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Una intoxicación puede alterar, significativamente, las funciones de ADME (véanse capítulos 2, 5 y 6), y estas alteraciones pueden afectar, profundamente, las decisiones en el tratamiento y el pronóstico. La farmacocinética de un medicamento, en circunstancias que producen toxicidad o exposición excesiva, se denomina toxicocinética. Ingerir dosis mayores que las dosis terapéuticas de un fármaco, puede prolongar su absorción; alterar su unión a proteínas, su volumen de distribución y cambiar su destino metabólico. Cuando se enfrenta una intoxicación potencial, los clínicos deben tener en cuenta dos preguntas importantes:
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¿Por cuánto tiempo un paciente asintomático necesita ser monitorizado? (absorción y dinámica del fármaco).
¿Cuánto tiempo tomará un paciente intoxicado para mejorar? (eliminación y dinámica del fármaco).
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Absorción de fármacos
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La intoxicación por aspirina es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad por sobredosis, según se informó a los centros de control de envenenamiento de Estados Unidos (Bronstein et al., 2008). En una dosificación terapéutica, la aspirina alcanza las concentraciones de plasma máximas en, aproximadamente, 1 h. Sin embargo, la sobredosis de aspirina puede causar espasmo de la válvula pilórica, retrasando la entrada del fármaco en el intestino delgado. La aspirina, especialmente con revestimiento entérico, puede fusionarse y formar bezoares, reduciendo la superficie efectiva para la absorción. Concentraciones máximas de salicilato plasmático por sobredosis de aspirina pueden no alcanzarse de 4 a 35 horas, después de la ingestión (Rivera et al., 2004).
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Eliminación de fármacos
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La tabla 4-1 enumera algunos productos farmacéuticos, notorios por desarrollar los primeros síntomas después de un periodo típico de observación de 4 a 6 horas, en una emergencia médica (cuadro 4-1).
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CUADRO 4-1 Ácido valproico
Después de la dosificación terapéutica, el ácido valproico tiene una eliminación t1/2 de cerca de 14 h, aproximadamente. La intoxicación con ácido valproico puede provocar coma. Al predecir la duración del coma es importante considerar que, después de una sobredosis, los procesos metabólicos de primer orden, para el valproato, parecen saturarse y la t1/2, de eliminación aparente puede exceder de 30 a 45 h (Sztajnkrycer, 2002), poniendo al paciente en riesgo, por un tiempo mucho más prolongado
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Tipos de toxicidad terapéutica
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En la terapéutica, un fármaco típicamente produce numerosos efectos pero, por lo regular, sólo uno es el buscado como el objetivo primario del tratamiento, la mayor parte de los demás son efectos indeseables para esa indicación terapéutica. Los efectos secundarios de los fármacos son, generalmente, molestos pero no letales. Otros efectos indeseables pueden ser caracterizados como tóxicos (figura 4-3).
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Reacciones dependientes de la dosis
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Los efectos tóxicos de los fármacos pueden clasificarse como farmacológicos, patológicos o genotóxicos. En general, la incidencia y gravedad de la toxicidad está, proporcionalmente, relacionada con la concentración del fármaco en el cuerpo y la duración de la exposición.
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Toxicidad farmacológica
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La depresión del CNS producida por barbitúricos es, en gran medida, predecible pues depende de las características de la dosis. La progresión de los efectos clínicos va de la ansiólisis a la sedación, la somnolencia y el coma. De manera similar, el grado de hipotensión producido por la nifedipina está relacionado con la dosis del fármaco administrado. La discinesia tardía (véase capítulo 16), un trastorno motor extrapiramidal asociado con el uso de medicamentos antipsicóticos, parece depender de la duración de la exposición. La toxicidad farmacológica también puede ocurrir cuando se administra la dosis correcta, por ejemplo, hay fototoxicidad asociada con la exposición a la luz solar en pacientes tratados con tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina y ácido nalidíxico.
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El acetaminofén es metabolizado en conjugados no tóxicos de glucurónido y sulfato, no tóxicos y en un metabolito, altamente, reactivo NAPQI, a través de isoformas de CYP. En una dosis terapéutica de acetaminofén, la NAPQI se une al glutationonucleofílico, pero en la sobredosis de acetaminofén, el agotamiento del glutatión puede conducir al hallazgo patológico de necrosis hepática, debido a la derivación de NAPQI hacia interacciones con macromoléculas nucleofílicas celulares (figura 4-4).
