Capítulo 11: La nicotina y los agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos

El receptor nicotínico de ACh media la neurotransmisión postsináptica en la unión neuromuscular y en los ganglios autónomos periféricos y en el sistema nervioso central, modula en gran medida la liberación de neurotransmisores de los sitios presinápticos. El receptor se llama receptor ACh nicotínico porque tanto el alcaloide nicotina como el neurotransmisor ACh pueden estimular el receptor. Distintos subtipos de receptores nicotínicos existen en la unión neuromuscular (N_m, neuromuscular junction), en los ganglios autónomos y en el CNS (la forma neuronal, N_n). La unión de ACh al receptor de ACh nicotínico inicia un EPP, en el músculo o un EPSP en los ganglios periféricos, al mediar directamente, el influjo de cationes en la célula postsináptica (véase capítulo 8).

Perspectiva

Los estudios clásicos de las acciones del curare y la nicotina definieron el concepto del receptor de ACh nicotínico hace más de un siglo y lo convirtieron en el receptor farmacológico prototípico. Los receptores nicotínicos se aislaron y caracterizaron, al aprovechar las estructuras especializadas que han evolucionado para mediar la neurotransmisión colinérgica y las toxinas naturales que bloquean la actividad motora. Estos logros representan hitos en el desarrollo de la farmacología molecular.

La neurotransmisión colinérgica media la actividad motora en vertebrados y mamíferos marinos, y un gran número de toxinas peptídicas, terpinoides y alcaloides que bloquean los receptores nicotínicos han evolucionado para mejorar la depredación o proteger las especies vegetales y animales de la depredación (Taylor et al., 2007). Entre estas toxinas se encuentran las toxinas α: péptidos de, aproximadamente, 7 kDa de los venenos del krait, Bungarus multicinctus y de variedades de la cobra, Naja naja. Estas toxinas inhiben, con gran potencia, la transmisión neuromuscular, son radiomarcadas fácilmente, y proporcionan sondas óptimas para el receptor nicotínico.

Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electrophorus y Torpedo proporcionan fuentes ricas del receptor nicotínico; hasta 40% de la superficie de la membrana del órgano eléctrico es excitable y contiene receptores colinérgicos, en contraste con el músculo esquelético vertebrado, en el que las placas motoras terminales ocupan 0.1% o menos de la superficie de la célula. Usando las sondas de la toxina α, se purificó el receptor del Torpedo, se aislaron los cDNA de las subunidades y se clonaron los genes para las múltiples subunidades de los receptores de las neuronas y los músculos de los mamíferos (Numa et al., 1983). Al expresar, de forma simultánea, varias permutaciones de los genes que codifican las subunidades individuales en los sistemas celulares y luego, medir la unión y los eventos electrofisiológicos que resultan de la activación por agonistas, los investigadores han podido correlacionar las propiedades funcionales con detalles de las estructuras primarias de los subtipos de receptores (Changeux y Edelstein, 2005; Karlin, 2002; Sine et al., 2008).

Estructura de los receptores nicotínicos

En los vertebrados, los receptores nicotínicos del músculo esquelético N_m son pentámeros compuestos por cuatro subunidades distintas (α, β, γ y δ) en una relación estequiométrica de 2:1:1:1 (Changeux y Edelstein, 2005; Karlin, 2002; Unwin, 2005). En las placas terminales musculares inervadas maduras, la subunidad γ se reemplaza por ε, una subunidad muy relacionada. Las subunidades individuales son, aproximadamente, 40% idénticas en sus secuencias de aminoácidos. El receptor nicotínico es el prototipo de otros canales iónicos pentaméricos, controlados por ligandos, que incluyen los receptores para los aminoácidos inhibidores (GABA y glicina, véase capítulo 14) y los receptores 5HT₃ (véase capítulo 13). Cada una de las subunidades en el receptor pentamérico tiene una masa molecular de 40-60 kDa. En cada subunidad, el extremo amino de, aproximadamente, 210 residuos constituye un gran dominio extracelular. Esto es seguido por cuatro dominios que abarcan la membrana; la región entre TM3 y TM4 forma la mayor parte del componente citoplasmático (figura 11-1).

Las cinco subunidades del receptor ACh nicotínico están dispuestas alrededor de un pseudoaxis de simetría para circunscribir un canal. El receptor resultante es una molécula asimétrica (16 × 8 nm) de 290 kDa, con la mayor parte del dominio, que no abarca la membrana en la superficie extracelular. El receptor está presente, a altas densidades (10 000/μm²) en áreas de unión (es decir, la placa motora terminal en el músculo esquelético y la superficie ventral del órgano eléctrico del Torpedo). Los sitios de unión a los agonistas se producen en las interfaces de la subunidad; en el músculo, sólo dos de las cinco interfaces de las subunidades, αγ y αδ, se unen a los ligandos (figura 11-2). Ambas subunidades, que forman la interfaz de la subunidad, contribuyen a la especificidad del ligando. Los receptores N_n nicotínicos neuronales que se encuentran en los ganglios y el CNS, también existen como pentámeros de uno o más tipos de subunidades. Los tipos de subunidades α₂ a α₁₀ y β₂ a β₄ se encuentran en los tejidos neuronales. Aunque no todas las combinaciones pentaméricas de las subunidades α y β conducen a receptores funcionales, la diversidad en la composición de la subunidad es grande y excede la capacidad de los ligandos para distinguir los subtipos, en función de su selectividad.

Los cambios mediados por los agonistas en la permeabilidad iónica se producen a través de un canal catiónico intrínseco a la estructura del receptor. Las mediciones de la conductividad de la membrana demuestran tasas de translocación iónica de 5 × 10⁷ iones/s. Generalmente, el canal no es selectivo entre los cationes pero sí muy permeable a Na⁺, K⁺, y en algunos casos a Ca²⁺, la mayoría de la corriente es transportada por iones Na⁺. La segunda de las cuatro α-hélices TM, en cada subunidad, se alinea con el canal iónico. El sitio de unión del agonista está íntimamente acoplado con el canal iónico; en el N_m, la unión simultánea de dos moléculas agonistas da como resultado un cambio conformacional rápido que abre el canal.

Agentes de bloqueo neuromuscular

Los agentes bloqueadores neuromusculares modernos, por lo general, se clasifican en dos clases, despolarizantes y competitivos/no despolarizantes. En la actualidad, sólo un único agente despolarizante, la succinilcolina, tiene un uso clínico general; los agentes multicompetitivos o no despolarizantes están disponibles (véase figura 11-3). Los bloqueadores neuromusculares se usan, con mayor frecuencia, para facilitar la intubación endotraqueal y para relajar el músculo esquelético durante la cirugía.

Química

Los primeros estudios sobre estructura-actividad condujeron al desarrollo de la serie de polimetileno-bis-trimetil-amonio (denominados compuestos de metonio o bloqueadores despolarizantes). El más potente de estos agentes en la unión neuromuscular fue el compuesto con 10 átomos de carbono entre los nitrógenos cuaternarios: decametonio (figura 11-3). El compuesto con seis átomos de carbono en la cadena, hexametonio, se descubrió que carecía, en esencia, de actividad de bloqueo neuromuscular pero era, particularmente, eficaz como agente bloqueador ganglionar (véase la discusión siguiente).

