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La psicosis es un síntoma de enfermedades mentales caracterizadas por una sensación de realidad distorsionada o inexistente. Los trastornos psicóticos tienen diferentes etiologías, cada uno de los cuales exige un enfoque de tratamiento único. Los trastornos psicóticos comunes incluyen trastornos del estado de ánimo (depresión mayor o manía) con características psicóticas, psicosis inducida por sustancias, demencia con características psicóticas, delirio con características psicóticas, trastorno psicótico breve, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia. La esquizofrenia tiene una prevalencia mundial del 1% y se considera el trastorno prototípico para comprender la fenomenología de la psicosis y el impacto del tratamiento antipsicótico, pero los pacientes con esquizofrenia exhiben características que se extienden más allá de las que se ven en otras enfermedades psicóticas. Las alucinaciones, los delirios, el habla desorganizada y el comportamiento desorganizado o agitado son síntomas psicóticos que se encuentran individualmente, y algunas veces juntos, en todos los trastornos psicóticos y son típicamente receptivos a la farmacoterapia. Además de los síntomas positivos, los pacientes con esquizofrenia también sufren de síntomas negativos (apatía, abulia, alogia) y déficits cognitivos, siendo este último el aspecto más discapacitante del trastorno (Young y Geyer, 2015).
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La hipótesis de la dopamina
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Las síntesis de la clorpromazina (1950) y el haloperidol (1958) permitieron a Carlsson deducir que el antagonismo del receptor DA postsináptico era su mecanismo común. El descubrimiento de Carlsson informó el desarrollo de numerosos fármacos antipsicóticos típicos o de primera generación que se descubrió que actúan específicamente en los receptores D2 (Seeman, 2013). El descubrimiento de las características clínicas únicas de la clozapina y el perfil de unión estimularon el desarrollo de antipsicóticos de segunda generación que antagonizan poderosamente el receptor 5HT2A mientras posee menos afinidad por los receptores D2 que los agentes antipsicóticos típicos, dando como resultado una eficacia antipsicótica con menor potencial de efectos secundarios extrapiramidales. La investigación posterior condujo al desarrollo de agentes con propiedades agonistas parciales D2 que actúan como moduladores de la neurotransmisión dopaminérgica (Meyer y Leckband, 2013).
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El modelo DA de acción antipsicótica tiene limitaciones: no explica los efectos psicotomiméticos del LSD (p. ej., un potente agonista del receptor 5HT2A) o los efectos de fenciclidina y ketamina, antagonistas del receptor de glutamato NMDA. Sin embargo, la fenciclidina y la ketamina actúan indirectamente para estimular la disponibilidad de DA al disminuir la inhibición tónica mediada por glutamato de la liberación de DA en la vía DA mesolímbica (Howes et al., 2015). La exploración de los mecanismos antipsicóticos no dopaminérgicos condujo a la aprobación de pimavanserina, un potente agonista inverso 5HT2A para el tratamiento de la psicosis de la enfermedad de Parkinson (PDP, Parkinson disease psychosis). Ensayos de fase 3 de moduladores de glutamato no han tenido éxito a excepción de pimavanserina, todos los agentes antipsicóticos aprobados comparten un mecanismo de acción común: modulación directa de la actividad del receptor D2 (figura 16-1).
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Mecanismo de acción de los receptores D2
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Los receptores de dopamina D2 comparten propiedades comunes con los receptores D3 y D4 en que cada uno está relacionado con la proteína G inhibitoria Gi y la estimulación del receptor da como resultado una producción de AMP cíclico disminuida y, por tanto, una reducción del AMP cíclico intracelular (figura 16-1), mientras que los agonistas de los receptores D1 y D5 estimulan la ruta del AMP cíclico de adenosil ciclasa Gs (Seeman, 2013). Las acciones antipsicóticas en los receptores D2 también están mediadas a través de la proteína no G, particularmente a través de la modulación de la actividad de GSK-3β a través de un complejo de señalización β-arrestin-2/PKB/PP2A (véase capítulo 3). Los antipsicóticos atípicos antagonizan las interacciones receptor D2/β-arrestin-2 más que la señalización dependiente de la proteína G, pero los antipsicóticos típicos inhiben ambas vías con una eficacia similar (Urs et al., 2012).
