Capítulo 1: La invención de fármacos y la industria farmacéutica

La primera edición de Goodman & Gilman, publicada en 1941, ayudó a organizar el campo de la farmacología, dándole validez intelectual e identidad académica. Esa edición comenzaba así: "El tema de la farmacología es amplio y abarca el conocimiento de los orígenes, propiedades físicas y químicas, compuestos, acciones fisiológicas, absorción, destino, excreción y usos terapéuticos de los fármacos. Un fármaco puede definirse, en términos generales, como algún agente químico que afecte al protoplasma vivo, y pocas sustancias escaparían de su inclusión según esta definición". Esta sección de Principios generales proporciona las bases para estas definiciones, al explorar los procesos de invención, desarrollo y regulación de fármacos, seguido por las propiedades básicas de las interacciones entre los fármacos y los sistemas biológicos: farmacodinámica, farmacocinética (incluidos el transporte y el metabolismo de fármacos) y farmacogenómica, con una breve incursión en la toxicidad y envenenamiento por fármacos. En las secciones siguientes se revisa el empleo de los fármacos como agentes terapéuticos en sujetos humanos.

El uso del término invención para describir el proceso por el cual un nuevo fármaco es identificado y traído a la práctica médica, en lugar del término más convencional de descubrimiento, es intencional. Hoy en día, fármacos útiles son rara vez descubiertos escondidos en algún lugar esperando ser encontrados. El término invención enfatiza el proceso por el cual los fármacos son esculpidos y creados sobre la base de la experimentación y la optimización de muchas propiedades independientes; existe poca probabilidad de que esto ocurra por casualidad.

La fascinación humana —y a veces el enamoramiento— por los compuestos químicos que alteran la función biológica es antigua y es el resultado de una larga experiencia con las plantas y dependencia de las mismas. Debido a que la mayoría de las plantas están enraizadas, muchas de ellas producen compuestos nocivos para defenderse, compuestos que los animales han aprendido a evitar y los humanos a conocerlos y explotarlos (o abusar de ellos).

Las ediciones anteriores a esta obra describen los siguientes ejemplos: la observación del prior de un convento árabe, de que el café (cafeína) modificaba el comportamiento de las cabras que brincaban y jugueteaban durante la noche después de comer las bayas de la planta de café; el uso de hongos y de la planta mortal solanácea Atropa belladonna (que contiene atropina y escopolamina) por envenenadores profesionales; de la belladona ("bella dama") para dilatar las pupilas; de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) como estimulante circulatorio; del curare empleado por los indios sudamericanos para paralizar y matar a los animales cazados para alimentarse y del jugo de la amapola (opio) que contiene morfina (del griego Morpheus, el dios de los sueños) para aliviar el dolor y controlar la disentería. La morfina, por supuesto, tiene propiedades adictivas bien conocidas, imitadas en cierto modo por otros productos naturales ("recreativos") problemáticos como:"): nicotina, cocaína y etanol.

Aunque los organismos terrestres y marinos siguen siendo fuentes valiosas de compuestos con diversas actividades farmacológicas, la invención de fármacos se inclinó más hacia el uso de la química orgánica sintética, una disciplina que floreció durante los últimos 150 años, comenzando en la industria de los colorantes. Los colorantes son compuestos coloreados con afinidad selectiva por los tejidos biológicos. El estudio de estas interacciones fue estimulado por Paul Ehrlich quien quien postuló la existencia de receptores químicos en los tejidos que interactuaban con los colorantes y los "fijaban". De la misma forma, Ehrlich pensó que receptores singulares en microorganismos o parásitos, podrían reaccionar específicamente con ciertos colorantes y que tal selectividad, podría evitar (no incluir) tejido normal. El trabajo de Ehrlich culminó con la invención de la arsfenamina en 1907, la cual fue patentada con el nombre de "salvarsán", " y su advenimiento sugería la esperanza de que los compuestos químicos podrían ser la salvación de la humanidad. Éste y otros arsenicales orgánicos se utilizaron para la quimioterapia de la sífilis hasta el descubrimiento de la penicilina. El trabajo de Gerhard Domagk demostró que otro colorante, el prontosil (la primera sulfonamida clínicamente útil), fue notoriamente eficaz en el tratamiento de las infecciones por estreptococos, iniciándose la era de la quimioterapia antimicrobiana.

La colaboración de la farmacología con la química, por un lado, y con la medicina clínica, por el otro, ha sido el factor principal que contribuyó al tratamiento eficaz de las enfermedades, en especial desde mediados del siglo XX.

Las moléculas pequeñas son la tradición

Con la excepción de unas pocas hormonas naturales (p. ej., la insulina), la mayoría de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (por lo común <500 Da), hasta que la tecnología de DNA recombinante permitió la síntesis de proteínas por varios organismos (bacterias, levaduras) y células de mamíferos. El enfoque estratégico habitual para la invención de un fármaco de molécula pequeña es identificar una colección de sustancias químicas ("biblioteca") con las características deseadas. Una alternativa es sintetizar y enfocarse en compuestos químicos relacionados a una sustancia que se sabe que participa en una reacción biológica de interés (p. ej., congéneres de un sustrato específico de una enzima, elegidos para ser posibles inhibidores de la reacción enzimática). Ésta es una estrategia particularmente importante en el descubrimiento de los fármacos contra el cáncer.

El descubrimiento de fármacos en el pasado a menudo se debía a las observaciones casuales de los efectos de extractos de plantas o compuestos químicos individuales en animales o humanos; el enfoque estratégico actual se basa más en el cribado de alto rendimiento de bibliotecas que contienen cientos de miles o, incluso, millones de compuestos, que se identifican por su capacidad para interactuar con un blanco molecular específico o provocar una respuesta biológica específica. Idealmente las moléculas blanco, generalmente proteínas, son de origen humano y se obtienen por transcripción y traducción del gen humano clonado. Los fármacos potenciales que se identifican en el cribado ("prototipos") se conocen por reaccionar con la proteína humana y no sólo con proteínas altamente similares (ortólogos) obtenidas del ratón u otras especies.

Entre las variables consideradas en el cribado se encuentran la "drugability" del blanco y la rigurosidad del cribado en términos de las concentraciones de los compuestos que se prueban. La "drugability" se refiere a la facilidad con que la función mediada por el blanco, puede ser alterada de la manera deseada por una molécula orgánica pequeña. Si el blanco de la proteína tiene un sitio de unión bien definido para una molécula pequeña (p. ej., un sitio catalítico o alostérico), hay excelentes oportunidades para obtener prototipos satisfactorios. Si el objetivo es emplear una molécula pequeña para imitar o interrumpir la interacción entre dos proteínas, el desafío es mucho mayor.

Desde los prototipos hasta las moléculas líderes con potencial terapéutico

Los prototipos iniciales obtenidos de un proceso de cribado, rara vez son fármacos comercializables, y a menudo tienen afinidad modesta por el blanco y carecen de la especificidad y de las propiedades farmacológicas deseadas. Los químicos medicinales sintetizan derivados de los prototipos, definiendo así la relación estructura-actividad y optimizando parámetros como afinidad por el blanco, actividad agonista/antagonista, permeabilidad a través de las membranas celulares, absorción y distribución en el cuerpo, metabolismo y efectos no deseados.

