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Terapia basada en mesalamina
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La terapia de primera línea para la colitis ulcerosa leve a moderada generalmente implica 5-ASA (Bressler et al., 2015). Los tratamientos basados en 5-ASA se han abandonado en gran medida para mantener la enfermedad de Crohn en remisión (Sandborn et al., 2007) debido a que sus efectos antiinflamatorios se dirigen a la mucosa superficial, con efectos limitados sobre la inflamación más profunda, que tiene implicaciones para los resultados a largo plazo. El arquetipo para esta clase de medicamentos es la sulfasalazina, que consiste en 5-ASA ligado a sulfapiridina por un enlace azo (véase figura 51-2).
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Mecanismo de acción, propiedades farmacológicas y usos terapéuticos
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La sulfasalazina es un profármaco oral que administra con eficacia 5-ASA al tracto gastrointestinal distal (véase figura 51-3). El enlace azo en la sulfasalazina previene la absorción en el estómago y el intestino delgado, y los componentes individuales no se liberan hasta que las azorreductasas bacterianas colónicas rompen el enlace para obtener un efecto local (Peppercorn y Goldman, 1972). El 5-ASA es un residuo terapéutico, con poca o ninguna contribución de sulfapiridina, un antibiótico sulfonamídico. Aunque el 5-ASA es un salicilato y puede bloquear la ciclooxigenasa (COX), su modo de acción no parece implicar esta actividad; de hecho, los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tradicionales pueden exacerbar la IBD y están fuertemente contraindicados. Se han demostrado muchos sitios de acción potencial (efectos sobre la función inmune y la inflamación) in vitro para la sulfasalazina y la mesalamina (Perrotta et al., 2015), que incluyen inhibición de la producción de IL-1 y TNF-α, inhibición de la ruta de la lipooxigenasa, eliminación de radicales libres y oxidantes, inhibición de PPAR-γ e inhibición de NF-κB, un factor de transcripción fundamental para la producción de mediadores inflamatorios. Sin embargo, no se han identificado los mecanismos de acción específicos que subyacen a la eficacia de la sulfasalazina/5-ASA en la IBD.
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Para preservar el efecto terapéutico del 5-ASA sin los efectos adversos de la sulfapiridina, se han desarrollado varios compuestos de 5-ASA de segunda generación. Se dividen en dos grupos: profármacos y medicamentos recubiertos. Los profármacos contienen el mismo enlace azo que la sulfasalazina, pero reemplazan la sulfapiridina enlazada con otro 5-ASA (olsalazina) o un compuesto inerte (balsalazida) (Jain et al., 2006). Los enfoques alternativos emplean mesalamina directamente, con una formulación de liberación prolongada o un recubrimiento sensible al pH. La mesalamina de liberación prolongada se libera en todo el tracto GI, mientras que la mesalamina sensible al pH se libera en el intestino delgado y el colon. Estas diferentes distribuciones de la administración de fármacos tienen posibles implicaciones terapéuticas (véase figura 51-4).
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La sulfasalazina oral es efectiva en pacientes con colitis ulcerosa leve o moderadamente activa, con tasas de respuesta de 60-80%. La dosis habitual es de 4 g/d en cuatro dosis divididas con alimentos; para evitar los efectos adversos, la dosis se aumenta gradualmente a partir de una dosis inicial de 500 mg dos veces al día. Se pueden usar dosis de hasta 6 g/d pero causan una mayor incidencia de efectos secundarios. Para los pacientes con colitis grave, la sulfasalazina tiene un valor menos seguro, aunque a menudo se agrega como un complemento a los glucocorticoides sistémicos. El medicamento juega un papel útil en la prevención de recaídas una vez que se ha logrado la remisión. Puesto que carecen de los efectos secundarios relacionados con la dosis de sulfapiridina, las formulaciones prolongadas y dependientes del pH pueden usarse para administrar mesalamina con seguridad y tolerabilidad mejoradas. Las dosis de mesalamina para tratar la enfermedad activa son 2.4-4.8 g/d en un lapso de hasta 8 semanas, y la práctica actual es administrar 5-ASA como una dosis de una vez al día, que es tan eficaz como un régimen de dosificación diaria múltiple (Feagan y Macdonald, 2012).
