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Los neurotransmisores se pueden clasificar por estructura química en varias categorías incluyendo aminoácidos, ACh, monoaminas, neuropéptidos, purinas, lípidos e incluso gases. Esta sección describe cada categoría y examina algunos miembros prominentes.
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El CNS contiene altas concentraciones de ciertos aminoácidos, notablemente glutamato y GABA, que alteran con potencia la descarga neuronal. Se distribuyen de manera ubicua en el cerebro y producen efectos rápidos y fácilmente reversibles en las neuronas. Los aminoácidos dicarboxílicos glutamato y aspartato producen excitación, mientras que los aminoácidos monocarboxílicos GABA, glicina, β-alanina y taurina causan inhibición. Luego de la aparición de agonistas y antagonistas selectivos, se hizo posible la identificación de subtipos de receptores de aminoácidos farmacológicamente distintos (véase el análisis a continuación). La figura 14-10 muestra estos transmisores de aminoácidos y sus fármacos.
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Ácido gamma-aminobutírico
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El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el CNS. El GABA se sintetiza en el cerebro a partir del ciclo intermediario de Krebs α-cetoglutarato, que es transaminado a glutamato por GABA-T. El GABA se forma, subsiguientemente, a partir de glutamato mediante la enzima GAD; la presencia de GAD en una neurona, por tanto, delinea una neurona que usa el GABA como transmisor. Curiosamente, el GABA intraneuronal también se inactiva por el GABA-T que lo convierte en semialdehido succínico, pero sólo en presencia de α-cetoglutarato adecuado. Este ciclo del GABA sirve para mantener los niveles del GABA; por tanto, el GABA-T es lo mismo una enzima sintética como una enzima degradativa (Brady et al., 2012). Hay un transportador vesicular GABA (VGAT, SLC32A1, un miembro de la familia de transportadores de aminoácidos/poliaminas) que está involucrado en el almacenamiento del GABA en vesículas para su posterior liberación en la hendidura sináptica. La acción del GABA se termina principalmente por la recaptación por uno de los cuatro GAT presentes en neuronas y glía. El GABA actúa uniéndose y activando receptores ionotrópicos o metabotrópicos específicos en membranas pre y postsinápticas. Los receptores del GABAA (el subtipo de receptor del GABA más destacado) son ionotrópicos, canales de Cl– activados por ligando. Los receptores GABAB son GPCR metabotrópicos. Un subtipo anteriormente conocido como el receptor GABAC ahora se clasifica como un tipo de receptor GABAA.
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Los receptores GABAA se han caracterizado ampliamente como blancos farmacológicos importantes y son el sitio de acción de muchos fármacos neuroactivos, especialmente la benzodiacepinas (como el Valium), barbitúricos, etanol, anestésicos esteroides y anestésicos volátiles, entre otros. Estos medicamentos se usan para tratar diversos trastornos neuropsiquiátricos, que incluyen epilepsia, enfermedad de Huntington, adicciones, trastornos del sueño y más. Los receptores GABAA, como canales iónicos regulados por ligando, son pentámeros de subunidades que contienen cada uno cuatro dominios transmembrana y se ensamblan alrededor de un poro central específico de anión (figuras 14-5 y 14-6). Las formas principales del receptor GABAA contienen al menos tres tipos diferentes de subunidades: α, β y γ, con una probable estequiometría de 2α, 2β y 1γ. El IUPHAR/BPS reconoce 19 subunidades únicas que se sabe que forman al menos 11 receptores GABAA nativos que pueden diferenciarse farmacológicamente. La combinación particular de las subunidades α y γ puede afectar la eficacia de la unión de las benzodiacepinas y la modulación del canal. Muchos fármacos actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA, es decir, actúan en lugares distintos del sitio de unión a GABA para modular positivamente la función del receptor (figura 14-11). La interacción de estos fármacos con el receptor GABAA y su uso terapéutico se analizan en el capítulo 17.
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Los receptores GABAB son GPCR metabotrópicos que funcionan como heterodímeros obligatorios de dos subunidades llamadas GABAB1 y GABAB2. Los receptores GABAB están diseminados en el CNS y regulan la actividad pre y postsináptica. Estos receptores interactúan con Gi para inhibir la adenilato ciclasa, activar los canales K+, y reducir la conductancia de Ca2+ e interactúan con Gq para mejorar la actividad del PLC. Los receptores presinápticos GABAB funcionan como autorreceptores, inhiben la liberación de GABA y pueden jugar el mismo papel en las neuronas que liberan otros transmisores. Varios agonistas de GABAB han sido identificados, incluido el baclofen (figura 14-10), que es un relajante del músculo esquelético, y el fármaco psicoactivo GHB, a veces usado para tratar la narcolepsia, aunque también se emplea recreativamente como droga de abuso.
