Capítulo 47: Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus y la hipoglucemia

La diabetes mellitus es un espectro de trastornos metabólicos ocasionados por muchos mecanismos patógenos, que dan como resultado la hiperglucemia. Los factores genéticos, así como los ambientales, contribuyen a su patogénesis, que implica la insuficiente secreción de insulina, reducción en la respuesta a la insulina endógena o exógena, aumento de la producción de glucosa y anormalidades en el metabolismo de las grasas y las proteínas. La hiperglucemia resultante puede conducir a síntomas agudos de glucosa y anormalidades metabólicas. Las principales fuentes de la morbilidad de la diabetes son las complicaciones crónicas producidas por la hiperglucemia prolongada, incluyendo la retinopatía, neuropatía, nefropatía, y enfermedad cardiovascular. Estas complicaciones crónicas pueden ser mitigadas en muchos pacientes mediante el control sostenido de la glucosa en sangre y el tratamiento de comorbilidades tales como hipertensión y dislipidemia (Nathan, 2014; Orchard et al, 2015). En la actualidad existen muchas opciones para el tratamiento de la hiperglucemia que están dirigidas a los diferentes procesos que intervienen en la regulación o desregulación de la glucosa (Nathan, 2015).

Regulación de la glucosa en sangre

El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, denominado tolerancia a la glucosa, es un proceso sistémico muy desarrollado que implica la integración de varios órganos fundamentales (figura 47-1). Aunque las acciones de la insulina son de importancia capital, también las redes de comunicación interórganos mediante las hormonas, nervios, factores locales, y sustratos desempeñan un papel primordial. La célula β pancreática es vital en este proceso homeostático al ajustar de modo muy preciso la cantidad de insulina que se segrega para promover la absorción de glucosa después de las comidas, y regular la cantidad de glucosa que sale del hígado durante los ayunos.

En el estado de ayuno (figura 47-1A), las demandas de combustible del cuerpo se satisfacen con la oxidación de los ácidos grasos. El cerebro no usa eficazmente los ácidos grasos para satisfacer sus necesidades energéticas y en el estado de ayuno necesita glucosa para el funcionamiento normal. Los requerimientos de glucosa están en el orden de los 2 mg/kg/min en los humanos adultos, principalmente para suministrarle al CNS una fuente de energía. Los requerimientos de glucosa en el estado de ayuno son proporcionados principalmente por el hígado. El almacenamiento de glucógeno en el hígado suministra parte de esta glucosa, y el resto mediante la conversión en glucosa del lactato, la alanina y el glicerol. La regulación dominante de la glucogenolisis y de la gluconeogénesis hepáticas es controlada por las hormonas insulina y glucagón de los islotes pancreáticos. La insulina inhibe la producción de glucosa hepática, y reduce las concentraciones de insulina circulantes en el estado de posabsorción de alimentos (ayuno) permitiendo la salida de una cantidad mayor de glucosa. En ausencia de carbohidratos exógenos (por la noche y en el periodo entre las comidas), el glucagón mantiene las concentraciones de glucosa en sangre en niveles fisiológicos, estimulando la gluconeogénesis y glucogenólisis por parte del hígado. La secreción de insulina es estimulada por la ingestión de alimentos, la absorción de nutrientes y aumento de la glucosa en sangre; y la insulina promueve el anabolismo de los lípidos y las proteínas (figura 47-1B). El papel central de la insulina en el metabolismo de la glucosa se enfatiza por el hecho de que todas las formas de diabetes humanas tienen como raíz causal algún tipo de anormalidad en la secreción o acción de la insulina.

La función de la célula β pancreática es controlada fundamentalmente por las concentraciones de glucosa en el plasma. Los aumentos de glucosa en sangre son necesarios para la liberación de insulina por encima de los niveles basales, y otros estímulos son relativamente ineficaces cuando la glucosa en plasma está en los niveles de ayuno (4.4-5.5 mmol/L u 80-100 mg/100 mL). Entre estos otros estímulos se encuentran los sustratos nutritivos, hormonas insulinotrópicas liberadas por el tracto GI, y las vías de reacciones autónomas neurales. Los estímulos neurales inducen algún aumento en la secreción de insulina previo al consumo de alimentos. La estimulación neural de la secreción de insulina tiene lugar durante la ingestión de las comidas y contribuye de forma significativa a la tolerancia de la glucosa. La llegada del bolo alimenticio al intestino hace que las células endocrinas especializadas de la mucosa intestinal liberen péptidos insulinotrópicos. El GIP y el GLP-1 que en conjunto se les conoce como incretinas, son las hormonas intestinales esenciales que contribuyen a la tolerancia a la glucosa. Son secretadas proporcionalmente a la carga de nutrientes ingeridos y pasan esta información a los grupos de células endocrinas como parte de un mecanismo de retroalimentación-positiva que permite una respuesta apropiada de insulina al tamaño de la comida. Los índices de secreción de insulina en humanos saludables son más elevados en la primera fase digestiva de las comidas, que precede y limita los picos de glucosa en sangre. Este patrón premonitorio de la secreción de insulina es un aspecto esencial de la tolerancia normal a la glucosa y uno de los principales retos para la terapia exitosa con insulina de los pacientes diabéticos es imitar este patrón.

Las concentraciones elevadas de insulina circulante reducen la glucosa en sangre inhibiendo la producción de glucosa hepática (HGP) y estimulando la captura y metabolismo de la glucosa por los tejidos musculares y adiposos. La producción de glucosa es inhibida a la mitad como máximo con una concentración de insulina de alrededor de 120 pmol/L, mientras que la utilización de glucosa es estimulada también a la mitad como máximo a cerca de 300 pmol/L. Algunos de los efectos de la insulina sobre el hígado ocurren de forma rápida, dentro de los primeros 20 minutos posteriores a la ingestión de los alimentos, mientras que la estimulación de la captura de glucosa periférica pueden requerir hasta una hora para alcanzar cifras significativas. La insulina tiene efectos potentes para reducir la lipólisis de los adipocitos, principalmente a través de la inhibición de la hormona-lipasa sensible; la insulina también incrementa el almacenamiento de lípidos al promover la síntesis de lipoproteína-lipasa y la captura de glucosa en los adipocitos. En músculo y otros tejidos, la insulina estimula la captura de aminoácidos y la síntesis de proteínas e inhibe su degradación.

El almacenamiento limitado de glucógeno en el músculo esquelético es movilizado al comienzo de la actividad física, pero la mayor parte de la glucosa de apoyo en el ejercicio proviene de la gluconeogénesis hepática. La EPI y la NE son las responsables de la regulación dominante de la producción de glucosa hepática durante la realización de ejercicio. Las catecolaminas estimulan la glucogenólisis y la gluconeogénesis, inhiben la secreción de insulina, y aumentan la liberación de glucagón, todo esto contribuye al aumento de la producción de glucosa hepática. Adicionalmente, las catecolaminas promueven la lipólisis, promoviendo la liberación de ácidos grasos para la oxidación en los músculos ejercitados, y de glicerol para la gluconeogénesis hepática.

Fisiología de los islotes pancreáticos y secreción de insulina

Los islotes pancreáticos abarcan 1-2% del volumen pancreático, y constituyen un miniórgano altamente vascularizado e inervado que contiene cinco tipos de células endocrinas: células α que secretan glucagón, células β que segregan insulina, células δ que secretan SST, células PP que secretan polipéptido pancreático, y células ε que secretan grelina.

La insulina es sintetizada inicialmente como una cadena sencilla de polipéptido, preproinsulina (110 aminoácidos), que es procesada primero a proinsulina y después a insulina y péptido C (figura 47-2). Este complejo y altamente regulado proceso involucra al complejo de Golgi, el retículo endoplásmico, y los gránulos secretores de las células β. Los gránulos secretores son esenciales para la división y procesamiento de la prohormona hasta llegar a los productos finales de la secreción, insulina y péptido C, y para llevar la insulina a la membrana celular para la exocitosis. Cantidades equimolares de insulina y péptido C (31 aminoácidos) son cosecretadas. La insulina tiene una t_1/2 de 5-6 min debido a su aclaramiento hepático extensivo. En contraste, el péptido C, cuyo receptor o función fisiológica son desconocidos, tiene una t_1/2 cercana a 30 min. El péptido C es útil para evaluar la secreción de la célula β y para diferenciar la hiperinsulinemia endógena y exógena (p. ej., en la evaluación de hipoglucemia inducida por insulina). La célula β también sintetiza y secreta IAPP o amilina, un péptido de 37 aminoácidos. El IAPP influencia la motilidad GI y la velocidad de absorción de la glucosa. La pramlintida es un agente utilizado en el tratamiento de la diabetes que imita la acción del IAPP.

La secreción de insulina es regulada rigurosamente para proporcionar concentraciones estables de glucosa en la sangre durante el ayuno y la ingestión de alimentos. Esta regulación se logra por la interacción coordinada de varios nutrientes, hormonas del GI, hormonas pancreáticas, y neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La secreción de insulina es promovida por glucosa, aminoácidos, ácidos grasos, y cuerpos cetónicos. La glucosa es el principal secretagogo de insulina, y la secreción de insulina se ajusta rigurosamente a la concentración de glucosa extracelular. La secreción de insulina es mucho mayor cuando la misma cantidad de glucosa es administrada por vía oral comparada con la administrada por vía intravenosa, respuesta que es conocida como efecto de incretinas, atribuido a los péptidos GI insulinotrópicos. Los islotes pancreáticos están muy inervados tanto por nervios adrenérgicos como por colinérgicos. La estimulación de los receptores adrenérgicos α ₂ inhibe la secreción de insulina, mientras que los agonistas de los receptores adrenérgicos β₂ y la estimulación del nervio vago favorecen la liberación. En sentido general, cualquier condición que active el sistema simpático del sistema nervioso autónomo (tales como hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, cirugía o quemaduras graves) suprimen la secreción de insulina al estimular los receptores adrenérgicos α ₂.

Los eventos moleculares que controlan la secreción de insulina estimulada por la glucosa inician con el transporte de glucosa hacia las células β a través de GLUT, un facilitador del transporte de glucosa, principalmente el GLUT1 de las células β humanas (figura 47–3). Al penetrar en las células β, la glucosa es fosforilada rápidamente por la GK (hexoquinasa IV); esta fosforilación es el paso que limita la velocidad del metabolismo de la glucosa en las células β. La afinidad distintiva de la GK por la glucosa conduce a un marcado aumento en el metabolismo de la glucosa en un rango superior a 5-10 mM de glucosa, en donde la secreción de insulina estimulada por glucosa es la más pronunciada. La G6P producida por la actividad de GK inicia la vía de reacciones glucolíticas, provocando cambios en la NADPH y en los índices de ADP/ATP. La ATP elevada inhibe el canal del K⁺ sensible a la ATP (canal K_ATP) dando lugar a la despolarización de la membrana celular. Este canal K_ATP heteromérico está compuesto por un canal del K⁺ de rectificación interior (Kir6.2) y una proteína estrechamente asociada conocida como SUR. Las mutaciones que se producen en el canal K_ATP son las causantes de ciertos tipos específicos de diabetes neonatal e hipoglucemia hiperinsulinémica. La despolarización de la membrana después del cierre de K_ATP conduce a la apertura de un canal del Ca²⁺ dependiente del voltaje y a un incremento del Ca²⁺ intracelular, lo que da como resultado la exocitosis de insulina de las vesículas de almacenamiento. Estos eventos intracelulares son modulados por los cambios en la producción de cAMP, el metabolismo de los aminoácidos y el nivel de factores de transcripción. El GPCR para glucagón, GIP, y GLP-1 y otros péptidos reguladores se unen a G_s para estimular la secreción de adenililciclasa e insulina; los receptores de SST y los agonistas adrenérgicos α ₂ se acoplan a G_i para reducir la producción y secreción celular de cAMP.

La célula pancreática α secreta principalmente glucagón, en respuesta a la hipoglucemia. La biosíntesis del glucagón se inicia con el preproglucagón, que es procesado de forma específica en las células para producir varios péptidos biológicamente activos, tales como glucagón, GLP-1, y GLP-2 (véase figura 47-9). En general, la secreción de glucagón e insulina está regulada de manera recíproca; es decir, los agentes o procesos que estimulan la secreción de insulina inhiben la secreción de glucagón. Las excepciones notables son la arginina y la SST: la arginina estimula y la SST inhibe la secreción de ambas hormonas.

Acción de la insulina

El receptor de insulina se expresa prácticamente en todos los tipos de células de los mamíferos. El hígado, el músculo esquelético, la grasa (figura 47-1) y ciertas regiones específicas del cerebro y los islotes pancreáticos son vitales para la regulación de la glucosa en sangre. Las acciones de la insulina son anabólicas, y la señalización de ésta es fundamental para promover la captura, utilización y almacenamiento de los nutrientes principales: glucosa, lípidos, y aminoácidos. La insulina estimula la glucogénesis, lipogénesis, y la síntesis de proteínas; y también inhibe el catabolismo de estos compuestos. A nivel celular, la insulina estimula el transporte de sustratos y iones al interior de las células, promueve la translocación de las proteínas entre los compartimentos celulares, regula la acción de enzimas específicas, y controla la transcripción génica y la traducción de mRNA. Algunos de los efectos de la insulina (p. ej., activación de los sistemas de transporte de glucosa y de iones, fosforilación o desfosforilación de enzimas específicas) ocurren en cuestión de segundos o minutos; otros efectos (p. ej., los que promueven la síntesis de proteínas y regulan la transcripción de genes y la proliferación celular) se manifiestan en el transcurso de minutos, horas y días. Los efectos de la insulina sobre la proliferación y diferenciación celular ocurren durante periodos más largos.

El receptor de insulina

La acción de la insulina se transmite a través de un receptor tirosina quinasa que tiene similitud funcional con el receptor IGF-1 (Samuel y Shulman, 2016). El receptor de insulina está compuesto por un dímero de subunidades de α /β que son productos de un solo gen. Los dímeros unidos por enlaces de bisulfuro forman una glicoproteína heterotetramérica transmembranal compuesta por dos subunidades extracelulares α y dos subunidades β que amplían la membrana (figura 47-4). El número de receptores varía de 40/célula en los eritrocitos a 300000/célula en los adipocitos y hepatocitos.

Las subunidades α inhiben la inherente actividad tirosina quinasa de las subunidades β. La unión de la insulina con las subunidades α libera esta inhibición y permite la transfosforilación de una subunidad β por la otra y se produce la autofosforilación en sitios específicos que van desde la región de la yuxtamembranal hasta la cola intracelular del receptor. La activación del receptor de insulina da inicio a la señalización mediante la fosforilación de un conjunto de proteínas intracelulares, incluyendo la IRS y la proteína Shc. Estas proteínas interactúan con los efectores que amplifican y extienden la cascada de señalización.

