Capítulo 48: Fármacos que modifican la homeostasis de iones minerales y el recambio óseo

Este capítulo presenta una guía sobre la homeostasis de minerales iónicos y la endocrinología del metabolismo del Ca²⁺ y el fosfato, luego, algunas fisiopatologías relevantes y, finalmente, opciones farmacoterapéuticas en el tratamiento de los trastornos de la homeostasis de minerales iónicos.

Calcio

El calcio elemental es esencial para muchas funciones biológicas, que van desde la contracción muscular y la señalización intracelular (véase capítulo 3) hasta la coagulación sanguínea y el apoyo a la formación y remodelación continua del esqueleto.

El Ca²⁺ extracelular se encuentra en el rango milimolar, mientras que el Ca²⁺ libre intracelular se mantiene a niveles submicromolares. Existen diferentes mecanismos complejos que regulan el Ca²⁺, incluso en este intervalo de concentración de 10 000 veces. Los cambios en el Ca²⁺ citosólico (ya sea que se liberen de las reservas intracelulares o ingresen a través de los canales de Ca²⁺ de membrana) pueden modular los blancos efectores, a menudo interactuando con la calmodulina, una proteína ubicua que se une al Ca²⁺. La rápida cinética de asociación/disociación de Ca²⁺ permite una regulación efectiva del Ca²⁺ citosólico en el rango de 100 nM a 1 μM.

El contenido corporal de calcio en mujeres y hombres adultos sanos, respectivamente, es sobre los 1 000 y 1 300 g, de los cuales más del 99% se encuentra en los huesos y los dientes. El Ca²⁺ en fluidos extracelulares está rigurosamente regulado dentro de límites estrechos. En adultos, la concentración sérica normal de Ca²⁺ varía de 8.5 a 10.4 mg/dL (4.25-5.2 mEq/L, 2.1-2.6 mM) e incluye tres formas químicas distintas: ionizado (50%), unido a proteínas (40%) y como parte de complejos (10%). Por tanto, la concentración total de Ca²⁺ en plasma es de aproximadamente 2.5 mM; la concentración de Ca²⁺ ionizado en plasma es cercana a 1.2 mM. La distribución de Ca²⁺ se ilustra esquemáticamente en la figura 48-1.

La albúmina representa aproximadamente un 90% de Ca²⁺ sérico unido a proteínas plasmáticas; se puede esperar que un cambio en la concentración de albúmina en plasma de 1.0 g/dL del valor normal de 4.0 g/dL altere la concentración total de Ca²⁺ en aproximadamente 0.8 mg/dL. El 10% restante del Ca²⁺ en suero está en forma de complejos con pequeños aniones polivalentes, principalmente fosfato y citrato. Sólo el Ca²⁺ difusible (es decir, el ionizado más el que se encuentra formando complejos) atraviesa las membranas celulares. El grado de formación de los complejos depende del pH y las concentraciones de Ca²⁺ ionizado y aniones en complejos. El Ca²⁺ ionizado es el componente fisiológicamente relevante que media los efectos biológicos del calcio, y cuando se altera, produce los signos y síntomas característicos de hipo o hipercalcemia. Las hormonas que afectan la absorción intestinal de calcio y la excreción renal de calcio controlan estrechamente la concentración extracelular de Ca²⁺; cuando sea necesario, estas mismas hormonas regulan la retirada del gran reservorio esquelético.

Depósitos de calcio

El esqueleto contiene el 99% del calcio corporal total en una forma cristalina que se parece a la hidroxiapatita; otros iones, incluidos Na⁺, K⁺, Mg⁺ y F^–, también están presentes en la red cristalina. El contenido en estado estable de Ca²⁺ en el hueso refleja el efecto neto de la resorción ósea y la formación de hueso. Aunque la mayor parte del calcio esquelético no está disponible para satisfacer las necesidades a corto plazo, una reserva de calcio rápidamente intercambiable en la superficie del endostio puede movilizarse y servir para secuestrar los aumentos agudos de calcio extracelular.

Absorción y excreción de calcio

En Estados Unidos, alrededor del 75% del Ca²⁺ en la dieta se obtiene de la leche y los productos lácteos. Las pautas para la suplementación diaria con vitamina D y calcio (Instituto de Medicina, 2011) se muestran en la tabla 48-1. La figura 48-2 ilustra los componentes del recambio diario de Ca²⁺ en todo el cuerpo. El Ca²⁺ ingresa al cuerpo sólo a través del intestino. El transporte de Ca²⁺ dependiente de vitamina D ocurre en la porción proximal del duodeno, mientras que la mayor parte de la captación de Ca²⁺ está mediada por la absorción pasiva en todo el intestino delgado. Cuando la ingesta de calcio es adecuada o alta, la absorción pasiva de calcio en el yeyuno y el íleon es el principal proceso de absorción. Por el contrario, cuando la ingesta es baja, la absorción activa de calcio dependiente de la vitamina D se regula por incremento en el duodeno y representa la mayor proporción de calcio que se absorbe.

Esta captación, ya sea activa o pasiva, se contrarresta con una pérdida intestinal diaria obligatoria de Ca²⁺ de cerca de 150 mg/d, que refleja el contenido de Ca²⁺ de las secreciones mucosas y biliares, y en las células intestinales desprendidas. La eficiencia de la absorción intestinal del Ca²⁺ está inversamente relacionada con la ingesta de calcio. Por tanto, una dieta baja en calcio conduce a un aumento compensatorio en la fracción absorbida debido en parte a la activación de la vitamina D. En las personas ancianas esta respuesta es considerablemente menos fuerte. Las enfermedades asociadas con esteatorrea, diarrea crónica o malabsorción promueven la pérdida fecal de Ca²⁺. Los fármacos como los glucocorticoides y la fenitoína, reducen el transporte intestinal de Ca²⁺.

La excreción urinaria de Ca²⁺ es la diferencia entre la cantidad filtrada en el glomérulo y la cantidad reabsorbida. Se filtran cada día alrededor de 9 g de calcio, de los cuales más del 98% es reabsorbido por los túbulos. La eficiencia de la reabsorción es altamente regulada por la PTH e influida por el Na⁺ filtrado, la presencia de aniones no reabsorbidos y agentes diuréticos (véase capítulo 25). La ingesta de sodio y, por tanto, la excreción de Na⁺, está directamente relacionada con la excreción urinaria de Ca²⁺. Los diuréticos que actúan sobre la rama ascendente del asa de Henle (p. ej., la furosemida) aumentan la excreción de Ca²⁺. Por el contrario, los diuréticos tiazídicos desacoplan la relación entre la excreción de Na⁺ y Ca²⁺, aumentando la excreción de sodio, pero disminuyendo la excreción de calcio. La excreción urinaria de Ca²⁺ está en función directa de la ingesta de proteínas en la dieta, presumiblemente debido al efecto de los aminoácidos que contienen azufre sobre la función tubular renal.

Fosfato

El fosfato está presente en el plasma, el líquido extracelular, fosfolípidos de la membrana celular, líquido intracelular, colágeno y en el tejido óseo. Más del 80% del fósforo corporal total se encuentra en el hueso; alrededor del 15% se localiza en tejidos blandos. Además, el fosfato es un constituyente dinámico del metabolismo intermedio y energético y actúa como un regulador clave de la actividad enzimática cuando se transfiere mediante las proteincinasas desde el ATP hasta residuos fosforilables de serina, treonina y tirosina.

Biológicamente, el fósforo (P) existe tanto en forma orgánica como inorgánica (P_i). Las formas orgánicas incluyen fosfolípidos y diversos ésteres orgánicos. En el líquido extracelular, la mayor parte del fósforo está presente como fosfato inorgánico en forma de NaH₂PO₄ y Na₂HPO₄. A pH 7.4, la proporción de fosfato disódico a fosfato monosódico es 4:1, por lo que el fosfato plasmático tiene una valencia intermedia de 1.8. Debido a su concentración relativamente baja en el líquido extracelular, el fosfato contribuye poco a la capacidad de amortiguación. El nivel agregado de P_i modifica las concentraciones tisulares de Ca²⁺ y juega un papel principal en la excreción renal de H⁺. Dentro del hueso, el fosfato forma complejos con el Ca²⁺ como hidroxiapatitas y como fosfato de calcio.

Absorción, distribución y excreción

El fosfato es un componente dietético abundante; incluso una dieta inadecuada rara vez causa una depleción de fosfato. El tracto gastrointestinal absorbe con amplitud el fosfato principalmente por el movimiento pasivo (proporcional a la concentración en la luz intestinal), con una fracción más pequeña mediada por el transporte activo dependiente de la vitamina D. El hecho de que la mayoría de los fosfatos intestinales se absorban pasivamente, explica porqué la absorción continúa aún en presencia de hiperfosfatemia, mientras que el transporte renal de fosfato está regulado negativamente por concentraciones elevadas de fosfato. El cotransportador de Na-fosfato NPT2B media el transporte gastrointestinal activo de fosfato, que se realiza a través de un mecanismo clásico de retroalimentación: Las disminuciones del fosfato sérico mejoran la biogénesis de la vitamina D, que a su vez aumenta la regulación positiva de la expresión de NPT2B.

En los adultos, aproximadamente dos tercios del fosfato ingerido se absorben y se excretan casi por completo en la orina. Pequeñas cantidades de fosfato se secretan en el intestino. En los niños en crecimiento, el balance de fosfato es positivo y las concentraciones de fosfato en el plasma son más altas que en los adultos.

La excreción de fosfato renal es la diferencia entre la cantidad filtrada y la reabsorbida. Más del 90% del fosfato del plasma es filtrado con libertad en el glomérulo, y el 80% se reabsorbe predominantemente por los túbulos proximales. La absorción renal de fosfato está regulada por la PTH y FGF23 y por otros factores, principalmente el fosfato dietético. Otros reguladores hormonales de la absorción del fosfato intestinal incluyen glucocorticoides, estradiol y factor de crecimiento epidérmico. Los factores no hormonales que contribuyen a la homeostasis del fosfato incluyen el volumen extracelular y el estado acidobásico.

La deficiencia de fosfato en la dieta regula positivamente los transportadores de fosfato renales y disminuye su excreción, mientras que una dieta alta en fosfato incrementa la excreción de estos últimos; estos cambios son independientes de cualquier efecto de P_i, Ca²⁺, PTH o FGF23 en el plasma (Bourgeois et al., 2013). La PTH y FGF23 aumentan la excreción urinaria de fosfato mediante el bloqueo de la reabsorción de fosfato. La expansión del volumen de plasma aumenta la excreción urinaria de fosfato.

Papel del fosfato en la acidificación de la orina

El fosfato se concentra progresivamente a medida que cruza el túbulo renal y se convierte en el sistema de tampón más abundante en el túbulo distal y nefrona terminal. El intercambio de H⁺ y Na⁺ en la orina tubular convierte el Na₂HPO₄ en NaH₂PO₄, permitiendo la excreción de grandes cantidades de ácido sin disminuir el pH de la orina hasta un grado que bloquearía el transporte de H⁺.

Acciones farmacológicas de fosfato

Las sales de fosfato se emplean como laxantes suaves (véase capítulo 50) y para acidificar la orina también para el tratamiento de la hipofosfatemia.

Varias hormonas interactúan para regular el balance de fosfato y Ca²⁺ extracelulares. Las más importantes son PTH, FGF23 y 1,25-dihidroxivitamina D₃ (calcitriol), que regula la homeostasis mineral por los efectos sobre el riñón, intestino y el hueso (figura 48-3).

Hormona paratiroidea

La hormona paratiroidea es un polipéptido que ayuda a regular el Ca²⁺ en el plasma al afectar la resorción/formación ósea, la excreción/reabsorción renal de Ca²⁺ y la síntesis de calcitriol (por tanto, la absorción gastrointestinal de Ca²⁺).

Química

La hormona paratiroidea es una cadena polipeptídica única con 84 aminoácidos con una masa molecular de aproximadamente 9 500 Da. La actividad biológica está asociada con la porción N-terminal del péptido; los residuos 1 a 27 son necesarios para una unión óptima al PTHR y para la actividad hormonal. Los derivados que carecen del primer y segundo residuos se unen a PTHR, pero no activan las vías de señalización de AMP cíclico o IP3-Ca²⁺. El fragmento de PTH que carece de los primeros seis aminoácidos inhibe la acción de la PTH.

Síntesis y secreción

La hormona paratiroidea se sintetiza como un péptido de 115 aminoácidos llamado hormona preproparatiroidea, que se convierte en hormona proparatiroidea por escisión de 25 residuos aminoterminales en el retículo endoplasmático. La hormona proparatiroidea se convierte en PTH en el complejo de Golgi mediante la separación de seis aminoácidos. La PTH (1-84) permanece dentro de los gránulos secretores hasta que se descarga en la circulación. La PTH (1-84) tiene una t_1/2 en el plasma de aproximadamente 4 minutos; la eliminación por el hígado y el riñón representa alrededor del 90% de su eliminación. La proteólisis de la PTH proporciona fragmentos más pequeños (p. ej., un fragmento N-terminal de 33 a 36 aminoácidos que es completamente activo, un péptido C-terminal más grande y PTH [7-84]). La PTH (7-84) y otros fragmentos de PTH amino truncados normalmente se eliminan de la circulación predominantemente por los riñones, mientras que la PTH intacta también se elimina por mecanismos extrarrenales.

