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La hipercalcemia puede ser potencialmente mortal. Dichos pacientes suelen estar gravemente deshidratados porque la hipercalcemia compromete los mecanismos de concentración renal. Por tanto, la reanimación líquida con grandes volúmenes de solución salina isotónica debe ser temprana y agresiva (6-8 L/d). Los agentes que aumentan la excreción de Ca2+, como los diuréticos de asa (véase capítulo 25), pueden ayudar a contrarrestar el efecto de la expansión del volumen plasmático mediante solución salina, pero están contraindicados hasta que el volumen se reponga.
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Los corticosteroides administrados en dosis altas (p. ej., 40-80 mg/d de prednisona) pueden ser útiles cuando la hipercalcemia es consecuencia de sarcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D (véase capítulo 46). La respuesta a la terapia con esteroides es lenta; se puede requerir de 1 a 2 semanas antes de que la concentración plasmática de Ca2+ disminuya. La calcitonina puede ser útil para controlar la hipercalcemia. La reducción de Ca2+ puede ser rápida, aunque el "escape" de la hormona a menudo ocurre dentro de varios días. La dosis inicial recomendada es de 4 unidades/kg de peso corporal administradas por vía subcutánea cada 12 horas; si no hay respuesta dentro de 1-2 días, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 8 unidades/kg cada 12 h. Si la respuesta después de 2 días es aún más insatisfactoria, la dosis puede aumentarse a un máximo de 8 unidades/kg cada 6 h. La calcitonina puede reducir el calcio sérico en 1-2 mg/dL.
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Los bifosfonatos intravenosos (pamidronato, zoledronato) han demostrado ser muy efectivos en el tratamiento de la hipercalcemia (véase más material para la discusión de los bisfosfonatos). Estos agentes inhiben potentemente la resorción ósea osteoclástica. El pamidronato se administra como una infusión intravenosa de 60 a 90 mg durante 4 a 24 h. Con el pamidronato, la resolución de la hipercalcemia ocurre luego de varios días, y generalmente dura varias semanas. El zoledronato en gran medida ha superado el pamidronato debido a su más rápida normalización del Ca2+ sérico y acción más prolongada.
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La plicamicina (mitramicina, discontinuada en Estados Unidos) es un antibiótico citotóxico que disminuye niveles de Ca2+ en el plasma mediante la inhibición de la resorción ósea. La reducción de las concentraciones de Ca2+ en plasma se produce dentro de 24-48 horas cuando se da una dosis relativamente baja de este agente (15-25 μg/kg de peso corporal) para minimizar la alta toxicidad sistémica del fármaco; de hecho, su toxicidad generalmente descarta su uso.
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Una vez que la crisis de hipercalcemia se ha resuelto o en pacientes con elevaciones de calcio moderada se inicia la terapia de larga duración. La paratiroidectomía sigue siendo el único tratamiento definitivo del hiperparatiroidismo primario. Como se describe en este capítulo, el mimético de calcio que estimula el CaSR es una opción terapéutica efectiva para el hiperparatiroidismo. La terapia de la hipercalcemia maligna está idealmente dirigida al cáncer subyacente. Cuando esto no es posible, los bisfosfonatos parenterales a menudo mantendrán los niveles de Ca2+ dentro de un rango aceptable.
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Hipocalcemia y otros usos terapéuticos del calcio
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El calcio se usa en el tratamiento de la deficiencia de calcio y como suplemento dietético. El hipoparatiroidismo se trata principalmente con vitamina D y diversas sales de calcio. El cloruro de calcio (CaCl2·2H2O) contiene 27% de Ca2+; es valioso en el tratamiento de la tetania hipocalcémica y el laringoespasmo. La sal se administra por vía intravenosa y nunca debe inyectarse en los tejidos. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan de vasodilatación periférica y una sensación ardorosa de la piel. La preparación intravenosa habitual es una solución al 10% (equivalente a 1.36 mEq de Ca2+/mL). La velocidad de inyección debe ser lenta (no más de 1 mL/min) para evitar arritmias cardiacas a partir de una alta concentración de Ca2+. La inyección puede inducir una caída moderada de la presión sanguínea debida a vasodilatación.
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La inyección de gluceptato de calcio (una solución al 22%, 18 mg o 0.9 mEq de Ca2+/mL, no disponible en Estados Unidos) se administra por vía intravenosa a una dosis de 5 a 20 mL para el tratamiento de la tetania hipocalcémica grave. La administración de gluconato de calcio (una solución al 10%, 9.3 mg de Ca2+/mL) se administra por vía intravenosa en el tratamiento de elección para la tetania hipocalcémica grave. Los pacientes con hipocalcemia moderada a grave generalmente se tratan mediante infusión intravenosa de gluconato de calcio a una dosis de 10-15 mg de Ca2+/kg de peso corporal durante 4-6 h. Debido a que el vial habitual es de 10 mL de una solución al 10% contiene sólo 93 mg de Ca2+, se necesitan muchos viales. El tratamiento con Ca2+ intravenoso, administrado como gluconato de calcio (10-30 mL de una solución al 10%), también puede salvar vidas en pacientes con hipercalemia extrema (K+ sérico >7 mEq/L).
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Los usos adicionales aprobados por la FDA para administración intravenosa Ca2+ incluyen el tratamiento del envenenamiento por picadura de la araña viuda negra y el tratamiento de la toxicidad de magnesio. La vía intramuscular no se puede utilizar debido a la formación de abscesos en el sitio de la inyección.
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Para el control de los síntomas hipocalcémicos leves, la medicación oral es suficiente, con frecuencia en combinación con vitamina D o uno de sus metabolitos activos. El carbonato de calcio es relativamente barato y bien tolerado, por lo que se prescribe con mayor asiduidad. El carbonato de calcio y el acetato de calcio se utilizan para restringir la absorción de fosfato en pacientes con CDK y absorción de oxalato en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
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La fisiología y el mecanismo de acción correspondiente de la vitamina D se describió anteriormente en este capítulo.