La acción de la insulina para el transporte de la glucosa depende de la activación de PI3K, la cual es activada e interacciona con proteínas IRS generando PIP3, que regula la localización y actividad de varias cinasas descendentes, incluidas la PKB (Akt), isoformas atípicas de PKC (ς y λ/τ), y mTOR. La isoforma Akt2 parece controlar etapas importantes para la captura de la glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo; y regular la producción de glucosa en el hígado. Los sustratos de Akt2 coordinan la translocación de GLUT4 hacia la membrana plasmática mediante procesos que implican la remodelación de actina y otros sistemas de tráfico a nivel membranal. Otras proteínas G pequeñas, como Rac y TC10, también han sido implicadas en la remodelación de la actina que es necesaria para la translocación de GLUT4.

GLUT4

El GLUT4 se expresa en tejidos que responden a la insulina tales como el músculo esquelético y tejido adiposo. En su estado basal, la mayor parte de GLUT4 reside en los espacios intracelulares. Después de la activación de los receptores de insulina, el GLUT4 se mueve rápidamente y en abundancia hacia la membrana plasmática (Saltiel, 2016), donde facilita el transporte de la glucosa, desde la circulación hacia el interior de la célula. La señalización de insulina reduce también la endocitosis de GLUT4, aumentando el tiempo de permanencia de la proteína en la membrana plasmática (Saltiel, 2016). Después de la difusión facilitada siguiendo un gradiente de concentración, hacia el interior de las células la glucosa es fosforilada a G6P por las hexoquinasas. La hexoquinasa II se encuentra asociada a GLUT4 en los músculos esquelético y cardiaco, y en el tejido adiposo. Al igual que GLUT4, la hexoquinasa II es regulada por la insulina mediante la transcripción. El G6P puede mediante isomerización convertirse en G1P y almacenarse como glucógeno (la insulina incrementa la actividad de la sintasa de glucógeno); el G6P puede seguir la vía de reacción glicolítica (para la producción de ATP) y también la vía de fosfato-pentosa.

Homeostasis de la glucosa y diagnóstico de la diabetes

Las diferentes categorías en la homeostasis de la glucemia se definen con base a los niveles de glucosa en sangre en ayuno, o bien los niveles de glucosa obtenidos después de la administración de glucosa por vía oral.

Entre éstas se incluyen:

• Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno <5.6 mmol/L (100 mg/dL).

• Glucosa alterada en ayuno (IFG): 5.6-6.9 mmol/L (100-125 mg/dL).

• Intolerancia a la glucosa (IGT): nivel de glucosa entre 7.8 y 11.1 mmol/L (140 y 199 mg/dL) 120 min después de la ingestión de 75 g de solución de glucosa líquida.

• Diabetes mellitus (véase tabla 47-1).

La Asociación Americana de la Diabetes (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) han adoptado criterios para el diagnóstico de la diabetes basados en la glucosa en sangre en ayuno, valores de la glucosa después de la administración oral de glucosa, o el nivel de HbA_1c (o simplemente, A1c; la exposición de las proteínas a la glucosa elevada produce la glicación no enzimática de las proteínas, incluyendo Hb, de manera que el nivel de A1c representa una medida de la concentración promedio de glucosa a la que ha sido expuesta la Hb) (véase tabla 47-1). IFG y la IGT indican un riesgo marcadamente aumentado de que se avance hacia la diabetes tipo 2, y están asociadas al aumento de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Las cuatro categorías de diabetes incluyen diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otras formas de diabetes, y GDM (tabla 47-2). A pesar de que la hiperglucemia es común a todas las formas de diabetes, los mecanismos patogénicos que conducen a la diabetes son bastante distintos.

Detección de diabetes y categorías del incremento en el riesgo de diabetes

Muchos individuos con diabetes tipo 2 son asintomáticos al momento del diagnóstico, y con frecuencia la diabetes se detecta en análisis de sangre rutinarios realizados por otros motivos. La ADA recomienda la amplia detección de diabetes tipo 2 en los adultos, que tengan las características siguientes:

• Edad superior a 45 años, o

• Índice de masa corporal superior a 25 kg/m² (o superior a 23 kg/m² en personas de origen asiático), e incluyendo uno de estos factores de riesgo adicionales: inactividad física; hipertensión; valor de HDL bajo; antecedentes familiares de diabetes tipo 2; grupo étnico de alto riesgo (afroamericanos, latinos, americanos nativos, americanos de origen asiático, y habitantes de las islas del Pacífico); prueba de glucosa anormal (IFG, IGT, A1c de 5.7-6.4%); enfermedad cardiovascular; resistencia a la insulina; o mujeres con síndrome de ovario poliquístico, o que han dado a luz un bebé grande anteriormente, o que han tenido GDM.

En la detección de diabetes, la glucosa plasmática en ayuno, A1c, y la glucosa plasmática después de realizada una prueba de tolerancia a la glucosa oral son igualmente válidas, pero la glucosa en ayuno y la A1c se usan con mayor frecuencia. El diagnóstico y tratamiento temprano de la diabetes tipo 2 deben retardar la ocurrencia de complicaciones afines a la diabetes y reducir la carga de la enfermedad. Numerosas intervenciones, incluyendo los agentes farmacológicos y la modificación del estilo de vida resultan efectivos. En la actualidad no se recomienda la detección de la diabetes tipo 1.

Patogénesis de la diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es responsable de 5-10% de la diabetes y es el resultado de la destrucción autoinmune de las células β en el páncreas, lo que conduce a la deficiencia total o casi total de insulina (Atkinson et al, 2014). La terminología anterior incluía la diabetes mellitus de la pubertad o diabetes mellitus insulinodependiente. La diabetes tipo 1 puede presentarse a cualquier edad. Los individuos con diabetes tipo 1 o sus familias tienen prevalencia alta de enfermedades autoinmunes tales como enfermedades de Addison, Graves, y Hashimoto; anemia perniciosa; vitiligo; y esprue celiaco. La concordancia de la diabetes tipo 1 en gemelos genéticamente idénticos es de 40-60%, lo que indica un componente genético significativo. El riesgo genético mayor (40-50%) es conferido por los genes HLA clase II que codifican la HLA-DR y HLA-DQ. Sin embargo, es probable que haya una interacción vital de la genética y los agentes ambientales o infecciosos. La mayor parte de los individuos con diabetes tipo 1 (casi 75%) no tiene ningún miembro de la familia con diabetes tipo 1, y en la población no diabética se han encontrado los genes que confieren la susceptibilidad genética.

Se cree que los individuos genéticamente susceptibles tienen un número o masa de células β normales hasta que se desarrolla la autoinmunidad dirigida en contra de las células β iniciando la pérdida de estas células β. Se desconoce el estímulo que inicia o desencadena el proceso autoinmune, pero es favorecido en gran parte por la exposición a virus (enterovirus, etc.) u otros agentes ambientales existentes en todas partes. Es probable que la destrucción de las células β esté mediada por células, y también hay evidencia de que las células que se infiltran producen agentes inflamatorios locales tales como TNF-α , IFN-γ, e IL-1, los cuales pueden llevar a la muerte de las células β. La destrucción de las células β se produce en el transcurso de meses o años, periodo en el cual más de 80% de las células β son destruidas, la hiperglucemia aparece y se realiza el diagnóstico clínico de la diabetes tipo 1. La ADA y otras instituciones ahora reconocen tres estadios de la diabetes tipo 1: 1) autoinmunidad más secreción normal de insulina; 2) autoinmunidad con disglucemia; 3) autoinmunidad con hiperglucemia (diabetes). La mayoría de los pacientes reporta varias semanas de poliuria y polidipsia, fatiga, y frecuentemente pérdida de peso abrupta y significativa. Algunos adultos con apariencia fenotípica de diabetes tipo 2 (obesidad, que no necesita insulina inicialmente) tienen autoanticuerpos de los islotes pancreáticos, lo que sugiere la destrucción autoinmune de las células β y se les diagnostica diabetes autoinmune latente de los adultos (LADA).

Patogénesis de la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 se entiende mejor como síndrome heterogéneo de homeostasis de glucosa desregulada asociada con la secreción y acción alteradas de insulina. El sobrepeso u obesidad es un correlato común de la diabetes tipo 2 que se presenta en casi 80% de los individuos afectados. En la vasta mayoría de las personas con diabetes tipo 2 no se conoce con certeza el incidente que la inicia; más bien, se cree que la condición se desarrolla gradualmente durante años, con una progresión a través de una fase prediabética identificable. La diabetes tipo 2 se produce cuando la acción de la insulina no es suficiente para mantener los niveles de glucosa en plasma en los parámetros normales. La acción de la insulina consiste en el efecto combinado de las concentraciones de insulina en el plasma (determinado por la función de las células β pancreáticas) y la sensibilidad a la insulina de los tejidos clave a la que está dirigida (hígado, músculo esquelético, y tejido adiposo). En pacientes con diabetes tipo 2 estos sitios de regulación sufren alteraciones variables en cierto modo (figura 47-5). La etiología de la diabetes tipo 2 tiene un fuerte componente genético. Es una condición heredable con un aumento relativo del riesgo de enfermedad de cuatro veces en personas con un padre o un hijo diabético, incrementándose hasta seis veces si ambos padres tienen diabetes tipo 2. Aunque en estudios recientes del genoma se han identificado más de 80 posiciones genéticas asociadas claramente con la diabetes tipo 2, la contribución de cada una de ellas es relativamente pequeña (Fuchsberger et al, 2016).

Alteración de la función de las células β

En la diabetes tipo 2, se produce alteración de la sensibilidad de las células β a la glucosa, y también aparece una pérdida de capacidad de respuesta a otros estímulos, tales como hormonas GI insulinotrópicas y la señalización neural. Esto da como resultado una secreción tardía de cantidades insuficientes de insulina, permitiendo que la glucosa en sangre aumente drásticamente después de las comidas, y que se produzca una falla en la contención de la liberación de glucosa hepática durante el ayuno. En pacientes con diabetes tipo 2 también se produce una reducción de la masa absoluta de las células β. La reducción progresiva de la masa y función de las células β explica la historia natural de la diabetes tipo 2 en la mayoría de los pacientes que requieren un aumento sostenido de la terapia para poder mantener el control de la glucosa.

Los pacientes con diabetes tipo 2 a veces presentan niveles elevados de insulina en ayuno, resultado de sus niveles más altos de glucosa en ese momento y la resistencia a la insulina. La presencia de cantidades aumentadas de proinsulina en los primeros estadios de la enfermedad es otro factor que aparentemente contribuye a los niveles de insulina altos. La proinsulina, el precursor de la insulina, se procesa de forma ineficaz en los islotes pancreáticos diabéticos. Mientras los sujetos sanos tienen solamente 2-4% del total de la insulina circulante en forma de proinsulina, los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener 10-20% de la insulina plasmática, evaluada de esta forma. Comparada con la insulina, la proinsulina ejerce un efecto considerablemente menor en la reducción de la glucosa en sangre. Otro rasgo destacado de la diabetes tipo 2 es la secreción excesiva y desregulada de glucagón (D'Alessio, 2011).

Resistencia a la insulina

La sensibilidad a la insulina se mide como la cantidad de glucosa eliminada de la sangre en respuesta a una dosis fija de insulina. La incapacidad de las cantidades normales de insulina de provocar la respuesta esperada se conoce como resistencia a la insulina. Existe una variabilidad inherente en la sensibilidad a la insulina entre las células, tejidos, e individuos. Muchos son los factores que afectan la sensibilidad de la insulina, incluyendo la edad, peso corporal, niveles de actividad física, padecimientos y medicaciones. No obstante, las personas con diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa responden menos a la insulina y pueden distinguirse de los grupos cuya tolerancia a la insulina es normal (Samuel y Shulman, 2016).

El músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado constituyen los tejidos fundamentales que responden a la insulina. La resistencia a la insulina en los músculos y la grasa generalmente se caracteriza por una disminución en el transporte de glucosa desde la circulación. La resistencia hepática a la insulina generalmente se refiere a la habilidad que tiene la insulina de suprimir la producción de glucosa. La resistencia a la insulina en los adipocitos aumenta el índice de lipólisis y de liberación de ácidos grasos hacia la circulación, lo que puede contribuir a la resistencia a la insulina en el hígado y el músculo, a la esteatosis hepática y las dislipidemias. La sensibilidad de los humanos a los efectos de la administración de insulina está inversamente relacionada con la cantidad de grasa almacenada en la cavidad abdominal; una mayor adiposidad visceral conduce a mayor resistencia a la insulina. Los lípidos intracelulares y sus subproductos pueden tener efectos directos que impiden la señalización de la insulina. El aumento acumulativo de tejido adiposo visceral o de otro tipo, frecuentemente se encuentra infiltrada con macrófagos y puede convertirse en sitio de inflamación crónica. La resistencia sistémica a la insulina puede ser provocada también por las adipocitocinas, secretadas por los adipocitos y las células inmunes, incluyendo el TNF-α , IL-6, resistina, y proteína 4-retinol.

Las personas sedentarias son más resistentes a la insulina que las activas, y el entrenamiento físico puede mejorar la sensibilidad a la insulina. La actividad física puede disminuir el riesgo de desarrollo de diabetes y mejorar el control glucémico en personas que padecen diabetes. La resistencia a la insulina es más común en los ancianos, y dentro de las poblaciones, la sensibilidad a la insulina disminuye de forma lineal con la edad. A nivel celular, la resistencia a la insulina implica alteración en los pasos en la cascada de señalización desde el receptor tirosina-quinasa de insulina hasta la translocación de los transportadores de GLUT4, sin embargo, los mecanismos moleculares aún no están definidos completamente. Se han descubierto más de 75 mutaciones distintas en el receptor de insulina, y la mayoría de ellas daña significativamente la acción de la insulina. Estas mutaciones afectan el número de receptores de insulina, la unión del ligando, la fosforilación de los receptores y el transporte. Las mutaciones que involucran a los dominios de la cadena α extracelular de unión de la insulina provocan los síndromes más graves. La sensibilidad a la insulina es controlada genéticamente, pero no está claro si los individuos resistentes a la insulina tienen mutaciones en componentes específicos de la cascada de señalización de la insulina, o si tienen complementos de efectores de señalización que operan por debajo de los parámetros normales. Independientemente de esto, es evidente que la resistencia a la insulina tiene predisposición familiar, que es un factor fundamental de riesgo de desarrollo de diabetes.

