Capítulo 13: 5-hidroxitriptamina (serotonina) y dopamina

La 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) y la dopamina (DA) son neurotransmisores en el CNS y también tienen acciones periféricas prominentes. La 5HT se encuentra en altas concentraciones en las células enterocromafines de todo el tracto GI, en gránulos de almacenamiento en las plaquetas, y en todo el CNS. Las mayores concentraciones de DA se observan en el cerebro. Los almacenamientos de DA también están presentes periféricamente en la médula suprarrenal, en los plexos del GI y en el sistema nervioso entérico. Mediante los análisis estructurales y farmacológicos se han delineado 14 subtipos de receptores de 5HT y cinco subtipos de receptores de DA. La identificación de subtipos de receptores individuales ha permitido el desarrollo de fármacos selectivos de subtipo y la elucidación de las acciones de estos neurotransmisores a nivel molecular. Cada vez más, los objetivos terapéuticos se logran mediante el uso de medicamentos dirigidos selectivamente a uno o más de los subtipos de receptores de 5HT o DA, o que actúan sobre una combinación de ambos receptores de 5HT y DA.

En la década de 1930, Erspamer comenzó a estudiar la distribución de las células enterocromafines que se teñían con un reactivo para indol. Las mayores concentraciones de estas células se observaban en la mucosa GI, seguido de las plaquetas y el CNS. Poco después, Page et al. aislaron y caracterizaron químicamente una sustancia vasoconstrictora liberada de las plaquetas en la coagulación de la sangre. Esta sustancia, llamada serotonina, demostró ser idéntica al indol aislado por Erspamer. El posterior descubrimiento de las rutas biosintéticas y degradativas de la 5HT y la presentación clínica de pacientes con tumores carcinoides de células enterocromafines intestinales estimuló el interés en la 5HT. A mediados de la década de 1950, el descubrimiento de que el comportamiento pronunciado de los efectos de la reserpina se acompaña de una disminución profunda de la 5HT en el cerebro dio lugar a la propuesta de que la serotonina puede funcionar como un neurotransmisor en el CNS de los mamíferos. Numerosos congéneres sintéticos o naturales de 5HT tienen actividad farmacológica (véase figura 13-2 para estructuras químicas). Muchas de las indolaminas N y O-metiladas, como la N,N-dimetiltriptamina, son alucinógenas. Otro pariente cercano de la 5HT, la melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina), está formada por N-acetilación y O-metilación secuenciales (figura 13-1). La melatonina, no confundirla con el pigmento melanina, es la principal indolamina en la glándula pineal, donde desempeña un papel en la regulación de los ritmos circadianos para el tratamiento del desfase del horario por la realización de viajes de larga distancia a través de varios husos horarios y otras alteraciones del sueño, como el insomnio. En ese sentido, la melatonina podría considerarse un pigmento de la imaginación.

Síntesis y metabolismo de la 5HT

La síntesis de la 5HT se realiza por una vía de dos pasos del aminoácido esencial triptófano (figura 13-2). El triptófano es transportado activamente en el cerebro por la LAT1, una proteína transportadora heteromérica que también transporta otros grandes aminoácidos neutros y de cadena ramificada y algunas drogas. Los niveles de triptófano en el cerebro están influidos no sólo por su concentración plasmática sino también por las concentraciones plasmáticas de otros aminoácidos que compiten por el transportador. La TPH, una oxidasa de función mixta que para su actividad requiere O₂ molecular y un cofactor de pteridina reducido, es la enzima limitante del ritmo en la vía sintética. La TPH2, una isoforma cerebroespecífica de la TPH, es totalmente responsable de la síntesis de la 5HT del cerebro.

La TPH del cerebro generalmente no está saturada de sustrato; en consecuencia, la concentración de triptófano en el cerebro influye en la síntesis de la 5HT.

El L-5-hidroxitriptófano se convierte en 5HT por AADC; la AADC se encuentra muy distribuida y tiene amplia especificidad de sustrato. El producto sintetizado, la 5HT, es acumulado en gránulos secretores por VMAT2, que puede ser inhibido selectivamente por la reserpina, agotando así las reservas vesiculares de transmisores de monoamina.

En función de su capacidad para agotar la NE o la DA, la reserpina fue utilizada alguna vez como agente antihipertensivo y antipsicótico. La 5HT vesicular almacenada es liberada por exocitosis a partir de las neuronas serotonérgicas en respuesta a un potencial de acción. En el sistema nervioso, la acción de la 5HT liberada se termina a través de la captación neuronal por un SERT específico, localizado en la membrana de terminales de axones serotonérgicos y en las membranas de las plaquetas.

Este sistema de captación es el medio por el cual las plaquetas adquieren 5HT porque carecen de las enzimas requeridas para la síntesis de 5HT. El SERT se diferencia del VMAT2, que concentra aminas en las vesículas de almacenamiento intracelular y es un transportador de amina no específico. SERT, el transportador de 5HT o sistema de recaptación es específico (véase el análisis que sigue) y puede ser inhibido por los SSRI que se usan para tratar la depresión y otros trastornos del estado de ánimo.

La ruta principal del metabolismo de la 5HT implica la desaminación oxidativa por MAO; el aldehído intermedio así formado es convertido en 5-HIAA por la deshidrogenasa de aldehído (véase figura 13-2). Una ruta alternativa, la reducción del acetaldehído a un alcohol, 5-hidroxitriptofol, es normalmente insignificante. El 5-HIAA es transportado activamente fuera del cerebro por un proceso que es sensible al inhibidor de transporte inespecífico probenecid.

El 5-HIAA del cerebro y sitios periféricos de almacenamiento y metabolismo de la 5HT se excreta en la orina junto con pequeñas cantidades de sulfato de 5-hidroxitriptofol o conjugados de glucurónidos.

De las dos isoformas de MAO (véase capítulo 8), la MAO-A metaboliza preferentemente la 5HT y la NE. Los inhibidores selectivos de MAO-A aumentan las reservas de 5HT y NE y constituyen agentes antidepresivos de primera generación (capítulo 15). La MAO-B prefiere la β-feniletilamina y bencilamina como sustratos; la selegilina a dosis baja es un inhibidor relativamente selectivo de la MAO-B. La DA y la triptamina son igualmente bien metabolizadas por ambas isoformas. Las neuronas contienen las dos isoformas de MAO, localizadas principalmente en la membrana externa de las mitocondrias. La MAO-B es la principal isoforma en las plaquetas, las cuales contienen grandes cantidades de 5HT.

Vías de proyección serotonérgica en el cerebro

En el CNS, la 5HT es sintetizada casi en su totalidad por las células ubicadas en los núcleos de rafe en el tallo cerebral. Estas neuronas exhiben proyecciones extensas a lo largo del cerebro y la médula espinal. Estas proyecciones son tan extensas que se ha planteado la hipótesis de que cada neurona en el cerebro puede estar en contacto sináptico con una fibra de proyección serotonérgica (figura 13-3).

En la figura 13-4 se muestra un modelo de una sinapsis serotonérgica. La 5HT liberada de la terminal nerviosa activa los receptores postsinápticos específicos de la célula, que conducen a la transducción de señales. Los receptores presinápticos de 5HT también están presentes en la terminal nerviosa donde pueden actuar para modular la liberación de 5HT.

La recaptación de 5HT por el transportador de 5HT es el principal mecanismo para la terminación de la acción de 5HT y permite el reembalaje vesicular del transmisor o el metabolismo.

Los receptores de 5HT

Múltiples subtipos de receptores de 5HT median la gran variedad de efectos fisiológicos de la serotonina y comprenden la mayor familia de receptor-neurotransmisores conocida (Hoyer et al., 1994). Los subtipos de receptores 5HT se expresan en patrones distintos pero a menudo superpuestos y están acoplados a diferentes mecanismos de señalización transmembrana (tabla 13-1). Todos los subtipos de receptores de la 5HT son GPCR, con la excepción del receptor 5HT₃, que es un canal iónico controlado por ligando (véanse las figuras 3-11 y 11-1).

La subfamilia del receptor 5HT₁

• La familia de receptores 5HT₁ comprende cinco miembros, todos los cuales se acoplan referentemente con G_1/0 e inhiben la adenililciclasa. También se sabe que los receptores 5HT₁ modulan los canales K⁺ y Ca²⁺.

• Los receptores 5HT_1A y 5HT_1B/1D actúan todos como autorreceptores, ya sea en los cuerpos celulares (5HT_1A) o en los terminales axónicos (5HT_1B/1D) (figura 13-5). Los triptanos antimigrañosos son antagonistas de 5HT_1B/1D (véase análisis posterior).

• En la literatura temprana, el receptor 5HT_2c (véase la sección siguiente) era considerado como el receptor 5HT_1C. Para evitar confusiones, ya no se emplea el nombre 5HT_1C (Hoyer et al., 1994).

• Los receptores 5HT_1D, expresados abundantemente en la sustancia negra y los ganglios basales, también regulan la velocidad de disparo de las células que contienen DA y la liberación de DA en las terminales axonales.

• En la actualidad, no se tiene claridad en cuanto a las funciones fisiológicas precisas de los receptores 5HT_1E y 5HT_1F.

La subfamilia del receptor 5HT₂

• Los tres subtipos de receptores 5HT₂ se unen a proteínas G_q /G₁₁ y activan las vías PLC-DAG/IP₃ -Ca²⁺-PKC (tabla 13-1). El 5HT_2A y los receptores 5HT_2C también activan la fosfolipasa A₂, promoviendo la liberación de ácido araquidónico.

