfaglobulina secretada por el hígado que tiene alta afinidad por esteroides (constante de disociación de ∼1 nM) pero de una capacidad de unión total relativamente baja, mientras que la albúmina, también producida por el hígado, tiene una capacidad de unión relativamente grande pero baja afinidad (constante de disociación de 1 nM). En tejidos con tiempo de tránsito capilar prolongado (p. ej., el hígado, el bazo), el esteroide se disocia de la albúmina. A concentraciones altas de esteroides, se excede la capacidad de unión de CBG, y existe una fracción ligeramente mayor del esteroide en estado libre. La CBG tiene una afinidad relativamente alta por el cortisol y algunos de sus congéneres sintéticos y baja afinidad por la aldosterona y los metabolitos esteroideos conjugados con glucurónidos; por tanto, se encuentran porcentajes mayores de estos últimos esteroides en la forma libre. Se produce un estado especial de hipercortisolismo fisiológico durante el embarazo. Los niveles elevados de estrógenos circulantes inducen la producción de CBG, y la CBG y el cortisol plasmático total aumentan varias veces; la importancia fisiológica de estos cambios aún no se ha establecido.
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Los niveles de aldosterona también aumentan de tres a 10 veces en el embarazo, lo que refleja la actividad de los niveles elevados de progesterona en plasma como antagonista de MR. Debido a que la progesterona también es un antagonista de GR, puede contribuir a los niveles elevados de cortisol.
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Como regla general, el metabolismo de las hormonas esteroideas implica adiciones secuenciales de átomos de O o H, seguido de la conjugación para formar derivados solubles en agua. La reducción del doble enlace 4,5 (véase figura 46-3) ocurre tanto en sitios hepáticos como extrahepáticos, produciendo compuestos inactivos. La reducción posterior del sustituyente 3-cetona en el derivado 3-hidroxilo, formando tetrahidrocortisol, se produce sólo en el hígado. La mayoría de estos esteroides A de anillo reducido se conjugan a través del grupo 3-hidroxilo con sulfato o glucurónido mediante reacciones enzimáticas que tienen lugar en el hígado y, en menor medida, en el riñón. Los ésteres de sulfato y glucurónidos resultantes son solubles en agua y se excretan en la orina. Ni la excreción biliar ni fecal tiene una importancia cuantitativa en los humanos.
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Los esteroides sintéticos con un grupo 11-ceto, como la cortisona y la prednisona, deben reducirse enzimáticamente al derivado de 11β-hidroxi correspondiente antes de que sean biológicamente activos (véase figura 46-6). La isoenzima tipo 1 de 11β-HSD (11β-HSD1) cataliza esta reducción, predominantemente en el hígado, pero también en sitios especializados como los adipocitos, los huesos, los ojos y la piel. En entornos en los que esta actividad enzimática se ve afectada, es prudente utilizar esteroides que no requieran activación enzimática (p. ej., hidrocortisona o prednisolona en lugar de cortisona o prednisona). Tales entornos incluyen personas con insuficiencia hepática grave, y pacientes con la muy rara afección de deficiencia de cortisona reductasa.
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Relaciones estructura-actividad
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Las modificaciones químicas de la molécula de cortisol han generado derivados con una mayor separación de actividad de glucocorticoides y mineralocorticoides (véase tabla 46-3); para varios glucocorticoides sintéticos, los efectos sobre los electrolitos son mínimos incluso a las dosis más altas utilizadas. Además, estas modificaciones han llevado a derivados con mayores potencialidades y con duraciones de acción más largas. Una amplia gama de preparaciones de esteroides está disponible para uso oral, parenteral y tópico. Algunos de éstos se resumen en la tabla 46-4. Ninguno de estos derivados actualmente disponibles separa eficazmente los efectos antiinflamatorios de los efectos sobre el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas o de los efectos supresores en el eje HPA.
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Las estimaciones de las potencialidades conservadoras de Na+ y antiinflamatorias de los esteroides representativos se enumeran en la tabla 46-3. Algunos esteroides que se clasifican predominantemente como glucocorticoides (p. ej., cortisol) también poseen actividad mineralocorticoide modesta pero significativa y, por tanto, pueden afectar el manejo de líquidos y electrolitos en el entorno clínico. En las dosis utilizadas para la terapia de reemplazo en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, los efectos mineralocorticoides de estos "glucocorticoides" son insuficientes para reemplazar a la aldosterona, y generalmente se necesita una terapia concurrente con un mineralocorticoide más potente. Por el contrario, la aldosterona es extremadamente potente con respecto a la retención de Na+, pero tiene sólo efectos mínimos sobre el metabolismo de los carbohidratos. Incluso a niveles que afectan al máximo el equilibrio electrolítico, la aldosterona no tiene una actividad glucocorticoide significativa y, por tanto, actúa como un mineralocorticoide puro.
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Toxicidad de los esteroides adrenocorticales
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Efectos tóxicos de dos categorías son el resultado del uso terapéutico de los glucocorticoides: los que son la consecuencia de la retirada de la terapia con esteroides y del uso continuo a dosis suprafisiológicas. Los efectos secundarios de ambas categorías son potencialmente mortales y requieren una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios en cada paciente.
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Terapia de abstinencia
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El problema más frecuente en la abstinencia de esteroides es el brote de la enfermedad subyacente para la que se recetaron los esteroides. Otras complicaciones variadas están asociadas con la abstinencia de esteroides. La más grave insuficiencia suprarrenal aguda, como resultado de una retirada demasiado rápida de corticosteroides después de una terapia prolongada, ha suprimido el eje HPA. Muchos pacientes se recuperan de la supresión de HPA inducida por glucocorticoides en varias semanas o meses; sin embargo, en algunas personas, el tiempo de recuperación total puede ser de un año o más.
