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PERSPECTIVA HISTÓRICA
La hipótesis de Ahlquist de que los efectos de las catecolaminas estaban mediados por la activación de receptores α y β diferentes proporcionó el ímpetu inicial para la síntesis y la evaluación farmacológica de los antagonistas de los receptores β (capítulo 8). El primer agente selectivo de este tipo fue el dicloroisoproterenol, un agonista parcial. Sir James Black y colaboradores iniciaron un programa a fines de la década de 1950 para desarrollar bloqueadores β adicionales, con la síntesis y caracterización resultante del propranolol.
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Los antagonistas competitivos de los receptores adrenérgicos β, o bloqueadores β, han recibido una atención clínica enorme debido a su eficacia en el tratamiento de la hipertensión, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca congestiva y ciertas arritmias.
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La infinidad de antagonistas β se puede distinguir por las siguientes propiedades:
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Afinidad relativa por los receptores β1 y β2.
Actividad simpaticomimética intrínseca.
Bloqueo de receptores α.
Diferencias en la solubilidad de los lípidos (penetración del CNS).
Capacidad para inducir vasodilatación.
Parámetros farmacocinéticos.
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El propranolol es un antagonista competitivo de los receptores β y sigue siendo el prototipo con el que se comparan otros antagonistas β. El propranolol es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos β, con igual afinidad por los receptores adrenérgicos β1 y β2. Agentes como el metoprolol, atenolol, acebutolol, bisoprolol y esmolol tienen una afinidad algo mayor por los receptores β1 que por los receptores β2; éstos son ejemplos de antagonistas selectivos β1, aunque la selectividad no es absoluta. El propranolol es un antagonista puro y no tiene capacidad para activar los receptores β. Varios bloqueadores β (p. ej., pindolol y acebutolol) activan los receptores β parcialmente en ausencia de catecolaminas; sin embargo, las actividades intrínsecas de estos medicamentos son menores que las de un agonista completo como el INE. Esos agonistas parciales tienen actividad simpaticomimética intrínseca; esta ligera actividad residual puede prevenir la bradicardia profunda o el inotropismo negativo en un corazón en reposo. Sin embargo, la ventaja clínica potencial de esta propiedad no está clara y puede ser desventajosa en el contexto de la prevención secundaria del infarto de miocardio. Otros antagonistas de los receptores β tienen la propiedad de agonismo inverso (capítulo 3); estos medicamentos pueden disminuir la actividad basal de las señales enviadas por los receptores β, al desplazar el equilibrio de los receptores que se activan de manera espontánea hacia un estado inactivo (véanse los capítulos 3 y 8).
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Varios antagonistas del receptor β también tienen actividad anestésica local o estabilizadora de membrana, con independencia del bloqueo β. Dichos medicamentos incluyen propranolol, acebutolol y carvedilol. El pindolol, el metoprolol, el betaxolol y el labetalol tienen efectos leves estabilizadores de la membrana. Aunque la mayoría de los antagonistas de los receptores β no bloquean los receptores adrenérgicos α, el labetalol, el carvedilol y el bucindolol bloquean los receptores adrenérgicos α1 y β. Además del carvedilol, el labetalol y el bucindolol, otros antagonistas de los receptores β tienen propiedades vasodilatadoras, debido a los mecanismos que se discuten en el resto del capítulo. Entre ellos se incluyen el celiprolol, nebivolol, nipradilol, carteolol, betaxolol, bopindolol y bevantolol (Toda, 2003).
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Propiedades farmacológicas
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Las propiedades farmacológicas de los antagonistas de los receptores β pueden deducirse, y explicarse en gran parte, a partir del conocimiento de las respuestas provocadas por los receptores en los diversos tejidos y la actividad de los nervios simpáticos que inervan estos tejidos (tabla 8-1). Por ejemplo, el bloqueo de los receptores β tiene un efecto relativamente pequeño en el corazón normal de un individuo en reposo, pero tiene efectos profundos cuando el control simpático del corazón es dominante, como ocurre durante el ejercicio o el estrés.
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Los antagonistas de los receptores adrenérgicos β se clasifican en sin selectividad por subtipo ("primera generación"), con selectividad por β1 ("segunda generación") y sin selectividad por subtipo o con ella, pero con acciones cardiovasculares adicionales ("tercera generación"). Estos últimos medicamentos tienen propiedades cardiovasculares adicionales (especialmente vasodilatación) que parecen no estar relacionadas con el bloqueo β. La tabla 12-3 resume las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de los antagonistas del receptor β.
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Sistema cardiovascular
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Los principales efectos terapéuticos de los antagonistas de los receptores β están en el sistema cardiovascular. Es importante distinguir entre los efectos que se presentan en sujetos normales y los que se identifican en sujetos con enfermedades cardiovasculares como la hipertensión o la isquemia miocárdica.Las catecolaminas tienen acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas. Por el contrario, los antagonistas de los receptores β ralentizan la frecuencia cardiaca y disminuyen la contractilidad miocárdica, si hay estímulos simpáticos para antagonizar. Cuando la estimulación tónica de los receptores β es baja, este efecto es modesto en correspondencia. Sin embargo, cuando se activa el sistema nervioso simpático, como durante el ejercicio o el estrés, los antagonistas de los receptores β atenúan el aumento previsto de la frecuencia cardiaca.
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La administración a corto plazo de antagonistas de los receptores β disminuye el gasto cardiaco; la resistencia periférica aumenta proporcionalmente para mantener la presión sanguínea como resultado del bloqueo de los receptores β2 vasculares y de los reflejos compensadores, tal como una mayor actividad del sistema nervioso simpático, lo que lleva a la activación de los receptores α a nivel vascular. Sin embargo, con el uso a largo plazo de antagonistas β, la resistencia periférica total vuelve a los valores iniciales (Mimran y Ducailar, 1988) o disminuye en pacientes con hipertensión (Man in't Veld et al., 1988). Con los antagonistas β que también son antagonistas del receptor α1, como el labetalol, el carvedilol y el bucindolol, el gasto cardiaco se mantiene con una mayor disminución de la resistencia periférica. Esto también se ve con los antagonistas de los receptores β que son vasodilatadores directos.
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Los antagonistas de los receptores β tienen efectos significativos sobre el ritmo y el automatismo cardiacos. Aunque se había pensado que estos efectos se debían exclusivamente al bloqueo de los receptores β1, los receptores β2 probablemente también regulen la frecuencia cardiaca en humanos (Altschuld y Billman, 2000; Brodde y Michel, 1999). Los receptores β3 también se han identificado en el tejido normal del miocardio (Moniotte et al., 2001). La transducción de señales para los receptores β3 es compleja e incluye no sólo Gs, sino también Gi/Go; la estimulación de los receptores β3 cardiacos inhibe la contracción y la relajación cardiacas. La función fisiológica de los receptores β3 en el corazón aún no se ha establecido (Morimoto et al., 2004). Los antagonistas de los receptores β reducen la frecuencia sinusal, disminuyen la velocidad de despolarización espontánea de los marcapasos ectópicos, hacen más lenta la conducción en las aurículas y el nodo AV y aumentan el periodo refractario funcional de dicho nodo.