Funciones fisiológicas y mecanismo de acción

La función principal de la PTH es mantener una concentración constante de Ca²⁺ y P_i en el fluido extracelular. Los principales procesos regulados son la absorción renal de Ca²⁺ y P_i y la movilización de Ca²⁺ óseo (véase figura 48-3). Las acciones de la PTH en sus tejidos blanco están mediadas por al menos dos GPCR que pueden acoplarse con G_s, G_q y G_12/13 en formas específicas de tipo celular (Garrido et al., 2009). El PTHR tipo I, que también se une a PTHrP, media la homeostasis de los iones minerales y las acciones esqueléticas de la PTH. Un segundo PTHR expresado en el endotelio arterial y cardiaco, el cerebro, el páncreas, la placenta y en otros lugares se une a la PTH, pero no a la PTHrP. Un tercer PTHR putativo, llamado receptor de CPTH, interacciona con fragmentos de PTH carboxiterminales truncados en la región aminoterminal, contienen la mayor parte del extremo carboxilo y son inactivos en el receptor PTH₁. Los receptores CPTH se expresan en los osteocitos (Scillitani et al., 2011).

Regulación de la secreción

El Ca²⁺ plasmático es el principal factor que regula la secreción de PTH. A medida que la concentración de Ca²⁺ disminuye, la secreción de PTH aumenta; la hipocalcemia induce hipertrofia e hiperplasia paratiroidea. Por el contrario, si la concentración de Ca²⁺ es alta, la secreción de PTH disminuye. Los cambios en el Ca²⁺ plasmático regulan la secreción de PTH por CaSR asociado a la membrana plasmática en las células paratiroideas. El CaSR es un GPCR que se acopla con G_q y G_i. La ocupación del CaSR por Ca²⁺ estimula la vía G_q-PLC-IP₃-Ca²⁺, que conduce a la activación de PKC; esto se traduce en la inhibición de la secreción de PTH, un caso inusual en que la elevación de Ca²⁺ celular inhibe la secreción (otro corresponde a las células granulares en el complejo yuxtaglomerular en el riñón, donde la elevación de Ca²⁺ celular inhibe la secreción de renina). La activación simultánea de la vía de CaSR-G_i por Ca²⁺ reduce la síntesis de AMP cíclico y disminuye la actividad de PKA, también una señal negativa para la secreción de PTH. Por el contrario, la ocupación reducida de CaSR por el Ca²⁺ reduce la señalización a través de G_i y G_q, promoviendo la secreción de PTH. Otros agentes que aumentan los niveles de AMP cíclico de las células paratiroideas, como los agonistas del receptor β adrenérgico y la dopamina, también aumentan la secreción de PTH, pero mucho menos que la hipocalcemia. El metabolito activo de la vitamina D 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) suprime directamente la expresión del gen de la PTH. La hipermagnesemia grave o la hipomagnesemia puede inhibir la secreción de PTH.

Efectos en el hueso

La hormona paratiroidea ejerce efectos tanto catabólicos como anabólicos en el hueso. La PTH crónicamente elevada aumenta la resorción ósea e incrementa la salida de Ca²⁺ al líquido extracelular, mientras que la exposición intermitente a la PTH promueve las acciones anabólicas. La célula esquelética primaria blanco para la PTH es el osteoblasto.

Efectos en el riñón

En el riñón, la PTH aumenta la eficacia de la reabsorción de Ca²⁺, inhibe la reabsorción tubular de fosfatos y estimula la conversión de vitamina D a su forma biológicamente activa, la 1,25-dihidroxivitamina D₃ (calcitriol; véase figura 48-3). Como resultado, el Ca²⁺ filtrado se retiene con avidez, y su concentración aumenta en plasma, mientras que el fosfato se excreta y su concentración plasmática disminuye. La 1,25-dihidroxi vitamina D₃ recién sintetizada interactúa con receptores específicos de alta afinidad en el intestino para aumentar la eficiencia de la absorción intestinal de Ca²⁺, contribuyendo así al aumento de Ca²⁺ en plasma.

Síntesis de calcitriol

El paso final en la activación de la vitamina D al calcitriol ocurre en las células del túbulo proximal renal. Tres reguladores primarios gobiernan la actividad enzimática de la 25-hidroxivitamina D₃-1α-hidroxilasa que cataliza este paso: P_i, PTH y Ca²⁺ (véase más adelante en este capítulo la discusión). La reducción del contenido de fosfato circulante o del tejido aumenta rápidamente la producción de calcitriol, mientras que la hiperfosfatemia o hipercalcemia lo suprime. La PTH estimula poderosamente la síntesis de calcitriol. Por tanto, cuando la hipocalcemia provoca un aumento de la concentración de PTH, tanto la reducción de Pi circulante dependiente de la PTH como el efecto directo de la hormona sobre la 1α-hidroxilasa conducen a un aumento de las concentraciones circulantes de calcitriol.

Regulación integrada de Ca²⁺ y fosfato extracelular por la PTH

Incluso reducciones moderadas de Ca²⁺ sérico estimulan la secreción de PTH. Para la regulación minuto a minuto de Ca²⁺, los ajustes en el manejo renal de Ca²⁺ son suficientes para mantener la homeostasis del calcio en el plasma. Con hipocalcemia prolongada, se induce la 1α-hidroxilasa renal, mejorando la síntesis y liberación de calcitriol que estimula directamente la absorción del Ca²⁺ intestinal (véase figura 48-3), y se aumenta la entrega de Ca²⁺ de los huesos al líquido extracelular. Con hipocalcemia grave y prolongada, nuevas unidades de remodelación ósea se activan para restaurar las concentraciones de Ca²⁺ circulantes, aunque a expensas de la integridad esquelética.

Cuando la actividad del Ca²⁺ en el plasma aumenta, se suprime la secreción de PTH, y disminuye la reabsorción tubular de Ca²⁺. La reducción de la PTH circulante promueve la retención renal de fosfato, y tanto la disminución de la PTH como el aumento del fosfato deprimen la producción de calcitriol y disminuyen la absorción intestinal de Ca²⁺. Finalmente, se suprime la remodelación ósea. Estos eventos fisiológicos integrados aseguran una respuesta coherente a los cambios positivos o negativos de las concentraciones de Ca²⁺ en el plasma.

Factor de crecimiento de fibroblastos 23

El factor 23 de crecimiento de fibroblastos es un miembro de la familia FGF19 de FGF endocrinos. Los osteocitos y otras células óseas, incluidos los osteoblastos, y las células de revestimiento son la principal fuente de FGF23. El FGF23 se secreta en respuesta a la carga de fósforo en la dieta y en los cambios del fosfato sérico y a la 1,25-dihidroxivitamina D. Su función principal es la promoción de la excreción urinaria de fosfato y la supresión de la producción activa de vitamina D por el riñón. El FGF23, a diferencia de la PTH, también suprime la absorción intestinal de fosfato.

Síntesis y secreción

El factor 23 de crecimiento de fibroblastos se sintetiza como un péptido de 251 aminoácidos. La escisión de la secuencia de la señal aminoterminal y la glicosilación produce una proteína activa consistente de una secuencia central aminoterminal y un fragmento carboxiterminal más corto (figura 48-4). El FGF23 está ampliamente O-glicosilado, lo que lo protege de la proteólisis y mejora la secreción. El FGF23 posee un sitio de escisión por furina, ¹⁷⁶RXXR¹⁷⁹. La hidrólisis produce fragmentos de FGF23 que son biológicamente inactivos o que actúan como antagonistas. La fosforilación en Ser¹⁸⁰ inhibe la O-glicosilación, lo que hace a la FGF23 más susceptible a la degradación por proteasa.

La proteólisis regulada de FGF23 puede contribuir a mantener los niveles de fosfato en el suero mediante la generación de más de un péptido cFGF23 carboxiterminal (cFGF23) en relación con la cantidad de iFGF23 (FGF23 intacto). El cFGF23 ahora se conoce que inhibe la acción de FGF23 por bloquear competitivamente la unión a FGFR y klotho.

A diferencia de los FGF parácrinos que requieren heparán sulfato para la activación del FGFR, FGF23 (y FGF19) se unen al sulfato de heparán con muy baja afinidad, y no es necesario para la transducción de señales. El FGF23 inhibe el transporte renal de fosfato mediante la activación de FGFR a través de un mecanismo que implica la forma transmembrana de α-klotho. El klotho sirve como un co-receptor esencial para la activación de FGFR y la transducción de la señalización de FGF23. El klotho escindido aumenta la formación de FGF23, mientras que el FGF23 disminuye la expresión del klotho transmembrana (Smith et al., 2012). Los FGFR son receptores TK que consisten en un dominio extracelular con asas similares a inmunoglobulinas y una región intracelular que alberga dominios TK (figura 48-4). La porción aminoterminal de FGF23 se une al FGFR, mientras que el segmento carboxiterminal se une a klotho. Este complejo ternario (FGFR, klotho y FGF23) luego se dimeriza, permitiendo la autofosforilación de TK intracelular a gran escala de FGFR. La señalización intracelular se logra principalmente a través de ERK y PLC.

Regulación de la secreción

El factor 23 de crecimiento de fibroblastos se libera del hueso a la circulación en respuesta a las elevaciones de fosfato sérico, la PTH y la 1,25 vitamina D. Se desconoce el mecanismo de medición que responde a estos cambios y controla la secreción de FGF23. La deficiencia de hierro también influye en los niveles de FGF23. El FGF23 normalmente es liberado en ambas formas como fragmentos de iFGF23 inactivos y como cFGF23. En individuos sanos, el hierro sérico bajo se asocia con niveles elevados de cFGF23, pero no con iFGF23. La relación de iFGF23: cFGF23 varía apreciablemente en los estados de enfermedad y en los trastornos heredados del metabolismo de FGF23 (Wolf y White, 2014).

Funciones fisiológicas y mecanismo de acción

Efectos en el riñón. El factor 23 de crecimiento de fibroblastos aumenta la excreción de fosfato y disminuye la formación de vitamina D. La acción fosfatúrica de FGF23 está mediada por FGFR1c y en menor grado por FGFR4 (Gattineni et al., 2014). El FGF23 y la PTH reducen el fosfato por mecanismos que involucran la endocitosis y la regulación negativa de NPT2a y NPT2C, los principales cotransportadores Na-fosfato que median la recuperación de fosfato desde el fluido tubular. Notablemente, a pesar de que FGF23 y PTH ejercen acciones inhibitorias paralelas sobre la excreción de fosfato, tienen efectos opuestos sobre el metabolismo de la vitamina D. La PTH estimula la formación de la forma activa de vitamina D, mientras que el FGF23 reduce los niveles de vitamina D al aumentar su metabolismo a formas inactivas.

La administración exógena de FGF23 reduce la síntesis de P_i sérico y de calcitriol. Aunque no se han desarrollado agentes clínicos basados en FGF23, los fragmentos bioactivos o los inhibidores de FGF23 pueden ser útiles para contrarrestar las acciones hiperfosfatémicas de la terapia con vitamina D. El nuevo anticuerpo monoclonal IgG humano KRN23 que se une e inhibe la actividad de FGF23, puede aumentar la reabsorción de P_i y las concentraciones séricas de P_i y calcitriol en pacientes con XLH (Carpenter et al., 2014; Imel et al., 2015).

El klotho soluble, un producto circulante de la escisión de klotho asociado a la membrana, cuando se administra a ratones aumenta los niveles séricos de FGF23 y reducen el contenido mineral óseo con un aumento concomitante en la incidencia de fractura (Smith et al., 2012). Estos hallazgos sugieren que un anticuerpo eliminador dirigido al fragmento klotho soluble podría proporcionar medios adicionales para reducir los niveles de FGF23 en pacientes con hiperparatiroidismo secundario o CKD-MBD.

Vitamina D

Química y variedades

La vitamina D es una hormona en lugar de una vitamina, y desempeña un papel activo en la homeostasis de Ca²⁺. Las acciones biológicas de la vitamina D están mediadas por el VDR, un receptor nuclear. Vitamina D es el nombre aplicado a dos sustancias relacionadas solubles en grasa, vitamina D₃ (colecalciferol) y vitamina D₂ (ergocalciferol). Estudios recientes mostraron claramente que la vitamina D₃ tiene una potencia alrededor de 10 veces mayor que la de la vitamina D₂. Es probable que esta diferencia sea atribuible a la más larga t_1/2 de la vitamina D₃ y a la menor afinidad de los metabolitos de vitamina D₂ por la proteína de unión a vitamina D (Jones et al., 2014), disipando la noción largamente sostenida de que no existen diferencias entre la vitamina D₂ y la vitamina D₃. La concentración total de 25-hidroxivitamina D (D₂ + D₃) en el suero actualmente se acepta como un parámetro clínico para evaluar el estado de la vitamina D y la adecuación funcional de los tratamientos con vitamina D.

La principal provitamina que se encuentra en los tejidos animales es el 7-dehidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar convierte el 7-dehidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D₃). El ergosterol, presente sólo en plantas y hongos, es la provitamina del ergocalciferol (vitamina D₂). La vitamina D₂ es el ingrediente activo de un número de preparaciones comerciales de vitaminas y se encuentra en el pan y la leche irradiados.