Varias características estructurales distinguen a los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos y despolarizantes. Los agentes competitivos (p. ej., la tubocurarina, las bencilisoquinolinas, los aminoesteroides y el mezclado asimétrico de los clorofumaratos de onio) son moléculas rígidas, relativamente voluminosas, mientras que los agentes despolarizantes (p. ej., el decametonio [ya no se comercializa en Estados Unidos] y la succinilcolina) por lo general, tienen estructuras más flexibles que permiten rotaciones de enlace libres. Mientras que la distancia entre los grupos cuaternarios en los agentes despolarizantes flexibles pueden variar hasta el límite de la distancia máxima del enlace (1.45 nm para el decametonio), la distancia para los bloqueadores competitivos rígidos es, típicamente, de 1.0 ± 0.1 nm.

Mecanismo de acción

Los antagonistas competitivos se unen a la N_m y de esa forma bloquean, de modo competitivo, la unión de ACh. Los agentes despolarizantes, como la succinilcolina, despolarizan la membrana abriendo canales de la misma manera que la ACh. Sin embargo, persisten más tiempo en la unión neuromuscular debido, en mayor medida, a su resistencia a AChE. La despolarización es así más duradera, dando como resultado un breve periodo de excitación repetitiva que puede provocar excitación muscular transitoria y repetitiva (fasciculaciones), seguida del bloqueo de la transmisión neuromuscular y la parálisis flácida (llamada bloqueo de fase I). El bloqueo surge porque, después de una apertura inicial, los canales de Na⁺ de la unión se cierran y no se reabren hasta que la placa terminal se repolariza. En este punto, la liberación neural de ACh da como resultado la unión de ACh a los receptores en una placa terminal ya despolarizada. Estos canales de la unión cerrados evitan que la señal de despolarización afecte a los canales descendentes y protegen, de modo eficaz, el resto del músculo, de la actividad en la placa motora terminal. Esta secuencia está influida por varios factores, tales como el agente anestésico utilizado simultáneamente, el tipo de músculo y la velocidad de administración del fármaco. Las características de la despolarización y el bloqueo competitivo se contrastan en el tabla 11-1.

En condiciones clínicas, con concentraciones crecientes de succinilcolina y con el tiempo, el bloqueo puede convertirse, paulatinamente, desde un bloqueo de fase I, despolarizante a un bloqueo de fase II, no despolarizante (Durant y Katz, 1982). Aunque la respuesta a la estimulación periférica durante el bloqueo de fase II se parece a la de los agentes competitivos, la reversión del bloqueo de fase II mediante la administración de agentes anti-AChE (p. ej., con neostigmina) es difícil de predecir y debe llevarse a cabo con precaución. Las características de los bloqueos de fase I y fase II se muestran en la tabla 11-2.

Muchos fármacos y toxinas bloquean la transmisión neuromuscular por otros mecanismos, como la interferencia con la síntesis o liberación de ACh (figura 8-6), pero la mayoría de estos agentes no se emplean, clínicamente, para el bloqueo neuromuscular. Una excepción es el grupo de toxinas botulínicas, que se administra, de modo local, en los músculos de la órbita, en el tratamiento del blefaroespasmo ocular y el estrabismo y se han utilizado para controlar otros espasmos musculares y facilitar la relajación del músculo facial (tabla 8-7 y capítulo 70). Esta toxina también se ha inyectado en el esfínter esofágico inferior para tratar la acalasia (capítulo 50). Los sitios de acción y la interrelación de varios agentes que sirven como herramientas farmacológicas se muestran en la figura 11-4.

Secuencia y características de la parálisis

Después de la inyección intravenosa de una dosis apropiada de un agente bloqueador competitivo, la debilidad motora progresa a parálisis flácida total. Los músculos pequeños que se mueven de forma rápida, como los de los ojos, la mandíbula y la laringe, se relajan antes que los de las extremidades y el tronco. Por último, los músculos intercostales y finalmente, el diafragma, quedan paralizados y la respiración cesa. La recuperación de los músculos ocurre, por lo general, en el orden inverso al de su parálisis, y por tanto, el diafragma es, comúnmente, el primer músculo en recuperar la función (Naguib et al., 2015).

Después de una sola dosis intravenosa (10-30 mg) del agente bloqueador despolarizante succinilcolina ocurren, de modo transitorio, las fasciculaciones musculares, particularmente sobre el tórax y el abdomen; luego, la relajación ocurre dentro de un minuto; se vuelve máxima dentro de los dos minutos y desaparece, por lo general, en cinco minutos. La apnea transitoria es común que ocurra, en el momento del efecto máximo. La relajación muscular de mayor duración se logra mediante la infusión intravenosa continua. Después de suspender la infusión, los efectos del fármaco tienden a desaparecer rápidamente debido a su hidrólisis eficiente en el plasma y a la butirilcolinesterasa hepática. El dolor muscular puede aparecer luego de la administración de la succinilcolina.

Durante la despolarización prolongada, las células musculares pueden perder cantidades significativas de K⁺ y ganar en Na⁺, Cl^– y Ca²⁺. En pacientes con daño extenso en los tejidos blandos, la salida de K^+, después de la administración continua de succinilcolina, puede ser, potencialmente, mortal. Existen muchas condiciones para las cuales la administración de succinilcolina está contraindicada o se debe asumir con mucha precaución. El cambio en la naturaleza del bloqueo producido por la succinilcolina (de la fase I a la fase II) presenta una complicación adicional con las infusiones a largo plazo.

Efectos en el CNS y en los ganglios

La tubocurarina y otros agentes bloqueadores neuromusculares cuaternarios están, virtualmente, desprovistos de efectos centrales después de dosis clínicas normales, debido a su incapacidad para penetrar en la barrera hematoencefálica.

Los bloqueadores neuromusculares muestran potencias variables en la producción del bloqueo ganglionar. El bloqueo ganglionar por tubocurarina y otros fármacos estabilizantes se invierte o se antagoniza por agentes anti-ChE (p. ej., edrofonio, neostigmina, piridostigmina, etcétera).

Las dosis clínicas de tubocurarina producen un bloqueo parcial, tanto en los ganglios autonómicos como en la médula suprarrenal, lo que resulta en un descenso de la presión sanguínea y taquicardia. El pancuronio muestra menor bloqueo ganglionar a dosis clínicas comunes. El atracurio, el vecuronio, el doxacurio, el pipecuronio, el mivacurio y el rocuronio son aún más selectivos, mostrando menor bloqueo ganglionar (Naguib et al., 2015). Durante la anestesia, es necesario mantener las respuestas reflejas cardiovasculares.

El pancuronio tiene una acción vagolítica, presumiblemente por el bloqueo de los receptores muscarínicos, que conduce a la taquicardia.

De los agentes despolarizantes, la succinilcolina a dosis que produce la relajación neuromuscular, rara vez causa efectos atribuibles al bloqueo ganglionar. Sin embargo, a veces, se observan efectos cardiovasculares, probablemente debido a la estimulación sucesiva de los ganglios vagales (manifestados por bradicardia) y los ganglios simpáticos (que resultan en hipertensión y taquicardia).

ADME

Los bloqueadores neuromusculares de amonio cuaternario se absorben poco en el tracto GI. La absorción es adecuada desde sitios intramusculares. El inicio rápido se logra con la administración intravenosa. Los agentes más potentes deben administrarse en concentraciones más bajas, y los requisitos difusionales disminuyen su tasa de aparición.