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Revisión de la fisiopatología relevante
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No toda la psicosis es esquizofrenia, y la fisiopatología relevante para el tratamiento eficaz de la esquizofrenia puede no aplicarse a otros trastornos psicóticos. La efectividad de los antagonistas de dopamina D2 para los síntomas positivos de la psicosis observada en la mayoría de los trastornos psicóticos sugiere una etiología común relacionada con la neurotransmisión dopaminérgica excesiva en la vía DA mesolímbica (es decir, el estriato asociativo) (Kuepper et al., 2012).
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Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de Parkinson
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Las psicosis relacionadas con el delirio y la demencia, particularmente la demencia del tipo Alzheimer, pueden compartir una etiología común: deficiencia en neurotransmisión colinérgica muscarínica debido a medicamentos, pérdida neuronal relacionada con la edad o la enfermedad (Koppel y Greenwald, 2014; Salahudeen et al., 2014). El delirio puede tener precipitantes además de medicamentos, como infección, desequilibrio electrolítico, trastorno metabólico, todos los cuales requieren un tratamiento específico, además de la eliminación de medicamentos anticolinérgicos (Khan et al., 2012). El desarrollo de PDP se debe a la pérdida asociada de cuerpos de Lewy de serotonina de las neuronas de rata y a la posterior regulación positiva de los receptores 5HT2A corticales. El tratamiento específico para PDP es pimavanserina, un agonista inverso 5HT2A selectivo desprovisto de actividad del receptor DA (Cummings et al., 2014).
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La esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo con una genética compleja y una fisiopatología incompletamente entendida. Además de las exposiciones ambientales como infecciones del feto del segundo trimestre o trastornos nutricionales, complicaciones en el parto y abuso de sustancias en la adolescencia tardía o en la adultez temprana, más de 150 genes parecen contribuir al riesgo de esquizofrenia. Los implicados son los genes que regulan la migración neuronal, la sinaptogénesis, la adhesión celular y el crecimiento de neuritas (neurregulina 1, alterada en equizofrenia-1); disponibilidad de DA sináptica (polimorfismo Valt[108/158]Met de la catecol-O-metiltransferasa), que aumenta el catabolismo DA; glutamato y neurotransmisión DA (proteína de unión a la distrobrevina 1 o disbindina); y actividad nicotínica (polimorfismos del receptor α7) (Escudero y Johnstone, 2014). Los pacientes con esquizofrenia también tienen tasas aumentadas de microduplicaciones de DNA en todo el genoma, denominadas variantes de número de copias y cambios epigenéticos, que incluyen alteraciones en los patrones de metilación del DNA en varias regiones cerebrales (Gavin y Floreani, 2014). Esta variabilidad genética es consistente con la heterogeneidad de la enfermedad clínica y sugiere que es improbable que un mecanismo específico represente grandes cantidades de riesgo de la enfermedad.
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Revisión de la patología de la psicosis y los objetivos generales de la farmacoterapia
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Común a todos los trastornos psicóticos son los síntomas positivos, que pueden incluir el comportamiento alucinatorio, el pensamiento perturbado y el descontrol conductual. Común a los tratamientos efectivos de la esquizofrenia es un impacto en la neurotransmisión dopaminérgica (figura 16-1).
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Tratamiento antipsicótico a corto plazo
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Para muchos trastornos psicóticos, los síntomas son transitorios y los medicamentos antipsicóticos sólo se administran durante y poco después de los periodos de la exacerbación de los síntomas. Los pacientes con delirio, demencia, trastorno depresivo mayor o manía con características psicóticas, psicosis inducidas por sustancias y trastorno psicótico breve generalmente recibirán tratamiento antipsicótico a corto plazo que se suspenderá después de la resolución de los síntomas psicóticos, aunque la duración puede variar considerablemente según la etiología. Los pacientes bipolares en particular pueden tener un tratamiento antipsicótico extendido durante varios meses después de la resolución de la manía y la psicosis debido a que los medicamentos antipsicóticos son efectivos para reducir la recaída de la manía. Los síntomas psicóticos crónicos en pacientes con demencia también pueden ser susceptible a la terapia con medicamentos, pero los beneficios potenciales deben ser equilibrados con el riesgo documentado de mortalidad y eventos cerebrovascular asociados con el uso de medicamentos antipsicóticos en esta población de pacientes (Maust et al., 2015).
