Capítulo 14: La neurotransmisión en el sistema nervioso central

El cerebro es un conjunto complejo de circuitos neuronales que regulan muchas de las actividades de la vida cotidiana; a través del proceso de intercomunicación neuronal, la cual puede ser eléctrica o química. Debido a que el CNS impulsa tantas respuestas fisiológicas, es lógico pensar que los fármacos de acción central son invaluables para una gran cantidad de condiciones. Los medicamentos que actúan sobre el CNS se usan no sólo para tratar la ansiedad, la depresión, la manía y la esquizofrenia, sino también para tratar diversas condiciones patológicas, como el dolor, la fiebre, las alteraciones del movimiento, el insomnio, los trastornos de la alimentación, las náuseas, los vómitos y migraña. Sin embargo, como el CNS dicta una fisiología tan diversa, el uso recreativo de algunos fármacos que actúan en el CNS puede llevar a la dependencia física (capítulo 24) con enormes impactos sociales. La amplitud de las actividades fisiológicas y patológicas mediadas por fármacos que actúan en el CNS hace que esta clase de terapias sea de gran alcance e inmensamente importante.

La identificación de los objetivos del CNS así como el desarrollo de fármacos para esos objetivos presentan desafíos científicos extraordinarios. Años de investigación han comenzado a esclarecer las bases celulares y moleculares para muchos aspectos de la señalización neuronal, la comprensión completa de las funciones cerebrales aún sigue investigándose. Para complicar el esfuerzo, un medicamento con actividad en el CNS puede actuar en múltiples sitios con efectos paradójicos e incluso opuestos. Además, muchos trastornos del CNS probablemente implican diferentes vías de señalización celular, receptores, transportadores y desde luego diferentes estructuras cerebrales, Lo que puede frustrar los esfuerzos centrados en un solo blanco terapéutico.

La neurofarmacología de los medicamentos que actúan sobre el CNS está basada principalmente por dos objetivos:

• desarrollar/usar fármacos como compuestos de prueba para interpretar y manipular el CNS normal; y

• desarrollar medicamentos para corregir los cambios fisiopatológicos anormales en el CNS.

Los avances modernos en biología molecular, neurofisiología, biología estructural, epigenética, biomarcadores, inmunología y una serie de otras ciencias han facilitado tanto nuestra comprensión del cerebro como el desarrollo de un repertorio cada vez mayor de fármacos que pueden tratar de forma selectiva las enfermedades del CNS.

Este capítulo presenta los principios y directrices fundamentales para el estudio integral de los medicamentos que afectan el SNC. Los enfoques terapéuticos específicos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos se discuten en capítulos subsiguientes. Para más detalles, véanse textos especializados (Brady et al., 2012; Kandel et al., 2013; Nestler et al., 2015; Sibley, 2007). Se puede encontrar información detallada sobre casi todos los receptores específicos y canales iónicos en las bases de datos oficiales de la Guía de farmacología IUPHAR/BPS (http://www.guideto pharmacology.org).

El CNS está formado por varios tipos de células especializadas que se integran fisiológicamente para formar un tejido cerebral funcional complejo. La célula primaria de comunicación es la neurona, que está fuertemente influida y sostenida por una variedad de células de soporte importantes. Las conexiones específicas entre las neuronas, tanto dentro como a través de las macrodivisiones del cerebro, son esenciales para la función neurológica. Mediante patrones de circuitos neuronales, las neuronas individuales forman conjuntos funcionales para regular el flujo de información dentro y entre las regiones del cerebro. Bajo estas pautas, la comprensión actual de la organización celular del CNS se puede ver desde la perspectiva del tamaño, la forma, la ubicación y las interconexiones entre las neuronas (Shepherd, 2004; Squire, 2013).

Neuronas

Las neuronas son las células de señalización altamente polarizadas del cerebro y se subclasifican en tipos basados en una gran cantidad de factores, que incluyen la función (sensorial, motora o interneuronal); ubicación; morfología; fenotipo neurotransmisor; o la(s) clase(s) de receptor(es) expresado(s). Las neuronas son células eléctricamente activas que expresan una variedad de canales iónicos y proteínas de transporte iónico que les permiten conducir impulsos nerviosos o potencias de acción que finalmente desencadenan la liberación de neurotransmisores durante la neurotransmisión química. Las neuronas también exhiben las características citológicas de las células secretoras altamente activas: núcleos grandes, grandes cantidades de retículo endoplasmático liso y rugoso, y grupos frecuentes de retículo endoplásmico liso especializado (complejo de Golgi), en el que los productos secretores de la célula se empaquetan en membrana-orgánulos para el transporte del soma al axón o las dendritas (figura 14-1). Los sitios de comunicación interneuronal en el CNS se denominan sinapsis. Aunque las sinapsis son funcionalmente análogas a "uniones" en sistema nervioso autónomo y somático, las sinapsis centrales contienen un conjunto de proteínas específicas que comprenden la zona activa para la liberación y las respuestas del transmisor.

Al igual que las uniones periféricas, las sinapsis centrales se generan mediante acumulaciones de vesículas sinápticas diminutas (de 50 a 150 nm). Las proteínas de estas vesículas tienen funciones específicas en el almacenamiento de neurotransmisores, el acoplamiento de vesículas y la secreción y la recaptura del neurotransmisor (véanse figuras 8-3 a 8-6). La liberación de estos neurotransmisores y su acción sobre las células postsinápticas a través de receptores específicos, mediante mecanismos discutidos en el material que sigue, subyacen a la capacidad de estas células especializadas para comunicarse entre sí para dictar acciones fisiológicas complejas.

Células de soporte

Un conjunto diverso de células de soporte supera en número a las neuronas en el CNS. Éstas incluyen neuroglia, elementos vasculares, las células formadoras de CSF que se encuentran dentro del sistema ventricular intracerebral y las meninges que cubren la superficie del cerebro y comprenden la envoltura que contiene el CSF. La neuroglia (a veces denominada simplemente glía) son las células de soporte más abundantes. Son células no neuronales que realizan funciones cerebrales importantes, como mantener las neuronas en su lugar, suministrar oxígeno y nutrientes a las neuronas, aislar la señalización entre las neuronas y destruir posibles patógenos. Tradicionalmente, se pensaba que la neuroglia actuaba sólo en un papel secundario; sin embargo, estudios más recientes han demostrado que también puede estar involucrada en algunos procesos de señalización.

La neuroglia se clasifica como micro o macroglia. En el CNS, la macroglia está conformada por astrocitos, oligodendroglia, células ependimales y glía radial. Los astrocitos (células interpuestas entre la vasculatura y las neuronas) son los más abundantes y a menudo rodean a los compartimentos individuales de los complejos sinápticos. Ellos desempeñan una variedad de funciones de apoyo metabólico, que incluyen el suministro de intermediarios energéticos, el anclaje de las neuronas a su suministro de sangre y la regulación del entorno externo de la neurona mediante la eliminación activa de neurotransmisores e iones en exceso después de la liberación. La oligodendroglia produce mielina, lo cual permite la formación de las capas de mielina que recubren a los axones, para que se dé la propagación del impulso nervioso de manera más rápida. Así, el impuso nervioso es saltatorio mediante esta capa de mielina, a lo que se conoce como nódulos de Ranvier. Las células ependimales rodean la medula espinal y el sistema ventricular y están involucradas en la formación de CSF mientras que las células radiales actúan como neuroprogenitores y soportes. La microglia consiste en células inmunes especializadas encontradas dentro del CNS. Aunque el cerebro está inmunológicamente protegido por la BBB (véase análisis a continuación), estas microglias actúan como macrófagos para proteger las neuronas que por tanto son mediadoras de la respuesta inmune en el CNS. Las microglias responden al daño neuronal y a la inflamación y muchas enfermedades se asocian con la deficiencia de la microglia. En algunos casos, como el de la neuroinflamación crónica, el equilibrio entre los números de la microglia y los astrocitos puede determinar si habrá daño celular resultante o protección. Por tanto, además de las neuronas, las células de soporte como la glía son claves para facilitar la mayoría de los aspectos de la función neuronal y la señalización del CNS.

La BBB es una barrera importante que separa la periferia (capilares que transportan sangre) del CNS. Esta barrera consiste en células endoteliales, astrocitos y pericitos en una membrana basal no celular. La BBB evita o disminuye el acceso de sustancias nocivas o tóxicas hacia el cerebro, de tal manera que no se comprometa la función cerebral. En términos de terapias del CNS, la BBB representa un obstáculo sustancial para que los fármacos que se administren de manera oral no puedan atravesar con facilidad la barrera como en el caso de la dopamina; que no atraviesa la barrera hematoencefálica; por ello se administran análogos de dopamina, como la levodopa, que sí puede atravesar dicha barrera. Existe una excepción para las moléculas lipofílicas que se difunden bastante libremente a través de la BBB y se acumulan en el cerebro. Además de su relativa impermeabilidad a pequeñas moléculas cargadas como los neurotransmisores, la BBB puede verse como una combinación de la partición del soluto a través de la vasculatura (que regula el paso por propiedades definibles tales como peso molecular, carga y lipofilicidad) y la presencia o ausencia de sistemas de transporte dependientes de la energía (véase capítulo 5). Sin embargo, las células dentro de la barrera también tienen la capacidad de transportar activamente moléculas como la glucosa y los aminoácidos que son fundamentales para la función cerebral (véase capítulo 5). Uno de estos sistemas de transporte que es selectivo para aminoácidos grandes cataliza el movimiento de la levodopa a través de la BBB y por tanto contribuye a la utilidad terapéutica de la levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Además, para algunos compuestos, incluidos los metabolitos de los neurotransmisores como el ácido homovanílico y el ácido 5-hidroxiindolacético el sistema de transporte de ácido del plexo coroideo proporciona una ruta importante para la depuración desde el cerebro.