Este enfoque estratégico de búsqueda de fármacos nuevos en el pasado fue impulsado en gran medida por la intuición y por procedimientos de ensayo error, pero las estrategias modernas para el desarrollo de fármacos con frecuencia toman ventaja de la determinación de una estructura de alta resolución compatible con un posible fármaco unido a su blanco. La cristalografía de rayos X ofrece información estructural más detallada, si la proteína blanco se puede cristalizar con el fármaco principal unido a ella. Utilizando técnicas de modelado molecular y química computacional, la estructura proporciona al químico información sobre las sustituciones que pueden mejorar la afinidad del fármaco con el blanco. Los estudios NMR del complejo fármaco-receptor también pueden proporcionar información útil (aunque normalmente a una resolución más baja), con la ventaja de que el complejo no necesita ser cristalizado.

El santo grial de esta estrategia de invención de fármacos es lograr el éxito por completo a través de la computación. Imagine una base de datos que contenga información química detallada sobre millones de sustancias químicas y una segunda base de datos que contenga información estructural detallada sobre todas las proteínas humanas. El enfoque computacional es comparar todas las sustancias químicas sobre la proteína de interés, para encontrar aquellas sustancias con interacciones de alta afinidad. El sueño se vuelve más audaz si adquirimos la capacidad de comparar los compuestos químicos que se unen al blanco de interés sobre todas las demás proteínas humanas, para descartar los compuestos que tienen interacciones indeseables. Finalmente, también queremos predecir las consecuencias funcionales y estructurales de un fármaco que se une a su blanco (un desafío enorme), así como todas las propiedades farmacocinéticas relevantes de las moléculas de interés. De hecho, los enfoques estratégicos computacionales han sugerido nuevos usos para fármacos antiguos y ofrecido explicaciones para recientes fracasos en etapas avanzadas del desarrollo clínico (p. ej, torcetrapib; véase cuadro 1-2) (Xie et al., 2007, 2009).

Las moléculas grandes son cada vez más importantes

La terapéutica con proteínas era poco común hasta el advenimiento de la tecnología del DNA recombinante. La insulina se introdujo en la medicina clínica para el tratamiento de la diabetes después de los experimentos de Banting y Best en 1921. Las insulinas purificadas a partir de páncreas porcino o bovino son activas en humanos, pero los anticuerpos a proteínas extrañas, en ocasiones son un problema. La hormona de crecimiento utilizada para tratar el enanismo hipofisario, muestra una especificidad de especie más rigurosa, ya que sólo podría usarse la hormona humana obtenida de glándulas hipofisarias recolectadas durante las autopsias, y semejante uso tendría sus peligros: algunos pacientes que recibieron la hormona humana, desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente humano de la enfermedad de las vacas locas). Ésta es una enfermedad neurológica degenerativa fatal, causada por proteínas priónicas que contaminaron la preparación del fármaco. Gracias a la clonación de genes, y a la producción de grandes cantidades de proteínas por bacterias o células eucariotas, clonadas con genes, los productos terapéuticos de proteínas ahora usan preparaciones altamente purificadas de proteínas humanas (o humanizadas). Proteínas poco comunes se pueden producir en cantidades mayores y las reacciones inmunológicas, se pueden disminuir al mínimo. Las proteínas se pueden diseñar, personalizar y optimizar utilizando técnicas de ingeniería genética. Otros tipos de macromoléculas también se pueden usar terapéuticamente. Por ejemplo, los oligonucleótidos antisentido se usan para bloquear la transcripción o traducción de genes, como siRNA.

Las proteínas usadas con fines terapéuticos incluyen hormonas, factores de crecimiento (p. ej., eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos), citocinas y una serie de anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes (véanse capítulos 34-36 y 67). Los anticuerpos monoclonales murinos pueden ser "humanizados" (al sustituir secuencias de aminoácidos de ratón por secuencias humanas). Alternativamente, los ratones se han diseñado mediante el reemplazo de genes críticos de ratón con sus equivalentes humanos, de forma tal que producen anticuerpos completamente humanos. Las proteínas terapéuticas por su tamaño molecular grande, son administradas por vía parenteral y sus receptores o blancos, deben estar accesibles extracelularmente.

Los primeros fármacos provenían de la observación de los efectos de las plantas después de ser ingeridas por animales; no se tenía conocimiento del mecanismo o sitio de acción de los fármacos. Aunque este enfoque, basado en el efecto farmacológico, todavia resulta útil (p. ej., en el cribado de la capacidad de los productos naturales para matar microorganismos o células malignas), la invención moderna de fármacos generalmente toma el enfoque opuesto, comenzando con una suposición (o hipótesis) de que una determinada proteína o vía desempeña un papel esencial en la patogénesis de una determinada enfermedad, y que la alteración de la actividad de la proteína sería eficaz contra esa enfermedad. Derivado de este enfoque surgen preguntas cruciales:

• ¿Puede encontrarse un fármaco que ocasione el efecto deseado en el blanco terapéutico?

• ¿La modulación de la proteína blanco afecta el curso de la enfermedad?

• ¿Este proyecto tiene sentido económicamente?

El esfuerzo dedicado para encontrar el fármaco deseado estará determinado por el grado de confianza en las respuestas a las dos últimas preguntas.

¿Es el blanco ("drugable")?

La posibilidad de que una una molécula orgánica de bajo peso molecular modifique un blanco, se basa en la presencia de un sitio de unión para el fármaco que exhibe afinidad y selectividad considerables.

Si el blanco es una enzima o un receptor para un ligando pequeño, se tiene un incentivo. Si el blanco está relacionado con otra proteína conocida por tener, por ejemplo, un sitio de unión para un ligando regulador, se tienen esperanzas. Sin embargo, si los ligandos conocidos son péptidos o proteínas grandes con un conjunto extenso de contactos con su receptor, el desafío es mucho mayor. Si el objetivo es interrumpir las interacciones entre dos proteínas, puede ser necesario encontrar un "punto activo" que sea crucial para la interacción entre proteínas, y dicha región podría no ser identificada. La accesibilidad del fármaco a su blanco también es fundamental. Los blancos extracelulares son intrínsecamente más fáciles de abordar y, en general, sólo los blancos extracelulares son accesibles a fármacos macromoleculares.

¿Se ha validado el blanco?

La pregunta de si el blanco ha sido validado es obviamente esencial. Una respuesta negativa, que con frecuencia se obtiene sólo de forma retrospectiva, es una causa común de fracaso en la invención del fármaco (cuadro 1-1). Las técnicas modernas de biología molecular ofrecen herramientas poderosas para la validación de posibles blancos a fármacos, en la medida en que la biología de los sistemas modelos se asemeja a la biología humana. Los genes se pueden insertar, interrumpir y alterar en ratones. Por tanto, se pueden crear modelos de enfermedad en animales o imitar los efectos de la interrupción a largo plazo o la activación de un proceso biológico dado. Si, por ejemplo, la interrupción del gen que codifica una enzima o receptor específico tiene un efecto benéfico en un modelo murino válido de una enfermedad humana, se puede creer que el blanco de un fármaco potencial ha sido validado. Las mutaciones en humanos también pueden proporcionar información extraordinariamente valiosa.