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Se han propuesto protocolos para interrumpir la terapia con corticosteroides en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Se debe considerar que los pacientes que han recibido dosis suprafisiológicas de glucocorticoides durante un periodo de 2 a 4 semanas en el año anterior tienen algún grado de alteración del HPA. Un síndrome característico de abstinencia a los glucocorticoides consiste en fiebre, mialgias, artralgias y malestar general, que pueden ser difíciles de diferenciar de algunas de las enfermedades subyacentes para las que se instituyó la terapia con esteroides. Finalmente, el pseudotumor cerebral, un síndrome clínico que incluye aumento de la presión intracraneal con papiledema, es una afección rara que a veces se relaciona con la reducción o la retirada del tratamiento con corticosteroides.
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Uso continuo de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides
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Además de las consecuencias que resultan de la supresión del eje HPA, el tratamiento prolongado con glucocorticoides causa una serie de otras complicaciones. Éstas incluyen anomalías de líquidos y electrolitos, hipertensión, hiperglucemia, mayor susceptibilidad a infecciones, úlceras pépticas, osteoporosis, miopatía, alteraciones del comportamiento, cataratas, detención del crecimiento y el hábito característico de sobredosis de esteroides, incluida la redistribución de grasa, estrías y equimosis.
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Manejo de fluidos y electrolitos
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Las alteraciones en el manejo de líquidos y electrolitos pueden causar alcalosis e hipertensión hipopotasiémicas, particularmente en pacientes con hiperaldosteronismo primario secundario a un adenoma suprarrenal o en pacientes tratados con mineralocorticoides potentes. Del mismo modo, la hipertensión es una manifestación relativamente común de la administración exógena de glucocorticoides, incluso en pacientes tratados con glucocorticoides que carecen de actividad mineralocorticoide apreciable.
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Los efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario se analizaron previamente. La hiperglucemia con glucosuria generalmente se puede tratar con dieta o insulina, y su apa-rición no debe ser un factor importante en la decisión de continuar el tratamiento con corticosteroides o iniciar el tratamiento en pacientes diabéticos.
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Debido a sus múltiples efectos para inhibir el sistema inmune y la respuesta inflamatoria, el uso de glucocorticoides se asocia con una mayor susceptibilidad a la infección y al riesgo de reactivación de la tuberculosis latente. En presencia de infecciones conocidas de alguna consecuencia, los glucocorticoides deben administrarse sólo si es absolutamente necesario y de forma concomitante con una terapia antimicrobiana o antifúngica adecuada y efectiva.
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Posible riesgo de úlceras pépticas
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Existe un considerable debate sobre la asociación entre las úlceras pépticas y la terapia con glucocorticoides. La posible aparición de hemorragia y perforación en estas úlceras y su comienzo insidioso hacen que las úlceras pépticas sean un problema terapéutico grave (véase capítulo 49). La prudencia sugiere vigilancia por la formación de úlcera péptica en pacientes que reciben terapia con corticosteroides, especialmente si se administran concomitantemente con ácido acetilsalicílico o coxibs.
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La miopatía, caracterizada por la debilidad de los músculos de las extremidades proximales, puede ocurrir en pacientes que toman grandes dosis de corticosteroides y también es parte del cuadro clínico en pacientes con síndrome de Cushing endógeno. Puede ser de suficiente gravedad para impedir la deambulación y es un síntoma para la retirada de la terapia. La atención también se ha centrado en la miopatía esteroidea de los músculos respiratorios en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (véase capítulo 40); esta complicación puede disminuir la función respiratoria. La recuperación de las miopatías esteroideas puede ser lenta e incompleta.
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Cambios de comportamiento
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Las alteraciones del comportamiento son comunes después de la administración de corticosteroides y en pacientes con síndrome de Cushing secundario a hipercorticismo endógeno; estas alteraciones pueden tomar muchas formas, incluyendo nerviosismo, insomnio, cambios en el estado de ánimo o la psiquis, y la psicosis manifiesta.
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Las cataratas son una complicación bien establecida del tratamiento con glucocorticoides y están relacionadas con la dosis y la duración de la terapia. Los niños parecen estar particularmente en riesgo. La interrupción de la terapia puede no conducir a la resolución completa de las opacidades, y las cataratas pueden progresar a pesar de la reducción o el cese de la terapia. Los pacientes tratados con glucocorticoides a largo plazo con dosis de prednisona de 10 a 15 mg/día o más deben recibir exámenes periódicos con lámpara de hendidura para detectar cataratas subcapsulares posteriores inducidas por glucocorticoides.
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La osteoporosis, una complicación grave frecuente de la terapia con glucocorticoides, se produce en pacientes de ambos sexos y de todas las edades y está relacionada con la dosis y la duración de la terapia. Alrededor de 30-50% de todos los pacientes que reciben terapia permanente con glucocorticoides finalmente desarrollará fracturas osteoporóticas. Los glucocorticoides afectan preferentemente el hueso trabecular y el borde cortical de los cuerpos vertebrales; las costillas y las vértebras son los sitios más frecuentes de fractura. Los glucocorticoides disminuyen la densidad ósea por múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de las hormonas esteroides gonadales, disminución de la absorción GI de Ca2+, y la inhibición de la formación de hueso debido a los efectos supresores sobre los osteoblastos y la estimulación de la reabsorción de los osteoclastos a través de los cambios en la producción de osteoprotegerina y el ligando de RANK (véase capítulo 48). Además, la inhibición de glucocorticoides de la captación intestinal de Ca2+ puede conducir a aumentos secundarios en la hormona paratiroidea, lo que aumenta la resorción ósea.
