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Los antagonistas de los receptores muscarínicos incluyen:
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Los alcaloides que se producen naturalmente, la atropina y la escopolamina.
Los derivados semisintéticos de estos alcaloides, que difieren principalmente de los compuestos originarios en su disposición en el cuerpo o su duración de acción.
Los derivados sintéticos, algunos de los cuales muestran un grado limitado de selectividad para ciertos subtipos de receptores muscarínicos.
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Entre las dos últimas categorías se encuentran la homatropina y la tropicamida, que tienen una duración de acción más corta que la atropina, y la metacapina, el ipratropio, el tiotropio, el aclidinio y el umeclidinio, que son aminas cuaternarias que no atraviesan la barrera hematoencefálica ni cruzan fácilmente las membranas. Los derivados sintéticos que poseen cierto grado de selectividad de subtipo de receptor incluyen pirenzepina, un antagonista que prefiere al receptor M1, y darifenacina y solifenacina, dos agentes preferentes del receptor M3.
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Los antagonistas muscarínicos previenen los efectos de la ACh mediante bloqueo de su unión a los receptores muscarínicos en células efectoras a las uniones neuroefectoras parasimpáticas (y simpáticas colinérgicas) en los ganglios periféricos y el CNS. En general, los antagonistas muscarínicos causan poco bloqueo de los receptores nicotínicos. Sin embargo, los antagonistas de amonio cuaternario exhiben generalmente un mayor grado de actividad de bloqueo nicotínico y, por tanto, son más propensos a interferir con la transmisión ganglionar o neuromuscular.
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Aunque muchos efectos de los antagonistas muscarínicos pueden predecirse a partir de una comprensión de las respuestas fisiológicas mediadas por los receptores muscarínicos en las uniones neuroefectoras parasimpáticas y simpáticas colinérgicas, pueden darse respuestas paradójicas. Por ejemplo, los receptores muscarínicos presinápticos de subtipo variable están presentes en las terminales nerviosas parasimpáticas posganglionares. Debido a que el bloqueo de los receptores presinápticos generalmente aumenta la liberación del neurotransmisor, los efectos presinápticos de los antagonistas muscarínicos pueden contrarrestar su bloqueo de los receptores postsinápticos. El bloqueo de los receptores muscarínicos moduladores en los ganglios periféricos representa un mecanismo adicional para respuestas paradójicas.
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Una consideración importante en el uso terapéutico de antagonistas muscarínicos es el hecho de que las funciones fisiológicas en diferentes órganos varían en su sensibilidad al bloqueo de los receptores muscarínicos (tabla 9-2). Las pequeñas dosis de atropina deprimen la secreción salival y bronquial y la sudoración. Con dosis mayores, la pupila se dilata, se inhibe la acomodación del cristalino a la visión cercana y se bloquean los efectos vagales en el corazón para que la frecuencia cardiaca aumente. Las dosis mayores antagonizan el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tracto GI, inhiben así la micción y disminuyen el tono intestinal y la motilidad. Aun así, se requieren dosis mayores para inhibir la motilidad gástrica y particularmente la secreción. Por tanto, las dosis de atropina y la mayoría de los antagonistas muscarínicos relacionados que deprimen la secreción gástrica afectan también casi invariablemente la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad GI. Esta jerarquía de sensibilidades relativas no es una consecuencia de diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores muscarínicos en estos sitios debido a que la atropina carece de selectividad hacia diferentes subtipos de receptores muscarínicos. Los factores determinantes más probables incluyen el grado en que las funciones de diversos órganos finales están reguladas por el tono parasimpático, la «escasez» de receptores y mecanismos de señalización, la participación de neuronas y reflejos intramurales y la presencia de otros mecanismos reguladores.
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HISTORIA
Los antagonistas de los receptores muscarínicos naturales, la atropina y la escopolamina, son alcaloides de las plantas de belladona (Solanaceae). Los antiguos hindúes conocían los preparados de la belladona; éstos se han utilizado por los médicos durante mucho tiempo. Durante la época del Imperio Romano y en la Edad Media, el arbusto de belladona se usaba con frecuencia para producir un envenenamiento indescifrable y de acción lenta, lo que llevó a Linneo a nombrar el arbusto Atropa belladonna, en alusión a Átropos, la más antigua de las tres moiras, que cortaba el hilo de la vida. Se cree que el nombre belladona deriva del uso de esta preparación por las mujeres italianas para dilatar sus pupilas; se conoce que las modelos actuales utilizan este mismo recurso por una cuestión de apariencia. La atropina (D,L-hiosciamina) también se encuentra en la Datura stramonium (hierba de Jamestown o jimson). La escopolamina (L-hioscina) se encuentra principalmente en la Hyoscyamus niger (beleño negro). En India, la raíz y las hojas de la hierba de jimson se quemaban y se inhalaba el humo para tratar el asma. Los colonos británicos observaron este ritual e introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occidental a principios del siglo XIX. La atropina se aisló en forma pura en 1831.
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La mayoría de los antagonistas muscarínicos disponibles clínicamente carecen de selectividad del subtipo de receptor y sus acciones difieren poco de las de la atropina, el prototipo del grupo. En particular, la eficacia clínica de algunos agentes puede depender realmente de acciones antagónicas en dos o más subtipos de receptores.
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Relaciones estructura-actividad
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Un éster intacto de tropina y ácido trópico (figura 9-2) es esencial para la acción antimuscarínica porque ni el ácido libre ni el alcohol básico presentan actividad antimuscarínica significativa. La presencia de un grupo OH libre en la parte acilo del éster también es importante para la actividad. Los derivados de amonio cuaternario de la atropina y la escopolamina son generalmente más potentes que sus compuestos originarios tanto en las actividades de bloqueo muscarínico como ganglionar (nicotínico) cuando se administran por vía parenteral. Estos derivados se absorben pobremente y de manera no fiable cuando se administran por vía oral.
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La atropina y los compuestos relacionados compiten con la ACh y otros agonistas muscarínicos por el sitio de la ACh ortostérica en el receptor muscarínico. El antagonismo por atropina es competitivo; por tanto, es superable por la ACh si la concentración de ACh en los receptores muscarínicos se incrementa suficientemente. Los antagonistas de los receptores muscarínicos inhiben las respuestas a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar de una forma eficazmente menor que cuando inhiben las respuestas a los ésteres de colina inyectados. La diferencia puede explicarse por el hecho de que la liberación de ACh por las terminales nerviosas colinérgicas se produce en estrecha proximidad a los receptores, dando como resultado concentraciones muy altas del transmisor en los receptores.