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Se sabe que la radiación ionizante y muchos químicos ambientales dañan el ADN y pueden dar lugar a toxicidades mutagénicas o cancerígenas. Muchos de los agentes quimioterapéuticos para el cáncer (véanse capítulos 65-68) pueden ser genotóxicos (véanse capítulos 6 y 7).
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Una alergia es una reacción adversa, mediada por el sistema inmune, que es resultado de la sensibilización previa a un químico en particular o a uno que es estructuralmente similar (véase capítulo 34). Las respuestas alérgicas han sido divididas en cuatro categorías generales basadas en el mecanismo de implicación inmunológica.
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Tipo I: reacciones anafilácticas
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La anafilaxis está mediada por anticuerpos IgE. La porción Fc de IgE puede unirse a receptores en mastocitos y basófilos. Si la porción Fab de la molécula de anticuerpo se une entonces, a un antígeno, se liberan varios mediadores (p. ej., histamina, leucotrienos y prostaglandinas) y causan vasodilatación, edema y una respuesta inflamatoria. Los principales órganos blanco de este tipo de reacción son el tracto gastrointestinal (alergias alimentarias); la piel (urticaria y dermatitis atópica); el sistema respiratorio (rinitis y asma) y el vascular (choque anafiláctico). Estas respuestas tienden a ocurrir, rápidamente, después de la estimulación con un antígeno al que el individuo ha sido sensibilizado y se denominan reacciones de hipersensibilidad inmediatas.
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Tipo II: reacciones citolíticas
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Las alergias de tipo II están mediadas tanto por anticuerpos IgG como IgM y, por lo general, se atribuyen a su capacidad para activar el sistema del complemento. Los principales tejidos diana, para las reacciones citolíticas, son las células del sistema circulatorio. Ejemplos de respuestas alérgicas de tipo II incluyen anemia hemolítica inducida por penicilina, púrpura trombocitopénica inducida por quinidina y granulocitopenia inducida por sulfonamida. Estas reacciones autoinmunes a los fármacos suelen desaparecer dentro de varios meses, después de la eliminación del agente agresor.
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Tipo III: reacciones de Arthus
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Las reacciones alérgicas tipo III están mediadas, predominantemente, por IgG; el mecanismo implica la generación de complejos antígeno-anticuerpo que, más adelante, fijan el complemento. Los complejos se depositan en el endotelio vascular, donde se produce una respuesta inflamatoria destructiva, llamada enfermedad del suero. Los síntomas clínicos de la enfermedad del suero incluyen erupciones cutáneas por urticaria, artralgia o artritis, linfadenopatía y fiebre. Varios fármacos, incluyendo los antibióticos comúnmente utilizados, pueden inducir reacciones similares a la enfermedad del suero. Estas reacciones, comúnmente, duran de 6 a 12 días y, luego que el agente agresor se elimina, desaparecen.
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Tipo IV: reacciones de hipersensibilidad retardadas
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Estas reacciones están mediadas por linfocitos T sensibilizados y macrófagos. Cuando las células sensibilizadas entran en contacto con el antígeno, se genera una reacción inflamatoria mediante la producción de linfoquinas y la posterior afluencia de neutrófilos y macrófagos. Un ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV o retardada es la dermatitis de contacto causada por hiedra venenosa.
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Reacciones idiosincráticas y contribuciones farmacogenéticas
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La idiosincrasia es una reactividad anormal a un producto químico que es peculiar en un individuo dado, la respuesta idiosincrática puede ser de extrema sensibilidad a dosis bajas o extrema insensibilidad a altas dosis de fármacos. Un mecanismo común es la unión de un fármaco covalente con proteínas séricas que conduce a la presentación de un hapteno extraño, dando como resultado una respuesta inmunotoxicológica.
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Muchas diferencias interindividuales en las respuestas a los fármacos tienen una base farmacogenética (véase capítulo 7). Una fracción de hombres de piel negra (˜10%) desarrollan una anemia hemolítica grave cuando reciben primaquina, como tratamiento antimalárico; esta evolución se debe a una genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocitaria. Los polimorfismos en NAT2 conducen a una distribución multimodal de la acetilación y el aclaramiento de isoniazida. (figuras 60-3 y 60-4). La variabilidad en la respuesta anticoagulante a la warfarina se debe a polimorfismos en CYP2C9 y VKORC1 (véase figura 7-7, figura 32-6 y tabla 32-2). Además, CYP3A4 y CYP2D6 metabolizan un gran número de fármacos en el hígado (véase figura 6-3). Las variantes polimórficas de un solo nucleótido en CYP3A4 y CYP2D6 pueden afectar la actividad enzimática y, por tanto, alterar la t1/2 del fármaco. La administración de un fármaco que es un sustrato de CYP, en combinación con un fármaco que es un inhibidor del mismo CYP, puede conducir a toxicidad por sobredosis del fármaco. Muchos prospectos para medicamentos proporcionan información de prescripción que advierte de estas interacciones entre fármacos.