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Tratamiento antipsicótico a largo plazo
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El trastorno delirante, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo y el PDP son enfermedades crónicas que requieren tratamiento antipsicótico a largo plazo. Para la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo en particular, el objetivo del tratamiento antipsicótico es maximizar la recuperación funcional disminuyendo la intensidad de los síntomas positivos y su influencia conductual y posiblemente mejorando los síntomas negativos y remediando la disfunción cognitiva, aunque el impacto en los dos últimos dominios de síntomas es modesto en el mejor de los casos. El tratamiento antipsicótico continuo reduce las tasas de recaída a un año del 80% entre los pacientes no medicados a aproximadamente 15% (Zipursky et al., 2014). La mala adherencia al tratamiento antipsicótico aumenta el riesgo de recaída y, a menudo, está relacionado con eventos adversos de medicamentos, disfunción cognitiva, uso de sustancias y conocimiento limitado de la enfermedad (Remington et al., 2014).
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Independientemente de la patología subyacente, el objetivo inmediato del tratamiento antipsicótico es una disminución de los síntomas agudos que inducen la angustia del paciente, particularmente los síntomas de comportamiento (p. ej., hostilidad, agitación) que pueden representar un peligro para el paciente u otros. La dosificación, la vía de administración y la elección del antipsicótico dependen del estado de la enfermedad subyacente, la agudeza clínica, las interacciones medicamentosas con medicamentos concomitantes, y la sensibilidad del paciente a los efectos adversos a corto o largo plazo. Con la excepción de la pimavanserina para PDP y la eficacia superior de la clozapina en la esquizofrenia refractaria al tratamiento, ni la presentación clínica ni los biomarcadores predicen la probabilidad de respuesta a una clase o agente antipsicótico específico. Como resultado, evitar los efectos adversos basados en las características del paciente y del fármaco y la explotación de ciertas propiedades de la medicación (p. ej., sedación relacionada con histamina H1 o antagonismo muscarínico) son los principales determinantes para elegir la terapia antipsicótica inicial (Leucht et al., 2013).
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Tratamiento a corto plazo
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Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de Parkinson
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Los síntomas psicóticos de delirio o demencia generalmente se tratan con dosis bajas de medicación, aunque las dosis pueden tener que repetirse a intervalos frecuentes inicialmente para lograr un control conductual adecuado. A pesar del uso clínico generalizado, ningún antipsicótico ha recibido aprobación para la psicosis relacionada con la demencia. Además, todas las drogas antipsicóticas tienen advertencias de que pueden aumentar la mortalidad en este escenario (Maust et al., 2015). Debido a que los efectos anticolinérgicos de los medicamentos pueden empeorar el delirio y la demencia, los fármacos antipsicóticos típicos de alta potencia (p. ej., haloperidol) o los agentes antipsicóticos atípicos con propiedades antimuscarínicas limitadas (p. ej., risperidona) son a menudo los fármacos preferidos (Khan et al., 2012).
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Las dosis para pacientes con demencia son un cuarto de las dosis de esquizofrenia en adultos (p. ej., risperidona 0.5-1.5 mg/d), como EPS, ortostasis y sedación son particularmente problemáticos en esta población de pacientes (capítulo 18). En la psicosis aguda, los beneficios antipsicóticos significativos generalmente se observan dentro de los 60-120 minutos posteriores a la administración del fármaco. Los pacientes delirantes o con demencia pueden ser reacios o incapaces de tragar tabletas, pero las preparaciones ODT o las formas concentradas líquidas están disponibles. La administración intramuscular de ziprasidona u olanzapina representa una opción para tratar pacientes agitados y mínimamente cooperativos y presenta menos riesgo de parkinsonismo inducido por fármacos que el haloperidol. Una forma inhalada de 10 mg de loxapina está disponible en Estados Unidos, con una mediana Tmáx de menos de 2 min. Después de una distribución rápida, los niveles caen un 75% durante los siguientes 10 minutos y luego siguen una cinética típica con una t1/2 de 7.6 h. La loxapina inhalada sólo se puede administrar en instalaciones de atención médica que pueden proporcionar un manejo avanzado de la vía aérea en el raro caso de broncoespasmo agudo. La pimavanserina para PDP tiene una t1/2 de 57 h, y los efectos clínicos se observan durante 2-6 semanas. (Consulte "Uso en poblaciones pediátricas" y "Uso en poblaciones geriátricas" más adelante en este capítulo).