Cuando se administran agentes bloqueadores competitivos tales como D-tubocurarina y pancuronio, el bloqueo puede disminuir después de 30 min debido a la redistribución del fármaco; el bloqueo residual y los niveles plasmáticos del fármaco persisten. Las dosis posteriores muestran una redistribución disminuida, a medida que los tejidos se saturan. Los agentes de acción prolongada pueden acumularse con dosis múltiples.

Los aminoesteroides contienen grupos éster que se hidrolizan en el hígado. Típicamente, los metabolitos tienen, más o menos, la mitad de la actividad del compuesto original y contribuyen al perfil de relajación total. Los aminoesteroides de acción intermedia de duración, como el vecuronio y el rocuronio (tabla 11-3), son eliminados de forma más rápida, por el hígado, que el pancuronio. La disminución más rápida del bloqueo neuromuscular, con compuestos de duración intermedia, justifica la dosificación secuencial de estos agentes, en lugar de administrar una dosis única de un agente bloqueador neuromuscular de larga duración.

El atracurio se convierte en metabolito menos activos mediante las esterasas plasmáticas y, por degradación espontánea, en el plasma y el tejido (eliminación de Hofmann). El cisatracurio también está sujeto a esta degradación espontánea. Debido a estas rutas alternativas del metabolismo, el atracurio y el cisatracurio no muestran un aumento t_1/2 de eliminación, en pacientes con insuficiencia renal y, por tanto, son buenas opciones en este contexto (Fisher et al., 1986; Naguib et al., 2015).

La duración, breve en extremo, de la acción de la succinilcolina se debe, en gran parte, a su rápida hidrólisis por la butirilcolinesterasa sintetizada por el hígado y encontrada en el plasma. Entre los pacientes ocasionales que presentan apnea prolongada, después de la administración de succinilcolina o mivacurio, la mayoría tiene una colinesterasa plasmática atípica o una deficiencia de la enzima debido a variaciones alélicas, enfermedad hepática o renal o una alteración nutricional; sin embargo, en algunos, la actividad enzimática en el plasma es normal (Naguib et al., 2015).

El gantacurio se degrada por dos mecanismos químicos, una aducción rápida de cisteína y una hidrólisis más lenta del enlace éster adyacente al cloro. Ambos procesos son puramente químicos y, por tanto, no dependen de actividades enzimáticas. El proceso de aducción tiene una t_1/2 de 1-2 minutos y es probable que sea la base para la duración ultracorta de la acción del gantacurio. La administración de cisteína exógena, que puede tener efectos secundarios excitotóxicos, puede acelerar el antagonismo del bloqueo neuromuscular inducido por el gantacurio (Naguib y Brull, 2009).

Farmacología clínica

Elección del agente

La selección terapéutica de un agente bloqueador neuromuscular debe basarse en lograr un perfil farmacocinético consistente con la duración del procedimiento de intervención y minimizar el compromiso cardiovascular u otros efectos secundarios, prestando atención a los modos de eliminación específicos del fármaco, en pacientes con insuficiencia renal o hepática (véase tabla de datos sobre los medicamentos).

Dos características son útiles para distinguir los efectos secundarios y el comportamiento farmacocinético de los agentes bloqueadores neuromusculares:

• La naturaleza química de los agentes (figura 11-3 y tabla 11-3). Además de una menor duración de acción, los agentes más recientes exhiben una frecuencia muy disminuida de efectos secundarios, principalmente el bloqueo ganglionar, el bloqueo de respuestas vagales y la liberación de histamina.

• Duración de la acción del fármaco. Estos agentes se clasifican como agentes de acción larga, intermedia, corta o ultracorta. Con frecuencia, los agentes de acción prolongada son más potentes y requieren dosis bajas (tabla 11-4). La necesidad de administrar agentes potentes, a bajas concentraciones, retrasa su aparición.

El pancuronio, aminoesteroide prototípico, no induce, prácticamente, la liberación de la histamina; sin embargo, bloquea los receptores muscarínicos, un antagonismo manifestado principalmente por el bloqueo vagal y la taquicardia. La taquicardia se elimina con los aminoesteroides recientes vecuronio y rocuronio. Las bencilisoquinolinas parecen estar desprovistas de acciones de bloqueo vagolíticas y ganglionares, pero muestran una ligera propensión a causar liberación de la histamina. El metabolismo inusual del compuesto prototipo atracurio y su congénere, el mivacurio, confiere indicaciones especiales para el uso de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atracurio del cuerpo depende de la hidrólisis del resto del éster, mediante esterasas plasmáticas y por una degradación espontánea o de Hofmann (escisión de la porción N-alquilo de la bencilisoquinolina). Por tanto, están disponibles dos rutas para la terminación del efecto, que permanecen funcionales en la insuficiencia renal. El mivacurio es, extremadamente, sensible a la catálisis por la colinesterasa u otras hidrolasas plasmáticas, lo que explica su corta duración de acción. Los efectos secundarios aún no se han caracterizado por completo para gantacurio, pero se han observado efectos cardiovasculares adversos transitorios sugestivos de liberación de la histamina a dosis más de tres veces la ED₉₅ (Belmont et al., 2004).

Relajación muscular

El principal uso clínico de los bloqueadores neuromusculares es como adyuvante en la anestesia quirúrgica, para obtener relajación del músculo esquelético, particularmente de la pared abdominal, para facilitar las manipulaciones operatorias. Con la relajación muscular, que ya no depende de la profundidad de la anestesia general, basta con un nivel de anestesia mucho más ligero. Por lo que, el riesgo de depresión respiratoria y cardiovascular se reduce al mínimo, y la recuperación posanestésica se acorta. Los bloqueadores neuromusculares de corta duración, a menudo se usan para facilitar la intubación endotraqueal y se han utilizado también, para facilitar la laringoscopia, la broncoscopia y la esofagoscopia, en combinación con un agente anestésico general. Los bloqueadores neuromusculares se administran por vía parenteral, casi siempre por vía intravenosa. Estos agentes pueden administrarse mediante infusión continua, en la unidad de cuidados intensivos para mejorar la adecuación de la pared torácica y eliminar la disincronía del ventilador.

Medición del bloqueo neuromuscular en humanos

La evaluación del bloqueo neuromuscular, generalmente, se realiza por estimulación del nervio cubital (Naguib et al., 2015). Las respuestas se monitorizan a partir de los potenciales de acción compuestos, o la tensión muscular desarrollada en el músculo adductor pollicis (pulgar). Las respuestas a estímulos repetitivos o tetánicos son más útiles para la evaluación del bloqueo de la transmisión. Las tasas de inicio del bloqueo y la recuperación son más rápidas en la musculatura de la vía aérea (mandíbula, laringe y diafragma) que en el pulgar. Por tanto, la intubación traqueal se puede realizar en el adductor pollicis, antes del inicio del bloqueo completo, mientras que la recuperación parcial de la función de este músculo permite una recuperación suficiente, de la respiración, para la extubación.

Prevención del trauma durante la terapia de electrochoque

La terapia electroconvulsiva de los trastornos psiquiátricos se complica, ocasionalmente, por el trauma del paciente, las convulsiones inducidas pueden causar dislocaciones o fracturas. En la medida en que el componente muscular de la convulsión no es esencial para el beneficio del procedimiento, se emplean agentes bloqueadores neuromusculares, por lo general: succinilcolina y un barbitúrico de acción corta, usualmente metohexital.