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Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos
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Los efectos farmacológicos de la atropina, el antagonista muscarínico prototipo, proporcionan una buena base para comprender los usos terapéuticos de los diversos antagonistas muscarínicos. Los efectos de otros antagonistas muscarínicos se mencionarán sólo cuando difieran significativamente de los de la atropina. Los principales efectos farmacológicos del incremento en las dosis de atropina, resumidos en la tabla 9-2, ofrecen una guía general sobre los problemas asociados con la administración de esta clase de agentes.
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Sistema cardiovascular
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El principal efecto de la atropina en el corazón es alterar el ritmo. Aunque la respuesta dominante es la taquicardia, a menudo hay una bradicardia transitoria con dosis clínicas promedio (de 0.4-0.6 mg, tabla 9-2). La desaceleración es moderada (de 4-8 latidos por minuto), se produce sin cambios acompañantes en la presión sanguínea o el gasto cardiaco, y suele desaparecer después de la inyección intravenosa rápida. Este efecto inesperado se ha atribuido al bloqueo de los receptores muscarínicos M1 presinápticos en las terminales nerviosas posganglionares parasimpáticas en el nódulo SA, que normalmente inhiben la liberación de la ACh (Wellstein y Pitschner, 1988).
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Las dosis más grandes de atropina causan taquicardia progresiva al bloquear los receptores M2 en las células del marcapasos del nódulo SA, con lo que se antagoniza el tono parasimpático (vagal) al corazón. El ritmo cardiaco en reposo se incrementa en aproximadamente 35-40 latidos por minuto en hombres jóvenes que reciben 2 mg de atropina por vía intramuscular. La frecuencia cardiaca máxima (p. ej., en respuesta al ejercicio) no se altera por la atropina. La influencia de la atropina es más notable en adultos jóvenes sanos, en quienes el tono vagal es considerable. En los lactantes, los ancianos y los pacientes con insuficiencia cardiaca, incluso grandes dosis de atropina puede que no sean suficientes para acelerar el corazón.
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La atropina puede suprimir muchos tipos de disminución cardiaca vagal refleja o asístole, como la que ocurre por inhalación de vapores irritantes, estimulación del seno carotídeo, presión sobre los globos oculares, estimulación peritoneal o inyección de colorante de contraste durante el cateterismo cardiaco. La atropina también previene o elimina abruptamente la bradicardia o la asístole causada por ésteres de colina, inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros fármacos parasimpatomiméticos, así como paro cardiaco por estimulación eléctrica del vago.
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La eliminación del tono vagal en el corazón por la atropina puede facilitar la conducción AV. La atropina acorta el periodo refractario funcional del nódulo AV y puede aumentar la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación o flúter auricular. En ciertos casos de bloqueo AV de segundo grado (p. ej., bloqueo AV de Wenckebach) en los que la actividad vagal es un factor etiológico (como con la toxicidad de la digoxina), la atropina puede disminuir el grado de bloqueo. En algunos pacientes con bloqueo AV completo, el ritmo idioventricular puede acelerarse por la atropina; en otros, se estabiliza. La atropina puede mejorar el estado clínico de los pacientes con infarto de miocardio de la pared inferior o posterior al aliviar la bradicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AV.
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La atropina sola tiene poco efecto sobre la presión sanguínea porque la mayoría de los vasos carecen de inervación colinérgica significativa. Sin embargo, en dosis clínicas, la atropina contrarresta completamente la vasodilatación periférica y la fuerte caída de la presión sanguínea causada por los ésteres de colina. En dosis tóxicas y ocasionalmente en dosis terapéuticas, la atropina puede dilatar los vasos sanguíneos cutáneos, especialmente los del área del rubor (sonrojo por atropina). Esta puede ser una reacción compensatoria que permita que la radiación de calor compense el aumento de temperatura inducido por la atropina que puede acompañar a la inhibición de la sudoración.
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Aunque la atropina puede causar broncodilatación y disminución de la secreción traqueobronquial en individuos normales mediante el bloqueo del tono parasimpático (vagal) a los pulmones, sus efectos en el sistema respiratorio son más significativos en pacientes con una enfermedad respiratoria. La atropina puede inhibir la broncoconstricción causada por la histamina, la bradicinina y los eicosanoides, lo que presumiblemente refleja la participación de la actividad parasimpática refleja (vagal) en la broncoconstricción provocada por estos agentes. La capacidad para bloquear los efectos broncoconstrictores indirectos de estos mediadores constituye la base para el uso de antagonistas de los receptores muscarínicos, junto con los agonistas de los receptores β-adrenérgicos, en el tratamiento del asma. Los antagonistas muscarínicos también tienen un papel importante en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (capítulo 40).
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La atropina inhibe las secreciones de la nariz, la boca, la faringe y los bronquios y, por tanto, seca las membranas mucosas de las vías respiratorias. Esta acción es especialmente notable si la secreción es excesiva y constituye la base para el uso de atropina y otros antagonistas muscarínicos para evitar que los anestésicos inhalatorios irritantes tales como el éter dietílico aumenten la secreción bronquial; los nuevos anestésicos inhalatorios son menos irritantes. Los antagonistas muscarínicos se usan para disminuir la rinorrea ("nariz que gotea") asociada con el resfriado común o con rinitis alérgica y no alérgica. Sin embargo, la reducción de la secreción mucosa y el aclaramiento mucociliar pueden dar lugar a tapones de moco, un efecto secundario potencialmente indeseable de los antagonistas muscarínicos en pacientes con enfermedad de las vías respiratorias.
