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Agentes de bloqueo neuromuscular
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Los agentes bloqueadores neuromusculares modernos, por lo general, se clasifican en dos clases, despolarizantes y competitivos/no despolarizantes. En la actualidad, sólo un único agente despolarizante, la succinilcolina, tiene un uso clínico general; los agentes multicompetitivos o no despolarizantes están disponibles (véase figura 11-3). Los bloqueadores neuromusculares se usan, con mayor frecuencia, para facilitar la intubación endotraqueal y para relajar el músculo esquelético durante la cirugía.
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Los primeros estudios sobre estructura-actividad condujeron al desarrollo de la serie de polimetileno-bis-trimetil-amonio (denominados compuestos de metonio o bloqueadores despolarizantes). El más potente de estos agentes en la unión neuromuscular fue el compuesto con 10 átomos de carbono entre los nitrógenos cuaternarios: decametonio (figura 11-3). El compuesto con seis átomos de carbono en la cadena, hexametonio, se descubrió que carecía, en esencia, de actividad de bloqueo neuromuscular pero era, particularmente, eficaz como agente bloqueador ganglionar (véase la discusión siguiente).
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HISTORIA DEL CURARE
A mediados del siglo XIX, Claude Bernard demostró que el lugar de acción del curare se encontraba en la unión neuromuscular o cerca de ella. Curare es un término genérico para varios venenos de flecha sudamericanos. La droga ha sido utilizada durante siglos por los indios a lo largo de los ríos Amazonas y Orinoco para inmovilizar y paralizar a los animales salvajes utilizados como alimento; la muerte es el resultado de la parálisis de los músculos esqueléticos. La preparación del curare estuvo envuelta, durante mucho tiempo, en el misterio y fue confiada sólo a los brujos tribales. Poco después del descubrimiento del continente americano, los exploradores y botánicos europeos se interesaron en el curare y a fines del siglo XVI, se llevaron a Europa muestras de los preparados nativos. Siguiendo el trabajo pionero del científico explorador von Humboldt, en 1805, las fuentes botánicas de curare se volvieron objeto de mucha investigación de campo. Los curares del este de la Amazonia provienen de especies de Strychnos; estas y otras especies sudamericanas de Strychnos contienen, principalmente, alcaloides bloqueantes neuromusculares cuaternarios. Las especies asiáticas, africanas y australianas, casi todas, contienen alcaloides similares a la estricnina terciaria.
La investigación sobre el curare fue acelerada por el trabajo de Gill, quien, después de un estudio prolongado e íntimo de los métodos nativos de preparación del curare, trajo a Estados Unidos una cantidad suficiente del fármaco auténtico para permitir investigaciones químicas y farmacológicas. El uso clínico moderno del curare data, aparentemente, de 1932, cuando West empleó fracciones muy purificadas, en pacientes con tétanos y trastornos espásticos. King estableció la estructura esencial de la tubocurarina en 1935 (figura 11-3). Griffith y Johnson informaron la primera prueba de curare para promover la relajación muscular, en anestesia general, en 1942.
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Varias características estructurales distinguen a los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos y despolarizantes. Los agentes competitivos (p. ej., la tubocurarina, las bencilisoquinolinas, los aminoesteroides y el mezclado asimétrico de los clorofumaratos de onio) son moléculas rígidas, relativamente voluminosas, mientras que los agentes despolarizantes (p. ej., el decametonio [ya no se comercializa en Estados Unidos] y la succinilcolina) por lo general, tienen estructuras más flexibles que permiten rotaciones de enlace libres. Mientras que la distancia entre los grupos cuaternarios en los agentes despolarizantes flexibles pueden variar hasta el límite de la distancia máxima del enlace (1.45 nm para el decametonio), la distancia para los bloqueadores competitivos rígidos es, típicamente, de 1.0 ± 0.1 nm.