Las sustancias que raras veces obtienen acceso al cerebro desde el torrente sanguíneo a menudo pueden llegar al cerebro cuando se inyectan directamente en el CFS, y, bajo ciertas condiciones terapéuticas, eludir la barrera puede ser beneficioso para permitir la entrada de fármacos quimioterapéuticos. Otras manifestaciones clínicas, como la isquemia cerebral y la inflamación, también pueden modificar la BBB, lo que aumenta el acceso a sustancias que normalmente no entrarían en el cerebro. La barrera es inexistente en el sistema nervioso periférico y es mucho menos prominente en el hipotálamo y varios órganos pequeños y especializados (los órganos circunventriculares) que recubren el tercer y cuarto ventrículo del cerebro: la eminencia media, área postrema, glándula pineal, órgano subfornical y órgano subcomisural. Aunque su estructura y posición anatómica pueden hacer que estas áreas sean más accesibles para la modulación fisiológica y farmacológica, en general la BBB sigue siendo una consideración constante para el acceso farmacológico al CNS. Para una visión farmacológica de la BBB, véase Barrera hematoencefálica: un punto de vista farmacológico, en el capítulo 5.

Como se señaló, las neuronas, las principales células de señalización del cerebro, liberan neurotransmisores en respuesta a un rápido aumento y disminución del potencial de membrana conocido como potencial de acción. Los canales iónicos dependientes de voltaje dentro de la membrana plasmática se abren cuando el potencial de la membrana aumenta hasta un valor umbral, regulando así la excitabilidad eléctrica de las neuronas. Los potenciales de acción son las señales por las cuales el cerebro y las neuronas reciben y transmiten información entre sí a través de vías determinadas por su conectividad.

Ahora comprendemos en detalle cómo tres cationes principales, Na⁺, K⁺ y Ca²⁺, así como el anión Cl^–, se regulan mediante su flujo a través de canales iónicos altamente discriminativos (figuras 14-2 y 14-3). La concentración extracelular relativamente alta de Na⁺ (∼140 mM) en comparación con su concentración intracelular (∼14 mM) significa que el aumento de la permeabilidad al Na⁺ causa la despolarización celular, lo que en última instancia conduce a la generación de un potencial de acción. En contraste, la concentración intracelular de K⁺ es relativamente alta (∼120 mM, frente a 4 mM fuera de la célula), y el aumento de la permeabilidad a K⁺ resulta en hiperpolarización. Los cambios en la concentración de Ca²⁺ intracelular (100 nM a 1 μM) afectan a múltiples procesos en la célula y son fundamentales en la liberación de neurotransmisores. Bajo condiciones basales, los mecanismos homeostáticos celulares (Na⁺, K⁺-ATPasa, Na⁺, intercambiador de Ca²⁺, Ca²⁺-ATPasas, etc.). El retículo almacena al Ca²⁺ intracelular, cuando aumenta las concentraciones de calcio citoplasmático, éste une a los receptores de IP₃ que están expresados en el retículo, induciendo la liberación de Ca2⁺ intracelular. La excitabilidad eléctrica que se genera de esta manera produce el potencial de acción a través de cambios en la distribución de iones cargados a través de la membrana neuronal.

Los canales de Cl⁻ son una superfamilia de receptores ionotrópicos que son importantes para mantener el potencial de reposo y también son responsables de los IPSP que amortiguan la excitabilidad neuronal. En la mayoría de las neuronas, el gradiente de Cl⁻ a través de la membrana plasmática se dirige hacia adentro (∼116 mM afuera vs. 20 mM dentro de la célula) y, como resultado, la inactivación de estos canales conduce a la hiperexcitabilidad. Existen varias familias de canales de Cl⁻ tanto activadas por ligandos como por voltaje (figura 14-3). Los canales de Cl⁻ activados por ligando están acoplados a transmisores inhibidores, que incluyen GABA y glicina (analizados en detalle en el material que sigue). Una clase de transportadores activos secundarios, los cotransportadores de cloro, desempeña un papel esencial en el establecimiento del gradiente de Cl^– electroquímico que se requiere para la inhibición postsináptica hiperpolarizante mediada por los receptores de GABA y los receptores de glicina. Además, durante el neurodesarrollo, los cambios en la expresión de las isoformas del cotransportador del cloro pueden dar lugar a cambios en los gradientes de concentración del cloro, de tal manera que la activación de un canal de cloro dependiente de ligando se vuelva excitador.

La familia de canales de cloro CLC comprende canales de membrana plasmática que afectan el flujo de Cl⁻ y el potencial de membrana, así como canales que funcionan como antiportadores Cl⁻/H⁺. Los miembros de CLC también pueden influir en el pH de las vesículas intracelulares. Los canales CFTR son controlados por ATP y aumentan la conductancia de ciertos aniones. En general, estos canales son responsables de una variedad de funciones neurofisiológicas importantes, incluida la regulación del potencial de membrana, la homeostasis volumétrica y la regulación del pH en los compartimentos extracelulares internos.

Los canales de CNG son canales de cationes no selectivos que regulan el flujo de iones en las neuronas. Los canales de CNG se activan como resultado de la unión de nucleótidos cíclicos, y su función primaria implica la transducción sensorial, especialmente en la retina y las neuronas olfativas. Debido a que los canales de CNG no son selectivos y también permiten el flujo de iones alcalinos, pueden provocar despolarización o hiperpolarización. Estos canales consisten en cuatro subunidades articuladas alrededor de un poro central y se subclasifican en subunidades α (cuatro genes) y β (dos genes). Los canales de HCN son otro tipo de canal controlado por nucleótidos cíclicos; son canales de catión no selectivos, activados por ligando, que están codificados por cuatro genes y se expresan ampliamente en el corazón y en todo el CNS. Estos canales se abren con hiperpolarización y se cierran con despolarización; la unión de AMP cíclico o GMP cíclico a los canales desplaza sus curvas de activación a potenciales más hiperpolarizados. Estos canales desempeñan papeles esenciales en las células del marcapasos cardiaco y en la actividad rítmica y oscilatoria del CNS.

Los canales TRP son una gran familia de alrededor de 28 canales iónicos que no son perceptivamente permeables a los cationes, incluyendo Na⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺. Se agrupan con amplitud en seis subfamilias de receptores que poseen seis dominios transmembranales que contienen el poro permeable a los cationes. Estos canales pueden tener diversos modos de activación y permeación. Los canales de TRP responden a estímulos múltiples y funcionan en la fisiología sensorial, que incluye la termosensación, la osmosensación y el gusto. Es importante destacar que algunos canales de TRP también son mediadores del dolor ya que funcionan como detectores de estímulos térmicos y químicos que activan las neuronas sensoriales. Las especias como el ajo, el chile en polvo y el wasabi activan ciertos subtipos. Otros responden a productos químicos tan diversos como el mentol, la menta y el alcanfor. Las mutaciones en los canales de TRP se han asociado con enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. La diversidad de su fisiología ha llevado a su investigación como dianas farmacológicas importantes, particularmente para el tratamiento del dolor crónico, para lo cual desempeñan un papel central en la nocicepción asociada con la inflamación y la neuropatía. En los últimos años, los canales de TRP se han convertido en objetivos nuevos e importantes para el desarrollo de fármacos (Nilius y Szallasi, 2014).

Un concepto central de la neuropsicofarmacología es que los fármacos que mejoran el estado funcional de los pacientes con enfermedades neurológicas o psiquiátricas suelen actuar para una mejoría o disminución de la neurotransmisión en el CNS. Los objetivos terapéuticos incluyen canales iónicos (analizados previamente), que regulan los cambios en la excitabilidad inducida por neurotransmisores; receptores de neurotransmisores, que responden fisiológicamente a la activación por neurotransmisores; y proteínas de transporte, que recapturan el transmisor liberado.

Identificación de neurotransmisores centrales

Los neurotransmisores son sustancias químicas endógenas en el cerebro que actúan para permitir la señalización a través de una sinapsis química. Llevan, aumentan y modulan señales entre las neuronas u otros tipos de células y actúan sobre una variedad de objetivos para provocar una serie de funciones biológicas. Un paso esencial en la comprensión de las propiedades funcionales de los neurotransmisores dentro del contexto del circuito del cerebro es identificar sustancias que son transmisores en conexiones interneuronales específicas. Se desconoce el número exacto de transmisores, pero hasta la fecha se han identificado más de 100 mensajeros químicos. Los criterios para la identificación de los transmisores centrales son similares a los utilizados para establecer los transmisores del sistema nervioso autónomo (véase capítulo 8):

• El transmisor debe estar presente en las terminales presinápticos de la sinápsis y en las neuronas a partir de las cuales surgen las terminales presinápticas.

• El transmisor debe liberarse del nervio presináptico de forma concomitante con la actividad nerviosa, y en una cantidad lo suficientemente alta como para tener un efecto.

• Los efectos de la aplicación experimental del transmisor putativo deben imitar los efectos de estimular la vía presináptica.

• Si están disponibles, los agonistas y antagonistas farmacológicos específicos deben estimular y/o bloquear, respectivamente, las funciones mediadas por el transmisor.