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Los compuestos de amonio cuaternario ipratropio, tiotropio, aclidinio y umeclidinio se utilizan exclusivamente por sus efectos en el tracto respiratorio. La sequedad de la boca es el único efecto secundario frecuentemente reportado, ya que la absorción de estos fármacos desde los pulmones o el tracto GI es ineficiente. Además, se ha demostrado que el aclidinio experimenta una rápida hidrólisis en el plasma a metabolitos inactivos, reduciendo así la exposición sistémica al fármaco (Gavalda et al., 2009). Se piensa que el grado de broncodilatación logrado por estos agentes refleja el nivel de tono parasimpático basal, complementado por la activación refleja de las vías colinérgicas provocadas por diversos estímulos. Una propiedad terapéuticamente importante del ipratropio y el tiotropio es su efecto inhibitorio mínimo sobre el aclaramiento mucociliar en relación con la atropina. Por tanto, la elección de estos agentes para su uso en pacientes con enfermedad de las vías respiratorias minimiza el aumento de la acumulación de secreciones de las vías respiratorias inferiores encontradas con la atropina.
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Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean las respuestas colinérgicas del músculo del esfínter pupilar del iris y del músculo ciliar controlando la curvatura de la lente (capítulo 69). Así, estos agentes dilatan la pupila (midriasis) y paralizan el acomodamiento (cicloplejia). La amplia dilatación pupilar resulta en fotofobia; el cristalino se fija para la visión lejana, los objetos cercanos son borrosos, y los objetos pueden parecer más pequeños de lo que son. Se suprime la constricción refleja pupilar normal a la luz o a la convergencia de los ojos. Estos efectos son más evidentes cuando el agente se instila en el ojo, pero también puede ocurrir después de la administración sistémica de los alcaloides.
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Las dosis sistémicas convencionales de atropina (0.6 mg) tienen poco efecto ocular, en contraste con iguales dosis de escopolamina, que causan midriasis evidente y pérdida de acomodación. La atropina aplicada localmente produce efectos oculares de duración considerable; los reflejos de acomodamiento y pupilares pueden no recuperarse por completo durante 7-12 días. Por tanto, se prefieren otros antagonistas de los receptores muscarínicos con duraciones de acción más cortas como los midriáticos en la práctica oftalmológica. La pilocarpina y los ésteres de colina (p. ej., el carbacol) en concentraciones suficientes pueden revertir los efectos oculares de la atropina.
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Los antagonistas de receptores muscarínicos administrados sistemáticamente tienen poco efecto sobre la presión intraocular excepto en pacientes predispuestos a glaucoma de ángulo cerrado, en los que la presión puede aumentar peligrosamente en ocasiones. El aumento de la presión se produce cuando la cámara anterior es estrecha y el iris obstruye la salida del humor acuoso en las trabéculas. En casos no identificados de esta condición relativamente rara los antagonistas muscarínicos pueden precipitar un primer ataque. En pacientes con glaucoma de ángulo abierto, un aumento agudo de la presión es inusual. Los fármacos similares a la atropina generalmente se pueden usar con seguridad en esta última condición, en particular si el glaucoma está siendo tratado de manera apropiada.
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El conocimiento de las acciones de los agonistas de los receptores muscarínicos en el estómago y el intestino condujo al empleo de antagonistas de los receptores muscarínicos como agentes antiespasmódicos para trastornos GI y para reducir la secreción de ácido gástrico en el tratamiento de la úlcera péptica.
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Los nervios parasimpáticos aumentan el tono y la motilidad GI y relajan los esfínteres, favoreciendo así el paso del contenido gastrointestinal. En los sujetos normales y en los pacientes con enfermedad GI, los antagonistas muscarínicos producen efectos inhibidores prolongados sobre la actividad motora del estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, caracterizados por una reducción en el tono y en la amplitud y frecuencia de las contracciones peristálticas. Se necesitan dosis más o menos grandes para producir tal inhibición, probablemente porque el sistema nervioso entérico puede regular la motilidad independientemente del control parasimpático; los nervios parasimpáticos sirven sólo para modular los efectos del sistema nervioso entérico. Aunque la atropina puede eliminar completamente los efectos de los agonistas muscarínicos exógenos sobre la motilidad y secreción GI, no inhibe por completo las respuestas GI a la estimulación vagal. Esta diferencia, particularmente sorprendente en los efectos de la atropina sobre la motilidad intestinal, puede atribuirse al hecho de que las fibras vagales preganglionares inervan la sinapsis del tracto GI no sólo con las fibras colinérgicas posganglionares sino también con una red de neuronas intramurales no colinérgicas que forman los plexos del sistema nervioso entérico y utilizan neurotransmisores cuyos efectos no bloquea la atropina (p. ej., 5HT, dopamina y diversos péptidos).
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Secreción de ácido gástrico
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De forma similar, la atropina sólo inhibe parcialmente las respuestas secretoras de ácido gástrico a la actividad vagal debido a que la estimulación vagal de la secreción de gastrina está mediada no por ACh sino por neuronas peptidérgicas en el tronco vagal que liberan péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptide). El GRP estimula la liberación de gastrina de las células G; la gastrina puede actuar directamente para potenciar la secreción ácida por las células parietales y para estimular la liberación de histamina a partir de células tipo enterocromafina (ECL, enterochromafin-like) (véase figura 49-1). Las células parietales (secretoras de ácidos) responden por lo menos a tres agonistas: gastrina, histamina y ACh. La atropina inhibirá sólo los componentes de la secreción ácida que resultan de la estimulación muscarínica de las células parietales y de la estimulación muscarínica de las células ECL que secretan histamina.
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La secreción salival es particularmente sensible a la inhibición de los antagonistas de los receptores muscarínicos, que pueden eliminar completamente la secreción acuosa abundante inducida por la estimulación parasimpática. La boca se seca, y puede llegar a ser difícil hablar y tragar. Las células gástricas que secretan la mucina y las enzimas proteolíticas se encuentran más directamente bajo influencia vagal que las células que secretan ácido y la atropina disminuye en forma selectiva su función secretora. Aunque la atropina puede reducir la secreción gástrica, las dosis requeridas también afectan la secreción salival, la acomodación ocular, la micción y la motilidad GI (tabla 9-2).
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En contraste con la mayoría de los antagonistas de los receptores muscarínicos, la pirenzepina, que muestra cierto grado de selectividad para los receptores M1, inhibe la secreción de ácido gástrico en dosis que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia cardiaca. Debido a que las células parietales expresan principalmente a los receptores M3, tal vez los receptores M1 en los ganglios intramurales son el objetivo primario de la pirenzepina (Eglen et al., 1996). Sin embargo, este concepto ha sido cuestionado por la observación de que la pirenzepina sigue siendo capaz de inhibir la secreción de ácido gástrico estimulada por carbacol en ratones carentes de receptor M1 (Aihara et al., 2005). En general, los antagonistas del receptor de histamina H2 y los inhibidores de la bomba de protones han sustituido a los antagonistas muscarínicos como inhibidores de la secreción ácida (capítulo 49).