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Aunque las altas concentraciones de muchos bloqueadores β ejercen una actividad estabilizadora de la membrana, es dudoso que esto sea significativo en las dosis terapéuticas habituales. Sin embargo, este efecto puede ser importante cuando hay sobredosis. El d-propranolol puede suprimir las arritmias ventriculares con independencia del bloqueo de los receptores β.
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Los efectos cardiovasculares de los antagonistas de los receptores β son más evidentes durante el ejercicio dinámico. En presencia de bloqueo de los receptores β, los aumentos de la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica inducidos por el ejercicio se atenúan. Sin embargo, el incremento inducido por el ejercicio en el gasto cardiaco se ve menos afectado debido a un aumento en el volumen sistólico. Los efectos de los antagonistas de los receptores β en el ejercicio son algo análogos a los cambios que ocurren con el envejecimiento normal. En personas mayores sanas, los aumentos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecolaminas son más pequeños que en individuos más jóvenes; sin embargo, el aumento en el gasto cardiaco en las personas mayores se puede preservar debido a un aumento en el volumen sistólico durante el ejercicio. Los betabloqueadores tienden a disminuir la capacidad de trabajo, según se evalúa por sus efectos sobre el intenso esfuerzo a corto plazo o más prolongado, continuo y extenuante. El rendimiento del ejercicio se puede ver menoscabado por los agentes selectivos β1 en menor medida que por los antagonistas no selectivos. El bloqueo de los receptores β2 atenúa el aumento del flujo sanguíneo al músculo esquelético activo durante el ejercicio submáximo y puede atenuar la activación inducida por las catecolaminas del metabolismo de la glucosa y la lipólisis.
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El flujo sanguíneo de la arteria coronaria aumenta durante el ejercicio o el estrés, para cumplir con las demandas metabólicas del corazón. Al incrementar la frecuencia cardiaca, la contractilidad y la presión sistólica, las catecolaminas aumentan la demanda de O2 del miocardio. Sin embargo, en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria, la estenosis fija de estos vasos atenúa el aumento esperado en el flujo, lo que lleva a la isquemia del miocardio. Los antagonistas de los receptores β disminuyen los efectos de las catecolaminas sobre los determinantes del consumo de O2 del miocardio. Sin embargo, estos agentes pueden tender a incrementar la necesidad de O2 al intensificar la presión telediastólica y aumentar el periodo de eyección sistólica. Por lo general, el efecto neto es mejorar la relación entre la oferta y la demanda de O2 del corazón; la tolerancia al ejercicio suele mejorar en individuos con angina, cuya capacidad para ejercitarse es frenada por la aparición de dolor torácico (capítulo 27).
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Actividad antihipertensiva
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En términos generales, los antagonistas de los receptores β no reducen la presión sanguínea en pacientes con presión arterial normal. Sin embargo, estos medicamentos reducen la presión sanguínea en pacientes con hipertensión, pero los mecanismos responsables de este importante efecto clínico no se conocen por completo. La liberación de renina desde las células yuxtaglomerulares es estimulada por el sistema nervioso simpático por medio de los receptores β1, y este efecto es bloqueado por los antagonistas de los receptores β (véase capítulo 26). Algunos investigadores han encontrado que el efecto antihipertensor del bloqueo β es más marcado en pacientes con concentraciones elevadas de renina en plasma, en comparación con pacientes cuyas concentraciones de renina son bajas o normales. Sin embargo, los antagonistas de los receptores β son efectivos, incluso en pacientes con renina plasmática baja.
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Los receptores β presinápticos mejoran la liberación de NE procedente de las neuronas simpáticas, y la disminución de la liberación de NE del bloqueo β es una respuesta posible. Aunque no se esperaría que los bloqueadores β disminuyan la contractilidad del músculo liso vascular, la administración a largo plazo de estos fármacos a pacientes hipertensos conduce, finalmente, a una disminución de la resistencia vascular periférica (Man in't Veld et al., 1988). No se conoce el mecanismo para este efecto, pero esta disminución retrasada de la resistencia vascular periférica, frente a una reducción persistente del gasto cardiaco, parece explicar gran parte del efecto antihipertensivo de estos medicamentos.
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Algunos antagonistas de los receptores β tienen efectos adicionales que pueden contribuir a su capacidad para disminuir la presión arterial. Todos estos medicamentos producen vasodilatación periférica; se han propuesto al menos seis propiedades para contribuir a este efecto, incluida la producción de NO, la activación de los receptores β2, el bloqueo de los receptores α1, el bloqueo de la entrada de Ca2+, la apertura de los canales de K+ y la actividad antioxidante (véanse la tabla 12-4 y la figura 12-4). Estos mecanismos parecen contribuir a los efectos antihipertensivos al potenciar la hipotensión, aumentar el flujo sanguíneo periférico y disminuir la poscarga. También se ha observado que el celiprolol y el nebivolol producen vasodilatación y, por tanto, reducen la precarga.
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Los antagonistas de los receptores β no selectivos inhiben la vasodilatación causada por el INE y aumentan la respuesta hipertensora a la EPI. Esto es particularmente significativo en pacientes con feocromocitoma, en quienes los antagonistas de los receptores β deben usarse sólo después de que se haya establecido un bloqueo adecuado de los receptores α. Esto evita la vasoconstricción mediada por el receptor α no compensado, causada por la EPI secretada por el tumor.
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Los antagonistas de los receptores β no selectivos, como el propranolol, bloquean los receptores β2 en el músculo liso bronquial. Esto, por lo general, tiene poco efecto sobre la función pulmonar en individuos normales. Sin embargo, en pacientes con COPD, dicho bloqueo puede llevar a una broncoconstricción potencialmente mortal. Aunque los antagonistas con selectividad por β1 o aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca tienen menor capacidad que el propranolol para aumentar la resistencia de las vías respiratorias en pacientes con asma, deben usarse sólo con gran precaución, si es que se usan, en pacientes con enfermedades broncoespásticas. Los medicamentos como el celiprolol, que muestra selectividad por los receptores β1 y agonismo parcial por los receptores β2, son potencialmente prometedores, aunque la experiencia clínica es limitada.
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Los antagonistas de los receptores β modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Las catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan la glucosa en respuesta a la hipoglucemia. Los betabloqueadores no selectivos pueden hacer que el paciente se tarde más en recuperarse de la hipoglucemia en la diabetes mellitus tipo 1 (dependiente de insulina), pero pocas veces lo hacen en la diabetes mellitus tipo 2. Además de bloquear la glucogenólisis, los antagonistas de los receptores β pueden interferir con los efectos contrarreguladores de las catecolaminas secretadas durante la hipoglucemia, al reducir la percepción de síntomas como el temblor, la taquicardia y el nerviosismo. Por tanto, los antagonistas de los receptores β adrenérgicos se deben usar con gran cautela en pacientes con diabetes lábil y con reacciones hipoglucémicas frecuentes. Si se indica dicho fármaco, se prefiere un antagonista con selectividad por β1, porque estos fármacos tienen menos probabilidades de retrasar la recuperación de la hipoglucemia (DiBari et al., 2003).