• Debe haber un mecanismo presente (ya sea reabsorción o degradación enzimática) que finalice las acciones del transmisor.

Muchas terminaciones nerviosas contienen múltiples sustancias transmisoras y sustancias coexistentes (supuestamente liberadas juntas) que actúan en conjunto con en la neurona postsináptica o actúan presinápticamente para afectar la liberación del transmisor desde la terminal presináptica. En estos casos, el entorno de las moléculas de señalización liberadas concurrentemente dificulta la imitación o el bloqueo total de la acción de una sustancia transmisora dada con un solo compuesto farmacológico. Esto ha enfatizado la complejidad en la identificación de moléculas de señalización que se han superado parcialmente utilizando sistemas de cultivo celular in vitro definidos, que luego pueden extrapolarse al CNS.

Señalización celular y transmisión sináptica

La señalización celular se genera como parte de la interacción del receptor con su ligando. Se han identificado varios mecanismos que pueden clasificarse ampliamente en dos tipos principales de señalización, neurotransmisión rápida o lenta. La neurotransmisión rápida es inducida por los receptores ionotrópicos (canales iónicos) ya que su respuesta se genera en milisegundos, por ejemplo, la respuesta regulada por los receptores NMDA. La neurotransmisión lenta es generada por los receptores metabotrópicos (receptores acoplados a proteínas G o GPCR), la respuesta es más lenta porque es generada a partir de las diferentes vías de señalización celular, por ejemplo, los receptores GABA_B (figura 3-10). Existen diferentes vías de señalización y mecanismos adicionales durante los procesos de neurogénesis o neuroplasticidad (tabla 3-1, figura 3-12) y para los receptores nucleares como en el caso de los esteroides (figuras 3-14 y 6-13). Debido a que la mayoría de las intercomunicaciones neuronales involucran la transmisión química, las neuronas requieren funciones celulares especializadas para regular estos procesos (figura 14-4):

• Síntesis de neurotransmisores. Los neurotransmisores de moléculas pequeñas se sintetizan en las terminales nerviosas, mientras que otros, como los péptidos, se sintetizan en los cuerpos celulares y se transportan a las terminales nerviosas.

• Almacenamiento de neurotransmisores. Las vesículas sinápticas almacenan transmisores, a menudo en asociación con diversas proteínas y con frecuencia con ATP.

• Liberación del neurotransmisor. La liberación del transmisor almacenado desde la vesícula de almacenamiento hacia la hendidura sináptica ocurre por exocitosis. La despolarización de la neurona presináptica da como resultado una iniciación compleja del acoplamiento estímulo-secreción, que implica el acoplamiento de vesículas en la membrana plasmática, la formación de complejos de fusión/liberación de membrana y la liberación de contenido vesicular dependiente de Ca²⁺. El reciclaje de la vesícula de almacenamiento del transmisor generalmente sigue. Para detalles, véanse las figuras 8-4 a 8-6.

• Reconocimiento de neurotransmisores. Los neurotransmisores se difunden desde los sitios de liberación presináptica, y se unen selectivamente a receptores (heterorreceptores) para iniciar las señales transduccionales en la neurona postsináptica.

• Terminación de la acción. Una variedad de mecanismos finaliza la acción de los transmisores liberados sinápticamente que incluyen la difusión desde la sinapsis, la inactivación enzimática (para ACh y péptidos) y la captación en neuronas o células gliales por transportadores específicos.

Neurotransmisión rápida

Las respuestas a la activación de receptores ionotrópicos que consisten en un canal de iones como parte de su estructura tienden a ser rápidos (milisegundos) porque los efectos son directos y generalmente no requieren múltiples pasos que conducen a la generación de segundos mensajeros y activación de una vía de señalización. En la neurotransmisión rápida (también llamada transmisión directamente controlada), los neurotransmisores se unen en forma directa a los canales iónicos activados por ligandos en la membrana postsináptica para abrir rápidamente el canal y cambiar la permeabilidad del sitio postsináptico, lo que conduce a la despolarización o hiperpolarización. La despolarización resulta en la continuación del impulso nervioso, mientras que la hiperpolarización conduce a la disminución de la señalización (véase figura 11-5). Los canales iónicos dependientes de ligando que regulan la transmisión rápida (también denominados receptores ionotrópicos) consisten en múltiples subunidades, cada una de las cuales generalmente tiene cuatro dominios transmembranales que se asocian para formar pentámeros (figura 14-5). Los receptores con esta estructura incluyen los receptores GABAérgicos (GABA_A/C), glutamatérgicos (NMDA y AMPA); el receptor serotonérgico (5HT₃); y el receptor colinérgico (N_M y N_N). El receptor nicotínico de ACh proporciona un buen ejemplo de la estructura del receptor y cómo la composición de la subunidad varía con la ubicación anatómica y afecta la función (figura 14-6).

Neurotransmisión lenta

La transmisión más lenta (aunque todavía relativamente rápida, a menudo en una escala de tiempo de segundos) está regulada por neurotransmisores que no se unen a los canales iónicos, sino a los receptores con una arquitectura muy diferente llamada receptores metabotrópicos. Tras la activación, estos receptores generan segundos mensajeros. Los receptores metabotrópicos, también denominados receptores acoplados a proteínas G (GPCR_S) tienen siete dominios transmembranales, heptámetros (figura 3-9). Hay más de 825 GPCR humanos que se pueden clasificar en cinco familias principales: rodopsina (clase A); secretina (clase B); adhesión; glutamato (clase C); y rizado. Los GPCR en el CNS están en gran medida en la familia de la rodopsina. Estos receptores tienen sitios para la fosforilación acoplados a la región amino terminal del receptor. A veces, se pueden encontrar entre el segundo y el tercer dominio transmembranal del receptor. Algunos miembros de esta clase de receptores están palmitoilados en el extremo terminal, se le denomina extremo carboxilo terminal. La fosforilación puede regular el acoplamiento de la proteína G y proporcionar sitios de acoplamiento molecular para arrestinas y otras proteínas de andamio (véase capítulo 3).

Los GPCR se asocian con un amplio espectro de efectos fisiológicos, incluida la activación de los canales de K⁺, la activación de las vías PLC-IP₃-Ca²⁺ y la regulación de la actividad adenilato ciclasa y el AMP cíclico (isoformas múltiples de PKA, EPAC, HCN, CNG y PDE). Estos efectos son típicamente mediados por la activación de proteínas G específicas, cada una un heterotrímero de subunidades α, β y γ donde las unidades β y γ están constitutivamente asociadas. Las subunidades α de unión a GTP pueden modular las actividades de numerosos efectores (p ej., adenilato ciclasa, PLC). Las subunidades βγ también son activas en la señalización mediadora, especialmente en la regulación de los canales iónicos. La tabla 14-1 muestra ejemplos de la variedad de funciones fisiológicas mediadas por las proteínas G. La dinámica de señalización de inactivación de la activación de la proteína G se describe en el capítulo 3. En particular, los GPCR también pueden indicar rutas descendentes a través de otras proteínas intermedias, como las arrestinas β (Shukla et al., 2011). Los medicamentos que se dirigen a los GPCR representan un núcleo de la medicina moderna y representan hasta el 40% de todos los productos farmacéuticos.

Terminación de la acción de los neurotransmisores

Los mecanismos para finalizar las acciones de los neurotransmisores liberados son esenciales para mantener el equilibrio de la señalización neuronal. Hay dos mecanismos principales para terminar la señalización de los transmisores liberados. Una es la conversión del transmisor en un compuesto inactivo a través de una reacción enzimática. El mejor ejemplo de inactivación enzimática es para el transmisor ACh, que, después de activar el receptor, se hidroliza por la acetilcolinesterasa a colina y acetato. Un segundo mecanismo implica la eliminación del neurotransmisor por las proteínas de transporte presentes en las neuronas presinápticas, las células gliales vecinas y otras neuronas, de modo que ya no puede actuar sobre los receptores blancos. Además de éstos, la lenta difusión del transmisor lejos de la sinapsis y la posterior degradación también juegan un papel tanto para los neurotransmisores convencionales como para los neuropéptidos.

Las neuronas y las células gliales expresan proteínas transportadoras específicas, como las de las monoaminas NE (NET), serotonina (SERT) y DA (DAT), que eliminan NE, 5HT y DA, respectivamente, del espacio extracelular al transportarlo de nuevo a la neurona presináptica (véanse capítulos 5, 8 y 13). Estos portadores de membrana plasmática sirven como un mecanismo importante para limitar el alcance y la duración de la señalización de neurotransmisores. Para lograr esta tarea, acoplan el movimiento de los neurotransmisores a la permeabilidad de Na⁺, que proporciona una fuerte fuerza de conducción termodinámica para el transporte hacia el interior. Los portadores para NE, 5HT, DA, GABA y glicina tienen 12 dominios hidrofóbicos que atraviesan la membrana con sus extremos aminocarboxilos localizados dentro del citoplasma (figura 14-8). Estos transportadores generalmente están glucosilados a lo largo del segundo dominio transmembranal y poseen sitios de fosforilación y unión a proteínas reguladoras intracelulares, principalmente en sus extremos amino carboxilo.