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Los antagonistas muscarínicos disminuyen el tono normal y la amplitud de las contracciones del uréter y la vejiga y a menudo eliminan el refuerzo inducido por fármacos del tono ureteral. Sin embargo, este efecto suele ir acompañado de una disminución de la salivación y el lagrimeo y una visión borrosa (tabla 9-2).
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La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en los seres humanos. Sin embargo, este efecto es poco fiable y puede evitarse. Los nitratos son más eficaces que la atropina en este sentido.
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Glándulas sudoríparas y temperatura
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Las pequeñas dosis de atropina inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas por las fibras colinérgicas y la piel se calienta y se seca. La sudoración puede estar lo suficientemente deprimida como para elevar la temperatura corporal, pero sólo después de una amplia dosis o a altas temperaturas ambientales.
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La atropina tiene efectos mínimos en el CNS a dosis terapéuticas, aunque puede ocurrir una estimulación leve de los centros medulares parasimpáticos. Con dosis tóxicas de atropina, la excitación central se vuelve más prominente, dando lugar a inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio (véase la descripción del envenenamiento con atropina más adelante en el capítulo). Con altas dosis continuadas, la estimulación es seguida por la depresión, conduciendo al colapso circulatorio y a la insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma.
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En contraste con la atropina, la escopolamina tiene efectos centrales prominentes a bajas dosis terapéuticas; se prefiere la atropina sobre la escopolamina para la mayoría de los propósitos. La base de esta diferencia es la mayor penetración de escopolamina a través de la barrera hematoencefálica. La escopolamina en dosis terapéuticas normalmente causa depresión del CNS, que se manifiesta como somnolencia, amnesia, fatiga y sueño tranquilo, con una reducción en el sueño REM. También causa euforia y por tanto puede ser objeto de abuso. Los efectos depresivos y amnésicos se utilizaron como complemento de los agentes anestésicos para la medicación preanestésica. Sin embargo, en presencia de dolor intenso, las mismas dosis de escopolamina ocasionalmente pueden causar excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos efectos excitatorios se asemejan a los de dosis tóxicas de atropina. La escopolamina también es eficaz para prevenir el mareo, probablemente mediante el bloqueo de las vías neurales desde el aparato vestibular del oído interno hasta el centro emético del tronco encefálico.
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Los alcaloides de belladona y los derivados terciarios sintéticos y semisintéticos se absorben rápidamente del tracto GI. También entran en la circulación cuando se aplican a las superficies mucosas del cuerpo. La absorción de la piel intacta es limitada, aunque la eficiencia de absorción se produce en la región posauricular para algunos agentes (p. ej., escopolamina, que permite la administración por parche transdérmico). La absorción sistémica de los antagonistas de receptores muscarínicos cuaternarios inhalados u oralmente ingeridos es limitada. Los derivados de amonio cuaternario de los alcaloides de belladona también penetran menos fácilmente en la conjuntiva del ojo y faltan efectos centrales porque los agentes cuaternarios no atraviesan la barrera hematoencefálica. La atropina tiene un t1/2 de aproximadamente 4 h; el metabolismo hepático explica la eliminación de la vida media de una dosis y el resto se excreta sin cambios en la orina.
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El ipratropio es administrado como un aerosol o solución para la inhalación mientras que el tiotropio es administrado como polvo seco. Como ocurre con la mayoría de los fármacos administrados por inhalación, cerca de 90% de la dosis es ingerida. Cuando se inhala su acción se limita casi completamente a la boca y a las vías respiratorias. La mayor parte del fármaco ingerido aparece en las heces. Después de la inhalación las respuestas máximas se muestran generalmente sobre los 30-90 min, siendo el tiotropio el de inicio más lento. Los efectos del ipratropio persisten durante 24 h y el fármaco puede consumirse con una dosis diaria.
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Usos terapéuticos de los antagonistas de los receptores muscarínicos
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Los antagonistas de los receptores muscarínicos se han utilizado fundamentalmente para inhibir los efectos de la actividad parasimpática en el tracto respiratorio, el tracto urinario, el tracto GI, los ojos y el corazón. Los efectos que provoca en el CNS han dado como resultado su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en el manejo de los efectos secundarios extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos y en la prevención de la cinetosis. La principal limitación en el uso de los fármacos no selectivos es, a menudo, el fracaso para obtener las respuestas terapéuticas deseadas sin efectos secundarios concomitantes. Aunque estos no suelen ser graves, pueden ser suficientemente inquietantes para disminuir el cumplimiento del paciente, en particular durante la administración a largo plazo. Hasta la fecha, la selectividad se consigue principalmente mediante administración local (p. ej., por inhalación pulmonar o instilación en el ojo). El desarrollo de moduladores alostéricos que reconocen sitios únicos para subtipos de receptores particulares se considera actualmente un acercamiento importante para obtener fármacos selectivos de subtipos de receptores para el tratamiento de condiciones clínicas específicas (Conn et al., 2009).
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El ipratropio, el tiotropio, el aclidinio y el umeclidinio son agentes importantes en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; son menos eficaces en la mayoría de los pacientes con asma (véase el capítulo 40). Estos agentes a menudo se usan con agonistas de los receptores β2 adrenérgicos inhalados de acción prolongada, aunque hay poca evidencia de sinergismo verdadero.
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El ipratropio parece bloquear todos los subtipos de receptores muscarínicos y, en consecuencia, antagoniza también la inhibición de la liberación de ACh por los receptores presinápticos M2 en las terminales nerviosas parasimpáticas posganglionares del pulmón; el aumento resultante en la liberación de ACh puede contrarrestar el bloqueo del fármaco de la broncoconstricción mediada por el receptor M3. En contraste, el tiotropio muestra cierta selectividad para los receptores M1 y M3. Además, el tiotropio y el aclidinio tienen afinidades más bajas para receptores M2 y se disocian más lentamente de los receptores M3 que de los M2. Esto minimiza su efecto presináptico para mejorar la liberación de ACh (Alagha et al., 2014).