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El inicio de la terapia con glucocorticoides a 5 mg/d o más de prednisona (o su equivalente) durante 3 meses o más es una indicación para la densitometría ósea para detectar anomalías en el hueso trabecular. Debido a que la pérdida ósea asociada con los glucocorticoides ocurre predominantemente dentro de los primeros 6 meses de tratamiento, se debe iniciar la evaluación densitométrica de la columna lumbar y la cadera, junto con medidas profilácticas. La mayoría de las autoridades recomienda mantener una ingesta de Ca2+ de 1 500 mg/d con suplementos dietéticos más Ca2+ y una ingesta de vitamina D de 800 IU/d, suponiendo que estas medidas no aumentan la excreción urinaria de calcio por encima del rango normal. Un avance importante en la prevención de la osteoporosis relacionada con glucocorticoides es el uso exitoso de bisfosfonatos (p. ej., risedronato y ácido zoledrónico), que se ha demostrado que contrarrestan la disminución de la densidad ósea y la incidencia de fracturas en pacientes que reciben terapia con glucocorticoides. Se puede encontrar un análisis adicional de estos temas en los capítulos 44 y 48.
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La osteonecrosis (también conocida como necrosis avascular o aséptica) es una complicación relativamente común de la terapia con glucocorticoides. La cabeza femoral se afecta con mayor frecuencia, pero este proceso también puede afectar la cabeza humeral y el fémur distal. El dolor articular y la rigidez suelen ser los primeros síntomas, y este diagnóstico se debe considerar en pacientes que reciben glucocorticoides y desarrollan repentinamente dolor de cadera, hombro o rodilla. Aunque el riesgo aumenta con la duración y la dosis de la terapia con glucocorticoides, la osteonecrosis también puede ocurrir cuando se administran altas dosis de glucocorticoides durante periodos cortos. La osteonecrosis generalmente progresa, y la mayoría de los pacientes afectados por último requiere reemplazo articular.
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Regulación del crecimiento y desarrollo
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El retraso del crecimiento en los niños puede ser el resultado de la administración de dosis relativamente pequeñas de glucocorticoides. Aunque se desconoce el mecanismo preciso, hay informes de que la síntesis de colágeno y el crecimiento lineal en estos niños se pueden restablecer mediante un tratamiento (sin prescripción médica) con hormona del crecimiento; se necesitan más estudios para definir el papel del tratamiento simultáneo con la hormona del crecimiento en este contexto. En animales de experimentación, la exposición prenatal a los glucocorticoides está claramente relacionada con el paladar hendido y el desarrollo neuronal alterado, lo que finalmente da lugar a anomalías conductuales complejas. Las acciones de los glucocorticoides para promover la diferenciación celular desempeñan papeles fisiológicos importantes en el desarrollo humano en la etapa final de la gestación y en el periodo neonatal (p. ej., producción de agente tensoactivo pulmonar e inducción de enzimas gluconeogénicas hepáticas); a pesar de esas acciones, los esteroides prenatales pueden provocar anomalías sutiles en el desarrollo fetal. Los bebés nacidos de mujeres que reciben grandes dosis de corticosteroides durante el embarazo deben ser monitoreados para detectar signos de insuficiencia suprarrenal e iniciar el tratamiento apropiado, de ser necesario.
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Usos terapéuticos y aplicaciones de diagnóstico en enfermedades endocrinas
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Con la excepción de la terapia de reemplazo en estados de deficiencia, el uso de glucocorticoides es en gran medida empírico. Dado el número y la gravedad de los efectos secundarios potenciales, la decisión de introducir la terapia con glucocorticoides siempre requiere una consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos de cada paciente. Para cualquier enfermedad y en cualquier paciente, la dosis óptima para lograr un determinado efecto terapéutico debe determinarse por ensayo y error y una reevaluación periódica a medida que la actividad de la enfermedad subyacente cambia o cuando surgen complicaciones de la terapia. Una dosis única de glucocorticoides, incluso una grande, no tiene prácticamente efectos nocivos, y es poco probable que un tratamiento breve (hasta 1 semana), en ausencia de contraindicaciones específicas, sea nocivo. A medida que la duración de la terapia con glucocorticoides aumenta más allá de 1 semana, hay aumentos relacionados con el tiempo y la dosis en la incidencia de efectos incapacitantes y potencialmente letales. Excepto en pacientes que reciben terapia de reemplazo, los glucocorticoides no son específicos ni curativos; más bien, son paliativos en virtud de sus acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras. Finalmente, el cese brusco de los glucocorticoides después de una terapia prolongada se asocia con el riesgo de insuficiencia suprarrenal, que puede ser fatal.
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Cuando los glucocorticoides deben administrarse durante periodos prolongados, la dosis, determinada empíricamente, debe ser la más baja que logre el efecto deseado. Cuando el objetivo terapéutico es el alivio de los síntomas dolorosos o angustiantes no asociados con una enfermedad que pone en peligro la vida inmediatamente, no se busca alivio completo, y la dosis de esteroides se reduce gradualmente hasta que los síntomas empeoran indicando que se ha encontrado la dosis mínima aceptable. Siempre que sea posible, la sustitución por otros fármacos, como los antiinflamatorios no esteroideos, puede facilitar el estrechamiento de la dosis de glucocorticoides una vez que se haya logrado el beneficio inicial de la terapia. Cuando la terapia se dirige a una enfermedad potencialmente mortal (p. ej., pénfigo o lupus cerebritis), la dosis inicial debe ser grande para lograr un control rápido de la crisis. Si no se observa algún beneficio rápidamente, entonces la dosis debe duplicarse o triplicarse. Después del control inicial en una enfermedad potencialmente letal, la reducción de la dosis debe llevarse a cabo en condiciones que permitan observaciones frecuentes y precisas del paciente.