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Los antagonistas competitivos se unen a la Nm y de esa forma bloquean, de modo competitivo, la unión de ACh. Los agentes despolarizantes, como la succinilcolina, despolarizan la membrana abriendo canales de la misma manera que la ACh. Sin embargo, persisten más tiempo en la unión neuromuscular debido, en mayor medida, a su resistencia a AChE. La despolarización es así más duradera, dando como resultado un breve periodo de excitación repetitiva que puede provocar excitación muscular transitoria y repetitiva (fasciculaciones), seguida del bloqueo de la transmisión neuromuscular y la parálisis flácida (llamada bloqueo de fase I). El bloqueo surge porque, después de una apertura inicial, los canales de Na+ de la unión se cierran y no se reabren hasta que la placa terminal se repolariza. En este punto, la liberación neural de ACh da como resultado la unión de ACh a los receptores en una placa terminal ya despolarizada. Estos canales de la unión cerrados evitan que la señal de despolarización afecte a los canales descendentes y protegen, de modo eficaz, el resto del músculo, de la actividad en la placa motora terminal. Esta secuencia está influida por varios factores, tales como el agente anestésico utilizado simultáneamente, el tipo de músculo y la velocidad de administración del fármaco. Las características de la despolarización y el bloqueo competitivo se contrastan en el tabla 11-1.
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En condiciones clínicas, con concentraciones crecientes de succinilcolina y con el tiempo, el bloqueo puede convertirse, paulatinamente, desde un bloqueo de fase I, despolarizante a un bloqueo de fase II, no despolarizante (Durant y Katz, 1982). Aunque la respuesta a la estimulación periférica durante el bloqueo de fase II se parece a la de los agentes competitivos, la reversión del bloqueo de fase II mediante la administración de agentes anti-AChE (p. ej., con neostigmina) es difícil de predecir y debe llevarse a cabo con precaución. Las características de los bloqueos de fase I y fase II se muestran en la tabla 11-2.
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Muchos fármacos y toxinas bloquean la transmisión neuromuscular por otros mecanismos, como la interferencia con la síntesis o liberación de ACh (figura 8-6), pero la mayoría de estos agentes no se emplean, clínicamente, para el bloqueo neuromuscular. Una excepción es el grupo de toxinas botulínicas, que se administra, de modo local, en los músculos de la órbita, en el tratamiento del blefaroespasmo ocular y el estrabismo y se han utilizado para controlar otros espasmos musculares y facilitar la relajación del músculo facial (tabla 8-7 y capítulo 70). Esta toxina también se ha inyectado en el esfínter esofágico inferior para tratar la acalasia (capítulo 50). Los sitios de acción y la interrelación de varios agentes que sirven como herramientas farmacológicas se muestran en la figura 11-4.
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Secuencia y características de la parálisis
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Después de la inyección intravenosa de una dosis apropiada de un agente bloqueador competitivo, la debilidad motora progresa a parálisis flácida total. Los músculos pequeños que se mueven de forma rápida, como los de los ojos, la mandíbula y la laringe, se relajan antes que los de las extremidades y el tronco. Por último, los músculos intercostales y finalmente, el diafragma, quedan paralizados y la respiración cesa. La recuperación de los músculos ocurre, por lo general, en el orden inverso al de su parálisis, y por tanto, el diafragma es, comúnmente, el primer músculo en recuperar la función (Naguib et al., 2015).
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Después de una sola dosis intravenosa (10-30 mg) del agente bloqueador despolarizante succinilcolina ocurren, de modo transitorio, las fasciculaciones musculares, particularmente sobre el tórax y el abdomen; luego, la relajación ocurre dentro de un minuto; se vuelve máxima dentro de los dos minutos y desaparece, por lo general, en cinco minutos. La apnea transitoria es común que ocurra, en el momento del efecto máximo. La relajación muscular de mayor duración se logra mediante la infusión intravenosa continua. Después de suspender la infusión, los efectos del fármaco tienden a desaparecer rápidamente debido a su hidrólisis eficiente en el plasma y a la butirilcolinesterasa hepática. El dolor muscular puede aparecer luego de la administración de la succinilcolina.