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Los receptores β median la activación de la lipasa sensible a las hormonas en las células grasas, lo que lleva a la liberación de ácidos grasos libres en la circulación. Este aumento en el flujo de ácidos grasos es una fuente importante de energía para ejercitar los músculos. Los antagonistas de los receptores β pueden atenuar la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo. Los antagonistas de los receptores β no selectivos reducen de manera consistente el colesterol de HDL, aumentan el colesterol de LDL e incrementan los triglicéridos. Por el contrario, los antagonistas con selectividad por β1, que incluyen el celiprolol, carteolol, nebivolol, carvedilol y bevantolol, se ha reportado que mejoran el perfil lipídico en suero de pacientes con dislipidemia. Mientras que los medicamentos como el propranolol y el atenolol aumentan los triglicéridos, los triglicéridos plasmáticos se reducen con el uso a largo plazo del celiprolol, el carvedilol y el carteolol (Toda, 2003).
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A diferencia de los betabloqueadores clásicos, que disminuyen la sensibilidad a la insulina, los antagonistas de los receptores β vasodilatadores (p. ej., celiprolol, nipradilol, carteolol, carvedilol y dilevalol) aumentan la sensibilidad a la insulina en pacientes con resistencia a dicha hormona. Junto con sus efectos cardioprotectores, la mejoría en la sensibilidad a la insulina a partir de los antagonistas de los receptores β vasodilatadores puede contrarrestar, en forma parcial, el peligro derivado del empeoramiento de las anomalías de lípidos asociado a la diabetes.
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Cuando se requieren bloqueadores β, se prefiere un antagonista de los receptores β1 selectivos o vasodilatadores. Además, puede ser necesario usar antagonistas de los receptores β junto con otros fármacos (p. ej., inhibidores de HMG CoA reductasa) para mejorar los efectos metabólicos adversos (Dunne et al., 2001).
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Los agonistas de los receptores β disminuyen la concentración plasmática de K+ promoviendo su captación, de manera predominante en el músculo esquelético. En reposo, una infusión de EPI causa una disminución en la concentración plasmática de K+. El notable aumento en la concentración de EPI que ocurre con el estrés (como el infarto de miocardio) puede causar hipocaliemia, lo que podría predisponer a las arritmias cardiacas. El efecto hipocaliémico de la EPI está bloqueado por un antagonista experimental, ICI 118551, que tiene una alta afinidad por los receptores β2 y, en menor grado, por los β3. El ejercicio causa un aumento en la salida de K+ del músculo esquelético. Las catecolaminas tienden a amortiguar el incremento de K+ al aumentar su penetración en el músculo. Los bloqueadores β anulan dicho efecto amortiguador.
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Los antagonistas de los receptores β bloquean el temblor inducido por las catecolaminas. Ellos también bloquean la inhibición de la degranulación de mastocitos por catecolaminas.
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Efectos adversos y precauciones
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Sistema cardiovascular
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El bloqueo de los receptores β puede causar o agravar la insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, infarto agudo de miocardio o cardiomegalia. No se sabe si los antagonistas de los receptores β que poseen actividad simpaticomimética intrínseca o propiedades vasodilatadoras periféricas son más seguros en estos entornos. No obstante, existe evidencia convincente de que la administración crónica de antagonistas de los receptores β es eficaz para prolongar la vida en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes seleccionados (discutido en el capítulo 29).
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La bradicardia es una respuesta normal al bloqueo de los receptores β; sin embargo, en pacientes con defectos de conducción AV parciales o completos, los antagonistas β pueden causar bradiarritmias potencialmente mortales. Se recomienda precaución especial en pacientes que tomen otros medicamentos, como verapamilo o diversos agentes antiarrítmicos, que pueden afectar la función del nodo sinusal o la conducción AV.
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Algunos pacientes se quejan de frío en las extremidades mientras toman antagonistas de los receptores β. Los síntomas de la enfermedad vascular periférica pueden empeorar ocasionalmente o se puede desarrollar el fenómeno de Raynaud.
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La interrupción brusca de los antagonistas de los receptores β después del tratamiento a largo plazo puede exacerbar la angina de pecho y aumentar el riesgo de muerte súbita. Existe una mayor sensibilidad a los agonistas de los receptores β en pacientes que se han sometido a un tratamiento a largo plazo con ciertos antagonistas de los receptores β, después que el bloqueador se retira abruptamente. Esta sensibilidad aumentada es evidente varios días después de suspender el antagonista de los receptores β y puede persistir durante, al menos, una semana. Dicha sensibilidad aumentada se puede atenuar disminuyendo la dosis del bloqueador β durante varias semanas antes de la interrupción. También se ha observado supersensibilidad al INE después de la interrupción abrupta del metoprolol, pero no del pindolol. Esta capacidad de respuesta aumentada a β puede ser el resultado de la regulación positiva de los receptores β. El número de receptores β en linfocitos circulantes aumenta en sujetos que han recibido propranolol durante periodos prolongados; el pindolol tiene el efecto opuesto. Para la interrupción de los bloqueadores β, es prudente disminuir la dosis gradualmente y restringir el ejercicio durante ese periodo.
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Un efecto adverso importante de los antagonistas de los receptores β es causado por el bloqueo de los receptores β2 en el músculo liso bronquial. Estos receptores son particularmente importantes para promover la broncodilatación en pacientes con enfermedad broncoespástica, y el bloqueo de β2 puede causar un aumento de la resistencia de las vías respiratorias, potencialmente mortal en dichos pacientes. Los fármacos con selectividad por receptores β1, o aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca en los receptores β2, parecen ser menos propensos a inducir broncoespasmo. En la medida de lo posible, se deben evitar los medicamentos bloqueadores β en pacientes con asma. Sin embargo, en pacientes seleccionados con COPD y enfermedad cardiovascular, las ventajas de utilizar antagonistas de los receptores β1 pueden superar el riesgo de empeoramiento de la función pulmonar (Salpeter et al., 2005).
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Los efectos adversos de los antagonistas de los receptores β que se pueden atribuir al CNS pueden incluir fatiga, alteraciones del sueño (como insomnio y pesadillas) y depresión. El interés se ha centrado en la relación entre la incidencia de los efectos adversos de los antagonistas de los receptores β y su lipofilia; sin embargo, no ha surgido una correlación clara.
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El bloqueo adrenérgico β puede encubrir el reconocimiento de la hipoglucemia por parte de los pacientes; también puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia inducida por la insulina. Los antagonistas de los receptores β se deben usar con gran precaución en pacientes con diabetes propensos a reacciones hipoglucémicas; para ellos sería preferible utilizar los agentes selectivos β1. Los beneficios de los antagonistas de los receptores β en la diabetes tipo 1 con infarto de miocardio pueden superar el riesgo en pacientes seleccionados (Thompson, 2013).