Control de espasmos musculares y rigidez

Las toxinas botulínicas y el dantroleno actúan, periféricamente, para reducir la contracción muscular; una variedad de otros agentes actúan de modo centralizado, para reducir el tono y el espasmo del músculo esquelético. Las tóxinas A incobotulina, onabotulina, abobotulina y la tóxina B rimabotulinica, al bloquear la liberación de ACh, producen parálisis flácida del músculo esquelético y una actividad disminuida de las sinapsis colinérgicas simpáticas y parasimpáticas. La inhibición dura de varias semanas a 3-4 meses, y la restauración de la función requiere el surgimiento nervioso.

Originalmente aprobadas para el tratamiento de las afecciones oculares del estrabismo y el blefaroespasmo y para los espasmos hemifaciales, las toxinas botulínicas se han usado para tratar espasmos y distonías y espasmos asociados con el esfínter esofágico inferior y las fisuras anales. Los tratamientos con toxina botulínica también se han convertido en un procedimiento cosmético, popular, para aquellos que buscan una cara sin arrugas. Al igual que la floración de la juventud, la reducción de arrugas es temporal; a diferencia de la floración de la juventud, el efecto de la toxina botulínica puede renovarse por readministración. La FDA ha emitido una alerta de seguridad, advirtiendo sobre la parálisis respiratoria por la diseminación inesperada de la toxina desde el sitio de la inyección (los usos se describen en el capítulo 70).

El dantroleno inhibe la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético al limitar la capacidad del Ca²⁺ y la calmodulina para activar el receptor de rianodina, RYR1. Debido a su eficacia en el manejo de un ataque agudo de hipertermia maligna (descrito por separado en la sección de efectos adversos), el dantroleno se ha usado, experimentalmente, en el tratamiento de la rigidez muscular y la hipertermia en el síndrome neuroléptico maligno. El dantroleno también se usa en el tratamiento de la espasticidad y la hiperreflexia. Con su acción periférica, causa debilidad generalizada. Por tanto, su uso debe reservarse para pacientes no ambulatorios con espasticidad grave. Se ha informado hepatotoxicidad con el uso crónico, que requiere pruebas de función hepática frecuentes y el uso de la dosis oral más baja posible.

Se han usado varios agentes, muchos de eficacia limitada, para tratar la espasticidad que involucra a las neuronas motoras α que se originan en el tronco encefálico y la médula espinal. Los agentes que actúan en el CNS, en los centros superiores o en la médula espinal para bloquear los espasmos, con el objetivo de aumentar la capacidad funcional y aliviar la incomodidad, incluyen baclofeno, benzodiacepinas, tizanidina y ciclobenzaprina. Varios otros agentes utilizados como relajantes musculares parecen depender de las propiedades sedantes y el bloqueo de las vías nociceptivas; este grupo incluye carisoprodol (que se metaboliza a meprobamato, véase capítulo 19); metaxalona; metocarbamol y la orfenadrina. La tetrabenazina está disponible para el tratamiento de la corea, asociada con la enfermedad de Huntington, el medicamento es un inhibidor de VMAT2 que agota las reservas vesiculares de dopamina en el CNS (capítulos 8 y 18).

Sinergismos y antagonismos

La comparación de las interacciones entre los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos y despolarizantes es instructiva (tabla 11-1) y una buena prueba de la comprensión de las acciones de los medicamentos. Además, muchas otras drogas afectan la transmisión en la unión neuromuscular y, por tanto, pueden afectar la elección y la dosificación del agente bloqueador neuromuscular utilizado.

Debido a que los agentes anti-ChE neostigmina, piridostigmina y edrofonio conservan la ACh endógena y también actúan en la unión neuromuscular, se han usado en el tratamiento de la sobredosis con agentes bloqueadores competitivos. De manera similar, al finalizar el procedimiento quirúrgico, muchos anestesiólogos emplean neostigmina o edrofonio para revertir y disminuir la duración del bloqueo neuromuscular competitivo. Un antagonista muscarínico (atropina o glicopirrolato) se usa de forma concomitante para evitar la estimulación de los receptores muscarínicos y, por tanto, para evitar la disminución de la frecuencia cardiaca. Los agentes anti-ChE no revertirán el bloqueo neuromuscular despolarizante, de hecho, pueden potenciarlo.

Muchos anestésicos inhalatorios ejercen un efecto estabilizador sobre la membrana posoperatoria y, por tanto, potencian la actividad de los agentes bloqueadores competitivos. En consecuencia, cuando tales fármacos bloqueadores se usan para la relajación muscular como complementos de estos anestésicos, sus dosis deben reducirse. El orden de rango de potenciación es desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > óxido nitroso barbitúrico opioide o anestesia con propofol (Naguib et al., 2015).

Los antibióticos aminoglucósidos producen el bloqueo neuromuscular, al inhibir la liberación de ACh del terminal preganglionar (mediante la competencia con Ca²⁺) y, en menor medida, al bloquear el receptor de forma no competitiva. El bloqueo se antagoniza con las sales de Ca²⁺, pero sólo de manera inconsistente por los agentes anti-ChE (véase capítulo 58). Las tetraciclinas también pueden producir bloqueo neuromuscular, posiblemente por quelación de Ca²⁺. Los antibióticos adicionales que tienen acción de bloqueo neuromuscular, a través de acciones presinápticas y posinápticas, incluyen polimixina B, colistina, clindamicina y lincomicina. Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ mejoran el bloqueo neuromuscular producido por los antagonistas, tanto competitivos como despolarizantes. Cuando se administran agentes bloqueadores neuromusculares a pacientes que reciben estos agentes, se deben considerar ajustes en las dosis.

Los diversos medicamentos que pueden tener interacciones significativas con los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos o despolarizantes incluyen trimetafán, litio, analgésicos opioides, procaína, lidocaína, quinidina, fenelzina, carbamazepina, fenitoína, propranolol, dantroleno, azatioprina, tamoxifeno, sales de magnesio, corticosteroides, glucósidos digitálicos, cloroquina, catecolaminas y diuréticos.

Efectos adversos

Las respuestas adversas importantes a los agentes bloqueadores neuromusculares incluyen apnea prolongada, colapso cardiovascular, los resultados de la liberación de histamina y, raramente, la anafilaxia. Los factores relacionados pueden incluir alteraciones en la temperatura corporal; desequilibrio electrolítico, particularmente de K⁺; bajos niveles plasmáticos de butirilcolinesterasa, lo que resulta en una reducción en la tasa de destrucción de succinilcolina; la presencia de miastenia grave latente o de la enfermedad maligna como el carcinoma de células pequeñas de pulmón, con síndrome miasténico de Eaton-Lambert; la reducción del flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos, causando la eliminación retrasada de las drogas bloqueadoras y, finalmente, la disminución de la eliminación de los relajantes musculares secundarios con la disfunción hepática (cisatracurio, rocuronio, vecuronio) o función renal reducida (pancromo). Se debe tener mucho cuidado al administrar bloqueadores neuromusculares a pacientes deshidratados o muy enfermos. Los agentes despolarizantes pueden causar la liberación rápida de K⁺ desde sitios intracelulares, esto puede ser un factor en la producción de la apnea prolongada en pacientes que reciben estos fármacos mientras se encuentran en desequilibrio electrolítico. La hiperpotasemia inducida por succinilcolina es una complicación potencialmente mortal de ese medicamento