Una segunda familia de transportadores de los neurotransmisores regula la depuración de glutamato y aspartato liberado durante la transmisión sináptica. En los seres humanos, se han caracterizado cinco subtipos de transportadores de glutamato (denominados EAAT 1-5) eliminan el glutamato en neuronas y células gliales. Los dos portadores gliales, EAAT 1 y 2, son responsables de la mayor parte de la actividad del transporte de glutamato en el CNS y son críticos para limitar las acciones excitotóxicas del glutamato descritas más adelante en este capítulo. Estos transportadores tienen ocho dominios transmembrana (TM1-8) y dos circuitos reentrantes de horquilla (HP1 y HP2) que parecen servir como puertas intracelulares y extracelulares durante el proceso de transporte (figura 14-9). Los EAAT son miembros de la familia de portadores de soluto (SLC1A 1-3, 6 y 7) y están alimentados por Na⁺ y otros cationes que descienden por sus gradientes electroquímicos.

Hay al menos tres familias de genes distintos de transportadores de neurotransmisores vesiculares que secuestran los neurotransmisores dentro de las vesículas sinápticas para el almacenamiento y, en última instancia, para la liberación durante la señalización neuronal. Éstos incluyen VMAT1, VMAT2 y VAChT (véase capítulo 8), un portador vesicular para GABA y glicina (VGAT) y tres portadores de glutamato vesicular, VGLUT1, VGLUT2 y VGLUT3. Estos transportadores aseguran que las vesículas se llenan rápidamente durante la neurotransmisión y proporcionan un medio para reducir las concentraciones citoplasmáticas de neurotransmisores en áreas donde las tasas de recaptación son altas. La fuerza motriz para la captación vesicular del neurotransmisor por estos transportadores es un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana de la vesícula de almacenamiento (el interior de la vesícula es más ácido que el citosol).

Los transportadores de monoamina DAT, NET y SERT son objetivos bien establecidos para los antidepresivos y para las drogas adictivas, incluida la cocaína y las anfetaminas. Los inhibidores selectivos de estos portadores pueden aumentar la duración y la extensión espacial de las acciones de los neurotransmisores. Los inhibidores de la absorción de NE o 5HT se usan para tratar la depresión y otros trastornos del comportamiento, como se describe en los capítulos 15 y 16. Los psicoestimulantes metilfenidato y anfetamina son los principales fármacos utilizados para tratar el ADHD en niños y en adultos. Aunque las dos drogas tienen acciones estimulantes en individuos sanos, en pacientes con ADHD reducen la hiperactividad y aumentan la atención al inhibir DAT y NET y potencian la neurotransmisión DA y NE. Los transportadores se analizan con más detalle en los capítulos 5, 8 y 13.

Los neurotransmisores se pueden clasificar por estructura química en varias categorías incluyendo aminoácidos, ACh, monoaminas, neuropéptidos, purinas, lípidos e incluso gases. Esta sección describe cada categoría y examina algunos miembros prominentes.

Aminoácidos

El CNS contiene altas concentraciones de ciertos aminoácidos, notablemente glutamato y GABA, que alteran con potencia la descarga neuronal. Se distribuyen de manera ubicua en el cerebro y producen efectos rápidos y fácilmente reversibles en las neuronas. Los aminoácidos dicarboxílicos glutamato y aspartato producen excitación, mientras que los aminoácidos monocarboxílicos GABA, glicina, β-alanina y taurina causan inhibición. Luego de la aparición de agonistas y antagonistas selectivos, se hizo posible la identificación de subtipos de receptores de aminoácidos farmacológicamente distintos (véase el análisis a continuación). La figura 14-10 muestra estos transmisores de aminoácidos y sus fármacos.

Ácido gamma-aminobutírico

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el CNS. El GABA se sintetiza en el cerebro a partir del ciclo intermediario de Krebs α-cetoglutarato, que es transaminado a glutamato por GABA-T. El GABA se forma, subsiguientemente, a partir de glutamato mediante la enzima GAD; la presencia de GAD en una neurona, por tanto, delinea una neurona que usa el GABA como transmisor. Curiosamente, el GABA intraneuronal también se inactiva por el GABA-T que lo convierte en semialdehido succínico, pero sólo en presencia de α-cetoglutarato adecuado. Este ciclo del GABA sirve para mantener los niveles del GABA; por tanto, el GABA-T es lo mismo una enzima sintética como una enzima degradativa (Brady et al., 2012). Hay un transportador vesicular GABA (VGAT, SLC32A1, un miembro de la familia de transportadores de aminoácidos/poliaminas) que está involucrado en el almacenamiento del GABA en vesículas para su posterior liberación en la hendidura sináptica. La acción del GABA se termina principalmente por la recaptación por uno de los cuatro GAT presentes en neuronas y glía. El GABA actúa uniéndose y activando receptores ionotrópicos o metabotrópicos específicos en membranas pre y postsinápticas. Los receptores del GABA_A (el subtipo de receptor del GABA más destacado) son ionotrópicos, canales de Cl^– activados por ligando. Los receptores GABA_B son GPCR metabotrópicos. Un subtipo anteriormente conocido como el receptor GABA_C ahora se clasifica como un tipo de receptor GABA_A.

Los receptores GABA_A se han caracterizado ampliamente como blancos farmacológicos importantes y son el sitio de acción de muchos fármacos neuroactivos, especialmente la benzodiacepinas (como el Valium), barbitúricos, etanol, anestésicos esteroides y anestésicos volátiles, entre otros. Estos medicamentos se usan para tratar diversos trastornos neuropsiquiátricos, que incluyen epilepsia, enfermedad de Huntington, adicciones, trastornos del sueño y más. Los receptores GABA_A, como canales iónicos regulados por ligando, son pentámeros de subunidades que contienen cada uno cuatro dominios transmembrana y se ensamblan alrededor de un poro central específico de anión (figuras 14-5 y 14-6). Las formas principales del receptor GABA_A contienen al menos tres tipos diferentes de subunidades: α, β y γ, con una probable estequiometría de 2α, 2β y 1γ. El IUPHAR/BPS reconoce 19 subunidades únicas que se sabe que forman al menos 11 receptores GABA_A nativos que pueden diferenciarse farmacológicamente. La combinación particular de las subunidades α y γ puede afectar la eficacia de la unión de las benzodiacepinas y la modulación del canal. Muchos fármacos actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA_A, es decir, actúan en lugares distintos del sitio de unión a GABA para modular positivamente la función del receptor (figura 14-11). La interacción de estos fármacos con el receptor GABA_A y su uso terapéutico se analizan en el capítulo 17.

Los receptores GABA_B son GPCR metabotrópicos que funcionan como heterodímeros obligatorios de dos subunidades llamadas GABA_B1 y GABA_B2. Los receptores GABA_B están diseminados en el CNS y regulan la actividad pre y postsináptica. Estos receptores interactúan con G_i para inhibir la adenilato ciclasa, activar los canales K⁺, y reducir la conductancia de Ca²⁺ e interactúan con G_q para mejorar la actividad del PLC. Los receptores presinápticos GABA_B funcionan como autorreceptores, inhiben la liberación de GABA y pueden jugar el mismo papel en las neuronas que liberan otros transmisores. Varios agonistas de GABA_B han sido identificados, incluido el baclofen (figura 14-10), que es un relajante del músculo esquelético, y el fármaco psicoactivo GHB, a veces usado para tratar la narcolepsia, aunque también se emplea recreativamente como droga de abuso.

Glicina

La glicina es un aminoácido normalmente incorporado a las proteínas que también puede actuar como un neurotransmisor inhibitorio, particularmente en la médula espinal y el tallo cerebral. La glicina se sintetiza por lo general a partir de serina mediante hidroximetiltransferasa de serina (SHMT). La glicina se envía a las vesículas sinápticas mediante un sistema de transporte vesicular idéntico al utilizado por GABA (VGAT). La acción de la glicina en la hendidura sináptica finaliza mediante la recaptación a través de transportadores específicos (GLYT1 y GLYT2) ubicados en las terminales nerviosas presinápticas y las células de la glía. Estos transportadores pueden distinguirse farmacológicamente y presentar objetivos terapéuticos atractivos para la modulación de los niveles de la glicina.

Las acciones de la glicina son un área activa de investigación, especialmente teniendo en cuenta que existen sitios de unión a la glicina en los receptores de NMDA. La glicina actúa como un coagonista en los receptores de NMDA, de modo que tanto el glutamato como la glicina deben estar presentes para que ocurra la activación (véase análisis a continuación). Además del sitio del receptor de NMDA, existen receptores de glicina ionotrópicos específicos que contienen muchas de las características estructurales descritas para otros canales iónicos regulados por ligando (pentámeros de subunidades que contienen cuatro dominios transmembranales). Éstos funcionan como canales de hiperpolarización de Cl^– y son prominentes en el tallo cerebral y la médula espinal. Múltiples subunidades (actualmente cuatro conocidas subunidades α y una única subunidad β) pueden ensamblarse en una variedad de subtipos de receptores de glicina. La taurina y la β-alanina son agonistas de los receptores de glicina; la estricnina, un potente convulsivo, es un antagonista selectivo (figura 14-10).

Glutamato

El glutamato y el aspartato son neurotransmisores de aminoácidos de dicarboxilato con acciones excitativas en el CNS. Ambos aminoácidos se encuentran en altas concentraciones en el cerebro y tienen poderosos efectos excitativos sobre las neuronas en casi todas las regiones del CNS. El glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante y el principal neurotransmisor excitador rápido. El glutamato actúa a través de receptores que se clasifican como canales iónicos activados por ligando (ionotrópicos) o GPCR metabotrópicos (tabla 14-2). Un fenómeno bien caracterizado, que implica la transmisión de glutamato, es la inducción de LTP y su inverso, LTD. Estos fenómenos son conocidos por fortalecer y cambiar las sinapsis y durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que son un mecanismo importante en el aprendizaje y la memoria.