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El ipratropio se administra cuatro veces al día a través de un inhalador de dosis medida o un nebulizador; el aclidinio se usa dos veces al día a través de un inhalador de polvo seco. El tiotropio y el umeclidinio son medicamentos de un solo uso al día que pueden ser utilizados para la terapia de mantenimiento a través de un inhalador de polvo seco en pacientes con enfermedad de moderada a grave.
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En individuos normales, la inhalación de fármacos antimuscarínicos puede proporcionar una protección prácticamente completa contra la broncoconstricción producida por la subsiguiente inhalación de agentes irritantes tales como el dióxido de azufre, ozono, o el humo de cigarrillo. Sin embargo, los pacientes con asma atópica o hiperreactividad broncogénica demostrable están mucho menos protegidos. Aunque estos fármacos causan una reducción notable en la sensibilidad a la metacolina en sujetos asmáticos, se consigue una inhibición más moderada de las respuestas a la estimulación con histamina, bradicinina o PGF2α, y se brinda poca protección contra la broncoconstricción inducida por 5HT o leucotrienos. El uso terapéutico del ipratropio y el tiotropio se discuten más adelante en el capítulo 40.
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El ipratropio también está aprobado por la FDA para su uso en inhaladores nasales para tratar la rinorrea asociada con el resfriado común o con la rinitis perenne alérgica o no alérgica. Aunque la capacidad de los antagonistas muscarínicos para reducir las secreciones nasofaríngeas puede proporcionar algún alivio sintomático, tal terapia no afecta el curso natural de la afección. Es probable que la contribución de los antihistamínicos de primera generación empleados en los medicamentos para la tos de venta libre se deba principalmente a sus propiedades antimuscarínicas, excepto en las condiciones de una base alérgica (véanse los capítulos 34 y 39).
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Tracto genitourinario
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La vejiga urinaria hiperactiva puede tratarse con éxito mediante antagonistas de los receptores muscarínicos. Estos agentes pueden disminuir la presión intravesicular, aumentar la capacidad y reducir la frecuencia de las contracciones antagonizando el control parasimpático de la vejiga; también pueden alterar la sensación de la vejiga durante el llenado (Chapple et al., 2005). Los antagonistas muscarínicos pueden usarse para tratar la enuresis en niños, particularmente cuando el objetivo es el aumento de la capacidad de la vejiga, y para reducir la frecuencia urinaria y aumentar la capacidad de la vejiga en la paraplejia espástica.
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Los antagonistas del receptor muscarínico indicados para la vejiga hiperactiva son la oxibutinina, la tolterodina, el cloruro de trospio, la darifenacina, la solifenacina y la fesoterodina. Aunque algunos ensayos comparativos han demostrado pequeñas, pero estadísticamente significativas diferencias en la eficacia entre estos agentes (Chapple et al., 2008), la relevancia clínica de estas diferencias sigue siendo incierta. Las reacciones adversas más importantes son las consecuencias del bloqueo de los receptores muscarínicos e incluyen xerostomía, visión borrosa y efectos secundarios GI como estreñimiento y dispepsia. Relacionados con el CNS pueden producirse efectos antimuscarínicos, incluyendo somnolencia, mareos y confusión, y son particularmente problemáticos en pacientes de edad avanzada. Los efectos del CNS parecen ser menos probables con el trospio, una amina cuaternaria, con la darifenacina y solifenacina; los dos últimos agentes muestran una cierta preferencia por los receptores M3 y por tanto parecen tener efectos mínimos sobre los receptores M1 en el CNS, los que parecen desempeñar un papel importante en la memoria y la cognición (Kay et al., 2006). Los efectos adversos pueden limitar la tolerabilidad de estos fármacos con el uso continuo, y la aceptación del paciente disminuye. La xerostomía es la razón más común para su suspensión.
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La oxibutinina, el más antiguo de los antimuscarínicos actualmente utilizados para tratar trastornos de la vejiga hiperactiva, se asocia con una alta incidencia de efectos secundarios antimuscarínicos, en particular la xerostomía. En un intento de aumentar la aceptación del paciente, la oxibutinina se comercializa como un sistema transdérmico que está asociado con una menor incidencia de efectos secundarios que las formulaciones orales de liberación inmediata y prolongada; una formulación tópica de oxibutinina en gel también parece ofrecer un perfil de efectos secundarios más favorable. Debido al extenso metabolismo de la oxibutinina oral por el CYP3A4 entérico y hepático, se usan dosis más altas en la administración oral que en la administración transdérmica; puede requerirse la reducción de la dosis en pacientes que toman fármacos que inhiben el CYP3A4.
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La tolterodina muestra selectividad para la vejiga urinaria en modelos animales y en estudios clínicos, lo que resulta en una mayor aceptación del paciente; sin embargo, el fármaco se une a todos los receptores muscarínicos con afinidad similar. La tolterodina es metabolizada por CYP2D6 a 5-hidroximetiltolterodina, un metabolito que posee una actividad similar a la del fármaco original, pero difiere farmacocinéticamente. La CYP2D6 es una enzima polimórfica, con una variabilidad significativa de la expresión; por tanto, la producción del metabolito 5-hidroximetilo puede variar, al igual que la vida media del fármaco original. En los pacientes que metabolizan mal la tolterodina a través de CYP2D6, la vía CYP3A4 se vuelve importante en su eliminación. Debido a que a menudo es difícil evaluar qué pacientes serán metabolizadores pobres, puede requerirse la reducción de las dosis de tolterodina en pacientes que toman fármacos que inhiben CYP3A4 (generalmente no se necesitan los ajustes de dosis en pacientes que toman fármacos que inhiben CYP2D6). Los pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa también deben recibir dosis más bajas del fármaco. La fesoterodina es un profármaco que se hidroliza rápidamente al metabolito activo de la tolterodina por esterasas (figura 9-2) en lugar de CYP2D6, proporcionando así una fuente menos variable del metabolito 5-hidroximetilo de tolterodina independientemente del estado de CYP2D6.
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El trospio, una amina cuaternaria, es tan eficaz como la oxibutinina y con mejor tolerabilidad. Es el único agente antimuscarínico usado para la vejiga hiperactiva que se elimina principalmente por los riñones; 60% de la dosis de trospio absorbida se excreta sin cambios en la orina, y se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal.