Hipertermia maligna

La hipertermia maligna es un evento mortal en potencia, desencadenado por la administración de ciertos anestésicos y bloqueadores neuromusculares. Las características clínicas incluyen contractura, rigidez y producción de calor del músculo esquelético, lo que resulta en hipertermia grave (aumentos de hasta 1°C/5 min), aceleración del metabolismo muscular, acidosis metabólica y taquicardia. La liberación incontrolada de Ca²⁺ desde el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético es el evento iniciador. Aunque se ha informado que los anestésicos de hidrocarburos halogenados (p. ej., halotano, isoflurano y sevoflurano) y la succinilcolina, solos, precipitan la respuesta, la mayoría de los incidentes surgen de la combinación del agente bloqueador despolarizante y el anestésico. La susceptibilidad a la hipertermia maligna, un rasgo autosómico dominante, se asocia con ciertas miopatías congénitas, como la enfermedad del núcleo central. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no hay signos clínicos visibles en ausencia de intervención anestésica.

El tratamiento implica la administración intravenosa de dantroleno, que bloquea la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético (véase discusión previa, control de espasmos musculares y rigidez). El enfriamiento rápido, la inhalación 100% de O₂ y el control de la acidosis, se deben considerar como terapia adjunta en la hipertermia maligna.

Parálisis respiratoria

El tratamiento de la parálisis respiratoria que surge de una reacción adversa, o una sobredosis de un agente bloqueador neuromuscular, debe realizarse mediante respiración artificial a presión positiva con O₂ y el mantenimiento de una vía aérea, permeable, hasta que se asegure la recuperación de la respiración normal. Con los agentes bloqueadores competitivos, esto puede acelerarse con la administración de metilsulfato de neostigmina (0.5-2 mg IV) o edrofonio (10 mg IV, repetido según se requiera, hasta un total de 40 mg) (Watkins, 1994). En el caso de una sobredosis, se puede agregar un antagonista colinérgico muscarínico (atropina o glicopirrolato) para evitar la ralentización excesiva del corazón (véase sinergismos y antagonismos).

Liberación de histamina desde los mastocitos

Algunas respuestas clínicas a agentes bloqueadores neuromusculares (p. ej., broncoespasmo, hipotensión, secreción bronquial y salival excesiva) parecen ser causadas por la liberación de histamina. La succinilcolina, el mivacurio y el atracurio causan la liberación de histamina, pero en menor medida que la tubocurarina, a menos que se administre rápidamente. Los amino esteroides pancuronio, vecuronio, pipecuronio y rocuronio tienen, incluso, menos tendencia a liberar histamina después de la inyección intradérmica o sistémica (Basta, 1992; Watkins, 1994). La liberación de histamina, normalmente, es una acción directa del relajante muscular sobre los mastocitos, en lugar de la anafilaxis mediada por la inmunoglobulina E.

Estrategias de intervención para los efectos tóxicos

La neostigmina sólo antagoniza, de modo eficaz, la acción del bloqueo muscular esquelético de los agentes bloqueadores competitivos y puede agravar los efectos secundarios como la hipotensión o inducir broncoespasmo. En tales circunstancias, se pueden administrar aminas simpaticomiméticas para apoyar la presión arterial. Se administra atropina o glicopirrolato para contrarrestar la estimulación muscarínica. Definitivamente, los antihistamínicos son beneficiosos para contrarrestar las respuestas que siguen a la liberación de histamina, en particular cuando se administran antes del agente bloqueador neuromuscular.

La reversión de los efectos por la terapia de quelación

El sugammadex, una γ-ciclodextrina modificada, es un agente quelante, específico, para el rocuronio y el vecopronio. El sugammadex, en dosis superiores a 2 mg/kg, puede revertir el bloqueo neuromuscular a partir del rocuronio, en 3 min. La depuración del sugammadex se reduce, notablemente, en pacientes con insuficiencia renal y se debe evitar el uso de este agente. Sugammadex está aprobado para uso clínico en Europa pero aún no en Estados Unidos. Los efectos secundarios incluyen disgeusia e hipersensibilidad, poco frecuente.

Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos

Debido a que la unión neuromuscular no está completamente desarrollada en el momento del nacimiento, se debe tener cuidado adicional en la administración de agentes bloqueadores neuromusculares a bebés y niños. La succinilcolina no es segura para el uso de rutina en pacientes pediátricos, y su uso debe reservarse para situaciones de emergencia extrema donde es necesario el aseguramiento inmediato de las vías respiratorias y otras opciones para el bloqueo neuromuscular no están disponibles. Sin embargo, los agentes bloqueadores competitivos se usan, comúnmente, en pacientes pediátricos; en general, la dosificación es similar a la de los adultos, pero tanto la velocidad de inicio del bloqueo como la eliminación, son más rápidas. El atracurio es una excepción: la dosificación y la duración de la acción no son tan diferentes entre los niños mayores de 2 años y los adultos, y la misma dosis (0.25 a 0.5 mg/kg) se puede utilizar entre estas poblaciones, para la intubación traqueal. El vecuronio, el cisatracurio, el rocuronio y el mivacurio también se suelen administrar a los niños para procedimientos breves donde, simplemente, se requiere una sola dosis de intubación.

Hay cambios normales en la unión neuromuscular, en pacientes de edad avanzada, que pueden afectar la farmacodinámica de los agentes bloqueadores neuromusculares. Con el envejecimiento, la distancia entre el extremo de la neurona motora y la placa terminal aumenta; las invaginaciones de la placa terminal se hacen más planas; la cantidad de transmisor por vesícula sináptica disminuye; la probabilidad de liberación de vesículas es menor y la densidad de receptores en la placa terminal disminuye. El resultado final de estos cambios es la disminución de la eficiencia de la transmisión neuromuscular. Los cambios fisiológicos generales, en los pacientes que envejecen, que incluyen disminución del agua corporal y los músculos; aumento de la grasa corporal total y la disminución en la función renal y hepática, también contribuyen a la acción de los bloqueadores neuromusculares. La dosificación de succinilcolina no se altera, significativamente, en la población geriátrica. Entre los agentes bloqueadores competitivos, los requisitos iniciales de dosis no se modifican, sin embargo, el inicio del bloqueo se retrasa debido a la edad y el bloqueo se prolonga. Para los compuestos que dependen del riñón, el hígado o ambos para su eliminación, como el pancuronio, el vecuronio y el rocuronio, los tiempos de eliminación plasmática se prolongan en 30-50% (Naguib et al., 2015). Para compuestos como el atracurio que no dependen del flujo sanguíneo hepático o renal para su eliminación, la farmacodinámica y la cinética no se modifican, en gran medida.

El receptor nicotínico neuronal y los potenciales postsinápticos

La neurotransmisión en los ganglios autonómicos implica la liberación de ACh por las fibras preganglionares y la rápida despolarización de las membranas postsinápticas, a través de la activación de los receptores neuronales nicotínicos (Nn) por la ACh. A diferencia de la unión neuromuscular, los ganglios no tienen placas terminales discretas con localización focal de los receptores, más bien, las dendritas y los cuerpos de las células nerviosas contienen los receptores. Las características de los canales receptores nicotínicos de los ganglios y la unión neuromuscular son similares. Existen múltiples subunidades del receptor nicotínico (p. ej., α3, α5, α7, β2 y β4) en los ganglios, con la α3 y β4, como más abundantes e importantes. Los receptores de ACh nicotínicos ganglionares son sensibles a los agentes bloqueadores clásicos, como el hexametonio y el trimetafano (véase discusión a continuación). Las mediciones de conductancias de un solo canal, indican que las características de los canales receptores nicotínicos de los ganglios y la unión neuromuscular son similares.