Los receptores del glutamato ionotrópico son canales iónicos regulados por ligandos que históricamente se dividieron en tres clases, cada uno nombrado por su ligando sintético preferido (figura 14-10): receptores NMDA, receptores AMPA y receptores KA. Con el descubrimiento de un número creciente de subunidades que comprenden estas categorías de receptores, esta clasificación se ha refinado recientemente (véase tabla 14-2).

Los receptores de NMDA consisten en heterómeros que están formados por múltiples combinaciones de subunidades (denominadas GluNx) con el receptor mínimo siendo un dímero de la subunidad GluN1 y una subunidad GluN2. Sin embargo, se generan complejos heteroméricos más complejos que incorporan múltiples subunidades. Los receptores NMDA tienen una permeabilidad relativamente alta al Ca²⁺ y están bloqueados por Mg²⁺ de una manera dependiente del voltaje. Estos receptores son únicos ya que su activación requiere la unión simultánea de dos agonistas diferentes: además del glutamato, parece necesaria la unión de la glicina para la activación (figura 14-12). Mientras que los receptores NMDA están involucrados en la transmisión sináptica normal, su activación está más estrechamente asociada con la inducción de varias formas de neuroplasticidad en lugar de la señalización rápida punto a punto en el cerebro. El aspartato también es un agonista selectivo del receptor NMDA. Otros ligandos del receptor NMDA incluyen bloqueadores de canales abiertos tales como PCP (fenciclidina "polvo de ángel"); los antagonistas incluyen ácido dicloroquinúrico-5,7, que actúa en un sitio alostérico de unión a la glicina, e ifenprodilo, que inhibe selectivamente los receptores NMDA que contienen subunidades GluN2B. La actividad de los receptores NMDA es sensible al pH y a la modulación por una variedad de agentes endógenos, que incluyen Zn²⁺, algunos neuroesteroides, ácido araquidónico, reactivos redox y poliaminas tales como espermina.

Los receptores AMPA existen predominantemente como heterotetrámeros y contienen múltiples subunidades (llamadas GluAx) como se indica en la tabla 14-2. Además, hay TARP que, junto con una variedad de proteínas reguladoras y de apoyo, modulan las propiedades de los canales y alteran el tránsito de receptores desde y hacia regiones presinápticas y postsinápticas. Los receptores AMPA se abren y cierran rápidamente, lo que los hace muy adecuados para mediar en la gran mayoría de la transmisión sináptica excitatoria en el cerebro. Al igual que los receptores NMDA, los receptores AMPA están implicados en la neuroplasticidad. Pueden ser antagonizados selectivamente por NBQX y CNQX, y se están explorando antagonistas similares como fármacos neuroprotectores para el tratamiento del accidente cerebrovascular.

Los receptores KA se componen de una serie distinta de subunidades (denominadas GluKx) que se ensamblan como homo o heterotetrámeros para formar receptores funcionales. Una diferencia importante entre los receptores KA y AMPA es que los receptores KA requieren Na⁺ y Cl^– extracelulares para la activación. Los receptores KA difieren funcionalmente de los receptores AMPA y NMDA en otras formas importantes. Los receptores KA no residen predominantemente dentro de las estructuras de señalización postsináptica y están posicionados para modular la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica al alterar la probabilidad de que la neurona postsináptica desencadenará la respuesta a la estimulación posterior. Los receptores presinápticos de KA también han sido implicados en la modulación de la liberación de GABA a través de mecanismos presinápticos.

La excitotoxicidad mediada por glutamato puede ser la base del daño que ocurre cuando la isquemia o la hipoglucemia en el cerebro conduce a una liberación masiva y una reabsorción de glutamato alterada, dando como resultado un exceso de estimulación de los receptores de glutamato y la posterior muerte celular. Se cree que la cascada de eventos que conducen a la muerte neuronal se desencadena por una activación excesiva de los receptores NMDA o AMPA/KA, lo que permite un influjo significativo de Ca²⁺ en las neuronas (figura 14-13). Los antagonistas del receptor NMDA pueden atenuar la muerte celular neuronal inducida por la activación de estos receptores. Los receptores de glutamato se han convertido en objetivos de diversas intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, la transmisión glutamatérgica desordenada puede desempeñar un papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas crónicas (capítulo 18).

Los mGluR son GPCR estructuralmente definidos por la presencia de un dominio N-terminal (extracelular) de unión a glutamato grande de aproximadamente 560 aminoácidos. Hay ocho mGluR únicos organizados en tres subgrupos (tabla 14-2). Los mGluR se unen al glutamato y funcionan para "ajustar" la transmisión excitadora e inhibitoria mediante mecanismos presinápticos, postsinápticos y gliales, incluida la modulación de la liberación y la señalización de otros neurotransmisores, entre los que se encuentran GABA, purinas, DA, 5HT y neuropéptidos. Los mGluR grupo I emparejan a G_q, mientras que los grupos II y III se unen a G_i/G_o. Los mGluR se encuentran en una variedad de regiones del cerebro y a veces están vinculados a respuestas funcionales opuestas. En general, los receptores del grupo I aumentan la excitabilidad neuronal, mientras que tanto el grupo II como el III suprimen la excitabilidad. Los mGluR desempeñan papeles en la modulación de otros receptores, funcionan en la plasticidad sináptica y están relacionados con varias enfermedades neurológicas. Recientemente se han convertido en blancos farmacológicos importantes, ya que los fármacos selectivos de subtipos se están descubriendo e investigando como posibles terapias para diversos trastornos neuropsiquiátricos.

Acetilcolina

La acetilcolina está presente en todo el sistema nervioso y funciona como un neurotransmisor. Fue el primer neurotransmisor descubierto y desempeña un papel principal en el sistema nervioso autónomo, en la transmisión ganglionar y en el sistema nervioso periférico, donde es el principal neurotransmisor en la unión neuromuscular de los vertebrados. La ACh es sintetizado por colina acetiltransferasa y almacenado en las terminaciones nerviosas. Tras la liberación y la activación del receptor, la acetilcolinesterasa lo degrada (véanse los capítulos 8-11). Los efectos de ACh son el resultado de la interacción con dos amplias clases de receptores: canales iónicos ionotrópicos activados por ligandos denominados receptores nicotínicos y GPCR metabotrópicos llamados receptores muscarínicos. En el CNS, la ACh se encuentra principalmente en interneuronas. La degeneración de las neuronas colinérgicas particulares es considerada como una de las etiologías de la enfermedad de Alzheimer.

Los receptores de ACh nicotínicos se encuentran en el músculo esquelético (véanse figuras 11-1 y 11-2), así como en los ganglios autónomos, la glándula suprarrenal y el CNS. Su activación por ACh da como resultado un rápido aumento en la permeabilidad de Na⁺, la despolarización y la permeabilidad de Ca²⁺. Los receptores nicotínicos son pentámeros, y consisten en varias combinaciones de 17 subunidades conocidas que pueden formar el canal iónico (figura 14-6). En el CNS, los receptores nicotínicos se ajustan como combinaciones de subunidades α (2-7) y β (2-4). Mientras que las combinaciones por pares de α y β (p. ej., α3β4 y α4β2), y en un caso, α7 homomérico, son suficientes para formar un receptor funcional in vitro, se han identificado isoformas mucho más complejas in vivo. La composición de la subunidad influye fuertemente en las propiedades biofísicas y farmacológicas del receptor. En el trabajo de Millar y Gotti (2009) se pueden encontrar listas completas de combinaciones de subunidades de receptores nicotínicos identificadas a partir de sistemas de expresión recombinantes, o in vivo. Los receptores colinérgicos nicotínicos tienen un alto valor terapéutico, no sólo en el tratamiento del abandono del hábito de fumar (son los principales receptores de la nicotina, véase capítulo 11), sino también en otras patologías neurológicas.

Los receptores muscarínicos ACh son GPCR que constan de cinco subtipos, que se expresan en el cerebro. M₁, M₃ y M₅ se unen a G_q, mientras que los receptores M₂ y M₄ se unen a G_i (tabla 14-3). El capítulo 9 presenta información detallada sobre la fisiología y la farmacología de los receptores muscarínicos.

Monoaminas

Las monoaminas son neurotransmisores cuya estructura contiene un grupo amino conectado a un anillo aromático por una cadena de dos carbonos. Todos se derivan de aminoácidos aromáticos y regulan la neurotransmisión que subyace a los procesos cognitivos, incluida la emoción. Fármacos que afectan los receptores de monoamina y la señalización se usan para tratar una variedad de afecciones, como depresión, esquizofrenia y ansiedad, así como trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson. Las monoaminas incluyen DA, NE, EPI, histamina, 5HT y trazas de aminas. Cada sistema es anatómicamente distinto y tiene funciones separadas y funcionales dentro de su campo de inervación.