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Función sexual y reproducción
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La incidencia de la disfunción sexual en hombres con hipertensión, tratados con antagonistas de los receptores β, no está definida con claridad. Aunque la experiencia en el uso de antagonistas de los receptores adrenérgicos β en el embarazo está aumentando, la información sobre la seguridad de estos medicamentos durante la gestación aún es limitada.
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Las manifestaciones de intoxicación con antagonistas de los receptores β dependen de las propiedades farmacológicas del fármaco ingerido, particularmente su selectividad β1, actividad simpaticomimética intrínseca y las propiedades estabilizadoras de la membrana. La hipotensión, la bradicardia, los tiempos de conducción AV prolongados y los complejos QRS ensanchados son manifestaciones comunes de la sobredosis. Pueden ocurrir convulsiones y depresión, también hipoglucemia y broncoespasmo. La bradicardia significativa se debe tratar inicialmente con atropina, pero a menudo se requiere un marcapasos cardiaco. Para tratar la hipotensión pueden ser necesarias grandes dosis de INE o un agonista de los receptores α. El glucagón, que actúa a través de su propio receptor acoplado a la proteína G e independiente del receptor adrenérgico β, tiene efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos en el corazón, y el fármaco ha sido útil en algunos pacientes que tienen una sobredosis de un antagonista de los receptores β.
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Interacciones con los medicamentos
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Las sales de aluminio, la colestiramina y el colestipol pueden disminuir la absorción de los bloqueadores β. Los medicamentos como la fenitoína, la rifampicina y el fenobarbital, así como el tabaquismo, inducen enzimas de biotransformación hepática y pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los antagonistas de los receptores β que se metabolizan extensamente (p. ej., el propranolol). La cimetidina y la hidralazina pueden aumentar la biodisponibilidad de agentes como el propranolol y el metoprolol, al afectar el flujo sanguíneo hepático. Los antagonistas de los receptores β pueden alterar el aclaramiento de la lidocaína.
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Los efectos aditivos sobre la presión sanguínea por los betabloqueadores y otros agentes antihipertensivos se emplean a menudo con ventaja clínica. Sin embargo, la indometacina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden contrarrestar los efectos antihipertensivos de los antagonistas de los receptores β (capítulo 38).
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Enfermedades cardiovasculares
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Los antagonistas de los receptores β se usan ampliamente en el tratamiento de la hipertensión, la angina, los síndromes coronarios agudos y la insuficiencia cardiaca congestiva (capítulos 27-29). Estos medicamentos también se usan con frecuencia en el tratamiento de las arritmias supraventriculares y ventriculares (capítulo 30). Los antagonistas de los receptores β se usan en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, aliviando la angina de pecho, las palpitaciones y el síncope en pacientes con este trastorno. La eficacia probablemente se relaciona con el alivio parcial del gradiente de presión a lo largo del tracto de salida. Los bloqueadores β también pueden atenuar la miocardiopatía inducida por catecolaminas en el feocromocitoma.
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Los bloqueadores β se usan con frecuencia en el tratamiento médico del aneurisma aórtico de disección agudo; su utilidad proviene de la reducción en la fuerza de la contracción del miocardio y la velocidad de desarrollo de dicha fuerza. El nitroprusiato es una alternativa, pero cuando se administra en ausencia de bloqueo de los receptores β, causa una taquicardia refleja indeseable. El tratamiento crónico con antagonistas β puede ser eficaz para frenar la progresión de la dilatación aórtica y sus complicaciones en pacientes con síndrome de Marfan, aunque la reparación aórtica quirúrgica aún se justifica a medida que se expande el diámetro aórtico; el losartan, un ACEI, se muestra prometedor como un tratamiento más efectivo (Hiratzka et al., 2010).
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Los antagonistas de los receptores β se usan en el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto (capítulo 69). Estos agentes disminuyen la producción de humor acuoso, lo que parece ser el mecanismo para su eficacia clínica.
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Muchos de los signos y síntomas del hipertiroidismo son una reminiscencia de las manifestaciones de una mayor actividad del sistema nervioso simpático. Los antagonistas de los receptores β controlan muchos de los signos y síntomas cardiovasculares del hipertiroidismo y son complementos útiles para una terapia más definitiva. Además, el propranolol inhibe la conversión periférica de tiroxina a triyodotironina, un efecto que puede ser independiente del bloqueo de los receptores β (véase capítulo 43).
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El propranolol, el timolol y el metoprolol son efectivos para la profilaxis de la migraña; estos medicamentos no son útiles para el tratamiento de ataques agudos de migraña.
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El propranolol y otros bloqueadores β son efectivos en el control de los síntomas agudos de pánico, en individuos a los que se exige que actúen en público o en otras situaciones que provocan ansiedad. La taquicardia, los temblores musculares y otras pruebas de aumento de la actividad simpática se reducen.
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Los betabloqueadores pueden ser de algún valor en el tratamiento de pacientes que se someten a la abstinencia de alcohol o aquellos con acatisia. El propranolol y el nadolol son eficaces en la prevención primaria del sangrado de las varices en pacientes con hipertensión portal causada por cirrosis hepática (Bosch, 1998).
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Selección clínica de un antagonista de los receptores β
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Los diversos antagonistas de los receptores β usados para el tratamiento de la hipertensión y la angina parecen tener eficacias similares. La selección del medicamento más apropiado para un paciente individual se debe basar en las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre los medicamentos, el costo y en si hay problemas médicos concurrentes. Los antagonistas con selectividad por β1 son preferibles en pacientes con broncoespasmo, diabetes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de Raynaud. Aunque no se ha establecido claramente una ventaja clínica de los antagonistas de los receptores β con actividad simpaticomimética intrínseca, dichos fármacos pueden ser preferibles en pacientes con bradicardia. Además, los antagonistas β de tercera generación pueden ofrecer ventajas terapéuticas, al bloquear los receptores α1 o estimular los receptores β2, mejorar la producción de NO, bloquear la entrada de Ca2+, abrir canales de K+ o poseer propiedades antioxidantes.
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Antagonistas no selectivos de los receptores adrenérgicos β
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El propranolol (tabla 12-5) interactúa con los receptores β1 y β2 con igual afinidad, carece de actividad simpaticomimética intrínseca y no bloquea los receptores α.
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El propranolol es altamente lipofílico y se absorbe casi por completo tras la administración oral. Gran parte del fármaco es metabolizado por el hígado durante su primer paso a través de la circulación portal; sólo alrededor de 25% llega a la circulación sistémica. Además, se advierte una variación considerable de una persona a otra en el aclaramiento presistémico del propranolol en el hígado; esto contribuye a una enorme variabilidad en las concentraciones plasmáticas (∼20 veces), tras la administración oral del fármaco, y a un amplio rango de dosis para la eficacia clínica. El grado de extracción hepática del propranolol disminuye a medida que aumenta la dosis. La biodisponibilidad del propranolol puede aumentar con la ingestión simultánea de alimentos y durante la administración a largo plazo del medicamento.