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Todos los medicamentos antipsicóticos atípicos con la excepción de clozapina, iloperidona, brexpiprazol y lurasidona, tienen indicaciones para la manía aguda, y las dosis se valoran rápidamente cerca o a la dosis máxima aprobada por la FDA durante las primeras 24-72 h de tratamiento. Los fármacos antipsicóticos típicos también son eficaces en la manía aguda, pero a menudo se evitan debido al riesgo de EPS. La respuesta clínica (disminución de la agitación e irritabilidad psicomotora, aumento del sueño y delirios o alucinaciones reducidas o ausentes) generalmente ocurre dentro de los 7 días, pero puede ser evidente desde el día 2. Los pacientes con manía pueden necesitar continuar el tratamiento antipsicótico durante muchos meses después de la resolución de síntomas psicóticos y maníacos, típicamente combinados con un estabilizador del estado de ánimo tal como preparaciones de litio o ácido valproico (p. ej., divalproex) (Malhi et al., 2012). El aripiprazol oral y la olanzapina tienen indicaciones como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, pero el uso de olanzapina ha disminuido drásticamente debido a las preocupaciones sobre los efectos metabólicos adversos (p. ej., aumento de peso, hiperlipidemia, hiperglucemia). La risperidona LAI también tiene indicaciones para monoterapia de mantenimiento (y junto con litio o valproato) en pacientes con trastorno bipolar I.
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La combinación de un agente antipsicótico con un estabilizador del estado de ánimo a menudo mejora el control de los síntomas maníacos y reduce aún más el riesgo de recaída. El aumento de peso de los efectos aditivos de los agentes antipsicóticos y los estabilizadores del estado de ánimo presenta un problema clínico significativo. Se deben evitar los agentes antipsicóticos con mayores responsabilidades de ganancia de peso (p. ej., olanzapina, clozapina) a menos que los pacientes sean refractarios a los tratamientos preferidos.
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La duración recomendada del tratamiento después de la resolución de la manía bipolar varía considerablemente, pero si los síntomas lo permiten, se debe intentar reducir gradualmente el consumo luego de seis meses de tratamiento para disminuir el aumento de peso cuando se combina con un estabilizador del estado de ánimo (Yatham et al., 2016).
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Los pacientes con trastorno depresivo mayor con características psicóticas requieren dosis de fármacos antipsicóticos inferiores a la media, administradas en combinación con un antidepresivo. Por lo general, no se requiere tratamiento antipsicótico extendido, pero ciertos agentes antipsicóticos atípicos proporcionan un beneficio antidepresivo complementario (Farahani y Correll, 2012). La mayoría de los fármacos antipsicóticos muestran un beneficio antidepresivo limitado cuando se usan como monoterapia, con la excepción de la amisulprida, la loxapina, la lurasidona y la quetiapina. Algunos agentes antipsicóticos atípicos son eficaces como terapia adjunta en la depresión unipolar resistente al tratamiento. Los mecanismos de acción principales incluyen antagonismo 5HT2C (metabolito de olanzapina y quetiapina, norquetiapina), que facilita la liberación de DA y NE, y agonismo parcial DA D3 (aripiprazol, brexpiprazol, craiprazina), que puede dar como resultado la estimulación de los centros de recompensa. La quetiapina en dosis de 300 mg/d es efectiva para la depresión bipolar, como lo es lurasidona en el rango de dosificación de 20-120 mg/d administrado con una comida por la tarde de al menos 350 kcal. Uno de los mecanismos antidepresivos postulados de la lurasidona es el potente antagonismo 5HT7 (Turner et al., 2014; Wright et al., 2013).
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Los objetivos inmediatos del tratamiento antipsicótico agudo son la reducción del comportamiento agitado, desorganizado u hostil, disminuyendo el impacto de alucinaciones, mejoría en la organización del pensamiento y la reducción de la retirada social. Las dosis utilizadas de forma aguda pueden ser más altas que las requeridas para el tratamiento de mantenimiento de pacientes estables. Aparte de la clozapina, que es excepcionalmente eficaz en la esquizofrenia refractaria, los antipsicóticos atípicos no son más efectivos que los agentes típicos, pero ofrecen un mejor perfil de efectos secundarios neurológicos que los fármacos antipsicóticos típicos. El bloqueo D2 excesivo, como suele ser el caso con agentes típicos de alta potencia (p. ej., haloperidol), no sólo aumenta el riesgo de efectos neurológicos (p. ej., rigidez muscular, bradicinesia, temblor, acatisia) sino que también enlentece la actividad mental (bradifrenia) e interfiere con las vías centrales de estímulo, dando como resultado quejas del paciente de anhedonia (pérdida de la capacidad de experimentar placer). Los agentes típicos de baja potencia como la clorpromazina no se usan comúnmente debido a las altas afinidades por los receptores H1, M1 y α1 que resultan en efectos indeseables (sedación, propiedades anticolinérgicas, ortostasis). Las preocupaciones con respecto a la prolongación de QTc limitan aún más su utilidad clínica. En la psicosis aguda, la sedación puede ser deseable, pero el uso de un fármaco antipsicótico sedante puede interferir con la evaluación y la función cognitiva.