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Durante la despolarización prolongada, las células musculares pueden perder cantidades significativas de K+ y ganar en Na+, Cl– y Ca2+. En pacientes con daño extenso en los tejidos blandos, la salida de K+, después de la administración continua de succinilcolina, puede ser, potencialmente, mortal. Existen muchas condiciones para las cuales la administración de succinilcolina está contraindicada o se debe asumir con mucha precaución. El cambio en la naturaleza del bloqueo producido por la succinilcolina (de la fase I a la fase II) presenta una complicación adicional con las infusiones a largo plazo.
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Efectos en el CNS y en los ganglios
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La tubocurarina y otros agentes bloqueadores neuromusculares cuaternarios están, virtualmente, desprovistos de efectos centrales después de dosis clínicas normales, debido a su incapacidad para penetrar en la barrera hematoencefálica.
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Los bloqueadores neuromusculares muestran potencias variables en la producción del bloqueo ganglionar. El bloqueo ganglionar por tubocurarina y otros fármacos estabilizantes se invierte o se antagoniza por agentes anti-ChE (p. ej., edrofonio, neostigmina, piridostigmina, etcétera).
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Las dosis clínicas de tubocurarina producen un bloqueo parcial, tanto en los ganglios autonómicos como en la médula suprarrenal, lo que resulta en un descenso de la presión sanguínea y taquicardia. El pancuronio muestra menor bloqueo ganglionar a dosis clínicas comunes. El atracurio, el vecuronio, el doxacurio, el pipecuronio, el mivacurio y el rocuronio son aún más selectivos, mostrando menor bloqueo ganglionar (Naguib et al., 2015). Durante la anestesia, es necesario mantener las respuestas reflejas cardiovasculares.
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El pancuronio tiene una acción vagolítica, presumiblemente por el bloqueo de los receptores muscarínicos, que conduce a la taquicardia.
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De los agentes despolarizantes, la succinilcolina a dosis que produce la relajación neuromuscular, rara vez causa efectos atribuibles al bloqueo ganglionar. Sin embargo, a veces, se observan efectos cardiovasculares, probablemente debido a la estimulación sucesiva de los ganglios vagales (manifestados por bradicardia) y los ganglios simpáticos (que resultan en hipertensión y taquicardia).
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Los bloqueadores neuromusculares de amonio cuaternario se absorben poco en el tracto GI. La absorción es adecuada desde sitios intramusculares. El inicio rápido se logra con la administración intravenosa. Los agentes más potentes deben administrarse en concentraciones más bajas, y los requisitos difusionales disminuyen su tasa de aparición.
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Cuando se administran agentes bloqueadores competitivos tales como D-tubocurarina y pancuronio, el bloqueo puede disminuir después de 30 min debido a la redistribución del fármaco; el bloqueo residual y los niveles plasmáticos del fármaco persisten. Las dosis posteriores muestran una redistribución disminuida, a medida que los tejidos se saturan. Los agentes de acción prolongada pueden acumularse con dosis múltiples.
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Los aminoesteroides contienen grupos éster que se hidrolizan en el hígado. Típicamente, los metabolitos tienen, más o menos, la mitad de la actividad del compuesto original y contribuyen al perfil de relajación total. Los aminoesteroides de acción intermedia de duración, como el vecuronio y el rocuronio (tabla 11-3), son eliminados de forma más rápida, por el hígado, que el pancuronio. La disminución más rápida del bloqueo neuromuscular, con compuestos de duración intermedia, justifica la dosificación secuencial de estos agentes, en lugar de administrar una dosis única de un agente bloqueador neuromuscular de larga duración.
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El atracurio se convierte en metabolito menos activos mediante las esterasas plasmáticas y, por degradación espontánea, en el plasma y el tejido (eliminación de Hofmann). El cisatracurio también está sujeto a esta degradación espontánea. Debido a estas rutas alternativas del metabolismo, el atracurio y el cisatracurio no muestran un aumento t1/2 de eliminación, en pacientes con insuficiencia renal y, por tanto, son buenas opciones en este contexto (Fisher et al., 1986; Naguib et al., 2015).