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El propranolol ingresa con facilidad al CNS. Aproximadamente 90% del fármaco en la circulación se une a proteínas plasmáticas. Se metaboliza ampliamente y la mayoría de los metabolitos aparecen en la orina. Un producto del metabolismo hepático es el 4-hidroxipropranolol, que posee actividad antagonista adrenérgica β moderada.
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El análisis de la distribución de propranolol, su aclaramiento por el hígado y su actividad se complica por la estereoespecificidad de estos procesos (Walle et al., 1988). Los enantiómeros (–) de propranolol y otros bloqueadores β son las formas activas. El enantiómero (–) del propranolol parece eliminarse más lentamente del cuerpo que el enantiómero inactivo. El aclaramiento de propranolol puede variar con el flujo sanguíneo hepático y la enfermedad hepática, y también puede cambiar durante la administración de otros fármacos que afectan el metabolismo hepático.
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A pesar de su corto t1/2 en plasma (∼4h), la administración dos veces al día es suficiente para producir el efecto antihipertensivo en algunos pacientes. Las presentaciones de propranolol de liberación sostenida mantienen concentraciones terapéuticas del fármaco en el plasma durante un periodo de 24 h. Para el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho, la dosis oral inicial de propranolol, por lo general, es de 40-80 mg por día. La dosis puede entonces aumentarse, hasta que se obtenga la respuesta óptima. Para el tratamiento de la angina, la dosis puede aumentar a intervalos de menos de una semana, según lo indicado clínicamente. En la hipertensión, la respuesta total de la presión arterial puede que no se desarrolle por varias semanas. Por lo general, las dosis son inferiores a 320 mg/d. Si el propranolol se toma dos veces al día para la hipertensión, se debe medir la presión sanguínea justo antes de la dosis, para asegurar que la duración del efecto se prolonga lo suficiente. Para saber si el bloqueo adrenérgico β es suficiente, se mide la supresión de la taquicardia inducida por el ejercicio (tabla 12-5).
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Es posible administrar el propranolol por vía intravenosa para el tratamiento de arritmias potencialmente mortales o en pacientes bajo anestesia. En estas circunstancias, la dosis habitual es de 1-3 mg, administrada lentamente (<1 mg/min) con una monitorización cuidadosa y frecuente de la presión arterial, el ECG y la función cardiaca. Si no se obtiene una respuesta adecuada, se puede administrar una segunda dosis después de varios minutos. Si la bradicardia es excesiva, es necesario administrar atropina para aumentar la frecuencia cardiaca. Se debe iniciar un cambio a la terapia oral tan pronto como sea posible.
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El nadolol es un antagonista de acción prolongada, con igual afinidad por los receptores β1 y β2. Está desprovisto de actividad simpaticomimética, tanto estabilizadora de membrana como intrínseca. Una característica distintiva del nadolol es su t1/2 relativamente largo. Se puede usar para tratar la hipertensión y la angina de pecho. Los usos no etiquetados han incluido la profilaxis de la migraña, los temblores parkinsonianos y el sangrado de las varices en la hipertensión portal.
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El nadolol es muy soluble en agua y no se absorbe completamente en el intestino; su biodisponibilidad es de alrededor de 35%. La variabilidad entre un individuo y otro es menor que con propranolol. La baja solubilidad en lípidos del nadolol puede dar lugar a concentraciones más bajas del fármaco en el cerebro. El nadolol no se metaboliza extensamente y se excreta en gran medida intacto en la orina. El t1/2 del fármaco en plasma es de aproximadamente 20 h; en consecuencia, por lo general se administra una vez al día. El nadolol se puede acumular en pacientes con insuficiencia renal, por lo que la dosis debe reducirse en tales individuos.
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El timolol es un potente antagonista de los receptores β no selectivo, sin actividad simpaticomimética intrínseca o estabilizadora de la membrana. Se utiliza para la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y la profilaxis de la migraña. En oftalmología, el timolol se ha utilizado en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión intraocular. El fármaco parece reducir la producción de humor acuoso a través del bloqueo de los receptores β en el epitelio ciliar.
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El timolol se absorbe bien en el tracto GI. Se metaboliza extensamente por la enzima CYP2D6 en el hígado. Sólo una pequeña cantidad de fármaco aparece en la orina sin cambios. La t1/2 en plasma es de aproximadamente 4 h. La presentación oftálmica del timolol se puede absorber de modo sistémico (capítulo 69) y producir efectos adversos en pacientes susceptibles, como aquellos con asma o insuficiencia cardiaca congestiva. La administración sistémica de cimetidina con el timolol tópico ocular aumenta el grado de bloqueo β, lo que resulta en una reducción de la frecuencia cardiaca en reposo, de la presión intraocular y la tolerancia al ejercicio (Ishii et al., 2000). Para uso oftálmico, el timolol está disponible combinado con otros medicamentos (p. ej., con dorzolamida o travoprost). El timolol también proporciona beneficios a los pacientes con enfermedad coronaria. En el periodo agudo después del infarto de miocardio, el timolol produjo una reducción de 39% en la mortalidad, según el Estudio Multicéntrico Noruego (Norwegian Multicenter Study).
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El pindolol es un antagonista de los receptores β no selectivo con actividad simpaticomimética intrínseca. Tiene baja actividad estabilizadora de membrana y baja solubilidad en lípidos. Se usa para tratar la angina de pecho y la hipertensión. Los bloqueadores β, con una ligera actividad agonista parcial, se pueden preferir como agentes antihipertensivos en individuos con reserva cardiaca disminuida o propensión a la bradicardia. No obstante, la importancia clínica del agonismo parcial no se ha demostrado sustancialmente en ensayos controlados, pero puede ser importante en pacientes individuales.
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El pindolol se absorbe por completo después de la administración oral; el fármaco tiene una biodisponibilidad moderadamente alta y t1/2 plasmático de más o menos 4 h. Cerca de 50% del pindolol se metaboliza finalmente en el hígado; el resto se excreta sin cambios en la orina. La eliminación se reduce en pacientes con insuficiencia renal.
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Antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos β1
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El metoprolol es un antagonista selectivo de los receptores β1 que carece de actividad simpaticomimética intrínseca y actividad estabilizadora de la membrana.
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El metoprolol se absorbe casi por completo después de la administración oral, pero la biodisponibilidad es relativamente baja (∼40%) debido al metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas del fármaco varían ampliamente (hasta 17 veces), tal vez debido a diferencias de origen genético en la tasa de metabolismo en el hígado por la enzima CYP2D6. Sólo 10% del fármaco administrado se recupera inalterado en la orina. El t1/2 de metoprolol es de 3-4 h, pero puede aumentar a 7-8 h en metabolizadores poco eficientes de la enzima CYP2D6, con un riesgo cinco veces mayor de desarrollar efectos adversos (Wuttke et al., 2002). Una presentación de liberación prolongada está disponible para administrar una vez al día.