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Debido a que la esquizofrenia requiere un tratamiento a largo plazo, se deben evitar los antipsicóticos con mayores responsabilidades metabólicas, especialmente el aumento de peso (discutido más adelante en este capítulo), como terapias de primera línea. La ziprasidona, el aripiprazol, la iloperidona, el brexpiprazol, la cariprazina y la lurasidona son los agentes atípicos más pesados y metabólicamente benignos (De Hert et al., 2012; Rummel-Kluge et al., 2010). La ziprasidona está disponible en forma intramuscular aguda, lo que permite la continuación del mismo tratamiento farmacológico iniciado por vía parenteral en la sala de urgencias. Los pacientes con esquizofrenia tienen una prevalencia dos veces mayor de síndrome metabólico y DM tipo 2 y tasas de mortalidad relacionadas con CV dos veces mayores que la población general (Torniainen et al., 2015). Por esta razón, las directrices de consenso recomiendan la determinación basal de la glucosa sérica, los lípidos, el peso, la presión arterial y los antecedentes personales y familiares de enfermedad metabólica y CV.
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Con el bajo riesgo de EPS entre los agentes antipsicóticos atípicos, no es necesario el uso profiláctico de medicamentos antiparkinsonianos (p. ej., benztropina, trihexifenidilo). El parkinsonismo inducido por fármacos puede ocurrir a dosis más altas o entre pacientes ancianos expuestos a agentes antipsicóticos que tienen una mayor afinidad por D2; las dosis recomendadas son aproximadamente 50% de las utilizadas en pacientes más jóvenes con esquizofrenia. (Consúltese también "Uso en poblaciones pediátricas" y "Uso en poblaciones geriátricas" más adelante en el capítulo).
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Tratamiento a largo plazo
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La necesidad de un tratamiento a largo plazo plantea problemas casi exclusivamente a las enfermedades psicóticas crónicas, la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico a largo plazo a veces se usa para pacientes maníacos, para la psicosis en curso en pacientes con demencia, para PDP y para uso coadyuvante en la depresión resistente al tratamiento. Las preocupaciones de seguridad combinadas con datos limitados de la eficacia a largo plazo han disminuido el entusiasmo por el uso extendido de antipsicóticos en pacientes con demencia (Maust et al., 2015). La justificación para el uso continuo, basada en la documentación de la respuesta del paciente al estrechamiento de la medicación antipsicótica, a menudo es obligatoria en entornos de atención a largo plazo.
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Agentes antipsicóticos
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La elección de los agentes antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia a largo plazo se basa principalmente en evitar los efectos adversos, el historial previo de respuesta del paciente y la necesidad de una formulación inyectable de acción prolongada debido a problemas de adherencia. Si bien las preocupaciones sobre los EPS y TD disminuyeron con la introducción de los agentes antipsicóticos atípicos, ha aumentado la preocupación por los efectos metabólicos del tratamiento antipsicótico: aumento de peso, dislipidemia (particularmente hipertrigliceridemia) y un impacto adverso en la homeostasis de glucosa-insulina (Rummel-Kluge et al., 2010). La clozapina y la olanzapina tienen el mayor riesgo metabólico y sólo se usan como último recurso. La olanzapina se usa a menudo antes de la clozapina después del fracaso de agentes metabólicamente benignos como aripiprazol, ziprasidona, asenapina, iloperidona e lurasidona.