Por ejemplo, las mutaciones con pérdida de la función del gen PCSK9 (que codifica la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) disminuyen considerablemente las concentraciones de colesterol LDL en sangre y reducen el riesgo de infarto de miocardio (Horton et al., 2009; Poirier y Mayer, 2013). Sobre la base de estos hallazgos, dos compañías ahora comercializan anticuerpos que inhiben la acción de PCSK9. Estos anticuerpos reducen de modo sustancial la concentración de colesterol LDL en la sangre y son de modo sustancial aditivos a los efectos de las estatinas; se están llevando a cabo estudios de largo plazo para determinar si también se reduce el riesgo de eventos cardiovasculares significativos. Las moléculas adicionales están en la cola.

¿El esfuerzo de invención de fármacos es económicamente viable?

La invención y el desarrollo de fármacos son costosos (véase tabla 1-1), y las realidades económicas influyen en la dirección de la investigación farmacéutica. Por ejemplo, las compañías que son propiedad de inversionistas, por lo general no realizan esfuerzos para desarrollar productos destinados a enfermedades raras o aquellas para enfermedades que son comunes sólo en partes del mundo económicamente subdesarrolladas. Los fondos para crear fármacos destinados a enfermedades raras o padecimientos que afectan principalmente a los países en desarrollo (en especial las enfermedades parasitarias) a menudo provienen de contribuyentes o filántropos ricos.

Al seguir el camino recién descrito se puede producir una molécula de un fármaco potencial que interactúe y altere, de la manera deseada, la función de un blanco validado. En seguida, se deben considerar todos los aspectos de la molécula en cuestión: su afinidad y selectividad para interaccionar con el blanco, sus propiedades farmacocinéticas (ADME), su síntesis o purificación a gran escala, sus propiedades farmacéuticas (estabilidad, solubilidad, aspectos de formulación) y su seguridad. Se espera corregir, en la medida de lo posible, alguna deficiencia obvia por modificación de la molécula misma o por cambios en la manera en que la molécula es presentada para su uso.

Antes de administrarse a personas, los fármacos potenciales son probados para identificar toxicidad general a través de monitorear, a largo plazo, de la actividad de varios sistemas en dos especies de animales, por lo general un roedor (habitualmente el ratón) y un no roedor (a menudo el conejo). Los compuestos también se evalúan en cuanto a carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva (véase capítulo 4). Los ensayos in vitro y ex vivo se utilizan cuando es posible, tanto para ahorrar animales como para minimizar el costo. Si se observa un efecto indeseable, una pregunta obvia es si se debe al mecanismo (es decir, el causado por la interacción del fármaco con su blanco previsto) o se debe a un efecto del fármaco no relacionado con el blanco, que podría minimizarse mediante una optimización mayor de la molécula.

Antes de que pueda administrarse a sujetos humanos un posible fármaco nuevo y llevarse a cabo estudios clínicos, en Estados Unidos, el patrocinador debe presentar ante la FDA una aplicación IND (véase "Estudios clínicos"), con el fin de obtener permiso para usar el fármaco en investigación humana. El IND describe los fundamentos y la evidencia preliminar de la eficacia en sistemas experimentales, así como la farmacología, toxicología, química, fabricación, etc., del posible medicamento.También describe el plan (protocolo) para investigar el fármaco en sujetos humanos. La FDA tiene 30 días para revisar la solicitud IND, tiempo en el cual la agencia puede desaprobar la solicitud, solicitar más información o permitir que se realicen las pruebas clínicas iniciales.

Papel de la FDA

La FDA es una agencia reguladora federal dentro del DHHS de Estados Unidos. Es responsable de proteger la salud pública, al garantizar la seguridad, eficacia y seguridad de los fármacos humanos y veterinarios, productos biológicos, dispositivos médicos, alimentos, cosméticos y productos que emiten radiación (FDA, 2014). La FDA también es responsable de promover la salud pública, al ayudar a acelerar innovaciones que hacen a los medicamentos y a los alimentos más efectivos, seguros y más asequibles, y al ayudar a las personas a obtener información científica precisa que necesitan para emplear medicamentos y alimentos que mejoran su salud.

Las nuevas regulaciones gubernamentales a menudo son el resultado de tragedias. La primera legislación relacionada con los fármacos en Estados Unidos, es la Ley Federal de Alimentos y Medicamentos de 1906, la cual se refería únicamente al transporte interestatal de alimentos y fármacos adulterados o mal etiquetados. No existía la obligación de establecer la eficacia o seguridad de los fármacos. En 1938, esta ley fue enmendada después de la muerte de más de 100 niños por consumo del "elixir de sulfanilamida", una solución de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero altamente tóxico que se emplea como ingrediente en anticongelantes. La aplicación de la ley enmendada fue confiada a la FDA, que comenzó a exigir estudios de toxicidad, así como la aprobación de una NDA (véase "La realización de estudios clínicos"), antes de que un medicamento pudiera ser promovido y distribuido. Aunque se tenía que demostrar la seguridad de un fármaco nuevo, no se requería ninguna prueba de su eficacia.

En la década de 1960, la talidomida, un fármaco hipnótico sin ventajas obvias sobre otros fármacos, se introdujo en Europa. La investigación epidemiológica finalmente estableció que este fármaco, tomado en los inicios del embarazo, fue responsable de una epidemia de nacimientos con focomelia, un defecto relativamente raro y grave, en el cual las extremidades están malformadas. En reacción a esta catástrofe, en 1962 el Congreso de Estados Unidos aprobó las enmiendas de Harris-Kefauver a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. Estas enmiendas, establecieron el requisito de presentar pruebas de eficacia así como documentar la seguridad relativa en términos de relación riesgo-beneficio para la enfermedad que se va a tratar (cuanto más grave es la enfermedad, mayor es el riesgo que es aceptado).

Hoy, la FDA enfrenta un desafío enorme, especialmente cuando se tiene la creencia generalizada de que su misión no puede lograrse con los recursos asignados por el Congreso. Además, el daño de los fármacos que causan efectos adversos imprevistos, no es el único riesgo de un sistema imperfecto; también se produce daño cuando el proceso de aprobación demora la aceptación de un fármaco nuevo con importantes efectos benéficos.

La realización de estudios clínicos

Los estudios clínicos de los fármacos, están diseñados para adquirir información acerca de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco candidato para emplearse en humanos. Se debe probar la eficacia y establecer un margen de seguridad adecuado para que un fármaco sea aprobado para su venta en Estados Unidos.

