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Los agonistas del receptor 5HT de acción directa tienen estructuras químicas muy diferentes y propiedades farmacológicas diversas y se usan en la fármacoterapia de numerosos trastornos (tabla 13-3), que incluyen ansiedad, depresión, náuseas, trastornos de la motilidad gastrointestinal y la migraña. La 5HT es un mediador clave en la patogénesis de la migraña. De acuerdo con la hipótesis de la 5HT de la migraña, los agonistas del receptor 5HT son un pilar para el tratamiento de la migraña aguda. La eficacia de los fármacos antimigrañosos varía con la ausencia o presencia de aura, la duración de la cefalea, su gravedad e intensidad, y factores ambientales y genéticos aún no definidos.
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Agonistas del receptor de la 5HT1B/1D: los triptanos
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Los triptanos son derivados de indol que constituyen agentes antimigrañosos efectivos y agudos. Su capacidad para disminuir las náuseas y los vómitos ocasionados por la migraña es un avance importante en el tratamiento de la enfermedad. Los compuestos disponibles incluyen almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán. El sumatriptán para la cefalea por migraña también se comercializa en una combinación de dosis fija con naproxeno. Los triptanos son eficaces en el tratamiento agudo de la migraña (con o sin aura) pero no están destinados a la profilaxis de la migraña. El tratamiento con triptanos debe comenzar tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de migraña. Las formas de dosificación oral de los triptanos son las más adecuadas para su uso, pero pueden no ser prácticas en pacientes que experimentan náuseas y vómitos asociados a la migraña.
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La migraña afecta del 10-20% de la población. Aunque la migraña es un síndrome neurológico específico, las manifestaciones varían ampliamente. Los principales tipos son migraña sin aura (migraña común); migraña con aura (migraña clásica, que incluye subclases de migraña con aura típica, migraña con aura prolongada, aura de migraña sin cefalea y migraña con aura de inicio agudo), y otros tipos más raros. El aura premonitoria puede comenzar hasta 24 h antes del inicio del dolor y a menudo se acompaña de fotofobia, hiperacusia, poliuria y diarrea, así como alteraciones del estado de ánimo y del apetito. Un ataque de migraña puede durar horas o días y ser seguido por intervalos prolongados sin dolor.
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La frecuencia de los ataques de migraña varía mucho. La terapia de la cefalea por migraña se ve complicada debido a las respuestas variables entre pacientes individuales y por la falta de una comprensión firme de la fisiopatología del síndrome. La eficacia de los medicamentos antimigrañosos varía con la ausencia o presencia de aura, la duración de la cefalea, su gravedad e intensidad y posiblemente factores ambientales y genéticos indefinidos.
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La patogénesis de la migraña es compleja, involucrando tanto elementos neurales como vasculares. La evidencia que sugiere que la 5HT es un mediador clave en la patogenia de la migraña incluye lo siguiente:
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Las concentraciones plasmáticas y plaquetarias de 5HT varían en las diferentes fases del ataque de migraña.
Las concentraciones urinarias de 5HT y sus metabolitos son elevadas durante la mayoría de los ataques de migraña.
La migraña puede ser precipitada por agentes (p. ej., reserpina y fenfluramina) que liberan 5HT desde los sitios de almacenamiento intracelular.
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En correspondencia con la hipótesis de la 5HT, los agonistas del receptor 5HT se han convertido en un pilar para el tratamiento de la migraña aguda. Los tratamientos para la prevención de la migraña, como los antagonistas β-adrenérgicos y los fármacos antiepilépticos más recientes, tienen mecanismos de acción que, presumiblemente, no se relacionan con la 5HT (Mehrotra et al., 2008).
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Los efectos farmacológicos de los triptanos parecen estar limitados a la familia de receptores 5HT1, proporcionando evidencia de que esta subclase de receptores juega un papel importante en el alivio de los ataques agudos de migraña. Los triptanos interactúan fuertemente con los receptores 5HT1B y 5HT1D y tienen poca o ninguna afinidad por otros subtipos de receptores 5HT o por receptores adrenérgicos α1 y α2, β-adrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos muscarínicos y benzodiacepínicos. Las dosis de triptanos clínicamente efectivas se correlacionan bien con sus afinidades por los receptores 5HT1B y 5HT1D, lo que respalda la hipótesis de que los receptores 5HT1B y 5HT1D son, muy probablemente, los receptores implicados en el mecanismo de acción de los fármacos antimigrañosos agudos.