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La duración, breve en extremo, de la acción de la succinilcolina se debe, en gran parte, a su rápida hidrólisis por la butirilcolinesterasa sintetizada por el hígado y encontrada en el plasma. Entre los pacientes ocasionales que presentan apnea prolongada, después de la administración de succinilcolina o mivacurio, la mayoría tiene una colinesterasa plasmática atípica o una deficiencia de la enzima debido a variaciones alélicas, enfermedad hepática o renal o una alteración nutricional; sin embargo, en algunos, la actividad enzimática en el plasma es normal (Naguib et al., 2015).
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El gantacurio se degrada por dos mecanismos químicos, una aducción rápida de cisteína y una hidrólisis más lenta del enlace éster adyacente al cloro. Ambos procesos son puramente químicos y, por tanto, no dependen de actividades enzimáticas. El proceso de aducción tiene una t1/2 de 1-2 minutos y es probable que sea la base para la duración ultracorta de la acción del gantacurio. La administración de cisteína exógena, que puede tener efectos secundarios excitotóxicos, puede acelerar el antagonismo del bloqueo neuromuscular inducido por el gantacurio (Naguib y Brull, 2009).
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La selección terapéutica de un agente bloqueador neuromuscular debe basarse en lograr un perfil farmacocinético consistente con la duración del procedimiento de intervención y minimizar el compromiso cardiovascular u otros efectos secundarios, prestando atención a los modos de eliminación específicos del fármaco, en pacientes con insuficiencia renal o hepática (véase tabla de datos sobre los medicamentos).
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Dos características son útiles para distinguir los efectos secundarios y el comportamiento farmacocinético de los agentes bloqueadores neuromusculares:
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La naturaleza química de los agentes (figura 11-3 y tabla 11-3). Además de una menor duración de acción, los agentes más recientes exhiben una frecuencia muy disminuida de efectos secundarios, principalmente el bloqueo ganglionar, el bloqueo de respuestas vagales y la liberación de histamina.
Duración de la acción del fármaco. Estos agentes se clasifican como agentes de acción larga, intermedia, corta o ultracorta. Con frecuencia, los agentes de acción prolongada son más potentes y requieren dosis bajas (tabla 11-4). La necesidad de administrar agentes potentes, a bajas concentraciones, retrasa su aparición.
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El pancuronio, aminoesteroide prototípico, no induce, prácticamente, la liberación de la histamina; sin embargo, bloquea los receptores muscarínicos, un antagonismo manifestado principalmente por el bloqueo vagal y la taquicardia. La taquicardia se elimina con los aminoesteroides recientes vecuronio y rocuronio. Las bencilisoquinolinas parecen estar desprovistas de acciones de bloqueo vagolíticas y ganglionares, pero muestran una ligera propensión a causar liberación de la histamina. El metabolismo inusual del compuesto prototipo atracurio y su congénere, el mivacurio, confiere indicaciones especiales para el uso de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atracurio del cuerpo depende de la hidrólisis del resto del éster, mediante esterasas plasmáticas y por una degradación espontánea o de Hofmann (escisión de la porción N-alquilo de la bencilisoquinolina). Por tanto, están disponibles dos rutas para la terminación del efecto, que permanecen funcionales en la insuficiencia renal. El mivacurio es, extremadamente, sensible a la catálisis por la colinesterasa u otras hidrolasas plasmáticas, lo que explica su corta duración de acción. Los efectos secundarios aún no se han caracterizado por completo para gantacurio, pero se han observado efectos cardiovasculares adversos transitorios sugestivos de liberación de la histamina a dosis más de tres veces la ED95 (Belmont et al., 2004).