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La glicina es un aminoácido normalmente incorporado a las proteínas que también puede actuar como un neurotransmisor inhibitorio, particularmente en la médula espinal y el tallo cerebral. La glicina se sintetiza por lo general a partir de serina mediante hidroximetiltransferasa de serina (SHMT). La glicina se envía a las vesículas sinápticas mediante un sistema de transporte vesicular idéntico al utilizado por GABA (VGAT). La acción de la glicina en la hendidura sináptica finaliza mediante la recaptación a través de transportadores específicos (GLYT1 y GLYT2) ubicados en las terminales nerviosas presinápticas y las células de la glía. Estos transportadores pueden distinguirse farmacológicamente y presentar objetivos terapéuticos atractivos para la modulación de los niveles de la glicina.
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Las acciones de la glicina son un área activa de investigación, especialmente teniendo en cuenta que existen sitios de unión a la glicina en los receptores de NMDA. La glicina actúa como un coagonista en los receptores de NMDA, de modo que tanto el glutamato como la glicina deben estar presentes para que ocurra la activación (véase análisis a continuación). Además del sitio del receptor de NMDA, existen receptores de glicina ionotrópicos específicos que contienen muchas de las características estructurales descritas para otros canales iónicos regulados por ligando (pentámeros de subunidades que contienen cuatro dominios transmembranales). Éstos funcionan como canales de hiperpolarización de Cl– y son prominentes en el tallo cerebral y la médula espinal. Múltiples subunidades (actualmente cuatro conocidas subunidades α y una única subunidad β) pueden ensamblarse en una variedad de subtipos de receptores de glicina. La taurina y la β-alanina son agonistas de los receptores de glicina; la estricnina, un potente convulsivo, es un antagonista selectivo (figura 14-10).
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El glutamato y el aspartato son neurotransmisores de aminoácidos de dicarboxilato con acciones excitativas en el CNS. Ambos aminoácidos se encuentran en altas concentraciones en el cerebro y tienen poderosos efectos excitativos sobre las neuronas en casi todas las regiones del CNS. El glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante y el principal neurotransmisor excitador rápido. El glutamato actúa a través de receptores que se clasifican como canales iónicos activados por ligando (ionotrópicos) o GPCR metabotrópicos (tabla 14-2). Un fenómeno bien caracterizado, que implica la transmisión de glutamato, es la inducción de LTP y su inverso, LTD. Estos fenómenos son conocidos por fortalecer y cambiar las sinapsis y durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que son un mecanismo importante en el aprendizaje y la memoria.
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Los receptores del glutamato ionotrópico son canales iónicos regulados por ligandos que históricamente se dividieron en tres clases, cada uno nombrado por su ligando sintético preferido (figura 14-10): receptores NMDA, receptores AMPA y receptores KA. Con el descubrimiento de un número creciente de subunidades que comprenden estas categorías de receptores, esta clasificación se ha refinado recientemente (véase tabla 14-2).
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Los receptores de NMDA consisten en heterómeros que están formados por múltiples combinaciones de subunidades (denominadas GluNx) con el receptor mínimo siendo un dímero de la subunidad GluN1 y una subunidad GluN2. Sin embargo, se generan complejos heteroméricos más complejos que incorporan múltiples subunidades. Los receptores NMDA tienen una permeabilidad relativamente alta al Ca2+ y están bloqueados por Mg2+ de una manera dependiente del voltaje. Estos receptores son únicos ya que su activación requiere la unión simultánea de dos agonistas diferentes: además del glutamato, parece necesaria la unión de la glicina para la activación (figura 14-12). Mientras que los receptores NMDA están involucrados en la transmisión sináptica normal, su activación está más estrechamente asociada con la inducción de varias formas de neuroplasticidad en lugar de la señalización rápida punto a punto en el cerebro. El aspartato también es un agonista selectivo del receptor NMDA. Otros ligandos del receptor NMDA incluyen bloqueadores de canales abiertos tales como PCP (fenciclidina "polvo de ángel"); los antagonistas incluyen ácido dicloroquinúrico-5,7, que actúa en un sitio alostérico de unión a la glicina, e ifenprodilo, que inhibe selectivamente los receptores NMDA que contienen subunidades GluN2B. La actividad de los receptores NMDA es sensible al pH y a la modulación por una variedad de agentes endógenos, que incluyen Zn2+, algunos neuroesteroides, ácido araquidónico, reactivos redox y poliaminas tales como espermina.
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Los receptores AMPA existen predominantemente como heterotetrámeros y contienen múltiples subunidades (llamadas GluAx) como se indica en la tabla 14-2. Además, hay TARP que, junto con una variedad de proteínas reguladoras y de apoyo, modulan las propiedades de los canales y alteran el tránsito de receptores desde y hacia regiones presinápticas y postsinápticas. Los receptores AMPA se abren y cierran rápidamente, lo que los hace muy adecuados para mediar en la gran mayoría de la transmisión sináptica excitatoria en el cerebro. Al igual que los receptores NMDA, los receptores AMPA están implicados en la neuroplasticidad. Pueden ser antagonizados selectivamente por NBQX y CNQX, y se están explorando antagonistas similares como fármacos neuroprotectores para el tratamiento del accidente cerebrovascular.