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ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
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La vitamina D se absorbe del intestino delgado. La bilis es esencial para la absorción adecuada de esta vitamina y también es la ruta principal de excreción de la misma. Los pacientes que tienen cirugía de derivación intestinal o inflamación del intestino delgado pueden no absorber la vitamina D lo suficiente para mantener los niveles normales; la disfunción hepática o biliar también puede afectar seriamente la absorción. La vitamina D absorbida circula en la sangre en asociación con la proteína de unión a la vitamina D, la cual desaparece del plasma con una t1/2 de 20-30 h, pero se almacena en depósitos de grasa durante periodos prolongados.
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Usos terapéuticos para la vitamina D
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Los principales usos terapéuticos de la vitamina D son los siguientes:
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Profilaxis y cura del raquitismo nutricional.
Tratamiento del raquitismo metabólico y la osteomalacia, especialmente en entorno de CKD.
Tratamiento del hipoparatiroidismo.
Prevención y tratamiento de la osteoporosis.
Suplementos dietéticos.
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Raquitismo nutricional
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El raquitismo nutricional es el resultado de una exposición inadecuada a la luz solar o a una deficiencia dietética de la vitamina D. La incidencia de esta condición en Estados Unidos ahora está aumentando. Los bebés y niños que reciben cantidades adecuadas de vitamina D de los alimentos fortificados no la requieren de manera adicional; sin embargo, los bebés alimentados con leche materna o aquellos alimentados con la fórmula sin fortificar deben recibir 400 unidades de vitamina D al día como suplemento (véase tabla 48-1) (Wagner et al., 2008), generalmente administradas con la vitamina A, para cuyo propósito una cantidad de preparaciones balanceadas con vitamina A y D están disponibles. Debido a que el feto adquiere más del 85% de sus reservas de calcio durante el tercer trimestre, los bebés prematuros son particularmente propensos al raquitismo y pueden requerir suplementos de vitamina D. El tratamiento del raquitismo completamente desarrollado requiere una dosis mayor de vitamina D que la profiláctica. Mil unidades diarias normalizarán las concentraciones plasmáticas de Ca2+ y fosfato en aproximadamente 10 días, con evidencia radiográfica de curación en aproximadamente 3 semanas. Sin embargo, a menudo se prescribe una dosis mayor de 3 000 a 4 000 unidades al día para una curación más rápida, especialmente cuando el raquitismo torácico grave compromete la respiración.
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Tratamiento de osteomalacia y CKD-MBD
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La osteomalacia, que se distingue por la desmineralización de la matriz ósea, ocurre comúnmente durante el agotamiento sostenido de fosfato. Los pacientes con CSK tienen riesgo de desarrollar osteomalacia, pero también producen una enfermedad ósea compleja llamada CKD-MBD, conocida anteriormente como osteodistrofia renal. En este contexto, el metabolismo óseo es estimulado por un aumento en la PTH y por un retraso en la mineralización ósea que se debe a la disminución de la síntesis renal de calcitriol. En la CKD-MBD, la baja BMD puede estar acompañada de lesiones óseas de alto recambio, que se observan típicamente en pacientes con hiperparatiroidismo incontrolado o por una baja actividad de remodelado óseo observada en pacientes con enfermedad ósea adinámica.
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El abordaje terapéutico del paciente con CKD-MBD depende de su manifestación esquelética. En la enfermedad de alto recambio (hiperparatiroidismo) o mixta de alto recambio con mineralización deficiente, se recomienda la restricción de fosfato en la dieta, generalmente en combinación con un quelante de fosfato. La administración de quelantes de fosfato que contienen calcio junto con calcitriol puede contribuir a la sobresupresión de la secreción de PTH y, de manera similar, a una enfermedad ósea adinámica. El aumento de la carga de calcio de los quelantes de fosfato basados en calcio probablemente contribuya a un incremento de la incidencia de calcificación vascular en pacientes con CDK.
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Los quelantes de fósforo que no contienen calcio son alternativas altamente efectivas a los agentes basados en calcio tradicionales. El hidrocloruro de sevelamer es un polímero no absorbible que actúa como un intercambiador de aniones no selectivo. El fármaco es modestamente soluble en agua y sólo se absorben trazas del tracto GI. El sevelamer no sólo reduce las concentraciones séricas de fosfato en pacientes en hemodiálisis, sino también se une a los ácidos biliares y, en menor medida, al colesterol de lipoproteínas de baja densidad y las vitaminas liposolubles. Los efectos secundarios de hidrocloruro de sevelamer incluyen vómitos, náuseas, diarrea, dispepsia y acidosis metabólica.
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El carbonato de sevelamer es equivalente al hidrocloruro de sevelamer en términos de seguridad y tolerabilidad, con una menor probabilidad de inducir acidosis metabólica. El carbonato de lantano es un catión trivalente poco permeable que es altamente eficaz en el tratamiento de la hiperfosfatemia asociada con CKD-MBD, pero se asocia con efectos secundarios GI.
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Más recientemente, la FDA aprobó dos nuevos quelantes de fosfato a base de hierro. El oxihidróxido sucroférrico es un compuesto de hierro polinuclear (III)–oxihidróxido que une el fosfato por intercambio de ligandos. El fármaco muestra una eficacia similar a la de control de fosfato como sevelamer con una carga de píldoras diaria inferior. El citrato férrico también muestra una eficacia comparable para controlar el fosfato similar a sevelamer y al acetato de calcio. Además, el citrato férrico suministra una cantidad significativa de hierro, dando como resultado el aumento en los parámetros eritropoyéticos y la posibilidad de sobrecarga de hierro con la dosificación crónica. La diarrea es un efecto secundario común de ambos aglutinantes de fosfato a base de hierro (Shah et al., 2015).