• Los receptores 5HT_2A están ampliamente distribuidos en el CNS, principalmente en áreas terminales serotonérgicas. Se observan altas densidades en varias estructuras cerebrales, incluida la corteza prefrontal, parietal y somatosensorial, así como en las plaquetas de la sangre y las células del músculo liso. Muchas drogas antipsicóticas inhiben los receptores 5HT_2A.

• El receptor 5HT_2C es el único GPCR que está regulado por la edición de ARN. Se generan múltiples isoformas del receptor 5HT_2C mediante la edición de ARN; las isoformas editadas extensamente tienen eficiencias de acoplamiento de proteína G modificadas (Burns et al., 1997). El receptor 5HT_2C ha sido implicado en el control de la producción de CSF y en el comportamiento y estado de ánimo de la alimentación.

Receptores 5HT₃

• El receptor 5HT₃ es el único receptor neurotransmisor de monoamina que funciona como un canal iónico controlado por ligando.

• El receptor funcional 5HT₃ forma complejos pentaméricos compuestos por tres subunidades distintas; la activación de estos canales controlados por ligandos provoca una despolarización rápidamente desensibilizante, mediada por la puerta de cationes.

• Los receptores 5HT₃ están ubicados en las terminales parasimpáticas del tracto GI, incluidas los aferentes vagales y asplácnicos. En el CNS, se produce una alta densidad de receptores 5HT₃ en el núcleo del tracto solitario y el área postrema. Los receptores 5HT₃ tanto en el tracto GI como en el CNS participan en la respuesta emética, proporcionando una base para la propiedad antiemética de los antagonistas del receptor 5HT₃ aprobados por la FDA, incluidos el ondansetrón y el dolasetrón.

Receptores 5HT₄

• El subtipo de receptor 5HT₄ se acopla a G_s para activar la CA y aumentar la producción de cAMP.

• En el CNS, los receptores 5H_T4 se encuentran en las neuronas de los colículos superiores e inferiores y en el hipocampo. En el tracto GI, los receptores 5HT₄ están ubicados en las neuronas del plexo mientérico y en el músculo liso y las células secretoras. Se cree que la estimulación del receptor 5HT₄ evoca la secreción y facilita el reflejo peristáltico. Este último efecto puede explicar la utilidad de las benzamidas procinéticas en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales (véase capítulo 50).

• Los efectos de la manipulación farmacológica de los receptores 5HT₄ en la memoria y la alimentación en modelos animales sugiere posibles aplicaciones clínicas en el futuro.

Receptores 5HT₅

• La subfamilia 5HT₅ se acopla a G_i/0 para inhibir la CA.

• Los humanos sólo expresan un receptor 5HT_5A funcional, mientras que los roedores expresan los receptores 5HT_5A y 5HT_5B. El gen humano 5HT_5B es interrumpido por un codón de parada que conduce a un producto de proteína no funcional.

• El receptor 5HT_5A se expresa ampliamente en el CNS, y su función está vinculada a los ritmos circadianos y la cognición.

Receptores 5HT₆

• Los receptores 5HT₆ se unen a G_s para activar la AC y aumentar la cAMP intracelular.

• El receptor 5HT₆ se encuentra casi exclusivamente en el CNS; su abundancia en regiones corticales, límbicas y extrapiramidales sugiere que es importante para el control motor y la cognición.

• Los estudios recientes se han centrado en los agonistas del receptor 5HT₆ como modalidad terapéutica para el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Receptores 5HT₇

• El receptor 5HT₇ se acopla a G_s para activar la AC y aumentar la cAMP intracelular. Está muy distribuido por todo el CNS.

• El bloqueo del receptor 5HT₇ ha sido investigado recientemente como mecanismo terapéutico putativo para tratar la depresión. Los receptores 5HT₇ también pueden desempeñar un papel en la relajación del músculo liso del tracto GI y de la vasculatura.

El transportador 5HT

• Las acciones de la 5HT son terminadas principalmente por la SERT, la proteína transportadora responsable de la recaptación de 5HT en las neuronas serotonérgicas.

• Codificada por un solo gen, la SERT posee 12 dominios que se extienden por la membrana y es miembro de la familia NSS que incluye los transportadores de DA, NE, GABA y glicina. La SERT se expresa de manera destacada en las neuronas centrales de serotonina que se originan en el núcleo del rafe, pero también se encuentra en plaquetas, placenta, pulmón, intestino, sistema nervioso entérico y glándula suprarrenal.

• La SERT acopla el transporte de serotonina al movimiento de Na+ en la célula.

• Los SSRI como fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina se unen a la SERT e inhiben el transporte de serotonina. Las TCA y una nueva clase de SNRI que incluye la venlafaxina y la duloxetina, bloquean a SERT, al transportador NE, o a ambos con diferentes grados de selectividad.

• Los SSRI y los SNRI se prescriben para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizada, la fibromialgia y el dolor neuropático.

Plaquetas

Las plaquetas difieren de otros elementos sanguíneos formados al expresar los mecanismos para la captación, el almacenamiento y la liberación exocitótica de la 5HT. La 5HT no se sintetiza en las plaquetas, sino que se capta de la circulación y se almacena en gránulos secretores mediante transporte activo, similar a la absorción y almacenamiento de la serotonina por las terminales nerviosas serotonérgicas. Cuando las plaquetas entran en contacto con el endotelio lesionado (véase capítulo 32), liberan sustancias que promueven la agregación plaquetaria; en segundo lugar, liberan 5HT (véase figura 13-6). La 5HT se une a los receptores de plaquetas 5HT_2A y provoca una respuesta de agregación débil que es aumentada de forma marcada por la presencia de colágeno. Si el vaso sanguíneo dañado se lastima a una profundidad donde el músculo liso vascular queda expuesto, la 5HT ejerce un efecto vasoconstrictor directo que contribuye a la hemostasia, que se mejora con los autocoides liberados localmente (tromboxano A₂ [TxA₂], quininas y péptidos vasoactivos). Por el contrario, la 5HT puede interactuar con las células endoteliales para estimular la producción de NO y antagoniza su propia acción vasoconstrictora, así como la vasoconstricción producida por otros agentes liberados a nivel local.

Sistema cardiovascular

La respuesta clásica de los vasos sanguíneos a la 5HT es la contracción, particularmente en las vasculaturas asplácnicas, renales, pulmonares y cerebrales. La 5HT también induce una variedad de respuestas en el corazón que son el resultado de la activación de múltiples subtipos de receptores de 5HT, la estimulación o inhibición de la actividad nerviosa autonómica o el dominio de las respuestas reflejas a la 5HT. Por tanto, la 5HT tiene acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas en el corazón que pueden ser originadas por la estimulación simultánea de los nervios aferentes de los barorreceptores y los quimiorreceptores. La activación de los receptores 5HT₃ en las terminaciones del nervio vago provoca el reflejo de Bezold-Jarisch, causando bradicardia extrema e hipotensión. La respuesta local de los vasos sanguíneos arteriales a la 5HT también puede ser inhibidora, lo cual es el resultado de la estimulación del NO producción endotelial y la síntesis de prostaglandinas y el bloqueo de la liberación de NE de los nervios simpáticos. Por el contrario, la 5HT amplifica las acciones del constrictor local de NE, angII e histamina, que refuerzan la respuesta hemostática a la 5HT.

Tracto gastrointestinal

Las células enterocromafines de la mucosa gástrica son el sitio de la síntesis y de la mayor parte del almacenamiento de la 5HT en el cuerpo y constituyen la fuente de 5HT circulante. La motilidad del músculo liso gástrico e intestinal puede ser mejorada o inhibida a través de la señalización mediada por al menos cinco subtipos de receptores de 5HT (tabla 13-2).

El estiramiento mecánico aumenta la liberación basal de 5HT entérica, como la causada por los alimentos y por la estimulación vagal eferente. La 5HT liberada entra en la vena porta y es metabolizada por la MAO-A hepática. La 5HT que sobrevive a la oxidación hepática puede ser capturada por las plaquetas o eliminada rápidamente por el endotelio de los capilares pulmonares o inactivada. La 5HT liberada de las células enterocromafines también actúa localmente para regular la función GI. Los receptores de 5HT₃ del tracto GI y del CNS, participan en la respuesta emética, proporcionando una base para la propiedad antiemética de los antagonistas del receptor de 5HT₃. (Véase figura 50-5 y tabla 50-6). Una gran serie de antagonistas de los receptores selectivos de 5HT₃, los "setrones", que incluyen ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y palonosetrón se usan en el tratamiento de diversas alteraciones gastrointestinales.

Todos los antagonistas del receptor 5HT₃ son muy eficaces en el tratamiento de las náuseas y el alosetrón y cilansetrón se permiten en el tratamiento del síndrome de intestino irritable.

Inflamación

Actuando a través del receptor 5HT_2A, la 5HT ejerce una influencia proinflamatoria en los estados inflamatorios agudos, incluidos los modelos de inflamación de las vías respiratorias y el asma (Nau et al., 2015). Estos hallazgos preclínicos concuerdan con los informes de una mayor expresión de los receptores 5HT_2A en las células mononucleares de la sangre periférica en pacientes con antecedentes de asma en comparación con los voluntarios sanos (Ahangari et al., 2015). Esta investigación se basa en varias décadas de análisis que relaciona los niveles de 5HT plasmática con los incidentes de asma en pacientes humanos (Lechin et al., 2002). Si bien esta correlación entre el receptor 5HT_2A y la enfermedad inflamatoria humana es aún preliminar, los hallazgos son convincentes y merecen una investigación adicional acerca del papel no explorado de la 5HT y el receptor 5HT_2A en la inflamación de las vías respiratorias.