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El mecanismo de la eficacia de los agonistas 5HT1B/1D en la migraña no está resuelto. Una hipótesis sobre la migraña sugiere que eventos desconocidos conducen a la dilatación anormal de las anastomosis arteriovenosas carotideas en la cabeza y a la interrupción del flujo sanguíneo arterial carotideo, produciendo isquemia cerebral e hipoxia percibidas como dolor de migraña; la activación de los receptores 5HT1B/1D puede causar la constricción de los vasos intracraneales, incluidas las anastomosis arteriovenosas, el cierre de las derivaciones y la restauración del flujo sanguíneo al cerebro. Una hipótesis alternativa propone que los receptores 5HT1B y 5HT1D sirven como autorreceptores presinápticos que bloquean la liberación de neurotransmisores o neuropéptidos proinflamatorios en las terminales nerviosas en el espacio perivascular, lo que podría explicar la eficacia de los agonistas en esos receptores en el tratamiento agudo de migraña.
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ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
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Cuando se administra por vía subcutánea, el sumatriptán alcanza su concentración plasmática máxima aproximadamente en 12 min, y se dispone de un autoinyector con 6 mg de sumatriptán. Después de la administración oral de una tableta, el sumatriptán tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 15% y alcanza la concentración plasmática máxima en 1-2 h; las tabletas de desintegración oral aprovechan la absorción sub-lingual y producen efectos más rápidos; una formulación en aerosol nasal de sumatriptán tiene un inicio de acción de aproximadamente 15 min. Hay disponibilidad de una tableta combinada de sumatriptán-naproxeno. Recientemente se retiró del mercado un parche transdérmico de sumatriptán iontoforético. Los otros triptanos más novedosos (véase tabla de información sobre medicamentos) tienen una biodisponibilidad oral más alta y alcanzan valores de CPmáx dentro de las 1-3 h posteriores a la ingestión de una tableta. Los agentes difieren en sus afinidades por los receptores 5HT1B y 5HT1D, sus vidas medias y rutas metabólicas (generalmente CYP3A4 o MAO-A), y su dependencia del riñón para la excreción. Estas diferencias, detalladas en la tabla de información sobre los medicamentos al final de este capítulo, definen las posibles interacciones y precauciones de los medicamentos con la edad y la función hepática y renal reducida.
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Los triptanos son efectivos en el tratamiento agudo de la migraña (con o sin aura) pero no están destinados a la profilaxis de la migraña. El tratamiento con triptanos debe comenzar tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de migraña. Las formas de dosificación oral de los triptanos son las más convenientes para usar, pero pueden no ser prácticas en pacientes que experimentan náuseas y vómitos asociados con la migraña, para quienes las formulaciones inyectables y de pulverización nasal son útiles.
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Aproximadamente 70% de las personas refieren un alivio significativo de la cefalea con una dosis subcutánea de 6 mg de sumatriptán, una dosis que puede repetirse una vez en un periodo de 24 horas si la primera dosis no alivia la cefalea.
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La dosis oral recomendada de sumatriptán es de 25-100 mg, repetible después de dos horas hasta una dosis total de 200 mg en un periodo de 24 horas. Cuando se administra por pulverización nasal, se recomienda de 5 a 20 mg de sumatriptán, repetible después de dos horas hasta una dosis máxima de 40 mg en un periodo de 24 horas. Los otros triptanos tienen requisitos de dosificación distintos, tal como se resumen en sus prospectos aprobados por la FDA. Un metaanálisis reciente concluyó que el eletriptán es el triptano que más probabilidad tiene de producir un resultado favorable a las 2 y 24 horas después de la administración (Thorlund et al., 2014). No se ha establecido la seguridad de tratar con triptanos más de tres o cuatro episodios de cefalea durante un periodo de 30 días. No se deben utilizar triptanos simultáneamente con (o dentro de las 24 h) un derivado de ergot (descrito en la siguiente sección) u otro triptano.
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Efectos adversos y contraindicaciones
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En general, los triptanos sólo producen efectos secundarios menores en el tratamiento agudo de la migraña. Después de la inyección subcutánea de sumatriptán, a menudo los pacientes experimentan irritación en el lugar de la inyección (dolor leve transitorio, escozor o sensación de ardor). El efecto secundario más común del aerosol nasal de sumatriptán es un sabor amargo. Los triptanos pueden provocar parestesias; astenia y fatiga; enrojecimiento; sensaciones de presión, opresión o dolor en el pecho, el cuello y la mandíbula; somnolencia; mareo; náusea y sudoración. En caso extremo, estos agentes pueden causar el síndrome de la serotonina, una consecuencia de un exceso generalizado de 5HT en los receptores 5HT, especialmente cuando se usan en combinación con SSRI, SNRI, TCA e inhibidores de la MAO.