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La niacina y el ácido nicotínico reducen el fosfato sérico y se han propuesto como alternativas al uso de sevelamer. Estudios recientes sugieren que la niacina de liberación prolongada no mejora los resultados cardiovasculares y se asocia con una mayor mortalidad por todas las causas. La comparación directa de ácido nicotínico y sevelamer en pacientes con CDK mostró que mientras el ácido nicotínico reducía la hiperfosfatemia, el sevelamer exhibía una mayor eficacia en el control de la hiperfosfatemia así como en el producto Ca · P (Ahmadi et al., 2012, Kalil et al., 2015).
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La vitamina D y sus análogos son el pilar de la terapia del hipoparatiroidismo. La DHT, una forma reducida de vitamina D2, tiene un inicio más rápido, una duración de acción más corta y un mayor efecto sobre la movilización ósea que lo que lo hace la vitamina D y ha sido tradicionalmente un agente preferido; sin embargo, no está ya mas disponible en Estados Unidos. Aunque la mayoría de los pacientes con hipoparatiroidismo responden a cualquier forma de vitamina D, el calcitriol se puede preferir para el tratamiento temporal de la hipocalcemia mientras se esperan los efectos de una forma de acción más lenta de la vitamina D.
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Prevención y tratamiento de la osteoporosis
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Se describe adicionalmente separado en el capítulo.
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Complementación dietética
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Efectos adversos de la terapia con vitamina D
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La toxicidad primaria asociada con el calcitriol refleja sus efectos potentes para incrementar la absorción intestinal de Ca2+ y fosfato, junto con el potencial de movilizar Ca2+ y fosfato óseos. La hipercalcemia, con o sin hiperfosfatemia, comúnmente complica el tratamiento con calcitriol y puede limitar su uso en dosis que supriman de manera efectiva la secreción de PTH. Los análogos de vitamina D no-calcémicos proporcionan intervenciones alternativas, aunque no eliminan la necesidad de monitorizar las concentraciones séricas de Ca2+ y fósforo. La hipervitaminosis D se trata mediante la retirada inmediata de la vitamina, una dieta baja en calcio, la administración de glucocorticoides y un soporte fluido vigoroso; la diuresis salina forzada con diuréticos de asa también es útil. Con este régimen, la concentración plasmática de Ca2+ cae a la normalidad, y el Ca2+ en el tejido blando tiende a movilizarse. Una mejoría notable se produce en la función renal a menos que el daño renal sea grave.
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Análogos disponibles de vitamina D
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El colecalciferol (vitamina D3) y el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) están disponibles para administración oral o inyección. Varios derivados de la vitamina D también se usan terapéuticamente.
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El doxercalciferol (1α-hidroxivitamina D2), un profármaco que primero debe ser activado por la 25-hidroxilación hepática, está aprobado para su uso en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. La DHT es una forma reducida de vitamina D2. En el hígado, la DHT se convierte a su forma activa, 25-OH dihidrotaquiesterol. La DHT es efectiva en la movilización de minerales óseos a altas dosis; por tanto, puede usarse para mantener el Ca2+ plasmático en el hipoparatiroidismo. La DHT se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y aumenta al máximo la concentración sérica de Ca2+ después de dos semanas de administración diaria. Los efectos hipocalcémicos generalmente persisten durante dos semanas, pero pueden alargarse al doble. La DHT (no comercializado en Estados Unidos). está disponible para la administración oral en dosis que varían de 0.2 a 1 mg/d (media 0.6 mg/d).
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El ergocalciferol (calciferol) es la vitamina D2. Está disponible para administración oral. El ergocalciferol está indicado para la prevención de la deficiencia de vitamina D y el tratamiento de la hipofosfatemia familiar, hipoparatiroidismo y raquitismo tipo II resistente a la vitamina D, típicamente, en dosis de 50 000 a 200 000 unidades/d en conjunción con suplementos de calcio. La 1α-hidroxicolecalciferol (1-OHD3, alfacalcidol) es un derivado de vitamina D3 sintético que está ya hidroxilado en la posición 1α y es rápidamente hidroxilado por 25-hidroxilasa para formar 1,25-(OH)2D3. Es equivalente al calcitriol en ensayos para la estimulación de la absorción intestinal de Ca2+ y mineralización ósea; no requiere activación renal. Está disponible en Estados Unidos con fines experimentales.
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Varios análogos de la vitamina D suprimen la secreción de la PTH por las glándulas paratiroideas, pero tienen una actividad hipercalcémica menor o insignificante. Ellos, por tanto, ofrecen un medio más seguro y más efectivo para controlar el hiperparatiroidismo secundario.
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Calcipotrieno (calcipotriol). El calcipotriol es un derivado sintético del calcitriol con una cadena lateral modificada. El calcipotriol tiene menos del 1% de la actividad del calcitriol en la regulación del metabolismo de Ca2+. El calcipotriol ha sido estudiado ampliamente como tratamiento de la psoriasis y está disponible para uso tópico (véase capítulo 70).
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Paricalcitol. El paricalcitol (1,25-dihidroxi-19-norvitamina D2) es un derivado de calcitriol sintético que carece de C19 exocíclico y tiene una cadena lateral de vitamina D2 en lugar de vitamina D3. Reduce los niveles de PTH sin producir hipercalcemia ni alterar el fósforo sérico (Mazzaferro et al., 2014). El paricalcitol por vía oral o intravenosa está aprobado por la FDA para tratar el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con CKD.