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Las preparaciones tópicas de mesalamina suspendidas en un supositorio de matriz de cera o en una enema en suspensión son eficaces en proctitis activa y colitis ulcerosa distal, respectivamente. En este contexto, parecen ser superiores a la hidrocortisona tópica, con tasas de respuesta de 75-90%. Las enemas de mesalamina (4 g/60 mL) se deben usar a la hora de acostarse y retenerse durante al menos 8 h; el supositorio (500 y 1 000 mg) debe usarse dos o tres veces al día con el objetivo de retenerlo durante 3 h como mínimo. La respuesta a la terapia local con mesalamina puede ocurrir al cabo de 7-14 días; sin embargo, el curso habitual de la terapia es de 8 a 16 semanas para la inducción de la remisión. Una vez que ha ocurrido la remisión, se pueden considerar dosis más bajas para el mantenimiento, aunque cada vez se utiliza con más frecuencia la dosis de la inducción para el mantenimiento.
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ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
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La farmacocinética de los medicamentos basados en 5-ASA está bien descrita (Sandborn y Hanauer, 2003). Alrededor de 20-30% de la sulfasalazina administrada por vía oral (profármaco de mesalamina) se absorbe en el intestino delgado. Gran parte se absorbe por el hígado y se excreta sin metabolizar en la bilis; el resto (∼ 10%) se excreta sin cambios en la orina. 70% restante llega al colon, donde, si se segmenta completamente por enzimas bacterianas, genera 400 mg de mesalamina por cada gramo del compuesto original. A partir de entonces, los componentes individuales de la sulfasalazina siguen diferentes rutas metabólicas. La sulfapiridina se absorbe rápidamente desde el colon y sufre un metabolismo hepático extenso, que incluye acetilación e hidroxilación, y conjugación con ácido glucurónico, antes de la excreción en la orina. El fenotipo de acetilación del paciente determina los niveles plasmáticos de sulfapiridina y la probabilidad de efectos secundarios; los acetiladores rápidos tienen los niveles sistémicos más bajos del fármaco y menos efectos adversos. Sólo 25% de la mesalamina se absorbe en el colon y la mayor parte del fármaco se excreta en las heces. La pequeña cantidad que se absorbe se acetila en la pared de la mucosa intestinal y el hígado y luego se excreta en la orina. Las concentraciones intraluminales de mesalamina, por tanto, son muy altas (∼ 1 500 μg/mL).
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Los recubrimientos sensibles al pH limitan la absorción gástrica y del intestino delgado de la mesalamina. La farmacocinética de las formulaciones de liberación retardada difiere un poco. Los microgránulos revestidos con etilcelulosa se liberan en el tracto GI superior como unidades discretas de liberación prolongada de mesalamina. La mesalamina acetilada puede detectarse en la circulación al cabo de una hora de la ingestión, lo que indica una absorción rápida, aunque algunos microgránulos intactos pueden detectarse posteriormente en el colon. Debido a que el fármaco de liberación prolongada se libera en el intestino delgado, una fracción mayor del 5-ASA en las formulaciones de liberación prolongada se absorbe sistémicamente en comparación con las otras preparaciones de 5-ASA.
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Los efectos secundarios de la sulfasalazina ocurren en 10-45% de los pacientes con colitis ulcerosa y se relacionan principalmente con la fracción sulfa. Algunos están relacionados con la dosis, por ejemplo el dolor de cabeza, las náuseas y la fatiga; pueden minimizarse con la administración del medicamento con las comidas o con la disminución de la dosis. Las reacciones alérgicas incluyen erupción cutánea, fiebre, síndrome de Stevens-Johnson, hepatitis, neumonitis, anemia hemolítica y supresión de la médula ósea. La sulfasalazina reduce de forma reversible el número y la motilidad de los espermatozoides, pero no afecta la fertilidad femenina. La sulfasalazina inhibe la absorción intestinal de folato y generalmente se administra con folato. Los preparados de mesalamina suelen tolerarse bien. El dolor de cabeza, la dispepsia y la erupción cutánea son los efectos secundarios más comunes. La diarrea parece ser particularmente común con olsalazina (que ocurre en 10-20% de los pacientes). La nefrotoxicidad, aunque poco frecuente, es una preocupación más seria. La mesalamina se ha asociado con nefritis intersticial; debe controlarse la función renal en todos los pacientes que reciben estos medicamentos.