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Los receptores KA se componen de una serie distinta de subunidades (denominadas GluKx) que se ensamblan como homo o heterotetrámeros para formar receptores funcionales. Una diferencia importante entre los receptores KA y AMPA es que los receptores KA requieren Na+ y Cl– extracelulares para la activación. Los receptores KA difieren funcionalmente de los receptores AMPA y NMDA en otras formas importantes. Los receptores KA no residen predominantemente dentro de las estructuras de señalización postsináptica y están posicionados para modular la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica al alterar la probabilidad de que la neurona postsináptica desencadenará la respuesta a la estimulación posterior. Los receptores presinápticos de KA también han sido implicados en la modulación de la liberación de GABA a través de mecanismos presinápticos.
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La excitotoxicidad mediada por glutamato puede ser la base del daño que ocurre cuando la isquemia o la hipoglucemia en el cerebro conduce a una liberación masiva y una reabsorción de glutamato alterada, dando como resultado un exceso de estimulación de los receptores de glutamato y la posterior muerte celular. Se cree que la cascada de eventos que conducen a la muerte neuronal se desencadena por una activación excesiva de los receptores NMDA o AMPA/KA, lo que permite un influjo significativo de Ca2+ en las neuronas (figura 14-13). Los antagonistas del receptor NMDA pueden atenuar la muerte celular neuronal inducida por la activación de estos receptores. Los receptores de glutamato se han convertido en objetivos de diversas intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, la transmisión glutamatérgica desordenada puede desempeñar un papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas crónicas (capítulo 18).
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Los mGluR son GPCR estructuralmente definidos por la presencia de un dominio N-terminal (extracelular) de unión a glutamato grande de aproximadamente 560 aminoácidos. Hay ocho mGluR únicos organizados en tres subgrupos (tabla 14-2). Los mGluR se unen al glutamato y funcionan para "ajustar" la transmisión excitadora e inhibitoria mediante mecanismos presinápticos, postsinápticos y gliales, incluida la modulación de la liberación y la señalización de otros neurotransmisores, entre los que se encuentran GABA, purinas, DA, 5HT y neuropéptidos. Los mGluR grupo I emparejan a Gq, mientras que los grupos II y III se unen a Gi/Go. Los mGluR se encuentran en una variedad de regiones del cerebro y a veces están vinculados a respuestas funcionales opuestas. En general, los receptores del grupo I aumentan la excitabilidad neuronal, mientras que tanto el grupo II como el III suprimen la excitabilidad. Los mGluR desempeñan papeles en la modulación de otros receptores, funcionan en la plasticidad sináptica y están relacionados con varias enfermedades neurológicas. Recientemente se han convertido en blancos farmacológicos importantes, ya que los fármacos selectivos de subtipos se están descubriendo e investigando como posibles terapias para diversos trastornos neuropsiquiátricos.
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La acetilcolina está presente en todo el sistema nervioso y funciona como un neurotransmisor. Fue el primer neurotransmisor descubierto y desempeña un papel principal en el sistema nervioso autónomo, en la transmisión ganglionar y en el sistema nervioso periférico, donde es el principal neurotransmisor en la unión neuromuscular de los vertebrados. La ACh es sintetizado por colina acetiltransferasa y almacenado en las terminaciones nerviosas. Tras la liberación y la activación del receptor, la acetilcolinesterasa lo degrada (véanse los capítulos 8-11). Los efectos de ACh son el resultado de la interacción con dos amplias clases de receptores: canales iónicos ionotrópicos activados por ligandos denominados receptores nicotínicos y GPCR metabotrópicos llamados receptores muscarínicos. En el CNS, la ACh se encuentra principalmente en interneuronas. La degeneración de las neuronas colinérgicas particulares es considerada como una de las etiologías de la enfermedad de Alzheimer.
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Los receptores de ACh nicotínicos se encuentran en el músculo esquelético (véanse figuras 11-1 y 11-2), así como en los ganglios autónomos, la glándula suprarrenal y el CNS. Su activación por ACh da como resultado un rápido aumento en la permeabilidad de Na+, la despolarización y la permeabilidad de Ca2+. Los receptores nicotínicos son pentámeros, y consisten en varias combinaciones de 17 subunidades conocidas que pueden formar el canal iónico (figura 14-6). En el CNS, los receptores nicotínicos se ajustan como combinaciones de subunidades α (2-7) y β (2-4). Mientras que las combinaciones por pares de α y β (p. ej., α3β4 y α4β2), y en un caso, α7 homomérico, son suficientes para formar un receptor funcional in vitro, se han identificado isoformas mucho más complejas in vivo. La composición de la subunidad influye fuertemente en las propiedades biofísicas y farmacológicas del receptor. En el trabajo de Millar y Gotti (2009) se pueden encontrar listas completas de combinaciones de subunidades de receptores nicotínicos identificadas a partir de sistemas de expresión recombinantes, o in vivo. Los receptores colinérgicos nicotínicos tienen un alto valor terapéutico, no sólo en el tratamiento del abandono del hábito de fumar (son los principales receptores de la nicotina, véase capítulo 11), sino también en otras patologías neurológicas.