Los registros intracelulares de las neuronas posganglionares muestran que, al menos cuatro cambios diferentes en el potencial de membrana postsináptico, pueden ser provocados por la estimulación del nervio preganglionar (figura 11-5):

• Un EPSP inicial (a través de receptores nicotínicos) que puede dar como resultado un potencial de acción.

• Un IPSP mediado por receptores muscarínicos M₂ (acoplado a G_i/G_o).

• Un EPSP secundario lento, mediado por receptores muscarínicos M₁ (acoplados a G_q/G₁₁).

• Un EPSP tardío y lento, mediado por miríadas de péptidos.

Se genera un potencial de acción en la neurona posganglionar cuando el EPSP inicial alcanza un potencial umbral. Los eventos que siguen a la despolarización inicial (IPSP, EPSP lento, EPSP lento y tardío) son insensibles al hexametonio u otros antagonistas de N_n. La evidencia electrofisiológica y neuroquímica sugiere que las catecolaminas participan en la generación del IPSP. La dopamina y la norepinefrina causan la hiperpolarización de los ganglios, sin embargo, en algunos ganglios los IPSP están mediados por receptores muscarínicos M₂.

El EPSP lento se genera por la activación de ACh de los receptores muscarínicos M₁ y está bloqueado por la atropina y los antagonistas selectivos de M₁ (véase capítulo 9). El EPSP lento tiene una latencia más larga y una mayor duración (10-30 segundos) que el EPSP inicial. Los EPSP lentos son el resultado de la disminución de la conductancia de K⁺, de la corriente M que regula la sensibilidad de la célula a eventos repetitivos de despolarización rápida. Por el contrario, el EPSP tardío y lento dura varios minutos y está mediado por péptidos liberados de las terminaciones nerviosas presinápticas o interneuronas, en los ganglios específicos (véase la siguiente sección). Los péptidos y ACh pueden liberarse en las terminales nerviosas presinápticas, la estabilidad relativa de los péptidos en el ganglio extiende su esfera de influencia a sitios postsinápticos, más allá de los que están en la proximidad inmediata de la terminación nerviosa.

Los eventos sinápticos, secundarios, modulan el EPSP inicial. Una variedad de péptidos, incluyendo la hormona liberadora de gonadotropina, la sustancia P, angiotensina, el péptido relacionado con el gen de calcitonina, el polipéptido intestinal vasoactivo, el neuropéptido Y y las encefalinas, se han identificado en los ganglios mediante inmunofluorescencia. Aparecen localizados en cuerpos celulares particulares, fibras nerviosas o células pequeñas, intensamente fluorescentes (SIF); se liberan en la estimulación nerviosa y se supone, que median en el EPSP lento y tardío. Otras sustancias neurotransmisoras (p. ej., 5HT y GABA) pueden modificar la transmisión ganglionar.

Agentes estimulantes ganglionares

Los fármacos que estimulan los receptores colinérgicos N_n en los ganglios autonómicos han sido esenciales para analizar el mecanismo de la función ganglionar, sin embargo, estos agonistas ganglionares tienen un uso terapéutico limitado. Se pueden agrupar en dos categorías. El primer grupo consiste en medicamentos con especificidades similares a la nicotina: lobelina, tetrametilamonio y dimetilfenilpiperazinio. Los efectos excitadores de la nicotina en los ganglios son de inicio rápido, están bloqueados por antagonistas de los receptores nicotínicos ganglionares e imitan al EPSP inicial. El segundo grupo consiste en agonistas del receptor muscarínico tales como muscarina, McN-A-343 y metacolina (véase capítulo 9); sus efectos excitatorios en los ganglios se retrasan en el inicio, son bloqueados por fármacos similares a la atropina e imitan el EPSP lento.

Nicotina

La nicotina tiene una importancia médica considerable debido a su toxicidad, su presencia en el tabaco y su propensión a conferir dependencia a sus consumidores. Los efectos crónicos de la nicotina y los efectos adversos del uso crónico del tabaco se consideran en el capítulo 24. La nicotina es uno de los pocos alcaloides líquidos naturales. Es una base incolora y volátil (pK_a = 8.5) que se vuelve marrón y adquiere el olor del tabaco al exponerse al aire.

Mecanismo de acción

Además de las acciones de la nicotina en una variedad de sitios neuroefectores y quimiosensibles, el alcaloide puede estimular y desensibilizar los receptores, lo que hace que los efectos de la nicotina sean complejos e impredecibles. La respuesta final de cualquier sistema representa la suma de los efectos estimulantes e inhibidores de la nicotina. La nicotina puede aumentar la frecuencia cardiaca por excitación de los ganglios simpáticos o por parálisis de los ganglios cardiacos parasimpáticos, y puede disminuir la frecuencia cardiaca por parálisis simpática o por estimulación de los ganglios cardiacos parasimpáticos. Los efectos de la droga en los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico, y en las regiones del sistema nervioso central, también pueden influir en la frecuencia cardiaca, al igual que los reflejos compensadores barorreceptores, que son el resultado de los cambios en la presión sanguínea causados por la nicotina. Finalmente, la nicotina puede estimular la secreción de epinefrina desde la médula suprarrenal, lo que acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la presión arterial.

Efectos en los sistemas fisiológicos

Sistema nervioso periférico

La principal acción de la nicotina consiste, inicialmente, en la estimulación transitoria y luego en una depresión más persistente de todos los ganglios autonómicos. Pequeñas dosis de nicotina estimulan, de modo directo, las células ganglionares y pueden facilitar la transmisión de impulsos. Después de dosis más grandes, la estimulación inicial es seguida por un bloqueo de la transmisión. Mientras que la estimulación de las células ganglionares coincide con su despolarización, la depresión de la transmisión, mediante dosis adecuadas de nicotina, se produce, tanto durante la despolarización como después de que haya disminuido. La nicotina también posee una acción bifásica en la médula suprarrenal: pequeñas dosis provocan la descarga de catecolaminas; dosis más grandes previenen su liberación en respuesta a la estimulación del nervio esplácnico.

Los efectos de altas dosis de nicotina, en la unión neuromuscular, son similares a los de los ganglios. Sin embargo, la fase estimulante está oscurecida en gran medida por la parálisis en rápido desarrollo. En la última etapa, la nicotina también produce bloqueo neuromuscular por desensibilización del receptor. A concentraciones más bajas, como las que, típicamente, se logran con tabaco recreativo (∼200 nM), los efectos de la nicotina reflejan su mayor afinidad por un receptor nicotínico neuronal (α₄β₂), que por el receptor de unión neuromuscular (α₁β₁γδ) (Xiu et al., 2009).