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Maxicalcitol. Conocido diversamente como la 1,25-dihidroxi-22-oxavitamina D3 OCT y 22-oxacalcitriol, el maxicalcitol difiere del calcitriol sólo en la sustitución de C-22 con un átomo de O. El oxacalcitriol tiene una baja afinidad por la proteína fijadora de vitamina D; por tanto, una mayor cantidad del fármaco circula en forma libre (no ligada) y se metaboliza más rápidamente que el calcitriol, con una consecuente t1/2 más corta. El oxacalcitriol es un potente supresor de la expresión génica de la PTH y muestra una actividad muy limitada en el intestino y el hueso. Es un compuesto útil en pacientes con sobreproducción de PTH en CKD. El oxacalcitriol no está disponible en Estados Unidos.
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El CTR, un GPCR que se une a múltiples proteínas G, media las acciones de calcitonina. Los efectos hipocalcémicos e hipofosfatémicos de la calcitonina son causados predominantemente por la inhibición directa de la resorción ósea osteoclástica (Henriksen et al., 2010). La familia de péptidos de calcitonina también incluye CGRP, el péptido estrechamente relacionado adrenomedulina, intermedina y amilina. El CGRP y adrenomedulina son potentes vasodilatadores endógenos.
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La calcitonina es un marcador sensible y específico para la presencia de MTC, una malignidad neuroendocrina que se origina en las células C parafoliculares de la tiroides.
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La calcitonina reduce las concentraciones plasmáticas de Ca2+ y fosfato en pacientes con hipercalcemia. La calcitonina se administra por inyección o espray nasal. Aunque la calcitonina es eficaz hasta seis horas en el tratamiento inicial de la hipercalcemia, los pacientes se vuelven refractarios después de unos días. Es probable que esto se deba a una regulación negativa del receptor (Henriksen et al., 2010). El uso de la calcitonina no sustituye a la reanimación agresiva con líquidos, y los bifosfonatos son los agentes preferidos. La calcitonina es efectiva en los trastornos de la remodelación esquelética incrementada, como la enfermedad de Paget, y en algunos pacientes con osteoporosis. Para la enfermedad de Paget, la calcitonina se administra por inyección subcutánea porque la administración intranasal es relativamente ineficaz debido a la limitada biodisponibilidad. Después de la terapia inicial a 100 unidades/día, la dosis generalmente se reduce a 50 unidades tres veces por semana. Los efectos secundarios de la calcitonina incluyen náuseas, edema de las manos, urticaria y, rara vez, cólicos intestinales. También se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.
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Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato que contienen dos grupos fosfonato unidos a un carbono geminal (central) que reemplaza el oxígeno en el pirofosfato (figura 48-8). Estos agentes forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes divalentes tales como Ca2+ y tienen una gran afinidad por el hueso, centrándose específicamente en las superficies óseas sometidas a remodelación. Los bisfosfonatos de primera generación (medronato, clodronato y etidronato) contienen cadenas laterales mínimamente modificadas o poseen un grupo clorofenol (tiludronato) y son los agentes menos potentes. Los aminobifosfonatos de segunda generación (p. ej., alendronato y pamidronato) contienen un grupo de nitrógeno en la cadena lateral y son de 10 a 100 veces más potentes que los compuestos de primera generación. Los bisfosfonatos de tercera generación (p. ej., risedronato y zoledronato) contienen un átomo de nitrógeno dentro de un anillo heterocíclico y son hasta 10 000 veces más potentes que los agentes de primera generación (Ebetino et al., 2011).
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Los bisfosfonatos actúan por inhibición directa de la resorción ósea. Los bisfosfonatos se concentran en los sitios de remodelación activa, permanecen en la matriz hasta que se remodela el hueso, y luego se liberan en el ambiente ácido de las lagunas de reabsorción e inducen apoptosis en los osteoclastos. Aunque los bisfosfonatos previenen la disolución de la hidroxiapatita, su acción contra la resorción se debe a los efectos inhibidores directos sobre los osteoclastos más que a los efectos estrictamente fisioquímicos (Cremers y Papapoulos, 2011). La actividad antirresortiva aparentemente involucra dos mecanismos principales: apoptosis de osteoclastos y la inhibición de los componentes de la vía biosintética del colesterol
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Todos los bisfosfonatos orales se absorben poco del intestino. Tienen una biodisponibilidad notablemente limitada (<1% [alendronato, risedronato] a 6% [etidronato, tiludronato]), que se reduce aún más con alimentos y medicamentos que contienen cationes divalentes, como suplementos de calcio, antiácidos e hierro. Por tanto, estos medicamentos deben tomarse con un vaso lleno de agua seguido de una noche de ayuno y al menos 30 minutos antes del desayuno. Los bisfosfonatos se distribuyen extensamente en el hueso, experimentan una depuración hepática insignificante y se excretan sin cambios en los riñones. La excreción renal de bisfosfonatos disminuye proporcionalmente con la función renal, y no se recomiendan para pacientes con una eliminación de creatinina de menos de 30 mL/min (Cremers y Papapoulos, 2011; Ott, 2015).
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Los bisfosfonatos se usan ampliamente en las condiciones de resorción ósea mediada por osteoclastos, incluida la enfermedad de Paget, la osteólisis asociada a tumores y la hipercalcemia. En particular, se centra en el papel de los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis, incluida la osteoporosis posmenopáusica y la osteoporosis inducida por esteroides. Los ensayos clínicos muestran que el tratamiento se asocia con un incremento de la BMD y protección contra las fracturas. Los bisfosfonatos también pueden tener una acción antitumoral directa al inhibir la activación de oncogenes a través de sus efectos antiangiogénicos. Los ensayos clínicos aleatorizados de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama sugieren que estos agentes retrasan o previenen el desarrollo de metástasis como un componente de la terapia adyuvante endocrina (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative, 2015). Los bisfosfonatos orales no se han usado ampliamente en niños o adolescentes debido a la incertidumbre de los efectos a largo plazo de los bisfosfonatos en el esqueleto en crecimiento.