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Tanto la sulfasalazina como sus metabolitos atraviesan la placenta, pero no se ha demostrado que dañen al feto. Las formulaciones más novedosas también parecen ser seguras durante el embarazo, pero ha habido algunas preocupaciones, en dicho contexto, sobre la seguridad del dibutilftalato, un ingrediente inactivo en el recubrimiento de algunos preparados.
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Los glucocorticoides como cortisona, dexametasona, prednisolona y triamcinolona están aprobados por la FDA para el tratamiento de la IBD.
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Mecanismo de acción, propiedades farmacológicas y usos terapéuticos
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Los efectos de los glucocorticoides en la respuesta inflamatoria son numerosos (véanse capítulos 42 y 46). Los glucocorticoides están indicados para la IBD de moderada a grave. Los pacientes con IBD se dividen en tres grupos generales con respecto a su respuesta a los glucocorticoides:
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Los pacientes con respuesta a glucocorticoides mejoran clínicamente en 1-2 semanas y permanecen en remisión a medida que los esteroides disminuyen y luego se suspenden.
Los pacientes dependientes de glucocorticoides responden a los glucocorticoides, pero luego experimentan una recaída de los síntomas a medida que la dosis de esteroides disminuye o se suspende.
Los pacientes no reactivos a los glucocorticoides o "resistentes a los esteroides" no mejoran incluso con esteroides de dosis altas prolongadas.
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Los glucocorticoides inducen una reducción de la respuesta inflamatoria y de la remisión sintomática en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn, y la mejoría suele producirse en un lapso de cinco días posteriores al inicio del tratamiento; sin embargo, algunos pacientes requieren terapéutica durante varias semanas antes de que se produzca la remisión. En ocasiones se usan glucocorticoides por periodos prolongados para controlar los síntomas en pacientes dependientes de corticosteroides, ya que estos pacientes a menudo experimentarán una recurrencia de su enfermedad al retirarse el fármaco. Una proporción de pacientes con IBD son resistentes a esteroides, y la falta de respuesta a esteroides con remisión prolongada (es decir, una recaída de la enfermedad) debe impulsar la consideración de terapias alternativas y complementarias, que incluyen agentes inmunosupresores y terapias biológicas (Manz et al., 2012). Los glucocorticoides no son un medio seguro o práctico para mantener la remisión en la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn debido a la alta tasa de eventos adversos asociados con su uso prolongado. El glucocorticoide más utilizado en la enfermedad de Crohn es la prednisona, administrada por vía oral o intravenosa. Para los casos más graves, los glucocorticoides como metilprednisolona o hidrocortisona se administran por vía intravenosa.
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La forma de liberación entérica del esteroide sintético, budesonida, se usa para la enfermedad de Crohn ileocecal. Su acción putativa es la administración de cantidades terapéuticas de esteroides a una porción específica del intestino inflamado a la vez que se minimizan los efectos secundarios sistémicos, debido a su liberación local y un extenso metabolismo hepático de primer paso a derivados inactivos, de modo que los niveles sistémicos permanecen bajos. En general, sin embargo, la budesonida oral se considera menos efectiva que los glucocorticoides convencionales. La budesonida está aprobada por la FDA para su uso en el mantenimiento a corto plazo de la remisión (hasta tres meses), aunque estudios recientes han sugerido que no es más eficaz que el placebo para esta indicación (Kuenzig et al., 2014).
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Las enemas de glucocorticoides son útiles principalmente en pacientes cuya enfermedad se limita al recto y al colon izquierdo. La betametasona y la budesonida están disponibles como enemas de retención. Los pacientes con enfermedad distal generalmente responden al cabo de 3-7 días. La absorción, aunque menor que con las preparaciones orales, sigue siendo sustancial (hasta 50-75%). La hidrocortisona también puede administrarse una o dos veces al día como una suspensión en espuma a 10% que administra 80 mg de hidrocortisona por aplicación; esta formulación puede ser útil en pacientes con segmentos muy cortos de proctitis distal y dificultad para retener enemas.