Desregulación del metabolismo hepático de la glucosa

En la diabetes tipo 2, la producción de glucosa hepática es excesiva en la fase de ayuno y suprimida de forma inadecuada después de las comidas. La secreción anormal de hormonas en las células pancreáticas —insuficiente insulina y exceso de glucagón— es la responsable de una parte significativa de la desregulación del metabolismo hepático de la glucosa en la diabetes tipo 2. El aumento de las concentraciones de glucagón, especialmente en conjunto con la resistencia a la insulina hepática, puede provocar glucogénesis y glucogenólisis hepática excesivas, así como concentraciones de glucosa de ayuno anormalmente altas. En la diabetes tipo 2, el hígado es resistente a la acción de la insulina, reduciéndose la capacidad que tiene la insulina de suprimir la HGP y promover la captura de glucosa hepática y la síntesis del glucógeno después de las comidas. A pesar de los efectos ineficaces de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa hepática, se mantienen los efectos lipogénicos de la insulina en el hígado, e incluso se acentúan por la hiperinsulinemia en ayuno. Esto contribuye a la esteatosis hepática y el ulterior empeoramiento de la resistencia a la insulina.

Patogénesis de otras formas de diabetes

Las mutaciones en genes clave que intervienen en la homeostasis de la glucosa provocan diabetes monogénica, que es heredada con un patrón autosómico dominante (Hattersley y Patel, 2017). Éstas caen en dos categorías amplias: diabetes de inicio en el periodo neonatal inmediato (<6 meses de edad) y la diabetes en niños y adultos. Algunas formas de diabetes neonatal son provocadas por mutaciones en el SUR o en sus canales K⁺ rectificadores de entrada, o mutaciones en el gen de la insulina. La diabetes monogénica posterior al primer año de vida puede ser clínicamente similar a las diabetes tipos 1 y 2. En otros casos, los niños, adolescentes, y adultos jóvenes pueden presentar formas monogénicas de diabetes conocidas como diabetes MODY (diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes). Desde el punto de vista fenotípico, estos individuos no son obesos ni resistentes a la insulina y al principio pueden tener sólo una hiperglucemia modesta. Las causas más comunes son mutaciones en los factores de transcripción enriquecidos en los islotes o la GK (tabla 47-2). La mayoría de los individuos con MODY son tratados de forma similar a los que tienen diabetes tipo 2, y algunos pueden responder a las sulfonilureas.

Las enfermedades crónicas del páncreas, como la pancreatitis o fibrosis quística, o las endocrinopatías como la acromegalia y la enfermedad de Cushing (véase tabla 47-2) pueden causar diabetes. Numerosos fármacos promueven la hiperglucemia o conducen a la diabetes al dañar la secreción o la acción de la insulina (tabla 47-3).

Complicaciones relacionadas con la diabetes

La diabetes no tratada puede ocasionar trastornos metabólicos graves tales como cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico, que pueden amenazar la vida seriamente, y que requieren de la hospitalización para la administración de insulina, rehidratación con líquidos intravenosos y monitoreo cuidadoso de los electrolitos y los parámetros metabólicos. Los efectos crónicos de la diabetes en los órganos terminales generalmente se dividen en complicaciones microvasculares y macrovasculares. Las complicaciones microvasculares se presentan solamente en individuos con diabetes e incluyen la retinopatía, nefropatía, y neuropatía, que son específicas de la diabetes. Las complicaciones macrovasculares están relacionadas con la aterosclerosis, tales como infarto de miocardio y derrame cerebral, se presentan con mayor frecuencia en individuos con diabetes, pero no son específicas de la diabetes. En Estados Unidos, la diabetes es la causa principal de la ceguera en los adultos, de la falla renal que requiere de diálisis o trasplante renal, y de las amputaciones de las extremidades inferiores no provocadas por trauma. La evidencia obtenida en ensayos clínicos revela que la mayoría de estas complicaciones relacionadas con la diabetes pueden prevenirse, retardarse o reducirse con la disminución eficaz crónica de la glucosa.

No se conocen con certeza los mecanismos mediante los cuales la hiperglucemia largamente establecida provoca complicaciones en los órganos terminales. Existen evidencias experimentales que sugieren el desempeño de algún papel por parte de los AGE (productos finales de la glicosilación avanzada), incremento del metabolismo de la glucosa a través de la vía de reacciones del sorbitol, aumento en la formación de diacilglicerol que provoca la activación de PKC, e incremento del flujo a través de la vía de la hexosamina. Los factores de crecimiento tales como VEGF-A ([vascular endothelial growth factor-A] factor-A de crecimiento endotelial vascular) pueden estar implicados en la retinopatía diabética y el TGF-β en la nefropatía diabética.

Objetivos de la terapia

La terapia de la diabetes está dirigida a aliviar los síntomas relacionados con la hiperglucemia (fatiga, poliuria, pérdida de peso) y a prevenir o reducir la descompensación metabólica aguda y las complicaciones crónicas de los órganos terminales.

El control glucémico se evalúa tanto a corto plazo (automonitoreo de glucosa en sangre; monitoreo continuo de la glucosa) como a largo plazo (A1c, fructosamina). Mediante mediciones de la glucosa en sangre capilar, los pacientes pueden medir la glucosa en sangre capilar durante los periodos de ayuno y consumo alimentario y reportar estos valores al equipo encargado del manejo de la diabetes. El monitoreo continuo de la glucosa intersticial es una tecnología que evoluciona rápidamente y que permite rastrear casi en tiempo real los niveles de glucosa en sangre y se utiliza cada vez con mayor frecuencia en el manejo de la diabetes tipo 1. A1c refleja el control glucémico durante los 3 meses precedentes, mientras que las mediciones de proteínas o albúmina (fructosamina) glicosiladas en suero reflejan el control glucémico durante las 2 semanas previas.

El termino atención integral de la diabetes describe la terapia óptima, que involucra no sólo el manejo de la glucosa, sino que incluye, además, el tratamiento de anormalidades en la presión sanguínea y los lípidos y la detección y manejo de complicaciones relacionadas con la diabetes (figura 47-6). La tabla 47-4 ilustra los objetivos del tratamiento recomendado por ADA para la atención integral de la diabetes y el control de la glucosa, la presión arterial y los lípidos (véanse capítulos 28 y 33). Los objetivos del tratamiento deben individualizarse a cada paciente y tomar en consideración factores tales como el riesgo de hipoglucemia, esperanza de vida, edad, otras condiciones médicas, duración de la diabetes, y complicaciones macrovasculares/microvasculares de la diabetes en estado avanzado (Cahn et al, 2015) (véase tabla 47-4). También se debe tener en cuenta la actitud del paciente hacia la diabetes, expectativas, recursos, y sistemas de apoyo. La tabla 47-8 ilustra la comparación de los costes de varios agentes.

Aspectos no farmacológicos de la terapia de la diabetes

Los pacientes con diabetes deben ser educados en relación con la nutrición, ejercicios, y fármacos dirigidos a disminuir la glucosa en plasma (Asociación Americana de la Diabetes, 2017). En la diabetes tipo 1, es importante hacer coincidir la aportación calórica con la dosificación de la insulina. En la diabetes tipo 2, la dieta está dirigida a la pérdida de peso y la reducción de la presión arterial y del riesgo aterosclerótico. Existen evidencias importantes de que la cirugía metabólica puede prevenir e incluso revertir la diabetes tipo 2, ensayos clínicos muestran que es más eficaz que el manejo médico (Rubino et al, 2016).

Terapia con insulina

La insulina es la base del tratamiento de prácticamente todos los pacientes con diabetes tipo 1 y de muchos con diabetes tipo 2 (Cefalu et al, 2015). Aunque existen preparados específicos de insulina que pueden ser administrados por vía intramuscular, intravenosa y nasal, el tratamiento a largo plazo se lleva a cabo principalmente mediante inyección subcutánea. La administración subcutánea de insulina mantiene en la circulación periférica una glucemia casi normal, pero difiere de la secreción fisiológica de insulina en dos formas fundamentales:

• La cinética de la absorción no reproduce el aumento y descenso rápidos de la insulina endógena en respuesta a los cambios de la glucosa en sangre.

• La insulina inyectada llega a la circulación periférica en lugar de liberarse en la circulación portal. Así pues, la concentración de insulina portal/periférica no es fisiológica, y esto puede alterar la influencia de la insulina sobre el metabolismo hepático.

Preparación y química de la insulina

La insulina humana, producida con tecnología de ADN recombinante, es soluble en solución acuosa. Las dosis y concentraciones de los preparados de insulina de uso clínico se expresan en unidades internacionales. Una unidad internacional de insulina se define como el bioequivalente de 34.7 μg de insulina cristalina; esto es equivalente a la definición anterior de unidad, de la farmacopea estadounidense, como la cantidad requerida para reducir la concentración de glucosa en sangre a 45 mg/dL (2.5 mM) en un conejo de 2.2 kg, en ayuno por 24 h. La mayor parte de los preparados de insulina se suministran en solución o suspensión, en concentración de 100 unidades/mL, que es alrededor de 3.6 mg de insulina por mililitro (0.6 mM) y designada como U-100. También se dispone de preparados de insulina más concentrados (200 [insulina degludec y lispro], 300 [insulina glargina], y 500 [insulina regular] unidades/mL) para los pacientes resistentes a la hormona y que necesitan dosis mayores.

Formulaciones de insulina

Los preparados de insulina se clasifican de acuerdo con la duración de su acción en preparados de acción corta y preparados de acción prolongada (tabla 47-5). Dentro de la categoría de acción corta, generalmente se hace una distinción entre las insulinas de acción muy rápida (aspártica, glulisina, lispro) de la insulina regular. Asimismo, algunos establecen diferencias entre las formulaciones con duración de acción más larga (degludec, detemir, glargina) de la insulina NPH. Para modificar la absorción y el perfil farmacocinético de la insulina se utilizan dos enfoques: el primer enfoque se basa en formulaciones que reduzcan la absorción después de la inyección subcutánea; el otro consiste en alterar la secuencia de aminoácidos o la estructura proteica de la insulina humana para que retenga la capacidad de unirse al receptor de insulina, pero su comportamiento en solución o después de la inyección, se acelere o se prolongue, en comparación con la insulina nativa o regular (figura 47-7). La cinética de la acción de la insulina varía mucho entre los individuos e incluso en un mismo individuo con dosis repetidas. El tiempo para alcanzar el pico del efecto hipoglucémico y los niveles de insulina pueden variar hasta 50%, en parte debido a las grandes variaciones en el índice de absorción subcutánea.

Insulina regular de acción corta

Las moléculas de insulina nativa o regular se asocian como hexámeros en solución acuosa a pH neutro, y esta agregación desacelera la absorción después de la inyección subcutánea. La insulina regular debe inyectarse 30-45 min antes de una comida. La insulina regular, 100-unidades/mL, puede administrarse también por vía intravenosa o intramuscular. No obstante, la insulina regular (500 unidades/mL), es para inyección subcutánea únicamente y no debe administrarse en inyección intravenosa o intramuscular.

Análogos de insulina de acción corta

Los análogos de insulina de acción corta son absorbidos de los sitios subcutáneos más rápidamente que la insulina regular (véanse figuras 47-7 y 47-8, y la tabla 47-5) (Kerr et al, 2013). Los análogos de insulina deben inyectarse 15 min o menos antes de una comida. Estos análogos tienen un perfil de tiempo-acción similar. Cuando se emplean para tratar la glucemia después de las comidas, los análogos de acción corta tienen índices de hipoglucemia más bajos y producen una mejoría en los niveles de Alc modesta en comparación con la insulina regular.

La insulina lispro es idéntica a la insulina humana excepto en las posiciones B28 y B29. A diferencia de la insulina regular, la lispro se disocia en monómeros casi instantáneamente después de ser inyectada, y esta propiedad da como resultado la absorción rápida y duración de acción más corta que la caracterizan, en comparación con la insulina regular.

La insulina aspártica se forma por sustitución de la prolina en B28 con ácido aspártico, reduciendo la auto-asociación. Al igual que la lispro, la insulina aspártica se disocia rápidamente en su monómero después de inyectarse.

La insulina glulisina se forma cuando el ácido glutámico sustituye la lisina en B29 y la lisina reemplaza la asparagina en B3. Estas sustituciones provocan una reducción de la auto-asociación y la rápida disociación en monómeros activos.

Insulinas de acción prolongada

La insulina NPH (isófono de insulina) es una suspensión de insulina nativa como complejo con zinc y protamina en un buffer de fosfato, cuyo resultado es una suspensión turbia o blanquecina que contrasta con el aspecto claro de otras soluciones de insulina. La insulina NPH se disuelve gradualmente cuando se inyecta por vía subcutánea, por tanto, tiene una duración de acción prolongada. La insulina NPH se administra generalmente o bien una vez al día (a la hora de dormir) o bien dos veces al día en combinación con insulina de acción corta.

La insulina glargina es un análogo de la insulina humana de acción prolongada, y se obtiene mediante la adición de dos residuos de arginina en el extremo del C términal de la cadena B, y la sustitución con glicina de una molécula de asparagina en la posición 21 de la cadena A. La insulina glargina es una solución clara con un pH de 4.0 que estabiliza el hexámero de insulina. Al inyectarse en el pH neutro del espacio subcutáneo se produce la agregación, dando como resultado la absorción prolongada y predecible a partir del sitio de inyección. Dado el pH ácido de la insulina glargina, no puede mezclarse con preparados de insulina de acción corta que son formulados con pH neutro. La glargina tiene un perfil de absorción sostenido sin picos y al inyectarse una vez al día proporciona una cobertura de insulina de 24 h, más predecible que la insulina NPH. Los datos obtenidos en los ensayos clínicos sugieren que la glargina tiene menos riesgo de hipoglucemia, particularmente durante la noche, en comparación con la insulina NPH. La glargina puede administrarse a cualquier hora del día con una eficacia equivalente y no se acumula después de varias inyecciones. Se formulan varios preparados con concentraciones distintas: Lantus se formula a 100 unidades/mL y una formulación nueva, Toujeo, a 300 unidades/mL. Toujeo puede tener una duración de acción más prolongada que Lantus. Basiglar es una formulación biosimilar de glargina.

La insulina detemir es un análogo de insulina modificado por la adición de un ácido graso saturado al grupo ε amino de la LysB29, produciendo una insulina miristoilada. La insulina detemir inyectada por vía subcutánea se une a la albúmina a través de su cadena de ácido graso. En pacientes con diabetes tipo 1, la insulina detemir, administrada dos veces al día, tiene un perfil tiempo-acción más suave y la prevalencia de hipoglucemia es menor que con la insulina NPH. Los perfiles de absorción de la glargina y el detemir son similares, pero a menudo el detemir requiere administrarse dos veces al día.

La insulina degludec es una insulina modificada con un aminoácido eliminado (treonina en la posición B30) y está conjugada al ácido hexadecanodioico a través del espaciador γ-L-glutamil en la lisina aminoácido en la B29. El degludec, que es activo a un pH fisiológico, forma multihexámeros después de ser inyectado por vía subcutánea. Produce hipoglucemia menos intensa que con la glargina.

La insulina degludec es la insulina humana LysB29(Nε-hexadecandioil-γ-Glu) des(B30). Al inyectarse subcutáneamente forma complejos multihexaméricos que se absorben lentamente; degludec también se une bien a la albúmina, y estas dos características contribuyen a su efecto prolongado (>24 h en estado estable).