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El principal uso clínico de los bloqueadores neuromusculares es como adyuvante en la anestesia quirúrgica, para obtener relajación del músculo esquelético, particularmente de la pared abdominal, para facilitar las manipulaciones operatorias. Con la relajación muscular, que ya no depende de la profundidad de la anestesia general, basta con un nivel de anestesia mucho más ligero. Por lo que, el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascular se reduce al mínimo, y la recuperación posanestésica se acorta. Los bloqueadores neuromusculares de corta duración, a menudo se usan para facilitar la intubación endotraqueal y se han utilizado también, para facilitar la laringoscopia, la broncoscopia y la esofagoscopia, en combinación con un agente anestésico general. Los bloqueadores neuromusculares se administran por vía parenteral, casi siempre por vía intravenosa. Estos agentes pueden administrarse mediante infusión continua, en la unidad de cuidados intensivos para mejorar la adecuación de la pared torácica y eliminar la disincronía del ventilador.
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Medición del bloqueo neuromuscular en humanos
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La evaluación del bloqueo neuromuscular, generalmente, se realiza por estimulación del nervio cubital (Naguib et al., 2015). Las respuestas se monitorizan a partir de los potenciales de acción compuestos, o la tensión muscular desarrollada en el músculo adductor pollicis (pulgar). Las respuestas a estímulos repetitivos o tetánicos son más útiles para la evaluación del bloqueo de la transmisión. Las tasas de inicio del bloqueo y la recuperación son más rápidas en la musculatura de la vía aérea (mandíbula, laringe y diafragma) que en el pulgar. Por tanto, la intubación traqueal se puede realizar en el adductor pollicis, antes del inicio del bloqueo completo, mientras que la recuperación parcial de la función de este músculo permite una recuperación suficiente, de la respiración, para la extubación.
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Prevención del trauma durante la terapia de electrochoque
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La terapia electroconvulsiva de los trastornos psiquiátricos se complica, ocasionalmente, por el trauma del paciente, las convulsiones inducidas pueden causar dislocaciones o fracturas. En la medida en que el componente muscular de la convulsión no es esencial para el beneficio del procedimiento, se emplean agentes bloqueadores neuromusculares, por lo general: succinilcolina y un barbitúrico de acción corta, usualmente metohexital.
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Control de espasmos musculares y rigidez
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Las toxinas botulínicas y el dantroleno actúan, periféricamente, para reducir la contracción muscular; una variedad de otros agentes actúan de modo centralizado, para reducir el tono y el espasmo del músculo esquelético. Las tóxinas A incobotulina, onabotulina, abobotulina y la tóxina B rimabotulinica, al bloquear la liberación de ACh, producen parálisis flácida del músculo esquelético y una actividad disminuida de las sinapsis colinérgicas simpáticas y parasimpáticas. La inhibición dura de varias semanas a 3-4 meses, y la restauración de la función requiere el surgimiento nervioso.
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Originalmente aprobadas para el tratamiento de las afecciones oculares del estrabismo y el blefaroespasmo y para los espasmos hemifaciales, las toxinas botulínicas se han usado para tratar espasmos y distonías y espasmos asociados con el esfínter esofágico inferior y las fisuras anales. Los tratamientos con toxina botulínica también se han convertido en un procedimiento cosmético, popular, para aquellos que buscan una cara sin arrugas. Al igual que la floración de la juventud, la reducción de arrugas es temporal; a diferencia de la floración de la juventud, el efecto de la toxina botulínica puede renovarse por readministración. La FDA ha emitido una alerta de seguridad, advirtiendo sobre la parálisis respiratoria por la diseminación inesperada de la toxina desde el sitio de la inyección (los usos se describen en el capítulo 70).
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El dantroleno inhibe la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético al limitar la capacidad del Ca2+ y la calmodulina para activar el receptor de rianodina, RYR1. Debido a su eficacia en el manejo de un ataque agudo de hipertermia maligna (descrito por separado en la sección de efectos adversos), el dantroleno se ha usado, experimentalmente, en el tratamiento de la rigidez muscular y la hipertermia en el síndrome neuroléptico maligno. El dantroleno también se usa en el tratamiento de la espasticidad y la hiperreflexia. Con su acción periférica, causa debilidad generalizada. Por tanto, su uso debe reservarse para pacientes no ambulatorios con espasticidad grave. Se ha informado hepatotoxicidad con el uso crónico, que requiere pruebas de función hepática frecuentes y el uso de la dosis oral más baja posible.