Requerimientos humanos y unidades

Aunque la luz solar proporciona un adecuado abastecimiento de vitamina D en el cinturón ecuatorial, en los climas templados la radiación solar insuficiente de la piel, especialmente en el invierno, puede necesitar usar suplementación dietética de vitamina D en los alimentos (Faurschou et al., 2012). Los niveles séricos de vitamina D varían ampliamente, quizás reflejando antecedentes genéticos, dieta, latitud, tiempo pasado al aire libre, tamaño corporal, etapa del desarrollo y estado de salud, así como niveles plasmáticos de proteína de unión a la vitamina D, una globulina α específica. Las acciones de la vitamina D pueden diferir con la expresión de los componentes de las vías sintéticas y de acción de la vitamina D. Otros factores que contribuyen al desarrollo de la deficiencia de vitamina D pueden incluir la disminución del consumo de alimentos fortificados con vitamina D debido a la preocupación por la ingesta de grasas y a la reducción de la ingesta de productos lácteos; una mayor prevalencia y duración de la lactancia materna exclusiva (la leche materna es una fuente deficiente de vitamina D); y el uso incrementado de pantallas solares y la disminución de la exposición al sol para reducir el riesgo de cáncer de piel y prevenir el envejecimiento prematuro por la exposición a la radiación ultravioleta. La cantidad recomendada de protector solar y SPF aconsejado por la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization) puede abolir la producción endógena de vitamina D (Faurschou et al., 2012). El Instituto de Medicina de Estados Unidos (The U.S. Institute of Medicine) sugiere lograr un nivel sérico de 25-OH vitamina D de 50 nmol/L (20 ng/mL). Las recomendaciones más recientes de la ingesta diaria de vitamina D y el calcio se muestran en la tabla 48-1.

Activación metabólica

La vitamina D requiere modificación para volverse biológicamente activa. El metabolito activo primario, 1α,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), es el producto de hidroxilaciones sucesivas (véase figura 48-5).

25-hidroxilación de la vitamina D

La hidroxilación inicial se produce en el hígado para generar 25-OH-colecalciferol (25-OHD₃ o calcifediol) y 25-OHD₂ (ergocalciferol), respectivamente. El 25-OHD₃ es la principal forma circulante de vitamina D₃; tiene una t_1/2 biológica de 19 días, y las concentraciones normales en estado estable son 15-50 ng/mL, mientras que el 25-OHD₂ tiene una t_1/2 de 13 días.

1α-hidroxilación de 25-OHD

Después de la producción en el hígado, el 25-OHD ingresa a la circulación y es transportado por la globulina fijadora de vitamina D. La activación final se produce principalmente en el riñón, donde la enzima 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en los túbulos proximales convierten el 25-OHD₃ a calcitriol. Este proceso está altamente regulado (figuras 48-3 y 48-5). La deficiencia dietética de vitamina D, calcio o fosfato estimula la 1α-hidroxilación de 25-OHD₃, aumentando la formación de 1,25(OH)₂D₃ biológicamente activo. Por el contrario, cuando las concentraciones de Ca²⁺ son elevadas, el 25-OHD₃ se inactiva mediante la 24-hidroxilación. Se producen reacciones similares con el 25-OHD₂ (ergocalciferol). El calcitriol controla la actividad de la 1α-hidroxilasa mediante un mecanismo de retroalimentación negativa que implica una acción directa sobre el riñón, así como la inhibición de la secreción de PTH. La t_1/2 en el plasma de calcitriol se estima en 3-5 días en humanos.

24-hidroxilación de calcitriol

La enzima 24-hidroxilasa de la 25(OH) vitamina D CYP24A1, cataliza varios pasos de degradación de 1,25(OH)₂D₃. La CYP24A1 está regulada positivamente por FGF23 y el calcitriol, y negativamente por la PTH.

Funciones fisiológicas y mecanismo de acción

El calcitriol aumenta la absorción y la retención de Ca²⁺ y el fosfato y de este modo ayuda a mantener concentraciones normales de Ca²⁺ y fosfato en el plasma. El calcitriol facilita la captación de Ca²⁺ y fosfato en el intestino delgado, interactúa con la PTH para mejorar su movilización ósea y disminuye su excreción renal. Las acciones del calcitriol están mediadas por el receptor nuclear VDR, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de esteroides y hormonas tiroideas. El calcitriol se une a los VDR citosólicos dentro de las células blanco; el complejo de la hormona-VDR se traslada al núcleo e interactúa con el DNA para modificar la transcripción genética. El calcitriol también ejerce efectos rápidos, no genómicos. Estas acciones también involucran el VDR, pero en un sitio alternativo donde el calcitriol se une en una configuración planar.

El calcio se absorbe predominantemente desde el duodeno. En ausencia de calcitriol, la absorción gastrointestinal de calcio es ineficiente e implica la difusión pasiva a través de una vía paracelular. La absorción de Ca²⁺ es potentemente aumentada por el calcitriol. Es probable que el calcitriol mejore los tres pasos involucrados en la absorción intestinal de Ca²⁺ (Kellett, 2011):

• entrada a través de membranas mucosas mediadas por TRPV6 y canales de Ca²⁺ Ca(v)1.3;

• difusión a través de los enterocitos.

• extrusión activa a través de las membranas plasmáticas serosas.

El calcitriol intensifica la síntesis de FGF23, calbindina-D_9K, calbindina-D_28K y la Ca²+ -ATPasa de la membrana plasmática de la serosa. La calbindina-D_9K intensifica la salida de Ca²⁺ por la acción de la Ca²⁺-ATP-asa; la función precisa de la cabildina-D_28k no se ha establecido.

La función principal del calcitriol es estimular la absorción intestinal de Ca²⁺, que a su vez promueve la mineralización ósea en forma indirecta. Por tanto, la PTH y el calcitriol actúan independientemente para mejorar la resorción ósea. Los osteoblastos, las células responsables de la formación de hueso, expresan VDR, y el calcitriol induce la generación de varias proteínas de osteoblastos, incluyendo la osteocalcina, una proteína dependiente de vitamina K que contiene residuos de ácido γ-carboxiglutámico, e IL-1, una linfoquina que promueve la resorción ósea. Por tanto, la visión actual es que el calcitriol es una hormona movilizadora del hueso, pero no una hormona formadora de hueso. En un escenario saludable, las actividades de los osteoblastos y osteoclastos están acopladas. La osteoporosis es una enfermedad en que este acoplamiento está alterado, la respuesta de los osteoblastos al calcitriol se ve afectada profundamente, predominando la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea excede la formación.

Otros efectos del calcitriol

Los efectos del calcitriol se extienden mucho más allá de la homeostasis del calcio. Los receptores de calcitriol se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. El calcitriol afecta la maduración y la diferenciación de las células mononucleares e influye en la producción de citoquinas y la función inmune. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis, pero promueve su diferenciación y se utiliza como tratamiento para la psoriasis en placas (véase capítulo 70).

Calcitonina

La calcitonina es una hormona hipocalcémica cuyas acciones generalmente se oponen a las de la PTH. Las células C parafoliculares de la tiroides producen y secretan calcitonina. La calcitonina es el péptido inhibidor más potente de la resorción ósea mediada por osteoclastos y ayuda a proteger el esqueleto durante los periodos de "estrés por calcio", como el crecimiento, el embarazo y la lactancia. La calcitonina actúa a través del CTR, un GPCR que se une a G_s y G_q.

Regulación de la secreción

La calcitonina es un péptido monocatenario de 32 aminoácidos con un puente disulfuro que une cys1 y cys7. Las concentraciones séricas de Ca²⁺ regulan la biosíntesis y la secreción de calcitonina. La secreción de calcitonina aumenta cuando el Ca²⁺ en suero es alto y disminuye cuando el Ca²⁺ en plasma es bajo. Por tanto, la secreción de PTH disminuye y la liberación de calcitonina incrementa a medida que aumentan las concentraciones séricas de calcio (figura 48-6). Las concentraciones circulantes de calcitonina son bajas, casi siempre menos de 15 y 10 pg/mL para hombres y mujeres, respectivamente. La t_1/2 de la calcitonina circulante es de más o menos 10 min. Los niveles anormalmente elevados de calcitonina son característicos de la hiperplasia de células C tiroideas y de MTC. El gen de calcitonina está localizado en el cromosoma humano 11p y contiene seis exones; el empalme diferencial de los exones conduce a la producción específica de tejido de calcitonina, katacalcina y CGRP.

El esqueleto es el soporte estructural primario para el cuerpo y proporciona un entorno protegido para la hematopoyesis. Contiene una gran matriz mineralizada y un compartimento celular altamente activo.

Masa ósea

La densidad mineral ósea y el riesgo de fractura en los últimos años de la vida reflejan el contenido máximo de minerales en el hueso presente en la maduración esquelética (masa ósea máxima) y la posterior tasa de pérdida ósea. Los mayores aumentos en la masa ósea, que representan alrededor del 60% de los niveles finales en adultos, ocurren durante la adolescencia, principalmente durante los años de mayor velocidad de crecimiento. La herencia explica gran parte de la variación en la adquisición de hueso; otros factores incluyen estrógenos y andrógenos circulantes, actividad física y calcio en la dieta. Los picos de masa ósea durante la tercera década permanecen estables hasta los 50 años, y luego disminuyen progresivamente. En las mujeres, la pérdida de estrógeno en la menopausia acelera la tasa de pérdida ósea. Los reguladores primarios de la masa ósea del adulto incluyen actividad física, estado endocrino reproductivo y consumo de calcio. El mantenimiento óptimo de la BMD requiere la suficiencia de estas tres áreas, y la deficiencia de una no se compensa con una atención excesiva hacia otra.

Remodelación ósea

Una vez que el nuevo hueso se deposita, está sujeto a un proceso continuo de descomposición y renovación llamado remodelación mediante el cual la masa ósea se ajusta durante toda la vida del adulto. La remodelación se lleva a cabo por innumerables unidades de remodelado óseo independientes en todo el esqueleto. En reacción a señales físicas o bioquímicas, el reclutamiento de las células precursoras de la médula hasta la superficie del hueso hace que se fusionen en los característicos osteoclastos multinucleados que reabsorben, o excavan una cavidad en el hueso. La producción de osteoclastos está regulada por citocinas derivadas de osteoblastos (p. ej., IL-1 e IL-6). Un mecanismo importante es RANK y su ligando natural, RANKL (previamente llamado factor de diferenciación de osteoclastos). Al unirse con RANK, RANKL induce la formación de osteoclastos (figura 48-7). El RANKL inicia la activación de osteoclastos maduros, así como la diferenciación de precursores de osteoclastos. Los osteoblastos producen OPG, que actúa como un ligando señuelo que inhibe la producción de osteoclastos compitiendo eficazmente con RANKL por la unión a RANK. En condiciones que favorecen el aumento de la resorción ósea, como la privación de estrógenos, se suprime OPG, RANKL se une a RANK y aumenta la producción de osteoclastos. Cuando se restablece la suficiencia de estrógenos, la OPG aumenta y compite eficazmente con RANKL para unirse a RANK.

La fase de reabsorción es seguida por la invasión de preosteoblastos en la base de la cavidad de reabsorción. Estas células se convierten en osteoblastos y elaboran nuevos constituyentes de la matriz ósea que ayudan a formar el osteoide. Una vez que el nuevo osteoide formado alcanza un espesor de aproximadamente 20 μM, comienza la mineralización. Un ciclo completo de remodelación normalmente requiere alrededor de 6 meses. Pequeños déficits óseos persisten al finalizar cada ciclo, lo que refleja una dinámica de remodelación ineficiente. Por tanto, la acumulación de déficits de remodelación durante toda la vida subyace al fenómeno de la pérdida ósea relacionada con la edad, un proceso que comienza poco después de que se detiene el crecimiento. Las alteraciones en la actividad de remodelación representan la vía final a través de la cual diversos estímulos, como la suficiencia dietética, el ejercicio, las hormonas y los fármacos, afectan el equilibrio óseo.

Metabolismo anormal del calcio

Hipercalcemia

La causa más frecuente de hipercalcemia en el medio extrahospitalario es el hiperparatiroidismo primario, que resulta de la hipersecreción de PTH por una o más glándulas paratiroideas. Los síntomas y signos de hiperparatiroidismo primario incluyen fatiga, agotamiento, debilidad, polidipsia, poliuria, dolor articular, dolores de huesos, estreñimiento, depresión, anorexia, náuseas, pirosis, nefrolitiasis y hematuria. Esta afección con frecuencia se acompaña de hipofosfatemia significativa, debido a los efectos de la PTH en la disminución de la reabsorción tubular renal de fosfato.

La hipercalcemia en pacientes hospitalizados generalmente es causada por una enfermedad maligna sistémica, con o sin metástasis ósea. La PTHrP es una proteína primitiva altamente conservada que puede expresarse anormalmente en el tejido maligno. La PTHrP interactúa con la PTHR en los tejidos blancos, causando hipercalcemia e hipofosfatemia observadas en la hipercalcemia humoral de malignidad (Grill et al., 1998). En algunos pacientes con linfomas, la hipercalcemia es el resultado de la sobreproducción de 1,25-dihidroxivitamina D por las células tumorales debido a la estimulación de 25 (OH) vitamina D-1α-hidroxilasa.