Otras formulaciones de insulina

Las combinaciones estables de insulinas de acción corta y prolongada son convenientes porque se reduce el número de inyecciones diarias.

La insulina inhalada (afrezza) se formula para la inhalación utilizando un dispositivo específico del fabricante (Leahy, 2015). Esta formulación debe usarse en combinación con una insulina de acción prolongada y tiene un inicio más rápido y una duración más corta que los análogos de insulina inyectables. No se utiliza mucho. Las reacciones adversas incluyen tos e irritación de la garganta. No debe ser utilizada en fumadores.

Administración de insulina

La mayor parte de las insulinas son administradas por inyección subcutánea. Los dispositivos tipo bolígrafo prellenados con insulina han demostrado su popularidad. Hay disponibilidad de sistemas inyectores que permiten a los pacientes recibir inyecciones subcutáneas de insulina sin agujas. Las infusiones intravenosas de insulina son útiles en pacientes con cetoacidosis o cuando los requerimientos de insulina cambian rápidamente, como es el caso del periodo perioperatorio, durante trabajo de parto y alumbramiento, y en situaciones de cuidados intensivos. La insulina de acción prolongada no debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular o mediante un dispositivo de infusión.

Infusión subcutánea continua de insulina

Las insulinas de acción corta son la única forma de la hormona utilizadas en dispositivos de infusión subcutánea de insulina. Existe disponibilidad de varias bombas para la terapia CSII; esta tecnología está evolucionando aceleradamente con mejoras en los equipos y los programas (McAdams y Rizvi, 2016). Los dispositivos de infusión de insulina proporcionan una infusión basal constante de insulina y tienen la opción de utilizar diferentes ritmos de infusión durante el día y la noche para ayudar a evitar la elevación de la glucosa en sangre que se produce justo antes de despertar (fenómeno del amanecer) y las inyecciones en bolo que se programan de acuerdo con la cantidad y naturaleza de las comidas. Para que la CSII sea exitosa es extremadamente importante hacer una selección adecuada de los pacientes. Los dispositivos de infusión de insulina pueden producir un perfil más fisiológico de la sustitución de insulina durante el ejercicio (donde disminuye la producción de insulina) y por tanto menos hipoglucemia que la proporcionada por las inyecciones tradicionales de insulina por vía subcutánea. La tecnología para combinar el dispositivo de infusión de insulina y el monitoreo continuo de la glucosa están evolucionando aceleradamente con algoritmos que alteran el ritmo de la infusión (Thabit y Hovorka, 2016).

Factores que afectan la absorción de insulina

Entre los factores que determinan el ritmo de absorción de la insulina después de la administración de una inyección subcutánea se encuentran: sitio de inyección, tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, hábito de fumar, actividad muscular regional en el sitio de inyección, volumen y concentración de la insulina inyectada, y profundidad de la inyección (la insulina actúa más rápidamente cuando se administra por la vía intramuscular que por la vía subcutánea). El aumento del flujo sanguíneo subcutáneo (provocado por masaje, baño caliente, o ejercicios) eleva el ritmo de absorción. En la actualidad el abdomen es el sitio preferido para la inyección matutina ya que la insulina se absorbe 20-30% más rápido que en el brazo. Se recomienda rotar el sitio de inyección de la insulina para evitar o limitar la formación de cicatrices subcutáneas, la lipohipertrofia, o la lipoatrofia.

Posología y regímenes de la insulina

En la figura 47-8 se muestran diferentes regímenes de dosificación comúnmente utilizados que incluyen mezclas de insulina administradas en dos o más inyecciones diarias. Para la mayoría de los pacientes, la terapia sustitutiva de insulina incluye insulina de acción prolongada (basal) e insulina de acción corta para las necesidades posprandiales. En una población mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis promedio de insulina es generalmente 6-0.7 unidades/kg de peso corporal por día, con un rango de 0.4-1 unidades/kg/d. Por lo general los pacientes obesos y los adolescentes en edad de pubertad pueden necesitar más (alrededor de 1-2 unidades/kg/d) debido a la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina. Los pacientes que necesitan menos de 0.5 unidades/kg/d de insulina pueden tener algún tipo de producción endógena de insulina o pueden ser más sensibles a la hormona debido a una buena condición física. La dosis basal es usualmente 40-50% de la dosis total diaria, y el resto es insulina prandial o precomidas. La dosis de insulina a la hora de las comidas debe reflejar la absorción esperada de carbohidratos. A la dosis de insulina prandial se le adiciona una escala complementaria de insulina de acción corta para permitir la corrección de glucosa en sangre. La insulina administrada como una dosis diaria única de insulina de acción prolongada, sola o combinada con insulina de acción corta, rara vez llega a ser suficiente para alcanzar la euglucemia. Para lograr esta meta, se necesitan regímenes más complejos que incluyan inyecciones múltiples de insulina de acción prolongada o de acción corta. En todos los pacientes, el monitoreo cuidadoso de los puntos finales rige la dosificación utilizada. El automonitoreo de la glucosa, las mediciones de A1c, y la individualización del régimen terapéutico del paciente facilitan este enfoque (tabla 47-4). En los pacientes que tienen gastroparesia o pérdida del apetito, la inyección posprandial de un análogo de acción corta, basado en la cantidad de comida realmente consumida, puede proporcionar un control glucémico más suave.

Eventos adversos

La hipoglucemia constituye el riesgo principal que hay que sopesar con los beneficios de los esfuerzos encaminados a normalizar el control de la glucosa. El tratamiento de las diabetes tipos 1 y 2 está asociado a un modesto aumento de peso. Aunque no son comunes, se pueden producir reacciones alérgicas a la insulina humana recombinante como resultado de reacciones a las pequeñas cantidades de insulina agregada o desnaturalizada presente en los preparados de insulina, y a contaminantes menores, o por sensibilidad a un componente adicionado a la insulina en su formulación (protamina, Zn²⁺, etc.). La atrofia de la grasa subcutánea en el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia) resultó ser un efecto secundario raro de los preparados de insulina más viejos. La lipohipertrofia (ampliación de los depósitos de grasa subcutáneos) se ha atribuido a la acción lipogénica de altas concentraciones locales de insulina.

Tratamiento con insulina de la cetoacidosis y otras situaciones especiales

La administración intravenosa de insulina es más apropiada para los pacientes con cetoacidosis o hiperglucemia grave en estado hiperosmolar (Umpierrez y Korytkowski, 2016). La infusión de insulina inhibe la lipólisis y la gluconeogénesis totalmente y produce una estimulación casi máxima de la aportación de glucosa. En la mayoría de los pacientes con cetoacidosis diabética, las concentraciones de glucosa en sangre caen casi 10% por hora; la acidosis demora más en corregirse. A medida que el tratamiento avanza, a menudo se hace necesario administrar glucosa junto con la insulina no sólo para prevenir la hipoglucemia sino además para permitir la eliminación de todas las cetosas. Los pacientes con un estado de hiperglucemia hiperosmolar no cetósica pueden ser más sensibles a la insulina que aquellos que tienen cetoacidosis. La sustitución adecuada de los líquidos y los electrolitos, particularmente K⁺, es parte integral de la terapia en ambas situaciones ya que siempre hay un déficit significativo de K⁺. Antes de descontinuar la infusión de insulina se debe administrar por vía subcutánea una insulina de acción prolongada.

Tratamiento de la diabetes en niños o adolescentes

La diabetes es una de las enfermedades crónicas más comunes de la infancia, y la tasa de diabetes tipo 1 en los jóvenes americanos se estima en un rango de uno en 300. Un desafortunado corolario de las crecientes tasas de obesidad en las últimas tres décadas es un aumento en el número de niños y adolescentes con diabetes no autoinmune o tipo 2. Según datos actuales, 15-20% de los nuevos casos de diabetes pediátrica pueden ser de diabetes tipo 2; los índices varían según la etnicidad, siendo desproporcionalmente altos entre los americanos nativos, los afroamericanos y los latinos. La práctica actual para la diabetes tipo 1 contempla el reemplazo intensivo de la insulina con base fisiológica utilizando combinaciones basales y prandiales o la CSII con la meta de alcanzar un control de glucosa casi normal evitando al mismo tiempo la hipoglucemia (figura 47-7). La hipoglucemia constituye el principal factor limitante de la terapia agresiva con insulina. En niños y adolescentes con diabetes tipo 1, la meta A1c recomendada es inferior a 7.5%, con una más baja como apropiada. Los dispositivos de infusión de insulina y el monitoreo continuo de la glucosa se están utilizando cada vez más. Se recomienda ampliamente el objetivo de reducir el peso corporal e incrementar los niveles de actividad física en la población diabética pediátrica y en niños mayores y los adolescentes.

Debido a la asociación de la diabetes tipo 2 con la obesidad en el grupo etario pediátrico, el primer paso recomendado de la terapia es el manejo del estilo de vida. El único fármaco actualmente aprobado por la FDA específicamente para el tratamiento médico de la diabetes tipo 2 es metformina.La metformina está aprobada para niños de 10 años y está disponible en formulación líquida (100 mg/mL). Después de la metformina, la segunda línea típica de terapia es la insulina; puede agregarse insulina basal al agente de la terapia o se pueden usar inyecciones múltiples diarias si los regímenes más simples no tienen éxito. El aumento de peso es un problema más significativo que la hipoglucemia provocada por el tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2 pediátrica.

Manejo de la diabetes en pacientes hospitalizados

La hiperglucemia es frecuente en los pacientes hospitalizados. Los estimados de prevalencia elevada de glucosa en sangre entre los pacientes hospitalizados con o sin diagnóstico previo de diabetes varían entre 20 y 100% de los pacientes tratados en ICU y entre 30 y 83% fuera de ICU. El estrés producido por la enfermedad se ha asociado con la resistencia a la insulina, posiblemente un resultado de la secreción de hormonas contrarreguladoras, las citocinas y otros mediadores inflamatorios. A menudo la absorción de los alimentos es variable debido a la enfermedad concurrente o los preparativos para las pruebas diagnósticas. Los fármacos usados en el hospital, tales como glucocorticoides o soluciones intravenosas que contienen dextrosa, pueden exacerbar las tendencias a la hiperglucemia. Por último, el equilibrio de los fluidos y la perfusión tisular pueden afectar la absorción de la insulina subcutánea y la eliminación de la glucosa. La terapia de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados tiene que ser ajustada a estas variables. Los datos recientes indican que la hiperglucemia augura malos resultados para los pacientes hospitalizados.

La piedra angular del tratamiento de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados es la insulina. Los agentes orales desempeñan un papel limitado en el tratamiento de los pacientes hiperglucémicos hospitalizados debido a su lento inicio de la acción, potencia insuficiente, necesidad de una función GI intacta, y los efectos secundarios. En los pacientes hospitalizados que no están en estado crítico, un régimen correctivo de insulina basal y en bolos, ajustado con la absorción oral, resulta óptimo (Jacobi et al, 2012; McDonnell y Umpierrez, 2012). Usar sólo insulinas de acción corta administradas en respuesta a la hiperglucemia (es decir, regímenes de escala deslizable) para tratar la diabetes en el ambiente intrahospitalario no es una terapia apropiada. La insulina intravenosa es el tratamiento de elección para los pacientes enfermos en estado crítico y para aquellos que tienen presión arterial variable, edema, y perfusión tisular. La administración intravenosa de insulina también es muy apropiada para el tratamiento de los pacientes diabéticos durante el periodo perioperatorio y durante el parto. La ADA sugiere metas de glucosa en sangre de 140-180 mg/dL (7.8-10.0 mM) para la mayoría de los pacientes hospitalizados, siendo estas metas más rigurosas, como 110-140 mg/dL (6.1-7.8 mmol/L) en algunos pacientes críticamente enfermos (si son alcanzables sin una hipoglucemia significativa).

Secretagogos de insulina y agentes reductores de la glucosa

Numerosas sulfonilureas, meglitinidas, agonistas de GLP-1, e inhibidores de DPP-4 son utilizados como secretagogos para estimular la liberación de insulina (tabla 47-6).

Moduladores del canal K_ATP: sulfonilureas

En la actualidad, muy raras veces se utilizan las sulfonilureas de primera generación (tolbutamida, tolazamida, y clorpropamida) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La segunda y más potente generación de sulfonil-ureas hipoglucémicas incluye gliburida (glibenclamida), glipizida, y glimepirida (Kalra et al, 2015; Thule y Umpierrez, 2014). Algunas están disponibles en forma de liberación prolongada (glipizida) o en formulaciones micronizadas (gliburida).

Mecanismo de acción

Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico del complejo (SUR) del canal K_ATP de las células β e inhiben su actividad. La inhibición del canal K_ATP provoca la despolarización de la membrana celular y la cascada de eventos que conducen a la secreción de insulina (véase figura 47-3). La administración aguda de sulfonilureas a los pacientes con diabetes tipo 2 aumenta la liberación de insulina del páncreas. Con la administración crónica, los niveles de la insulina circulante bajan hasta los que existían antes del tratamiento, pero a pesar de esta reducción en los niveles de insulina, se mantienen los niveles bajos de glucosa en sangre. La ausencia de efectos estimulantes agudos de las sulfonilureas sobre la secreción de insulina durante el tratamiento crónico se atribuye al efecto de las sulfonilureas sobre la regulación a la baja de los receptores en la superficie celular de las células β pancreáticas.

ADME

Las sulfonilureas son absorbidas de manera eficiente en el tracto GI. Los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorción. En gran parte las sulfonilureas en plasma se unen a las proteínas (90-99%), especialmente a la albúmina. El volumen de distribución de la mayor parte de las sulfonilureas es de alrededor de 0.2 L/kg. Aunque su vida media es corta (3-5 h), sus efectos hipoglucémicos son evidentes durante 12-24 h, y a menudo pueden administrarse una vez al día. El hígado metaboliza todas las sulfonilureas, y los metabolitos son excretados en la orina, y, por consiguiente, hay que tener precaución al administrarlas a pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Usos terapéuticos

Las sulfonilureas se usan para tratar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre 50-80% de los pacientes seleccionados adecuadamente responde a esta clase de agentes que, al parecer, son todos igualmente eficaces. Un número significativo de pacientes que inicialmente responden a estos agentes, luego dejan de hacerlo y desarrollan hiperglucemia inaceptable (la llamada falla secundaria). Este puede ser el resultado de un cambio en el metabolismo del fármaco o muy probablemente una progresión en la falla de las células β. Algunos individuos con diabetes neonatal o MODY-3 responden a estos agentes. El uso de estos medicamentos está contraindicado en la diabetes tipo 1, embarazo, lactancia y las formulaciones usadas con anterioridad en la insuficiencia hepática o renal significativa.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa

Las sulfonilureas pueden causar reacciones hipoglucémicas incluyendo el coma. El aumento de peso en 1-3 kg es un efecto secundario común del mejoramiento del control glucémico con tratamiento de sulfonilurea. Los efectos secundarios menos frecuentes son: náuseas y vómitos, ictericia colestática, agranulocitosis, anemia anaplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatológicas. Raras veces, los pacientes tratados con estos medicamentos desarrollan un enrojecimiento inducido por alcohol similar al provocado por el disulfiram o la hiponatremia. Si esta clase de fármaco está asociado o no al aumento de la mortalidad cardiovascular sigue siendo un tema polémico.