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La ausencia de efectos perjudiciales demostrados de una dosis única de glucocorticoides dentro del rango terapéutico convencional justifica su administración a pacientes críticamente enfermos que pueden tener insuficiencia suprarrenal. Si la afección subyacente es consecuencia de la deficiencia de glucocorticoides, entonces una inyección intravenosa única de un glucocorticoide soluble puede prevenir la muerte inmediata y dar tiempo para un diagnóstico definitivo. Si la enfermedad subyacente no es la insuficiencia suprarrenal, la dosis única no dañará al paciente. Los tratamientos prolongados a altas dosis deben reservarse para la enfermedad potencialmente mortal.
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Para disminuir la supresión del eje HPA, las preparaciones de esteroides de acción intermedia (p. ej., prednisona o prednisolona) se deben administrar por la mañana como una dosis única. La terapia de día alterno con los mismos glucocorticoides se emplea para los pacientes que obtienen respuestas terapéuticas adecuadas en este régimen. Alternativamente, la terapia de pulso con dosis mayores de glucocorticoides (p. ej., dosis de 1-1.5 g/d IV de metilprednisolona durante 3 días) se usa con frecuencia para iniciar la terapia en pacientes con trastornos fulminantes inmunológicamente relacionados, como las exacerbaciones agudas de la esclerosis múltiple, el rechazo agudo de trasplante, la glomerulonefritis necrosante y la nefritis lúpica.
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Terapia de reemplazo para la insuficiencia suprarrenal
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La insuficiencia suprarrenal puede ser el resultado de lesiones estructurales o funcionales de la corteza suprarrenal (insuficiencia suprarrenal primaria o enfermedad de Addison) o de lesiones estructurales o funcionales de la hipofisiaria anterior o hipotálamo (insuficiencia suprarrenal secundaria). En los países desarrollados, la insuficiencia suprarrenal primaria es con alguna frecuencia secundaria a la enfermedad suprarrenal autoinmune, mientras que la adrenalitis tuberculosa es la etiología más frecuente en los países en desarrollo. Otras causas incluyen extirpación de suprarrenales, hemorragia suprarrenal bilateral, infiltración neoplásica de las glándulas suprarrenales, sida, trastornos hereditarios de las enzimas esteroidogénicas y adrenoleucodistrofia ligada a X. La insuficiencia suprarrenal secundaria resultante de la disfunción hipofisiaria o hipofisiaria generalmente se presenta de una manera más insidiosa que el trastorno primario, probablemente porque se conserva la biosíntesis mineralocorticoide.
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Insuficiencia suprarrenal aguda
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La enfermedad de la insuficiencia suprarrenal aguda que pone en peligro la vida se caracteriza por síntomas GI (náuseas, vómitos y dolor abdominal), deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, debilidad, letargia e hipotensión. Por lo general, se asocia con trastornos de la glándula suprarrenal en lugar de la hipofisiaria o el hipotálamo, y en ocasiones se produce una abstinencia abrupta de los glucocorticoides que se usan a dosis elevadas o durante periodos prolongados.
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El tratamiento inmediato de los pacientes con insuficiencia suprarrenal aguda incluye terapia intravenosa con solución isotónica de NaCl complementada con 5% de glucosa y corticosteroides y un tratamiento adecuado para causas precipitantes como infección, trauma o hemorragia. Debido a que la función cardiaca a menudo se reduce en el contexto de una insuficiencia adrenocortical, se debe controlar al paciente para detectar evidencia de sobrecarga de volumen, como aumento de la presión venosa central o edema pulmonar. Después de un bolo intravenoso inicial de 100 mg, se debe administrar hidrocortisona por infusión continua a una velocidad de 50-100 mg cada 8 h, una dosis que confiera suficiente actividad mineralocorticoide para cumplir con todos los requisitos. A medida que el paciente se estabiliza, la dosis de hidrocortisona puede reducirse a 25 mg cada 6-8 h. A partir de entonces, los pacientes son tratados de la misma manera que aquellos con insuficiencia suprarrenal crónica. Para el tratamiento inicial de la insuficiencia suprarrenal aguda no confirmada, se pueden sustituir 4 mg de fosfato sódico de dexametasona por hidrocortisona; la dexametasona no tiene reacción cruzada en el ensayo de cortisol y no interferirá con la medición del cortisol (ya sea en la base o en respuesta a la prueba de estimulación con cosintropina [ACTH]). La falta de respuesta a la cosintropina en este contexto es un diagnóstico de insuficiencia suprarrenal.
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Insuficiencia suprarrenal crónica
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Los pacientes con insuficiencia suprarrenal crónica presentan muchas de las mismas manifestaciones que se observan en la crisis suprarrenal, pero con menor gravedad. Estos pacientes requieren un tratamiento diario con corticosteroides. La adecuación de la terapia de reemplazo de corticosteroides se juzga por criterios clínicos y mediciones bioquímicas. El bienestar subjetivo del paciente es un parámetro clínico importante en la enfermedad primaria y secundaria. En la insuficiencia suprarrenal primaria, la desaparición de la hiperpigmentación y la resolución de anomalías electrolíticas son indicadores valiosos de un reemplazo adecuado. El tratamiento excesivo puede causar manifestaciones del síndrome de Cushing en adultos y disminución del crecimiento lineal en los niños. Los niveles plasmáticos de ACTH pueden usarse para monitorear la terapia en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria; el nivel de ACTH temprano en la mañana no se debe suprimir, pero debe ser inferior a 100 pg/mL (22 pmol/L).