La nicotina, como la ACh, estimula una cantidad de receptores sensoriales. Éstos incluyen mecanorreceptores que responden al estiramiento o presión de la piel, el mesenterio, la lengua, el pulmón y el estómago; quimiorreceptores del cuerpo carotídeo; receptores térmicos de la piel y la lengua; y receptores de dolor. La administración previa de hexametonio evita la estimulación de los receptores sensoriales por la nicotina, pero tiene poco o ningún efecto sobre la activación de los receptores sensoriales por estímulos fisiológicos.

Sistema nervioso central

La nicotina estimula, notablemente, el CNS. Dosis bajas producen analgesia débil; las dosis más altas causan temblores, dando lugar a convulsiones, a dosis tóxicas. La excitación de la respiración es una acción destacada de la nicotina: las dosis grandes actúan, en directo, sobre el bulbo raquídeo, mientras que las dosis más pequeñas aumentan la respiración, de manera refleja, por la excitación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico. La estimulación del CNS con grandes dosis es seguida de la depresión y la muerte es el resultado del fallo en la respiración, debido tanto a la parálisis central como al bloqueo periférico del diafragma y los músculos intercostales que facilitan la respiración.

La nicotina induce el vómito tanto por acciones centrales como periféricas. El componente central de la respuesta al vómito se debe a la estimulación de la zona gatillo, quimiorreceptora emética en el área postrema del bulbo raquídeo. Además, la nicotina activa los nervios aferentes vagales y espinales que forman la entrada sensorial de las vías reflejas, involucradas en el acto de vomitar. Los principales sitios de acción de la nicotina en el CNS son de preunión, lo que provoca la liberación de otros transmisores. Las acciones estimulantes y de placer de la nicotina parecen ser el resultado de la liberación de aminoácidos excitadores, dopamina y otras aminas biogénicas de varios centros del CNS (Dorostkar y Boehm, 2008).

La exposición crónica a la nicotina en varios sistemas causa un marcado aumento en la densidad o el número de receptores nicotínicos, posiblemente contribuyendo a la tolerancia y la dependencia. Se cree que la nicotina actúa como un acompañante farmacológico intracelular; está descargado a pH fisiológico y penetra, fácilmente, en la membrana plasmática. Dentro de la célula, regula la expresión del receptor al estabilizar subunidades nacientes en pentámeros en el retículo endoplásmico. La exposición crónica a bajas dosis de nicotina también aumenta, de modo significativo, la t_1/2 de los receptores nicotínicos en la superficie celular (Kuryatov et al., 2005; Srinivasan et al., 2014).

Sistema cardiovascular

En general, las respuestas cardiovasculares a la nicotina se deben a la estimulación de los ganglios simpáticos y la médula suprarrenal, junto con la descarga de catecolaminas de las terminaciones nerviosas simpáticas. La contribución a la respuesta simpaticomimética a la nicotina es la activación de los quimiorreceptores de los cuerpos aórtico y carotídeo, que provocan de forma refleja vasoconstricción, taquicardia y presión arterial elevada.

Tracto gastrointestinal

La activación combinada de los ganglios parasimpáticos y las terminaciones nerviosas colinérgicas por la nicotina, da como resultado un aumento del tono y la actividad motora del intestino. Se observan náuseas, vómitos y, en ocasiones, diarrea después de la absorción sistémica de nicotina en un individuo que no ha estado, previamente, expuesto a la nicotina.

Glándulas exocrinas

La nicotina causa una estimulación inicial de las secreciones salivales y bronquiales, seguida por la inhibición.

ADME

La nicotina se absorbe, de manera directa, por el tracto respiratorio, las membranas bucales y la piel. Se ha producido intoxicación grave como resultado de la absorción percutánea. Como una base, relativamente fuerte, la nicotina tiene una absorción limitada desde el estómago. La absorción intestinal es mucho más eficiente. La nicotina en el tabaco de mascar, debido a que se absorbe más lentamente que la nicotina inhalada, tiene un efecto de mayor duración. El cigarrillo promedio contiene 6-11 mg de nicotina y administra, alrededor de 1-3 mg de nicotina por vía sistémica al fumador; la biodisponibilidad puede aumentar hasta tres veces con la intensidad del soplo y la técnica del fumador (Benowitz, 1998).

Aproximadamente 80-90% de la nicotina es alterada en el cuerpo, más que en otro órgano, en el hígado, pero también en el riñón y el pulmón. La cotinina es el principal metabolito. El t_1/2 de la nicotina, después de la inhalación, está en torno a las 2 h. La nicotina y sus metabolitos se eliminan, de forma rápida, a través del riñón. La tasa de excreción urinaria de la nicotina disminuye cuando la orina es alcalina. La nicotina también se excreta en la leche de mujeres lactantes que fuman, la leche de grandes fumadoras puede contener 0.5 mg/L.

Efectos adversos agudos

El envenenamiento por nicotina puede ocurrir por ingestión accidental de aerosoles insecticidas que contienen nicotina o, en niños, por la ingestión de productos del tabaco. La dosis aguda mortal de nicotina para un adulto está alrededor de 60 mg. El tabaco para fumar contiene, por lo general 1-2% de nicotina. La absorción gástrica de nicotina del tabaco, por vía oral, se retrasa debido a la desaceleración del vaciado gástrico, por lo que los vómitos, causados por el efecto central de la fracción inicial absorbida, pueden eliminar gran parte del tabaco que permanece en el tracto GI.

La aparición de los síntomas de intoxicación aguda por la nicotina es rápida e incluye náuseas, salivación, dolor abdominal, vómitos, diarrea, sudor frío, dolor de cabeza, mareos, alteración de la audición y la visión, confusión mental y marcada debilidad. Se produce desmayo y postración; la presión arterial desciende; la respiración es difícil; el pulso es débil, rápido e irregular; y el colapso puede ser seguido por convulsiones terminales. La muerte puede resultar a los pocos minutos de una falla respiratoria.

Para tratar el envenenamiento por nicotina, se pueden inducir vómitos o se debe realizar un lavado gástrico. Deben evitarse las soluciones alcalinas. Luego se pasa una lechada de carbón activado a través del tubo y se deja en el estómago. Pueden ser necesarios la asistencia respiratoria y el tratamiento del choque.

Agentes de bloqueo ganglionar

Hay dos categorías de agentes que bloquean los receptores nicotínicos ganglionares. El prototipo del primer grupo, la nicotina, al inicio, estimula los ganglios mediante una acción de tipo ACh y luego, los bloquea causando la despolarización persistente (Volle, 1980). Los compuestos en la segunda categoría (p. ej., trimetafán y hexametonio) dificultan la transmisión. El trimetafán actúa por competencia con la ACh, de forma análoga al mecanismo de acción del curare en la unión neuromuscular. El hexametonio parece bloquear el canal después que este se abre; tal acción acorta la duración del flujo de corriente porque el canal abierto se ocluye o se cierra. Por tanto, el EPSP inicial está bloqueado y se inhibe la transmisión ganglionar. En la figura 11-6 se muestran diversos productos químicos representativos que bloquean los ganglios autónomos sin causar, primero, estimulación.

Los bloqueadores ganglionares fueron la primera terapia efectiva para el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, debido al papel de la transmisión ganglionar, tanto en la neurotransmisión simpática como parasimpática, la acción antihipertensiva de los agentes bloqueadores ganglionares estuvo acompañada de numerosos efectos secundarios, indeseables. La mecamilamina, una amina secundaria con un mecanismo de bloqueo de canales similar al hexametonio, está disponible como un agente antihipertensivo, con buena biodisponibilidad oral.