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Eventos cardiacos raros pero graves, incluidos el vasoespasmo de la arteria coronaria, isquemia transitoria del miocardio, arritmias auriculares y ventriculares e infarto del miocardio se han asociado con la administración de agonistas de 5HT1, predominantemente en pacientes con factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria. Los triptanos están contraindicados en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria isquémica o vasoespástica (incluido antecedentes de apoplejía o ataques isquémicos transitorios), enfermedad vascular cerebrovascular o periférica, migrañas hemipléjicas o basilares, otras enfermedades cardiovasculares importantes o enfermedades intestinales isquémicas. Debido a que los triptanos pueden causar un aumento agudo, generalmente pequeño, de la presión arterial, también están contraindicados en pacientes con hipertensión no controlada. El naratriptán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave; el rizatriptán debe usarse con precaución en estos pacientes. El eletriptán está contraindicado en la enfermedad hepática. El almotriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán están contraindicados en pacientes que han tomado inhibidor de la MAO en las últimas dos semanas. Todos los triptanos están contraindicados en pacientes con exposición previa a corto plazo a alcaloides ergóticos, otros triptanos o agonistas 5HT, SSRI y SNRI. Los triptanos se clasifican en la categoría C del embarazo (es decir, no hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas; se emplean durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica un riesgo potencial para el feto) y también deben usarse con precaución en madres lactantes; la evidencia de seguridad en el embarazo es mejor con el sumatriptán. Källén y Reis (2016) han revisado los medicamentos para el control del dolor, incluida la migraña, durante el embarazo.
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El ergot es el producto de un hongo (Claviceps purpurea) que crece en el centeno y otros granos. La elucidación de los componentes del ergot y sus acciones complejas constituyó un capítulo importante en la evolución de la farmacología moderna, aunque la propia complejidad de sus acciones limita sus usos terapéuticos. Los efectos farmacológicos de los alcaloides ergot son variados y complejos; en general, los efectos son el resultado de sus acciones como agonistas o antagonistas parciales en los receptores serotonérgicos, dopaminérgicos y adrenérgicos. Todos los alcaloides ergóticos se pueden considerar como derivados del compuesto tetracíclico 6-metilergolina (tabla 13-4).
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Los alcaloides naturales de interés terapéutico son derivados de amida del ácido lisérgico-d. Se han preparado numerosos derivados semisintéticos de los alcaloides de ergot por hidrogenación catalítica de los alcaloides naturales (p. ej., dihidroergotamina). El derivado sintético, bromocriptina (2-bromo-α-ergocriptina), se usa para controlar la secreción de prolactina, una propiedad derivada de su efecto agonista DA. Otros productos de esta serie incluyen el LSD, un potente alucinógeno, y la metisergida, un antagonista de la serotonina. El LSD interactúa con la mayoría de los receptores 5HT del cerebro como un agonista/agonista parcial y provoca distorsiones sensoriales (especialmente visuales) y alucinaciones a dosis tan bajas como 1 μg/kg. Las hipótesis actuales del mecanismo de acción del LSD y otros alucinógenos se centran en la disrupción mediada por el receptor 5HT2A de la activación talámica con sobrecarga sensorial de la corteza (Nichols, 2016). Es de destacar que los estudios de imágenes por tomografía de emisión de positrones revelaron que la administración del alucinógeno psilocibina (el componente activo de "shrooms") imita el patrón de activación cerebral que se observa en los pacientes esquizofrénicos que experimentan alucinaciones. Esta acción de la psilocibina se bloquea con el pretratamiento con un antagonista 5HT2A/2C. Estos y otros estudios han sugerido que la estimulación del receptor 5HT2A puede conducir a alucinaciones (Nichols, 2016).
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Los ergot en el tratamiento de la migraña
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Los múltiples efectos farmacológicos de los alcaloides del ergot han complicado la determinación de su mecanismo de acción exacto en el tratamiento agudo de la migraña. Es probable que las acciones de los alcaloides del ergot en los receptores 5HT1B/1D medien sus efectos antimigrañosos agudos.
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El uso de alcaloides ergot para la migraña debe limitarse a los pacientes con migraña frecuente y moderada, o con ataques intensos de migraña poco frecuentes. Las preparaciones de ergot deben administrarse tan pronto como sea posible después del inicio de la cefalea. La absorción gastrointestinal de los alcaloides ergóticos es errática, lo que quizás contribuya a la gran variación en la respuesta del paciente a estos fármacos. La metisergida (butanolamida del ácido 1- metil-d-lisérgico) es un derivado del ergot, pero tiene una actividad vasoconstrictora y oxitócica muy débil. Interactúa con los receptores 5HT1, pero sus efectos terapéuticos parecen reflejar principalmente el bloqueo de los receptores 5HT2A y 5HT2C. La metisergida se usa para el tratamiento profiláctico de la migraña y otras cefaleas vasculares. Una complicación potencialmente grave del tratamiento prolongado es la fibrosis inflamatoria, que da lugar a diversos síndromes que incluyen la fibrosis pleuropulmonar, coronaria y del endocardio. Por lo general, la fibrosis retrocede después de la retirada del fármaco, aunque se ha reportado daño valvular cardiaco persistente.