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El metoprolol se ha utilizado para tratar la hipertensión esencial, la angina de pecho, la taquicardia, la insuficiencia cardiaca y el síncope vasovagal, así como prevención secundaria después de un infarto de miocardio, en tratamiento complementario de hipertiroidismo y para la profilaxis de la migraña. Para el tratamiento de la hipertensión, la dosis inicial habitual es de 100 mg/d. El medicamento es a veces efectivo cuando se administra una vez al día, aunque con frecuencia se usan dos dosis divididas. La dosis se puede aumentar a intervalos semanales hasta que se logre una reducción óptima de la presión arterial. El metoprolol para el tratamiento de la angina estable, por lo general, se administra en dos dosis divididas. Para el tratamiento inicial de pacientes con infarto agudo de miocardio, está disponible una formulación intravenosa de tartrato de metoprolol; la dosificación oral se inicia tan pronto como la situación clínica lo permita. El metoprolol usualmente está contraindicado para el tratamiento del infarto agudo de miocardio, en pacientes con frecuencias cardiacas inferiores a 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor de primer grado (intervalo PR ≥ 0.24 seg), presión arterial sistólica menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a grave.
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El atenolol es un antagonista que muestra selectividad por β1, desprovisto de actividad intrínseca simpaticomimética y actividad estabilizadora de membrana. El atenolol es muy hidrófilo y parece penetrar el CNS sólo en forma limitada.
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El atenolol está disponible en tabletas orales de 25, 50 y 100 mg (la dosis inicial es de 50 mg/d). Se absorbe de manera incompleta (∼50%) y se excreta, en gran medida, sin cambios en la orina, con t1/2 de eliminación de 5-8 h. El fármaco se acumula en pacientes con insuficiencia renal y la dosis se debe ajustar para los pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es inferior a 35 mL/min.
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El atenolol se puede usar para tratar la hipertensión, la enfermedad coronaria, las arritmias y la angina de pecho, y para tratar o reducir el riesgo de complicaciones cardiacas luego de un infarto de miocardio. En comparación con el placebo u otros agentes antihipertensivos, metaanálisis recientes y ensayos clínicos demostraron una falta de beneficio para la reducción del accidente cerebrovascular, cardiovascular y cualquier otra causa, a pesar de la reducción similar de la presión arterial en comparación con otros agentes antihipertensivos (Ripley y Saseen, 2014). En comparación con otros tratamientos activos, el atenolol se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular, y tuvo un efecto neutral sobre el infarto de miocardio. El atenolol también se usa para tratar la enfermedad de Graves, hasta que los medicamentos antitiroideos puedan tener efecto. La dosis inicial de atenolol para el tratamiento de la hipertensión por lo general es de 50 mg/d, administrada una vez diaria. Si una respuesta terapéutica adecuada no es evidente dentro de varias semanas, la dosis diaria puede aumentarse a 100 mg. El atenolol ha demostrado ser eficaz, en combinación con un diurético, en pacientes ancianos que sólo tienen hipertensión sistólica. El atenolol causa menos efectos secundarios en el CNS que la mayoría de los betabloqueadores (depresión, pesadillas) y pocas reacciones broncoespásticas, debido a su perfil farmacológico y farmacocinético (Varon, 2008).
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El esmolol es un antagonista selectivo β1 cuya acción comienza de manera rápida pero dura muy poco tiempo. Tiene poca o ninguna actividad simpaticomimética intrínseca y carece de acciones estabilizadoras de membrana. El esmolol se administra por vía intravenosa y se usa cuando se desea un bloqueo β de corta duración, o en pacientes enfermos críticos en los que efectos adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipotensión pueden requerir una retirada rápida del fármaco. Es un agente antiarrítmico de clase II (capítulo 30).
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El esmolol se administra por inyección intravenosa lenta. Debido a que el esmolol se usa en situaciones urgentes donde se justifica el inicio inmediato del bloqueo β, lo típico es administrar una dosis de carga parcial (500 μg/kg durante 1 min), seguida de una infusión continua del medicamento (dosis de mantenimiento de 50 μg/kg/min durante 4 min). Si no se observa un efecto terapéutico adecuado dentro de los 5 min, se repite la misma dosis de carga, seguida de una infusión de mantenimiento a una mayor velocidad. Es posible que deba repetirse hasta que se llegue al punto final deseado (p. ej., frecuencia cardiaca o presión arterial baja). El fármaco se hidroliza rápidamente en eritrocitos mediante esterasas y tiene una t1/2 de aproximadamente 8 min. La t1/2 del metabolito ácido carboxílico del esmolol es mucho más largo (∼4h) y se acumulará durante la infusión prolongada de esmolol. Sin embargo, este metabolito tiene una potencia muy baja como antagonista del receptor β (1/500 de la potencia del esmolol); se excreta en la orina.
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El esmolol se usa comúnmente en los pacientes durante la cirugía, para prevenir o tratar la taquicardia, y en el tratamiento de la taquicardia supraventricular. El inicio y el cese del bloqueo del receptor β con esmolol son rápidos; los efectos hemodinámicos máximos se producen dentro de los 6-10 min posteriores a la administración de una dosis de carga, y hay una disminución sustancial del bloqueo β dentro de los 20 min de detener una infusión. El esmolol es particularmente útil en la hipertensión posoperatoria grave, y es un agente adecuado en situaciones donde el gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea aumentan. Las directrices de la American Heart Association/American College of Cardiology recomiendan no usar esmolol en pacientes que ya están bajo tratamiento con betabloqueadores, pacientes bradicárdicos y pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada, ya que el medicamento puede comprometer su función miocárdica (Varon, 2008). El esmolol, por lo general, se tolera bien, pero se asocia con un mayor riesgo de hipotensión rápidamente reversible (Garnock-Jones, 2012).
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El acebutolol es un antagonista con selectividad por β1, con cierta actividad simpaticomimética intrínseca y estabilizadora de membrana.
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El acebutolol se administra por vía oral (dosis inicial de 200 mg dos veces al día, ajustada hasta 1 200 mg/d). Se absorbe bien y experimenta un importante metabolismo de primer paso a un metabolito activo, el diacetolol, que representa la mayor parte de la actividad del fármaco. La biodisponibilidad general es de 35 a 50%. El t1/2 de eliminación habitual del acebutolol es de aproximadamente 3 h, pero el t1/2 del diacetolol es 8-12 h; se excreta en gran medida en la orina. El acebutolol tiene propiedades lipofílicas y cruza la barrera hematoencefálica. No tiene un impacto negativo en los lípidos séricos (colesterol, triglicéridos o HDL).
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El acebutolol se ha utilizado para tratar la hipertensión, las arritmias cardiacas ventriculares y auriculares, el infarto agudo de miocardio en pacientes de alto riesgo y el síndrome de Smith-Magenis. La dosis inicial de acebutolol en la hipertensión por lo general es de 400 mg/d; se puede administrar como una dosis única, pero se pueden requerir dos dosis divididas para un control adecuado de la presión sanguínea. Las respuestas óptimas usualmente ocurren con dosis de 400-800 mg por día (rango 200-1 200 mg).
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El bisoprolol es un antagonista de los receptores β1 altamente selectivo, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca o estabilizadora de la membrana (McGavin y Keating, 2002). Tiene un mayor grado de actividad selectiva por β1 que el atenolol, el metoprolol o el betaxolol, pero menos que el nebivolol. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión.