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La prednisona es el glucocorticoide más comúnmente administrado y se utiliza para la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn moderada a grave en pacientes que no responden a los fármacos de 5-ASA (Benchimol et al., 2008). A veces se administra como una terapia de primera línea para inducir la remisión. La prednisona se establece con mayor frecuencia por vía oral, pero puede administrarse por vía intravenosa cuando los pacientes presentan brotes graves y agudos de la enfermedad. Las dosis iniciales en IBD son 40-60 mg de prednisona o equivalente por día; dosis mayores generalmente no son más efectivas. La mayoría de los pacientes responden en un lapso de 10 a 14 días, momento en el que la dosis se reduce en 5 mg por semana (disminuida) durante varias semanas o meses. La prednisona se absorbe en una proporción de 50-90%; 65-90% del fármaco absorbido está unido a proteínas en el suero. Se metaboliza al compuesto activo, prednisolona, en el hígado. La t1/2 para la prednisona es alrededor de 3.5 h, con el fármaco metabolizado excretado en la orina. Debido a la naturaleza compleja del mecanismo de acción de los glucocorticoides, se han informado numerosas interacciones entre medicamentos.
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La budesonida para el tratamiento de la IBD se administra por vía oral a una dosis de 9 mg/d durante hasta 8 semanas (Kane et al., 2002). Generalmente no hay beneficio terapéutico al continuar el tratamiento más allá de tres meses. La biodisponibilidad de la budesonida administrada por vía oral es limitada (9-21%) por su alto metabolismo de primer paso. El tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima es de 7 a 19 h cuando se administra en forma de cápsula. La t1/2 es aproximadamente 2-3.6 h. La excreción de metabolitos es renal (60%) y fecal.
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Los eventos adversos significativos asociados con los glucocorticoides convencionales como la prednisona limitan su uso a largo plazo. Éstos son numerosos, pero entre los más comunes están las manifestaciones de la piel y los tejidos blandos, que incluyen adelgazamiento de la piel y el desarrollo de características cushingoides (redistribución del peso y aumento de peso). Otros efectos secundarios incluyen eventos cardiovasculares y efectos psiquiátricos y cognitivos. Los glucocorticoides convencionales pueden suprimir el eje HPA, lo que puede provocar insuficiencia suprarrenal cuando el medicamento se retira de forma abrupta. Ante este efecto lo necesario es disminuir la dosis en lugar de la retirada rápida del fármaco. Los mecanismos que subyacen a estos y otros efectos adversos de los glucocorticoides convencionales se detallan en el capítulo 46. La budesonida tiene un perfil similar de eventos adversos, pero con una menor incidencia debido a su extenso metabolismo hepático de primer paso.
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Agentes inmunomoduladores
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También se usan para el tratamiento de la IBD varios medicamentos desarrollados para la quimioterapia del cáncer o como agentes inmunosupresores en trasplantes de órganos. La experiencia clínica ha definido roles específicos para cada uno de estos agentes como pilares en la farmacoterapia de la IBD. Sin embargo, su potencial de efectos adversos graves exige una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios en cada paciente.
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Derivados de tiopurina
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Los derivados citotóxicos de tiopurina mercaptopurina y azatioprina (véanse capítulos 35 y 66) tienen uso fuera de etiqueta para tratar a pacientes con IBD grave o aquellos que son resistentes a esteroides o dependientes de esteroides (Coskun et al., 2016). Estas tiopurinas alteran la biosíntesis de purinas e inhiben la proliferación celular. Ambos son profármacos: la azatioprina se convierte en 6-mercaptopurina, que más adelante se metaboliza en nucleótidos de 6-tioguanina, supuestamente la fracción activa (véase figura 51-5).
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Estos medicamentos generalmente se usan indistintamente con apropiados ajustes de dosis, azatioprina (1.5-2.5 mg/kg) o mercaptopurina (1.5-2.0 mg/kg), tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa como complemento de los glucocorticoides y los productos biológicos (Nielsen et al., 2001). Ayudan a mantener la remisión en ambas enfermedades; también pueden prevenir o retrasar la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de la resección quirúrgica. Finalmente, se usan para tratar las fístulas en la enfermedad de Crohn. La respuesta clínica a azatioprina o mercaptopurina puede llevar de semanas a meses, de modo que en contextos agudos se prefieren otros fármacos con un inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o productos biológicos).