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Los receptores muscarínicos ACh son GPCR que constan de cinco subtipos, que se expresan en el cerebro. M1, M3 y M5 se unen a Gq, mientras que los receptores M2 y M4 se unen a Gi (tabla 14-3). El capítulo 9 presenta información detallada sobre la fisiología y la farmacología de los receptores muscarínicos.
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Las monoaminas son neurotransmisores cuya estructura contiene un grupo amino conectado a un anillo aromático por una cadena de dos carbonos. Todos se derivan de aminoácidos aromáticos y regulan la neurotransmisión que subyace a los procesos cognitivos, incluida la emoción. Fármacos que afectan los receptores de monoamina y la señalización se usan para tratar una variedad de afecciones, como depresión, esquizofrenia y ansiedad, así como trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson. Las monoaminas incluyen DA, NE, EPI, histamina, 5HT y trazas de aminas. Cada sistema es anatómicamente distinto y tiene funciones separadas y funcionales dentro de su campo de inervación.
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La dopamina, la NE y la EPI son neurotransmisores de catecolaminas (véanse capítulos 8 y 13). Notablemente, en contraste con la periferia, DA es la catecolamina predominante en el CNS. Su síntesis, degradación y farmacología se discuten en el capítulo 13. Hay varias vías distintas que median la señalización DA, incluidas las que desempeñan un papel en la motivación y la recompensa (la mayoría de las drogas de abuso aumentan la señalización DA), el control motor y el lanzamiento de varias hormonas. Estos efectos están mediados por cinco GPCR distintos agrupados en dos subfamilias: receptores tipo D1 (D1 y D5) que estimulan la actividad adenilato ciclasa mediante acoplamiento a Gs o Golf, y receptores D2 (D2, D3 y D4) que se unen a Gi/Go para inhibir la actividad adenilato ciclasa y modular varios canales iónicos dependientes de voltaje. Los subtipos del receptor DA se analizan extensamente en el capítulo 13. Las vías y receptores que contienen DA han sido implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson y en los efectos secundarios posteriores a la farmacoterapia de estos trastornos (véanse capítulos 16 y 18). Hay tres vías principales que contienen DA en el CNS: el nigroestriatal, el mesocortical/mesolímbico y el tuberoinfundibular, representados en la figura 13-11.
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La NE es un neurotransmisor endógeno para los subtipos de receptores adrenérgicos α y β que están presentes en el CNS; todos son GPCR (tabla 14-4, véase también el capítulo 8). Los receptores β adrenérgicos se unen a Gs para activar la adenilato ciclasa. Los receptores α1 adrenérgicos se unen a Gq, dando como resultado la estimulación de la ruta PLC-IP3/DAG-Ca2+ -PKC, y se asocian predominantemente con las neuronas. La interacción de NE con los receptores α1 adrenérgicos causa una disminución en la conductancia de K+, dando como resultado respuestas despolarizantes. Los receptores α2 adrenérgicos se encuentran en la glía y en vasos sanguíneos, así como en las neuronas. Son promotoras de las neuronas noradrenérgicas, donde se unen a Gi, inhiben la adenilato ciclasa y median una respuesta hiperpolarizante debido a la potenciación del canal de K+ regulado por corrientes rectificantes de K+. Los receptores α2 adrenérgicos también se localizan presinápticamente, donde funcionan como autorreceptores, inhiben la liberación de NE. Los efectos antihipertensivos de la clonidina pueden ser el resultado de la estimulación de tales autorreceptores.
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Hay relativamente grandes cantidades de NE dentro del hipotálamo y en ciertas partes del sistema límbico, como el núcleo central de la amígdala y la circunvolución dentada del hipocampo. La NE también está presente en cantidades significativas en la mayoría de las regiones cerebrales. Los estudios de mapeo indicaron que las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus envían proyecciones a la corteza cerebral, estructuras subcorticales y regula la vía cortico espinal.
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La mayoría de la EPI en el cerebro está contenida de elementos vasculares. Las neuronas en el CNS que contienen EPI se reconocieron sólo después del desarrollo de ensayos enzimáticos sensibles y técnicas de tinción inmunocitoquímica para la feniletanolamina-N-metiltransferasa, la enzima que convierte NE en EPI. Las neuronas que contienen EPI se encuentran en la formación reticular medular y hacen conexiones restringidas a los núcleos pontinos y diencefálicos, que eventualmente cursan de manera tan rostral como el núcleo paraventricular del tálamo. Sus propiedades fisiológicas no han sido identificadas inequívocamente.