Hay varios mecanismos (disminución del metabolismo hepático o la excreción renal, desplazamiento de los sitios de unión de las proteínas) que pueden realzar el efecto hipoglucémico de las sulfonilureas. Algunos fármacos (sulfonamidas, clofibrato, y salicilatos) desplazan a las sulfonil ureas de las proteínas de unión, provocando de ese modo un aumento transitorio de la concentración de medicamento libre. El etanol puede realzar la acción de las sulfonilureas y provocar hipoglucemia. La hipoglucemia puede presentarse con mayor frecuencia en pacientes que toman sulfonilurea en combinación con uno o más de estos agentes: andrógenos, anticoagulantes, antifungicidas de azole, cloranfenicol, fenfluramina, fluconazol, gemfibrozil, antagonistas de H₂, sales de magnesio, metildopa, MAOI, probenecid, sulfinpirazona, sulfonamidas, antidepresivos tricíclicos, y acidificadores urinarios. Otros fármacos pueden disminuir el efecto reductor de glucosa de las sulfonilureas al aumentar el metabolismo hepático y la excreción renal, o inhibiendo la secreción de insulina (β-bloqueadores, bloqueadores del canal del Ca²⁺, colestiramina, diazóxido, estrógenos, hidantoína, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazina, rifampina, simpatomiméticos, diuréticos de tiazida, y alcalinizadores urinarios).

Formas de dosis disponibles

El tratamiento se inicia en el extremo más bajo del rango de la dosis y se incrementa con base en la respuesta glucémica del paciente. En algunos fármacos la acción tiene una duración más prolongada y pueden prescribirse en dosis únicas diarias (glimepirida), mientras otros son formulaciones de liberación sostenida o micronizadas para prolongar la duración de su acción (véase tabla 47-6). Las sulfonil-ureas como la glipizida o glimepirida parecen ser más seguras que las sulfonilureas de acción prolongada utilizadas en ancianos con diabetes tipo 2, pero incluso los agentes de duración corta han de ser utilizados con precaución en los pacientes de edad avanzada.

Moduladores del canal K_ATP: no sulfonilureas

Repaglinida

La repaglinida es un secretagogo de insulina oral de la clase meglitinida (véase tabla 47-6). Igual que las sulfonilureas, estimula la liberación de insulina al cerrar los canales K_ATP en las células β pancreáticas (Chen et al, 2015).

El medicamento se absorbe rápidamente en el tracto GI, y los niveles máximos en sangre se alcanzan en 1 h. La t_1/2 es de alrededor de 1 h. Estas características permiten usos múltiples preprandiales. La repaglinida es metabolizada principalmente por el hígado (CYP3A4) para convertirse en derivados inactivos. Una pequeña proporción (∼10%) se metaboliza en los riñones, la dosificación del fármaco en pacientes con insuficiencia renal también debe hacerse con precaución.

La hipoglucemia es el principal efecto secundario de la repaglinida. La repaglinida también está asociada a la disminución de la eficacia (falla secundaria) que se produce después de haber mejorado inicialmente el control glucémico. Algunos medicamentos pueden potenciar la acción de la repaglinida al desplazarla de los sitios de unión de las proteínas plasmáticas (β-bloqueadores, cloranfenicol, coumarina, MAOI, NSAID, probenecid, salicilatos, y sulfonamida) o al alterar su metabolismo (gemfibrozil, itraconazol, trimetoprim, ciclosporina, simvastatina, claritromicina).

Nateglinida

La nateglinida es un secretagogo oral de insulina efectivo. Estimula la secreción de insulina al bloquear los canales K_ATP en las células β pancreáticas (Chen et al, 2015). Fomenta una secreción de insulina más rápida pero menos sostenida que otros agentes antidiabéticos disponibles. Su principal efecto terapéutico consiste en reducir los aumentos glucémicos posprandiales en los pacientes con diabetes tipo 2.

La nateglinida tiene mayor efectividad cuando se administra en dosis de 120 mg, tres veces al día, 1-10 min antes de una comida. Es metabolizada principalmente por las CYP (2C9, 70%; 3A4, 30%) hepáticas y debe ser utilizada con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática. Alrededor de 16% de una dosis administrada se excreta por los riñones como medicamento intacto. Algunos fármacos reducen su efecto reductor de la glucosa (corticosteroides, rifamicinas, simpatomiméticos, diuréticos de tiazida, productos de tiroides); otros (alcohol, NSAID, salicilatos, MAOI, y β-bloqueadores no selectivos) pueden incrementar el riesgo de hipoglucemia con el uso de la nateglinida. La terapia con nateglinida puede originar menos episodios de hipoglucemia que otros secretagogos orales de insulina disponibles actualmente, incluyendo la repaglinida. Igual que con las sulfonilureas y la repaglinida, pueden producir fallas secundarias.

Biguanida

La metformina es el único miembro de la clase biguanida de fármacos hipoglucémicos orales disponibles actualmente para su uso. Las biguanidas disponibles anteriormente, fenformina y buformina, fueron retiradas del mercado en los años de 1970 debido a los índices inaceptables de acidosis láctica asociados al fármaco.

Mecanismo de acción

Se han propuesto varios mecanismos para explicar la acción farmacológica central de la metformina: la reducción de la HGP principalmente limitando la gluconeogénesis. La metformina ejerce una acción específica sobre la respiración mitocondrial que reduce el ATP intracelular y aumenta el AMP. La evidencia experimental apoya la teoría de que la metformina activa la quinasa de proteína (AMPK) dependiente de AMP, que produce una estimulación de la oxidación de los ácidos grasos hepáticos, la captura de glucosa, metabolismo no oxidativo de glucosa y reducción de la litogénesis y la gluconeogénesis. La metformina también inhibe la deshidrogenasa de fosfato de glicerol mitocondrial, cambiando de esa manera el estado redox de la célula. Las evidencias más recientes implican a otros mecanismos, incluidos atenuar los efectos del glucagón que inhiben la conversión del lactato y el glicerol en glucosa, e inclinan al hígado hacia un balance lípido negativo.

La mayor parte de los efectos farmacológicos de la metformina son mediados en el hígado, con poco efecto sobre el metabolismo de la glucosa o en la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético. En el estado normoglucémico la metformina no ejerce mucho efecto sobre la glucosa en sangre, no estimula la liberación de insulina u otras hormonas en los islotes pancreáticos, y rara vez provoca hipoglucemia. No obstante, incluso en personas con hiperglucemia solamente ligera, la metformina disminuye la glucosa en sangre al reducir el HGP e incrementar la eliminación de la glucosa. Este último efecto no es bien comprendido debido a que la metformina ejerce una acción modesta en el fomento de la captura de la glucosa en los tejidos periféricos (p. ej., músculo esquelético y tejido adiposo). No hay mucha información que apoye el efecto directo de la metformina en la señalización de la insulina hepática, pero el fármaco tiene al menos efectos complementarios en la mejoría de la relación dosis-respuesta entre la insulina y la producción de glucosa hepática.

ADME

Existe disponibilidad de combinaciones de dosis fijas de metformina juntamente con glipizida, gliburida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, alogliptina, canagliflozina, dapagliflozina, y empagliflozina. Con base en la farmacocinética de la forma de metformina común de liberación inmediata, en la actualidad se recomienda la administración de dos dosis diarias de 0.5-1.0 g. La dosis máxima es de 2 550 mg, pero los beneficios terapéuticos comienzan a estabilizarse con 2 000 mg. Se dispone de un preparado de liberación sostenida para una dosis diaria inicial de 500 mg, con aumentos hasta 2 000 mg, según sea necesario.

La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado con una biodisponibilidad del 70-80%. Las concentraciones máximas se obtienen alrededor de 2 h después de la administración de una dosis oral. La t_1/2 del medicamento en plasma es de 4-5 h. El fármaco no se une a las proteínas plasmáticas y es excretado intacto en la orina. La transportación de metformina hacia los hepatocitos es mediada principalmente por la OCT 1; la absorción renal está mediada por OCT 2. La exportación a la orina la realiza MATE1/2 (proteínas de extrusión de multifármacos y toxinas).

Usos terapéuticos

La metformina se acepta generalmente como el tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, y en la actualidad es el agente oral que más comúnmente se usa para esta condición. La metformina es eficaz como monoterapia y en combinación con otros fármacos reductores de la glucosa (Mearns et al, 2015). La respuesta a la metformina puede ser mejor en afroamericanos que en los blancos.

La eficacia de la metformina en la reducción de la glucosa es superior o equivalente a la de otros agentes orales utilizados para tratar la diabetes, y el medicamento reduce las complicaciones microvasculares en los pacientes con diabetes tipo 2; otros datos más limitados apoyan un efecto beneficioso en la reducción de enfermedades macrovasculares también. Típicamente, la metformina no genera aumento de peso y en algunos casos lo reduce de manera ligera. En personas con IGT, el tratamiento con metformina retrasa el avance de la diabetes. La metformina se ha utilizado para tratar la infertilidad en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Aunque no está aprobada formalmente para tales propósitos, se ha demostrado que la metformina mejora la ovulación y el ciclo menstrual, y reduce los andrógenos circulantes y el hirsutismo.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa

Los efectos secundarios más frecuentes (10-25%) de la metformina son GI: náusea, indigestión, calambre o inflamación abdominal, diarrea, o alguna combinación de éstos. La metformina tiene efectos directos en la función GI, incluyendo la interferencia de la absorción de glucosa y sales biliares. El uso de la metformina también se ha asociado a una reducción de 20-30% en los niveles de vitamina B₁₂ en sangre, y estos niveles deben ser monitoreados. La mayor parte de las reacciones GI adversas de la metformina se reducen con el paso del tiempo con el uso continuo del fármaco y pueden minimizarse si se inicia el tratamiento con dosis bajas, aumentándolas gradualmente hasta una dosis objetivo en el transcurso de varias semanas, y también haciendo que los pacientes tomen el medicamento con las comidas. La mayoría de los estudios muestra que la metformina de liberación prolongada ha disminuido las reacciones GI adversas y que puede ser sustituida por la metformina de liberación inmediata en pacientes que tienen dificultad para tolerar el medicamento.

Como las biguanidas disponibles anteriormente ―fenformina y buformina― provocan acidosis láctica, este efecto se ha analizado cuidadosamente en la metformina. Rara vez se ha reportado la acidosis láctica asociada a la metformina en pacientes con condiciones concurrentes que pueden ocasionar una mala perfusión tisular (p. ej., sepsis, infarto de miocardio, y falla cardiaca congestiva). No obstante, los análisis recientes ponen en duda si la asociación de la metformina con la acidosis láctica es casual o no. La falla renal es una comorbilidad común en los pacientes con acidosis láctica asociada con su uso, y los niveles de metformina en plasma están relacionados inversamente con la GFR debido a la reducción de la eliminación del fármaco de la circulación (p. ej., los niveles suben por encima de los parámetros terapéuticos usuales cuando la eliminación de creatinina cae por debajo de 40-50 mL/min). Sin embargo, los estudios recientes en pacientes con falla renal grave, incluidos algunos con necesidad de diálisis, no mostraron incrementos en los pacientes que toman metformina. La ADA sugiere que la metformina puede usarse de forma segura cuando la GFR está por encima de 45 mL/min/1.73 m², y que la dosis debe reducirse 50-75% si la GFR es de 30-45 mL/min/1.73 m².

Antes de iniciar el tratamiento con metformina es importante evaluar la función renal y monitorearla al menos una vez al año. Se debe descontinuar preventivamente el uso de metformina si la función renal disminuye precipitadamente, como ocurre antes de los procedimientos radiográficos que emplean agentes de contraste y durante la hospitalización por motivos de enfermedad intensa. No se debe usar metformina en pacientes con enfermedad pulmonar grave, falla cardiaca descompensada, enfermedad hepática extrema, o alcoholismo crónico. Los medicamentos catiónicos que son eliminados por la secreción tubular renal tienen el potencial de interactuar con la metformina al competir por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Se recomienda ajustar el uso de metformina en los pacientes que toman fármacos catiónicos tales como cimetidina, furosemida y nifedipina.

Tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas son ligandos del receptor PPARγ, un receptor de hormona nuclear que tiene dos isoformas y que participa en la regulación de los genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y los lípidos. En la actualidad existen dos tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona, para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2; la tercera, troglitazona, fue retirada del mercado en el año 2000 debido a su hepatotoxicidad.

Mecanismo de acción; efectos farmacológicos

Las tiazolidinedionas activan los receptores PPARγ, que se expresan fundamentalmente en el tejido adiposo y en menor medida en las células del músculo cardiaco y esquelético; las células pancreáticas β; los macrófagos; y las células vasculares del endotelio. Los elementos de unión endógenos del PPARγ incluyen moléculas lipofílicas pequeñas, tales como ácido linoleico oxidado, ácido araquidónico y el metabolito de prostaglandina 15d-PGJ2. Su unión con PPARγ da lugar a la formación de heterodímeros del receptor retinoide X y la interacción con los elementos de respuesta de PPAR en genes específicos (véase capítulo 3).

La respuesta fundamental a la activación de PPARγ es la diferenciación adiposítica. La actividad del PPARγ también promueve la captura de ácidos grasos circulantes hacia las células grasas, y cambios en el almacenamiento de lípidos de los sitios extraadiposos al tejido adiposo.

El aumento de la sensibilidad tisular a la insulina es consecuencia de las respuestas celulares a la activación del PPARγ. La pioglitazona y la rosiglitazona son sensibilizadoras de la insulina e incrementan la captura de glucosa mediada por insulina en 30-50% en pacientes con diabetes tipo 2. Aunque el tejido adiposo parece ser el objetivo fundamental de los agonistas PPARγ, tanto los modelos clínicos como los preclínicos apoyan el papel que desempeña en el músculo esquelético, sitio principal de eliminación de la glucosa mediada por insulina, en la respuesta a las tiazolidinedionas. Además de fomentar la captura de glucosa hacia el músculo y el tejido adiposo, las tiazolidinedionas reducen la HGP y aumentan la absorción de glucosa hepática. No está claro si la mejoría inducida por las tiazolidinedionas en la resistencia a la insulina se debe a efectos directos en tejidos clave (músculo esquelético e hígado), efectos indirectos mediados por productos de adipocitos segregados (p. ej., adiponectina), o algún tipo de combinación de éstos.