CNS

Todos los subtipos de receptores 5HT se expresan en el cerebro, donde la 5HT influye en una multitud de funciones, incluyendo sueño, cognición, percepción sensorial, actividad motora, regulación de la temperatura, nocicepción, estado de ánimo, apetito, comportamiento sexual y secreción de hormonas. Los principales cuerpos celulares de las neuronas 5HT están ubicados en los núcleos de rafe del tallo encefálico y se proyectan por todo el cerebro y la médula espinal (figura 13-3). Además de liberarse en las sinapsis discretas, la liberación de serotonina parece ocurrir también en sitios de varicosidades axonales que no forman contactos sinápticos distintos. Se cree que la 5HT liberada en las varicosidades no sinápticas se difunde a los blancos periféricos, en lugar de actuar sobre los blancos sinápticos discretos, actuando tal vez como neuromodulador, así como neurotransmisor (véase capítulo 14).

Ciclo de sueño-vigilia

El control del ciclo sueño-vigilia es uno de los primeros comportamientos en los que se identificó un papel para la 5HT. El agotamiento de la 5HT con p-clorofenilalanina, un inhibidor de la hidroxilasa de triptófano, provoca insomnio que es revertido por el precursor de la 5HT, el 5-hidroxitriptofano.

Por el contrario, el tratamiento con L-triptófano o con agonistas de 5HT no selectivos acelera el inicio del sueño y prolonga el tiempo total del mismo. Según se reporta, los antagonistas de 5HT pueden aumentar y disminuir el sueño de onda lenta, probablemente reflejando papeles de interacción u oposición para los subtipos de receptors 5HT. Un hallazgo relativamente consistente en humanos y en animales de laboratorio es el aumento del sueño de onda lenta después de la administración de un antagonista selectivo del receptor 5HT_2A/2C como la ritanserina.

Agresión e impulsividad

La serotonina desempeña un papel vital en la agresión y la impulsividad. Los estudios realizados en humanos revelan una correlación entre los niveles bajos de CSF5-HIAA y la impulsividad violenta y la agresión. Los ratones de laboratorio "knockout" génicos que carecen de receptor 5HT_1B muestran agresión extrema, lo que sugiere tanto un papel para los receptores 5HT_1B en el desarrollo de las vías neuronales de importancia en la agresión, como un papel directo en la mediación del comportamiento agresivo. Un estudio genético en humanos identificó un punto de mutación en la MAO-A, que codifica los genes, asociada con la agresividad extrema y el retardo mental (Brunner et al., 1995); esto se confirmó en ratones knockout carentes de MAO-A (Cases et al., 1995).

Apetito y obesidad

El lorcaserin es un agonista del receptor 5HT_2C aprobado para la pérdida de peso. Se piensa que la droga disminuye el consumo de alimentos y promueve la saciedad mediante la activación selectiva de los receptores 5HT_2C en las neuronas anorexigénicas de proopiomelanocortina en el núcleo arcuato del hipotálamo. Las anfetaminas halogenadas, que se conoce promueven la liberación de 5HT y bloquean su reabsorción, son herramientas experimentales valiosas; dos de ellas, la fenfluramina y la dexfenfluramina, fueron utilizadas clínicamente para reducir el apetito; el otrora popular régimen dietético a base de medicamentos, "fen-phen", combinaba la fenfluramina y la fentermina. La fenfluramina y la dexfenfluramina fueron retiradas del mercado en Estados Unidos a finales de la década de 1990 después de que se recibieran informes de enfermedades valvulares cardiacas e hipertensión pulmonar asociadas a su uso. Esta toxicidad fue el resultado de la activación del receptor 5HT_2B (Hutcheson et al., 2011).

Los agonistas del receptor 5HT de acción directa tienen estructuras químicas muy diferentes y propiedades farmacológicas diversas y se usan en la fármacoterapia de numerosos trastornos (tabla 13-3), que incluyen ansiedad, depresión, náuseas, trastornos de la motilidad gastrointestinal y la migraña. La 5HT es un mediador clave en la patogénesis de la migraña. De acuerdo con la hipótesis de la 5HT de la migraña, los agonistas del receptor 5HT son un pilar para el tratamiento de la migraña aguda. La eficacia de los fármacos antimigrañosos varía con la ausencia o presencia de aura, la duración de la cefalea, su gravedad e intensidad, y factores ambientales y genéticos aún no definidos.

Agonistas del receptor de la 5HT_1B/1D: los triptanos

Los triptanos son derivados de indol que constituyen agentes antimigrañosos efectivos y agudos. Su capacidad para disminuir las náuseas y los vómitos ocasionados por la migraña es un avance importante en el tratamiento de la enfermedad. Los compuestos disponibles incluyen almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán. El sumatriptán para la cefalea por migraña también se comercializa en una combinación de dosis fija con naproxeno. Los triptanos son eficaces en el tratamiento agudo de la migraña (con o sin aura) pero no están destinados a la profilaxis de la migraña. El tratamiento con triptanos debe comenzar tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de migraña. Las formas de dosificación oral de los triptanos son las más adecuadas para su uso, pero pueden no ser prácticas en pacientes que experimentan náuseas y vómitos asociados a la migraña.

Migraña

La migraña afecta del 10-20% de la población. Aunque la migraña es un síndrome neurológico específico, las manifestaciones varían ampliamente. Los principales tipos son migraña sin aura (migraña común); migraña con aura (migraña clásica, que incluye subclases de migraña con aura típica, migraña con aura prolongada, aura de migraña sin cefalea y migraña con aura de inicio agudo), y otros tipos más raros. El aura premonitoria puede comenzar hasta 24 h antes del inicio del dolor y a menudo se acompaña de fotofobia, hiperacusia, poliuria y diarrea, así como alteraciones del estado de ánimo y del apetito. Un ataque de migraña puede durar horas o días y ser seguido por intervalos prolongados sin dolor.

La frecuencia de los ataques de migraña varía mucho. La terapia de la cefalea por migraña se ve complicada debido a las respuestas variables entre pacientes individuales y por la falta de una comprensión firme de la fisiopatología del síndrome. La eficacia de los medicamentos antimigrañosos varía con la ausencia o presencia de aura, la duración de la cefalea, su gravedad e intensidad y posiblemente factores ambientales y genéticos indefinidos.

La patogénesis de la migraña es compleja, involucrando tanto elementos neurales como vasculares. La evidencia que sugiere que la 5HT es un mediador clave en la patogenia de la migraña incluye lo siguiente:

• Las concentraciones plasmáticas y plaquetarias de 5HT varían en las diferentes fases del ataque de migraña.

• Las concentraciones urinarias de 5HT y sus metabolitos son elevadas durante la mayoría de los ataques de migraña.

• La migraña puede ser precipitada por agentes (p. ej., reserpina y fenfluramina) que liberan 5HT desde los sitios de almacenamiento intracelular.

En correspondencia con la hipótesis de la 5HT, los agonistas del receptor 5HT se han convertido en un pilar para el tratamiento de la migraña aguda. Los tratamientos para la prevención de la migraña, como los antagonistas β-adrenérgicos y los fármacos antiepilépticos más recientes, tienen mecanismos de acción que, presumiblemente, no se relacionan con la 5HT (Mehrotra et al., 2008).

Mecanismo de acción

Los efectos farmacológicos de los triptanos parecen estar limitados a la familia de receptores 5HT₁, proporcionando evidencia de que esta subclase de receptores juega un papel importante en el alivio de los ataques agudos de migraña. Los triptanos interactúan fuertemente con los receptores 5HT_1B y 5HT_1D y tienen poca o ninguna afinidad por otros subtipos de receptores 5HT o por receptores adrenérgicos α₁ y α₂, β-adrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos muscarínicos y benzodiacepínicos. Las dosis de triptanos clínicamente efectivas se correlacionan bien con sus afinidades por los receptores 5HT_1B y 5HT_1D, lo que respalda la hipótesis de que los receptores 5HT_1B y 5HT_1D son, muy probablemente, los receptores implicados en el mecanismo de acción de los fármacos antimigrañosos agudos.

El mecanismo de la eficacia de los agonistas 5HT_1B/1D en la migraña no está resuelto. Una hipótesis sobre la migraña sugiere que eventos desconocidos conducen a la dilatación anormal de las anastomosis arteriovenosas carotideas en la cabeza y a la interrupción del flujo sanguíneo arterial carotideo, produciendo isquemia cerebral e hipoxia percibidas como dolor de migraña; la activación de los receptores 5HT_1B/1D puede causar la constricción de los vasos intracraneales, incluidas las anastomosis arteriovenosas, el cierre de las derivaciones y la restauración del flujo sanguíneo al cerebro. Una hipótesis alternativa propone que los receptores 5HT_1B y 5HT_1D sirven como autorreceptores presinápticos que bloquean la liberación de neurotransmisores o neuropéptidos proinflamatorios en las terminales nerviosas en el espacio perivascular, lo que podría explicar la eficacia de los agonistas en esos receptores en el tratamiento agudo de migraña.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Cuando se administra por vía subcutánea, el sumatriptán alcanza su concentración plasmática máxima aproximadamente en 12 min, y se dispone de un autoinyector con 6 mg de sumatriptán. Después de la administración oral de una tableta, el sumatriptán tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 15% y alcanza la concentración plasmática máxima en 1-2 h; las tabletas de desintegración oral aprovechan la absorción sub-lingual y producen efectos más rápidos; una formulación en aerosol nasal de sumatriptán tiene un inicio de acción de aproximadamente 15 min. Hay disponibilidad de una tableta combinada de sumatriptán-naproxeno. Recientemente se retiró del mercado un parche transdérmico de sumatriptán iontoforético. Los otros triptanos más novedosos (véase tabla de información sobre medicamentos) tienen una biodisponibilidad oral más alta y alcanzan valores de C_Pmáx dentro de las 1-3 h posteriores a la ingestión de una tableta. Los agentes difieren en sus afinidades por los receptores 5HT_1B y 5HT_1D, sus vidas medias y rutas metabólicas (generalmente CYP3A4 o MAO-A), y su dependencia del riñón para la excreción. Estas diferencias, detalladas en la tabla de información sobre los medicamentos al final de este capítulo, definen las posibles interacciones y precauciones de los medicamentos con la edad y la función hepática y renal reducida.