El NIH de Estados Unidos identifica siete principios éticos que deben cumplirse antes de que se pueda comenzar un ensayo clínico:

1. Valor social y clínico.

2. Validez científica.

3. Selección adecuada de los sujetos.

4. Consentimiento informado.

5. Relación favorable de riesgo-beneficio.

6. Revisión independiente.

7. Respeto por los sujetos potenciales e inscritos (NIH, 2011).

Los estudios clínicos regulados por la FDA generalmente se llevan a cabo en cuatro fases. Las fases I-III están diseñadas para establecer la seguridad y la eficacia, mientras que los estudios poscomercialización de fase IV delinean información adicional con respecto a nuevas indicaciones, riesgos, dosis y programas óptimos. La tabla 1-1 y la figura 1-1 resumen las características importantes de cada fase de los estudios clínicos; note la deserción en cada etapa sucesiva durante un proceso relativamente largo y costoso. Cuando se completan los estudios iniciales de fase III, el patrocinador (generalmente una compañía farmacéutica) solicita a la FDA su aprobación para comercializar el medicamento; esta solicitud se llama NDA o BLA. Dichas solicitudes contienen información completa, incluidos los formularios de informes sobre casos individuales de los cientos o miles de personas que han recibido el medicamento durante las pruebas de fase III. Las solicitudes son revisadas por equipos de especialistas, y la FDA puede recurrir a la ayuda de paneles de expertos externos en casos complejos.

Conforme a las disposiciones de la PDUFA (promulgada en 1992 y renovada cada cinco años, más recientemente en 2012), las compañías farmacéuticas ahora proporcionan una parte significativa del presupuesto de la FDA, a través de tarifas a los usuarios, en un esfuerzo legislativo para agilizar el proceso para la revisión para la aprobación de medicamentos, nuevos al proporcionar mayores recursos. La PDUFA también amplió el programa de seguridad de medicamentos de la FDA y aumentó los recursos para la revisión de la publicidad de medicamentos en televisión. Según la PDUFA, una vez que se envía una NDA a la FDA, la revisión generalmente toma de 6 a 10 meses. Durante ese tiempo, generalmente se llevan a cabo numerosas funciones de revisión, incluidas las reuniones del comité asesor, enmiendas, inspecciones de las instalaciones de fabricación y revisiones de los nombres de propiedad (FDA, 2013a). Antes de que un medicamento sea aprobado para su comercialización, la compañía y la FDA deben acordar el contenido de la "etiqueta" (prospecto del envase): información oficial para la prescripción. Esta etiqueta describe las indicaciones aprobadas para el uso del medicamento y la información farmacológica clínica, incluida la dosis, las reacciones adversas y las advertencias y precauciones especiales (a veces publicadas en un "recuadro negro").

Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no pueden desviarse de la información contenida en el prospecto del envase. Es importante destacar que el médico no está obligado a limitarse a la información del prospecto; un médico en Estados Unidos puede legalmente prescribir un medicamento para los propósitos que considere razonables. Sin embargo, los terceros pagadores (compañías de seguros, Medicare y otros) generalmente no reembolsarán al paciente el costo de un medicamento, si se prescribió para una indicación no contenida en la etiqueta, a menos que el nuevo uso esté respaldado por resumen establecido legalmente (p. ej., en el AHFS-DI). Además, un médico puede ser vulnerable a litigio, si los efectos adversos son resultado de un uso no aprobado de un medicamento.

Determinación de la "seguridad" y la "efectividad"

Demostrar eficacia a la FDA, requiere realizar "investigaciones adecuadas y bien controladas", por lo general interpretadas por medio de dos estudios clínicos repetidos que regularmente son, pero no siempre, aleatorios, doble ciego y controlados con placebo (o de otro modo).

¿Es un placebo el control adecuado? La Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (Asociación Médica Mundial 2013) desaprueba el uso de controles con placebo, cuando hay disponible un tratamiento alternativo para comparar. Preocupa que a los participantes asignados al azar con placebo, se les negaría el tratamiento alternativo durante el desarrollo del estudio clínico.

¿Qué se debe medir en los estudios clínicos? En un estudio sencillo, un punto final secundario o sustituto fácilmente cuantificable (es decir, una manifestación de la enfermedad que constituye el punto final a valorar) que se cree predictivo de los resultados clínicos relevantes, se mide en grupos emparejados tratados con fármacos y placebo. Ejemplos de puntos finales sustitutos incluyen el colesterol LDL como un predictor de infarto de miocardio, la densidad mineral ósea como un predictor de fracturas o la hemoglobina A_1c como un predictor de las complicaciones de la diabetes mellitus. Estudios más estrictos requerirían la demostración de la reducción de la incidencia de infarto de miocardio en pacientes que toman un fármaco candidato, en comparación con aquellos que toman un inhibidor de la HMG CoA reductasa (estatina) u otro agente reductor del colesterol LDL, o de la reducción de la incidencia de fracturas, en comparación con los que toman un bisfosfonato. El uso de puntos finales sustitutos reduce significativamente el costo y el tiempo requeridos para completar los estudios, pero existen muchos factores atenuantes, incluida la importancia del punto final sustituto para la enfermedad que el fármaco candidato intenta tratar.

Algunas de las dificultades son bien ilustradas por las experiencias con ezetimiba, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol del tracto gastrointestinal y reduce las concentraciones de colesterol LDL en sangre, especialmente cuando se usa en combinación con una estatina. Se supuso que la disminución del colesterol LDL era un punto final sustituto apropiado de la efectividad de la ezetimiba para reducir el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, y el medicamento se aprobó sobre la base de dichos datos. Sorprendentemente, un ensayo clínico posterior (ENHANCE) demostró que la combinación de ezetimiba y una estatina no reducía el grosor de la íntima media de la arteria carótida (una medida más directa de la acumulación de colesterol subendotelial), en comparación con la estatina sola, a pesar de que la combinación de ambos fármacos redujo las concentraciones de colesterol LDL sustancialmente, más que cualquier fármaco solo (Kastelein et al., 2008).

Los críticos de ENHANCE argumentaron que los pacientes que en el estudio tenían hipercolesterolemia familiar, habían sido tratados con estatinas durante años y no tenían engrosamiento de la arteria carótida al inicio del estudio. ¿Debería aprobarse ezetimiba? ¿Debemos volver a la medición de puntos finales clínicos verdaderos (p. ej., infarto de miocardio) antes de la aprobación de fármacos que reducen el colesterol mediante mecanismos novedosos? Los costos involucrados en semejantes estudios tan extensos y costosos deben ser asumidos de alguna manera (véase más adelante). Un estudio seguido durante siete años con más de 18 000 pacientes (IMPROVE-IT) vindicó la decisión de aprobar la ezetimiba (Jarcho y Keaney, 2015). En combinación con una estatina, el fármaco redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en pacientes de alto riesgo (cuadro 1-2).