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Los regímenes de reemplazo tradicionales han usado hidrocortisona en dosis de 20-30 mg/d; sin embargo, algunas autoridades usan dosis más bajas de 15-20 mg/d sobre la base de las estimaciones de las tasas diarias de producción de cortisol (véase tabla 46-1). El acetato de cortisona, que es inactivo hasta que se convierte en cortisol por 11β-HSD1, también se ha usado en dosis que varían de 25 a 37.5 mg/d. En un esfuerzo por imitar el ritmo diurno normal de la secreción de cortisol, estos glucocorticoides generalmente se han administrado en dosis divididas, con dos tercios de la dosis administrados por la mañana y un tercio administrado por la tarde. Aunque algunos pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria pueden mantenerse con hidrocortisona y una ingesta de sal abundante, la mayoría de estos pacientes también requiere reemplazo de mineralocorticoides; el acetato de fludrocortisona generalmente se usa en dosis de 0.05-0.2 mg/d. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, la administración de un glucocorticoide sólo es generalmente adecuada porque la zona glomerular, que produce mineralocorticoides, por lo general está intacta.
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Al iniciar el tratamiento en pacientes con panhipopituitarismo, administre glucocorticoides antes de iniciar el tratamiento con hormona tiroidea, ya que la administración de hormona tiroidea puede precipitar la insuficiencia suprarrenal aguda al aumentar el metabolismo del cortisol. La dexametasona y la prednisona también se han usado como terapia de reemplazo permanente; sin embargo, se requiere un monitoreo cuidadoso del hipercorticoide debido a su mayor potencia y mayor duración de acción.
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Las dosis estándar de glucocorticoides a menudo deben ajustarse hacia arriba en pacientes que también están tomando fármacos que aumentan su aclaramiento metabólico (p. ej., fenitoína, barbitúricos o rifampina) o que sufren el estrés de enfermedades intercurrentes. Todos los pacientes con insuficiencia suprarrenal deben usar un brazalete o etiqueta de alerta médica que registre su diagnóstico y transmita información sobre su régimen de esteroides. Durante una enfermedad menor, la dosis de glucocorticoides debe duplicarse. El paciente y los miembros de la familia también deben ser entrenados para administrar dexametasona parenteral (4 mg por vía intramuscular) en el caso de que las náuseas o los vómitos intensos impidan la administración oral de los fármacos; posteriormente deben buscar atención médica de inmediato. Las dosis de glucocorticoides también se ajustan cuando los pacientes con insuficiencia suprarrenal se someten a cirugía. En este contexto, las dosis están diseñadas para aproximarse o superar la tasa máxima de secreción de cortisol de 200 mg/d; un régimen estándar es hidrocortisona 100 mg por vía parenteral cada 8 h. Después de la cirugía, la dosis se reduce a la mitad cada día hasta que se reduce a los niveles de mantenimiento de rutina.
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Hiperplasia suprarrenal congénita
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La CAH es un grupo de trastornos genéticos en los que existe una deficiencia en la actividad de una de varias enzimas necesarias para la biosíntesis de los glucocorticoides. La producción alterada de cortisol y la consiguiente falta de inhibición de retroalimentación negativa conducen a una mayor liberación de ACTH. Como resultado, otros esteroides hormonalmente activos que están proximales al bloque enzimático en la vía esteroidogénica se producen en exceso. La CAH incluye un espectro de trastornos para los cuales la presentación clínica precisa, los hallazgos de laboratorio y el tratamiento dependen de cuál de las enzimas esteroidogénicas es deficiente. En aproximadamente 90% de los pacientes, la CAH es el resultado de mutaciones en CYP21, la enzima que lleva a cabo la reacción de 21-hidroxilación (véase figura 46-3).
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Clínicamente, los pacientes se dividen en aquellos con CAH clásica, que tienen defectos extremos en la actividad enzimática, condición aparecida por primera vez durante la infancia, y aquellos con CAH no clásica, que se presenta después de la pubertad con signos y síntomas de un leve exceso de andrógenos, como hirsutismo, amenorrea e infertilidad y acné. Las pacientes con CAH clásica frecuentemente nacen con genitales externos virilizados (pseudohermafroditismo femenino) que es el resultado de una producción elevada de precursores de andrógenos suprarrenales en etapas decisivas de la diferenciación sexual en el útero y que a menudo requieren cirugía genital reconstructiva. Algunos centros médicos han experimentado con éxito la administración de dexametasona en el útero; sin embargo, este enfoque es muy controvertido debido a las preocupaciones sobre el desarrollo anormal del comportamiento después de la exposición prenatal a los glucocorticoides (Miller y Witchel, 2013). Los varones parecen normales al nacer y más tarde pueden tener un desarrollo precoz de características sexuales secundarias (pubertad isosexual precoz). En ambos sexos, el crecimiento lineal se acelera en la infancia, pero la altura adulta se reduce por el cierre prematuro de las epífisis. Algunos pacientes con CAH clásica no pueden conservar Na+ normalmente y, por tanto, se les llama "derrochadores de sal".