El exceso de vitamina D puede causar hipercalcemia si hay suficiente 25-OHD para estimular la hiperabsorción de Ca²⁺ por los intestinos, lo cual culmina en hipercalcemia y supresión de los niveles de PTH y 1,25-dihidroxivitamina D. La medición de 25-OHD es diagnóstica. Ocasionalmente, los pacientes con hipertiroidismo muestran hipercalcemia leve, presumiblemente debido al aumento del recambio óseo. La inmovilización puede causar hipercalcemia en los niños en fase de crecimiento y en adultos jóvenes, pero raramente causan hipercalcemia en personas mayores a menos que el recambio óseo se haya incrementado como en la enfermedad de Paget o hipertiroidismo. La hipercalcemia se observa a veces en la deficiencia de la corteza suprarrenal, como en la enfermedad de Addison, o después de la extirpación de un tumor adrenocortical hiperfuncional. La hipercalcemia ocurre después del trasplante renal debido al tejido paratiroideo hiperfuncionante persistente que resultó de la insuficiencia renal previa. Los análisis séricos para PTH, PTHrP y 25-OH- y 1,25-(OH)₂D permiten un diagnóstico preciso en la mayoría de los casos.

Hipocalcemia

La privación combinada de Ca²⁺ y vitamina D, como se observa en los estados de malabsorción, provoca hipocalcemia fácilmente. Cuando se produce por malabsorción, la hipocalcemia se acompaña de bajas concentraciones de fosfato, proteínas plasmáticas totales y magnesio. La hipocalcemia leve (es decir, Ca²⁺ sérico en el rango de 8-8.5 mg/dL [2-2.1 mM]) suele ser asintomática. Los pacientes presentan síntomas más intensos si la hipocalcemia se presenta de forma aguda.

Los síntomas de la hipocalcemia incluyen tetania y fenómenos relacionados como las parestesias, aumento de la excitabilidad neuromuscular, laringoespasmo, calambres musculares y convulsiones tónico-clónicas. En el hipoparatiroidismo crónico, ocurren cambios ectodérmicos (p. ej., que consisten en pérdida de cabello, uñas rotas y quebradizas, defectos del esmalte dental y cataratas). Los síntomas psiquiátricos como labilidad emocional, ansiedad, depresión y delirios a menudo están presentes. El hipoparatiroidismo suele ser una consecuencia frecuente de la cirugía tiroidea o del cuello, pero también puede deberse a trastornos genéticos o autoinmunes. El pseudohipoparatiroidismo es una familia de diversos trastornos hipocalcémicos e hiperfosfatémicos. El pseudohipoparatiroidismo resulta de la resistencia a la PTH; esta resistencia se debe a mutaciones en G_sα(GNAS1), que normalmente media la activación de adenililciclasa inducida por hormonas (Bastepe, 2008). Múltiples anomalías hormonales se han asociado con la mutación GNAS1, pero ninguna es tan grave como la respuesta deficiente a la PTH.

Metabolismo alterado del fosfato

La insuficiencia dietética rara vez provoca la depleción de fosfato. Sin embargo, el uso sostenido de antiácidos puede limitar gravemente la absorción de fosfato y producir una disminución clínica del fosfato, que se manifiesta como malestar general, debilidad muscular y osteomalacia (véase capítulo 49). La osteomalacia se caracteriza por matriz ósea hipomineralizada y puede producirse cuando la disminución de fosfato sostenida es causada por la inhibición de la absorción en el tracto GI (como con antiácidos que contienen aluminio) o por excreción renal en exceso debido a la acción de la PTH. La hiperfosfatemia ocurre comúnmente en CKD. El aumento del nivel de fosfato reduce la concentración sérica de Ca²⁺, que a su vez activa al CaSR de la glándula paratiroides, estimula la secreción de PTH y exacerba la hiperfosfatemia. El cinacalcet es un agonista de CaSR que suprime la secreción de PTH y ha sido aprobado como tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con CKD que se encuentran en régimen dialítico, para la hipercalcemia secundaria a cáncer de paratiroides y para el hiperparatiroidismo primario en pacientes incapaces de ser manejados quirúrgicamente.

KRN23, el anticuerpo humano monoclonal recombinante experimental contra FGF23 es extremadamente eficaz para corregir la hipofosfatemia asociada con XLH, la forma más común de raquitismo y osteomalacia hereditaria. La administración mensual proporciona una restauración del fosfato sérico por reducción de la excreción del fosfato urinario sin alterar los niveles séricos de la PTH o de calcio (Carpenter et al., 2014, Imel et al., 2015). A la KRN23 se le otorgó el estatus de medicamento huérfano para tratar XLH u otras condiciones hipofosfatémicas en la Unión Europea en 2014 pero aún no ha sido aprobada en Estados Unidos.

Trastornos de la vitamina D

Hipervitaminosis D

La administración intensa o a largo plazo de cantidades excesivas de vitamina D, o una mayor reactividad a cantidades normales, conduce a perturbaciones en el metabolismo del calcio. En los adultos, la hipervitaminosis D resulta del tratamiento excesivo del hipoparatiroidismo y el uso de dosis excesivas de moda. La cantidad de vitamina D necesaria para causar hipervitaminosis varía ampliamente. Como una aproximación al asunto, la ingestión diaria continua de 50 000 unidades, o más, puede resultar en envenenamiento. Los signos y síntomas iniciales de la toxicidad de la vitamina D están relacionados con la hipercalcemia.

Deficiencia de vitamina D

La deficiencia de vitamina D produce una absorción inadecuada de Ca²⁺ y fosfato. La disminución resultante de la concentración plasmática de Ca²⁺ estimula la secreción de PTH, que actúa para restaurar el Ca²⁺ en el plasma a expensas del hueso. El FGF23 aumenta también. Las concentraciones plasmáticas de fosfato permanecen subnormales debido al efecto fosfatúrico del aumento de PTH circulante y FGF23. En los niños, el resultado es una falla en la mineralización de la matriz ósea y cartilaginosa causando el defecto en el crecimiento conocido como raquitismo. En los adultos, la deficiencia de vitamina D produce osteomalacia, una enfermedad caracterizada por la acumulación generalizada de matriz ósea desmineralizada. La debilidad muscular, particularmente en grandes músculos proximales, es típica y pudiera reflejar tanto la hipofosfatemia como una acción inadecuada de la vitamina D en los músculos. Las graves deformidades del hueso sólo ocurren en etapas avanzadas de la enfermedad. Las concentraciones circulantes de 25-OHD inferiores a 8 ng/mL son altamente predictivas de osteomalacia.

Raquitismo metabólico y osteomalacia

Los trastornos del raquitismo metabólico y la osteomalacia se caracterizan por anomalías en la síntesis o respuesta del calcitriol. Las variantes incluyen lo siguiente:

• Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D: Por lo general, este es un trastorno ligado a X (XLH) del metabolismo del calcio y el fosfato. Los pacientes experimentan mejoría clínica cuando se tratan con grandes dosis de vitamina D, generalmente en combinación con fosfato inorgánico.

• Raquitismo dependiente de la vitamina D, llamado VDDR-1 o PDDR: Ésta es una enfermedad autosómica recesiva causada por un error innato del metabolismo de la vitamina D que incluye la conversión defectuosa de 25-OHD en calcitriol debido a mutaciones en CYP1α (1α-hidroxilasa).

• El HVDDR, también llamado raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II: Se trata de un trastorno recesivo autosómico que se caracteriza por hipocalcemia, osteomalacia, raquitismo y alopecia total. Múltiples mutaciones heterogéneas del VDR causan esta variante.

• El CKD-MBD (raquitismo renal): Se refiere a la morfología ósea desordenada que acompaña a la CKD. La variante se caracteriza por anormalidades del recambio óseo, mineralización, volumen, crecimiento lineal o fuerza ósea, así como defectos subyacentes de minerales iónicos, PTH o metabolismo de la vitamina D.

Osteoporosis

La osteoporosis es una condición de baja masa ósea y alteración microarquitectural que origina fracturas con un trauma mínimo. Muchas mujeres (30 al 50%) y hombres (15 al 30%) tienen fracturas relacionadas con la osteoporosis. Los sitios característicos de la fractura incluyen cuerpos vertebrales, el radio distal y el fémur proximal, pero los individuos osteoporóticos tienen fragilidad esquelética generalizada y son comunes las fracturas en sitios tales como las costillas y los huesos largos. Los riesgos de fracturas se incrementan exponencialmente con la edad y las fracturas de la columna y la cadera se asocian con una supervivencia reducida.

La osteoporosis puede ser categorizada como primaria o secundaria. La osteoporosis primaria representa dos condiciones diferentes: osteoporosis tipo I, caracterizada por la pérdida de hueso trabecular debido a la falta de estrógenos en la menopausia y la osteoporosis tipo II, caracterizada por la pérdida de hueso cortical y trabecular en los hombres y las mujeres debido a la ineficiencia en el remodelado durante largo tiempo, la dieta inadecuada y activación del eje paratiroideo con la edad. La osteoporosis secundaria es debido a enfermedades sistémicas y al uso crónico de medicamentos como los glucocorticoides o fenitoína. Los enfoques más exitosos para la osteoporosis secundaria son la erradicación inmediata de la causa subyacente y la interrupción del fármaco. Ya sea primaria o secundaria, la osteoporosis se asocia con la remodelación ósea desordenada, por lo que las mismas terapias se pueden utilizar en ambas condiciones.

Enfermedad de Paget

La enfermedad de Paget se caracteriza por la existencia de sitios únicos o múltiples de remodelado óseo desordenados. Afecta hasta 2 a 3% de la población mayor de 60 años de edad. La anomalía patológica primaria es una reabsorción ósea incrementada seguida por una formación ósea exuberante. Sin embargo, la estructura ósea recién formada es desorganizada y de pobre calidad, resultando en un encorvamiento característico, fracturas por estrés y artritis de las articulaciones adjuntas. La estructura ósea alterada puede producir problemas secundarios, tales como sordera, compresión de la médula espinal, insuficiencia cardiaca con gasto aumentado y dolor. La degeneración maligna a sarcoma osteogénico es una complicación rara pero letal de la enfermedad de Paget.

Enfermedad renal crónica-enfermedad ósea mineral

La enfermedad ósea es una consecuencia frecuente de la CDK y el tratamiento de diálisis. Desde el punto de vista anatomopatológico, las lesiones son típicas del hiperparatiroidismo (osteítis fibrosa), la deficiencia de vitamina D (osteomalacia) o una combinación de ambas. La fisiopatología subyacente refleja un aumento del fosfato sérico y una disminución del calcio, que conduce a la pérdida de hueso.

Hipercalcemia

La hipercalcemia puede ser potencialmente mortal. Dichos pacientes suelen estar gravemente deshidratados porque la hipercalcemia compromete los mecanismos de concentración renal. Por tanto, la reanimación líquida con grandes volúmenes de solución salina isotónica debe ser temprana y agresiva (6-8 L/d). Los agentes que aumentan la excreción de Ca²⁺, como los diuréticos de asa (véase capítulo 25), pueden ayudar a contrarrestar el efecto de la expansión del volumen plasmático mediante solución salina, pero están contraindicados hasta que el volumen se reponga.

Los corticosteroides administrados en dosis altas (p. ej., 40-80 mg/d de prednisona) pueden ser útiles cuando la hipercalcemia es consecuencia de sarcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D (véase capítulo 46). La respuesta a la terapia con esteroides es lenta; se puede requerir de 1 a 2 semanas antes de que la concentración plasmática de Ca²⁺ disminuya. La calcitonina puede ser útil para controlar la hipercalcemia. La reducción de Ca²⁺ puede ser rápida, aunque el "escape" de la hormona a menudo ocurre dentro de varios días. La dosis inicial recomendada es de 4 unidades/kg de peso corporal administradas por vía subcutánea cada 12 horas; si no hay respuesta dentro de 1-2 días, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 8 unidades/kg cada 12 h. Si la respuesta después de 2 días es aún más insatisfactoria, la dosis puede aumentarse a un máximo de 8 unidades/kg cada 6 h. La calcitonina puede reducir el calcio sérico en 1-2 mg/dL.

Los bifosfonatos intravenosos (pamidronato, zoledronato) han demostrado ser muy efectivos en el tratamiento de la hipercalcemia (véase más material para la discusión de los bisfosfonatos). Estos agentes inhiben potentemente la resorción ósea osteoclástica. El pamidronato se administra como una infusión intravenosa de 60 a 90 mg durante 4 a 24 h. Con el pamidronato, la resolución de la hipercalcemia ocurre luego de varios días, y generalmente dura varias semanas. El zoledronato en gran medida ha superado el pamidronato debido a su más rápida normalización del Ca²⁺ sérico y acción más prolongada.

La plicamicina (mitramicina, discontinuada en Estados Unidos) es un antibiótico citotóxico que disminuye niveles de Ca²⁺ en el plasma mediante la inhibición de la resorción ósea. La reducción de las concentraciones de Ca²⁺ en plasma se produce dentro de 24-48 horas cuando se da una dosis relativamente baja de este agente (15-25 μg/kg de peso corporal) para minimizar la alta toxicidad sistémica del fármaco; de hecho, su toxicidad generalmente descarta su uso.

Una vez que la crisis de hipercalcemia se ha resuelto o en pacientes con elevaciones de calcio moderada se inicia la terapia de larga duración. La paratiroidectomía sigue siendo el único tratamiento definitivo del hiperparatiroidismo primario. Como se describe en este capítulo, el mimético de calcio que estimula el CaSR es una opción terapéutica efectiva para el hiperparatiroidismo. La terapia de la hipercalcemia maligna está idealmente dirigida al cáncer subyacente. Cuando esto no es posible, los bisfosfonatos parenterales a menudo mantendrán los niveles de Ca²⁺ dentro de un rango aceptable.