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En términos generales, el bisoprolol es bien tolerado; los efectos secundarios incluyen mareos, bradicardia, hipotensión y fatiga. El bisoprolol se absorbe bien después de la administración oral, con una biodisponibilidad de alrededor de 90%. Se elimina por excreción renal (50%) y en el metabolismo hepático a metabolitos farmacológicamente inactivos (50%). El bisoprolol tiene una t1/2 en plasma de aproximadamente 11-17 h. El bisoprolol se puede considerar una opción de tratamiento estándar cuando se selecciona un betabloqueador para su uso en combinación con ACEI y diuréticos, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable de moderada a grave y en el tratamiento de la hipertensión (McGavin y Keating, 2002; Simon et al., 2003). También se ha usado para tratar las arritmias y la enfermedad cardiaca isquémica. El bisoprolol se asoció con un beneficio de mortalidad de 34% en el estudio CIBIS-II (Cardiac Insuffiency Bisoprolol Study-II).
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El betaxolol es un antagonista selectivo de los receptores β1 sin actividad agonista parcial y con leves propiedades estabilizadoras de la membrana. El betaxolol se usa para tratar la hipertensión, la angina de pecho y el glaucoma. El fármaco se absorbe bien con alta biodisponibilidad; su t1/2 de eliminación varía de 14 a 22 h. Por lo general, es bien tolerado; los efectos secundarios son leves y transitorios.
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Antagonistas de los receptores adrenérgicos β con efectos cardiovasculares adicionales (betabloqueadores de "tercera generación")
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En adición a los clásicos antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos β1 y de los no selectivos, existen fármacos que poseen acciones vasodilatadoras (Toda, 2003). Estos efectos se producen a través de una variedad de mecanismos, entre los cuales se incluyen los siguientes:
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Bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 (labetalol, carvedilol, bucindolol, bevantolol, nipradilol).
Aumento de la producción de NO (celiprolol, nebivolol, carteolol, bopindolol, nipradolol).
Propiedades del agonista β2 (celiprolol, carteolol, bopindolol).
Bloqueo de entrada del Ca2+ (carvedilol, betaxolol, bevantolol).
Apertura de canales de K+ (tilisolol).
Acción antioxidante (carvedilol).
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Estas acciones se resumen en la tabla 12-4 y la figura 12-4. Algunos antagonistas del receptor β de tercera generación aún no están disponibles en Estados Unidos, pero se han sometido a ensayos clínicos y están disponibles en otros lugares.
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El labetalol es representativo de una clase de medicamentos que actúan como antagonistas competitivos en los receptores α1 y β. El labetalol tiene dos centros ópticos, y la presentación utilizada clínicamente contiene cantidades iguales de los cuatro diastereómeros. Las propiedades farmacológicas del medicamento son complejas, porque cada isómero muestra diferentes actividades relativas. Las propiedades de la mezcla incluyen bloqueo selectivo de receptores α1 (en comparación con el subtipo α2), bloqueo de receptores β1 y β2, actividad agonista parcial en receptores β2 e inhibición de la captación neuronal de NE (efecto similar a la cocaína) (capítulo 8). La potencia de la mezcla para el bloqueo de los receptores β es de 5 a 10 veces mayor que para el bloqueo de los receptores α1.
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Los efectos farmacológicos del labetalol han llegado a ser más claros cuando los cuatro isómeros se separaron y analizaron individualmente.
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El isómero R,R es aproximadamente cuatro veces más potente como antagonista de los receptores β que el labetalol racémico y representa gran parte del bloqueo β producido por la mezcla de isómeros. Como un antagonista de α1, este isómero es menos potente (20%) que la mezcla racémica. El isómero R,R tiene cierta actividad simpaticomimética intrínseca en los receptores adrenérgicos β2; esto puede contribuir a la vasodilatación.
El isómero R,S está casi desprovisto de efectos de bloqueo α y β.
El isómero S,R casi no tiene actividad de bloqueo β, pero es aproximadamente cinco veces más potente como bloqueador α1 que el labetalol racémico.
El isómero S,S está desprovisto de actividad de bloqueo β y tiene una potencia similar a la del labetalol racémico como antagonista del receptor α1.
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Las acciones del labetalol en los receptores α1 y β contribuyen a la caída de la presión arterial observada en pacientes con hipertensión. El bloqueo de los receptores α1 conduce a la relajación del músculo liso arterial y a la vasodilatación, especialmente cuando el paciente está en posición vertical. El bloqueo β1 también contribuye a una caída en la presión sanguínea, en parte al bloquear la estimulación simpática refleja del corazón. Además, la actividad simpaticomimética intrínseca del labetalol en los receptores β2 puede contribuir a la vasodilatación, y el fármaco puede tener cierta capacidad vasodilatadora directa.
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El labetalol está disponible en forma oral para el tratamiento de la hipertensión crónica y como una presentación intravenosa para uso en emergencias hipertensivas. El labetalol se ha asociado con lesiones hepáticas en un número limitado de pacientes. El labetalol se ha recomendado como tratamiento de la hipertensión aguda grave (emergencia hipertensiva). Su acción hipotensora comienza dentro de los 2-5 minutos posteriores a la administración intravenosa, alcanzando su punto máximo a los 5-15 minutos y dura alrededor de 2-4 h. La frecuencia cardiaca se mantiene o se reduce ligeramente y se mantiene el gasto cardiaco. El labetalol reduce la resistencia vascular sistémica sin reducir el flujo sanguíneo periférico total. Se mantiene el flujo sanguíneo cerebral, renal y coronario. Se puede usar en el contexto de crisis hipertensivas inducidas por el embarazo, debido a que la transferencia a través de la placenta es poco efectiva a causa de la baja solubilidad en lípidos del labetalol.
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Aunque el labetalol se absorbe por completo en el intestino, hay un aclaramiento de primer paso extenso; la biodisponibilidad es de aproximadamente 20-40%, pero puede aumentar por la ingestión de alimentos. El medicamento se metaboliza rápidamente en el hígado; muy poco fármaco inalterado se encuentra en la orina. La velocidad de metabolismo del labetalol es sensible a los cambios en el flujo sanguíneo hepático. El t1/2 de eliminación del fármaco es de aproximadamente 8 h. La t1/2 del isómero R,R del labetalol es cercano a 15 h.
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El carvedilol es un antagonista del receptor β de tercera generación que tiene un perfil farmacológico único. Bloquea los receptores β1, β2 y α1 de forma similar al labetalol, pero también tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias (Dandona et al., 2007). Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias pueden ser beneficiosas para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva. El fármaco tiene actividad estabilizadora de membrana, pero carece de actividad simpaticomimética intrínseca.