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La solifenacina muestra cierta preferencia por los receptores M3, lo que le da una relación favorable de eficacia a los efectos secundarios (Chapple et al., 2004). La solifenacina es significativamente metabolizada por el CYP3A4; por tanto, los pacientes que toman medicamentos que inhiben CYP3A4 deben recibir dosis más bajas.
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Al igual que la solifenacina, la darifenacina muestra cierto grado de selectividad para los receptores M3 (Caulfield y Birdsall, 1998). Es metabolizada por CYP2D6 y CYP3A4; como sucede con la tolterodina, esta última vía se vuelve más importante en pacientes que metabolizan mal el fármaco por CYP2D6. Puede necesitarse la reducción de las dosis de darifenacina en pacientes que toman fármacos que inhiben cualquiera de estos CYP.
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Los antagonistas de los receptores muscarínicos fueron, una vez, ampliamente utilizados para el tratamiento de la úlcera péptica. Aunque pueden reducir la motilidad gástrica y la secreción de ácido gástrico, las dosis antisecretoras producen efectos secundarios pronunciados, tales como xerostomía, pérdida del acomodamiento visual, fotofobia y dificultad para orinar (tabla 9-2). Como consecuencia, es pobre el cumplimiento, por parte del paciente, en el tratamiento a largo plazo de los síntomas de la enfermedad acidopéptica con estos fármacos. Los antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bomba de protones se consideran generalmente los fármacos actuales de elección para reducir la secreción acidogástrica (capítulo 49).
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La pirenzepina, un fármaco tricíclico de estructura similar a la imipramina, muestra un grado limitado de selectividad para los receptores M1 (Caulfield y Birdsall, 1998). La telenzepina, un análogo de la pirenzepina, tiene mayor potencia y una selectividad similar para los receptores M1. Ambos fármacos se usan en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica en Europa, Japón y Canadá, pero no se emplean actualmente en Estados Unidos. A dosis terapéuticas de pirenzepina, la incidencia de xerostomía, visión borrosa y trastornos muscarínicos centrales es relativamente baja. Los efectos centrales no se ven debido a la limitada penetración del fármaco en el CNS.
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La mayoría de los estudios indican que la pirenzepina (de 100-150 mg por día) produce aproximadamente la misma tasa de cicatrización de úlceras duodenales y gástricas que los antagonistas del receptor H2 cimetidina o ranitidina; la pirenzepina también puede ser eficaz para prevenir la reaparición de úlceras (Tryba y Cook, 1997). Los efectos secundarios requieren la extracción del fármaco en menos de 1% de los pacientes.
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Las múltiples condiciones conocidas o que se supone que implican aumento del tono (espasticidad) o motilidad del tracto GI son tratadas con alcaloides de belladona (p. ej., atropina, sulfato de hiosciamina y escopolamina) solos o en combinación con sedantes (p. ej., fenobarbital) o agentes ansiolíticos (p. ej., clordiazepóxido). Los alcaloides de belladona y sus sustitutos sintéticos pueden reducir el tono y la motilidad cuando se administran en dosis máximas toleradas. Los antagonistas selectivos de M3 pueden lograr una mayor selectividad, pero es poco probable que se toleren mejor, ya que los receptores M3 también tienen un papel importante en el control de la salivación, la secreción y la contracción bronquial y la motilidad de la vejiga. El glicopirrolato, un antagonista muscarínico que no está estructuralmente relacionado con los alcaloides de la belladona, se utiliza para reducir el tono y la motilidad GI; como amina cuaternaria, es menos probable que cause efectos adversos en el CNS que la atropina, la escopolamina y otras aminas terciarias. Los agentes alternativos para el tratamiento de la motilidad GI aumentada y sus síntomas asociados se discuten en el capítulo 50.
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La diarrea asociada con la irritación del intestino delgado, como disentería leve y diverticulitis, puede responder a medicamentos similares a la atropina, un efecto que probablemente involucra acciones en el transporte de iones, así como la motilidad. Sin embargo, las afecciones más graves, como la disentería de Salmonella, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn responden poco, si acaso, a los antagonistas muscarínicos.
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El clorhidrato de diciclomina es un antagonista del receptor muscarínico débil que también tiene efectos espasmolíticos directos no específicos sobre el músculo liso del tracto GI. Se utiliza ocasionalmente en el tratamiento del síndrome de colon irritable con diarrea predominante.
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Secreciones salivales
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Los alcaloides de belladona y sustitutos sintéticos son eficaces para reducir la salivación excesiva, como la salivación inducida por fármacos, la asociada con el envenenamiento por metales pesados y con la enfermedad de Parkinson. El glicopirrolato es una amina cuaternaria y, como se ha mencionado, es menos probable que penetre en el CNS. Se indica glicopirrolato (como solución oral) para reducir el babeo (p. ej., en pacientes con enfermedad de Parkinson).
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Los efectos limitados al ojo se obtienen mediante la administración tópica de antagonistas de los receptores muscarínicos para producir midriasis y cicloplejia. La cicloplejia no es alcanzable sin midriasis y requiere concentraciones más altas o una aplicación más prolongada de un agente dado. La midriasis a menudo es necesaria para el examen minucioso de la retina y el disco óptico y en la terapia de iridociclitis y queratitis. El hidrobromuro de homatropina, un derivado semisintético de la atropina (figura 9-2), el clorhidrato de ciclopentolato y la tropicamida son agentes utilizados en la práctica oftalmológica. Estos agentes se prefieren antes que la atropina tópica o la escopolamina debido a su menor duración de acción. En el capítulo 69 se proporciona información adicional sobre las propiedades oftalmológicas y las preparaciones de éstas y otras drogas.
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Sistema cardiovascular
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Los efectos cardiovasculares de los antagonistas de los receptores muscarínicos son de utilidad clínica limitada. Generalmente, estos agentes se utilizan sólo en unidades de cuidados coronarios para intervenciones a corto plazo o en entornos quirúrgicos. También se utilizan a veces como un complemento a la prueba de esfuerzo para aumentar la frecuencia cardiaca en el marco de la incompetencia cronotrópica.