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En general, los médicos que tratan la IBD creen que los riesgos a largo plazo de la azatioprina-mercaptopurina son más bajos que los de los esteroides. Por tanto, estas purinas se usan en pacientes que no responden a glucocorticoides o glucocorticoide-dependiente y en aquello que han tenido brotes recurrentes de la enfermedad que requieren ciclos repetidos de esteroides. Además, los pacientes que no han respondido en forma adecuada a la mesalamina pero no están gravemente enfermos pueden beneficiarse mediante la conversión de glucocorticoides a fármacos inmunomoduladores. Así, los inmunomoduladores se pueden ver como agentes ahorradores de esteroides.
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Se observan respuestas favorables a la azatioprina-mercaptopurina en hasta dos tercios de los pacientes. La mercaptopurina tiene tres destinos metabólicos (véase figura 51-5):
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Conversión por XO a ácido 6-tioúrico.
Metabolismo por TPMT a 6-MMP.
Conversión por HGPRT a nucleótidos de 6-tioguanina y otros metabolitos.
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Las actividades relativas de estas diferentes vías explican, en parte, las variaciones individuales en la eficacia y los efectos adversos.
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La t1/2 plasmática de mercaptopurina está limitada por su captación relativamente rápida (es decir, en 1-2 h) en eritrocitos y otros tejidos. Después de esta asimilación, las diferencias en la actividad de TPMT determinan el destino del medicamento. Aproximadamente 80% de la población de Estados Unidos tiene lo que se considera un metabolismo "normal", mientras que 1 de cada 300 individuos tiene una actividad TPMT mínima. En este último contexto, el metabolismo de mercaptopurina se aleja de 6-MMP y se dirige hacia los nucleótidos de 6-tioguanina, que pueden suprimir gravemente la médula ósea. Alrededor de 10% de las personas tiene actividad TPMT intermedia; si se les administra una dosis similar, estas personas tenderán a tener niveles más altos de 6-tioguanina que los metabolizadores normales. Finalmente, alrededor de 10% de la población son metabolizadores rápidos. En estos individuos, la mercaptopurina se desvía de los nucleótidos de la 6-tioguanina hacia la 6-MMP, que se ha asociado con pruebas anormales de la función hepática. Además, en relación con los metabolizadores normales, los niveles de 6-tioguanina de estos metabolizadores rápidos son menores para una dosis oral equivalente, posiblemente con reducción de la respuesta terapéutica. La tipificación farmacogenética puede orientar la terapia (consúltese capítulo 7).
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La xantina oxidasa en el intestino delgado y el hígado convierte la mercaptopurina en ácido tioúrico, que no tiene actividad terapéutica. La inhibición de XO por alopurinol desvía la mercaptopurina a metabolitos más activos, como la 6-tioguanina, y aumenta tanto los efectos tóxicos inmunomoduladores como los potenciales. Por tanto, se debe advertir a los pacientes que toman mercaptopurina sobre interacciones potencialmente graves con medicamentos utilizados para tratar la gota o la hiperuricemia, y la dosis debe reducirse a 25% de la dosis estándar en sujetos que ya estén tomando alopurinol.
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Los efectos adversos de la azatioprina-mercaptopurina pueden ser idiosincrásicos o estar relacionados con la dosis. Los efectos adversos ocurren en cualquier momento después del inicio del tratamiento y pueden afectar hasta 10% de los pacientes. Una de las reacciones idiosincrásicas más graves es la pancreatitis, que afecta aproximadamente a 5% de los pacientes tratados con estos medicamentos. La fiebre, la erupción y las artralgias se ven ocasionalmente; las náuseas y los vómitos son algo más frecuentes. El principal efecto adverso relacionado con la dosis es la supresión de la médula ósea; cuando se inicia el tratamiento debe vigilarse de cerca el recuento sanguíneo y en intervalos menos frecuentes durante la terapia de mantenimiento. Las elevaciones en las pruebas de la función hepática también pueden estar relacionadas con la dosis. El efecto adverso grave de hepatitis colestásica es relativamente raro. Las tiopurinas administradas en el contexto de la quimioterapia contra el cáncer o los trasplantes de órganos se han asociado con un aumento en la incidencia de tumores malignos, particularmente del linfoma no Hodgkin.