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Los bisfosfonatos orales pueden causar pirosis, irritación esofágica o esofagitis. Otros efectos secundarios gastrointestinales incluyen dolor abdominal y diarrea. Los síntomas a menudo disminuyen cuando los pacientes toman el medicamento después de pasar la noche en ayuno con agua de la llave o filtrada (no agua mineral), y permanecen en posición vertical. Los pacientes con enfermedad GI superior activa no deben recibir bisfosfonatos orales. La infusión parenteral inicial de pamidronato puede provocar enrojecimiento de la piel, síntomas similares a la gripe, dolores musculares y articulares, náuseas y vómitos, malestar abdominal y diarrea (o estreñimiento) pero principalmente cuando se administra en concentraciones más altas o a velocidades más rápidas que las recomendadas. Estos síntomas son de corta duración y generalmente no se repiten con administraciones posteriores.
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El zoledronato puede causar hipocalcemia grave y se ha asociado con toxicidad renal, deterioro de la función renal y potencial enfermedad renal. La infusión de zoledronato, 4 mg, debe realizarse al menos en 15 min; los pacientes deben tener parámetros clínicos y de laboratorios de la función renal normales evaluados antes del tratamiento y periódicamente después para monitorizar el deterioro de la función renal. El uso del bisfosfonato está asociado con la osteonecrosis de la mandíbula (un raro evento, con una incidencia de ∼2 en 100 000 pacientes al año en el cual el papel causal preciso de los bisfosfonatos no se ha dilucidado), así como las fracturas por estrés en la corteza lateral de la diáfisis femoral (por lo común asociado con alendronato y raramente con zoledronato, Reid, 2015).
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Bisfosfonatos disponibles
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El etidronato de sodio se usa para el tratamiento de la enfermedad de Paget y puede ser usado de manera parenteral para tratar la hipercalcemia (aunque ampliamente sustituido para su uso por amidronato y zoledronato). El pamidronato (disponible en Estados Unidos sólo para administración parenteral) está aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia asociada con enfermedades malignas y la enfermedad de Paget y para la prevención de la pérdida ósea en el cáncer de mama y el mieloma múltiple; también es efectivo en otros desórdenes esqueléticos. Para el tratamiento de la hipercalcemia, el pamidronato puede administrarse como una infusión intravenosa de 60 a 90 mg durante 2 a 24 h.
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Se han aprobado varios bisfosfonatos más nuevos para el tratamiento de la enfermedad de Paget. Éstos incluyen tiludronato, alendronato y risedronato. La dosificación estándar de tiludronato es de 400 mg/d por vía oral durante 3 meses. El tiludronato en las dosis recomendadas no interfiere con la mineralización ósea, a diferencia del etidronato. El zoledronato está aprobado para tratar la enfermedad de Paget; como una infusión única de 5 mg, el zoledronato reduce los marcadores de recambio óseo durante 6 meses sin pérdida de efecto terapéutico. El zoledronato se usa ampliamente para la prevención de la osteoporosis en pacientes con cáncer de próstata y cáncer de mama que reciben terapia hormonal. Reduce las fracturas vertebrales y no vertebrales. Está disponible una formulación de 4 mg para el tratamiento intravenoso de la hipercalcemia de las enfermedades malignas, mieloma múltiple o metástasis ósea como resultado de tumores sólidos. El potente bisfosfonato ibandronato está aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. La dosis oral recomendada es de 2.5 mg al día o 150 mg una vez al mes.
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Para los pacientes en quienes los bisfosfonatos orales provocan malestar esofágico intenso, el zoledronato por vía intravenosa y el ibandronato ofrecen protección esquelética sin causar efectos gastrointestinales adversos. Para el tratamiento de la osteoporosis, el ibandronato (3 mg) se administra por vía intravenosa cada 3 meses. El zoledronato es el primer bisfosfonato aprobado para el tratamiento intravenoso una vez al año de la osteoporosis (5 mg al año).
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La administración continua de PTH o sus concentraciones circulantes altas alcanzadas en el hiperparatiroidismo primario causan desmineralización ósea y osteopenia. Sin embargo, la administración intermitente de PTH promueve el crecimiento óseo. Aunque el hipoparatiroidismo fue la última de las enfermedades clásicas de deficiencia endocrina en tener la hormona deficitaria disponible al tratamiento, ahora los análogos de PTH están disponibles para estos pacientes.
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Como se describió anteriormente, la PTH es un polipéptido de cadena simple de 84 aminoácidos con una masa molecular de alrededor de 9 500 Da. La actividad biológica clásica de la PTH está asociada con la porción N-terminal del péptido; los residuos 1-27 son necesarios para la unión óptima a PTHR y actividad de la hormona. Los análogos de PTH disponibles en la actualidad incluyen a la teriparatida, un fragmento de PTH de 34 aminoácidos N-terminal sintético [hPTH (1-34)]; una réplica completa de PTH endógena, recombinante humana de PTH que consta de 84 aminoácidos [rhPTH (1-84)] (Kim y Keating, 2015); y la abaloparatida, un análogo de 34 aminoácidos sintético recientemente aprobado de la PTHrP, hPTHrP humana (1-34).
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Las funciones fisiológicas y el mecanismo de acción de la PTH se describieron anteriormente en el capítulo.
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Estos agentes son péptidos y se administran por inyección subcutánea (véase "Medicamentos disponibles"). La farmacocinética y las acciones sistémicas de la teriparatida en el metabolismo mineral son las mismas que para la PTH. Las concentraciones séricas de PTH alcanzan un máximo a los 30 minutos después de la inyección y son indetectables a las 3 h, mientras que la concentración sérica de Ca2+ llega a su máximo a las 4 a 6 h después de la administración. La biodisponibilidad de teriparatida es, en promedio, del 95%. El volumen de distribución del medicamento es 0.1 L/kg. La eliminación de la teriparatida se realiza por mecanismos enzimáticos no específicos en el hígado, seguida de excreción renal. La eliminación sistémica de teriparatida promedia 62 L/h en las mujeres y 94 L/h en los hombres. La t1/2 de eliminación del suero de teriparatida es de aproximadamente 1 h cuando se administra por vía subcutánea frente a 5 minutos cuando se administra por vía intravenosa.