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Todos los pacientes con CAH clásica requieren terapia de reemplazo con hidrocortisona o un congénere adecuado, y aquellos con pérdida de sal también requieren reemplazo de mineralocorticoides. Los objetivos de la terapia son restaurar los niveles de hormonas esteroides fisiológicas al rango normal y suprimir la ACTH y, por tanto, derogar los efectos de la sobreproducción de andrógenos suprarrenales. La dosis oral típica de hidrocortisona es de aproximadamente 0.6 mg/kg diariamente en dos o tres dosis divididas. El mineralocorticoide utilizado es acetato de fludrocortisona (0.05-0.2 mg/d). Muchos expertos también administran sal de mesa a los bebés (una quinta parte de una cucharadita disuelta en fórmula todos los días) hasta que el niño coma alimentos sólidos. La terapia se guía por la ganancia de peso y altura, por los niveles plasmáticos de 17-hidroxiprogesterona y por la presión arterial. La actividad de renina plasmática elevada sugiere que el paciente está recibiendo una dosis inadecuada de mineralocorticoide. Los brotes repentinos en el crecimiento lineal a menudo indican una supresión hipofisiaria inadecuada y una excesiva secreción de andrógenos, mientras que la insuficiencia del crecimiento sugiere un tratamiento excesivo con glucocorticoides.
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Aplicaciones diagnósticas de la dexametasona
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Además de sus usos terapéuticos, la dexametasona se utiliza como agente de primera línea para diagnosticar el hipercortisolismo y para diferenciar entre las diferentes causas del síndrome de Cushing (Arnaldi et al., 2003). Para determinar si los pacientes con manifestaciones clínicas sugestivas de hipercortisolismo tienen evidencia bioquímica de aumento de la biosíntesis de cortisol, se ha ideado una prueba de supresión nocturna de dexametasona. Los pacientes reciben 1 mg de dexametasona por vía oral a las 11:00 pm, y el cortisol se mide a las 8:00 de la mañana siguiente. La supresión del cortisol plasmático a menos de 1.8 μg/dL sugiere fuertemente que el paciente no tiene síndrome de Cushing. Los fármacos como los barbitúricos que mejoran el metabolismo de la dexametasona o los fármacos (estrógenos) o las condiciones (embarazo) que aumentan las concentraciones de CBG pueden interferir con la supresión y comprometer la prueba.
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La prueba de supresión formal de dexametasona se usa en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing documentado bioquímicamente. Después de la determinación de los niveles de cortisol basales durante 48 h, se da dexametasona (0.5 mg cada 6 h) por vía oral durante 48 h. Esta dosis suprime notablemente los niveles de cortisol en sujetos normales, incluidos los que tienen elevaciones inespecíficas de cortisol debido a la obesidad o el estrés, pero no suprime los niveles en pacientes con síndrome de Cushing. En la fase de dosis alta de la prueba, la dexametasona se administra por vía oral a 2 mg cada 6 h durante 48 h. Los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de la hipofisiaria (p. ej., enfermedad de Cushing) generalmente responden con niveles reducidos de cortisol. Por el contrario, los pacientes con producción ectópica de ACTH o con tumores adrenocorticales generalmente no presentan niveles reducidos de cortisol. A pesar de estas generalidades, la dexametasona puede suprimir los niveles de cortisol en algunos pacientes con producción de ACTH ectópica, particularmente con tumores como los carcinoides bronquiales, y muchos expertos prefieren utilizar el muestreo del seno petroso inferior después de la administración de CRH para hacer esta distinción.
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Usos terapéuticos en enfermedades no endocrinas
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Hay usos importantes de los glucocorticoides en enfermedades que no involucran directamente el eje HPA. Los trastornos analizados a continuación ilustran los principios que gobiernan el uso de glucocorticoides en las enfermedades seleccionadas. La dosificación glucocorticoide varía considerablemente según la naturaleza y la gravedad del trastorno subyacente. Se proporcionan dosis aproximadas de un glucocorticoide representativo (p. ej., prednisona).
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Trastornos reumáticos
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Los glucocorticoides se utilizan ampliamente en el tratamiento de trastornos reumáticos y son un pilar en el tratamiento de las enfermedades reumáticas inflamatorias más graves, como el lupus eritematoso sistémico y una variedad de trastornos vasculíticos, como poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss y arteritis de células gigantes. Para estos trastornos más graves, la dosis inicial de glucocorticoides debería ser suficiente para suprimir la enfermedad rápidamente y minimizar el daño tisular resultante. Inicialmente, a menudo se usa prednisona (1 mg/kg/d en dosis divididas), por lo regular seguido de la consolidación a una única dosis diaria, con una disminución posterior a una dosis efectiva mínima determinada por el cuadro clínico.
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Los glucocorticoides a menudo se usan junto con otros agentes inmunosupresores como la ciclofosfamida y el metotrexato, que ofrecen un mejor control a largo plazo que los esteroides solos. La excepción es la arteritis de células gigantes, para la cual los glucocorticoides siguen siendo superiores a otros agentes. Se debe tener precaución en el uso de glucocorticoides en algunas formas de vasculitis (p. ej., poliarteritis nodosa), para las cuales las infecciones subyacentes con virus de hepatitis pueden desempeñar un papel patogénico. Los glucocorticoides de acción intermedia, como la prednisona y la prednisolona, generalmente se prefieren a los esteroides de acción más prolongada como la dexametasona.