Ningún fármaco es totalmente seguro; todos producen con alguna dosis efectos indeseables en, al menos, algunas personas. Muchos efectos indeseables y graves de los fármacos ocurren con poca frecuencia, quizás sólo una vez en varios miles de pacientes, por lo que pasan inadvertidos en las poblaciones relativamente pequeñas (unos pocos miles), en el estudio clínico estándar de fase III (véase tabla 1-1). Identificar y verificar que dichos eventos están, de hecho, relacionados con los fármacos requeriría la administración del fármaco a decenas o cientos de miles de personas durante los estudios clínicos, lo que agrega enormes gastos y tiempo al desarrollo de medicamentos, y retrasa el acceso a terapias potencialmente benéficas. En general, el verdadero espectro y la incidencia de efectos adversos se conocen sólo después de que un fármaco se lanza a un mercado más amplio y es utilizado por un gran número de personas (fase IV, vigilancia poscomercialización). Los costos de desarrollo de fármacos y los precios de éstos podrían reducirse sustancialmente, si el público estuviera dispuesto a aceptar más riesgos. Esto requeriría cambiar la manera en que se piensa sobre la responsabilidad de una compañía farmacéutica sobre los daños causados por un efecto no deseado de un medicamento, que no se identificó en los estudios clínicos que la FDA consideró adecuados. Si bien el concepto es obvio, muchos pierden de vista el hecho de que los efectos no deseados extremadamente graves de un medicamento, incluida la muerte, pueden considerarse aceptables, si su efecto terapéutico es suficientemente único y valioso. Semejantes dilemas no son simples y pueden convertirse en temas de gran debate.

Existen varias estrategias para identificar reacciones adversas después de la comercialización de un medicamento. Los enfoques formales para la estimación de la magnitud de una respuesta farmacológica adversa incluyen estudios de seguimiento o "cohorte" de pacientes que reciben un fármaco en particular; el estudio de "caso y control", en el cual la frecuencia del uso de fármacos en casos de respuestas adversas es comparado con controles, y el metaanálisis de los estudios previos y posteriores a la comercialización. El informe voluntario de eventos adversos ha probado ser una forma efectiva de generar una señal temprana de que un medicamento puede estar causando una reacción adversa (Aagard y Hansen, 2009). Las fuentes principales de los informes son médicos responsables y alertas, terceros pagadores (administradores de beneficios farmacéuticos, compañías de seguros), así como los consumidores, que también desempeñan un papel importante. Otras fuentes útiles son enfermeras, farmacéuticos y estudiantes de estas disciplinas. Además, los comités de farmacia y terapéutica con base en el hospital y los comités de control de calidad, con frecuencia se encargan de monitorizar las reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados. En 2013, el sistema de informes en Estados Unidos llamado MedWatch celebró su vigésimo aniversario y anunció mejoras diseñadas para alentar a los consumidores a informar (FDA, 2013b). Los formularios simples para informar se pueden obtener las 24 horas del día, los siete días de la semana, llamando al 800-FDA-1088. De manera alternativa, las reacciones adversas pueden informarse directamente a través de internet (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm). Los profesionales de la salud también pueden ponerse en contacto con el fabricante farmacéutico, que está legalmente obligado a presentar informes ante la FDA.

Los inventores de fármacos se esfuerzan por "ajustar" el medicamento al paciente individual. Sin embargo, para aprovechar todo el potencial de este enfoque, se requiere un conocimiento profundo de la considerable heterogeneidad de la población de pacientes y del proceso objetivo de la enfermedad. ¿Por qué un antidepresivo parece mejorar la depresión en un paciente dado, mientras que otro con el mismo o muy similar presunto mecanismo de acción no lo hace? ¿Es esto una diferencia en la respuesta del paciente al fármaco, en la susceptibilidad del paciente a los efectos no deseados del medicamento, en el ADME del fármaco o en la etiología de la depresión? Por el contrario, ¿qué parte de esta variabilidad es atribuible a factores ambientales y, posiblemente, a sus interacciones con la variabilidad genética específica del paciente? Los avances recientes, especialmente en genética y genómica, proporcionan herramientas poderosas para comprender esta heterogeneidad. La herramienta más eficaz para desentrañar estos misterios innumerables es la capacidad de secuenciar el DNA de forma rápida y económica. El costo de secuenciar un genoma humano ha disminuido en seis órdenes de magnitud desde el inicio del siglo XXI, y la velocidad del proceso ha aumentado de modo correspondiente. El enfoque actual está en el análisis extraordinariamente complejo de las enormes cantidades de datos que se obtienen en la actualidad de muchos miles de personas, idealmente en conjunción con un conocimiento profundo de sus características fenotípicas, incluyendo en especial su historial médico.

Los biomarcadores de la enfermedad medidos fácilmente son potentes complementos de la información obtenida de la secuencia del DNA. Se pueden desarrollar análisis simples de sangre u otros para supervisar en tiempo real el progreso o el fracaso del tratamiento, y ya existen muchos de esos ejemplos. De manera similar, las pruebas químicas, radiológicas o genéticas pueden ser útiles no sólo para monitorizar la terapia, sino también para predecir el éxito o el fracaso, anticipar los efectos indeseables del tratamiento o reconocer las variables farmacocinéticas que pueden requerir ajustes de la dosis o de elección de los medicamentos. Dichas pruebas ya desempeñan un papel importante en la elección de los medicamentos para la quimioterapia contra el cáncer, y la lista de fármacos diseñados específicamente para "alcanzar" un blanco mutado en un cáncer específico está creciendo. Tal información también se está volviendo cada vez más útil en la elección de pacientes para estudios clínicos de agentes específicos, reduciendo así el costo y el tiempo requerido para tales estudios, sin mencionar de una mejor definición de la población de pacientes que pueden beneficiarse del fármaco. Estos temas importantes se analizan en detalle en el capítulo 7: "Farmacogenética".

Los fármacos pueden salvar vidas, prolongarlas y mejorar la calidad de vida de las personas. Sin embargo, en una economía de libre mercado, el acceso a los medicamentos no es equitativo. No es sorprendente que exista tensión entre quienes consideran que los medicamentos son un bien social y quienes los ven como productos de alta tecnología de una sociedad capitalista. Los partidarios de la posición de bien social argumentan que un derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a medicamentos y otros cuidados de salud y critican a las compañías farmacéuticas y a aquellos que se benefician del negocio de fabricar y vender medicamentos. Los expertos en mercado libre señalan que, sin un beneficio económico, sería difícil generar los recursos y la innovación requerida para el desarrollo de fármacos nuevos. Dado el interés público en la industria farmacéutica, el desarrollo de medicamentos es, a la vez, un proceso científico y político en el que las actitudes pueden cambiar rápidamente. Hace dos décadas, Merck fue denominada la compañía más admirada de Estados Unidos por la revista Fortune durante siete años consecutivos, un récord que aún se mantiene. En la encuesta de 2015 de las compañías más admiradas de Estados Unidos, ninguna compañía farmacéutica se ubicó entre las 10 primeras.