Hipocalcemia y otros usos terapéuticos del calcio

El calcio se usa en el tratamiento de la deficiencia de calcio y como suplemento dietético. El hipoparatiroidismo se trata principalmente con vitamina D y diversas sales de calcio. El cloruro de calcio (CaCl₂·2H₂O) contiene 27% de Ca²⁺; es valioso en el tratamiento de la tetania hipocalcémica y el laringoespasmo. La sal se administra por vía intravenosa y nunca debe inyectarse en los tejidos. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan de vasodilatación periférica y una sensación ardorosa de la piel. La preparación intravenosa habitual es una solución al 10% (equivalente a 1.36 mEq de Ca²⁺/mL). La velocidad de inyección debe ser lenta (no más de 1 mL/min) para evitar arritmias cardiacas a partir de una alta concentración de Ca²⁺. La inyección puede inducir una caída moderada de la presión sanguínea debida a vasodilatación.

La inyección de gluceptato de calcio (una solución al 22%, 18 mg o 0.9 mEq de Ca²⁺/mL, no disponible en Estados Unidos) se administra por vía intravenosa a una dosis de 5 a 20 mL para el tratamiento de la tetania hipocalcémica grave. La administración de gluconato de calcio (una solución al 10%, 9.3 mg de Ca²⁺/mL) se administra por vía intravenosa en el tratamiento de elección para la tetania hipocalcémica grave. Los pacientes con hipocalcemia moderada a grave generalmente se tratan mediante infusión intravenosa de gluconato de calcio a una dosis de 10-15 mg de Ca²⁺/kg de peso corporal durante 4-6 h. Debido a que el vial habitual es de 10 mL de una solución al 10% contiene sólo 93 mg de Ca²⁺, se necesitan muchos viales. El tratamiento con Ca²⁺ intravenoso, administrado como gluconato de calcio (10-30 mL de una solución al 10%), también puede salvar vidas en pacientes con hipercalemia extrema (K⁺ sérico >7 mEq/L).

Los usos adicionales aprobados por la FDA para administración intravenosa Ca²⁺ incluyen el tratamiento del envenenamiento por picadura de la araña viuda negra y el tratamiento de la toxicidad de magnesio. La vía intramuscular no se puede utilizar debido a la formación de abscesos en el sitio de la inyección.

Para el control de los síntomas hipocalcémicos leves, la medicación oral es suficiente, con frecuencia en combinación con vitamina D o uno de sus metabolitos activos. El carbonato de calcio es relativamente barato y bien tolerado, por lo que se prescribe con mayor asiduidad. El carbonato de calcio y el acetato de calcio se utilizan para restringir la absorción de fosfato en pacientes con CDK y absorción de oxalato en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Vitamina D

La fisiología y el mecanismo de acción correspondiente de la vitamina D se describió anteriormente en este capítulo.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

La vitamina D se absorbe del intestino delgado. La bilis es esencial para la absorción adecuada de esta vitamina y también es la ruta principal de excreción de la misma. Los pacientes que tienen cirugía de derivación intestinal o inflamación del intestino delgado pueden no absorber la vitamina D lo suficiente para mantener los niveles normales; la disfunción hepática o biliar también puede afectar seriamente la absorción. La vitamina D absorbida circula en la sangre en asociación con la proteína de unión a la vitamina D, la cual desaparece del plasma con una t_1/2 de 20-30 h, pero se almacena en depósitos de grasa durante periodos prolongados.

Usos terapéuticos para la vitamina D

Los principales usos terapéuticos de la vitamina D son los siguientes:

• Profilaxis y cura del raquitismo nutricional.

• Tratamiento del raquitismo metabólico y la osteomalacia, especialmente en entorno de CKD.

• Tratamiento del hipoparatiroidismo.

• Prevención y tratamiento de la osteoporosis.

• Suplementos dietéticos.

Raquitismo nutricional

El raquitismo nutricional es el resultado de una exposición inadecuada a la luz solar o a una deficiencia dietética de la vitamina D. La incidencia de esta condición en Estados Unidos ahora está aumentando. Los bebés y niños que reciben cantidades adecuadas de vitamina D de los alimentos fortificados no la requieren de manera adicional; sin embargo, los bebés alimentados con leche materna o aquellos alimentados con la fórmula sin fortificar deben recibir 400 unidades de vitamina D al día como suplemento (véase tabla 48-1) (Wagner et al., 2008), generalmente administradas con la vitamina A, para cuyo propósito una cantidad de preparaciones balanceadas con vitamina A y D están disponibles. Debido a que el feto adquiere más del 85% de sus reservas de calcio durante el tercer trimestre, los bebés prematuros son particularmente propensos al raquitismo y pueden requerir suplementos de vitamina D. El tratamiento del raquitismo completamente desarrollado requiere una dosis mayor de vitamina D que la profiláctica. Mil unidades diarias normalizarán las concentraciones plasmáticas de Ca²⁺ y fosfato en aproximadamente 10 días, con evidencia radiográfica de curación en aproximadamente 3 semanas. Sin embargo, a menudo se prescribe una dosis mayor de 3 000 a 4 000 unidades al día para una curación más rápida, especialmente cuando el raquitismo torácico grave compromete la respiración.

Tratamiento de osteomalacia y CKD-MBD

La osteomalacia, que se distingue por la desmineralización de la matriz ósea, ocurre comúnmente durante el agotamiento sostenido de fosfato. Los pacientes con CSK tienen riesgo de desarrollar osteomalacia, pero también producen una enfermedad ósea compleja llamada CKD-MBD, conocida anteriormente como osteodistrofia renal. En este contexto, el metabolismo óseo es estimulado por un aumento en la PTH y por un retraso en la mineralización ósea que se debe a la disminución de la síntesis renal de calcitriol. En la CKD-MBD, la baja BMD puede estar acompañada de lesiones óseas de alto recambio, que se observan típicamente en pacientes con hiperparatiroidismo incontrolado o por una baja actividad de remodelado óseo observada en pacientes con enfermedad ósea adinámica.

El abordaje terapéutico del paciente con CKD-MBD depende de su manifestación esquelética. En la enfermedad de alto recambio (hiperparatiroidismo) o mixta de alto recambio con mineralización deficiente, se recomienda la restricción de fosfato en la dieta, generalmente en combinación con un quelante de fosfato. La administración de quelantes de fosfato que contienen calcio junto con calcitriol puede contribuir a la sobresupresión de la secreción de PTH y, de manera similar, a una enfermedad ósea adinámica. El aumento de la carga de calcio de los quelantes de fosfato basados en calcio probablemente contribuya a un incremento de la incidencia de calcificación vascular en pacientes con CDK.

Los quelantes de fósforo que no contienen calcio son alternativas altamente efectivas a los agentes basados en calcio tradicionales. El hidrocloruro de sevelamer es un polímero no absorbible que actúa como un intercambiador de aniones no selectivo. El fármaco es modestamente soluble en agua y sólo se absorben trazas del tracto GI. El sevelamer no sólo reduce las concentraciones séricas de fosfato en pacientes en hemodiálisis, sino también se une a los ácidos biliares y, en menor medida, al colesterol de lipoproteínas de baja densidad y las vitaminas liposolubles. Los efectos secundarios de hidrocloruro de sevelamer incluyen vómitos, náuseas, diarrea, dispepsia y acidosis metabólica.

El carbonato de sevelamer es equivalente al hidrocloruro de sevelamer en términos de seguridad y tolerabilidad, con una menor probabilidad de inducir acidosis metabólica. El carbonato de lantano es un catión trivalente poco permeable que es altamente eficaz en el tratamiento de la hiperfosfatemia asociada con CKD-MBD, pero se asocia con efectos secundarios GI.

Más recientemente, la FDA aprobó dos nuevos quelantes de fosfato a base de hierro. El oxihidróxido sucroférrico es un compuesto de hierro polinuclear (III)–oxihidróxido que une el fosfato por intercambio de ligandos. El fármaco muestra una eficacia similar a la de control de fosfato como sevelamer con una carga de píldoras diaria inferior. El citrato férrico también muestra una eficacia comparable para controlar el fosfato similar a sevelamer y al acetato de calcio. Además, el citrato férrico suministra una cantidad significativa de hierro, dando como resultado el aumento en los parámetros eritropoyéticos y la posibilidad de sobrecarga de hierro con la dosificación crónica. La diarrea es un efecto secundario común de ambos aglutinantes de fosfato a base de hierro (Shah et al., 2015).

La niacina y el ácido nicotínico reducen el fosfato sérico y se han propuesto como alternativas al uso de sevelamer. Estudios recientes sugieren que la niacina de liberación prolongada no mejora los resultados cardiovasculares y se asocia con una mayor mortalidad por todas las causas. La comparación directa de ácido nicotínico y sevelamer en pacientes con CDK mostró que mientras el ácido nicotínico reducía la hiperfosfatemia, el sevelamer exhibía una mayor eficacia en el control de la hiperfosfatemia así como en el producto Ca · P (Ahmadi et al., 2012, Kalil et al., 2015).

Hipoparatiroidismo

La vitamina D y sus análogos son el pilar de la terapia del hipoparatiroidismo. La DHT, una forma reducida de vitamina D₂, tiene un inicio más rápido, una duración de acción más corta y un mayor efecto sobre la movilización ósea que lo que lo hace la vitamina D y ha sido tradicionalmente un agente preferido; sin embargo, no está ya mas disponible en Estados Unidos. Aunque la mayoría de los pacientes con hipoparatiroidismo responden a cualquier forma de vitamina D, el calcitriol se puede preferir para el tratamiento temporal de la hipocalcemia mientras se esperan los efectos de una forma de acción más lenta de la vitamina D.

Prevención y tratamiento de la osteoporosis

Se describe adicionalmente separado en el capítulo.

Complementación dietética

Véase la tabla 48-1.

Efectos adversos de la terapia con vitamina D

La toxicidad primaria asociada con el calcitriol refleja sus efectos potentes para incrementar la absorción intestinal de Ca²⁺ y fosfato, junto con el potencial de movilizar Ca²⁺ y fosfato óseos. La hipercalcemia, con o sin hiperfosfatemia, comúnmente complica el tratamiento con calcitriol y puede limitar su uso en dosis que supriman de manera efectiva la secreción de PTH. Los análogos de vitamina D no-calcémicos proporcionan intervenciones alternativas, aunque no eliminan la necesidad de monitorizar las concentraciones séricas de Ca²⁺ y fósforo. La hipervitaminosis D se trata mediante la retirada inmediata de la vitamina, una dieta baja en calcio, la administración de glucocorticoides y un soporte fluido vigoroso; la diuresis salina forzada con diuréticos de asa también es útil. Con este régimen, la concentración plasmática de Ca²⁺ cae a la normalidad, y el Ca²⁺ en el tejido blando tiende a movilizarse. Una mejoría notable se produce en la función renal a menos que el daño renal sea grave.

Análogos disponibles de vitamina D

El colecalciferol (vitamina D₃) y el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) están disponibles para administración oral o inyección. Varios derivados de la vitamina D también se usan terapéuticamente.

El doxercalciferol (1α-hidroxivitamina D₂), un profármaco que primero debe ser activado por la 25-hidroxilación hepática, está aprobado para su uso en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. La DHT es una forma reducida de vitamina D₂. En el hígado, la DHT se convierte a su forma activa, 25-OH dihidrotaquiesterol. La DHT es efectiva en la movilización de minerales óseos a altas dosis; por tanto, puede usarse para mantener el Ca²⁺ plasmático en el hipoparatiroidismo. La DHT se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y aumenta al máximo la concentración sérica de Ca²⁺ después de dos semanas de administración diaria. Los efectos hipocalcémicos generalmente persisten durante dos semanas, pero pueden alargarse al doble. La DHT (no comercializado en Estados Unidos). está disponible para la administración oral en dosis que varían de 0.2 a 1 mg/d (media 0.6 mg/d).

El ergocalciferol (calciferol) es la vitamina D₂. Está disponible para administración oral. El ergocalciferol está indicado para la prevención de la deficiencia de vitamina D y el tratamiento de la hipofosfatemia familiar, hipoparatiroidismo y raquitismo tipo II resistente a la vitamina D, típicamente, en dosis de 50 000 a 200 000 unidades/d en conjunción con suplementos de calcio. La 1α-hidroxicolecalciferol (1-OHD₃, alfacalcidol) es un derivado de vitamina D₃ sintético que está ya hidroxilado en la posición 1α y es rápidamente hidroxilado por 25-hidroxilasa para formar 1,25-(OH)₂D₃. Es equivalente al calcitriol en ensayos para la estimulación de la absorción intestinal de Ca²⁺ y mineralización ósea; no requiere activación renal. Está disponible en Estados Unidos con fines experimentales.

Análogos del calcitriol

Varios análogos de la vitamina D suprimen la secreción de la PTH por las glándulas paratiroideas, pero tienen una actividad hipercalcémica menor o insignificante. Ellos, por tanto, ofrecen un medio más seguro y más efectivo para controlar el hiperparatiroidismo secundario.

Calcipotrieno (calcipotriol). El calcipotriol es un derivado sintético del calcitriol con una cadena lateral modificada. El calcipotriol tiene menos del 1% de la actividad del calcitriol en la regulación del metabolismo de Ca²⁺. El calcipotriol ha sido estudiado ampliamente como tratamiento de la psoriasis y está disponible para uso tópico (véase capítulo 70).