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Se han usado varios agentes, muchos de eficacia limitada, para tratar la espasticidad que involucra a las neuronas motoras α que se originan en el tronco encefálico y la médula espinal. Los agentes que actúan en el CNS, en los centros superiores o en la médula espinal para bloquear los espasmos, con el objetivo de aumentar la capacidad funcional y aliviar la incomodidad, incluyen baclofeno, benzodiacepinas, tizanidina y ciclobenzaprina. Varios otros agentes utilizados como relajantes musculares parecen depender de las propiedades sedantes y el bloqueo de las vías nociceptivas; este grupo incluye carisoprodol (que se metaboliza a meprobamato, véase capítulo 19); metaxalona; metocarbamol y la orfenadrina. La tetrabenazina está disponible para el tratamiento de la corea, asociada con la enfermedad de Huntington, el medicamento es un inhibidor de VMAT2 que agota las reservas vesiculares de dopamina en el CNS (capítulos 8 y 18).
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Sinergismos y antagonismos
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La comparación de las interacciones entre los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos y despolarizantes es instructiva (tabla 11-1) y una buena prueba de la comprensión de las acciones de los medicamentos. Además, muchas otras drogas afectan la transmisión en la unión neuromuscular y, por tanto, pueden afectar la elección y la dosificación del agente bloqueador neuromuscular utilizado.
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Debido a que los agentes anti-ChE neostigmina, piridostigmina y edrofonio conservan la ACh endógena y también actúan en la unión neuromuscular, se han usado en el tratamiento de la sobredosis con agentes bloqueadores competitivos. De manera similar, al finalizar el procedimiento quirúrgico, muchos anestesiólogos emplean neostigmina o edrofonio para revertir y disminuir la duración del bloqueo neuromuscular competitivo. Un antagonista muscarínico (atropina o glicopirrolato) se usa de forma concomitante para evitar la estimulación de los receptores muscarínicos y, por tanto, para evitar la disminución de la frecuencia cardiaca. Los agentes anti-ChE no revertirán el bloqueo neuromuscular despolarizante, de hecho, pueden potenciarlo.
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Muchos anestésicos inhalatorios ejercen un efecto estabilizador sobre la membrana posoperatoria y, por tanto, potencian la actividad de los agentes bloqueadores competitivos. En consecuencia, cuando tales fármacos bloqueadores se usan para la relajación muscular como complementos de estos anestésicos, sus dosis deben reducirse. El orden de rango de potenciación es desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > óxido nitroso barbitúrico opioide o anestesia con propofol (Naguib et al., 2015).
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Los antibióticos aminoglucósidos producen el bloqueo neuromuscular, al inhibir la liberación de ACh del terminal preganglionar (mediante la competencia con Ca2+) y, en menor medida, al bloquear el receptor de forma no competitiva. El bloqueo se antagoniza con las sales de Ca2+, pero sólo de manera inconsistente por los agentes anti-ChE (véase capítulo 58). Las tetraciclinas también pueden producir bloqueo neuromuscular, posiblemente por quelación de Ca2+. Los antibióticos adicionales que tienen acción de bloqueo neuromuscular, a través de acciones presinápticas y posinápticas, incluyen polimixina B, colistina, clindamicina y lincomicina. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ mejoran el bloqueo neuromuscular producido por los antagonistas, tanto competitivos como despolarizantes. Cuando se administran agentes bloqueadores neuromusculares a pacientes que reciben estos agentes, se deben considerar ajustes en las dosis.
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Los diversos medicamentos que pueden tener interacciones significativas con los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos o despolarizantes incluyen trimetafán, litio, analgésicos opioides, procaína, lidocaína, quinidina, fenelzina, carbamazepina, fenitoína, propranolol, dantroleno, azatioprina, tamoxifeno, sales de magnesio, corticosteroides, glucósidos digitálicos, cloroquina, catecolaminas y diuréticos.