Mecanismo de acción

Casi todas las alteraciones fisiológicas observadas, después de la administración de agentes bloqueadores ganglionares, se pueden anticipar con una precisión razonable mediante una inspección cuidadosa de la figura 8-1 y la tabla 8-1, y sabiendo qué división del sistema nervioso autónomo ejerce el control dominante de varios órganos (tabla 11-5). Por ejemplo, el bloqueo de los ganglios simpáticos interrumpe el control adrenérgico de las arteriolas y produce una vasodilatación; un flujo sanguíneo periférico mejorado en algunos lechos vasculares y una disminución de la presión arterial.

El bloqueo ganglionar generalizado, también puede causar atonía de la vejiga y el tracto gastrointestinal, cicloplejía, xerostomía, disminución de la transpiración y al abolir las vías del reflejo circulatorio, hipotensión postural. Estos cambios representan las características, generalmente indeseables del bloqueo ganglionar que limitan de forma grave, la eficacia terapéutica de los agentes bloqueadores ganglionares.

Efectos cardiovasculares

El tono simpático existente es un determinante crítico del grado en que el bloqueo ganglionar disminuirá la presión arterial. Por tanto, la presión arterial puede disminuir sólo, mínimamente, en sujetos normotensos yacentes, pero puede disminuir, de modo notable, en sujetos sentados o de pie. La hipotensión postural limita el uso de bloqueadores ganglionares en pacientes ambulatorios. Los cambios en la frecuencia cardiaca, después del bloqueo ganglionar, dependen en gran medida del tono vagal existente. En los humanos, sólo la taquicardia leve acompaña a la hipotensión, un signo que indica un bloqueo ganglionar bastante completo.

Sin embargo, puede ocurrir una disminución si la frecuencia cardiaca es, inicialmente, alta. A menudo, se ve reducido el gasto cardiaco por fármacos bloqueadores ganglionares, en pacientes con función cardiaca normal, como consecuencia de la venodilatación; la acumulación periférica de sangre y la consiguiente disminución del retorno venoso. En pacientes con insuficiencia cardiaca, el bloqueo ganglionar resulta, con frecuencia, en un aumento del gasto cardiaco, debido a una reducción en la resistencia periférica. En sujetos hipertensos, el gasto cardiaco, el volumen sistólico y el trabajo del ventrículo izquierdo están disminuidos. Aunque la resistencia vascular sistémica total disminuye en los pacientes que reciben agentes bloqueadores ganglionares, los cambios en el flujo sanguíneo y la resistencia vascular, de los lechos vasculares individuales, son variables. La reducción del flujo sanguíneo cerebral es pequeña, a menos que la presión arterial sistémica media caiga por debajo de 50-60 mm Hg. El flujo sanguíneo del músculo esquelético no se altera, pero el flujo sanguíneo esplácnico y renal, disminuyen.

ADME

La absorción de los compuestos de amonio cuaternario y sulfonio por el tracto entérico es incompleta e impredecible. Esto se debe, tanto a la capacidad limitada de estas sustancias ionizadas para penetrar en las membranas celulares, como a la depresión de los movimientos de propulsión del intestino delgado y el vaciamiento gástrico. Aunque la absorción de mecamilamina es menos errática, la actividad intestinal reducida y el íleo paralítico son un peligro. Después de la absorción, los agentes bloqueadores del amonio cuaternario y del sulfonio se confinan, en especial, al espacio extracelular y se excretan, por lo general, a través del riñón, sin cambios. La mecamilamina se concentra en el hígado y el riñón y se excreta, lentamente, de forma inalterada.

Usos terapéuticos, efectos adversos

El trimetafán se usó una vez para la inducción de hipotensión controlada durante la cirugía, para reducir el sangrado y para la reducción rápida de la presión sanguínea en el tratamiento de emergencias hipertensivas, sin embargo, el agente ya no se comercializa en Estados Unidos.

Entre las respuestas adversas más leves, observadas, se encuentran alteraciones visuales, boca seca, hemorragia conjuntival, vacilación urinaria, disminución de la potencia, escalofrío subjetivo, estreñimiento moderado, diarrea ocasional, malestar abdominal, anorexia, acidez estomacal, náuseas, eructos y sabor amargo y los signos y síntomas de síncope, causado por hipotensión postural. Las reacciones más graves incluyen hipotensión marcada, estreñimiento, síncope, íleo paralítico, retención urinaria y cicloplejía.

Como terapéutico, la nicotina se usa, principalmente, para ayudar a dejar de fumar. Dos objetivos de la farmacoterapia para dejar de fumar son: la reducción del ansia de nicotina y la inhibición de los efectos reforzantes del tabaquismo. Se usan múltiples abordajes y regímenes farmacológicos que incluyen NRT, bupropión (un antagonista nicotínico activo del CNS, véase capítulo 15) y agonistas parciales del receptor de ACh nicotínico (p. ej., vareniclina).

El consenso actual es que el NRT, el bupropión y la vareniclina ayudan a los fumadores a dejar su hábito de fumar. La citisina (no aprobada para su uso en Europa o Estados Unidos) también parece efectiva. La seguridad y eficacia del NRT son claras. Las tasas más altas de abandono del hábito de fumar (∼30% de éxito para mantener la abstinencia de fumar durante seis meses) son el resultado de la combinación de NRT (p. ej., parche más inhalador) y vareniclina (Cahill et al., 2013, 2014).

Terapia de reemplazo de la nicotina

La terapia de reemplazo de la nicotina está disponible en varias formas de dosificación para ayudar a lograr la abstinencia del consumo de tabaco. La nicotina se comercializa, para su uso, sin receta, como una goma, pastilla o parche transdérmico y por prescripción, como un aerosol nasal o inhalador de vapor. Los diferentes sistemas de administración de nicotina producen diferentes patrones de exposición (véase figura 24-2, St. Helen et al., 2016). La eficacia de estas formas de dosificación, para producir la abstinencia del tabaquismo, aumenta cuando se vincula con el asesoramiento y la terapia motivacional (Frishman, 2009; Prochaska y Benowitz, 2016).

Vareniclina

La vareniclina se ha introducido, hace muy poco tiempo, como una ayuda para dejar de fumar. El fármaco interactúa con los receptores de ACh nicotínicos. En los sistemas modelo, la vareniclina es un agonista parcial de los receptores α₄β₂, que se cree que sea el principal subtipo de receptor nicotínico implicado en la adicción a la nicotina. La vareniclina es un agonista completo en el subtipo α₇ y muestra una actividad débil hacia los receptores que contienen α3β2 y α6. El medicamento es efectivo clínicamente, sin embargo, no es benigno: la FDA ha emitido una advertencia sobre el estado de ánimo y los cambios de comportamiento, asociados con su uso y hay algunas pruebas de aumento de riesgo cardiovascular (Chelladurai y Singh, 2014; Singh et al., 2011).

Citisina

La citisina es un alcaloide vegetal y un agonista parcial de los receptores nicotínicos de ACh, con afinidad por el subtipo α₄β₂. La citisina se consume vía oral, tiene una vida media, aproximada, de cinco horas y puede producir efectos secundarios gastrointestinales leves. En un pequeño ensayo, reciente, la citisina fue efectiva para producir efectos similares a los del NRT y la vareniclina (Walker et al., 2014).