Paricalcitol. El paricalcitol (1,25-dihidroxi-19-norvitamina D₂) es un derivado de calcitriol sintético que carece de C19 exocíclico y tiene una cadena lateral de vitamina D₂ en lugar de vitamina D₃. Reduce los niveles de PTH sin producir hipercalcemia ni alterar el fósforo sérico (Mazzaferro et al., 2014). El paricalcitol por vía oral o intravenosa está aprobado por la FDA para tratar el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con CKD.

Maxicalcitol. Conocido diversamente como la 1,25-dihidroxi-22-oxavitamina D₃ OCT y 22-oxacalcitriol, el maxicalcitol difiere del calcitriol sólo en la sustitución de C-22 con un átomo de O. El oxacalcitriol tiene una baja afinidad por la proteína fijadora de vitamina D; por tanto, una mayor cantidad del fármaco circula en forma libre (no ligada) y se metaboliza más rápidamente que el calcitriol, con una consecuente t_1/2 más corta. El oxacalcitriol es un potente supresor de la expresión génica de la PTH y muestra una actividad muy limitada en el intestino y el hueso. Es un compuesto útil en pacientes con sobreproducción de PTH en CKD. El oxacalcitriol no está disponible en Estados Unidos.

Calcitonina

Mecanismo de acción

El CTR, un GPCR que se une a múltiples proteínas G, media las acciones de calcitonina. Los efectos hipocalcémicos e hipofosfatémicos de la calcitonina son causados predominantemente por la inhibición directa de la resorción ósea osteoclástica (Henriksen et al., 2010). La familia de péptidos de calcitonina también incluye CGRP, el péptido estrechamente relacionado adrenomedulina, intermedina y amilina. El CGRP y adrenomedulina son potentes vasodilatadores endógenos.

Uso diagnóstico

La calcitonina es un marcador sensible y específico para la presencia de MTC, una malignidad neuroendocrina que se origina en las células C parafoliculares de la tiroides.

Uso terapéutico

La calcitonina reduce las concentraciones plasmáticas de Ca²⁺ y fosfato en pacientes con hipercalcemia. La calcitonina se administra por inyección o espray nasal. Aunque la calcitonina es eficaz hasta seis horas en el tratamiento inicial de la hipercalcemia, los pacientes se vuelven refractarios después de unos días. Es probable que esto se deba a una regulación negativa del receptor (Henriksen et al., 2010). El uso de la calcitonina no sustituye a la reanimación agresiva con líquidos, y los bifosfonatos son los agentes preferidos. La calcitonina es efectiva en los trastornos de la remodelación esquelética incrementada, como la enfermedad de Paget, y en algunos pacientes con osteoporosis. Para la enfermedad de Paget, la calcitonina se administra por inyección subcutánea porque la administración intranasal es relativamente ineficaz debido a la limitada biodisponibilidad. Después de la terapia inicial a 100 unidades/día, la dosis generalmente se reduce a 50 unidades tres veces por semana. Los efectos secundarios de la calcitonina incluyen náuseas, edema de las manos, urticaria y, rara vez, cólicos intestinales. También se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

Bisfosfonatos

Química

Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato que contienen dos grupos fosfonato unidos a un carbono geminal (central) que reemplaza el oxígeno en el pirofosfato (figura 48-8). Estos agentes forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes divalentes tales como Ca²⁺ y tienen una gran afinidad por el hueso, centrándose específicamente en las superficies óseas sometidas a remodelación. Los bisfosfonatos de primera generación (medronato, clodronato y etidronato) contienen cadenas laterales mínimamente modificadas o poseen un grupo clorofenol (tiludronato) y son los agentes menos potentes. Los aminobifosfonatos de segunda generación (p. ej., alendronato y pamidronato) contienen un grupo de nitrógeno en la cadena lateral y son de 10 a 100 veces más potentes que los compuestos de primera generación. Los bisfosfonatos de tercera generación (p. ej., risedronato y zoledronato) contienen un átomo de nitrógeno dentro de un anillo heterocíclico y son hasta 10 000 veces más potentes que los agentes de primera generación (Ebetino et al., 2011).

Mecanismo de acción

Los bisfosfonatos actúan por inhibición directa de la resorción ósea. Los bisfosfonatos se concentran en los sitios de remodelación activa, permanecen en la matriz hasta que se remodela el hueso, y luego se liberan en el ambiente ácido de las lagunas de reabsorción e inducen apoptosis en los osteoclastos. Aunque los bisfosfonatos previenen la disolución de la hidroxiapatita, su acción contra la resorción se debe a los efectos inhibidores directos sobre los osteoclastos más que a los efectos estrictamente fisioquímicos (Cremers y Papapoulos, 2011). La actividad antirresortiva aparentemente involucra dos mecanismos principales: apoptosis de osteoclastos y la inhibición de los componentes de la vía biosintética del colesterol

ADME

Todos los bisfosfonatos orales se absorben poco del intestino. Tienen una biodisponibilidad notablemente limitada (<1% [alendronato, risedronato] a 6% [etidronato, tiludronato]), que se reduce aún más con alimentos y medicamentos que contienen cationes divalentes, como suplementos de calcio, antiácidos e hierro. Por tanto, estos medicamentos deben tomarse con un vaso lleno de agua seguido de una noche de ayuno y al menos 30 minutos antes del desayuno. Los bisfosfonatos se distribuyen extensamente en el hueso, experimentan una depuración hepática insignificante y se excretan sin cambios en los riñones. La excreción renal de bisfosfonatos disminuye proporcionalmente con la función renal, y no se recomiendan para pacientes con una eliminación de creatinina de menos de 30 mL/min (Cremers y Papapoulos, 2011; Ott, 2015).

Usos terapéuticos

Los bisfosfonatos se usan ampliamente en las condiciones de resorción ósea mediada por osteoclastos, incluida la enfermedad de Paget, la osteólisis asociada a tumores y la hipercalcemia. En particular, se centra en el papel de los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis, incluida la osteoporosis posmenopáusica y la osteoporosis inducida por esteroides. Los ensayos clínicos muestran que el tratamiento se asocia con un incremento de la BMD y protección contra las fracturas. Los bisfosfonatos también pueden tener una acción antitumoral directa al inhibir la activación de oncogenes a través de sus efectos antiangiogénicos. Los ensayos clínicos aleatorizados de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama sugieren que estos agentes retrasan o previenen el desarrollo de metástasis como un componente de la terapia adyuvante endocrina (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative, 2015). Los bisfosfonatos orales no se han usado ampliamente en niños o adolescentes debido a la incertidumbre de los efectos a largo plazo de los bisfosfonatos en el esqueleto en crecimiento.

Efectos adversos

Los bisfosfonatos orales pueden causar pirosis, irritación esofágica o esofagitis. Otros efectos secundarios gastrointestinales incluyen dolor abdominal y diarrea. Los síntomas a menudo disminuyen cuando los pacientes toman el medicamento después de pasar la noche en ayuno con agua de la llave o filtrada (no agua mineral), y permanecen en posición vertical. Los pacientes con enfermedad GI superior activa no deben recibir bisfosfonatos orales. La infusión parenteral inicial de pamidronato puede provocar enrojecimiento de la piel, síntomas similares a la gripe, dolores musculares y articulares, náuseas y vómitos, malestar abdominal y diarrea (o estreñimiento) pero principalmente cuando se administra en concentraciones más altas o a velocidades más rápidas que las recomendadas. Estos síntomas son de corta duración y generalmente no se repiten con administraciones posteriores.

El zoledronato puede causar hipocalcemia grave y se ha asociado con toxicidad renal, deterioro de la función renal y potencial enfermedad renal. La infusión de zoledronato, 4 mg, debe realizarse al menos en 15 min; los pacientes deben tener parámetros clínicos y de laboratorios de la función renal normales evaluados antes del tratamiento y periódicamente después para monitorizar el deterioro de la función renal. El uso del bisfosfonato está asociado con la osteonecrosis de la mandíbula (un raro evento, con una incidencia de ∼2 en 100 000 pacientes al año en el cual el papel causal preciso de los bisfosfonatos no se ha dilucidado), así como las fracturas por estrés en la corteza lateral de la diáfisis femoral (por lo común asociado con alendronato y raramente con zoledronato, Reid, 2015).

Bisfosfonatos disponibles

El etidronato de sodio se usa para el tratamiento de la enfermedad de Paget y puede ser usado de manera parenteral para tratar la hipercalcemia (aunque ampliamente sustituido para su uso por amidronato y zoledronato). El pamidronato (disponible en Estados Unidos sólo para administración parenteral) está aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia asociada con enfermedades malignas y la enfermedad de Paget y para la prevención de la pérdida ósea en el cáncer de mama y el mieloma múltiple; también es efectivo en otros desórdenes esqueléticos. Para el tratamiento de la hipercalcemia, el pamidronato puede administrarse como una infusión intravenosa de 60 a 90 mg durante 2 a 24 h.

Se han aprobado varios bisfosfonatos más nuevos para el tratamiento de la enfermedad de Paget. Éstos incluyen tiludronato, alendronato y risedronato. La dosificación estándar de tiludronato es de 400 mg/d por vía oral durante 3 meses. El tiludronato en las dosis recomendadas no interfiere con la mineralización ósea, a diferencia del etidronato. El zoledronato está aprobado para tratar la enfermedad de Paget; como una infusión única de 5 mg, el zoledronato reduce los marcadores de recambio óseo durante 6 meses sin pérdida de efecto terapéutico. El zoledronato se usa ampliamente para la prevención de la osteoporosis en pacientes con cáncer de próstata y cáncer de mama que reciben terapia hormonal. Reduce las fracturas vertebrales y no vertebrales. Está disponible una formulación de 4 mg para el tratamiento intravenoso de la hipercalcemia de las enfermedades malignas, mieloma múltiple o metástasis ósea como resultado de tumores sólidos. El potente bisfosfonato ibandronato está aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. La dosis oral recomendada es de 2.5 mg al día o 150 mg una vez al mes.

Para los pacientes en quienes los bisfosfonatos orales provocan malestar esofágico intenso, el zoledronato por vía intravenosa y el ibandronato ofrecen protección esquelética sin causar efectos gastrointestinales adversos. Para el tratamiento de la osteoporosis, el ibandronato (3 mg) se administra por vía intravenosa cada 3 meses. El zoledronato es el primer bisfosfonato aprobado para el tratamiento intravenoso una vez al año de la osteoporosis (5 mg al año).

Hormona paratiroidea

La administración continua de PTH o sus concentraciones circulantes altas alcanzadas en el hiperparatiroidismo primario causan desmineralización ósea y osteopenia. Sin embargo, la administración intermitente de PTH promueve el crecimiento óseo. Aunque el hipoparatiroidismo fue la última de las enfermedades clásicas de deficiencia endocrina en tener la hormona deficitaria disponible al tratamiento, ahora los análogos de PTH están disponibles para estos pacientes.

Química

Como se describió anteriormente, la PTH es un polipéptido de cadena simple de 84 aminoácidos con una masa molecular de alrededor de 9 500 Da. La actividad biológica clásica de la PTH está asociada con la porción N-terminal del péptido; los residuos 1-27 son necesarios para la unión óptima a PTHR y actividad de la hormona. Los análogos de PTH disponibles en la actualidad incluyen a la teriparatida, un fragmento de PTH de 34 aminoácidos N-terminal sintético [hPTH (1-34)]; una réplica completa de PTH endógena, recombinante humana de PTH que consta de 84 aminoácidos [rhPTH (1-84)] (Kim y Keating, 2015); y la abaloparatida, un análogo de 34 aminoácidos sintético recientemente aprobado de la PTHrP, hPTHrP humana (1-34).

Mecanismo de acción

Las funciones fisiológicas y el mecanismo de acción de la PTH se describieron anteriormente en el capítulo.

ADME

Estos agentes son péptidos y se administran por inyección subcutánea (véase "Medicamentos disponibles"). La farmacocinética y las acciones sistémicas de la teriparatida en el metabolismo mineral son las mismas que para la PTH. Las concentraciones séricas de PTH alcanzan un máximo a los 30 minutos después de la inyección y son indetectables a las 3 h, mientras que la concentración sérica de Ca²⁺ llega a su máximo a las 4 a 6 h después de la administración. La biodisponibilidad de teriparatida es, en promedio, del 95%. El volumen de distribución del medicamento es 0.1 L/kg. La eliminación de la teriparatida se realiza por mecanismos enzimáticos no específicos en el hígado, seguida de excreción renal. La eliminación sistémica de teriparatida promedia 62 L/h en las mujeres y 94 L/h en los hombres. La t_1/2 de eliminación del suero de teriparatida es de aproximadamente 1 h cuando se administra por vía subcutánea frente a 5 minutos cuando se administra por vía intravenosa.

La abaloparatida se suministra en un inyector de pluma con 30 dosis diarias. El péptido se absorbe rápidamente (biodisponibilidad = 36%), alcanzando pico de las concentraciones ∼30 min después de la inyección subcutánea. La vida media de eliminación es ∼1.7 h; su depuración se supone sea por hidrólisis proteolítica, con eliminación renal de fragmentos de péptidos.