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Interacciones entre fármacos
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Los pacientes son comúnmente tratados con más de un fármaco, también pueden estar usando medicamentos de venta libre, vitaminas y otros suplementos "naturales"; además, pueden tener dietas inusuales. Todos estos factores pueden contribuir a las interacciones medicamentosas, un fracaso de la terapia y la toxicidad. La figura 4-5 resume los mecanismos y tipos de interacciones.
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Interacción de absorción
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Un fármaco puede causar un aumento o una disminución en la absorción de otro fármaco desde el lumen intestinal. La ranitidina un antagonista de los receptores de histamina H2, aumenta el pH gastrointestinal y puede aumentar la absorción de fármacos básicos como el triazolam (O'Connor-Semmes et al., 2001). Por el contrario, el secuestrador de ácido biliar colestiramina conduce a concentraciones séricas, significativamente, reducidas de propranolol (Hibbard et al., 1984).
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Interacción de la unión de proteínas
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Muchos fármacos, como la aspirina, los barbitúricos, la fenitoína, las sulfonamidas, el ácido valproico y la warfarina están altamente ligados a proteínas en el plasma, y es el fármaco libre (no unido) el que produce los efectos clínicos. Estos fármacos pueden tener una mayor toxicidad en la sobredosis si los sitios de unión a proteínas se saturan, en estados fisiológicos que conducen a hipoalbuminemia o cuando se desplazan de proteínas de plasma por otros fármacos (Guthrie et al., 1995).
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Interacción del metabolismo
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Un fármaco puede influir con frecuencia en el metabolismo de uno o varios fármacos (véase capítulo 6), especialmente cuando están implicados los CYP hepáticos. El acetaminofén es transformado, parcialmente, por CYP2E1 al metabolito tóxico NAPQI (véase figura 4-4). La ingesta de etanol, un potente inductor de CYP2E1, puede conducir a una mayor susceptibilidad a la intoxicación por acetaminofén, después de una sobredosis (Dart et al., 2006).
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Interacción de la unión del receptor
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La buprenorfina es un opioide con actividades de agonista parcial y antagonista en el receptor, comúnmente utilizado para tratar la adicción a los opioides. El fármaco se une a los receptores opiáceos con alta afinidad y puede prevenir la euforia por el uso concomitante de fármacos narcóticos de abuso.
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Interacción de la acción terapéutica
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La aspirina es un inhibidor de la agregación plaquetaria y la heparina es un anticoagulante; suministrados juntos, pueden aumentar el riesgo de sangramiento. Las sulfonilureas causan hipoglucemia estimulando la liberación de insulina pancreática, mientras que los fármacos biguanida (p. ej., lametoformina) conducen a una disminución de la producción de glucosa hepática. Estos fármacos pueden usarse juntos para controlar la hiperglucemia diabética.
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Tales interacciones de fármacos son aditivas, cuando el efecto combinado de dos fármacos es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo y, sinérgicas, cuando el efecto combinado excede la suma de los efectos de cada fármaco administrado solo. La potenciación de la toxicidad describe la creación de un efecto tóxico de un fármaco, debido a la presencia de otro fármaco. El antagonismo es la interferencia de una droga con la acción de otra. El antagonismo funcional o fisiológico se produce cuando dos productos químicos provocan efectos opuestos sobre la misma función fisiológica. El antagonismo químico, o inactivación, es una reacción entre dos productos químicos para neutralizar sus efectos, como se observa con la terapia de quelación. El antagonismo en la disposición es la alteración de la disposición de una sustancia (su absorción, biotransformación, distribución o excreción) de manera que menor cantidad del agente llega al órgano diana u órgano de destino, o se reduce su persistencia en el mismo. El antagonismo en el receptor (que significa receptor, enzima, transportador de fármacos, canal iónico, etc.) es el bloqueo del efecto de un fármaco por otro que compite en el sitio del receptor.