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Los pacientes psicóticos agudos generalmente responden unas horas después de la administración del fármaco, pero pueden requerirse semanas para lograr la respuesta máxima del fármaco, especialmente para los síntomas negativos. Los análisis de la respuesta de los síntomas en los ensayos clínicos indican que la mayoría de las respuestas a cualquier tratamiento antipsicótico en la esquizofrenia aguda se observan en la semana 4 (Jager et al., 2010). El fracaso de la respuesta después de dos semanas debería impulsar la reevaluación clínica, incluida la determinación del cumplimiento de la medicación, antes de tomar una decisión para aumentar la dosis o considerar cambiar a otro agente (Kinon et al., 2010). Los pacientes con primer episodio de esquizofrenia a menudo responden a dosis más bajas, y los pacientes crónicos pueden requerir dosis que excedan los límites recomendados. Si bien el impacto conductual agudo del tratamiento se observa en cuestión de horas o días, los estudios a largo plazo indican que la mejoría puede no estabilizarse durante seis meses, lo que subraya la importancia del tratamiento antipsicótico en curso en la recuperación funcional para los pacientes con esquizofrenia.
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Las dosis usuales para el tratamiento agudo y de mantenimiento se observan en la tabla 16-1. La dosificación debe ajustarse según los signos clínicamente observables del beneficio antipsicótico y los efectos adversos. Por ejemplo, se observa un mayor riesgo de EPS para las dosis de risperidona que superan los 6 mg/d en pacientes adultos no ancianos con esquizofrenia. Sin embargo, en ausencia de EPS, el aumento de la dosis de 6 a 8 mg sería un enfoque razonable en un paciente con síntomas positivos en curso. Ciertos efectos adversos antipsicóticos, que incluyen aumento de peso, sedación, ortostasis y EPS, pueden predecirse en función de las potencias de los receptores neurotransmisores (tabla 16-2). La detección de dislipidemia o hiperglucemia se basa en la observación de laboratorio (tabla 16-1). La reducción de la dosis a menudo resuelve la hiperprolactinemia, EPS, ortostasis y sedación, pero las anomalías metabólicas mejoran sólo con la interrupción del agente ofensivo y un cambio a un medicamento metabólicamente benigno. La decisión de cambiar a los pacientes con esquizofrenia estable y disfunción metabólica únicamente para beneficio metabólico debe individualizarse según las preferencias del paciente, la gravedad de la alteración metabólica, la probabilidad de mejoría metabólica con el cambio antipsicótico y el historial de respuesta a los agentes anteriores. Los pacientes con esquizofrenia refractaria con clozapina no son buenos candidatos para el cambio porque son resistentes a otros medicamentos (consúltese la definición de esquizofrenia refractaria en esta sección).
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Existen muchos motivos para la recaída psicótica o la respuesta inadecuada al tratamiento antipsicótico en pacientes con esquizofrenia; las razones incluyen el uso de sustancias, factores estresantes psicosociales, enfermedades refractarias inherentes y mala adherencia a la medicación. El problema común de no adherencia a medicamentos entre los pacientes con esquizofrenia ha llevado al desarrollo de medicamentos antipsicóticos LAI, a menudo denominados antipsicóticos de depósito (Meyer, 2013). Actualmente hay ocho formas de LAI disponibles en Estados Unidos: ésteres de decanoato de flufenazina y haloperidol, microesferas impregnadas de risperidona, formulaciones de palmitato de paliperidona a 1 y 3 meses, aripiprazol monohidrato, aripiprazol lauroxil y pamoato de olanzapina (tabla 16-3). Los pacientes que reciben medicamentos antipsicóticos LAI muestran tasas de recaída consistentemente más bajas en comparación con pacientes que reciben formas orales comparables y pueden tener menos efectos adversos debido a niveles plasmáticos máximos más bajos.
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Enfermedad refractaria
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La falta de respuesta a dosis adecuadas de fármacos antipsicóticos durante periodos adecuados puede indicar enfermedad refractaria al tratamiento. El uso de niveles plasmáticos antipsicóticos puede ayudar a separar a aquellos que no son adherentes o son fallas cinéticas de aquellos que no responden a una exposición adecuada a medicamentos (Meyer, 2014). En la esquizofrenia refractaria al tratamiento, las tasas de respuesta son del 0% para los agentes antipsicóticos típicos, menos del 10% para los agentes más nuevos, pero consistentemente alrededor del 60% para la clozapina. Varios estudios han encontrado correlaciones entre los niveles mínimos de clozapina en plasma superiores a 327-504 ng/mL y la probabilidad de respuesta clínica (Rostami-Hodjegan et al., 2004). Cuando se alcanzan concentraciones séricas terapéuticas, la respuesta a la clozapina ocurre dentro de las ocho semanas. La clozapina puede tener numerosos efectos adversos: riesgo de agranulocitosis (requiere monitorización hematológica), carga metabólica alta, disminución dependiente de la dosis del umbral convulsivo, ortostasis, sedación, efectos anticolinérgicos (especialmente estreñimiento) y sialorrea.