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La atropina puede ser considerada en el tratamiento inicial de pacientes con infarto agudo de miocardio en quienes el tono vagal excesivo causa bradicardia sinusal o bloqueo nodal AV. La bradicardia sinusal es la arritmia más común observada durante el infarto agudo de la pared inferior o posterior del miocardio. La atropina puede prevenir un mayor deterioro clínico en casos de tono vagal alto o bloqueo AV, restableciendo la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para mantener un estado hemodinámico adecuado y eliminar el bloqueo nodal AV. La dosificación debe ser juiciosa; las dosis que son demasiado bajas pueden causar una bradicardia paradójica (descrita previamente), mientras que dosis excesivas causarán taquicardia que puede extender el infarto por el incremento de la demanda de O2.
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La atropina es útil ocasionalmente para reducir la bradicardia intensa y el síncope asociado con un reflejo hiperactivo del seno carotídeo. Tiene poco efecto en la mayoría de los ritmos ventriculares. En algunos pacientes, la atropina puede eliminar las contracciones ventriculares prematuras asociadas con una frecuencia auricular muy lenta. También puede reducir el grado de bloqueo AV cuando el aumento del tono vagal es un factor importante en el defecto de conducción, como el bloqueo AV de segundo grado que puede producir la digoxina. Los antagonistas selectivos de los receptores M2 serían de utilidad potencial para bloquear la bradicardia mediada por ACh o el bloqueo AV; sin embargo, estos agentes actualmente no están disponibles para uso clínico.
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Se sabe que el control autonómico del corazón es anómalo en pacientes con enfermedad cardiovascular, especialmente en la insuficiencia cardiaca. Los pacientes con insuficiencia cardiaca muestran típicamente un tono simpático aumentado acompañado de un retiro vagal; ambos pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. Mientras que los β-bloqueadores han surgido actualmente como estándar de atención en la insuficiencia cardiaca, se sabe menos sobre los beneficios potenciales del aumento del tono vagal. Estudios en animales sugieren que el aumento del tono vagal disminuye crónicamente la respuesta inflamatoria y previene la remodelación cardiaca adversa en la insuficiencia cardiaca, y los primeros estudios en seres humanos apoyan su uso. Sin embargo, los ensayos clínicos pivotales de tal terapia permanecen en curso así como este texto (Dunlap et al., 2015; Schwartz y De Ferrari, 2011).
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Los alcaloides de belladona estuvieron entre los primeros fármacos que se utilizaron en la prevención de la cinetosis. La escopolamina es el más eficaz de estos agentes para exposiciones cortas (de 4-6 h) a movimientos intensos y probablemente para exposiciones de hasta varios días. Todos los agentes utilizados para combatir la cinetosis deben administrarse profilácticamente; son mucho menos eficaces después de que se hayan producido fuertes náuseas o vómitos. Se ha demostrado que una preparación transdérmica de escopolamina es altamente eficaz cuando se usa en forma profiláctica para la prevención de la cinetosis. El fármaco, incorporado en una unidad de adhesivo multicapa, se aplica a la región mastoide posauricular, un área en la que la absorción transdérmica del fármaco es especialmente eficaz, dando como resultado el suministro de aproximadamente 0.5 mg de escopolamina durante 72 h. La xerostomía es frecuente, la somnolencia no es rara, y la visión borrosa ocurre en algunos individuos que usan el parche de escopolamina. La midriasis y la cicloplejia pueden ocurrir por la transferencia inadvertida del fármaco desde los dedos al ojo después de manipular el parche. Se han reportado episodios psicóticos raros pero graves.
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Los antagonistas de los receptores muscarínicos se han utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por una entrada dopaminérgica reducida en el cuerpo estriado, lo que da lugar a un desequilibrio entre la neurotransmisión colinérgica muscarínica estriatal y la neurotransmisión dopaminérgica (véase capítulo 18). El estriado, el área de entrada principal de los ganglios basales, contiene múltiples tipos de células, incluyendo interneuronas colinérgicas, las cuales expresan uno o más subtipos de receptores muscarínicos (Goldberg et al., 2012). Los estudios con el mutante del receptor muscarínico en ratones sugirieron que los efectos beneficiosos de los antagonistas muscarínicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se deben principalmente al bloqueo de los receptores M1 y M4, dando como resultado la activación o inhibición, respectivamente, de subpoblaciones neuronales estriadas específicas (Wess et al., 2007).
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Los antagonistas muscarínicos pueden ser eficaces en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson si el temblor es predominante, particularmente en pacientes jóvenes. Los antagonistas de los receptores muscarínicos también se usan para tratar los síntomas extrapiramidales que comúnmente ocurren como efectos secundarios de la terapia con fármacos antipsicóticos convencionales (capítulo 16). Ciertos fármacos antipsicóticos son antagonistas de los receptores muscarínicos relativamente potentes (Roth et al., 2004) y, quizás por esta razón, causan menos efectos secundarios extrapiramidales.
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Los antagonistas muscarínicos utilizados para la enfermedad de Parkinson y los síntomas extrapiramidales inducidos por fármacos incluyen mesilato de benzatropina, hidrocloruro de trihexifenidilo y biperideno; todas son aminas terciarias que acceden fácilmente al CNS.
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La atropina se administra comúnmente para bloquear las respuestas a los reflejos vagales inducidos por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. La atropina o el glicopirrolato también se usan para bloquear los efectos parasimpaticomiméticos de la neostigmina cuando se administra para revertir la relajación del músculo esquelético después de la cirugía. Se han producido ocasionalmente arritmias cardiacas graves, quizás debido a la bradicardia inicial producida por la atropina combinada con los efectos colinomiméticos de la neostigmina.
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Envenenamiento por anticolinesterasa
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El uso de atropina en grandes dosis para el tratamiento de envenenamiento por insecticidas organoclorados de anticolinesterasa se discute en el capítulo 10. La atropina también puede usarse para antagonizar los efectos parasimpaticomiméticos de la piridostigmina u otras anticolinesterasas administradas en el tratamiento de la miastenia grave. No interfiere con los efectos beneficiosos en la unión neuromuscular esquelética. Es muy útil al principio de la terapia, antes de que se haya desarrollado la tolerancia a los efectos secundarios muscarínicos de las anticolinesterasas.