Las tiazolidinedionas también afectan el metabolismo de los lípidos. La terapia con rosiglitazona o pioglitazona reduce los niveles plásmicos de los ácidos grasos al aumentar su eliminación y reducir la lipólisis. Estos fármacos también desvían el almacenamiento de los triglicéridos, de los tejidos no adiposos a los adiposos, y de los depósitos de grasa viscerales a los subcutáneos. La pioglitazona reduce los triglicéridos plásmicos en 10-15%, eleva los niveles de colesterol HDL, y aumenta el colesterol LDL. En cambio, los efectos de la rosiglitazona sobre los triglicéridos plásmicos son mínimos, y el único efecto constante sobre los lípidos circulantes es un aumento del colesterol LDL.

ADME

La rosiglitazona y la pioglitazona se administran en una dosis diaria. La dosis inicial de rosiglitazona es 4 mg, y la dosis máxima no debe exceder 8 mg diarios. La dosis inicial de pioglitazona es 15-30 mg, y se incrementa hasta un máximo de 45 mg diarios. La absorción de ambos agentes ocurre en un periodo de 2-3 h, y los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Las tiazolidinedionas son metabolizadas por el hígado y pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal, pero no deben usarse si existe alguna enfermedad hepática activa. La rifampina induce CYP hepática y provoca un descenso significativo de las concentraciones de rosiglitazona y pioglitazona en el plasma; el gemfibrozil impide el metabolismo de las tiazolidinedionas y puede aumentar los niveles en plasma casi al doble; se sugiere una reducción de la dosis con esta combinación. El inicio de la acción de las tiazolidinedionas es relativamente lento, y los efectos máximos sobre la homeostasis de la glucosa se desarrollan gradualmente en un periodo de 1-3 meses.

Usos terapéuticos

Las tiazolidinedionas aumentan la acción de la insulina sobre el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético; confieren mejoras al control glucémico en personas con diabetes tipo 2; y originan reducciones promedio en A1c en el orden de 0.5-1.4%. Las tiazolidinedionas requieren la presencia de insulina para la actividad farmacológica y no se usan en el tratamiento de la diabetes tipo 1. Tanto pioglitazona como rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como terapia suplementaria de metformina, sulfonilureas, o la insulina. Además, la pioglitazona se comercializa en una combinación de dosis fija con alogliptina.

Reacciones adversas; interacciones medicamentosas

El aumento de peso y el edema son la reacción adversa más común de las tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas provocan un incremento de la adiposidad corporal y una ganancia promedio de peso de 2-4 kg en el transcurso del primer año de tratamiento. El uso de la insulina con el tratamiento de tiazolidinediona aproximadamente duplica la incidencia de edema y la cantidad de ganancia de peso en comparación con el uso de cualquiera de ellos individualmente. Se ha reportado la presencia de edema macular en pacientes que usan tanto rosiglitazona como pioglitazona, pero esto no ha sido un hallazgo constante en los ensayos clínicos recientes (Ambrosius et al, 2010).

Al igual que con otros efectos secundarios de las tiazolidinedionas, la retención de líquido está relacionada con la dosis. El uso de tiazolidinedionas está asociado con una reducción ligera del hematocrito, lo cual puede ser un efecto de la retención de líquido, aunque no se ha descartado un efecto primario sobre la hematopoyesis.

La exposición a estos fármacos durante varios años de ensayos clínicos se ha asociado con un incremento que duplica la incidencia de falla cardiaca (Home, 2012; Horita et al., 2015). Esto se ha atribuido generalmente a que estos fármacos provocan una expansión del volumen del plasma en pacientes con diabetes tipo 2, en los cuales el riesgo de falla cardiaca se incrementa. No parece que pioglitazona o rosiglitazona tenga un efecto agudo para reducir la contractibilidad de miocardio o la fracción de eyección.

Es posible iniciar el uso de tiazolidinedionas en pacientes diabéticos sin antecedentes de falla cardiaca, o con falla cardiaca compensada, pero es importante realizar un monitoreo de los signos y síntomas de falla cardiaca congestiva, especialmente cuando se emplea también insulina. No deben usarse tiazolidinedionas en pacientes con falla cardiaca moderada a intensa. Las evidencias pasadas sugerían que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de la ocurrencia de episodios cardiovasculares (infarto de miocardio, derrame cerebral). Por tal motivo, la FDA restringió su uso durante varios años, pero ya se eliminó dicha regulación. La conexión del fármaco con la enfermedad cardiovascular sigue siendo un tema polémico; la mayoría de la evidencia favorece en general, a un impacto neutro de los efectos beneficiosos ligeros de la pioglitazona sobre los eventos cardiovasculares. En un ensayo con individuos no diabéticos con resistencia a la insulina y antecedentes recientes de derrame isquémico o TIA, la pioglitazona redujo el riesgo de derrame subsiguiente, o infarto de miocardio y diabetes (Kernan et al, 2016).

El tratamiento con tiazolidinedionas se ha asociado con un aumento constante del riesgo de fractura de los huesos en las mujeres, con algunos estudios que también muestran estos efectos en los hombres (Gilbert y Pratley, 2015). Por consiguiente, antes de iniciar la administración de tiazolidinedionas se debe considerar la presencia de osteoporosis u otros riesgos de fractura.

Pioglitazona y rosiglitazona están asociadas con la disminución de las transaminasas, lo que probablemente sea un reflejo de la reducción de la esteatosis hepática (Singh et al, 2015); así, las tiazolidinedionas en pacientes con enfermedad hepática clínicamente aparente, puede mantenerse monitoreando intermitentemente el funcionamiento del hígado durante el tratamiento.

Agentes basados en GLP-1

Las incretinas son hormonas GI que se liberan después de las comidas y estimulan la secreción de insulina. GLP-1 y GIP son las incretinas más conocidas. GIP reduce la eficacia para estimular la liberación de insulina y disminuye la glucosa en sangre en personas con diabetes tipo 2, mientras que GLP-1 es efectiva, y el sistema de señalización GLP-1 ha demostrado ser un blanco exitoso del blanco farmacológico.

Tanto GLP-1 como el glucagón se obtienen del preproglucagón, un precursor de 180 aminoácidos con cinco dominios procesados por separado (figura 47-9). Un péptido señalizador de aminoterminal va seguido de un péptido pancreático relacionado con la glicentina, glucagón, GLP-1 y GLP-2. El procesamiento de la proteína es secuencial y ocurre de forma específico-tisular. Las células α pancreáticas dividen el proglucagón en glucagón y un péptido grande de C-terminal que incluye a ambas GLP. Las células L intestinales y las neuronas específicas del cerebelo procesan el proglucagón y lo convierten en un péptido grande de N-terminal que incluye glucagón o GLP-1 y GLP-2. GLP-2 afecta la proliferación de las células epiteliales que recubren el tracto GI. La teduglutida, un análogo de GLP-2, está aprobada para el tratamiento del síndrome de intestino corto (véase capítulo 50).

Cuando se administra a sujetos diabéticos por vía intravenosa en cantidades suprafisiológicas, GLP-1 estimula la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagón, retarda el vaciado gástrico, reduce la ingestión de alimentos, y normaliza la secreción de insulina del ayuno y posprandial. El efecto insulinotrópico de GLP-1 es dependiente de la glucosa en el sentido de que la secreción de insulina bajo las concentraciones de glucosa de ayuno, aun con niveles altos de GLP-1 circulante, es mínima. GLP-1 es inactivado rápidamente por la enzima DPP-4, resultando su t_1/2 en plasma de 1-2 min; así, el péptido natural, por sí mismo no constituye un agente terapéutico útil. Se han adoptado dos estrategias amplias para aplicar GLP-1 en la terapéutica: el desarrollo de agonistas peptídicos inyectables del receptor GLP-1 resistente a DPP-4, y la creación de inhibidores moleculares pequeños de DPP-4 (figura 47-10; véase tabla 47-6).

Agonistas del receptor GLP-1

En Estados Unidos se han aprobado cinco GLP-1RA para el tratamiento de pacientes diabéticos (tabla 47-6); un sexto producto, lixisenatida, está disponible en Europa (Madsbad, 2016; Trujillo y Nuffer, 2014).

Exenatida

El exendin-4 es un péptido de reptil natural de 39 aminoácidos, con 53% de homología secuencial con GLP-1. Este péptido es un potente GLP-1RA que comparte muchos de los efectos fisiológicos y farmacológicos de GLP-1. No es metabolizado por DPP-4 y, por tanto, tiene una actividad prolongada después de la inyección. El exendin-4 sintético, exenatida, está aprobado para ser utilizado como monoterapia y como terapia adicional en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las metas glucémicas con otros fármacos.

En los ensayos clínicos, exenatida, sola o combinada con metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona, fue asociada con mejoras en el control glucémico, tal como se reflejó en la disminución de casi 1% en A1c y la pérdida de peso promedio de 2.5-4 kg. Las evidencias obtenidas en los ensayos clínicos indican que la exenatida puede usarse también en conjunto con insulina basal. La administración, una vez a la semana, por inyección subcutánea de una formulación de exenatida de acción prolongada es más eficaz que el tratamiento aplicado dos veces al día.

Liraglutida

El péptido liraglutida es una forma de GLP-1 de acción prolongada resistente a DPP-4, con una sustitución de Lys34Arg y adición de un espaciador de ácido glutámico α unido a un grupo de acilo graso C16 en Lys²⁶. La cadena de ácido graso permite la unión con la albúmina y otras proteínas plasmáticas y es la responsable de la t_1/2 prolongada que permite su administración una vez al día; también parece que el ácido graso brinda alguna protección contra la escisión del N-terminal por DPP-4. El perfil farmacodinámico de la liraglutida imita a GLP-1 y a la exenatida. En ensayos clínicos, la liraglutida ha mostrado mejorías en el control glucémico y en la pérdida de peso corporal. En un ensayo simple comparativo, la liraglutida redujo el A1c casi 30% más que la exenatida (Buse et al, 2009). La liraglutida esta indicada para terapia suplementaria en pacientes que no logran el control glucémico con agentes orales, y puede adicionarse a los agentes orales y la insulina basal. Según un reporte reciente, la liraglutida redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto no fatal de miocardio, o derrame cerebral no fatal en pacientes con diabetes tipo 2 o con enfermedad cardiovascular establecida. En un ensayo con semaglutida, un compuesto en desarrollo con propiedades similares a la liraglutida, se han demostrado efectos positivos similares sobre el riesgo cardiovascular. Según los ensayos realizados hasta la fecha, otros agonistas (exenatida y lixisenatida) del receptor GLP-1 son neutros en relación con el riesgo cardiovascular.

Albiglutida

La albiglutida es una proteína de fusión que incluye dos motivos secuenciales de GLP-1 unidos a la albúmina humana; las secuencias de GLP-1 están modificadas para evitar la división de DPP-4. La albiglutida también se indica para pacientes con diabetes tipo 2 con control subóptimo de glucosa, y puede usarse en conjunto con agentes orales e insulina basal.

Dulaglutida

La dulaglutida es una proteína de fusión compuesta por dos moléculas unidas que poseen una versión modificada de GLP-1 unida a una porción Fc de inmunoglobulina humana; las secuencias de GLP-1 están modificadas para dar protección contra la acción de DPP-4. Su farmacodinámica es comparable con la de otras GLP-1RA, y el fármaco puede usarse con otros agentes antidiabéticos.

Lixisenatida

La lixisenatida es una forma ligeramente más larga que la exendina-4, con una farmacodinámica comparable. Los datos de ensayos clínicos recientes en sujetos diabéticos con antecedentes de enfermedad cardiovascular indican que la lixisenatida no tiene impacto en los eventos recurrentes.

Todos los GLP-1RA han demostrado ser eficaces como monoterapia, pero ninguno es considerado como agente de primera línea. Existen varios ensayos clínicos que comparan directamente GLP-1RA, en términos generales las diferencias en eficacia son relativamente pequeñas en relación con el efecto global de estos medicamentos, se requieren estudios integrales para establecer diferencias definitivas.

Mecanismo de acción

Todos los GLP-1RA comparten un mecanismo común, activación del receptor GLP-1, un miembro de la familia GPCR (GPCR clase B) del receptor de glucagón. Los receptores GLP-1 son expresados por las células β, células de los sistemas nerviosos central y periférico, corazón y vasculatura, riñones, pulmones y mucosa GI. La unión de los agonistas al receptor GLP-1 activa la vía de AMP-PKA y varios GEF. La activación del receptor GLP-1 también da inicio a la señalización vía PKC y PI3K, y altera la actividad de varios canales iónicos. En las células β, el resultado final de estas acciones es un aumento de la biosíntesis y exocitosis de la insulina, de manera dependiente de la glucosa (véase figura 47-3). La activación de los receptores GLP-1 en el CNS es la responsable de los efectos agonistas de los receptores sobre la ingesta de alimentos, vaciado gástrico y efectos secundarios tales como náusea.

ADME

La exenatida se administra como inyección subcutánea dos veces al día, generalmente antes de las comidas. Se absorbe rápidamente, alcanza las concentraciones pico en 2 h aproximadamente, y tiene una t_1/2 en plasma de 2-3 h. La eliminación del medicamento se realiza principalmente por filtración glomerular, con proteólisis tubular y reabsorción mínima. La exenatida se comercializa en forma de bolígrafo para suministrar 5 o 10 μg; la dosificación se inicia típicamente con la cantidad más baja y se aumenta según sea necesario. Se dispone de un preparado semanal basado en la inserción de la exenatida en una microesfera polimérica que libera el medicamento lentamente después de la inyección. La exenatida semanal se administra en suspensión de 2 mg preparada con material liofilizado y diluente inmediatamente antes de la inyección. Una vez que entra en la circulación, el fármaco es metabolizado de forma similar a la exenatida de acción corta; no obstante, con base en el índice de liberación prolongada, se necesitan entre 5-6 dosis semanales para alcanzar un estado terapéutico estable.

La liraglutida se administra como inyección subcutánea una vez al día. Los niveles pico se producen en 8-12 h; la t_1/2 de eliminación es 12-14 h. La excreción renal o intestinal de la liraglutida es poca; la eliminación ocurre básicamente mediante las vías metabólicas de las proteínas plasmáticas grandes. Se suministra en un inyector tipo bolígrafo que libera 0.6, 1.2, o 1.8 mg del fármaco; la dosis más baja es para iniciar el tratamiento, y el aumento a dosis más altas se basa en la respuesta clínica.

La albiglutida tiene una t_1/2 de 5-7 días y puede dosificarse semanalmente. Se administra mediante un dispositivo tipo bolígrafo en dosis de 30 o 50 mg después de la reconstitución.

El aclaramiento del medicamento se produce fundamentalmente por degradación enzimática, aunque la eliminación renal se puede inferir debido a su aumento en los niveles plasmáticos en algunos pacientes con daño renal.