Uso clínico

Los triptanos son efectivos en el tratamiento agudo de la migraña (con o sin aura) pero no están destinados a la profilaxis de la migraña. El tratamiento con triptanos debe comenzar tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de migraña. Las formas de dosificación oral de los triptanos son las más convenientes para usar, pero pueden no ser prácticas en pacientes que experimentan náuseas y vómitos asociados con la migraña, para quienes las formulaciones inyectables y de pulverización nasal son útiles.

Aproximadamente 70% de las personas refieren un alivio significativo de la cefalea con una dosis subcutánea de 6 mg de sumatriptán, una dosis que puede repetirse una vez en un periodo de 24 horas si la primera dosis no alivia la cefalea.

La dosis oral recomendada de sumatriptán es de 25-100 mg, repetible después de dos horas hasta una dosis total de 200 mg en un periodo de 24 horas. Cuando se administra por pulverización nasal, se recomienda de 5 a 20 mg de sumatriptán, repetible después de dos horas hasta una dosis máxima de 40 mg en un periodo de 24 horas. Los otros triptanos tienen requisitos de dosificación distintos, tal como se resumen en sus prospectos aprobados por la FDA. Un metaanálisis reciente concluyó que el eletriptán es el triptano que más probabilidad tiene de producir un resultado favorable a las 2 y 24 horas después de la administración (Thorlund et al., 2014). No se ha establecido la seguridad de tratar con triptanos más de tres o cuatro episodios de cefalea durante un periodo de 30 días. No se deben utilizar triptanos simultáneamente con (o dentro de las 24 h) un derivado de ergot (descrito en la siguiente sección) u otro triptano.

Efectos adversos y contraindicaciones

En general, los triptanos sólo producen efectos secundarios menores en el tratamiento agudo de la migraña. Después de la inyección subcutánea de sumatriptán, a menudo los pacientes experimentan irritación en el lugar de la inyección (dolor leve transitorio, escozor o sensación de ardor). El efecto secundario más común del aerosol nasal de sumatriptán es un sabor amargo. Los triptanos pueden provocar parestesias; astenia y fatiga; enrojecimiento; sensaciones de presión, opresión o dolor en el pecho, el cuello y la mandíbula; somnolencia; mareo; náusea y sudoración. En caso extremo, estos agentes pueden causar el síndrome de la serotonina, una consecuencia de un exceso generalizado de 5HT en los receptores 5HT, especialmente cuando se usan en combinación con SSRI, SNRI, TCA e inhibidores de la MAO.

Eventos cardiacos raros pero graves, incluidos el vasoespasmo de la arteria coronaria, isquemia transitoria del miocardio, arritmias auriculares y ventriculares e infarto del miocardio se han asociado con la administración de agonistas de 5HT₁, predominantemente en pacientes con factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria. Los triptanos están contraindicados en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria isquémica o vasoespástica (incluido antecedentes de apoplejía o ataques isquémicos transitorios), enfermedad vascular cerebrovascular o periférica, migrañas hemipléjicas o basilares, otras enfermedades cardiovasculares importantes o enfermedades intestinales isquémicas. Debido a que los triptanos pueden causar un aumento agudo, generalmente pequeño, de la presión arterial, también están contraindicados en pacientes con hipertensión no controlada. El naratriptán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave; el rizatriptán debe usarse con precaución en estos pacientes. El eletriptán está contraindicado en la enfermedad hepática. El almotriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán están contraindicados en pacientes que han tomado inhibidor de la MAO en las últimas dos semanas. Todos los triptanos están contraindicados en pacientes con exposición previa a corto plazo a alcaloides ergóticos, otros triptanos o agonistas 5HT, SSRI y SNRI. Los triptanos se clasifican en la categoría C del embarazo (es decir, no hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas; se emplean durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica un riesgo potencial para el feto) y también deben usarse con precaución en madres lactantes; la evidencia de seguridad en el embarazo es mejor con el sumatriptán. Källén y Reis (2016) han revisado los medicamentos para el control del dolor, incluida la migraña, durante el embarazo.

Los alcaloides ergot

El ergot es el producto de un hongo (Claviceps purpurea) que crece en el centeno y otros granos. La elucidación de los componentes del ergot y sus acciones complejas constituyó un capítulo importante en la evolución de la farmacología moderna, aunque la propia complejidad de sus acciones limita sus usos terapéuticos. Los efectos farmacológicos de los alcaloides ergot son variados y complejos; en general, los efectos son el resultado de sus acciones como agonistas o antagonistas parciales en los receptores serotonérgicos, dopaminérgicos y adrenérgicos. Todos los alcaloides ergóticos se pueden considerar como derivados del compuesto tetracíclico 6-metilergolina (tabla 13-4).

Los alcaloides naturales de interés terapéutico son derivados de amida del ácido lisérgico-d. Se han preparado numerosos derivados semisintéticos de los alcaloides de ergot por hidrogenación catalítica de los alcaloides naturales (p. ej., dihidroergotamina). El derivado sintético, bromocriptina (2-bromo-α-ergocriptina), se usa para controlar la secreción de prolactina, una propiedad derivada de su efecto agonista DA. Otros productos de esta serie incluyen el LSD, un potente alucinógeno, y la metisergida, un antagonista de la serotonina. El LSD interactúa con la mayoría de los receptores 5HT del cerebro como un agonista/agonista parcial y provoca distorsiones sensoriales (especialmente visuales) y alucinaciones a dosis tan bajas como 1 μg/kg. Las hipótesis actuales del mecanismo de acción del LSD y otros alucinógenos se centran en la disrupción mediada por el receptor 5HT_2A de la activación talámica con sobrecarga sensorial de la corteza (Nichols, 2016). Es de destacar que los estudios de imágenes por tomografía de emisión de positrones revelaron que la administración del alucinógeno psilocibina (el componente activo de "shrooms") imita el patrón de activación cerebral que se observa en los pacientes esquizofrénicos que experimentan alucinaciones. Esta acción de la psilocibina se bloquea con el pretratamiento con un antagonista 5HT_2A/2C. Estos y otros estudios han sugerido que la estimulación del receptor 5HT_2A puede conducir a alucinaciones (Nichols, 2016).

Los ergot en el tratamiento de la migraña

Los múltiples efectos farmacológicos de los alcaloides del ergot han complicado la determinación de su mecanismo de acción exacto en el tratamiento agudo de la migraña. Es probable que las acciones de los alcaloides del ergot en los receptores 5HT_1B/1D medien sus efectos antimigrañosos agudos.

El uso de alcaloides ergot para la migraña debe limitarse a los pacientes con migraña frecuente y moderada, o con ataques intensos de migraña poco frecuentes. Las preparaciones de ergot deben administrarse tan pronto como sea posible después del inicio de la cefalea. La absorción gastrointestinal de los alcaloides ergóticos es errática, lo que quizás contribuya a la gran variación en la respuesta del paciente a estos fármacos. La metisergida (butanolamida del ácido 1- metil-d-lisérgico) es un derivado del ergot, pero tiene una actividad vasoconstrictora y oxitócica muy débil. Interactúa con los receptores 5HT₁, pero sus efectos terapéuticos parecen reflejar principalmente el bloqueo de los receptores 5HT_2A y 5HT_2C. La metisergida se usa para el tratamiento profiláctico de la migraña y otras cefaleas vasculares. Una complicación potencialmente grave del tratamiento prolongado es la fibrosis inflamatoria, que da lugar a diversos síndromes que incluyen la fibrosis pleuropulmonar, coronaria y del endocardio. Por lo general, la fibrosis retrocede después de la retirada del fármaco, aunque se ha reportado daño valvular cardiaco persistente.

Uso de alcaloides ergot en la hemorragia posparto

Todos los alcaloides ergóticos naturales aumentan notablemente la actividad motora del útero; sin embargo, la ergonovina y su derivado semisintético metilergonovina se han usado en la obstetricia principalmente como agentes estimulantes del útero. A medida que aumenta la dosis, las contracciones se vuelven más intensas y prolongadas, el tono de reposo aumenta dramáticamente y puede producirse una contractura sostenida. Esta característica es compatible con su uso posparto o después del aborto para controlar el sangrado y mantener la contracción uterina. La oxitocina (véase capítulo 44) es ahora el agente de mayor prevalencia para el control de la hemorragia posparto.