Para rhPTH (1-84) se presentan aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica de Ca²⁺, que alcanza un máximo a las 10 a 12 h después de la administración subcutánea. La biodisponibilidad de rhPTH (1-84) es del 53% y su volumen de distribución es de 5.3 L. El hígado y los riñones son la principal vía de eliminación de rhPTH (1-84), como para la teriparatida. La eliminación de la t_1/2 de rhPTH (1-84) es ∼3h (Clarke et al., 2014, Kim y Keating, 2015). En general, los efectos pico prolongados y la eliminación más lenta de rhPTH (1-84) en comparación con la teriparatida pueden explicar el por qué la teriparatida generalmente requiere inyecciones múltiples por día mientras que la rhPTH (1-84) requiere sólo una dosis diaria o en días alternos.

Usos terapéuticos

La teriparatida (PTH1-34) y la abaloparatida [PTHrP (1-34)] son los únicos agentes anabólicos actualmente disponibles que aumentan la formación de hueso nuevo. Están aprobados para usar en el tratamiento de la osteoporosis grave en pacientes con alto riesgo de fractura. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la teriparatida aumenta la BMD y reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Los candidatos para el tratamiento con teriparatida y abaloparatida incluyen mujeres con antecedentes de fractura osteoporótica, que tienen múltiples factores de riesgo de fractura, o que fracasaron o fueron intolerantes a tratamientos previos para la osteoporosis. Los hombres con osteoporosis primaria o hipogonadales también son candidatos para el tratamiento con estos agentes.

El rhPTH (1-84) está aprobado para tratar la hipocalcemia en pacientes con hipoparatiroidismo cuyas concentraciones séricas de Ca²⁺ no pueden controlarse únicamente con suplementos de calcio y tratamiento activo con vitamina D. El rhPTH intermitente (1-84) pronto puede aprobarse para su uso en la osteoporosis, pero sus beneficios sobre la teriparatida aún no se han establecido.

Efectos adversos

Los efectos adversos incluyen hipercalcemia; la incidencia con la abaloparatida es menor que la observada con teriparatida (Miller et al., 2016), la exacerbación de la nefrolitiasis y la elevación de los niveles séricos de ácido úrico. El desarrollo de osteosarcoma ha sido una preocupación seria en pacientes tratados con teriparatida; sin embargo, la información de la vigilancia poscomercialización sugieren que no existe una asociación causal entre el uso de teriparatida y el osteosarcoma (Andrews et al., 2012). Sin embargo, las advertencias en las cajas de teriparatida y abaloparatida aconsejan no prolongar el tratamiento por más de dos años y deben evitarse en pacientes que tienen un mayor riesgo inicial de osteosarcoma (incluidos aquellos con enfermedad de Paget ósea, elevaciones inexplicables de fosfatasa alcalina, epífisis abiertas o radioterapia previa en el esqueleto). La hipotensión ortostática puede ocurrir poco después de la inyección de abaloparatida.

Aunque la experiencia clínica con rhPTH (1-84) está relativamente limitada hasta la fecha, los efectos adversos notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos, incluyen parestesia, hipo e hipercalcemia, dolor de cabeza y náuseas. Un posible riesgo de osteosarcoma se basa en datos preclínicos, y el medicamento no se debe utilizar en pacientes que tienen un mayor riesgo inicial de osteosarcoma (Kim y Keating, 2015).

Fármacos disponibles

La teriparatida se administra una vez al día por inyección subcutánea de 20 mcg en el muslo o el abdomen. La abaloparatida se administra a una dosis inicial de 80 mcg por inyección subcutánea en la región periumbilical del abdomen. El sitio de administración debe rotarse, pero el momento en que se realiza la inyección debe ser el mismo cada día. La dosis inicial de rhPTH (1-84) es 50 mcg una vez al día, también se administra por vía subcutánea en el muslo. Las concentraciones séricas de Ca²⁺ se deben controlar cada 3 a 7 días después de iniciar el tratamiento o ajustar la dosis. La administración subcutánea de abaloparatida redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales durante un periodo de 18 meses (Miller et al., 2016). Estudios más breves demostraron un aumento de la densidad de la columna lumbar y la cadera que fueron mayores que los logrados con la teriparatida (Leder et al., 2015). La dosis de rhPTH (1-84) puede ajustarse para mantener las concentraciones séricas de Ca²⁺ normales. La dosis mínima recomendada de rhPTH (1-84) es de 25 μg al día; la dosis no debe exceder los 100 μg diarios.

Actualmente se están desarrollando formulaciones de acción prolongada de PTH (LA-PTH) (Maeda et al., 2013). Tales formulaciones pueden ofrecer una ventaja sobre la teriparatida, la cual está limitada por su corta duración (de 4 a 6 horas) de los efectos sobre las concentraciones séricas de Ca²⁺. Otro agente que consiste en la región N-terminal biológicamente activa de PTH unida a un dominio de unión al colágeno muestra aumentos sostenidos en la BMD de más del 10% por un año en roedores después la administración de una dosis única (Ponnapakkam et al., 2012). Las ventajas de estas formulaciones de LA-PTH sobre rhPTH (1-84) no están claras en este momento.

Una nueva clase de medicamentos que inhibe el CaSR (calcilíticos) estimula la secreción de PTH y disminuye la excreción renal de Ca²⁺. El ronacaleret calcilítico, investigado para el tratamiento potencial de la osteoporosis posmenopáusica, fue menos efectiva que la teriparatida, y su desarrollo se detuvo posteriormente (Fitzpatrick et al., 2012). Se sigue explorando el papel de los calcilíticos en el tratamiento de las enfermedades que provocan hipocalcemia o hipercalciuria (Nemeth y Shoback, 2013).

Miméticos del receptor sensor de calcio

Los calcimiméticos son fármacos que imitan el efecto estimulador del Ca²⁺ en el CaSR para inhibir la secreción de PTH por las glándulas paratiroideas. El cinacalcet, el primer y único fármaco aprobado de esta clase en la actualidad, ofrece una alternativa farmacoterapéutica a la cirugía para el tratamiento de enfermedades con hipersecreción de PTH.

Química

El cinacalcet está disponible como hidrocloruro (figura 48-9) y está formulado con un centro quiral que tiene una configuración R absoluta; el enantiómero R es el más potente y el principal responsable de la actividad farmacodinámica del cinacalcet.

Mecanismo de acción

Al aumentar la sensibilidad del CaSR al Ca²⁺ extracelular, los calcimiméticos disminuyen la concentración de Ca²⁺ necesaria para suprimir la secreción de PTH. Los cationes di- y trivalentes inorgánicos, junto con policationes tales como aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina, gentamicina y neomicina) y aminoácidos polibásicos (p. ej., polilisina) son agonistas completos y se denominan calcimiméticos de tipo I. Pueden activar el CaSR directamente sin otros cofactores. Por otro lado, los derivados de fenilalquilamina, incluyendo el cinacalcet, que son moduladores alostéricos de CaSR requieren la presencia de Ca²⁺ u otros agonistas completos para aumentar la sensibilidad de activación sin alterar la respuesta máxima y son designados calcimiméticos tipo II (Cianferotti et al., 2015, Filopanti et al., 2013).

ADME

El cinacalcet presenta absorción de primer orden, con concentraciones séricas máximas alcanzadas de 2 a 6 h después de la administración oral. Los efectos máximos en la PTH sérica ocurren de 2 a 4 h después de la administración. Tiene un volumen de distribución extraordinariamente alto de 1 000 L y es metabolizado por múltiples CYP hepáticos, que incluye CYP 3A4, 2D6 e IA2. Los metabolitos son eliminables por bilis (15%) y excreción renal (85%). El cinacalcet tiene una t_1/2 de eliminación de 30 a 40 h.

Usos terapéuticos

El cinacalcet está aprobado para el tratamiento de 1) el hiperparatiroidismo secundario en adultos con CDK en diálisis; 2) la hipercalcemia en pacientes adultos con carcinoma paratiroideo; y 3) la hipercalcemia en pacientes adultos con hiperparatiroidismo primario que no son candidatos para la paratiroidectomía quirúrgica. El tratamiento con cinacalcet disminuye los niveles de PTH sérico en pacientes con función renal normal o reducida (Nemeth y Shoback, 2013). En pacientes con hiperparatiroidismo secundario en diálisis, el tratamiento con cinacalcet reduce significativamente el recambio óseo y mejora la histología ósea (Behets et al., 2015). Además, al disminuir las concentraciones séricas de FGF23, el tratamiento con cinacalcet disminuye la tasa de muerte cardiovascular y los principales eventos cardiovasculares (Moe et al., 2015).

Efectos adversos

El principal evento adverso con cinacalcet es la hipocalcemia. Por tanto, el medicamento no debe usarse si [Ca²⁺] en el suero inicial es menor a 8.4 mg/dL. Las concentraciones séricas de Ca²⁺ y fósforo deben medirse dentro de una semana y la PTH medirse dentro de las 4 semanas después de iniciar la terapia y de cambiar la dosis. El umbral de convulsiones disminuye por reducciones significativas en el Ca²⁺ sérico, por lo que los pacientes con un historial de trastornos convulsivos se deben controlar especialmente de cerca. Por último,, la enfermedad ósea adinámica puede desarrollarse si los niveles de PTH son inferiores a 100 pg/mL, y el fármaco debe suspenderse o reducirse si los niveles de PTH caen por debajo de a 150 pg/mL.

Interacciones medicamentosas

Las interacciones medicamentosas pueden anticiparse con medicamentos que interfieren con la homeostasis de Ca²⁺ o que dificultan la absorción de cinacalcet. Los fármacos potencialmente interferentes incluyen análogos de la vitamina D, quelantes de fosfato, bisfosfonatos, calcitonina, glucocorticoides, galio y cisplatino. Se recomienda precaución cuando el cinacalcet se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, eritromicina o itraconazol). Debido a que el cinacalcet es un fuerte inhibidor de CYP2D6, podría requerirse ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes que son sustratos de CYP2D6 (p. ej., muchos bloqueadores del receptor adrenérgico β, flecainida, vinblastina y la mayoría de los antidepresivos tricíclicos).

Fármacos disponibles

El cinacalcet está disponible en tabletas de 30, 60 y 90 mg. La dosis inicial recomendada para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con CKD en diálisis es de 30 mg una vez al día, con un máximo de 180 mg/d. Para el tratamiento del carcinoma paratiroideo, se recomienda una dosis inicial de 30 mg dos veces al día, con un máximo de 90 mg 4 veces al día. La dosis inicial se ajusta en incremento cada 2 a 4 semanas para mantener el nivel de PTH entre 150 y 300 pg/mL (hiperparatiroidismo secundario) o para normalizar el calcio sérico (carcinoma de paratiroides).

Fluoruro

El fluoruro se discute debido a sus efectos sobre la dentición y el hueso y sus propiedades tóxicas.

Mecanismo de acción

El fluoruro de sodio mejora la actividad de los osteoblastos y aumenta el volumen óseo. Estos efectos pueden ser bimodales, con dosis bajas estimulantes y dosis más altas que suprimen los osteoblastos. Sin embargo, los efectos aparentes del fluoruro en la osteoporosis son leves en comparación con los logrados con la PTH u otros. El fluoruro puede inhibir varios sistemas de enzimas y reducir la respiración tisular y la glucólisis anaeróbica.

ADME

El fluoruro se obtiene de la ingestión de plantas y agua, con absorción en el intestino. Una segunda vía de absorción es a través de los pulmones, y la inhalación de fluoruro presente en los polvos y gases es la principal vía de exposición industrial. El fluoruro se distribuye ampliamente en los órganos y tejidos, pero se concentra en los huesos y los dientes, y la carga del esqueleto se relaciona con la ingesta y la edad. La deposición ósea refleja la renovación esquelética; el hueso en crecimiento muestra una mayor deposición que el hueso maduro. Los riñones son los sitios principales de excreción de fluoruro. Pequeñas cantidades de fluoruro también aparecen en el sudor, la leche y las secreciones intestinales.

Uso terapéutico

Debido a que se concentra en el hueso, el radionúclido ¹⁸F se ha utilizado en imágenes esqueléticas. El fluoruro de sodio es uno de los pilares de la terapia para la prevención de las caries dentales.

El fluoruro y caries dental

La suplementación del contenido de fluoruro en el agua a 1.0 ppm es una intervención segura y práctica que reduce sustancialmente la incidencia de caries en los dientes permanentes. Hay beneficios parciales para los niños que comienzan a beber agua fluorada a cualquier edad; sin embargo, se obtienen beneficios óptimos a edades anteriores a la erupción de los dientes permanentes. La aplicación tópica de soluciones de fluoruro por personal dental parece ser efectiva en los dientes recién brotados y puede reducir la incidencia de caries en 30 a 40%. Los suplementos dietéticos de fluoruro deben considerarse para los niños menores de 12 años de edad cuya agua de tomar contenga menos de 0.7 ppm de fluoruro. La adecuada incorporación de fluoruro en los dientes endurece las capas externas del esmalte e incrementa la resistencia a la desmineralización. Las sales de fluoruro por lo general empleadas en los dentífricos son fluoruro de sodio y fluoruro de estaño. El fluoruro de sodio también está disponible en una variedad de preparaciones para uso oral y tópico.

La regulación de la concentración de fluoruro en los suministros de agua de la comunidad tropieza periódicamente con la oposición verbal, incluyendo acusaciones de posibles consecuencias adversas del agua fluorada para la salud. Un cuidadoso examen de estas preocupaciones indica que el cáncer y la mortalidad por cualquier causa no difiere significativamente entre las comunidades con agua fluorada y las que no se dispone de ella.