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La terapia electroconvulsiva también ha demostrado eficacia para esquizofrenia refractaria.
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Farmacología de los agentes antipsicóticos
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La mayoría de los agentes iniciales se derivaron de estructuras de fenotiazina o butirofenona. En la actualidad, los agentes antipsicóticos incluyen muchas estructuras químicas diferentes con una gama de actividades en diferentes receptores de neurotransmisores (p. ej., antagonismo de 5HT2A, agonismo parcial de 5HT1A). Como resultado, la estructura de las relaciones de función en las que se confió en el pasado se han vuelto menos importantes, mientras que los ensayos funcionales y de unión al receptor son clínicamente más relevantes. El aripiprazol representa un buen ejemplo de cómo un examen de la estructura proporciona poca información sobre su mecanismo, que se basa en el agonismo parcial en los receptores DA de D2 (discutido más a fondo en este capítulo). Un conocimiento detallado de las afinidades del receptor (tabla 16-2) y el efecto funcional en receptores específicos (p. ej., agonismo o antagonismo completo, parcial o inverso) puede proporcionar una visión importante de la terapéutica y efectos adversos de los agentes antipsicóticos. Sin embargo, hay límites. Por ejemplo, no se sabe qué propiedades son responsables de la efectividad única de la clozapina en la esquizofrenia refractaria, aunque existen muchas hipótesis. Otras propiedades antipsicóticas notables no explicadas completamente por los parámetros del receptor incluyen el umbral de convulsiones reducido, los efectos de agentes antipsicóticos en el metabolismo de la glucosa y los lípidos, y el aumento del riesgo de eventos cerebrovasculares y mortalidad entre pacientes con demencia (véase Efectos adversos e interacciones farmacológicas más adelante en el capítulo).
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Con la excepción de pimavanserina para PDP, no hay antipsicótico efectivo clínicamente disponible desprovisto de actividad moduladora de D2 (Howes et al., 2015). Esta reducción en la neurotransmisión dopaminérgica se logra actualmente a través de uno de dos mecanismos: antagonismo D2 o agonismo parcial D2 (aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina). El mecanismo de acción para los antipsicóticos agonistas parciales se basa en la actividad intrínseca en los receptores D2; ésa es una fracción de la eficacia de DA (es decir, 20-25% de la actividad de DA), como se muestra en la figura 16-2 para aripiprazol. (Recuerde que un agonista parcial también ocupará el receptor y antagonizará la unión de agonistas completos; véase capítulo 3). A diferencia de otros agentes antipsicóticos, en los que la ocupación D2 estriada (es decir, reducción en la señal D postsináptica) mayor que 78% aumenta el riesgo de EPS, los antipsicóticos agonistas parciales requieren significativamente mayores niveles de ocupación de D2 (80-95%) (Sparshatt et al., 2010). Sin embargo, el agonismo dopaminérgico intrínseco genera una suficiente señal postsináptica de permanecer por debajo del umbral de EPS, aunque existen informes, principalmente en pacientes jóvenes, sin experiencia previa en antipsicóticos.
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No se sospechaba que la clozapina tuviera actividad antipsicótica hasta que el uso humano experimental a mediados de la década de 1960 reveló que era un tratamiento efectivo de la esquizofrenia, particularmente en pacientes que han fallado a otros medicamentos antipsicóticos, y con riesgo de EPS prácticamente ausente. La clozapina posee antagonismo D2 más débil que los agentes antipsicóticos existentes, combinado con potente antagonismo 5HT2A que facilita la liberación de DA en las vías mesocortical y nigrostriatal. La clozapina y su metabolito activo N-desmetilclozapina, también poseen actividad en muchos otros receptores, incluido el antagonismo y agonismo en varios subtipos de receptores muscarínicos y antagonismo en receptores D4 DA (otros antagonistas D4 que también no tienen antagonismo D2 en la actividad antipsicótica; Meyer y Leckband, 2013).