Agonistas parciales del receptor de la serotonina, SSRI y MSAA

Agentes ansiolíticos y antidepresivos

La buspirona, gepirona e ipsapirona son agonistas parciales selectivos en los receptores 5HT_1A. La buspirona ha resultado efectiva en el tratamiento de la ansiedad (véase capítulo 15). La buspirona imita las propiedades antiansiedad de las benzodiacepinas, pero no interactúa con los receptores GABA_A ni muestra las propiedades sedantes y anticonvulsivas de las benzodiacepinas. Los efectos de los fármacos 5HT activos en la ansiedad y los trastornos depresivos, al igual que los efectos de los SSRI, sugieren fuertemente un papel para la 5HT en la mediación neuroquímica de estos trastornos. La inhibición de la recaptación neuronal de 5HT a través del transportador 5HT prolonga el tiempo de permanencia de la 5HT en la sinapsis. Los SSRI, como la fluoxetina, potencian y prolongan la acción de la 5HT liberada por la actividad neuronal. Cuando se coadministran con L-5-hidroxitriptófano, los SSRI provocan una activación acentuada de las respuestas serotonérgicas. Sin embargo, la capacidad de potenciar la neurotransmisión serotonérgica sola no explica la eficacia antidepresiva: la inhibición de la captación ocurre inmediatamente, mientras que se requieren semanas de tratamiento para lograr la eficacia clínica. Esto ha llevado a la propuesta de que las adaptaciones homeostáticas a largo plazo en la función cerebral subyacen a los efectos terapéuticos de esta clase de antidepresivos. Los SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina) constituyen el tratamiento más utilizado para el trastorno depresivo principal (véase capítulo 15). El vilazadone es un SSRI y un agonista parcial en el receptor 5HT_1A; está aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión en los adultos.

La 5HT y la disfunción sexual

Uno de los efectos secundarios más comunes de los SSRI y los SNRI es la disfunción sexual, como la anorgasmia, la disfunción eréctil, la disminución de la libido y la anhedonia sexual. La mala función sexual es una de las razones más comunes por las que los pacientes dejan de tomar estos medicamentos. No se conoce bien el mecanismo por el cual los SSRI/SNRI causan efectos secundarios sexuales. En cambio, el fármaco serotonérgico flibanserina ha sido aprobado recientemente para tratar el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD, hypoactive sexual desire disorder) en mujeres premenopáusicas. Este trastorno también se conoce como trastorno de interés/excitación sexual femenino (FSIAD, female sexual interest/arousal disorder). La flibanserina puede aumentar el número de eventos sexuales satisfactorios en algunas mujeres, pero no en todas, que padecen este trastorno. La flibanserina es un potente agonista del receptor 5HT_1A y un antagonista moderadamente potente de la subfamilia del receptor 5HT₂; el medicamento está clasificado como MSAA. La flibanserina es también un bloqueador débil del receptor D₄DA. La administración de flibanserina puede disminuir los niveles de 5HT en la corteza mientras aumenta los niveles de DA y NE.

Se ha especulado que esta redistribución de los niveles de monoamina es el mecanismo de respuesta observada por el aumento de la función sexual.

Manipulación clínica de los niveles de 5HT: síndrome de la serotonina

La elevación excesiva de los niveles de 5HT en el cuerpo puede causar síndrome de la serotonina, una constelación de síntomas que a veces se observan en pacientes que comienzan un tratamiento antidepresivo nuevo o mayor o que combinan un SSRI con un inhibidor de la recaptación NE o un triptano (para la migraña). Los síntomas pueden incluir inquietud, confusión, escalofríos, taquicardia, diarrea, espasmos musculares/rigidez, fiebre, convulsiones, pérdida del conocimiento e incluso la muerte. El síndrome serotoninérgico y su tratamiento se analizan en el capítulo 15.

La dopamina consiste en un resto catecol unido a una etiloamina, lo que lleva a su clasificación como una catecolamina (figura 13-7). La DA es una molécula polar que no cruza fácilmente el BBB. Está estrechamente relacionada con la melanina, un pigmento que se forma por la oxidación de DA, tirosina o L-dopa. La melanina existe en la piel y la cutícula y le da a la región cerebral de la sustancia negra su color oscuro. Tanto la DA como la L-dopa se oxidan fácilmente por vías no enzimáticas para formar especies reactivas de oxígeno citotóxicas y quinonas. Las quinonas de DA y dopa forman abductos con α-sinucleína, un constituyente principal de los cuerpos de Lewy en la PD (capítulo 22).

Síntesis y metabolismo

La biosíntesis y el metabolismo de la DA se resumen en la figura 13-8. La fenilalanina y la tirosina son los precursores de la DA. En su mayor parte, los mamíferos convierten la fenilalanina dietética en tirosina mediante la hidroxilasa de fenilalanina. La disminución de los niveles de hidroxilasa de fenilalanina conduce a niveles altos de fenilalanina, produciendo una condición conocida como fenilcetonuria, que debe controlarse mediante restricciones dietéticas para evitar el deterioro intelectual. La tirosina cruza fácilmente al cerebro a través de la captación; los niveles cerebrales normales de tirosina son típicamente saturantes. La conversión de tirosina en L-dopa mediante la hidroxilasa de tirosina es el paso limitante del ritmo de la síntesis de la DA (como en la síntesis NE, véase capítulo 8). Una vez generada, la L-dopa es convertida rápidamente en DA por la AADC, la misma enzima que genera 5HT a partir de L-5-hidroxitriptófano. A diferencia de la DA, la L-dopa cruza fácilmente la BBB y se convierte en DA en el cerebro, lo que explica su utilidad en la terapia de la EP (véase capítulo 18).

El metabolismo de la DA ocurre principalmente por MAO en elementos pre y postsinápticos. La MAO actúa sobre la DA para generar un derivado de aldehído inactivo por desaminación oxidativa; el aldehído es metabolizado posteriormente por la deshidrogenasa de aldehído para formar DOPAC. DOPAC puede ser metabolizado adicionalmente por COMT para formar HVA. En humanos, HVA es el principal metabolito de la DA. DOPAC, HVA y DA se excretan en la orina, donde se miden fácilmente. Los niveles de DOPAC y HVA son indicadores confiables de la rotación de DA; las relaciones de estos metabolitos a DA en CSF sirven como representaciones precisas de la actividad dopaminérgica cerebral. Además de metabolizar la DOPAC, COMT actúa sobre DA para generar 3-metoxitiramina, que posteriormente es convertida en HVA por MAO.

Los inhibidores selectivos de MAO_B, como la selegilina y la rasagilina, pueden aumentar los niveles de DA y actualmente se usan para tratar la EP (véase capítulo 18). COMT en la periferia también metaboliza la L-dopa a 3-O-metildopa, que luego compite con L-dopa por la captación en el CNS (véase figura 18-4). En consecuencia, la L-dopa usada en el tratamiento de la EP debe administrarse conjuntamente con inhibidores periféricos de COMT, como la entacapona y tolcapona, para preservar la L-dopa y permitir una entrada suficiente en el CNS.

La figura 13-9 resume los eventos neuroquímicos subyacentes a la neurotransmisión de la DA. En las neuronas dopaminérgicas, la DA sintetizada se empaqueta en vesículas secretoras mediante VMAT2. Los medicamentos como la reserpina, que inhiben VMAT y agotan los niveles de DA, se usaron antaño para tratar la psicosis.

Este empaque permite que la DA se almacene en una cuantía fácilmente liberable y protege al transmisor de un anabolismo o catabolismo ulterior. Por el contrario, en las células adrenérgicas y noradrenérgicas, la DA no es empaquetada y, en cambio, se convierte en NE por medio de la β-hidroxilasa de DA y, en las células adrenérgicas, es metilada por EPI en células que expresan la feniletanolamina N-metiltransferasa (capítulo 8).

La DA liberada sinápticamente activa los subtipos de receptores postsinápticos, cuya expresión es específica de las células, lo que conduce a la transducción de señales a través de las vías mediadas por la proteína G, aunque en algunos casos es posible la señalización independiente de la proteína G (véase el análisis posterior). Los subtipos de receptores de DA también constituyen el blanco de muchos fármacos empleados terapéuticamente y compuestos de herramientas farmacológicas. Los subtipos específicos de receptores de la categoría D₂- también se pueden expresar en la terminal nerviosa pre sináptica, donde regulan la liberación de DA. La recaptación de DA liberada por el transportador es el mecanismo principal para la terminación de la acción de la DA y permite el reempaquetado vesicular del transmisor o el metabolismo.

El transportador de DA, DAT, se localiza en dendritas, axones y soma de neuronas DA mesencefálicas y también se observa periféricamente en el estómago, páncreas y los linfocitos. Los psicoestimulantes, como la cocaína, la anfetamina y la metanfetamina, inducen euforia e hiperactividad al aumentar la DA extracelular. La cocaína potencia la señalización DA actuando como un antagonista no transportado del DAT de la membrana plasmática. Sin embargo, las acciones de las anfetaminas son más complejas ya que éstas son sustratos competitivos tanto para los DAT como para los VMAT. Las anfetaminas entran a la célula a través del DAT, donde desplazan la DA de las reservas vesiculares, lo que provoca una acumulación de DA dentro del citoplasma neuronal. Este aumento resultante en la DA citosólica impulsa la liberación de DA mediante un mecanismo no vesicular que implica el flujo de salida a través del DAT (Sitte et al., 2015). Los estudios más recientes también respaldan la idea de que las anfetaminas tienen blancos adicionales dentro de las neuronas DA que activan las vías de señalización celular, que incluyen rutas dependientes de Gs —acopladas a aumentos en las rutas dependientes de cAMP y G_12/13— acopladas a la activación de la pequeña GTPasa, RhoA (Wheeler et al., 2015). El receptor TAAR1 asociado a aminas, un GPCR predominantemente intracelular, se activa con anfetaminas, DA y una variedad de fármacos y aminas y se ha propuesto que tiene una función mediadora en algunas de las acciones intracelulares de las anfetaminas (Miller, 2011).