Dopamina

La dopamina, la NE y la EPI son neurotransmisores de catecolaminas (véanse capítulos 8 y 13). Notablemente, en contraste con la periferia, DA es la catecolamina predominante en el CNS. Su síntesis, degradación y farmacología se discuten en el capítulo 13. Hay varias vías distintas que median la señalización DA, incluidas las que desempeñan un papel en la motivación y la recompensa (la mayoría de las drogas de abuso aumentan la señalización DA), el control motor y el lanzamiento de varias hormonas. Estos efectos están mediados por cinco GPCR distintos agrupados en dos subfamilias: receptores tipo D1 (D₁ y D₅) que estimulan la actividad adenilato ciclasa mediante acoplamiento a Gs o G_olf, y receptores D₂ (D₂, D₃ y D₄) que se unen a G_i/G_o para inhibir la actividad adenilato ciclasa y modular varios canales iónicos dependientes de voltaje. Los subtipos del receptor DA se analizan extensamente en el capítulo 13. Las vías y receptores que contienen DA han sido implicados en la fisiopatología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson y en los efectos secundarios posteriores a la farmacoterapia de estos trastornos (véanse capítulos 16 y 18). Hay tres vías principales que contienen DA en el CNS: el nigroestriatal, el mesocortical/mesolímbico y el tuberoinfundibular, representados en la figura 13-11.

Norepinefrina

La NE es un neurotransmisor endógeno para los subtipos de receptores adrenérgicos α y β que están presentes en el CNS; todos son GPCR (tabla 14-4, véase también el capítulo 8). Los receptores β adrenérgicos se unen a Gs para activar la adenilato ciclasa. Los receptores α₁ adrenérgicos se unen a G_q, dando como resultado la estimulación de la ruta PLC-IP3/DAG-Ca²⁺ -PKC, y se asocian predominantemente con las neuronas. La interacción de NE con los receptores α1 adrenérgicos causa una disminución en la conductancia de K⁺, dando como resultado respuestas despolarizantes. Los receptores α₂ adrenérgicos se encuentran en la glía y en vasos sanguíneos, así como en las neuronas. Son promotoras de las neuronas noradrenérgicas, donde se unen a G_i, inhiben la adenilato ciclasa y median una respuesta hiperpolarizante debido a la potenciación del canal de K⁺ regulado por corrientes rectificantes de K⁺. Los receptores α₂ adrenérgicos también se localizan presinápticamente, donde funcionan como autorreceptores, inhiben la liberación de NE. Los efectos antihipertensivos de la clonidina pueden ser el resultado de la estimulación de tales autorreceptores.

Hay relativamente grandes cantidades de NE dentro del hipotálamo y en ciertas partes del sistema límbico, como el núcleo central de la amígdala y la circunvolución dentada del hipocampo. La NE también está presente en cantidades significativas en la mayoría de las regiones cerebrales. Los estudios de mapeo indicaron que las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus envían proyecciones a la corteza cerebral, estructuras subcorticales y regula la vía cortico espinal.

Epinefrina

La mayoría de la EPI en el cerebro está contenida de elementos vasculares. Las neuronas en el CNS que contienen EPI se reconocieron sólo después del desarrollo de ensayos enzimáticos sensibles y técnicas de tinción inmunocitoquímica para la feniletanolamina-N-metiltransferasa, la enzima que convierte NE en EPI. Las neuronas que contienen EPI se encuentran en la formación reticular medular y hacen conexiones restringidas a los núcleos pontinos y diencefálicos, que eventualmente cursan de manera tan rostral como el núcleo paraventricular del tálamo. Sus propiedades fisiológicas no han sido identificadas inequívocamente.

Histamina

La histamina es un neurotransmisor en el CNS además de su conocida función fisiológica en las respuestas inmunológicas y digestivas en la periferia. Las neuronas histaminérgicas se localizan en el área ventroposterior del hipotálamo, donde existen proyecciones ascendentes y descendentes. Se cree que el sistema histaminérgico afecta la excitación, la temperatura corporal y la dinámica vascular. La biosíntesis de la histamina se describe en el capítulo 39. La histamina da señales a través de cuatro subtipos de GPCR (H₁-H₄) que regulan la adenilato ciclasa o PLC (figura 14-14). Curiosamente, a diferencia de otros transmisores de monoaminas y amino-ácidos, la histamina no parece ser un sustrato para un único transportador de recaptación después de su liberación, sin embargo, hay informes de su transporte mediante NET y OCT3. La terminación de su acción probablemente implique su degradación por la histamina-N-metiltransferasa, una enzima citosólica expresada con ampltud; la diamina oxidasa, que puede desaminar oxidativamente la histamina, carece del CNS. Los receptores de histamina, la estructura, la señalización, el funcionamiento y las comprensiones actuales se revisan en el capítulo 39, así como por Panula et al. (2015).

Los receptores H₁ están ampliamente distribuidos en el cerebro, donde se encuentran altas densidades en regiones relacionadas con el control del estado neuroendocrino, conductual y nutricional. La activación del receptor H₁ excita las neuronas en la mayoría de las regiones cerebrales, y el knockout genético del receptor H₁ produce anormalidades de comportamiento, consecuente con que el receptor es un jugador importante en el control cortical del ciclo de sueño/vigilia. Esto es evidente en las acciones sedantes bien conocidas de los antagonistas del receptor H₁ de primera generación que se usan en el tratamiento de alergias. El desarrollo de antagonistas de H₁ con baja permeabilidad en el CNS redujo la incidencia de sedación en el tratamiento de los trastornos relacionados con la alergia (véase la tabla Datos farmacológicos para su formulario personal: Antagonistas de H₁ en el capítulo 39), aunque en algunas condiciones el efecto sedante de los antihistamínicos de primera generación puede ser beneficioso para inducir el sueño.

Los receptores H₂ activan la adenilato ciclasa y están principalmente involucrados en la secreción de ácido gástrico y la relajación del músculo liso. Los antagonistas del receptor H₂ son un pilar del tratamiento de la dispepsia y las úlceras gastrointestinales (véase capítulo 49). Los receptores H₂ también se expresan mucho en el cerebro, donde regulan la fisiología y la plasticidad neuronal. Los ratones que carecen de receptores H₂ muestran defectos cognitivos y una depleción del LTP a nivel hipocampal. Las dificultades para estudiar la señalización del receptor H₂ en el CNS se atribuyen al hecho de que los ligandos de los receptores H₂ generalmente exhiben una penetración pobre de la BBB. Sin embargo, han existido varios ensayos clínicos que investigan antagonistas del receptor H₂ para tratar la nocicepción supraespinal; estos ensayos se encontraron con resultados mixtos.

Los receptores H₃ también están presentes en el CNS y pueden actuar como autorreceptores en neuronas histaminérgicas para inhibir la síntesis y liberación de histamina. Estos receptores actúan inhibiendo la adenilato ciclasa y modulan los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje de tipo N. Aunque se sabe que los receptores H₃ funcionan como autorreceptores, no están confinados a las neuronas histaminérgicas y se ha encontrado que regulan la liberación de neurotransmisores serotoninérgicos, colinérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos. Aprovechando la capacidad de modulación de otros neurotransmisores, el receptor H₃ se ha convertido en un objetivo terapéutico para tratar afecciones como la obesidad, los trastornos del movimiento, la esquizofrenia, el ADHD y la vigilia. Se ha desarrollado una amplia gama de compuestos que interactúan con el receptor H₃, que han demostrado ser herramientas farmacológicas útiles tanto in vitro como in vivo. Un compuesto, pitolisant, un agonista inverso en el receptor H₃, se ha otorgado el estado de fármaco huérfano para el tratamiento de la narcolepsia y se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.

Los receptores H₄ se expresan en células de origen hematopoyético (eosinófilos, células T, mastocitos, basófilos y células dendríticas) y están implicados en la forma de eosinófilos y la quimiotaxis de los mastocitos. Si bien algunas pruebas han sugerido que los receptores H₄ se expresan en el CNS, esto sigue siendo controvertido y necesita más investigación. Los receptores H₄ se han demostrado recientemente en microglia donde pueden afectar en forma indirecta a las neuronas. De todos modos, la gran mayoría de la información sobre este subtipo está relacionada con la alergia, el asma y las propiedades antipruriginosas de los antagonistas de H₄.

Serotonina

La síntesis y degradación de 5HT se analizan en el capítulo 13. Existen diversas vías que regulan la señalización de la serotonina desempeñando un papel en la modulación del estado de ánimo, la depresión, la ansiedad, la fobia y los efectos gastrointestinales (GI, gastrointestinal). Todos excepto uno de los receptores de serotonina son GPCR y blancos tanto para fármacos terapéuticos como recreativos (alucinógenos). Estos efectos están mediados por 13 GPCR distintos y un canal iónico controlado por ligandos, que exhiben perfiles de unión a ligando característicos, se acoplan a diferentes sistemas de señalización intracelular y exhiben distribución subtipo-específica dentro del CNS. Los receptores 5HT y su farmacología se analizan en detalle en el capítulo 13.