La dulaglutida tiene propiedades farmacocinéticas similares a la albiglutida; no se ha demostrado que cause efectos de daño renal o hepático.

La lixisenatida tiene una t_1/2 de eliminación de 3-4 h que implica un grado significativo de eliminación renal.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa

La administración intravenosa o subcutánea de GLP-1 causa náusea y vómitos, que se cree son mediados a través de la activación neuronal de neuronas específicas del CNS después de la dosificación periférica de los péptidos. Las dosis de GLP-1 que provocan efectos GI secundarios son mayores que las que se necesitan para regular la glucosa en sangre. A pesar de eso, hasta 30-50% de los sujetos reporta náusea al inicio de la terapia con cualquiera de las GLP-1RA, aunque los efectos GI secundarios de estos fármacos disminuyen con el paso del tiempo. La activación de los receptores de GLP-1 en el CNS media el retraso típico del vaciado gástrico, y los agonistas de GLP-1 pueden alterar la farmacocinética de los fármacos que requieren absorción GI rápida, tales como contraceptivos y antibióticos. En ausencia de otros fármacos antidiabetes que reducen la glucosa en sangre, la hipoglucemia asociada al tratamiento con agonistas de GLP-1 es rara, pero la combinación de agonistas de GLP-1 con una sulfonilurea aumenta el índice de hipoglucemia en comparación con el tratamiento a base de sulfonilurea sola. Debido a su dependencia de la eliminación renal, la exenatida, y probablemente la lixisenatida, no deben administrarse a personas con falla renal (eliminación de creatinina <30 mL/min) moderada a intensa. Según los datos de vigilancia, es posible que exista una asociación entre el tratamiento con exenatida y la pancreatitis; y, por tanto, estos fármacos no deben administrarse a personas con antecedentes de, o con predisposición a, pancreatitis. El receptor de GLP-1 es expresado por las células C tiroideas. Aunque no existe una asociación clínica establecida con el carcinoma medular de la tiroides, los agonistas de GLP-1 no deben administrarse a estos pacientes.

Inhibidores de DPP-4

La dipeptidil peptidasa IV es una proteasa serina distribuida ampliamente en todo el organismo, y se expresa como una ectoenzima en células vasculares del endotelio, la superficie de los linfocitos T, y en una forma circulante. DPP-4 se rompe en los dos aminoácidos N-terminales de los péptidos con una prolina o alanina en la segunda posición (Deacon y Lebovitz, 2016), y parece ser particularmente vital para la inactivacion GLP-1 y GIP. Los inhibidores de DPP-4 aumentan el AUC de GLP-1 y GIP estimulados por la ingestión de alimentos (véase figura 47-10). Varios agentes producen inhibición casi completa y de larga duración de DPP-4, aumentando la proporción de GLP-1 activo de 10-20% del total de la inmunorreactividad de GLP-1 circulante a casi 100%. Sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, y alogliptina se encuentran disponibles en Estados Unidos; y vildagliptina, está disponible en Europa.

Mecanismo de acción; efectos farmacológicos

Alogliptina, linagliptina, y sitagliptina son inhibidores competitivos de DPP-4; vildagliptina y saxagliptina se unen a la enzima de forma covalente. Estos cinco medicamentos pueden ser administrados en dosis que reducen en más de 95% la actividad de DPP-4 durante 12 h. Esto eleva en más de dos veces las concentraciones en plasma de GIP y GLP-1 activos y está asociado a un aumento de la secreción de insulina, disminución de los niveles de glucagón, y mejoría en la hiperglucemia tanto de ayuno como posprandial. La inhibición de DPP-4 no parece tener efectos directos sobre la sensibilidad a la insulina, movilidad gástrica, o saciedad; y el tratamiento crónico con inhibidor de DPP-4 tampoco afecta el peso corporal. Los inhibidores de DPP-4, usados como monoterapia en los pacientes con diabetes tipo 2, reducen los niveles de A1c casi 0.8% como promedio. Estos compuestos también son efectivos para el control de la glucosa crónica cuando se adicionan al tratamiento de los pacientes diabéticos que reciben metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureas e insulina, provocando una reducción adicional de A1c de casi 0.5%. Los efectos de los inhibidores de DPP-4 usados en regímenes combinatorios parecen ser aditivos.

ADME

Las dosis recomendadas de inhibidores de DPP4 son: alogliptina, 25 mg diarios; linagliptina, 5 mg diarios; saxagliptina, 5 mg diarios; sitagliptina, 100 mg diarios; y vildagliptina, 50 mg una o dos veces al día. Los inhibidores de DPP-4 son absorbidos de forma eficaz en el intestino delgado. Alogliptina, saxagliptina, sitagliptina, y vildagliptina circulan principalmente en forma libre y se excretan en gran medida intactas a través de la orina; a los pacientes con funcionamiento renal disminuido se les deben administrar dosis más bajas. La linagliptina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y se elimina básicamente por el sistema hepatobiliar, con poca eliminación renal. Sólo la saxagliptina es metabolizada por las enzimas microsomales hepáticas, y su dosis debe reducirse a 2.5 mg diarios cuando se coadministra con inhibidores de CYP3A4 potentes (p. ej., ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, y telitromicina).

Reacciones adversas

En ensayos clínicos no se ha observado consistencia de las reacciones adversas con ninguno de los inhibidores de DPP-4. Han finalizado estudios amplios de seguridad cardiovascular para alogliptina, saxagliptina, y sitagliptina, y no se ha observado impacto de estos medicamentos en la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos, aun cuando los pacientes tratados con saxagliptina mostraron un aumento en el índice de hospitalización por falla cardiaca. La FDA ha publicado una alerta acerca de que este tipo de fármacos está raramente asociado con dolor extremo en las articulaciones. DPP-4 se expresa en los linfocitos; la literatura inmunológica refiere a la enzima como CD26. Los efectos sobre el funcionamiento inmune están bajo escrutinio ya que el número de pacientes tratados con estos compuestos va en aumento.

Inhibidores de α-glucosidasa

Los inhibidores de α -glucosidasa reducen la absorción intestinal del almidón, la dextrina, y los disacáridos al inhibir la acción de la α -glucosidasa en el borde del cepillo intestinal (Standl y Schnell, 2012). Estos fármacos también aumentan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 en la circulación, lo cual puede contribuir a sus efectos reductores de la glucosa. Los fármacos incluidos en esta clase son acarbosa, miglitol y voglibose (no disponible en Estados Unidos).

ADME

Las dosificaciones de acarbosa y miglitol son similares. Ambos son suministrados en tabletas de 25, 50, o 100 mg que se toman antes de las comidas. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas, aumentándolas según lo vayan indicando el equilibrio de glucosa, A1c, y los síntomas GI. La absorción del acarbosa es mínima, y la pequeña cantidad de medicamento que llega a la circulación sistémica es eliminada por los riñones. La absorción de miglitol es saturable, con 50-100% de cualquiera de las dosis que entran en la circulación. El miglitol se elimina casi en su totalidad a través de los riñones, y se recomienda reducir la dosis en aquellos pacientes con eliminación de creatinina por debajo de 30 mL/min.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa

Las reacciones adversas más sobresalientes son malabsorción, flatulencia, diarrea e hinchazón abdominal. Con el uso de la acarbosa se han reportado aumentos ligeros a moderados de las transaminasas hepáticas, pero la enfermedad hepática sintomática es muy rara. Se ha descrito hipersensibilidad cutánea, pero también es rara. En los casos en que se adicionan inhibidores de α -glucosidasa a la insulina o a un secretagogo de insulina se ha descrito la presencia de hipoglucemia. La acarbosa puede disminuir la absorción de digoxina, y el miglitol reduce la absorción de propranolol y ranitidina. Los inhibidores de α -glucosidasa están contraindicados en pacientes con falla renal en fase 4.

Usos terapéuticos

Los inhibidores de α -glucosidasa están indicados como suplementos dietéticos y del ejercicio en pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan metas glucémicas. También pueden usarse en combinación con otros agentes orales antidiabéticos o con insulina. Los estudios clínicos han demostrado que los inhibidores de α -glucosidasa reducen la A1c 0.5-0.8%, la glucosa del ayuno en casi 1 mM, y la glucosa posprandial en 2.0-2.5 mM. Estos agentes no provocan aumento de peso ni tienen efectos significativos en los lípidos del plasma.

Inhibidores del transportador 2 de glucosa Na⁺

El SGLT2 es un cotransportador de glucosa-Na⁺ localizado casi exclusivamente en la porción proximal del túbulo renal. Es un transportador de alta afinidad y baja capacidad que mueve la glucosa en contra de un gradiente de concentración desde el lumen tubular utilizando la energía generada por el flujo del Na⁺ a través de las células epiteliales. La retención renal de glucosa es casi completa en personas no diabéticas, y SGLT2 es responsable de 80-90% de esta recuperación; el resto es recuperado por SGLT1 en el túbulo distal. Los primeros estudios realizados con animales diabéticos demostraron que era posible alcanzar una mejoría de la hiperglucemia con el compuesto natural phlorizina, un inhibidor de SGLT. Sobre la base de este principio de prueba han desarrollado fármacos que son inhibidores específicos de SGLT2 para tratar la diabetes (Mudaliar et al, 2015; White, 2015). Estos agentes bloquean el transporte de glucosa en el túbulo proximal y reducen la glucosa en sangre al promover la pérdida urinaria.

Mecanismo de acción; efectos farmacológicos

Los inhibidores de SGLT2 reducen la velocidad de demanda de glucosa en el túbulo proximal y varían el umbral renal de excreción de glucosa de 180 a 50 mg/dL (10 a 2.8 mM). Cuando se usan en la monoterapia, reducen A1c en 0.7-1.0%, originan pérdida de peso de 2-4 kg, y disminuyen la presión arterial en 2-4 mm Hg. En la actualidad existen tres inhibidores de SGLP2 disponibles para uso clínico —canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina— con varios miembros más de esta clase aún en fase de desarrollo. Estos agentes están indicados para usarse en combinación con otros agentes orales y la insulina; tal uso produce una reducción adicional de la A1c de 0.5-0.7%. Los inhibidores SGLT2 se encuentran disponibles en combinación con metformina y los inhibidores de DPP-4; se está investigando un inhibidor combinado de SGLT1/SGLT2.

ADME

Los inhibidores de SGLT2 disponibles comparten propiedades farmacocinéticas favorables. Tienen buena biodisponibilidad oral (60-80%) que no es afectada por los alimentos, y alcanzan los niveles pico 1-2 h después de la ingestión. En 90% se unen a las proteínas circulantes y tienen una vida media de alrededor de 12 h, lo que los hace apropiados para la dosificación diaria. Los compuestos son metabolizados por glucuronidación y los metabolitos inactivos son excretados por vía renal, y prácticamente no hay excreción renal del fármaco original. Los tres fármacos están disponibles en dos dosis, dapagliflozina 5 y 10 mg, canagliflozina 100 y 300 mg, y empagliflozina 10 y 25 mg.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa

Los efectos secundarios de los inhibidores SGLT2 son predecibles a partir de su mecanismo de acción. Se produce un ligero incremento (1-2%) en las infecciones del tracto urinario bajo y un aumento (3-5%) de las infecciones micóticas genitales. La pérdida de glucosa en la orina provoca diuresis ligera, lo cual puede conducir a hipotensión y síntomas asociados, en un porcentaje pequeño de pacientes, generalmente personas mayores; es de gran importancia, porque los inhibidores SGLT2 dependen en última instancia del índice de filtración de la glucosa para ser efectivos, la potencia disminuye 40-80% a lo largo del espectro de la enfermedad renal en estadio 3 (GFR 60-30 mL/min). Los inhibidores SGLT2 no causan hipoglucemia, pero pueden aumentar esa posibilidad cuando se combinan con fármacos que sí lo hacen. El análisis reciente de ensayos clínicos con inhibidores SGLT sugiere que éstos pueden incrementar el riesgo de fracturas (advertencia de la FDA), y hay evidencias preliminares de que estos medicamentos afectan el balance mineral y los niveles circulantes de hormona paratiroidea y de 1,25-hidroxivitamina D. Se están realizando estudios para determinar si este es un problema significativo. Se han reportado casos raros de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores SGLT2. En los ensayos clínicos de fase 3 no se obtuvieron evidencias de reacciones adversas de los inhibidores SGLT2 en las enfermedades cardiovasculares. Los datos obtenidos en ensayos controlados indican que empagliflozina y canagliflozina reducen el riesgo de ocurrencia de eventos cardiovasculares importantes (Zinman et al, 2015; Neal et al, 2017). La canagliflozina está asociada con un aumento del riesgo de amputación de las extremidades inferiores.

Otros agentes reductores de la glucosa

Pramlintida

Polipéptido amiloideo de los islotes de células β (amilina), es un péptido de 37 aminoácidos producido en las células β pancreáticas y secretado con insulina. Una forma sintética de la amilina, la pramlintida, con varias modificaciones de los aminoácidos para mejorar su biodisponibilidad, ha sido desarrollada como fármaco para tratar la diabetes (Bower y Hay, 2016). Quizá la pramlintida actúe mediante un receptor de amilina en zonas específicas del cerebelo. La activación del receptor de amilina reduce la secreción de glucagón, retarda el vaciado gástrico, y fomenta una sensación de saciedad.

ADME. La pramlintida se administra como inyección subcutánea antes de las comidas. No se une considerablemente a las proteínas plasmáticas y tiene una t_1/2 de 50 min. Su metabolismo y eliminación son principalmente renales. En los pacientes con diabetes tipo 1 la dosificación se inicia con 15 μg y se aumenta hasta un máximo de 60 μg; en la diabetes tipo 2 la dosis inicial es de 60 μg, y la máxima es de 120 μg. Debido a las diferencias en el pH de las soluciones, la pramlintida no debe administrarse con la misma jeringa utilizada para la insulina.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa. Las reacciones adversas más comunes son náusea e hipoglucemia. Aunque la pramlintida sola no disminuye la glucosa en sangre, su adición a la insulina a la hora de las comidas puede provocar un aumento de la hipoglucemia, en ocasiones grave. En la actualidad se recomienda reducir la dosis de insulina 30-50% en el momento de iniciar la administración de pramlintida y después hacer el ajuste necesario. Debido a sus efectos sobre la movilidad GI, la pramlintida está contraindicada para pacientes con gastroparesia u otros trastornos de la motilidad. Es un medicamento de categoría C para el embarazo. La pramlintida puede usarse en personas con enfermedad renal moderada (eliminación de creatinina >20 mL/min).

Usos terapéuticos. La pramlintida está aprobada para el tratamiento de las diabetes tipos 1 y 2 como suplemento con las comidas en pacientes tratados con insulina. En la actualidad se está evaluando como fármaco para bajar el peso en personas no diabéticas.