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Las respuestas adversas importantes a los agentes bloqueadores neuromusculares incluyen apnea prolongada, colapso cardiovascular, los resultados de la liberación de histamina y, raramente, la anafilaxia. Los factores relacionados pueden incluir alteraciones en la temperatura corporal; desequilibrio electrolítico, particularmente de K+; bajos niveles plasmáticos de butirilcolinesterasa, lo que resulta en una reducción en la tasa de destrucción de succinilcolina; la presencia de miastenia grave latente o de la enfermedad maligna como el carcinoma de células pequeñas de pulmón, con síndrome miasténico de Eaton-Lambert; la reducción del flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos, causando la eliminación retrasada de las drogas bloqueadoras y, finalmente, la disminución de la eliminación de los relajantes musculares secundarios con la disfunción hepática (cisatracurio, rocuronio, vecuronio) o función renal reducida (pancromo). Se debe tener mucho cuidado al administrar bloqueadores neuromusculares a pacientes deshidratados o muy enfermos. Los agentes despolarizantes pueden causar la liberación rápida de K+ desde sitios intracelulares, esto puede ser un factor en la producción de la apnea prolongada en pacientes que reciben estos fármacos mientras se encuentran en desequilibrio electrolítico. La hiperpotasemia inducida por succinilcolina es una complicación potencialmente mortal de ese medicamento
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La hipertermia maligna es un evento mortal en potencia, desencadenado por la administración de ciertos anestésicos y bloqueadores neuromusculares. Las características clínicas incluyen contractura, rigidez y producción de calor del músculo esquelético, lo que resulta en hipertermia grave (aumentos de hasta 1°C/5 min), aceleración del metabolismo muscular, acidosis metabólica y taquicardia. La liberación incontrolada de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético es el evento iniciador. Aunque se ha informado que los anestésicos de hidrocarburos halogenados (p. ej., halotano, isoflurano y sevoflurano) y la succinilcolina, solos, precipitan la respuesta, la mayoría de los incidentes surgen de la combinación del agente bloqueador despolarizante y el anestésico. La susceptibilidad a la hipertermia maligna, un rasgo autosómico dominante, se asocia con ciertas miopatías congénitas, como la enfermedad del núcleo central. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no hay signos clínicos visibles en ausencia de intervención anestésica.
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El tratamiento implica la administración intravenosa de dantroleno, que bloquea la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético (véase discusión previa, control de espasmos musculares y rigidez). El enfriamiento rápido, la inhalación 100% de O2 y el control de la acidosis, se deben considerar como terapia adjunta en la hipertermia maligna.
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Parálisis respiratoria
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El tratamiento de la parálisis respiratoria que surge de una reacción adversa, o una sobredosis de un agente bloqueador neuromuscular, debe realizarse mediante respiración artificial a presión positiva con O2 y el mantenimiento de una vía aérea, permeable, hasta que se asegure la recuperación de la respiración normal. Con los agentes bloqueadores competitivos, esto puede acelerarse con la administración de metilsulfato de neostigmina (0.5-2 mg IV) o edrofonio (10 mg IV, repetido según se requiera, hasta un total de 40 mg) (Watkins, 1994). En el caso de una sobredosis, se puede agregar un antagonista colinérgico muscarínico (atropina o glicopirrolato) para evitar la ralentización excesiva del corazón (véase sinergismos y antagonismos).
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Liberación de histamina desde los mastocitos
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Algunas respuestas clínicas a agentes bloqueadores neuromusculares (p. ej., broncoespasmo, hipotensión, secreción bronquial y salival excesiva) parecen ser causadas por la liberación de histamina. La succinilcolina, el mivacurio y el atracurio causan la liberación de histamina, pero en menor medida que la tubocurarina, a menos que se administre rápidamente. Los amino esteroides pancuronio, vecuronio, pipecuronio y rocuronio tienen, incluso, menos tendencia a liberar histamina después de la inyección intradérmica o sistémica (Basta, 1992; Watkins, 1994). La liberación de histamina, normalmente, es una acción directa del relajante muscular sobre los mastocitos, en lugar de la anafilaxis mediada por la inmunoglobulina E.