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La abaloparatida se suministra en un inyector de pluma con 30 dosis diarias. El péptido se absorbe rápidamente (biodisponibilidad = 36%), alcanzando pico de las concentraciones ∼30 min después de la inyección subcutánea. La vida media de eliminación es ∼1.7 h; su depuración se supone sea por hidrólisis proteolítica, con eliminación renal de fragmentos de péptidos.
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Para rhPTH (1-84) se presentan aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica de Ca2+, que alcanza un máximo a las 10 a 12 h después de la administración subcutánea. La biodisponibilidad de rhPTH (1-84) es del 53% y su volumen de distribución es de 5.3 L. El hígado y los riñones son la principal vía de eliminación de rhPTH (1-84), como para la teriparatida. La eliminación de la t1/2 de rhPTH (1-84) es ∼3h (Clarke et al., 2014, Kim y Keating, 2015). En general, los efectos pico prolongados y la eliminación más lenta de rhPTH (1-84) en comparación con la teriparatida pueden explicar el por qué la teriparatida generalmente requiere inyecciones múltiples por día mientras que la rhPTH (1-84) requiere sólo una dosis diaria o en días alternos.
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La teriparatida (PTH1-34) y la abaloparatida [PTHrP (1-34)] son los únicos agentes anabólicos actualmente disponibles que aumentan la formación de hueso nuevo. Están aprobados para usar en el tratamiento de la osteoporosis grave en pacientes con alto riesgo de fractura. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la teriparatida aumenta la BMD y reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Los candidatos para el tratamiento con teriparatida y abaloparatida incluyen mujeres con antecedentes de fractura osteoporótica, que tienen múltiples factores de riesgo de fractura, o que fracasaron o fueron intolerantes a tratamientos previos para la osteoporosis. Los hombres con osteoporosis primaria o hipogonadales también son candidatos para el tratamiento con estos agentes.
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El rhPTH (1-84) está aprobado para tratar la hipocalcemia en pacientes con hipoparatiroidismo cuyas concentraciones séricas de Ca2+ no pueden controlarse únicamente con suplementos de calcio y tratamiento activo con vitamina D. El rhPTH intermitente (1-84) pronto puede aprobarse para su uso en la osteoporosis, pero sus beneficios sobre la teriparatida aún no se han establecido.
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Los efectos adversos incluyen hipercalcemia; la incidencia con la abaloparatida es menor que la observada con teriparatida (Miller et al., 2016), la exacerbación de la nefrolitiasis y la elevación de los niveles séricos de ácido úrico. El desarrollo de osteosarcoma ha sido una preocupación seria en pacientes tratados con teriparatida; sin embargo, la información de la vigilancia poscomercialización sugieren que no existe una asociación causal entre el uso de teriparatida y el osteosarcoma (Andrews et al., 2012). Sin embargo, las advertencias en las cajas de teriparatida y abaloparatida aconsejan no prolongar el tratamiento por más de dos años y deben evitarse en pacientes que tienen un mayor riesgo inicial de osteosarcoma (incluidos aquellos con enfermedad de Paget ósea, elevaciones inexplicables de fosfatasa alcalina, epífisis abiertas o radioterapia previa en el esqueleto). La hipotensión ortostática puede ocurrir poco después de la inyección de abaloparatida.
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Aunque la experiencia clínica con rhPTH (1-84) está relativamente limitada hasta la fecha, los efectos adversos notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos, incluyen parestesia, hipo e hipercalcemia, dolor de cabeza y náuseas. Un posible riesgo de osteosarcoma se basa en datos preclínicos, y el medicamento no se debe utilizar en pacientes que tienen un mayor riesgo inicial de osteosarcoma (Kim y Keating, 2015).
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La teriparatida se administra una vez al día por inyección subcutánea de 20 mcg en el muslo o el abdomen. La abaloparatida se administra a una dosis inicial de 80 mcg por inyección subcutánea en la región periumbilical del abdomen. El sitio de administración debe rotarse, pero el momento en que se realiza la inyección debe ser el mismo cada día. La dosis inicial de rhPTH (1-84) es 50 mcg una vez al día, también se administra por vía subcutánea en el muslo. Las concentraciones séricas de Ca2+ se deben controlar cada 3 a 7 días después de iniciar el tratamiento o ajustar la dosis. La administración subcutánea de abaloparatida redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales durante un periodo de 18 meses (Miller et al., 2016). Estudios más breves demostraron un aumento de la densidad de la columna lumbar y la cadera que fueron mayores que los logrados con la teriparatida (Leder et al., 2015). La dosis de rhPTH (1-84) puede ajustarse para mantener las concentraciones séricas de Ca2+ normales. La dosis mínima recomendada de rhPTH (1-84) es de 25 μg al día; la dosis no debe exceder los 100 μg diarios.
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Actualmente se están desarrollando formulaciones de acción prolongada de PTH (LA-PTH) (Maeda et al., 2013). Tales formulaciones pueden ofrecer una ventaja sobre la teriparatida, la cual está limitada por su corta duración (de 4 a 6 horas) de los efectos sobre las concentraciones séricas de Ca2+. Otro agente que consiste en la región N-terminal biológicamente activa de PTH unida a un dominio de unión al colágeno muestra aumentos sostenidos en la BMD de más del 10% por un año en roedores después la administración de una dosis única (Ponnapakkam et al., 2012). Las ventajas de estas formulaciones de LA-PTH sobre rhPTH (1-84) no están claras en este momento.