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El metotrexato es un análogo de ácido fólico que inhibe la dihidrofolato reductasa, lo que bloquea la síntesis de DNA y causa la muerte celular (Coskun et al., 2016). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato pueden implicar mecanismos además de la inhibición de la dihidrofolato reductasa. Éstos incluyen la inhibición del metabolismo de la purina, la inhibición de la activación de células T y la producción de citocinas y moléculas de adhesión intercelular, y la inhibición de la unión al receptor de IL-1β.
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El metotrexato está reservado para pacientes cuya IBD es resistente a esteroides o dependiente de esteroides. En la enfermedad de Crohn, se usa para el mantenimiento de la remisión y como un complemento de los productos biológicos para aumentar la eficacia y reducir la formación de anticuerpos antidrogas (Patel et al., 2014). El metotrexato (15-25 mg/semana) generalmente se administra por vía parenteral. La elección de la administración parenteral refleja la absorción intestinal impredecible a dosis más altas de metotrexato y en presencia de enfermedad intestinal. A menudo se usa una dosis de 25 mg semanales para la inducción de la remisión de la respuesta inflamatoria, con 15 mg administrados una vez por semana para el mantenimiento de la remisión. El metotrexato a veces se usa en combinación con la terapia con anticuerpos anti-TNF-α (véase la discusión a continuación).
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El metotrexato se administra por vía intramuscular o subcutánea para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn. Después de la administración, aproximadamente 50% se une a las proteínas séricas. El metotrexato puede atravesar la barrera hematoencefálica, pero se produce a niveles mucho más bajos en el líquido cefalorraquídeo que en el suero. Tiene una t1/2 de aproximadamente 3-10 h en dosis usadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (veáse apéndice II). Aproximadamente 90% del metotrexato administrado parece inalterado en la orina, tal vez como resultado de la secreción tubular activa.
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Los medicamentos que inhiben la excreción renal de MTX pueden aumentar la toxicidad relacionada con el tratamiento. Éstos incluyen NSAID, fenitoína, ciprofloxacina, fármacos tipo penicilina, probenecid, amiodarona e inhibidores de la bomba de protones. El metotrexato suele tolerarse bien a dosis utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Cuando se produce toxicidad, se manifiesta como náuseas, heces blandas, estomatitis, erupción cutánea punteada, síntomas del CNS (incluyendo dolor de cabeza, fatiga y capacidad de concentración), alopecia, fiebre (relacionada con el medicamento o debido a una infección) y anomalías hematológicas, particularmente macrocitosis.
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La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina y un potente inmunomodulador utilizado con mayor frecuencia después del trasplante de órganos (consúltese capítulo 35). Es efectiva en situaciones clínicas específicas en la IBD, pero la alta frecuencia de efectos adversos significativos limita su uso como medicamento de primera línea.
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Entre 50 y 80% de los pacientes gravemente enfermos con IBD mejoran significativamente (generalmente en 7 días) en respuesta a la ciclosporina intravenosa (2-4 mg/kg por día), lo que en ocasiones evita la colectomía de urgencia. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de ciclosporina para mantener un nivel terapéutico entre 300 y 400 ng/mL en sangre entera. La ciclosporina oral es menos efectiva como terapia de mantenimiento en la enfermedad de Crohn, tal vez debido a su limitada absorción intestinal. En este contexto, la terapia a largo plazo con formulaciones de ciclosporina que tienen una mayor biodisponibilidad oral puede ser más eficaz. La ciclosporina puede usarse para tratar las complicaciones fistulosas de la enfermedad de Crohn. Se ha observado una respuesta rápida significativa a la ciclosporina intravenosa; sin embargo, las recaídas frecuentes acompañan a la terapia oral con ciclosporina, y se requieren otras estrategias médicas para mantener el cierre de la fístula. Por tanto, los inhibidores de la calcineurina generalmente se usan para tratar problemas específicos a corto plazo al mismo tiempo que proporcionan un puente a la terapia a más largo plazo.