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Estrategias de intervención para los efectos tóxicos
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La neostigmina sólo antagoniza, de modo eficaz, la acción del bloqueo muscular esquelético de los agentes bloqueadores competitivos y puede agravar los efectos secundarios como la hipotensión o inducir broncoespasmo. En tales circunstancias, se pueden administrar aminas simpaticomiméticas para apoyar la presión arterial. Se administra atropina o glicopirrolato para contrarrestar la estimulación muscarínica. Definitivamente, los antihistamínicos son beneficiosos para contrarrestar las respuestas que siguen a la liberación de histamina, en particular cuando se administran antes del agente bloqueador neuromuscular.
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La reversión de los efectos por la terapia de quelación
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El sugammadex, una γ-ciclodextrina modificada, es un agente quelante, específico, para el rocuronio y el vecopronio. El sugammadex, en dosis superiores a 2 mg/kg, puede revertir el bloqueo neuromuscular a partir del rocuronio, en 3 min. La depuración del sugammadex se reduce, notablemente, en pacientes con insuficiencia renal y se debe evitar el uso de este agente. Sugammadex está aprobado para uso clínico en Europa pero aún no en Estados Unidos. Los efectos secundarios incluyen disgeusia e hipersensibilidad, poco frecuente.
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Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos
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Debido a que la unión neuromuscular no está completamente desarrollada en el momento del nacimiento, se debe tener cuidado adicional en la administración de agentes bloqueadores neuromusculares a bebés y niños. La succinilcolina no es segura para el uso de rutina en pacientes pediátricos, y su uso debe reservarse para situaciones de emergencia extrema donde es necesario el aseguramiento inmediato de las vías respiratorias y otras opciones para el bloqueo neuromuscular no están disponibles. Sin embargo, los agentes bloqueadores competitivos se usan, comúnmente, en pacientes pediátricos; en general, la dosificación es similar a la de los adultos, pero tanto la velocidad de inicio del bloqueo como la eliminación, son más rápidas. El atracurio es una excepción: la dosificación y la duración de la acción no son tan diferentes entre los niños mayores de 2 años y los adultos, y la misma dosis (0.25 a 0.5 mg/kg) se puede utilizar entre estas poblaciones, para la intubación traqueal. El vecuronio, el cisatracurio, el rocuronio y el mivacurio también se suelen administrar a los niños para procedimientos breves donde, simplemente, se requiere una sola dosis de intubación.
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Hay cambios normales en la unión neuromuscular, en pacientes de edad avanzada, que pueden afectar la farmacodinámica de los agentes bloqueadores neuromusculares. Con el envejecimiento, la distancia entre el extremo de la neurona motora y la placa terminal aumenta; las invaginaciones de la placa terminal se hacen más planas; la cantidad de transmisor por vesícula sináptica disminuye; la probabilidad de liberación de vesículas es menor y la densidad de receptores en la placa terminal disminuye. El resultado final de estos cambios es la disminución de la eficiencia de la transmisión neuromuscular. Los cambios fisiológicos generales, en los pacientes que envejecen, que incluyen disminución del agua corporal y los músculos; aumento de la grasa corporal total y la disminución en la función renal y hepática, también contribuyen a la acción de los bloqueadores neuromusculares. La dosificación de succinilcolina no se altera, significativamente, en la población geriátrica. Entre los agentes bloqueadores competitivos, los requisitos iniciales de dosis no se modifican, sin embargo, el inicio del bloqueo se retrasa debido a la edad y el bloqueo se prolonga. Para los compuestos que dependen del riñón, el hígado o ambos para su eliminación, como el pancuronio, el vecuronio y el rocuronio, los tiempos de eliminación plasmática se prolongan en 30-50% (Naguib et al., 2015). Para compuestos como el atracurio que no dependen del flujo sanguíneo hepático o renal para su eliminación, la farmacodinámica y la cinética no se modifican, en gran medida.