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La histamina es un neurotransmisor en el CNS además de su conocida función fisiológica en las respuestas inmunológicas y digestivas en la periferia. Las neuronas histaminérgicas se localizan en el área ventroposterior del hipotálamo, donde existen proyecciones ascendentes y descendentes. Se cree que el sistema histaminérgico afecta la excitación, la temperatura corporal y la dinámica vascular. La biosíntesis de la histamina se describe en el capítulo 39. La histamina da señales a través de cuatro subtipos de GPCR (H1-H4) que regulan la adenilato ciclasa o PLC (figura 14-14). Curiosamente, a diferencia de otros transmisores de monoaminas y amino-ácidos, la histamina no parece ser un sustrato para un único transportador de recaptación después de su liberación, sin embargo, hay informes de su transporte mediante NET y OCT3. La terminación de su acción probablemente implique su degradación por la histamina-N-metiltransferasa, una enzima citosólica expresada con ampltud; la diamina oxidasa, que puede desaminar oxidativamente la histamina, carece del CNS. Los receptores de histamina, la estructura, la señalización, el funcionamiento y las comprensiones actuales se revisan en el capítulo 39, así como por Panula et al. (2015).
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Los receptores H1 están ampliamente distribuidos en el cerebro, donde se encuentran altas densidades en regiones relacionadas con el control del estado neuroendocrino, conductual y nutricional. La activación del receptor H1 excita las neuronas en la mayoría de las regiones cerebrales, y el knockout genético del receptor H1 produce anormalidades de comportamiento, consecuente con que el receptor es un jugador importante en el control cortical del ciclo de sueño/vigilia. Esto es evidente en las acciones sedantes bien conocidas de los antagonistas del receptor H1 de primera generación que se usan en el tratamiento de alergias. El desarrollo de antagonistas de H1 con baja permeabilidad en el CNS redujo la incidencia de sedación en el tratamiento de los trastornos relacionados con la alergia (véase la tabla Datos farmacológicos para su formulario personal: Antagonistas de H1 en el capítulo 39), aunque en algunas condiciones el efecto sedante de los antihistamínicos de primera generación puede ser beneficioso para inducir el sueño.
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Los receptores H2 activan la adenilato ciclasa y están principalmente involucrados en la secreción de ácido gástrico y la relajación del músculo liso. Los antagonistas del receptor H2 son un pilar del tratamiento de la dispepsia y las úlceras gastrointestinales (véase capítulo 49). Los receptores H2 también se expresan mucho en el cerebro, donde regulan la fisiología y la plasticidad neuronal. Los ratones que carecen de receptores H2 muestran defectos cognitivos y una depleción del LTP a nivel hipocampal. Las dificultades para estudiar la señalización del receptor H2 en el CNS se atribuyen al hecho de que los ligandos de los receptores H2 generalmente exhiben una penetración pobre de la BBB. Sin embargo, han existido varios ensayos clínicos que investigan antagonistas del receptor H2 para tratar la nocicepción supraespinal; estos ensayos se encontraron con resultados mixtos.
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Los receptores H3 también están presentes en el CNS y pueden actuar como autorreceptores en neuronas histaminérgicas para inhibir la síntesis y liberación de histamina. Estos receptores actúan inhibiendo la adenilato ciclasa y modulan los canales de Ca2+ dependientes de voltaje de tipo N. Aunque se sabe que los receptores H3 funcionan como autorreceptores, no están confinados a las neuronas histaminérgicas y se ha encontrado que regulan la liberación de neurotransmisores serotoninérgicos, colinérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos. Aprovechando la capacidad de modulación de otros neurotransmisores, el receptor H3 se ha convertido en un objetivo terapéutico para tratar afecciones como la obesidad, los trastornos del movimiento, la esquizofrenia, el ADHD y la vigilia. Se ha desarrollado una amplia gama de compuestos que interactúan con el receptor H3, que han demostrado ser herramientas farmacológicas útiles tanto in vitro como in vivo. Un compuesto, pitolisant, un agonista inverso en el receptor H3, se ha otorgado el estado de fármaco huérfano para el tratamiento de la narcolepsia y se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.
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Los receptores H4 se expresan en células de origen hematopoyético (eosinófilos, células T, mastocitos, basófilos y células dendríticas) y están implicados en la forma de eosinófilos y la quimiotaxis de los mastocitos. Si bien algunas pruebas han sugerido que los receptores H4 se expresan en el CNS, esto sigue siendo controvertido y necesita más investigación. Los receptores H4 se han demostrado recientemente en microglia donde pueden afectar en forma indirecta a las neuronas. De todos modos, la gran mayoría de la información sobre este subtipo está relacionada con la alergia, el asma y las propiedades antipruriginosas de los antagonistas de H4.