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La ciclosporina administrada por vía oral es absorbida errática e incompletamente por el intestino. Después de la absorción, 90-98% se une a las lipoproteínas séricas. En dependencia de la formulación, la t1/2 es bifásica, con fase terminal alrededor de 9-18 h.
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Los efectos adversos significativos asociados con el uso de ciclosporina limitan su uso a tipos específicos de IBD grave. Estos efectos secundarios con mayor frecuencia incluyen mayor susceptibilidad a infecciones, insuficiencia renal, hipertensión, convulsiones y neuropatía periférica. Se han reportado interacciones medicamentosas significativas.
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Se están evaluando otros inmunomoduladores en la IBD que incluyen el inhibidor de la calcineurina tacrolimus (FK506) y los inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, micofenolato mofetilo y micofenolato, a los que los linfocitos son especialmente susceptibles (consúltese capítulo 35).
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Tratamientos biológicos para la IBD
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Anticuerpos monoclonales anti-TNF-α
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Infliximab, adalimumab y certolizumab pegol son inmunoglobulinas monoclonales que se han desarrollado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. El infliximab es un anticuerpo quimérico (25% de ratón, 75% de ser humano), mientras que adalimumab es un anticuerpo completamente humanizado. El certolizumab pegol es un enlace de antígeno de fragmento humanizado que está "pegilado" (es decir, unido a un polímero de polietilenglicol para aumentar la vida media en suero del compuesto original). Estos fármacos se unen y neutralizan el TNF-α soluble y unido a la membrana, una de las principales citocinas que intervienen en la respuesta inmune TH1 característica de la enfermedad de Crohn (véase figura 51-1), lo cual impide su unión a los receptores p55 y p75. Los capítulos 34 y 35 presentan una vista más detallada y mecanicista de la producción de Ab y el uso de los Ab para regular la función inmune.
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Usos terapéuticos y ADME. Enfermedad de Crohn
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Los anticuerpos monoclonales anti-TNF-α se usan para la enfermedad de Crohn de moderada a grave, incluida la enfermedad fistulizante que es resistente a otras terapias (Peyrin-Biroulet et al., 2008). Las preparaciones de anticuerpos se usan tanto para la inducción como para el mantenimiento de la remisión en adultos y niños. Los anticuerpos anti-TNF-α utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Crohn se administran por vía parenteral. El infliximab se administra por vía intravenosa a una dosis inicial de 5 mg/kg, con dosis posteriores de 5 mg/kg en las semanas 2 y 6, seguido de dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas. La t1/2 es de aproximadamente 8-10 días, aunque la tasa de depuración aumenta en pacientes que desarrollan anticuerpos antiinfliximab. El adalimumab se administra por vía subcutánea a una dosis inicial de 160 mg, con dosis posteriores de 80 mg en la semana 2 y dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas a partir de la semana 4. La biodisponibilidad después de una dosis de 40 mg es de aproximadamente 64%; la t1/2 es de aproximadamente 2 semanas. El certolizumab pegol se administra a una dosis de inducción de 400 mg por vía subcutánea en las semanas 0, 2 y 4, y luego cada 4 semanas para el mantenimiento de la respuesta. La biodisponibilidad cuando se administra por vía subcutánea es aproximadamente de 80%; la t1/2 es de aproximadamente 2 semanas. La eliminación de anticuerpos monoclonales anti-TNF-α no se conoce bien, pero es probable que se deba a la degradación proteolítica. El resto de polietilenglicol de certolizumab pegol se elimina por excreción urinaria.