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En la artritis reumatoide, debido a los efectos secundarios graves y debilitantes asociados con su uso crónico, los glucocorticoides se usan como agentes estabilizadores para la enfermedad progresiva que no responde a los tratamientos de primera línea, como la fisioterapia y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En este caso, los glucocorticoides proporcionan alivio hasta que otros fármacos antirreumáticos de acción más lenta (p. ej., metotrexato o agentes dirigidos al TNF) tengan efecto. Una dosis inicial típica es 5-10 mg de prednisona por día. En el contexto de una exacerbación aguda, se pueden emplear dosis más altas de glucocorticoides (por lo general, 20-40 mg/d de prednisona o equivalente), con una disminución gradual posterior. Alternativamente, los pacientes con sintomatología principal confinados a una o algunas articulaciones pueden tratarse con inyecciones intraarticulares de esteroides. Dependiendo del tamaño de la articulación, las dosis típicas son 5-20 mg del acetónido de triamcinolona de larga duración o su equivalente.
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En enfermedades articulares degenerativas no inflamatorias (p. ej., osteoartritis) o en una variedad de síndromes regionales de dolor (p. ej., tendinitis o bursitis), los glucocorticoides se pueden administrar mediante inyección local para el tratamiento de un ataque episódico. Es de importancia usar un glucocorticoide que no requiera bioactivación (p. ej., prednisolona en lugar de prednisona) y minimizar la frecuencia de la administración local de esteroides siempre que sea posible. En el caso de la inyección intraarticular repetida de esteroides, hay una incidencia significativa de destrucción articular indolora, similar a la artropatía de Charcot. Se recomienda que las inyecciones intraarticulares se realicen con intervalos de al menos 3 meses para minimizar las complicaciones.
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Los pacientes con síndrome nefrótico secundario al cambio mínimo generalmente responden bien a la terapia con esteroides, y los glucocorticoides son el tratamiento de primera línea en adultos y niños. Las dosis diarias iniciales de prednisona son de 1-2 mg/kg durante 6 semanas, seguidas de una reducción gradual de la dosis durante 6-8 semanas, aunque algunos nefrólogos recomiendan la terapia de día alterno. La evidencia objetiva de respuesta, como disminución de la proteinuria, se observa en 2 a 3 semanas en 85% de los pacientes y más de 95% de los pacientes ingresan a la remisión en 3 meses. Los pacientes con enfermedad renal secundaria a lupus eritematoso sistémico también reciben generalmente una prueba terapéutica de glucocorticoides. En el caso de la glomerulonefritis membranosa, muchos nefrólogos recomiendan un ensayo de glucocorticoides en días alternos durante 8-10 semanas (p. ej., prednisona 120 mg cada 2 días), seguido de un periodo de 1 a 2 meses de reducción.
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Enfermedades alérgicas
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El inicio de la acción de los glucocorticoides en las enfermedades alérgicas se retrasa, y los pacientes con reacciones alérgicas graves como la anafilaxia requieren terapia inmediata con epinefrina. Las manifestaciones de enfermedades alérgicas de duración limitada, tales como fiebre del heno, enfermedad del suero, urticaria, dermatitis de contacto, reacciones a fármacos, picaduras de abeja, y edema angioneurótico puede ser suprimida por dosis adecuadas de los glucocorticoides dadas como suplementos a la terapia primaria. En la enfermedad grave, los glucocorticoides intravenosos (metilprednisolona 125 mg IV cada 6 horas o equivalente) son apropiados. Para la rinitis alérgica, muchos expertos recomiendan los esteroides intranasales.
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Enfermedades pulmonares
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El uso de glucocorticoides en el asma bronquial y otras enfermedades pulmonares se analiza en el capítulo 40. Los glucocorticoides prenatales se utilizan con frecuencia en el trabajo de parto prematuro, disminuyendo la incidencia de síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular y muerte en recién nacidos. Se administra betametasona (12 mg IM cada 24 h para dos dosis) o dexametasona (6 mg IM cada 12 h para cuatro dosis) a mujeres con signos definitivos de parto prematuro entre las 26 y 34 semanas de gestación. Para las mujeres que todavía tienen riesgo de parto prematuro siete o más días después de recibir la dosis inicial de glucocorticoides, un metaanálisis de 10 ensayos clínicos aleatorizados que involucraron a más de 4 730 mujeres y 5 700 niños mostró que un segundo ciclo de tratamiento redujo el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria y morbilidad neonatal grave sin efectos adversos en los niños durante 2 a 3 años después (McKinlay et al., 2012).
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Enfermedades infecciosas
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Aunque el uso de glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades infecciosas puede parecer paradójico, hay un número limitado de entornos en los que están indicados en la terapia de patógenos infecciosos específicos. Un ejemplo es en pacientes con sida con neumonía por Pneumocystis carinii e hipoxia moderada a intensa; la adición de glucocorticoides al régimen antibiótico aumenta la oxigenación y disminuye la incidencia de insuficiencia respiratoria y mortalidad. Del mismo modo, los glucocorticoides disminuyen claramente la incidencia de daño neurológico a largo plazo asociado con la meningitis por Haemophilus influenzae tipo b en bebés y niños de 2 meses de edad o más.
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Enfermedades oculares
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Los glucocorticoides con frecuencia se usan para suprimir la inflamación en el ojo y pueden preservar la vista cuando se usan adecuadamente. Se administran por vía tópica para enfermedades del ojo externo y segmento anterior y alcanzan concentraciones terapéuticas en el humor acuoso después de la instilación en el saco conjuntival. Para las enfermedades del segmento posterior, se requiere inyección intraocular o administración sistémica. Estos usos de los glucocorticoides se analizan en el capítulo 69.