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La síntesis y degradación de 5HT se analizan en el capítulo 13. Existen diversas vías que regulan la señalización de la serotonina desempeñando un papel en la modulación del estado de ánimo, la depresión, la ansiedad, la fobia y los efectos gastrointestinales (GI, gastrointestinal). Todos excepto uno de los receptores de serotonina son GPCR y blancos tanto para fármacos terapéuticos como recreativos (alucinógenos). Estos efectos están mediados por 13 GPCR distintos y un canal iónico controlado por ligandos, que exhiben perfiles de unión a ligando característicos, se acoplan a diferentes sistemas de señalización intracelular y exhiben distribución subtipo-específica dentro del CNS. Los receptores 5HT y su farmacología se analizan en detalle en el capítulo 13.
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Las trazas de aminas, aunque descubiertas hace mucho tiempo, sólo recientemente se han apreciado como neurotransmisores., Se detectan en niveles de traza, como su nombre lo indica (tienen vidas medias muy cortas debido al metabolismo rápido mediante MAO). Sin embargo, al menos algunas trazas aminas actúan como neuromoduladores/neurotransmisores en receptores de trazas de aminas específicos. Las trazas de aminas están estructuralmente relacionadas con las catecolaminas y consisten en los PEA (metilfenetilamina-N) [un isómero de anfetamina endógeno], feniletanolamina, tiramina, triptamina, metiltiramina-N, octopamina, sinefrina y metoxitiramina-3). Se cree que estas trazas de aminas actúan a través de los GPCR que originalmente se denominaron "receptores de trazas de aminas", pero ahora se denominan TAAR porque no todos los miembros tienen una afinidad muy alta por las trazas de aminas. El primer receptor fue identificado en 2001 (Borowsky et al., 2001), y hasta la fecha se han identificado seis genes TAAR (TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 y TAAR9) en humanos junto con varios pseudogenes potenciales. Se han identificado múltiples genes receptores relacionados con TAAR en otras especies; varios muestran una expresión prominente en el epitelio olfativo y se consideran receptores olfativos putativos para aminas volátiles. Sólo un TAAR (TAAR1) ha sido reconocido por IUPHAR como un receptor de trazas de amina; se le ha dado la abreviatura TA1. El TA1 tiene la mayor afinidad por las trazas de aminas tiramina, β-fenilefrina y octopamina. La evidencia emergente sugiere que TA1 puede modular la actividad monoaminérgica en el CNS. Además de rastrear aminas, los TAAR pueden activarse mediante psicoestimulantes anfetamínicos y tironaminas endógenas como la tironamina y la 3-yodotironamina.
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Los neuropéptidos típicamente se comportan como moduladores en el CNS en lugar de provocar una excitación o inhibición directa. Se ha descrito un número creciente de neuropéptidos (tabla 14-5) y están implicados en una amplia gama de funciones cerebrales, que van desde la analgesia hasta las conductas sociales, el aprendizaje y la memoria. En cambio con las aminas o aminoácidos biogénicos, la síntesis de péptidos requiere la transcripción de DNA a mRNA y la conversión de mRNA en proteína. Esto tiene lugar principalmente en el soma, y el péptido resultante se transporta a terminales nerviosas. Por tanto, genes únicos pueden, a través de modificaciones transcripcionales y postraduccionales, dar lugar a múltiples neuropéptidos. Por ejemplo, el procesamiento proteolítico de POMC da lugar, entre otros péptidos, ACTH; α-, β- y γ-MSHs; y β-endorfinas (figura 14-15). El corte y empalme alternativo de transcritos de RNA en diferentes tejidos puede dar como resultado especies de mRNA diferenciadas (p. ej., calcitonina y CGRP). Además, aunque algunos péptidos del SNC funcionan de forma independiente, se cree que la mayoría actúan en conjunto con neurotransmisores coexistentes. A menudo se empaquetan en vesículas y se liberan junto con otros neurotransmisores para modular sus acciones. Mientras que los neurotransmisores clásicos señalizan genéricamente a las neuronas por despolarización o hiperpolarización, los neuropéptidos tienen mecanismos de acción más diversos y también pueden afectar la expresión génica. Su acción no termina por una rápida recaptación en la célula presináptica; más bien, son inactivados enzimáticamente por las peptidasas extracelulares. Como resultado, sus efectos sobre la señalización neuronal pueden prolongarse.
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Receptores de neuropéptidos
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La mayoría de los receptores de neuropéptidos son GPCR, y los dominios extracelulares de los receptores desempeñan un papel principal en la interacción péptido-receptor. Al igual que con otros sistemas de transmisores, a menudo hay múltiples subtipos de receptores para el mismo transmisor de péptidos (tabla 14-6). Los receptores de neuropéptidos pueden mostrar diferentes afinidades por los neuropéptidos nacientes y los análogos de péptidos. Debido a que los péptidos son típicamente ineficaces como fármacos, particularmente en los blancos del CNS debido a las dificultades que atraviesan la BBB, se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar fármacos de moléculas pequeñas que sean eficaces como agonistas o antagonistas en los receptores peptídicos. A través de una combinación de biología estructural, química, y desarrollo de fármacos, ahora existen ligandos de moléculas pequeñas para muchos receptores de neuropéptidos. Algunos de estos compuestos se enumeran en la tabla 14-6. Notablemente, los productos naturales no han sido por lo regular buenas fuentes de fármacos que afectan la transmisión peptidérgica. Una excepción es la morfina alcaloide vegetal, que actúa selectivamente en los subtipos de receptores opioides (véase capítulo 20).