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El carvedilol reduce la presión sanguínea arterial, al disminuir la resistencia vascular y mantener el gasto cardiaco, mientras disminuye el tono simpático vascular (DiNicolantonio et al., 2015; Zepeda et al., 2012). El efecto hemodinámico ejercido por el carvedilol es similar al de los ACEI y superior al de los bloqueadores β tradicionales. El carvedilol es renoprotector y tiene efectos favorables en pacientes con diabetes o síndrome metabólico. El medicamento está aprobado por la FDA para su uso en la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, y disfunción ventricular izquierda luego de un infarto de miocardio.
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El carvedilol posee dos propiedades antioxidantes pecualiares. Es un antioxidante químico que puede enlazar y depurar ROS y suprimir la biosíntesis de ROS y radicales de oxígeno. El carvedilol es extremadamente lipofílico y protege las membranas celulares de la peroxidación lipídica. Previene la oxidación de LDL, que a su vez induce la captación de LDL en la vasculatura coronaria. El carvedilol también inhibe la pérdida de la contractilidad del miocardio mediada por ROS, la hipertrofia inducida por el estrés, la apoptosis y la acumulación y activación de neutrófilos. En dosis altas, el carvedilol ejerce una actividad de bloqueo del canal de Ca2+. El carvedilol no aumenta la densidad de los receptores β y no muestra un alto nivel de actividad agonista inversa (Cheng et al., 2001; Dandona et al., 2007; Keating y Jarvis, 2003).
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El carvedilol se ha comprobado en numerosos ensayos controlados (Cleland, 2003; Poole-Wilson et al., 2003). Estos ensayos demostraron que el carvedilol mejora la función ventricular y reduce la mortalidad y la morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de leve a grave. Varios expertos lo recomiendan como la opción de tratamiento estándar en esta situación. Además, el carvedilol combinado con la terapia convencional reduce la mortalidad y atenúa el infarto de miocardio. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, el carvedilol reduce el impulso simpático cardiaco, pero no está claro si el bloqueo de la vasodilatación mediada por receptores α1 se mantiene durante largos periodos.
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El carvedilol se absorbe rápidamente tras la administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas que ocurren en 1-2 h. Es altamente lipofílico y tiene más de 95% de proteína unida. Los CYP hepáticos 2D6 y 2C9 metabolizaron el carvedilol, produciendo una t1/2 de 7-10 h. El metabolismo estereoselectivo de primer paso da como resultado un aclaramiento más rápido del S(–) de carvedilol que del R(+) de carvedilol. No se observan cambios significativos en la farmacocinética del carvedilol en pacientes ancianos con hipertensión, y no es necesario cambiar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (Cleland, 2003; Keating y Jarvis, 2003). Debido al extenso metabolismo oxidativo del carvedilol en el hígado, su farmacocinética puede verse profundamente afectada por medicamentos que inducen o inhiben la oxidación. Éstos incluyen el inductor rifampina e inhibidores tales como la cimetidina, quinidina, fluoxetina y paroxetina.
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El bucindolol es un antagonista adrenérgico β no selectivo, con propiedades débiles de bloqueo adrenérgico α1 de tercera generación.
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El bucindolol aumenta la fracción de eyección sistólica del ventrículo izquierdo y disminuye la resistencia periférica, lo que reduce la poscarga. Incrementa el nivel plasmático de colesterol de HDL, pero no afecta los triglicéridos en plasma. Un gran ensayo clínico integral, el BEST (β Blocker Evaluation of Survival Trial), finalizó con anticipación porque no se pudo demostrar beneficio alguno en la supervivencia con el bucindolol versus placebo. Análisis posteriores han demostrado que los polimorfismos en los receptores β1 y α2c predicen el efecto del bucindolol para prevenir la fibrilación auricular de nueva aparición y las arritmias ventriculares (Cooper-DeHof y Johnson, 2016; O'Connor et al., 2012).
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El celiprolol es un antagonista de los receptores β cardioselectivo de tercera generación. Tiene una baja solubilidad en lípidos y posee efectos vasodilatadores y broncodilatadores débiles, atribuidos a la actividad parcial selectiva del agonista β2 y, posiblemente, a los efectos relajantes similares a los de la papaverina sobre el músculo liso (incluidos los bronquiales). También se ha informado que antagoniza la actividad de los receptores adrenérgicos α2 periféricos, para promover la producción de NO e inhibir el estrés oxidativo. Existe evidencia de actividad simpaticomimética intrínseca en los receptores β2. El celiprolol carece de actividad estabilizadora de la membrana. Las débiles propiedades antagonistas de α2 están presentes, pero no se consideran clínicamente significativas en dosis terapéuticas (Toda, 2003).
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El celiprolol reduce la frecuencia cardiaca y la presión arterial y puede aumentar el periodo refractario funcional del nodo AV. La biodisponibilidad oral oscila entre 30 y 70%, y los niveles plasmáticos máximos se observan a las 2-4 h. Se excreta, en gran medida sin cambios, en la orina y las heces. El modo predominante de excreción es renal. El celiprolol se usa para el tratamiento de la hipertensión y la angina (Witchitz et al., 2000).
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El nebivolol es un antagonista de los receptores adrenérgicos β1 de tercera generación, de acción prolongada y altamente selectivo, que estimula la vasodilatación mediada por NO a través del agonismo de los receptores β3 (Fongemia y Felix-Getzik, 2015). El nebivolol carece de efectos simpaticomiméticos intrínsecos, así como de actividad estabilizadora de la membrana y de propiedades de bloqueo de los receptores α1.
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El nebivolol está aprobado para el tratamiento de la hipertensión y tiene una utilidad potencial en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con arrastre de eyección reducida. El medicamento disminuye la presión arterial al reducir la resistencia vascular periférica, aumenta significativamente el volumen sistólico con la preservación del gasto cardiaco y mantiene el flujo sistémico y el flujo sanguíneo hacia los órganos blanco. El nebivolol también reduce el estrés oxidativo y puede tener efectos favorables, tanto en el metabolismo de los carbohidratos como de los lípidos. Estos beneficios también se observan en presencia de síndrome metabólico, que a menudo se acompaña de hipertensión (Ignarro, 2008).
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El nebivolol se administra como un racemato que contiene cantidades iguales de los enantiómeros d y l. El isómero d es el componente de bloqueo β activo; el isómero l es responsable de mejorar la producción de NO.
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El nebivolol sufre un metabolismo de primer paso extenso, principalmente por la enzima CYP2D6, produciendo una t1/2 terminal cercana a 10 h. Los metabolitos activos (p. ej., el 4-OH nebivolol) contribuyen al efecto de bloqueo β del nebivolol. Los polimorfismos en el gen CYP2D6 afectan el metabolismo del nebivolol, pero no su eficacia, debido a la producción de metabolitos hidroxilados activos (Lefebvre et al., 2007).
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El nebivolol es lipofílico y la administración concomitante de clortalidona, hidroclorotiazida, teofilina o digoxina con el nebivolol puede reducir su grado de absorción. La acción vasodilatadora dependiente de NO del nebivolol y su alta selectividad por el receptor adrenérgico β1 es probable que contribuyan a la eficacia del fármaco y tolerabilidad comparativa como agente antihipertensivo (p. ej., menos fatiga y disfunción sexual) (Moen y Wagstaff, 2006).