El transportador de DA también puede servir como una entrada molecular para algunas neurotoxinas, incluyendo 6-OHDA y MPP⁺, el metabolito neurotóxico de MPTP. Después de la absorción en las neuronas dopaminérgicas, MPP⁺ y 6-OHDA facilitan la liberación de DA intracelular y extracelular y generan especies reactivas de oxígeno como los radicales de superóxido (O₂^–) que causan la muerte neuronal. Esta degeneración dopaminérgica selectiva imita la enfermedad de Parkinson y sirve como modelo animal para este trastorno.

Receptores de dopamina

Las primeras investigaciones encontraron que la DA aumenta los niveles de cAMP en el cerebro y la retina, presumiblemente al activar una enzima AC sensible a la DA. Estudios posteriores revelaron la existencia de receptores de DA no relacionados con la activación de CA, lo que sugiere múltiples subtipos de receptores de DA. Éstos se categorizaron inicialmente como receptores D₁ y D₂ y se pudieron distinguir sobre la base de las propiedades farmacológicas y la función fisiológica (Kebabian et al., 1979). Los estudios de biología molecular han identificado no sólo genes que codifican los subtipos de receptores D₁ y D₂ definidos bioquímicamente sino también genes para receptores de DA adicionales. Ahora reconocemos que hay cinco receptores distintos de DA en los mamíferos que están organizados en dos subfamilias similares a D₁ y D₂. La subfamilia similar a D₁ consiste en los receptores D₁ y D₅; los subtipos D₂, D₃ y D₄ comprenden la subfamilia similar a D₂. Los receptores en la subfamilia similar a D₁ (D₁ y D₅) se unen a las proteínas G_s o G_olf para activar la CA y aumentar los niveles de cAMP; los receptores similares a D₂ (D₂, D₃ y D₄) se unen a las proteínas G_i o G_o, que inhiben la CA y disminuyen la producción cíclica de cAMP. La activación de proteínas G_i/o también puede modular directamente la actividad de ciertos canales de K⁺ y Ca²⁺ (figura 13-10).

También se ha postulado la señalización de los receptores D₂ a través de las vías mediadas por β-arrestina (véase el análisis siguiente).

Los agentes farmacológicos dirigidos a los receptores DA se usan en el tratamiento de numerosos trastornos neuropsiquiátricos, incluidos la PD, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la enfermedad de Huntington, el ADHD y el síndrome de Tourette. Al igual que muchos GPCR, los receptores DA pueden formar homo y heterooligómeros y también se oligomerizan con otros GPCR, así como con los canales de iones regulados por ligandos (Fuxe et al., 2015). En la mayoría de los casos, la importancia fisiológica de la oligomerización del receptor no se conoce con claridad. Para revisiones exhaustivas recientes sobre la señalización del receptor DA, véanse los trabajos de Beaulieu y Gainetdinov (2011) y Beaulieu et al., (2015).

El receptor D₁

• De todos los receptores DA, el receptor D₁ es el más expresado; los niveles más altos de proteína receptora D₁ se encuentran dentro del CNS, pero también se observan en el riñón, la retina y el sistema cardiovascular.

• El neostriatum expresa los niveles más altos del receptor D₁ en el CNS, pero no expresa ningún Gα detectable. En esta región, el receptor D₁ parece acoplarse al G_olf para aumentar los niveles de cAMP y sus efectores descendentes.

• El gen para el receptor D₁ humano carece de intrones.

• Además de activar las proteínas G, el receptor D₁ puede formar heterooligómeros con los receptores ionotrópicos de glutamato de NMDA (capítulo 14) para modular la señalización glutamatérgica.

El receptor D₂

• El receptor D₂ es el segundo receptor DA más expresado y consiste en isoformas cortas (D_2S) y largas (D_2L) que surgen del empalme del mensajero alternativo del ARN. La isoforma D_2S tiene ausencia de 29 aminoácidos en el tercer anillo intracelular, los que están presentes en la variante D_2L.

• Los receptores D_2S y D_2L son farmacológicamente idénticos; ambos se acoplan con G_i o G_o para disminuir la producción de cAMP. El receptor D_2L tiene mayor prevalencia y está postulado para funcionar post- sinápticamente. En cambio, la isoforma D_2S funciona como un autorreceptor presináptico putativo que regula la síntesis y la liberación de DA.

• Los receptores D₂ pueden señalizar a través de las subunidades G_βγ para regular numerosas funciones, incluyendo los canales K⁺ de rectificación interior y los canales Ca²⁺ tipo N y los canales Ca²⁺ de tipo L.

• El receptor D₂ puede señalizar mediante el reclutamiento de la proteína de andamiaje, β-arrestina, uniéndose a la señalización descendente a través de las cinasas proteínicas PKB y GSK-3 (Beaulieu y Gainetdinov, 2011; Beaulieu et al., 2015).

El receptor D₃

• El receptor D₃ es menos abundante que el receptor D₂ y se expresa principalmente en las regiones límbicas del cerebro. Los niveles más altos del receptor D₃ se observan en los islotes de Calleja, núcleo accumbens, porción compacta de la sustancia negra y el área ventral tegumental.

• El receptor D₃ señaliza a través de las proteínas G_i/o sensibles a la toxina pertussis, aunque no tan eficazmente como el receptor D₂.

• La estructura terciaria del receptor D3 ha sido determinada por cristalografía de rayos X (Chien et al., 2010).

El receptor D₄

• El receptor D₄ se expresa en la retina, el hipotálamo, el PFC, la amígdala y el hipocampo.

• El receptor D₄ es altamente polimórfico y contiene secuencias de codificación VNTR dentro del tercer anillo intracelular. En los humanos, la variante de cuatro repeticiones es la más común. Se ha sugerido la asociación entre una variante VNTR de siete repeticiones del receptor D₄ y el ADHD.

• El receptor D₄ se une a G_1/o para inhibir la actividad de CA y deprimir los niveles de cAMP intracelular.

El receptor D₅

• El receptor D₅ se expresa con mayor fuerza en el hipocampo, pero también se encuentra en la sustancia negra, el hipotálamo, el cuerpo estriado, la corteza cerebral, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio.

• El gen del receptor D₅, al igual que el gen del receptor D₁, carece de intrones.

• El receptor D₅ activa la G_s y G_olf para aumentar la producción de cAMP y también puede modular las corrientes de Na⁺ y las corrientes de Ca²⁺ tipo N, P y L a través de vías dependientes de PKA. El receptor D₅ también puede interactuar directamente con los receptores GABA_A para disminuir el flujo de Cl.

El transportador de dopamina

• El DAT (SLC6A3) despeja la DA extracelular liberada durante la neurotransmisión y es un blanco principal para las drogas psicoestimulantes tanto terapéuticas como adictivas.

• Al igual que SERT, el DAT es miembro de la familia del simporter sódico neurotransmisor (NSS, neurotransmitter sodium symporter) (véase Transportadores y farmacodinámica: acción farmacológica en el cerebro, en el capítulo 5), que acopla el transporte neurotransmisor a través de la membrana plasmática al movimiento de iones Na⁺ en la célula.

• El DAT tiene 12 dominios que abarcan la membrana; mediante rayos X de alta resolución se ha determinado una estructura reciente de un DAT de Drosophila (Penmatsa et al., 2015).

• La proteína del DAT se expresa abundantemente en las vías mesostriatal, mesolímbica y mesocortical de la DA, donde se puede observar en cuerpos celulares, dendritas y axones de las neuronas de DA (Ciliax et al., 1999).

  Sin embargo, el DAT no se detecta fácilmente dentro de las sinapsis, lo que sugiere que, en lugar de regular las concentraciones de neurotransmisores sinápticos, está preparado para regular el derrame y la difusión de DA lejos de los sitios de liberación.

• El DAT es el blanco terapéutico del metilfenidato y la anfetamina, los dos principales fármacos utilizados para tratar los trastornos del déficit de atención. El inhibidor de DAT, bupropión, se usa para tratar la depresión y para ayudar a dejar de fumar.

Corazón y vasculatura

A bajas concentraciones, la DA circulante estimula principalmente los receptores vasculares D₁ (véase el análisis siguiente), causando vasodilatación y reduciendo la carga cardiaca. El resultado neto es una disminución en la presión arterial y un aumento en la contractilidad cardiaca. A medida que aumentan las concentraciones circulantes de DA, ésta puede activar los receptores β adrenérgicos para aumentar aún más la contractilidad cardiaca. A concentraciones muy altas, la DA circulante activa los receptores α-adrenérgicos en la vasculatura, causando así vasoconstricción; por tanto, las altas concentraciones de DA aumentan la presión arterial. Clínicamente, la administración de DA se usa para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva grave, la sepsis o el choque cardiogénico. Sólo se administra por vía intravenosa y no se considera un tratamiento a largo plazo.

Riñón

La dopamina es un transmisor paracrino/autocrino en el riñón y se une a los receptores de las subfamilias D₁ y D₂. La DA renal sirve principalmente para aumentar la natriuresis, aunque también puede incrementar el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. En condiciones de sodio basal, la DA regula la excreción de Na⁺ inhibiendo la actividad de varios transportadores de Na⁺, incluyendo el intercambiador apical Na⁺ -H⁺ y la –ATPasa basolateral de Na⁺, K⁺. La activación de los receptores D1 aumenta la secreción de renina, mientras que la DA, que actúa sobre los receptores D3, reduce la secreción de renina. Las anormalidades en el sistema DA y sus receptores han sido implicadas en la hipertensión humana.