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La adenosina, el ATP, el UDP y el UTP tienen funciones como moléculas de señalización extracelular. El ATP también es un componente de muchas vesículas de almacenamiento de neurotransmisores y se libera junto con los transmisores. Los nucleótidos intracelulares pueden alcanzar la superficie exterior de la célula por otros medios; por ejemplo, la adenosina extracelular puede ser el resultado de la liberación celular y el metabolismo del ATP. Los nucleótidos liberados se pueden hidrolizar extracelularmente mediante ectonucleotidasas. Los nucleótidos extracelulares y la adenosina pueden actuar sobre una familia de diversos receptores purinérgicos, que han sido implicados en una variedad de funciones, que incluyen la memoria y el aprendizaje, el comportamiento locomotor y la alimentación.
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Receptores purinérgicos
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Los receptores purinérgicos se dividen en tres clases: receptores de adenosina (también llamados P1), P2Y y P2X (tabla 14-7). Los receptores de adenosina son GPCR que constan de cuatro subtipos (A1, A2A, A2B y A3) activados endógenamente por la adenosina. A1 y A3 se unen a Gi; los receptores A2 se pueden unir a Gs. La activación de los receptores A1 está asociada con la inhibición de la adenilato ciclasa, la activación de las corrientes de K+ y, en algunos casos, la activación de PLC; la estimulación de los receptores A2 activa la adenilato ciclasa. En el CNS, los receptores A1 y A2A participan en la regulación de la liberación de otros neurotransmisores, como el glutamato y la DA, lo que hace que el receptor A2A sea un objetivo terapéutico potencial para los trastornos, incluida la enfermedad de Parkinson.
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Los receptores P2Y también son GPCR y se activan mediante ATP, ADP, UTP, UDP y glucosa-UDP. Existen ocho subtipos conocidos de receptores P2Y que se acoplan a una variedad de proteínas G (tabla 14-7). El receptor P2Y14 se expresa en el CNS, donde es estimulado por glucosa-UDP y puede desempeñar un papel en las funciones neuroinmunes. El receptor P2Y12 es importante clínicamente: la inhibición de este receptor en las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria.
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A diferencia de las otras dos familias, los receptores P2X sensibles a ATP son canales de cationes controlados por ligandos que se expresan a través del CNS tanto en las terminales nerviosas presinápticas como postsinápticas y en las células gliales. Los receptores P2X se encuentran en las neuronas sensoriales nociceptivas, donde principalmente bloquean Na+, K+ y Ca+ y están implicadas en la transducción sensorial mediadora. Existen siete subtipos de receptores P2X con sensibilidades variables a su ATP agonista endógeno (tabla 14-7). Los receptores P2X funcionales tienen una topología trimérica, que existe como homopolímeros o heteropolímeros con otros receptores P2X, como se confirma por cristalografía de rayos X de un receptor P2X4 (Kawate et al., 2009). El estudio de compuestos que son selectivos para algunos subtipos P2X sugiere que la selección de estos receptores puede ser útil en la terapia del dolor neuropático e inflamatorio, la trombosis, la artritis y la depresión.
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Lípidos neuromoduladores
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En la década de 1960, el THC (figura 14-16) se identificó como una sustancia psicoactiva en la marihuana. Esto condujo al descubrimiento y la clonación de los dos receptores de canabinoides y la identificación de compuestos endógenos que los modulan. Los dos subtipos de receptores (CB1 y CB2) son GPCR que se unen a Gi/Go para inhibir la adenilato ciclasa, y en algunos tipos de células, inhiben los canales de Ca+ regulados por voltaje o estimulan los canales de K+.
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Los receptores comparten una homología general relativamente baja y se encuentran en diferentes lugares, aunque ambos se encuentran en el CNS. Los receptores CB1 se encuentran en altos niveles en todo el cerebro, mientras que los receptores CB2 son prominentes en las células inmunes. Dentro del CNS, los receptores CB2 se expresan menos que los receptores CB1 y se cree que ocurren principalmente en la microglia. Varios GPCR huérfanos (GPCR sin agonista endógeno conocido) han sido implicados como similares a canabinoides, y como tal, pueden existir más subtipos de receptores canabinoides. El hallazgo de canabinoides endógenos responsables de la señalización de estos receptores, junto con una serie de datos clínicos del consumo de marihuana, ha alimentado el interés en este sistema de señalización y ha ampliado enormemente nuestra comprensión de su fisiología.