Resinas de unión a ácido biliar

El único eliminador de ácido biliar aprobado específicamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es el colesevelam.

Mecanismo de acción. El metabolismo del ácido biliar es anormal en pacientes con diabetes tipo 2, y se ha reportado de forma intermitente que las resinas de unión al ácido biliar reducen la glucosa en plasma en los pacientes diabéticos. No se ha establecido el mecanismo mediante el cual la unión y eliminación del ácido biliar en la circulación enterohepática reduce la glucosa en sangre.

Los eliminadores del ácido biliar pudieran reducir la absorción de glucosa intestinal, aunque no hay evidencias que apoyen esto. Los ácidos biliares también actúan como moléculas señalizadoras mediante los receptores nucleares, algunos de los cuales pueden actuar como sensores de la glucosa.

ADME. El colesevelam se suministra en polvo para solución oral y en tabletas de 625 mg; el uso típico es de tres tabletas dos veces al día antes del almuerzo y comida o seis tabletas antes de la comida principal del paciente. El medicamento se absorbe únicamente en el tracto intestinal a nivel de trazas por lo que su distribución se limita al tracto GI.

Reacciones adversas; interacción medicamentosa. Los efectos secundarios comunes del colesevelam son GI, con constipación, dispepsia, dolor abdominal y náusea que afectan hasta 10% de los pacientes tratados. Al igual que otras resinas de unión del ácido biliar, el colesevelam puede incrementar los triglicéridos en plasma en personas con una tendencia inherente a la hipertrigliceridemia y debe emplearse con precaución en pacientes con triglicéridos plásmicos mayores de 200 mg/dL. El colesevelam puede afectar la absorción de agentes que se usan comúnmente (p. ej., fenitoína, warfarina, verapamil, gliburida, L-tiroxina, y etinil estradiol y vitaminas solubles en grasas). El colesevelam es un fármaco categoría B para el embarazo y no está contraindicado en pacientes con enfermedad renal o hepática.

Usos terapéuticos. El colesevelam está aprobado para el tratamiento de la hipercolesterolemia y puede usarse para tratar la diabetes tipo 2, como suplemento de la dieta y del ejercicio. Los ensayos clínicos observaron que el colesevelam reduce la A1c 0.5% al ser adicionado a metformina, sulfonilurea, o al tratamiento con insulina de los pacientes con diabetes tipo 2.

Bromocriptina

Se ha aprobado una formulación de bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La bromocriptina es un tratamiento establecido para la enfermedad de Parkinson y la hiperprolactinemia (véanse capítulos 13, 18 y 42). Sus efectos sobre la glucosa en sangre son modestos y pueden reflejar una acción en el CNS. El rango de dosificación de la bromocriptina es de 1.6 a 4.8 mg, a tomar con alimentos en la mañana, 3 horas después de haber despertado. Los efectos secundarios incluyen náusea, fatiga, mareo, hipotensión ortostática, vómitos y cefalea.

Enfoque farmacológico combinado para la diabetes tipo 2

Manejo de la progresión de la diabetes tipo 2

En la mayoría de los pacientes, los cambios patológicos que origina la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se desarrollan con el paso del tiempo. Así, la mayor parte de los pacientes necesita una intensificación progresiva de la terapia para mantener la meta glucémica. Varias sociedades académicas y organizaciones sanitarias han emitido lineamientos, enfoques, algoritmos o diagramas de flujo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (Chamberlain et al, 2016; Garber et al, 2016). La figura 47-11 presenta una versión simplificada; en los lineamientos de la ADA, la Sociedad Europea para el Estudio de la Diabetes, la Asociación Americana de Endocrinología Clínica, y el Instituto Nacional de Salud y Atención de Excelencia (Reino Unido) se pueden encontrar más detalles. La tabla 47-7 resume los agentes farmacológicos disponibles para el tratamiento de la diabetes. Mientras no exista consenso en cuanto a las combinaciones preferidas o el orden en que deben usarse, la selección involucra, en sentido general, las consideraciones relativas al perfil de los efectos secundarios, coste y metas de ALC. Los resultados recientes sugieren que los individuos con diabetes tipo 2 que tienen riesgo alto de enfermedad cardiovascular se beneficien con los inhibidores SGLT2 y los agonistas GLP-1.

Hay consenso en que la metformina y los cambios en el estilo de vida deben ser las primeras intervenciones. Después de eso, se pueden utilizar diferentes vías o combinaciones de medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 si el control de la glucosa no alcanza el objetivo terapéutico (Brietzke, 2015; Ismail-Beigi, 2012). Por ejemplo, la adición de un segundo agente oral puede proporcionar buenos resultados terapéuticos. Las combinaciones de dosis fijas de la mayoría de los agentes orales se encuentran disponibles actualmente. La mayor parte de los agentes orales tienen efectos aditivos, no se han demostrado combinaciones específicas con eficacia particular que puedan predecirse para la mayoría de los pacientes. Otro enfoque consiste en introducir insulina basal de acción prolongada (a la hora de dormir) en combinación con un agente oral reductor de la glucosa. Esta combinación permite que el agente oral proporcione control glucémico posprandial, al tiempo que la insulina basal provee las bases para la normalización de los niveles de glucosa en ayuno o basal. La insulina de acción prolongada puede combinarse con casi todos los agentes orales antiglucémicos que se muestran en la tabla 47-7. La combinación de terapias puede guiarse mediante un estimado de la reserva secretoria de las células β en el paciente (es decir, una medición del nivel de péptido-C) y las metas glucémicas individualizadas para cada paciente (Lathief e Inzucchi, 2016). La deficiencia progresiva de insulina en la diabetes tipo 2 a menudo dificulta aún más la consecución de las metas glucémicas solamente con agentes orales antihiperglucémicos, por tanto, se requiere insulina con frecuencia.

Costo de los fármacos de la diabetes

El tratamiento de la diabetes puede ser muy caro, especialmente porque la mayoría de los pacientes usa muchos agentes, así como fármacos para condiciones asociadas tales como hipertensión, dislipidemia y enfermedad cardiovascular. Por tanto, el costo es un tema central en el manejo de los pacientes diabéticos, un tema que puede afectar la adhesión a, y la elección de, los planes de tratamiento (tabla 47-8). Los agentes más novedosos resultan más costosos, mientras que los tipos de medicamentos más antiguos como la sulfonilurea y las biguanidas son baratos y están disponibles en formulaciones genéricas. En años recientes, el precio de las insulinas ha aumentado sostenidamente a pesar de que se han agregado numerosos productos nuevos al mercado. El balance costo-beneficio y el perfil adverso de los nuevos agentes en comparación con los fármacos más viejos sigue siendo polémico y no está definido completamente.

Terapias emergentes para la diabetes

Se están investigando numerosos enfoques inmunomoduladores para prevenir o bloquear el proceso autoinmune que es eje central de la diabetes tipo 1, pero ninguno ha mostrado todavía una eficacia que supere los eventos adversos. Los activadores de GK, antagonistas de glucagón, e inhibidores de la deshidrogenasa β-hidroxiesteroide 11 están en fase de investigación, como terapias novedosas para la diabetes tipo 2 (Bailey et al, 2016). Los avances en la química de las proteínas han permitido el desarrollo de péptidos que activan más de un receptor para mejorar la regulación de la glucosa. La mayor parte de ellos incorpora el agonismo de receptores GLP-1 con capacidad de activar los receptores de glucagón, GIP, o gastrina. Estos compuestos han resultado potentes en los modelos preclínica y ahora en los ensayos en humanos. Algunos de los fármacos desarrollados para la diabetes tipo 2 se están probando como terapia suplementaria de la diabetes tipo 1 (Frandsen et al, 2016).

En ausencia de ayuno prolongado, los humanos saludables casi nunca tienen niveles de glucosa en sangre por debajo de 3.5 mM. Esto se debe a un sistema neuroendocrino contrarregulador altamente especializado que previene la hipoglucemia aguda, una situación peligrosa y potencialmente letal. Los tres escenarios clínicos principales de la hipoglucemia son:

• Tratamiento de la diabetes.

• Producción inadecuada de insulina endógena o de una sustancia similar a la insulina por un tumor en el islote pancreático (insulinoma), o por un tumor fuera del mismo.

• Tratamiento (intencionado o inadvertido) con un agente reductor de glucosa en un individuo sin diabetes.

La hipoglucemia en los escenarios primero y tercero puede presentarse en cualquiera de los estados; ayuno y alimentación, mientras que la hipoglucemia secundaria a neoplasmas se presenta casi exclusivamente en el estado de ayuno o de posabsorción. Algunos fármacos no utilizados para el tratamiento de la diabetes promueven la hipoglucemia (véase tabla 47-7).

La hipoglucemia es una reacción adversa a numerosas terapias orales y es más pronunciada y seria con la terapia a base de insulina. La hipoglucemia puede ser el resultado de una dosis grande inadecuada de insulina, del cálculo incorrecto entre el tiempo de pico de liberación de insulina y la ingestión de alimentos, o por la superposición de factores adicionales que incrementan la sensibilidad a la insulina (p. ej., insuficiencia adrenal o de hipófisis) que aumentan la absorción de glucosa sin mediación de la insulina (p. ej., ejercicio). La hipoglucemia es el mayor riesgo que siempre debe sopesarse contra los beneficios de normalizar el control de la glucosa. La hipoglucemia es especialmente problemática en los ancianos y debe considerarse seriamente al individualizar las metas glucémicas.

La primera respuesta fisiológica a la hipoglucemia es una reducción de la secreción de insulina endógena de casi 70 mg/dL (3.9 mM), que se produce a nivel de la glucosa plasmática y, en lo sucesivo, se liberan las hormonas contrarreguladoras (EPI, NE, glucagón, hormona del crecimiento, y cortisol). Los síntomas de la hipoglucemia se disciernen primero a nivel de glucosa en plasma de 60-70 mg/dL (3.3-3.9 mM). Generalmente se ven primero la sudoración, hambre, parestesia, temblor, y ansiedad, principalmente de origen autonómico. A niveles más bajos de glucosa plasmática se presenta dificultad para concentrarse, confusión, debilidad, somnolencia, acaloramiento, mareo, visión borrosa, y pérdida de la conciencia (es decir, los síntomas neuroglicopénicos más importantes). La hipoglucemia grave puede producir postramiento y coma.

En pacientes con diabetes tipos 1 y 2 por un largo periodo, la respuesta secretoria del glucagón a la hipoglucemia es deficiente. Así pues, los pacientes diabéticos se hacen dependientes de EPI para la contrarregulación, y si este mecanismo es deficiente, entonces aumenta la incidencia de hipoglucemia intensa, especialmente en individuos con neuropatía autonómica y que no tienen conciencia acerca de la hipoglucemia. La posibilidad de monitorear la glucosa desde la casa permite documentar la hipoglucemia en la mayoría de los pacientes que experimenta síntomas sugestivos. La hipoglucemia que se produce durante el sueño puede ser difícil de detectar, pero se puede sospechar a partir de antecedentes de cefaleas matutinas, sudoración nocturna o síntomas de hipotermia. La hipoglucemia ligera a moderada puede tratarse simplemente ingiriendo glucosa oral (15-20 g de carbohidrato). La hipoglucemia extrema, debe tratarse con glucosa intravenosa o inyección de glucagón.

Agentes usados para tratar la hipoglucemia

El glucagón, un polipéptido de cadena sencilla que contiene 29 aminoácidos y que se produce ahora mediante tecnología de ADN recombinante, interactúa con el GPCR glucagón en la membrana plasmática de las células blanco, sobre todo en los hepatocitos, activando la vía de G_s-AMP-PKA. El glucagón debe prescribirse para los individuos con riesgo de hipoglucemia intensa, y se debe entrenar a los familiares y amigos del paciente para que puedan inyectarlo en caso de emergencia. El glucagón se usa para tratar la hipoglucemia grave cuando el paciente diabético no puede consumir de forma segura la glucosa oral y la glucosa intravenosa no está disponible.

Para las reacciones hipoglucémicas se administra 1 mg por vía intravenosa, intramuscular, o subcutánea. En tal emergencia se prefiere la vía intramuscular. La acción hiperglucémica del glucagón es temporal y puede resultar inadecuada si se produce una disminución en el almacenamiento de glucógeno. Después de la respuesta inicial al glucagón, los pacientes deben recibir glucosa oral o ingerir alimentos para evitar la hipoglucemia recurrente. Las reacciones adversas más comunes son náusea y vómitos. Los ensayos clínicos de fase inicial con formulaciones de glucagón que pueden administrarse como polvo intranasal han mostrado resultados promisorios.

Diazóxido

El diazóxido es un antihipertensivo y antidiurético derivado de benzotiadiazina que tiene una acción hiperglucémica potente cuando se administra oralmente. El diazóxido interactúa con el canal K_ATP en la membrana de las células β y puede prevenir su cierre o prolongar el tiempo que permanece abierto el canal. Este efecto, que es opuesto al de las sulfonilureas (figura 47-3), inhibe la secreción de insulina.

La dosis oral común es 3-8 mg/kg diarios en adultos y niños y 8 a 15 mg/kg diarios en bebés y neonatos. El fármaco puede provocar náusea y vómitos, y, por tanto, generalmente se administra en dosis divididas con las comidas. La diazoxida circula unida a las proteínas plasmáticas y tiene un t_1/2 de casi 48 h. Tiene numerosos efectos adversos, incluyendo la retención de Na⁺ y líquidos, hiperuricemia, hipertricosis, trombocitopenia, y leucopenia, que a veces limitan su uso. A pesar de estas reacciones adversas, el medicamento puede ser útil en pacientes con insulinomas inoperables y en niños con hiperinsulinismo neonatal.

Somatostatina

La somatostatina es producida por las células δ del islote pancreático, células del tracto GI, y en el CNS. La SST inhibe una gran variedad de secreciones tanto endocrinas como exocrinas, incluyendo la TSH (hormona estimuladora de la tiroides) y GH (hormona del crecimiento) de la glándula pituitaria, y la gastrina, motilina, VIP (péptido vasointestinal activo) glicentina, insulina, glucagón, y polipéptido pancreático del tracto GI/islote pancreático. No se ha definido con precisión el papel fisiológico de la SST, pero su corta t_1/2 (3-6 min) evita su uso terapéutico. Los análogos de acción más prolongada tales como octreótido y lanreótido son útiles para el tratamiento de la diarrea secretoria intensa (capítulo 50) y los tumores carcinoides, glucagónomas, VIPomas, acromegalia, y enfermedad de Cushing (capítulo 42) (Baldelli et al, 2014). Las anormalidades de la vesícula biliar (piedras y sedimento biliares) se producen frecuentemente con el uso crónico de los análogos de SST, igual que los síntomas GI.

Agradecimientos

Stephen N. Davis y Daryl K. Granner contribuyeron con este capítulo en ediciones anteriores del libro. Hemos mantenido parte de su texto en esta edición.