Glándula hipofisaria

La dopamina es el principal regulador de la secreción de prolactina en la glándula hipofisaria. La DA liberada del hipotálamo hacia el suministro hipofisario de sangre portal actúa sobre los receptores lactótrofos D₂ para disminuir la secreción de prolactina (capítulo 42). Los agonistas de la DA basados en ergot, bromocriptina y cabergolina, se usan en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Ambos tienen una alta afinidad por los receptores D₂, con una menor afinidad por los receptores D₁, 5HT y adrenérgicos; los dos activan los receptores D₂ en la hipófisis para reducir la secreción de prolactina. El riesgo de cardiopatía valvular en la terapia con ergot no está asociado con las dosis más bajas usadas en el tratamiento de la hiperprolactinemia. El uso de bromocriptina y cabergolina en el tratamiento de la hiperprolactinemia se describe en el capítulo 42.

Liberación de catecolamina

Ambos receptores D₁ y D₂ modulan la liberación de NE y EPI. El receptor D₂ proporciona inhibición tónica de la liberación de EPI de las células cromafines de la médula suprarrenal y de la liberación de NE de las terminaciones nerviosas simpáticas. Por el contrario, la activación del receptor D₁ promueve la liberación de catecolamina de la médula suprarrenal.

CNS

Hay tres grupos principales de proyecciones de DA en el cerebro (figura 13-11): mesocorticomesolímbico (que se origina en el área tegmental ventral), nigroestriatal (que se origina en la porción compacta de la sustancia negra) y tuberoinfundibular (que se origina en el hipotálamo). Los procesos fisiológicos bajo control dopaminérgico incluyen recompensa, emoción, cognición, memoria y actividad motriz. La desregulación del sistema dopaminérgico es vital en una serie de enfermedades, que incluyen PD, síndrome de Tourette, depresión bipolar, esquizofrenia, ADHD y adicción/abuso de sustancias.

La vía mesolímbica está asociada con la recompensa y, en menor medida, con las conductas aprendidas. La disfunción en esta vía está asociada con la adicción, la esquizofrenia y las psicosis (incluida la depresión bipolar) y los déficits de aprendizaje. Las proyecciones mesocorticales son importantes para las funciones cognitivas de "orden superior", incluidos la motivación, la recompensa, la emoción y el control de los impulsos; también están implicadas en las psicosis, incluyendo esquizofrenia y en la ADHD. La vía nigroestriada es una reguladora clave del movimiento (véase capítulo 18). Las deficiencias en esta vía se observan en la enfermedad de Parkinson y causan los efectos secundarios, relacionados con el movimiento, debidos a la terapia dopaminérgica, incluida la discinesia tardía. Como se señaló anteriormente, la DA liberada en la vía tuberoinfundibular es transportada por el suministro de sangre hipofisaria a la hipófisis, donde regula la secreción de prolactina.

Las neuronas dopaminérgicas están muy influidas por el glutamato excitador y la entrada inhibitoria de GABA. En general, las entradas de glutamato permiten una activación similar a una ráfaga de neuronas dopaminérgicas, dando como resultado altas concentraciones de DA sináptica. La inhibición de las neuronas de DA por GABA causa un nivel tónico y basal de liberación de DA en la sinapsis. La liberación de DA también modula las neuronas GABA y de glutamato, proporcionando así un nivel adicional de interacción entre la DA y otros neurotransmisores.

Control motor y enfermedad de Parkinson

A principios de la década de 1980, varios jóvenes en California desarrollaron parkinsonismo de inicio rápido. Todos los afectados habían sido inyectados con un análogo sintético de meperidina contaminado con MPTP. La MPTP es metabolizada por MAO-B y convertida en neurotoxina MPP⁺. Debido a la alta especificidad de MPP⁺ para el transportador DA, la muerte neuronal se limita en gran medida a la sustancia negra y el área tegmental ventral, lo que resulta en un fenotipo notablemente similar a PD. La 6-OHDA es similar a MPTP tanto en el mecanismo de acción como en la utilidad en modelos animales. La administración de MPTP o 6-OHDA a animales provoca temblores, rigidez y la disminución de la actividad locomotora. Al igual que con la PD, estos déficits motores se alivian con terapia de L-dopa o agonistas dopaminérgicos.

Se sabe que otros agentes farmacológicos que actúan sobre el DAT potencian la actividad locomotora a través de acciones dopaminérgicas, incluidas la cocaína y la anfetamina. La acumulación de DA extracelular aumenta la estimulación de los receptores DA y resulta en una mayor actividad locomotora. Los ratones que carecen de DAT son hiperactivos y no muestran un aumento de la locomoción en respuesta al tratamiento con cocaína o anfetaminas.

Recompensa: implicaciones para la adicción

En general, las drogas de abuso aumentan los niveles de DA en el núcleo accumbens, un área crítica para las conductas recompensadas. Este papel para DA mesolímbica en la adicción ha llevado a la realización de numerosos estudios sobre drogas abusadas en ratones "knockout" receptores de DA en los que los genes que expresan receptores específicos han sido perturbados. Los estudios de ratones de laboratorio de receptor D₁ mostraron una reducción en las propiedades gratificantes del etanol, lo que sugiere que las propiedades de recompensa y refuerzo del etanol dependen, al menos en parte, del receptor D₁. Los ratones de laboratorio de receptor D₂ también muestran reducción en la preferencia por el consumo de etanol. La morfina carece de propiedades gratificantes para los ratones de laboratorio de receptor D₂ cuando se miden por paradigmas condicionados de preferencia de lugar o autoadministración. Sin embargo, los ratones que carecen del receptor D₂ presentan una autoadministración mejorada de altas dosis de cocaína. Estos datos sugieren un rol complejo y específico del fármaco para el receptor D₂ en la recompensa y reforzamiento de los comportamientos. El receptor D₃, altamente expresado en el sistema límbico, también ha sido implicado en las propiedades gratificantes de varias drogas de abuso. Sin embargo, los ratones de laboratorio de receptor D₃ muestran preferencia de lugar asociada a fármacos similares a los ratones de tipo salvaje después de la administración de anfetamina o morfina. Los ligandos desarrollados recientemente con preferencia por el receptor D₃ implican un papel para el receptor D₃ en la motivación por la búsqueda de fármacos y en la recaída del fármaco, más que en los efectos reforzantes directos de los medicamentos (Heidbreder y Newman, 2010).

Cognición y memoria

El trabajo seminal de Goldman-Rakic, Arnsten y sus colegas (Vijayragahavan et al., 2007) mostró que es necesario un nivel óptimo de actividad del receptor D₁ en el PFC para alcanzar un rendimiento óptimo en las tareas de aprendizaje y la memoria. En ocasiones muy poca y en otras demasiada estimulación del receptor D₁ afecta la función de PFC en ratas, monos y humanos. Por tanto, las dosis bajas de los antagonistas de D₁ mejoran la memoria de trabajo y la atención, mientras que los altos niveles de liberación de DA, como los observados durante el estrés, afectan la función de PFC. Estas observaciones han llevado a la hipótesis de la "U invertida" de la relación entre la estimulación del receptor D₁ y el funcionamiento fisiológico normal del PFC (véase figura 4-2A). Curiosamente, se ha sugerido que los niveles subóptimos de estimulación del receptor D₁ subyacen los déficits de aprendizaje asociados a la edad y contribuyen a la disminución de la cognición observada en diversos estados fisiopatológicos, especialmente la esquizofrenia. Como era de esperar, el receptor D₁ proporciona un blanco farmacológico atractivo para el tratamiento de numerosos trastornos neuropsiquiátricos.

Agonistas del receptor de dopamina

Los agonistas del receptor de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de la PD, el RLS y la hiperprolactinemia. Una de las principales limitaciones para el uso terapéutico de los agonistas dopaminérgicos es la falta de selectividad del subtipo de receptor.

Los avances recientes en las relaciones estructura-receptor-función del ligando han permitido el desarrollo de fármacos que pueden diferenciar las subfamilias de receptores similares a D₁ y similares a D₂ y, en algunos casos, muestran una preferencia por subtipos de receptores individuales. Muchos de estos compuestos ya han demostrado ser herramientas experimentales útiles (tabla 13-5), y esta sigue siendo un área activa de investigación.

Enfermedad de Parkinson

La dopamina no cruza la BBB; por tanto, la principal farmacoterapia para la PD consiste en administrar el precursor de la DA, la L-dopa, que cruza la BBB y se convierte en DA en el cerebro. Comúnmente, la L-dopa se formula con un inhibidor de descarboxilasa para evitar su conversión periférica en DA, lo que puede dar lugar a efectos secundarios adversos. Si bien la respuesta a la L-dopa por parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson suele ser bastante favorable, el tratamiento a largo plazo puede provocar una pérdida de eficacia y la aparición de síndromes discinéticos denominados discinesias inducidas por L-dopa. Estas limitaciones a los efectos terapéuticos de la L-dopa han generado interés en desarrollar terapias alternativas para la PD, con la intención de retrasar el uso de L-dopa o aliviar sus efectos secundarios. Los agonistas del receptor DA pueden usarse junto con dosis más bajas de L-dopa en un enfoque de terapia combinada o como monoterapia. Se han usado dos clases generales de agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la PD: los ergot y los no ergot. El uso detallado de estos medicamentos en el tratamiento de la PD se describe en el capítulo 18.

Los derivados de ergot (véase tabla 13-4) actúan sobre varios sistemas de neurotransmisores diferentes, incluyendo los receptores DA, 5HT y adrenérgicos. La bromocriptina y la pergolida se han utilizado para el tratamiento de la PD; sin embargo, su uso está asociado con el riesgo de complicaciones cardiacas graves, específicamente la promoción de la enfermedad cardiaca valvular debida a la estimulación del receptor de serotonina 5HT_2B (Hutcheson et al., 2011). La bromocriptina es un potente agonista del receptor D₂ y un débil antagonista de D₁. La pergolida es un agonista parcial de los receptores D₁ y un fuerte agonista de la familia D₂ con alta afinidad para los subtipos de receptores D₂ y D₃. Por lo general se reporta que los derivados del ergot causan efectos secundarios desagradables, como náuseas, mareos y alucinaciones.