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El ECS (sistema canabinoide endógeno) consiste en los receptores canabinoides, los canabinoides endógenos y las enzimas que sintetizan y degradan los endocanabinoides. Los endocanabinoides son moléculas de lípidos e incluyen anandamida (araquidonoiletanolamina-N) y araquidonoilglicerol-2 (2-AG), así como otros compuestos que se han identificado supuestamente para servir como endocanabinoides endógenos, incluyendo araquidonoiletanolamina-O (virodamina), dihomo-N-linolenoiletanolamina-γ, docosatetraenoico-N-etanolamina, oleamida, araquidonil-2-gliceril-éter (AGE-2), araquidonoil-N-dopamina (NADA) y oleoil-N-dopamina. Las acciones de los endocanabinoides terminan por su captación en las células, seguida de la hidrólisis. Dos enzimas conocidas para descomponer la anandamida y AG-2 son la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MGL), respectivamente. Aunque algunos estudios sugirieron la existencia de un sistema de transporte específico para endocanabinoides, no se ha identificado ninguna entidad molecular que medie en tal proceso mediado por transportador. Obviamente, los fármacos que inhiben el transporte o la degradación de endocanabinoides prolongarían sus acciones fisiológicas.
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Ahora hay una fuerte evidencia de que el ECS funciona como un sistema de mensajería de señalización retrógrado, que generalmente sirve para inhibir la liberación presináptica de neurotransmisores (figura 14-17). Dependiendo del tipo de célula, esta acción puede durar de segundos a horas, lo que resulta en una gran influencia en la función del circuito neuronal. De esta forma, los endocanabinoides funcionan como neuromoduladores y se han relacionado con una variedad de procesos neuronales que incluyen la sensación de dolor, la respuesta al estrés, la ansiedad, el apetito y el aprendizaje motor. El ECS ha sido dirigido farmacológicamente en una variedad de formas, incluyendo compuestos que actúan sobre las enzimas responsables de descomponer (inhibidores de FAAH) o sintetizar endocanabinoides, compuestos que se dirigen al mecanismo de transporte (AM404, araquidonoilaminofenol-N), o medicamentos que directamente estimulan o inhiben los receptores CB.
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Se sabe que la marihuana estimula el apetito a través de la activación del receptor CB1; por tanto, se han realizado esfuerzos para desarrollar antagonistas de CB1 para el tratamiento de la obesidad. El rimonabant, un agonista inverso del receptor CB1, fue aprobado inicialmente en Europa como un anoréxico, pero posteriormente fue retirado debido a efectos adversos, que incluyen más suicidios y depresión. Actualmente no está claro si el antagonismo del receptor CB1 será útil para el tratamiento de trastornos apetitivos o adictivos. Sin embargo, los agonistas del receptor CB1 tienen una amplia variedad de efectos que los hacen candidatos atractivos para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos. Estimulan el apetito en pacientes con AIDS, reducen la frecuencia de ataques epilépticos, disminuyen la presión intraocular en pacientes con glaucoma, tratan las náuseas causadas por la quimioterapia contra el cáncer (dronabinol, véanse tabla 50-4 y figura 50-5) y reducen el dolor (nabilona). Esta amplia gama de beneficios terapéuticos potenciales ha impulsado el movimiento de la marihuana medicinal de tal manera que, en algunos estados, la marihuana se puede usar legalmente como terapéutica bajo prescripción médica.
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Otros mediadores de lípidos
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El ácido araquidónico, normalmente almacenado dentro de la membrana celular como un éster de glicerol, puede liberarse durante la hidrólisis de fosfolípidos (por vías que implican fosfolipasas A2, C y D). El ácido araquidónico se puede convertir a moduladores altamente reactivos mediante tres vías enzimáticas principales [véase capítulo 37: ciclooxigenasas (que conducen a prostaglandinas y tromboxiano), lipoxigenasas (que conducen a los leucotrienos y otros catabolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y CYP (que son inducibles y también se expresan a bajos niveles en el cerebro)]. Los metabolitos del ácido araquidónico han sido implicados como moduladores difusibles en el CNS, posiblemente involucrados en la formación de LTP y otras formas de plasticidad neuronal.
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Óxido nítrico y monóxido de carbono
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Ambas formas constitutivas e inducibles de NOS se expresan en el cerebro. La aplicación de inhibidores de NOS (p. ej., metilarginina) y de donadores de óxido nítrico (como nitroprusiato) sugiere la participación de NO en un anfitrión de fenómenos del CNS, incluyendo LTP, activación de guanilil ciclasa soluble, liberación de neurotransmisores y aumento de la neurotoxicidad mediada por glutamato (NMDA). El CO, generado en neuronas o glía, es otro gas difusible que puede actuar como un mensajero intracelular que estimula la guanilil ciclasa soluble a través de acciones no sinápticas. La síntesis y señalización de NO se presentan en el capítulo 3.