Los críticos de la industria farmacéutica frecuentemente parten de la posición de que las personas (y los animales) deben ser protegidos de las compañías y de científicos codiciosos y sin escrúpulos (Kassirer, 2005). En ausencia de desarrollo farmacológico controlado por el gobierno, nuestro sistema actual se basa principalmente en compañías farmacéuticas que son propiedad de inversionistas, las cuales, como otras compañías, tienen un motivo financiero y una obligación para los accionistas. El precio de los medicamentos prescritos causa gran consternación entre los consumidores, especialmente porque muchas aseguradoras de salud tratan de controlar los costos al optar por no cubrir ciertos productos "de patentes" (que se analizarán más adelante). Además, algunos medicamentos ((en particular aquellos empleados para el tratamiento del cáncer) se han introducido en el mercado en los últimos años a precios que superan con creces los costos de desarrollo, fabricación y comercialización del producto. Muchos de estos productos fueron descubiertos en laboratorios gubernamentales o bien en laboratorios universitarios respaldados por subvenciones federales.

Estados Unidos es el único país de gran extensión que no impone controles sobre los precios de los medicamentos y donde el precio no desempeña ningún papel en el proceso de aprobación de los medicamentos. Muchos medicamentos estadounidenses cuestan mucho más en Estados Unidos que en otras partes del mundo. Por tanto, los consumidores estadounidenses subsidian los costos de los fármacos para el resto del mundo y les irrita este hecho. El ejemplo de nuevos agentes para el tratamiento de la infección por hepatitis C pone en perspectiva muchas prioridades conflictivas (véase cuadro 1-3).

El proceso de desarrollo de fármacos es largo, costoso y arriesgado (véanse figura 1-1 y tabla 1-1). En consecuencia, los fármacos deben tener un precio para recuperar los costos sustanciales de la invención y el desarrollo para financiar los esfuerzos de comercialización necesarios para introducir nuevos productos a los médicos y pacientes. Sin embargo, el costo de los sistemas de salud en Estados Unidos continúa creciendo a un ritmo alarmante, y los medicamentos de prescripción representan sólo 10% del total de gastos de atención médica de Estados Unidos (CDC, 2013) y una fracción significativa de este costo de medicamentos es por medicina no patentada y a bajo precio. Aunque el aumento en los precios es significativo en ciertas clases de fármacos (p. ej., agentes anticancerígenos), el precio total de los medicamentos recetados está creciendo a un ritmo más lento que otros costos de atención médica. Incluso las reducciones drásticas en los precios de los medicamentos que limitarían severamente la invención de nuevos fármacos, no reducirían el presupuesto general de atención médica más que en pequeño porcentaje.

¿Los márgenes de ganancia son excesivos para las principales compañías farmacéuticas? No hay una respuesta objetiva a esta pregunta. Las respuestas pragmáticas provienen de los mercados y de las estadísticas de supervivencia de la empresa. El sistema de mercado libre de Estados Unidos ofrece mayores recompensas para campos de trabajo particularmente arriesgados e importantes, y muchas personas están de acuerdo en que las recompensas deberían ser mayores para quienes estén dispuestos a correr el riesgo. La industria farmacéutica es claramente una de las empresas de alto riesgo:

• Los costos de llevar productos al mercado son enormes.

• El margen de éxito es bajo (lo que explica gran parte del costo).

• Contando el largo tiempo de desarrollo, la protección efectiva de la patente para comercializar un nuevo fármaco es de sólo una década (véase en este capítulo "Propiedad intelectual y patentes"), lo que requiere que cada compañía se reinvente por completo en un ciclo de aproximadamente 10 años.

• La regulación es estricta.

• La confiabilidad del producto es grande.

• La competencia es feroz.

• Con fusiones y adquisiciones, el número de empresas en el mundo farmacéutico se está reduciendo.

Muchos piensan que los precios de los medicamentos deberían ser establecidos más por su impacto terapéutico y sus necesidades médicas, que por consideraciones más simples de libre mercado; hay un movimiento en esta dirección. Las dificultades involucran la estimación o medición del valor, y hay muchos elementos en esta ecuación (Schnipper et al., 2015). No existe un enfoque bien aceptado para responder la cuestión del valor.

¿Quién paga?

El costo de los fármacos prescritos corre a cargo de los consumidores ("de su bolsillo"), las aseguradoras privadas y los programas de seguro públicos como Medicare, Medicaid y SCHIP. Iniciativas recientes de los principales minoristas y farmacias de pedidos por correo administradas por aseguradores privados que ofrecen incentivos al consumidor para la compra de medicamentos genéricos, han ayudado a contener el monto de los gastos del hogar empleados en productos farmacéuticos; sin embargo, más de un tercio del total de los costos de venta minorista de medicamentos en Estados Unidos se paga con fondos públicos: impuestos en dólares.

La atención médica en Estados Unidos es más costosa que en cualquier otro lugar, pero no es, demostrablemente mejor, en promedio, que en cualquier otra parte del mundo. Una forma en que el sistema de Estados Unidos se queda corto es con respecto al acceso a la atención médica. Aunque la Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible de 2010 redujo el porcentaje de estadounidenses sin seguro de salud a un mínimo histórico, las soluciones prácticas al desafío de brindar atención médica a todos los que la necesitan deben reconocer la importancia de incentivar la innovación.

Propiedad intelectual y patentes

La invención de fármacos da origen a propiedad intelectual elegible para la protección de patentes, protección que es enormemente importante para la innovación. Como lo señaló Abraham Lincoln en 1859 (el único presidente de Estados Unidos que poseyó una patente por un dispositivo para levantar barcos sobre bancos de arena, al darle al inventor el uso exclusivo de su invención por un tiempo limitado, el sistema de patentes "agregó combustible de interés al fuego del genio en el descubrimiento y la producción de cosas útiles" (Lincoln, 1859). El sistema de protección de patentes de Estados Unidos brinda protección durante 20 años, contados a partir de que se registra la patente. Durante este periodo, el titular de la patente tiene los derechos exclusivos para comercializar y vender el medicamento. Cuando la patente expira, productos equivalentes (genéricos) no patentados pueden llegar al mercado; un producto genérico debe ser terapéuticamente equivalente al original, contener cantidades iguales del mismo ingrediente químico activo y alcanzar concentraciones iguales en sangre cuando se administra por las mismas vías que el producto patentado. Estos preparados genéricos se venden mucho más baratos que el medicamento original y sin los enormes costos de desarrollo sufragados por el titular original de la patente.

El curso prolongado del desarrollo de fármacos, generalmente más de 10 años (véase figura 1-1), reduce el tiempo durante el cual la protección de patentes funciona según lo previsto. La Ley de Competencia de Precios de Medicamentos y Restablecimiento de Patentes de 1984 (Ley Pública 98-417, llamada informalmente Ley Hatch-Waxman) permite a los titulares de patentes solicitar la extensión de un término de patente, para compensar las demoras en la comercialización causadas por los procesos de aprobación de la FDA; no obstante, el nuevo fármaco promedio que se trae al mercado ahora sólo tiene unos 10-12 años de protección de patente. Algunos argumentan que la protección de patentes para medicamentos debería acortarse, de modo que una competencia más temprana de genéricos reduciría los costos de atención médica. El argumento en contra es que los nuevos medicamentos tendrían que soportar precios aún más altos para proporcionar una compensación adecuada a las empresas durante un periodo más corto de tiempo protegido. Si eso es cierto, alargar la protección de patentes en realidad permitiría precios más bajos. Recuerde que la protección de patentes vale poco si se inventa y se lleva al mercado un producto competitivo superior.