La pergolida se eliminó del mercado estadounidense como terapia para la PD luego de que se asociara con un mayor riesgo de cardiopatía valvular. La bromocriptina permanece en el mercado principalmente para el tratamiento de la hiperprolactinemia o adenomas secretores de prolactina, donde se pueden emplear dosis más bajas (selectivas para D₂) para evitar complicaciones cardiacas.

Varios alcaloides no ergóticos también son empleados en el tratamiento de la PD. La apomorfina es un agonista del receptor pan-DA utilizado más comúnmente en el tratamiento agudo de los periodos "inactivos" repentinos (bradicinesia, congelación) que pueden ocurrir después del tratamiento a largo plazo con L-dopa. El pramipexol y el ropinirol, utilizados ampliamente en el tratamiento de la PD, son agonistas en todos los receptores tipo D₂, pero tienen mayor afinidad por el subtipo de receptor D₃. Sin embargo, estos agentes son menos efectivos que la L-dopa en las primeras etapas del tratamiento de la PD, y ambos están asociados con el desarrollo de trastornos del control de los impulsos, como el juego compulsivo o la hipersexualidad; notablemente, se observan menos discinesias inducidas por fármacos.

En la actualidad, se desconocen los mecanismos subyacentes de los trastornos de control de los impulsos. La rotigotina es un agonista de la DA con preferencia por la subfamilia D₂ y se ofrece en un parche transdérmico aprobado para el tratamiento de la PD.

Hiperprolactinemia

A pesar de las contraindicaciones para la PD, los agonistas de DA basados en ergot se siguen utilizando en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Al igual que la bromocriptina, la ergolina es un fuerte agonista en los receptores D₂ y tiene una menor afinidad por los receptores D₁, 5HT y α-adrenérgicos. La utilidad terapéutica de la bromocriptina y la cabergolina en la hiperprolactinemia se deriva de sus propiedades como agonistas del receptor DA: activan los receptores D₂ en la hipófisis para reducir la secreción de prolactina. El riesgo de enfermedad cardiaca valvular derivado del tratamiento con ergot se asocia con dosis más altas del medicamento (necesario para el tratamiento de la PD), pero no con las dosis más bajas usadas en el tratamiento de la hiperprolactinemia. El uso de bromocriptina y cabergolina en el tratamiento de la hiperprolactinemia se describe en el capítulo 42.

Síndrome de la pierna inquieta

El síndrome de piernas inquietas es un déficit neurológico caracterizado por sensaciones anormales en las piernas que se alivian con el movimiento. En pacientes con RLS se observa disminución de la expresión del receptor DA e hipofunción dopaminérgica leve. La rotigotina, el ropinirol y el pramipexole están aprobados por la FDA como farmacoterapia para PD y RLS.

Antagonistas del receptor de dopamina

Del mismo modo que la neurotransmisión realzada de DA puede ser clínicamente importante, la señalización dopaminérgica inhibidora puede resultar útil en ciertos estados de enfermedad. Al igual que con los agonistas del receptor DA, la falta de antagonistas específicos para los subtipos ha limitado la utilidad terapéutica de este grupo de ligandos. Los avances recientes en la elucidación de las estructuras de GPCR y el modelado de la unión de ligandos han dado lugar a progresos en el diseño de fármacos, y los antagonistas de subtipos selectivos están comenzando a emerger como herramientas experimentales (tabla 13-5). Algunos antagonistas selectivos del subtipo de receptor se encuentran en etapas tempranas de ensayos preclínicos para probar su utilidad terapéutica.

Esquizofrenia

Los antagonistas del receptor de la dopamina de la subfamilia tipo D₂ son un pilar en la farmacoterapia de la esquizofrenia. Si bien muchos sistemas neurotransmisores probablemente contribuyan a la patología compleja de la esquizofrenia (capítulo 16), la modulación de la señalización de DA se considera la base del tratamiento. La hipótesis de la DA de la esquizofrenia tiene su origen en las características de los fármacos utilizados para tratar este trastorno: todos los compuestos antipsicóticos empleados clínicamente tienen una alta afinidad por los receptores DA, en especial con el subtipo del receptor D₂. Además, los psicoestimulantes que aumentan los niveles de DA extracelular pueden inducir o empeorar los síntomas psicóticos en pacientes esquizofrénicos. El advenimiento de las técnicas de neuroimagen para la visualización de DA en las regiones del cerebro humano ha llevado a nuevos conocimientos sobre el papel de los sistemas DA específicos. La hiperfunción de DA en las regiones subcorticales, especialmente el estriado, se ha asociado con los síntomas positivos de la esquizofrenia, que responden bien al tratamiento antipsicótico. Por el contrario, el PFC de pacientes esquizofrénicos exhibe hipofunción dopaminérgica, que se ha asociado con los síntomas negativos/cognitivos más refractarios al tratamiento. Los fármacos que se utilizan actualmente para tratar la esquizofrenia se clasifican como antipsicóticos típicos (también denominados de primera generación) o atípicos (de segunda generación). Esta nomenclatura se debe a los pocos efectos secundarios EPS, o similares al parkinsonismo, observados con los antipsicóticos atípicos.

Antipsicóticos típicos

El primer fármaco antipsicótico utilizado para tratar la esquizofrenia fue la clorpromazina. Sus propiedades antipsicóticas se atribuyeron a su antagonismo de los receptores DA, especialmente el receptor D₂. Se desarrollaron más ligandos selectivos de D₂ (p. ej., haloperidol) para mejorar las propiedades antipsicóticas (véase capítulo 16). En particular, los fármacos que son completamente selectivos para el subtipo de receptor D₂, sin solapamiento con la afinidad por los subtipos de receptores D₃ o D₄, no están disponibles en la actualidad.

Si bien todos los antipsicóticos típicos mejoran notablemente los síntomas positivos (alucinaciones, etc.), no son muy beneficiosos en el tratamiento de los síntomas negativos o cognitivos de esta enfermedad.

Antipsicóticos atípicos

Esta clase de fármacos antipsicóticos se originó con la clozapina y se distingue por EPS más bajas que los antipsicóticos típicos. Los agentes atípicos también son menos propensos a estimular la producción de prolactina. La ausencia de efectos secundarios extrapiramidales se ha atribuido en parte a una afinidad mucho menor por el receptor D₂ en comparación con los antipsicóticos típicos. La mayoría de los antipsicóticos atípicos también son antagonistas de alta afinidad o agonistas inversos en el receptor 5HT_2A. Si bien la función precisa del bloqueo de los receptores 5HT_2A en los efectos atípicos de los antipsicóticos aún no queda clara, el bloqueo doble del receptor DA-5HT ha contribuido al desarrollo de antipsicóticos durante varias décadas (véase capítulo 16).

Agonistas parciales del receptor tipo D₂

El aripiprazol tiene aún menos efectos secundarios que los antipsicóticos atípicos anteriores. El aripiprazol difiere del perfil atípico tradicional de varias maneras: en primer lugar, tiene una mayor afinidad por los receptores D₂ que por los receptores 5HT_2A; en segundo lugar, es un agonista parcial en los receptores D₂. Como agonista parcial, el aripiprazol puede disminuir la hiperfunción de DA subcortical (estriatal) compitiendo con la DA por la unión al receptor, mientras que simultáneamente realza la neurotransmisión dopaminérgica en el PFC actuando como agonista. El mecanismo dual que ofrece un agonista parcial puede tratar los síntomas tanto positivos como negativos asociados con la esquizofrenia. El aripiprazol también exhibe selectividad funcional en el receptor D₂ en tanto que exhibe mayor eficacia para la señalización mediada por β-arrestina que para la señalización mediada por proteína G. Todavía no está claro cómo esta propiedad puede contribuir a los efectos únicos del aripiprazol.

Recientemente, se ha aprobado un derivado del aripiprazol, el brexpiprazol, para el tratamiento de la esquizofrenia y como tratamiento adyuvante de la depresión. Las propiedades farmacológicas del brexpiprazol son similares a las del aripiprazol excepto que el brexpiprazol tiene una eficacia agonista de receptor D₂ más baja y altos efectos agonistas parciales en el receptor 5HT_1A; quizá en esta última propiedad subyace su eficacia en el tratamiento de la depresión.

Otro agonista parcial del receptor D₂, la cariprazina, ha sido aprobado recientemente para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Curiosamente, la cariprazina también es un agonista parcial en el receptor D₃ y en realidad exhibe mayor afinidad por el D₃ frente al receptor D₂. En algunos estudios, la cariprazina ha demostrado tener efectos procognitivos, sugiriendo que puede ser útil para tratar los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia.

Antagonistas del receptor D₃ y drogadicción

Aunque queda mucho trabajo para determinar su utilidad clínica, los antagonistas selectivos de D₃ son prometedores en el tratamiento de la adicción (Heidbreder y Newman, 2010; Newman et al., 2012). Este interés proviene de la alta expresión del receptor D₃ en el sistema límbico, el centro de recompensa del cerebro, y de estudios en animales de antagonistas altamente selectivos de D₃ que sugieren un papel para el receptor D₃ en la motivación del abuso de drogas y en el potencial de recaída por drogas.

Agradecimientos

Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer contribuyeron a este capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.