Trazas de aminas

Las trazas de aminas, aunque descubiertas hace mucho tiempo, sólo recientemente se han apreciado como neurotransmisores., Se detectan en niveles de traza, como su nombre lo indica (tienen vidas medias muy cortas debido al metabolismo rápido mediante MAO). Sin embargo, al menos algunas trazas aminas actúan como neuromoduladores/neurotransmisores en receptores de trazas de aminas específicos. Las trazas de aminas están estructuralmente relacionadas con las catecolaminas y consisten en los PEA (metilfenetilamina-N) [un isómero de anfetamina endógeno], feniletanolamina, tiramina, triptamina, metiltiramina-N, octopamina, sinefrina y metoxitiramina-3). Se cree que estas trazas de aminas actúan a través de los GPCR que originalmente se denominaron "receptores de trazas de aminas", pero ahora se denominan TAAR porque no todos los miembros tienen una afinidad muy alta por las trazas de aminas. El primer receptor fue identificado en 2001 (Borowsky et al., 2001), y hasta la fecha se han identificado seis genes TAAR (TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 y TAAR9) en humanos junto con varios pseudogenes potenciales. Se han identificado múltiples genes receptores relacionados con TAAR en otras especies; varios muestran una expresión prominente en el epitelio olfativo y se consideran receptores olfativos putativos para aminas volátiles. Sólo un TAAR (TAAR1) ha sido reconocido por IUPHAR como un receptor de trazas de amina; se le ha dado la abreviatura TA₁. El TA₁ tiene la mayor afinidad por las trazas de aminas tiramina, β-fenilefrina y octopamina. La evidencia emergente sugiere que TA₁ puede modular la actividad monoaminérgica en el CNS. Además de rastrear aminas, los TAAR pueden activarse mediante psicoestimulantes anfetamínicos y tironaminas endógenas como la tironamina y la 3-yodotironamina.

Péptidos

Los neuropéptidos típicamente se comportan como moduladores en el CNS en lugar de provocar una excitación o inhibición directa. Se ha descrito un número creciente de neuropéptidos (tabla 14-5) y están implicados en una amplia gama de funciones cerebrales, que van desde la analgesia hasta las conductas sociales, el aprendizaje y la memoria. En cambio con las aminas o aminoácidos biogénicos, la síntesis de péptidos requiere la transcripción de DNA a mRNA y la conversión de mRNA en proteína. Esto tiene lugar principalmente en el soma, y el péptido resultante se transporta a terminales nerviosas. Por tanto, genes únicos pueden, a través de modificaciones transcripcionales y postraduccionales, dar lugar a múltiples neuropéptidos. Por ejemplo, el procesamiento proteolítico de POMC da lugar, entre otros péptidos, ACTH; α-, β- y γ-MSHs; y β-endorfinas (figura 14-15). El corte y empalme alternativo de transcritos de RNA en diferentes tejidos puede dar como resultado especies de mRNA diferenciadas (p. ej., calcitonina y CGRP). Además, aunque algunos péptidos del SNC funcionan de forma independiente, se cree que la mayoría actúan en conjunto con neurotransmisores coexistentes. A menudo se empaquetan en vesículas y se liberan junto con otros neurotransmisores para modular sus acciones. Mientras que los neurotransmisores clásicos señalizan genéricamente a las neuronas por despolarización o hiperpolarización, los neuropéptidos tienen mecanismos de acción más diversos y también pueden afectar la expresión génica. Su acción no termina por una rápida recaptación en la célula presináptica; más bien, son inactivados enzimáticamente por las peptidasas extracelulares. Como resultado, sus efectos sobre la señalización neuronal pueden prolongarse.

Receptores de neuropéptidos

La mayoría de los receptores de neuropéptidos son GPCR, y los dominios extracelulares de los receptores desempeñan un papel principal en la interacción péptido-receptor. Al igual que con otros sistemas de transmisores, a menudo hay múltiples subtipos de receptores para el mismo transmisor de péptidos (tabla 14-6). Los receptores de neuropéptidos pueden mostrar diferentes afinidades por los neuropéptidos nacientes y los análogos de péptidos. Debido a que los péptidos son típicamente ineficaces como fármacos, particularmente en los blancos del CNS debido a las dificultades que atraviesan la BBB, se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar fármacos de moléculas pequeñas que sean eficaces como agonistas o antagonistas en los receptores peptídicos. A través de una combinación de biología estructural, química, y desarrollo de fármacos, ahora existen ligandos de moléculas pequeñas para muchos receptores de neuropéptidos. Algunos de estos compuestos se enumeran en la tabla 14-6. Notablemente, los productos naturales no han sido por lo regular buenas fuentes de fármacos que afectan la transmisión peptidérgica. Una excepción es la morfina alcaloide vegetal, que actúa selectivamente en los subtipos de receptores opioides (véase capítulo 20).

Purinas

La adenosina, el ATP, el UDP y el UTP tienen funciones como moléculas de señalización extracelular. El ATP también es un componente de muchas vesículas de almacenamiento de neurotransmisores y se libera junto con los transmisores. Los nucleótidos intracelulares pueden alcanzar la superficie exterior de la célula por otros medios; por ejemplo, la adenosina extracelular puede ser el resultado de la liberación celular y el metabolismo del ATP. Los nucleótidos liberados se pueden hidrolizar extracelularmente mediante ectonucleotidasas. Los nucleótidos extracelulares y la adenosina pueden actuar sobre una familia de diversos receptores purinérgicos, que han sido implicados en una variedad de funciones, que incluyen la memoria y el aprendizaje, el comportamiento locomotor y la alimentación.

Receptores purinérgicos

Los receptores purinérgicos se dividen en tres clases: receptores de adenosina (también llamados P1), P2Y y P2X (tabla 14-7). Los receptores de adenosina son GPCR que constan de cuatro subtipos (A₁, A_2A, A_2B y A₃) activados endógenamente por la adenosina. A₁ y A₃ se unen a G_i; los receptores A₂ se pueden unir a G_s. La activación de los receptores A₁ está asociada con la inhibición de la adenilato ciclasa, la activación de las corrientes de K⁺ y, en algunos casos, la activación de PLC; la estimulación de los receptores A₂ activa la adenilato ciclasa. En el CNS, los receptores A₁ y A_2A participan en la regulación de la liberación de otros neurotransmisores, como el glutamato y la DA, lo que hace que el receptor A_2A sea un objetivo terapéutico potencial para los trastornos, incluida la enfermedad de Parkinson.

Los receptores P2Y también son GPCR y se activan mediante ATP, ADP, UTP, UDP y glucosa-UDP. Existen ocho subtipos conocidos de receptores P2Y que se acoplan a una variedad de proteínas G (tabla 14-7). El receptor P2Y₁₄ se expresa en el CNS, donde es estimulado por glucosa-UDP y puede desempeñar un papel en las funciones neuroinmunes. El receptor P2Y₁₂ es importante clínicamente: la inhibición de este receptor en las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria.

A diferencia de las otras dos familias, los receptores P2X sensibles a ATP son canales de cationes controlados por ligandos que se expresan a través del CNS tanto en las terminales nerviosas presinápticas como postsinápticas y en las células gliales. Los receptores P2X se encuentran en las neuronas sensoriales nociceptivas, donde principalmente bloquean Na⁺, K⁺ y Ca⁺ y están implicadas en la transducción sensorial mediadora. Existen siete subtipos de receptores P2X con sensibilidades variables a su ATP agonista endógeno (tabla 14-7). Los receptores P2X funcionales tienen una topología trimérica, que existe como homopolímeros o heteropolímeros con otros receptores P2X, como se confirma por cristalografía de rayos X de un receptor P2X₄ (Kawate et al., 2009). El estudio de compuestos que son selectivos para algunos subtipos P2X sugiere que la selección de estos receptores puede ser útil en la terapia del dolor neuropático e inflamatorio, la trombosis, la artritis y la depresión.

Lípidos neuromoduladores

Canabinoides

En la década de 1960, el THC (figura 14-16) se identificó como una sustancia psicoactiva en la marihuana. Esto condujo al descubrimiento y la clonación de los dos receptores de canabinoides y la identificación de compuestos endógenos que los modulan. Los dos subtipos de receptores (CB₁ y CB₂) son GPCR que se unen a G_i/G_o para inhibir la adenilato ciclasa, y en algunos tipos de células, inhiben los canales de Ca⁺ regulados por voltaje o estimulan los canales de K⁺.

Los receptores comparten una homología general relativamente baja y se encuentran en diferentes lugares, aunque ambos se encuentran en el CNS. Los receptores CB₁ se encuentran en altos niveles en todo el cerebro, mientras que los receptores CB₂ son prominentes en las células inmunes. Dentro del CNS, los receptores CB₂ se expresan menos que los receptores CB₁ y se cree que ocurren principalmente en la microglia. Varios GPCR huérfanos (GPCR sin agonista endógeno conocido) han sido implicados como similares a canabinoides, y como tal, pueden existir más subtipos de receptores canabinoides. El hallazgo de canabinoides endógenos responsables de la señalización de estos receptores, junto con una serie de datos clínicos del consumo de marihuana, ha alimentado el interés en este sistema de señalización y ha ampliado enormemente nuestra comprensión de su fisiología.

El ECS (sistema canabinoide endógeno) consiste en los receptores canabinoides, los canabinoides endógenos y las enzimas que sintetizan y degradan los endocanabinoides. Los endocanabinoides son moléculas de lípidos e incluyen anandamida (araquidonoiletanolamina-N) y araquidonoilglicerol-2 (2-AG), así como otros compuestos que se han identificado supuestamente para servir como endocanabinoides endógenos, incluyendo araquidonoiletanolamina-O (virodamina), dihomo-N-linolenoiletanolamina-γ, docosatetraenoico-N-etanolamina, oleamida, araquidonil-2-gliceril-éter (AGE-2), araquidonoil-N-dopamina (NADA) y oleoil-N-dopamina. Las acciones de los endocanabinoides terminan por su captación en las células, seguida de la hidrólisis. Dos enzimas conocidas para descomponer la anandamida y AG-2 son la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MGL), respectivamente. Aunque algunos estudios sugirieron la existencia de un sistema de transporte específico para endocanabinoides, no se ha identificado ninguna entidad molecular que medie en tal proceso mediado por transportador. Obviamente, los fármacos que inhiben el transporte o la degradación de endocanabinoides prolongarían sus acciones fisiológicas.