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Se pueden desarrollar reacciones agudas (fiebre, escalofríos, urticaria o incluso anafilaxia) y subagudas (similar a la enfermedad del suero) después de la infusión de infliximab. Los anticuerpos contra infliximab pueden disminuir su eficacia clínica (Lichtenstein, 2013). Las estrategias para minimizar el desarrollo de estos anticuerpos (p. ej., el tratamiento con glucocorticoides u otros inmunosupresores) pueden ser fundamentales para preservar la eficacia del infliximab, pero suelen aumentar las posibilidades de infección. Debido a que el adalimumab y el certolizumab son anticuerpos humanizados, hay menos posibilidades de desarrollar una respuesta inmune contra ellos. La terapia con infliximab se asocia con una mayor incidencia de infecciones respiratorias; de particular preocupación es la posible reactivación de la tuberculosis o el desarrollo de infecciones oportunistas con posterior diseminación. La FDA recomienda que los candidatos para el tratamiento con infliximab sean examinados en busca de tuberculosis latente con derivado de proteína purificada; los pacientes con resultados positivos deben recibir tratamiento profiláctico con isoniazida. El infliximab está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave. Existe preocupación sobre un posible aumento de la incidencia de linfoma no Hodgkin, pero no se ha establecido un papel causal.
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Aunque el infliximab se diseñó específicamente para atacar el TNF-α, puede tener acciones más complejas. El infliximab se une al TNF-α unido a la membrana y puede causar la lisis de estas células por citotoxicidad dependiente de anticuerpos o mediada por células. Por tanto, el infliximab puede reducir poblaciones específicas de células inflamatorias subepiteliales. Estos efectos, junto con su t1/2 plasmática terminal media de 8-10 días, pueden explicar los efectos clínicos prolongados del infliximab. El infliximab (5 mg/kg infundido IV a intervalos de cada 6-8 semanas) disminuye la frecuencia de las exacerbaciones agudas en aproximadamente dos tercios de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave y también facilita el cierre de las fístulas enterocutáneas asociadas con la enfermedad de Crohn. Las nuevas pruebas también respaldan su eficacia para mantener la remisión y prevenir la recurrencia de fístulas. La combinación de infliximab y azatioprina es más efectiva que infliximab solo en la inducción de la remisión y la curación de la mucosa en pacientes resistentes a esteroides.
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Otros anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la enfermedad de Crohn
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El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une e inhibe la subunidad α4-integrina y bloquea la unión de α4β1 y α4β7 en los linfocitos a la adresina (también conocida como molécula de adhesión celular, adresina, de la mucosa vascular, MADCAM 1) en las células endoteliales venulares, lo cual evita el reclutamiento de linfocitos en la mucosa intestinal (Jovani y Danese, 2013). Está aprobado para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave y la colitis ulcerosa. El vedolizumab suele administrarse a una dosis de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas, con dosis de mantenimiento cada 8 semanas a partir de entonces. Los principales efectos secundarios son dolor de cabeza, reacciones de hipersensibilidad, artralgia, nasofaringitis y fatiga. Los medicamentos anti-TNF-α pueden potenciar los efectos adversos del vedolizumab.
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El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la subunidad p40 común a las citocinas proinflamatorias IL-12 e IL-23, y evita la activación de los receptores IL-12β1 e IL-23 en los linfocitos (Teng et al., 2015). Desarrollado originalmente para el tratamiento de la psoriasis, muestra eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. Los ensayos indican una inducción y mantenimiento efectivos de la remisión a una dosis de 6 mg/kg (Khanna et al., 2015). Durante los ensayos iniciales de ustekinumab para la enfermedad de Crohn, los efectos secundarios incluyeron dolor de cabeza, artralgia, infección, náuseas y nasofaringitis.
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Usos terapéuticos y ADME. Colitis ulcerosa
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A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa se puede curar con cirugía (colectomía). Por tanto, el costo y los posibles eventos adversos asociados con la terapia con anticuerpos monoclonales deben equilibrarse con la efectividad del fármaco para prevenir la necesidad de resección colónica. Los anticuerpos biológicos están bien establecidos en su uso en la colitis ulcerosa, particularmente en aquellos pacientes para los cuales ha fallado la terapia primaria con glucocorticoides, 5-ASA o inmunomoduladores. El infliximab, el adalimumab y el golimumab se han convertido en pilares en el tratamiento de la colitis ulcerosa; también está disponible el vedolizumab. Grandes ensayos clínicos controlados han demostrado que los agentes anti-TNF-α reducen significativamente la gravedad de la inflamación que caracteriza a la colitis ulcerosa. Del mismo modo, el vedolizumab ahora está indicado y aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave. La administración, la dosificación, el metabolismo y los eventos adversos son similares para el uso de estos medicamentos en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.