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Uso de alcaloides ergot en la hemorragia posparto
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Todos los alcaloides ergóticos naturales aumentan notablemente la actividad motora del útero; sin embargo, la ergonovina y su derivado semisintético metilergonovina se han usado en la obstetricia principalmente como agentes estimulantes del útero. A medida que aumenta la dosis, las contracciones se vuelven más intensas y prolongadas, el tono de reposo aumenta dramáticamente y puede producirse una contractura sostenida. Esta característica es compatible con su uso posparto o después del aborto para controlar el sangrado y mantener la contracción uterina. La oxitocina (véase capítulo 44) es ahora el agente de mayor prevalencia para el control de la hemorragia posparto.
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Agonistas parciales del receptor de la serotonina, SSRI y MSAA
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Agentes ansiolíticos y antidepresivos
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La buspirona, gepirona e ipsapirona son agonistas parciales selectivos en los receptores 5HT1A. La buspirona ha resultado efectiva en el tratamiento de la ansiedad (véase capítulo 15). La buspirona imita las propiedades antiansiedad de las benzodiacepinas, pero no interactúa con los receptores GABAA ni muestra las propiedades sedantes y anticonvulsivas de las benzodiacepinas. Los efectos de los fármacos 5HT activos en la ansiedad y los trastornos depresivos, al igual que los efectos de los SSRI, sugieren fuertemente un papel para la 5HT en la mediación neuroquímica de estos trastornos. La inhibición de la recaptación neuronal de 5HT a través del transportador 5HT prolonga el tiempo de permanencia de la 5HT en la sinapsis. Los SSRI, como la fluoxetina, potencian y prolongan la acción de la 5HT liberada por la actividad neuronal. Cuando se coadministran con L-5-hidroxitriptófano, los SSRI provocan una activación acentuada de las respuestas serotonérgicas. Sin embargo, la capacidad de potenciar la neurotransmisión serotonérgica sola no explica la eficacia antidepresiva: la inhibición de la captación ocurre inmediatamente, mientras que se requieren semanas de tratamiento para lograr la eficacia clínica. Esto ha llevado a la propuesta de que las adaptaciones homeostáticas a largo plazo en la función cerebral subyacen a los efectos terapéuticos de esta clase de antidepresivos. Los SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina) constituyen el tratamiento más utilizado para el trastorno depresivo principal (véase capítulo 15). El vilazadone es un SSRI y un agonista parcial en el receptor 5HT1A; está aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión en los adultos.
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La 5HT y la disfunción sexual
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Uno de los efectos secundarios más comunes de los SSRI y los SNRI es la disfunción sexual, como la anorgasmia, la disfunción eréctil, la disminución de la libido y la anhedonia sexual. La mala función sexual es una de las razones más comunes por las que los pacientes dejan de tomar estos medicamentos. No se conoce bien el mecanismo por el cual los SSRI/SNRI causan efectos secundarios sexuales. En cambio, el fármaco serotonérgico flibanserina ha sido aprobado recientemente para tratar el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD, hypoactive sexual desire disorder) en mujeres premenopáusicas. Este trastorno también se conoce como trastorno de interés/excitación sexual femenino (FSIAD, female sexual interest/arousal disorder). La flibanserina puede aumentar el número de eventos sexuales satisfactorios en algunas mujeres, pero no en todas, que padecen este trastorno. La flibanserina es un potente agonista del receptor 5HT1A y un antagonista moderadamente potente de la subfamilia del receptor 5HT2; el medicamento está clasificado como MSAA. La flibanserina es también un bloqueador débil del receptor D4DA. La administración de flibanserina puede disminuir los niveles de 5HT en la corteza mientras aumenta los niveles de DA y NE.
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Se ha especulado que esta redistribución de los niveles de monoamina es el mecanismo de respuesta observada por el aumento de la función sexual.
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Manipulación clínica de los niveles de 5HT: síndrome de la serotonina
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La elevación excesiva de los niveles de 5HT en el cuerpo puede causar síndrome de la serotonina, una constelación de síntomas que a veces se observan en pacientes que comienzan un tratamiento antidepresivo nuevo o mayor o que combinan un SSRI con un inhibidor de la recaptación NE o un triptano (para la migraña). Los síntomas pueden incluir inquietud, confusión, escalofríos, taquicardia, diarrea, espasmos musculares/rigidez, fiebre, convulsiones, pérdida del conocimiento e incluso la muerte. El síndrome serotoninérgico y su tratamiento se analizan en el capítulo 15.