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Otros usos terapéuticos
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El bromuro de metilscopolamina es un derivado de amonio cuaternario de escopolamina y, por tanto, carece de las acciones centrales de la escopolamina. Aunque anteriormente se usaba para tratar la enfermedad de la úlcera péptica, hoy en día se utiliza principalmente en ciertos productos de combinación para el alivio temporal de los síntomas de la rinitis alérgica, la sinusitis y el resfriado común.
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El metilbromuro de homatropina, el derivado metilo de la homatropina, es menos potente que la atropina en la actividad antimuscarínica, pero cuatro veces más potente como un agente de bloqueo ganglionar. Anteriormente fue utilizado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y la úlcera péptica, y en la actualidad se utiliza de manera general con hidrocodona como una combinación antitusiva.
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Contraindicaciones y efectos adversos
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La mayoría de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son consecuencias predecibles del bloqueo de los receptores muscarínicos: xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y deterioro cognitivo. Las contraindicaciones importantes para el uso de antagonistas muscarínicos incluyen obstrucción del tracto urinario, obstrucción GI y glaucoma no controlado (o susceptible a su ataque). Los antagonistas de los receptores muscarínicos también están contraindicados (o se deben usar con extrema precaución) en pacientes con hiperplasia prostática benigna. Estos efectos adversos y contraindicaciones generalmente son de preocupación más limitada con los antagonistas muscarínicos que se administran por inhalación o se usan tópicamente en oftalmología.
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Toxicología de fármacos con propiedades antimuscarínicas
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La ingestión deliberada o accidental de los alcaloides naturales de la belladona es una causa importante de envenenamientos. Muchos antagonistas del receptor H1 de histamina, fenotiazinas y antidepresivos tricíclicos también bloquean los receptores muscarínicos y, en dosis suficiente, producen síndromes que incluyen características de intoxicación por atropina. Entre los antidepresivos tricíclicos, la protriptilina y la amitriptilina son los antagonistas de los receptores muscarínicos más potentes, con afinidades para los receptores muscarínicos sólo de un orden de magnitud menor que el de la atropina. Debido a que estos fármacos se administran en dosis terapéuticas considerablemente más altas que la dosis eficaz de atropina, los efectos antimuscarínicos se observan a menudo clínicamente (capítulo 15). Además, la sobredosis con intención suicida es un peligro en la población que usa antidepresivos. Afortunadamente, la mayoría de los antidepresivos más novedosos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen propiedades anticolinérgicas más limitadas.
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Al igual que los antidepresivos tricíclicos, muchos de los antipsicóticos más antiguos tienen efectos antimuscarínicos. Es más probable que se observen estos efectos con los fármacos menos potentes (p. ej., clorpromazina y tioridazina), que deben administrarse en dosis más altas. Los nuevos fármacos antipsicóticos, clasificados como "atípicos" y caracterizados por su baja propensión a inducir efectos secundarios extrapiramidales, también incluyen agentes que son potentes antagonistas de los receptores muscarínicos. En particular, la clozapina se une a los receptores muscarínicos del cerebro humano con alta afinidad (10 nM, en comparación con 1-2 nM para la atropina); la olanzapina también es un potente antagonista de los receptores muscarínicos (Roth et al., 2004). En consecuencia, la xerostomía es un efecto secundario prominente de estos fármacos. Un efecto secundario paradójico de la clozapina es el aumento de la salivación y babeo, posiblemente el resultado de las propiedades agonistas parciales de este fármaco.
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Los bebés y niños pequeños son especialmente susceptibles a los efectos tóxicos de los antagonistas muscarínicos. De hecho, los casos de intoxicación en niños han resultado de la instilación conjuntival para la refracción oftálmica y otros efectos oculares. La absorción sistémica se produce ya sea a partir de la mucosa nasal después de que el fármaco ha atravesado el conducto nasolacrimal o del tracto GI si se ingiere el fármaco. El envenenamiento con difenoxilato atropina, utilizado para tratar la diarrea, ha sido ampliamente reportado en la literatura pediátrica. Se ha observado que las preparaciones transdérmicas de escopolamina utilizadas para la cinetosis causan psicosis tóxicas, especialmente en niños y ancianos. La intoxicación seria puede ocurrir en los niños que ingieren las bayas o las semillas que contienen alcaloides de la belladona. El envenenamiento por ingerir y fumar la hierba de jimson se ve hoy con cierta frecuencia.
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La tabla 9-2 muestra las dosis orales de atropina que causan respuestas indeseables o síntomas de sobredosis. Estos síntomas son resultados predecibles del bloqueo de la inervación parasimpática. En casos de envenenamiento por atropina, el síndrome puede durar 48 horas o más. La inyección intravenosa del agente de anticolinesterasa fisostigmina se puede utilizar para la confirmación. Si la fisostigmina no provoca la salivación esperada, la sudoración, la bradicardia y la hiperactividad intestinal, la intoxicación con atropina o un agente relacionado es casi segura. La depresión y el colapso circulatorio son evidentes sólo en casos de intoxicación grave; la presión arterial disminuye, las convulsiones pueden ocurrir, la respiración se vuelve insuficiente y después de un periodo de parálisis y coma puede seguir la muerte por insuficiencia respiratoria.
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Si el veneno se ha tomado por vía oral, hay que llevar a cabo las medidas para limitar la absorción intestinal sin demora. Para el tratamiento sintomático, la inyección intravenosa lenta de fisostigmina elimina rápidamente el delirio y el coma causados por grandes dosis de atropina, pero conlleva un riesgo de sobredosis en la intoxicación leve por atropina. Debido a que la fisostigmina se metaboliza rápidamente, el paciente puede volver a caer en coma de 1-2 h, y pueden ser necesarias dosis repetidas (capítulo 10). Si hay excitación marcada y no se dispone de tratamiento más específico, la benzodiazepina es el agente más adecuado para la sedación y para el control de las convulsiones. Las fenotiazinas o agentes con actividad antimuscarínica no deben utilizarse porque su acción antimuscarínica es probable que intensifique la toxicidad. Puede necesitarse apoyo de la respiración y control de la hipertermia. Las bolsas de hielo y las esponjas de alcohol ayudan a reducir la fiebre, especialmente en los niños.
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Reconocimiento
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Nora Laiken y Palmer W. Taylor contribuyeron a este capítulo en ediciones recientes de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.