Ley Bayh-Dole

La Ley Bayh-Dole (35 U.S.C. § 200) de 1980 creó fuertes incentivos para los científicos financiados con fondos federales en los centros médicos académicos, para acercarse a la invención de fármacos con un espíritu emprendedor. La ley transfirió los derechos de propiedad intelectual a los investigadores y sus respectivas instituciones (en lugar de al gobierno), con el fin de alentar asociaciones con la industria que traería nuevos productos al mercado para beneficio del público. Si bien la necesidad de proteger la propiedad intelectual es generalmente aceptada, este fomento de las colaboraciones de investigación público-privadas ha suscitado inquietudes sobre los conflictos de intereses de científicos y universidades (Kaiser, 2009).

Biosimilares

Como ya fue señalado, el camino para la aprobación de una molécula pequeña sintetizada químicamente, que es idéntica a un compuesto aprobado y cuya protección por patente ha expirado, es bastante sencillo. No sucede lo mismo para moléculas grandes (habitualmente proteínas), que por lo regular se derivan de un organismo vivo (p. ej., células eucariotas o cultivo bacteriano). La modificación covalente de proteínas (p. ej., glicosilación) o las diferencias conformacionales pueden influir en la farmacocinética, farmacodinámica, inmunogenicidad u otras propiedades, y la demostración de la equivalencia terapéutica puede ser un proceso complejo.

La Ley de Competencia de Precios e Innovación de Productos Biológicos se promulgó como parte de la Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible en 2010. La intención era implementar una vía abreviada de licencia para ciertos productos biológicos "similares". La biosimilaridad se define como "que el producto biológico es muy similar a un producto de referencia, a pesar de pequeñas diferencias en componentes clínicamente inactivos" y que "no hay diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia del producto". En general, una solicitud de licencia de un biosimilar debe proporcionar datos satisfactorios de estudios analíticos, estudios en animales y un estudio, o estudios, clínicos. La interpretación de este lenguaje ha implicado una discusión aparentemente interminable, y las reglas duras y rápidas parecen poco probables.

Promoción de fármacos

En un mundo ideal, los médicos deberían aprender de la literatura médica todo lo que necesitan saber sobre los fármacos, y los medicamentos mejores se venderían por sí mismos. En lugar de eso, contamos con publicidad impresa y visitas de vendedores dirigidas a los médicos, además de una amplia campaña de publicidad directa al consumidor y dirigida al público en general (en impresos, radio y, en especial, la televisión). Existen aproximadamente 80 000 representantes farmacéuticos de ventas en Estados Unidos que se dirigen a alrededor de 10 veces esa cantidad de médicos. Esta cifra de representantes se ha reducido de alrededor de 100 000 en 2010, y la disminución probablemente esté relacionada con una mayor atención a los conflictos de intereses actuales y reales causados por sus prácticas. Se ha observado que los escuadrones de porristas universitarias son fuentes atractivas para el reclutamiento de esta fuerza de ventas. El monto gastado en la promoción de medicamentos se aproxima al gasto en investigación y desarrollo, o incluso lo excede. Las compañías farmacéuticas han sido especialmente vulnerables a las críticas por algunas de sus prácticas de comercialización.

Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no pueden desviarse de la información contenida en el prospecto de envase. Además, debe haber un equilibrio aceptable entre la presentación de declaraciones terapéuticas para un producto y la discusión de los efectos indeseables. Sin embargo, la publicidad directa al consumidor de medicamentos que requieren receta sigue siendo controvertida y sólo está permitida en Estados Unidos y Nueva Zelanda. Canadá permite una forma modificada de publicidad en la que se puede mencionar el producto o la indicación, pero no ambos. Con frecuencia, los médicos sucumben a las dudas sobre las solicitudes de medicamentos específicos impulsadas por los pacientes. El argumento en contra es que los pacientes están condicionados por tales esfuerzos de comercialización y en muchos casos buscarán atención médica, especialmente para determinadas condiciones (p. ej., la depresión) que pueden haber estado negando (Avery et al., 2012).

La principal crítica a la comercialización de fármacos involucra algunas prácticas desagradables utilizadas para influir en el comportamiento del médico. Los obsequios de valor (p. ej., entradas para eventos deportivos) ahora están prohibidos, pero las cenas donde representantes no vendedores proporcionan información para prescribir fármacos, están muy extendidas. Se paga a un gran número de médicos como "consultor" para realizar presentaciones en dichas cenas. La aceptación de algún obsequio, sin importar cuán pequeño sea, de una compañía farmacéutica por parte de un médico ahora está prohibida en muchos centros médicos académicos y por ley en varios estados. En 2009, la junta directiva de PhRMA adoptó un Código sobre Interacciones con Profesionales Sanitarios mejorado que prohíbe la distribución de artículos no educativos, prohíbe a los representantes de ventas de las compañías proporcionar comidas en restaurantes a profesionales de la salud (aunque se otorgan excepciones cuando un vocero de terceros realiza la presentación) y requiere que las empresas se aseguren de que sus representantes estén capacitados sobre las leyes y regulaciones que rigen las interacciones con los profesionales de la salud.

Consideraciones sobre la injusticia global

Debido a que el desarrollo de nuevos fármacos es tan costoso, la inversión del sector privado en la innovación farmacéutica se ha centrado en productos que tendrán mercados lucrativos en países ricos como Estados Unidos, que combinan la protección de patentes con una economía de libre mercado. En consecuencia, existe preocupación sobre el grado en que las leyes de protección de patentes de Estados Unidos y de Europa han restringido el acceso a medicamentos que pueden salvar vidas en países en desarrollo.

Para reducir los costos, las compañías farmacéuticas prueban cada vez más sus fármacos experimentales fuera de Estados Unidos, en países en desarrollo, donde hay menos regulación y un acceso más fácil a un gran número de pacientes. De acuerdo con el DHHS de Estados Unidos, ha habido un incremento de 2 000% en los estudios clínicos en el extranjero de fármacos estadounidenses durante los últimos 25 años. Cuando estos fármacos tienen éxito y obtienen la aprobación de comercialización, los consumidores de los países donde se realizaron los estudios a menudo no pueden pagarlos. Algunos especialistas en ética argumentan que esta práctica viola el principio de justicia articulado en el Informe Belmont (DHHS, 1979, p 10), que establece que "la investigación no debe involucrar indebidamente a personas de grupos que probablemente no estén entre los beneficiarios de las aplicaciones posteriores de la investigación". Un argumento en contra es que la realización de estudios clínicos en países en vías de desarrollo también, a menudo, brinda atención médica necesaria a las poblaciones desatendidas. Éste es otro tema controvertido.