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Una nueva clase de medicamentos que inhibe el CaSR (calcilíticos) estimula la secreción de PTH y disminuye la excreción renal de Ca2+. El ronacaleret calcilítico, investigado para el tratamiento potencial de la osteoporosis posmenopáusica, fue menos efectiva que la teriparatida, y su desarrollo se detuvo posteriormente (Fitzpatrick et al., 2012). Se sigue explorando el papel de los calcilíticos en el tratamiento de las enfermedades que provocan hipocalcemia o hipercalciuria (Nemeth y Shoback, 2013).
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Miméticos del receptor sensor de calcio
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Los calcimiméticos son fármacos que imitan el efecto estimulador del Ca2+ en el CaSR para inhibir la secreción de PTH por las glándulas paratiroideas. El cinacalcet, el primer y único fármaco aprobado de esta clase en la actualidad, ofrece una alternativa farmacoterapéutica a la cirugía para el tratamiento de enfermedades con hipersecreción de PTH.
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El cinacalcet está disponible como hidrocloruro (figura 48-9) y está formulado con un centro quiral que tiene una configuración R absoluta; el enantiómero R es el más potente y el principal responsable de la actividad farmacodinámica del cinacalcet.
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Al aumentar la sensibilidad del CaSR al Ca2+ extracelular, los calcimiméticos disminuyen la concentración de Ca2+ necesaria para suprimir la secreción de PTH. Los cationes di- y trivalentes inorgánicos, junto con policationes tales como aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina, gentamicina y neomicina) y aminoácidos polibásicos (p. ej., polilisina) son agonistas completos y se denominan calcimiméticos de tipo I. Pueden activar el CaSR directamente sin otros cofactores. Por otro lado, los derivados de fenilalquilamina, incluyendo el cinacalcet, que son moduladores alostéricos de CaSR requieren la presencia de Ca2+ u otros agonistas completos para aumentar la sensibilidad de activación sin alterar la respuesta máxima y son designados calcimiméticos tipo II (Cianferotti et al., 2015, Filopanti et al., 2013).
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El cinacalcet presenta absorción de primer orden, con concentraciones séricas máximas alcanzadas de 2 a 6 h después de la administración oral. Los efectos máximos en la PTH sérica ocurren de 2 a 4 h después de la administración. Tiene un volumen de distribución extraordinariamente alto de 1 000 L y es metabolizado por múltiples CYP hepáticos, que incluye CYP 3A4, 2D6 e IA2. Los metabolitos son eliminables por bilis (15%) y excreción renal (85%). El cinacalcet tiene una t1/2 de eliminación de 30 a 40 h.
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El cinacalcet está aprobado para el tratamiento de 1) el hiperparatiroidismo secundario en adultos con CDK en diálisis; 2) la hipercalcemia en pacientes adultos con carcinoma paratiroideo; y 3) la hipercalcemia en pacientes adultos con hiperparatiroidismo primario que no son candidatos para la paratiroidectomía quirúrgica. El tratamiento con cinacalcet disminuye los niveles de PTH sérico en pacientes con función renal normal o reducida (Nemeth y Shoback, 2013). En pacientes con hiperparatiroidismo secundario en diálisis, el tratamiento con cinacalcet reduce significativamente el recambio óseo y mejora la histología ósea (Behets et al., 2015). Además, al disminuir las concentraciones séricas de FGF23, el tratamiento con cinacalcet disminuye la tasa de muerte cardiovascular y los principales eventos cardiovasculares (Moe et al., 2015).
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El principal evento adverso con cinacalcet es la hipocalcemia. Por tanto, el medicamento no debe usarse si [Ca2+] en el suero inicial es menor a 8.4 mg/dL. Las concentraciones séricas de Ca2+ y fósforo deben medirse dentro de una semana y la PTH medirse dentro de las 4 semanas después de iniciar la terapia y de cambiar la dosis. El umbral de convulsiones disminuye por reducciones significativas en el Ca2+ sérico, por lo que los pacientes con un historial de trastornos convulsivos se deben controlar especialmente de cerca. Por último,, la enfermedad ósea adinámica puede desarrollarse si los niveles de PTH son inferiores a 100 pg/mL, y el fármaco debe suspenderse o reducirse si los niveles de PTH caen por debajo de a 150 pg/mL.
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Interacciones medicamentosas
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Las interacciones medicamentosas pueden anticiparse con medicamentos que interfieren con la homeostasis de Ca2+ o que dificultan la absorción de cinacalcet. Los fármacos potencialmente interferentes incluyen análogos de la vitamina D, quelantes de fosfato, bisfosfonatos, calcitonina, glucocorticoides, galio y cisplatino. Se recomienda precaución cuando el cinacalcet se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, eritromicina o itraconazol). Debido a que el cinacalcet es un fuerte inhibidor de CYP2D6, podría requerirse ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes que son sustratos de CYP2D6 (p. ej., muchos bloqueadores del receptor adrenérgico β, flecainida, vinblastina y la mayoría de los antidepresivos tricíclicos).
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El cinacalcet está disponible en tabletas de 30, 60 y 90 mg. La dosis inicial recomendada para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con CKD en diálisis es de 30 mg una vez al día, con un máximo de 180 mg/d. Para el tratamiento del carcinoma paratiroideo, se recomienda una dosis inicial de 30 mg dos veces al día, con un máximo de 90 mg 4 veces al día. La dosis inicial se ajusta en incremento cada 2 a 4 semanas para mantener el nivel de PTH entre 150 y 300 pg/mL (hiperparatiroidismo secundario) o para normalizar el calcio sérico (carcinoma de paratiroides).
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El fluoruro se discute debido a sus efectos sobre la dentición y el hueso y sus propiedades tóxicas.