Ahora hay una fuerte evidencia de que el ECS funciona como un sistema de mensajería de señalización retrógrado, que generalmente sirve para inhibir la liberación presináptica de neurotransmisores (figura 14-17). Dependiendo del tipo de célula, esta acción puede durar de segundos a horas, lo que resulta en una gran influencia en la función del circuito neuronal. De esta forma, los endocanabinoides funcionan como neuromoduladores y se han relacionado con una variedad de procesos neuronales que incluyen la sensación de dolor, la respuesta al estrés, la ansiedad, el apetito y el aprendizaje motor. El ECS ha sido dirigido farmacológicamente en una variedad de formas, incluyendo compuestos que actúan sobre las enzimas responsables de descomponer (inhibidores de FAAH) o sintetizar endocanabinoides, compuestos que se dirigen al mecanismo de transporte (AM404, araquidonoilaminofenol-N), o medicamentos que directamente estimulan o inhiben los receptores CB.

Se sabe que la marihuana estimula el apetito a través de la activación del receptor CB₁; por tanto, se han realizado esfuerzos para desarrollar antagonistas de CB₁ para el tratamiento de la obesidad. El rimonabant, un agonista inverso del receptor CB₁, fue aprobado inicialmente en Europa como un anoréxico, pero posteriormente fue retirado debido a efectos adversos, que incluyen más suicidios y depresión. Actualmente no está claro si el antagonismo del receptor CB1 será útil para el tratamiento de trastornos apetitivos o adictivos. Sin embargo, los agonistas del receptor CB₁ tienen una amplia variedad de efectos que los hacen candidatos atractivos para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos. Estimulan el apetito en pacientes con AIDS, reducen la frecuencia de ataques epilépticos, disminuyen la presión intraocular en pacientes con glaucoma, tratan las náuseas causadas por la quimioterapia contra el cáncer (dronabinol, véanse tabla 50-4 y figura 50-5) y reducen el dolor (nabilona). Esta amplia gama de beneficios terapéuticos potenciales ha impulsado el movimiento de la marihuana medicinal de tal manera que, en algunos estados, la marihuana se puede usar legalmente como terapéutica bajo prescripción médica.

Otros mediadores de lípidos

El ácido araquidónico, normalmente almacenado dentro de la membrana celular como un éster de glicerol, puede liberarse durante la hidrólisis de fosfolípidos (por vías que implican fosfolipasas A₂, C y D). El ácido araquidónico se puede convertir a moduladores altamente reactivos mediante tres vías enzimáticas principales [véase capítulo 37: ciclooxigenasas (que conducen a prostaglandinas y tromboxiano), lipoxigenasas (que conducen a los leucotrienos y otros catabolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y CYP (que son inducibles y también se expresan a bajos niveles en el cerebro)]. Los metabolitos del ácido araquidónico han sido implicados como moduladores difusibles en el CNS, posiblemente involucrados en la formación de LTP y otras formas de plasticidad neuronal.

Gases

Óxido nítrico y monóxido de carbono

Ambas formas constitutivas e inducibles de NOS se expresan en el cerebro. La aplicación de inhibidores de NOS (p. ej., metilarginina) y de donadores de óxido nítrico (como nitroprusiato) sugiere la participación de NO en un anfitrión de fenómenos del CNS, incluyendo LTP, activación de guanilil ciclasa soluble, liberación de neurotransmisores y aumento de la neurotoxicidad mediada por glutamato (NMDA). El CO, generado en neuronas o glía, es otro gas difusible que puede actuar como un mensajero intracelular que estimula la guanilil ciclasa soluble a través de acciones no sinápticas. La síntesis y señalización de NO se presentan en el capítulo 3.

Neurotrofinas

Las NT constituyen una familia de proteínas que incluyen NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5 que regulan la proliferación, diferenciación, supervivencia, migración arborización dendríticas neuronal sinaptogénesis y formas dependientes de la actividad de la plasticidad sináptica en el CNS maduro y en desarrollo. Las NT se sintetizan como precursores pro-NT y se procesan a NT más pequeñas y activas de aproximadamente 13-26 kDa. Los efectos biológicos de NT y pro-NT están mediados por la familia Trk de receptores de tirosina cinasa y el receptor NT p75 a través de la activación de mecanismos de señalización complejos resumidos por la figura 14-18.

La función del BDNF ha sido estudiada de forma destacada; modula el establecimiento de circuitos neuronales que regulan comportamientos complejos. La transcripción y traducción del gen Bdnf están muy bien reguladas en el CNS con al menos ocho promotores distintos que inician la transcripción de múltiples transcritos de mRNA distintos, conteniendo cada uno un transcrito de BDNF de longitud completa después del corte y empalme alternativo (Aid et al., 2007). Además, las transcripciones Bdnf codifican para dos grupos diferentes de mRNA que están localizados en compartimentos subcelulares distintos en las neuronas (Timmusk et al., 1993). Finalmente, el BDNF se sintetiza al principio como una proteína precursora (preproBDNF) y, al escindir la señal del péptido, se clasifica en vesículas secretoras constitutivas o reguladas. La conversión del proBDNF en BDNF maduro (mBDNF) tiene lugar antes de la liberación, y se cree que mBDNF es la principal forma biológicamente activa, aunque proBDNF tiene actividad biológica en el complejo sortilin-p75^NTR (Bothwell, 2016). Existe una fuerte evidencia de que el BDNF desempeña un papel en la plasticidad sináptica y la función cognitiva (Greenberg et al., 2009; Lu et al., 2008). Como consecuencia, la desregulación de la función o expresión del BDNF está implicada en la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad (Pang y Lu, 2004) y la susceptibilidad a los trastornos neuropsiquiátricos, como la ansiedad y la depresión. Esfuerzos para entregar NT o modular la regulación de la expresión de NT se persiguen como tratamientos para estos trastornos del CNS. A pesar de estos esfuerzos, los NT aún no se usan de forma rutinaria en la clínica.

Neuroesteroides

Los esteroides neuroactivos que se sintetizan en el tejido neuronal se conocen como neuroesteroides. La síntesis de neuroesteroides ocurre por primera vez a partir del colesterol o de las hormonas circulantes (Reddy y Estes, 2016) mediante varias enzimas estereogénicas claves que se expresan en todo el cerebro de los vertebrados (Do Rego et al., 2009). Con base en las características estructurales, los neuroesteroides se pueden categorizar en tres subtipos:

• neuroesteroides de pregnano tales como alopregnanolona;

• neurosteroides de androstano tales como androstanodiol; y

• neuroesteroides sulfatados tales como DHEAS (Rahmani et al., 2015).

Los neuroesteroides pueden mediar una serie de actividades biológicas en el CNS a través de la modulación de los receptores de hormonas nucleares o mediante la modulación de la actividad del receptor de membrana. Más específicamente, los neuroesteroides pueden modular alostéricamente complejos receptores de GABA_A; receptores de glutamato, que incluyen NMDA, AMPA y KA; receptores de ACh nicotínicos y muscarínicos; así como los receptores sigma y glicina (Do Rego et al., 2009). Aunque se sabe poco sobre la regulación de la síntesis de neuroesteroides en el cerebro, los estudios in vivo indican que estas moléculas pueden regular una variedad de procesos neurofisiológicos y conductuales que incluyen cognición, estrés, sueño y excitación (Engel y Grant, 2001; Reddy y Estes, 2016). Actualmente, los neurosteroides no se usan en la clínica, pero existen pruebas que sugieren su utilidad para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, incluidos los déficits cognitivos y los síntomas negativos en la esquizofrenia, la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo, así como los agentes estabilizadores del estado de ánimo en el trastorno bipolar (Vallee, 2016).

Citocinas

Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular que son secretadas por muchos tipos de células diferentes para modular las funciones celulares claves. Las principales células efectoras inmunitarias en el CNS son la glía, la microglia y los astrocitos. Estas células pueden expresar y liberar una variedad de citocinas, incluidas IL-1β e IL-6, TNF-α e IFN-γ. Se requiere la expresión constitutiva de citocinas para el funcionamiento fisiológico normal en el cerebro, particularmente con respecto a los mecanismos moleculares y celulares implicados en el desarrollo de neuritas, neurogénesis, supervivencia neuronal, poda sináptica durante el desarrollo cerebral, la fuerza de la transmisión sináptica y la plasticidad sináptica. Mientras que las células gliales son típicamente vistas como neuroprotectoras, la sobreexpresión o la estimulación sostenida puede causar una elevación de citocinas proinflamatorias en el cerebro, lo que resulta en neuroinflamación, una respuesta inmune innata mediada por complejos proteicos conocidos como inflamasomas (Singhal et al., 2014). La neuroinflamación aguda implica la liberación de citocinas y quimiocinas, es la primera línea de defensa contra los patógenos en el CNS y no es probable que cause daño neuronal. Sin embargo, la neuroinflamación crónica sostenida acompañada de una exposición continua del cerebro a citocinas proinflamatorias es un factor en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas que conducen a déficit cognitivos de memoria y anomalías del comportamiento (Furtado y Katzman, 2015; Heneka et al. 2015).

Reconocimiento

Floyd E. Bloom y Perry B. Molinoff contribuyeron a este capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.