Responsabilidad del producto

Las leyes de responsabilidad del producto están destinadas a proteger a los consumidores de productos defectuosos. Las compañías farmacéuticas pueden ser demandadas por errores de diseño o fabricación, prácticas promocionales engañosas, violación de los requisitos reglamentarios o por no advertir a los consumidores de los riesgos conocidos. Las llamadas reclamaciones por falta de advertencia (información insuficiente al paciente sobre los riesgos conocidos) pueden hacerse contra los fabricantes de medicamentos, incluso cuando el producto ya está aprobado por la FDA. Con mayor frecuencia, los tribunales están encontrando empresas que comercializan medicamentos recetados directamente a los consumidores, cuando estos anuncios no proporcionan una advertencia adecuada de los posibles efectos adversos.

Aunque los pacientes afectados tienen derecho a emprender acciones legales, los efectos negativos de las demandas de responsabilidad por productos defectuosos, contra las compañías farmacéuticas. pueden ser considerables. En primer lugar, el temor a la demanda de responsabilidad puede hacer que las compañías farmacéuticas sean demasiado cautelosas con respecto a las pruebas, retrasando así el acceso al fármaco. Segundo, el costo de los fármacos incrementa para los consumidores, cuando las compañías farmacéuticas aumentan la duración y el número de pruebas que realizan para identificar riesgos, incluso los más pequeños y cuando las agencias reguladoras incrementan el número o la intensidad de las revisiones regulatorias. En tercer lugar, los costos excesivos por demandas de responsabilidad crean pocos incentivos para el desarrollo de los denominados medicamentos huérfanos, productos farmacéuticos que benefician a un pequeño número de pacientes. ¿Deben las compañías farmacéuticas ser responsables por no advertir, de los riesgos, cuando se siguieron todas las reglas para que el producto fuera probado por la FDA y los efectos indeseables no se identificaron debido a su rareza u otro factor de confusión? La única forma de encontrar "todos" los efectos indeseables de un fármaco sería al comercializarlo y realizar un "estudio clínico" fase IV o estudio observacional. Esta fricción básica entre el riesgo para los pacientes y el riesgo financiero del desarrollo de medicamentos no parece que se resuelva, excepto caso por caso, en la Corte.

La Corte Suprema de Estados Unidos agregó más combustible a estos temas candentes en 2009, en el caso Wyeth vs. Levine. Una paciente (Levine) sufrió gangrena de un brazo después de la administración intraarterial equivocada del fármaco empleado para la náusea, prometazina. Ella posteriormente perdió la mano. El proveedor que proporcionó la atención médica había tenido la intención de administrar el fármaco mediante el llamado bolo intravenoso. La etiqueta aprobada por la FDA para el medicamento advertía, pero no prohibía, la administración por inyección intravenosa. El tribunal estatal y luego el Tribunal Supremo de Estados Unidos responsabilizaron tanto al proveedor de servicios de salud como a la compañía por los daños. Específicamente, la corte de Vermont encontró que la compañía farmacéutica Wyeth había etiquetado inadecuadamente el medicamento. Esto significa que la aprobación de la etiqueta por parte de la FDA no protege a una compañía de responsabilidad o impide que los estados individuales impongan regulaciones más estrictas que las requeridas por el gobierno federal.

"Me too" frente a la verdadera innovación: el ritmo de desarrollo de nuevos fármacos

El término en inglés "Me too" (yo también) es usado para describir un producto farmacéutico que, por lo general, es estructuralmente similar a un medicamento que ya está en el mercado. Otros nombres utilizados son medicamentos derivados, modificaciones moleculares y medicamentos de seguimiento. En algunos casos, un fármaco "me too" es una molécula diferente, desarrollada deliberadamente por una empresa competidora, para compartir el mercado con los medicamentos existentes en el comercio. Cuando el mercado para una clase de fármacos es especialmente grande, varias compañías pueden compartir el mercado y obtener ganancias. Otros fármacos "me too" son el resultado, por casualidad, de numerosas compañías que desarrollan productos simultáneamente, sin saber qué medicamentos se aprobarán para la venta (véase cuadro 1-4).

Hay críticas válidas sobre los fármacos "me too". En primer lugar, un énfasis excesivo en las ganancias puede sofocar la verdadera innovación. De los 487 fármacos aprobados por la FDA entre 1998 y 2003, la FDA consideró que sólo 67 (14%) eran NME. Entre 1998 y 2011, en promedio, sólo 24 NME fueron aprobados por el CDER de la FDA. En segundo lugar, algunos fármacos "me too" son más caros que versiones anteriores que buscan reemplazar, lo que aumenta los costos de la atención médica sin el correspondiente beneficio para los pacientes. Sin embargo, para algunos pacientes, estos fármacos pueden tener una mejor eficacia o menos efectos secundarios o promover el cumplimiento del régimen de tratamiento. Por ejemplo, el fármaco que se puede tomar una vez al día, en lugar de con mayor frecuencia, es conveniente y promueve la adherencia al tratamiento. Algunos fármacos "me too" añaden un gran valor desde el punto de vista médico y empresarial. La atorvastatina fue la séptima estatina en ser introducida al mercado; posteriormente se convirtió en el fármaco más vendido en el mundo.

Los críticos argumentan que las compañías farmacéuticas no son innovadoras y no toman riesgos y, además, que el progreso médico en realidad se hace más lento por la cantidad excesiva de los productos "me too". La figura 1-2 resume algunos de los hechos acerca de este y otros argumentos. Claramente, sólo un número modesto de NME, entre alrededor de dos docenas al año, logró la aprobación de la FDA entre los años 1980 a 2011, con la excepción del aumento de varios NME, años después de la introducción de PDUFA. Sin embargo, de 1980 a 2010, la inversión anual de la industria en investigación y desarrollo creció de $2 mil millones a $50 mil millones. Esta desconexión entre la inversión en investigación y desarrollo y los nuevos fármacos aprobados se produjo en un momento en que la química combinatoria estaba floreciendo, el genoma humano se estaba secuenciando, se estaban desarrollando técnicas de detección altamente automatizadas y nuevas técnicas de biología molecular y genética ofrecían nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad humana.

En los últimos años, ha habido un modesto aumento en la aprobación de NME (inhibidores de varias proteínas cinasas) y de nuevos productos biológicos (numerosos anticuerpos terapéuticos) (véase figura 1-2). Se necesitará un aumento continuo en la productividad para mantener a las compañías farmacéuticas de hoy en día, ya que enfrentan una ola de vencimientos de patentes. Existen argumentos sólidos de que el desarrollo de fármacos mucho más específicos e individualizados, basados en una nueva generación de técnicas de diagnóstico molecular y una mejor comprensión de la enfermedad en pacientes individuales, mejorará tanto la atención médica como la supervivencia de las compañías farmacéuticas.

Por último, muchos de los avances en genética y biología molecular aún son recientes, particularmente cuando se miden en el marco de tiempo requerido para el desarrollo de fármacos. Se puede esperar que la medicina molecular moderna sostenga el desarrollo de los tratamientos farmacológicos más eficaces y más específicos para un espectro cada vez más amplio de enfermedades humanas.