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Enfermedades de la piel
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Los glucocorticoides son muy eficaces en el tratamiento de una gran variedad de dermatosis inflamatorias. Un régimen típico para una erupción eccematosa es un ungüento de hidrocortisona al 1% aplicado localmente dos veces al día. La eficacia se potencia mediante la aplicación del esteroide tópico debajo de una película oclusiva, como una envoltura de plástico; desafortunadamente, el riesgo de absorción sistémica también aumenta con los vendajes oclusivos, y esto puede ser un problema significativo cuando los glucocorticoides más potentes se aplican a la piel inflamada. Los glucocorticoides se administran por vía sistémica para los episodios graves de trastornos dermatológicos agudos y para las exacerbaciones de los trastornos crónicos. La dosis en estos entornos suele ser de 40 mg/d de prednisona. La administración sistémica de esteroides puede salvar vidas en el pénfigo, que puede requerir dosis diarias de hasta 120 mg de prednisona. El capítulo 70 presenta los usos dermatológicos de los glucocorticoides.
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Enfermedades gastrointestinales
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Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa crónica y enfermedad de Crohn) que no responden a un tratamiento más conservador (es decir, reposo, dieta y sulfasalazina) pueden beneficiarse de los glucocorticoides; los esteroides son más útiles para las exacerbaciones agudas (véase capítulo 51).
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Enfermedades hepáticas
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El uso de corticosteroides en la enfermedad hepática ha sido controvertido. Los glucocorticoides son claramente beneficiosos en la hepatitis autoinmune; hasta 80% de los pacientes muestra remisión histológica cuando reciben tratamiento con prednisona (40-60 mg al día inicialmente, disminuyendo a una dosis de mantenimiento de 7.5-10 mg diarios después de que los niveles de transaminasas séricas caen). El papel de los corticosteroides en la hepatopatía alcohólica no está completamente definido; los metaanálisis más recientes no respaldaron una función beneficiosa de los corticosteroides. En el caso de una enfermedad hepática grave, se debe usar prednisolona en lugar de prednisona, que requiere que la conversión hepática sea activa.
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Los glucocorticoides se usan en la quimioterapia de la leucemia linfocítica aguda y los linfomas debido a sus efectos antilinfocíticos, más comúnmente como un componente de la terapia combinada (véanse capítulos 67 y 68). También se usan para controlar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (véase tabla 50-5) y para reducir las reacciones de hipersensibilidad y la retención de líquidos asociadas con la quimioterapia con taxanos (véase capítulo 66).
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Los corticosteroides en dosis muy altas (p. ej., dexametasona 4-16 mg cada 6 h) se usan comúnmente en la reducción o prevención del edema cerebral asociado con parásitos y neoplasmas, especialmente los que son metastásicos.
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Los corticosteroides son un tratamiento indicado para pacientes con síntomas debilitantes o formas de sarcoidosis potencialmente mortales. Los pacientes con compromiso pulmonar grave se tratan con 20-40 mg/d de prednisona, o una dosis equivalente de esteroides alternativos, para inducir la remisión. Se pueden requerir dosis más altas para otras formas de esta enfermedad. Las dosis de mantenimiento pueden ser tan bajas como 5 mg/d de prednisona. Todos los pacientes que requieren terapia permanente con glucocorticoides a dosis que exceden la tasa de producción diaria normal tienen un mayor riesgo de tuberculosis secundaria; por tanto, los pacientes con una reacción positiva a la tuberculina u otra evidencia de tuberculosis deben ser considerados para la terapia antituberculosis profiláctica.
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En la trombocitopenia, se usa prednisona (0.5 mg/kg) para disminuir la tendencia a la hemorragia. En los casos más graves, y para el inicio del tratamiento de la trombocitopenia idiopática, se emplean dosis diarias de prednisona (1-1.5 mg/kg). Los pacientes con trombocitopenia idiopática refractaria pueden responder al tratamiento con pulsos de dosis altas de glucocorticoides.
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Destrucción autoinmune de eritrocitos
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Los pacientes con destrucción autoinmune de eritrocitos (es decir, anemia hemolítica con una prueba de Coombs positiva) se tratan con prednisona (1 mg/kg/d). En el contexto de una hemólisis grave, se pueden usar dosis más altas, con disminución progresiva a medida que mejore el paciente con anemia. Es posible que se requieran pequeñas dosis de mantenimiento durante varios meses en pacientes que responden al tratamiento.
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Transplante de órgano
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En el trasplante de órganos, se administran altas dosis de prednisona (50-100 mg) en el momento de la cirugía de trasplante, junto con otros agentes inmunosupresores, y la mayoría de los pacientes se mantiene en un régimen de mantenimiento que incluye dosis más bajas de glucocorticoides (véase capítulo 35).Para algunos trasplantes de órganos sólidos (p. ej., páncreas), los protocolos que retiran los corticosteroides temprano después del trasplante o que los evitan por completo se han vuelto más comunes (Niederhaus et al., 2013).
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Lesión de la médula espinal
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Grandes dosis de succinato sódico de metilprednisolona (30 mg/kg inicialmente seguido de una infusión de 5.4 mg/kg/h durante 23 h) son una opción de tratamiento para pacientes con lesión aguda de la médula espinal. Aunque los ensayos controlados multicéntricos han demostrado disminuciones en los defectos neurológicos en pacientes con lesión aguda de la médula espinal tratados dentro de las 8 h de la lesión (Bracken, 2012), algunas preocupaciones sobre el análisis estadístico, la reproducibilidad de los datos y los posibles efectos secundarios del tratamiento abogan contra el uso de metilprednisolona en este contexto (Hurlbert et al., 2013).