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El fluoruro de sodio mejora la actividad de los osteoblastos y aumenta el volumen óseo. Estos efectos pueden ser bimodales, con dosis bajas estimulantes y dosis más altas que suprimen los osteoblastos. Sin embargo, los efectos aparentes del fluoruro en la osteoporosis son leves en comparación con los logrados con la PTH u otros. El fluoruro puede inhibir varios sistemas de enzimas y reducir la respiración tisular y la glucólisis anaeróbica.
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El fluoruro se obtiene de la ingestión de plantas y agua, con absorción en el intestino. Una segunda vía de absorción es a través de los pulmones, y la inhalación de fluoruro presente en los polvos y gases es la principal vía de exposición industrial. El fluoruro se distribuye ampliamente en los órganos y tejidos, pero se concentra en los huesos y los dientes, y la carga del esqueleto se relaciona con la ingesta y la edad. La deposición ósea refleja la renovación esquelética; el hueso en crecimiento muestra una mayor deposición que el hueso maduro. Los riñones son los sitios principales de excreción de fluoruro. Pequeñas cantidades de fluoruro también aparecen en el sudor, la leche y las secreciones intestinales.
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Debido a que se concentra en el hueso, el radionúclido 18F se ha utilizado en imágenes esqueléticas. El fluoruro de sodio es uno de los pilares de la terapia para la prevención de las caries dentales.
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El fluoruro y caries dental
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La suplementación del contenido de fluoruro en el agua a 1.0 ppm es una intervención segura y práctica que reduce sustancialmente la incidencia de caries en los dientes permanentes. Hay beneficios parciales para los niños que comienzan a beber agua fluorada a cualquier edad; sin embargo, se obtienen beneficios óptimos a edades anteriores a la erupción de los dientes permanentes. La aplicación tópica de soluciones de fluoruro por personal dental parece ser efectiva en los dientes recién brotados y puede reducir la incidencia de caries en 30 a 40%. Los suplementos dietéticos de fluoruro deben considerarse para los niños menores de 12 años de edad cuya agua de tomar contenga menos de 0.7 ppm de fluoruro. La adecuada incorporación de fluoruro en los dientes endurece las capas externas del esmalte e incrementa la resistencia a la desmineralización. Las sales de fluoruro por lo general empleadas en los dentífricos son fluoruro de sodio y fluoruro de estaño. El fluoruro de sodio también está disponible en una variedad de preparaciones para uso oral y tópico.
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La regulación de la concentración de fluoruro en los suministros de agua de la comunidad tropieza periódicamente con la oposición verbal, incluyendo acusaciones de posibles consecuencias adversas del agua fluorada para la salud. Un cuidadoso examen de estas preocupaciones indica que el cáncer y la mortalidad por cualquier causa no difiere significativamente entre las comunidades con agua fluorada y las que no se dispone de ella.
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El envenenamiento agudo por fluoruro por lo general resulta de la ingestión accidental de insecticidas o rodenticidas que contienen flúor. Los síntomas iniciales (salivación, náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarrea) son secundarios a la acción local del fluoruro en la mucosa intestinal. Los síntomas sistémicos son variados e intensos: aumento de la irritabilidad del CNS consistente con el efecto de la unión del fluoruro al Ca2+ y la hipocalcemia resultante; hipotensión, presumiblemente debido a la depresión vasomotora central, así como a la cardiotoxicidad directa; y estimulación y luego depresión de la respiración. La muerte puede ser el resultado de parálisis respiratoria o insuficiencia cardiaca. La dosis letal de fluoruro de sodio para humanos es de aproximadamente 5 g, aunque hay una variación considerable. El tratamiento incluye la administración intravenosa de glucosa en solución salina y el lavado gástrico con agua de cal (solución de hidróxido de calcio al 0.15%) u otras sales de Ca2+ para precipitar el fluoruro. El gluconato de calcio se administra por vía intravenosa para la tetania; el volumen de orina se mantiene alto con una reanimación vigorosa con fluidos.
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Envenenamiento crónico
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En los humanos, las principales manifestaciones de la ingestión crónica o excesiva de fluoruro son la osteoesclerosis y el esmalte moteado. La osteoesclerosis se caracteriza por una mayor densidad ósea secundaria tanto por la actividad osteoblástica como la sustitución de la hidroxiapatita por la fluoroapatita que es más densa. El grado de afectación esquelética varía desde cambios apenas detectable radiológicamente hasta el engrosamiento marcado de la cortical de los huesos largos, numerosas exostosis diseminadas por todo el esqueleto y calcificación de ligamentos, tendones y zonas de inserción muscular. En su forma más grave, es una enfermedad devastadora e incapacitante.
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El esmalte moteado, o fluorosis dental, se describió por primera vez hace más de 60 años. En los casos muy leves, las áreas pequeñas, opacas y de color blanco se encuentran diseminadas irregularmente sobre la superficie del diente. En casos graves, hay depresiones oscuras color marrón a negro discretas ó confluentes que le dan al diente una apariencia corroída. El esmalte moteado es el resultado de una incapacidad parcial de los ameloblastos formadores de esmalte para elaborar y depositar el esmalte. El moteado es uno de los primeros signos visibles de ingesta excesiva de fluoruro durante la infancia. El uso continuo de agua que contiene 1 ppm de fluoruro puede provocar manchas muy leves en el 10% de los niños; si se ingieren a 4-6 ppm, la incidencia se aproxima al 100%, con un marcado aumento en la gravedad. La fluorosis dental grave ocurría anteriormente en regiones donde el abastecimiento de agua local tenía un contenido de fluoruro muy alto (p. ej., Pompeya, Italia y Pike's Peak, CO). Las regulaciones actuales en Estados Unidos requieren una reducción del contenido de fluoruro en el suministro de agua o proporcionar una fuente alternativa de agua potable aceptable para las comunidades afectadas. El consumo sostenido de agua con un contenido de fluoruro de 4 mg/L (4 ppm) se asocia con deficiencia de la masa ósea cortical y mayores tasas de pérdida ósea con el tiempo.