Envenenamiento agudo

El envenenamiento agudo por fluoruro por lo general resulta de la ingestión accidental de insecticidas o rodenticidas que contienen flúor. Los síntomas iniciales (salivación, náuseas, dolor abdominal, vómitos y diarrea) son secundarios a la acción local del fluoruro en la mucosa intestinal. Los síntomas sistémicos son variados e intensos: aumento de la irritabilidad del CNS consistente con el efecto de la unión del fluoruro al Ca²⁺ y la hipocalcemia resultante; hipotensión, presumiblemente debido a la depresión vasomotora central, así como a la cardiotoxicidad directa; y estimulación y luego depresión de la respiración. La muerte puede ser el resultado de parálisis respiratoria o insuficiencia cardiaca. La dosis letal de fluoruro de sodio para humanos es de aproximadamente 5 g, aunque hay una variación considerable. El tratamiento incluye la administración intravenosa de glucosa en solución salina y el lavado gástrico con agua de cal (solución de hidróxido de calcio al 0.15%) u otras sales de Ca²⁺ para precipitar el fluoruro. El gluconato de calcio se administra por vía intravenosa para la tetania; el volumen de orina se mantiene alto con una reanimación vigorosa con fluidos.

Envenenamiento crónico

En los humanos, las principales manifestaciones de la ingestión crónica o excesiva de fluoruro son la osteoesclerosis y el esmalte moteado. La osteoesclerosis se caracteriza por una mayor densidad ósea secundaria tanto por la actividad osteoblástica como la sustitución de la hidroxiapatita por la fluoroapatita que es más densa. El grado de afectación esquelética varía desde cambios apenas detectable radiológicamente hasta el engrosamiento marcado de la cortical de los huesos largos, numerosas exostosis diseminadas por todo el esqueleto y calcificación de ligamentos, tendones y zonas de inserción muscular. En su forma más grave, es una enfermedad devastadora e incapacitante.

El esmalte moteado, o fluorosis dental, se describió por primera vez hace más de 60 años. En los casos muy leves, las áreas pequeñas, opacas y de color blanco se encuentran diseminadas irregularmente sobre la superficie del diente. En casos graves, hay depresiones oscuras color marrón a negro discretas ó confluentes que le dan al diente una apariencia corroída. El esmalte moteado es el resultado de una incapacidad parcial de los ameloblastos formadores de esmalte para elaborar y depositar el esmalte. El moteado es uno de los primeros signos visibles de ingesta excesiva de fluoruro durante la infancia. El uso continuo de agua que contiene 1 ppm de fluoruro puede provocar manchas muy leves en el 10% de los niños; si se ingieren a 4-6 ppm, la incidencia se aproxima al 100%, con un marcado aumento en la gravedad. La fluorosis dental grave ocurría anteriormente en regiones donde el abastecimiento de agua local tenía un contenido de fluoruro muy alto (p. ej., Pompeya, Italia y Pike's Peak, CO). Las regulaciones actuales en Estados Unidos requieren una reducción del contenido de fluoruro en el suministro de agua o proporcionar una fuente alternativa de agua potable aceptable para las comunidades afectadas. El consumo sostenido de agua con un contenido de fluoruro de 4 mg/L (4 ppm) se asocia con deficiencia de la masa ósea cortical y mayores tasas de pérdida ósea con el tiempo.

La osteoporosis es un importante y creciente problema de salud pública en las naciones desarrolladas. Aproximadamente el 50% de las mujeres y el 25% de los hombres de más de 50 años experimentarán una fractura relacionada con la osteoporosis. Se pueden lograr importantes reducciones en el riesgo de fractura con la atención a la salud (ejercicio de fortalecimiento muscular; evitar fumar y el consumo excesivo de alcohol) y la nutrición (es decir, aumento de calcio en la dieta o de suplementos de calcio o vitamina D). Los agentes farmacológicos utilizados para manejar la osteoporosis actúan para disminuir la tasa de resorción ósea y por tanto reducen la velocidad de la pérdida ósea (tratamiento antirresortivo) o mediante la promoción de la formación del hueso (terapia anabólica). Debido a la remodelación ósea es un proceso acoplado, los fármacos antirresortivos en última instancia disminuyen la tasa de formación ósea y por tanto no promueven ganancias sustanciales en la BMD. Los aumentos en la BMD durante los primeros años de terapia antirresortiva representan una reducción de los espacios de remodelado a nivel de equilibrio, después de lo cual la DMO alcanza una nueva meseta (figura 48-10).

El tratamiento farmacológico de la osteoporosis tiene como objetivo restaurar la fortaleza ósea y prevenir las fracturas. Los fármacos antirresortivos (como los bisfosfonatos, el estrógeno, el SERM raloxifeno y, en cierta medida, la calcitonina) inhiben la pérdida ósea mediada por osteoclastos, lo que reduce el recambio óseo. Aunque la administración de estrógenos en las mujeres en la menopausia es una intervención poderosa para proteger los huesos y contra las fracturas, los efectos adversos de la HRT han obligado a un mayor reexamen de las opciones de tratamiento (véase más adelante y el capítulo 44). Además de los agentes antirresortivos, la FDA ha aprobado el fragmento hPTH (1-34) (teriparatida) y el fragmento hPTHrP (1-34) (abaloparatida) para su uso en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La teriparatida también está aprobada para su uso en incrementar la masa ósea en hombres con osteoporosis ósea primaria o hipogonadal.

Agentes antirresortivos

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son los medicamentos más frecuentemente utilizados para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Los bisfosfonatos orales de segunda y tercera generación, alendronato y risedronato, tienen suficiente potencia para suprimir la resorción ósea a dosis que no inhiben la mineralización. El alendronato, el risedronato y el ibandronato se usan para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y para el tratamiento de la osteoporosis asociada a glucocorticoides.

Denosumab

El ligando de RANK se une a su receptor afín RANK en la superficie del precursor y los osteoclastos maduros y estimula a estas células a madurar y reabsorber hueso. La OPG, que compite con RANK por unirse a RANKL, es el inhibidor fisiológico de RANKL. El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad a RANKL, imitando el efecto de OPG y reduciendo la unión de RANKL a RANK. Denosumab bloquea la formación y activación de osteoclastos. Aumenta la BMD y disminuye los marcadores de recambio óseo cuando se administra por vía subcutánea, 60 mg una vez cada 6 meses. La osteonecrosis de la mandíbula y las fracturas de la diáfisis femoral han sido reportadas con el uso de denosumab. Está contraindicado en el contexto de una hipocalcemia preexistente.

Moduladores selectivos del receptor de estradiol

Se ha llevado a cabo un trabajo considerable para desarrollar compuestos estrogénicos con actividades selectivas por los tejidos. El raloxifeno actúa como un agonista de estrógenos en el hueso y el hígado, es inactivo en el útero y actúa como un antiestrógeno en las mamas (véase capítulo 44). En las mujeres posmenopáusicas, el raloxifeno estabiliza y aumenta ligeramente la BMD y reduce el riesgo de fractura por compresión vertebral (Komm y Mirkin, 2014). El raloxifeno está aprobado tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. Los efectos adversos del raloxifeno incluyen el empeoramiento de los síntomas vasomotores. El medicamento también se asocia con un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, por lo que está contraindicado en adultos con antecedentes de tromboembolismo venoso.

Estrógeno

El estado posmenopáusico o la deficiencia de estrógenos a cualquier edad aumenta en los pacientes significativamente el riesgo para la osteoporosis y fracturas. Del mismo modo, la evidencia abrumadora respalda el impacto positivo de los estrógenos de remplazo en la conservación ósea y en la protección contra las fracturas osteoporóticas después de la menopausia (véase capítulo 44). Sin embargo, los estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer (Women's Health Initiative) indicaron que la HRT aumenta significativamente los riesgos de enfermedad cardiaca y cáncer de mama. Por tanto, la HRT sólo está disponible para el alivio a corto plazo de los síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

Calcio

La razón para usar calcio suplementario para proteger el hueso varía con el tiempo de vida. Para preadolescentes y adolescentes, se requiere un sustrato de calcio adecuado para la acumulación de hueso. Una mayor ingesta de Ca²⁺ durante la tercera década de la vida se relaciona positivamente con la fase final de la adquisición ósea. Existe controversia sobre el papel del calcio durante los primeros años después de la menopausia cuando la base principal para la pérdida ósea es el agotamiento de los estrógenos. En sujetos de edad avanzada, el calcio suplementario suprime el recambio óseo y mejora la BMD. Los pacientes pueden aumentar el calcio por medio de la dieta y elegir entre las preparaciones de calcio de bajo costo y apetitosas. El más prescrito es el carbonato, que se debe tomar con las comidas para facilitar la disolución y la absorción. La dosificación tradicional de calcio es de aproximadamente 1 000 mg/d, casi la cantidad presente en un cuarto de litro de leche. Los adultos mayores de 50 años de edad necesitan 1 200 mg de calcio por día. Puede ser necesaria una mayor cantidad para compensar las pérdidas de calcio intestinal endógeno, pero se informa que el consumo diario de 2 000 mg o más, frecuentemente provoca estreñimiento.

La vitamina D y sus análogos

La suplementación moderada con vitamina D (400-800 UI/d) puede mejorar la absorción intestinal de Ca²⁺, suprimir la remodelación ósea y mejorar la BMD en pacientes con un estado de vitamina D marginal o deficiente. La vitamina D suplementaria en combinación con el calcio reduce la incidencia de fracturas.

El uso de calcitriol para tratar la osteoporosis es diferente de la adecuación nutricional de la vitamina D. Aquí, la justificación es suprimir la función paratiroidea directamente y reducir el recambio óseo. Las dosis más altas de calcitriol parecen ser más propensas a mejorar la BMD, pero con el riesgo de desarrollar hipercalciuria e hipercalcemia; por tanto, se requiere un escrutinio minucioso de los pacientes y la dosis. La restricción del calcio de la dieta puede reducir la toxicidad durante la terapia con calcitriol.

Calcitonina

La calcitonina inhibe la resorción ósea osteoclástica y aumenta un poco la masa ósea en pacientes con osteoporosis, más prominente en pacientes con altas tasas intrínsecas de recambio óseo. El espray nasal de calcitonina (200 unidades/d) reduce la incidencia de fracturas por compresión vertebral en aproximadamente un 40% en mujeres osteoporóticas (Chesnut et al., 2000).

Diuréticos tiazídicos

Aunque no en plano estrictamente antirresortivo, las tiazidas reducen la excreción urinaria de Ca²⁺ y limitan la pérdida ósea en pacientes con hipercalciuria. La hidroclorotiazida, 25 mg una o dos veces al día, puede reducir sustancialmente la excreción urinaria de Ca²⁺. Las dosis efectivas de tiazidas para reducir la excreción urinaria de Ca²⁺ son menores que las requeridas para el control de la presión arterial (véanse capítulos 25 y 28).

Agentes anabólicos

Teriparatida

La teriparatida es el único agente anabólico actualmente disponible que aumenta la formación de hueso nuevo. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis por hasta dos años tanto en hombres como en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas. La teriparatida aumenta predominantemente el hueso trabecular en la columna lumbar y el cuello femoral; tiene efectos menos significativos en los sitios corticales. La teriparatida está aprobado en la dosis de 20 μg, administrada una vez al día mediante inyección subcutánea en el muslo o la pared abdominal. Los efectos adversos más comunes asociados con la teriparatida incluyen dolor en el sitio de la inyección, náuseas, dolores de cabeza, calambres en las piernas y mareos.

Terapias combinadas

Osteoporosis

Debido a que la teriparatida estimula la formación de hueso, mientras que los bisfosfonatos reducen la absorción, se predijo que la terapia que combinara los dos podría mejorar los efectos en la BMD más que el tratamiento con uno solo. Sin embargo, la adición de alendronato a la terapéutica con PTH no proporcionó un beneficio adicional para la BMD y redujo el efecto anabólico tanto en hombres como en mujeres. El tratamiento secuencial con PTH (1-84) seguido de alendronato aumenta la BMD vertebral en mayor grado que el alendronato o el estrógeno solo.

Enfermedad de Paget

Aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad de Paget no requieren tratamiento, los factores como dolor intenso, compresión neural intensa, deformidad progresiva, hipercalcemia, insuficiencia cardiaca congestiva de gasto aumentado y riesgo de fracturas repetidas se consideran indicaciones para el tratamiento. Los bisfosfonatos y la calcitonina disminuyen los marcadores bioquímicos elevados del recambio óseo, como la actividad de la fosfatasa alcalina plasmática y la excreción urinaria de hidroxiprolina. Por lo general, se administra una dosis inicial de bisfosfonato una vez al día o una vez por semana durante 6 meses. Con tratamiento, la mayoría de los pacientes experimentan una disminución en el dolor óseo durante varias semanas. Tal tratamiento puede inducir una remisión de larga duración. Si los síntomas vuelven a aparecer, los tratamientos adicionales pueden ser efectivos.

La terapia óptima para la enfermedad de Paget varía entre los pacientes. Los bisfosfonatos son la terapia estándar. El pamidronato intravenoso induce la remisión a largo plazo después de una sola infusión. El zoledronato exhibe mayores tasas de respuesta y una mayor duración promedio de la respuesta completa. En comparación con la calcitonina, los bisfosfonatos tienen la ventaja de la administración oral, bajo costo, falta de antigenicidad y generalmente menos efectos secundarios.