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Una búsqueda de la base de la eficacia única de la clozapina en la esquizofrenia refractaria ha apuntado hace poco a la actividad en sitios glutamatérgicos, especialmente en el receptor NMDA. La hipótesis de la hipofunción NMDA en evolución de la esquizofrenia condujo al desarrollo clínico del glutamato metabotrópico de agonistas mGlu2 y mGlu3 e inhibidores del transportador de glicina tipo 1. En la actualidad, sin embargo, no está claro si los agonistas de glutamato que carecen de las propiedades directas del antagonista D2 serán efectivos para el tratamiento de la esquizofrenia; agentes con los mecanismos indicados han fallado en estudios de fase III (Howes et al., 2015). Los pacientes con esquizofrenia también muestran anormalidades neurofisiológicas específicas y cognitivas, incluidas las deficiencias en la activación sensoriomotora evaluadas por la inhibición prepulso (PPI, prepulse inhibition) del reflejo acústico de sobresalto. El PPI es la supresión automática de la magnitud de sobresalto que se produce cuando el estímulo acústico más fuerte va precedido de 30-500 milisegundos por un prepulso más débil (Javitt y Freedman, 2015; Powell et al., 2012). En pacientes con esquizofrenia, el PPI se incrementa de manera más robusta con agentes antipsicóticos atípicos que típicos, y en modelos animales, los agentes antipsicóticos atípicos también son más efectivos para oponerse a la interrupción del PPI por antagonistas de NMDA.
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Una mayor comprensión de la base farmacológica de los déficits neurológicos proporcionan otros medios para desarrollar tratamientos anti-psicóticos que son específicamente efectivos para la esquizofrenia y que pueden no aplicarse necesariamente a otras formas de psicosis. Numerosos agentes también han sido examinados para remediar los déficits cognitivos de la esquizofrenia, utilizando generalmente agonismo nicotínico y muscarínico, pero ninguno ha sido aprobado (Prickaerts et al., 2012).
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Ocupación del receptor de dopamina y efectos conductuales
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Las proyecciones dopaminérgicas del cerebro medio terminan en núcleos septales, el tubérculo olfatorio y el prosencéfalo basal, la amígdala y otras estructuras dentro de los lóbulos cerebrales temporales y prefrontales y el hipocampo. La neurotransmisión dopaminérgica excesiva en el cuerpo estriado asociativo es fundamental para los síntomas positivos de la psicosis. Los efectos conductuales y el curso temporal de la respuesta antipsicótica son paralelos a la disminución de la actividad postsináptica de D 2 en esta región (Kuepper et al., 2012). La ocupación del receptor predice la eficacia clínica, las EPS y las relaciones de nivel de respuesta clínica a nivel plasmático. La ocupación de más del 78% de los receptores D2 en los ganglios basales se asocian con un riesgo de EPS en todos los agentes antipsicóticos antagonistas DA, mientras que las ocupaciones en el rango de 60-75% se asocian con eficacia antipsicótica (figura 16-3). Con la excepción de agonistas parciales D2, todos los antipsicóticos atípicos en dosis bajas tienen mucho mayor ocupación de los receptores 5HT2A (p. ej., 75-99%) que los agentes típicos (tabla 16-3). Dadas las grandes variaciones en el metabolismo de los medicamentos, los niveles plasmáticos de los agentes antipsicóticos (en lugar de dosis) son los mejores predictores de ocupación de D2.
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El papel de los receptores no dopaminérgicos para agentes antipsicóticos atípicos
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El concepto de atipicidad se basó inicialmente en ausencia de EPS de la clozapina combinados con un potente antagonismo del receptor 5HT2. El antagonismo 5HT2A ejerce su mayor efecto sobre la liberación DA en los ganglios prefrontal y basal, disminuyendo el riesgo de EPS en el contexto de antagonismo D2 nigrostriatal. Los antagonistas de 5HT2C estimulan la salida noradrenérgica del cerebro medio (Dremencov et al., 2006). Por tanto, los agentes atípicos antagonistas de 5HT2C exhiben un espectro de propiedades antidepresivas, aunque los agentes puros 5HT2C no son, por sí mismos, antidepresivos efectivos (Dremencov et al., 2006). La mayoría de los antipsicóticos atípicos son agonistas parciales en receptores 5HT1A, resultado en la hiperpolarización de células piramidales corticales y efectos ansiolíticos clínicamente relevantes. La pimavanserina es un agonista inverso en los receptores 5HT2A; su efectividad en PDP puede reflejar en la patología única de PDP.
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Tolerancia y dependencia física
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Como se define en el capítulo 24, los medicamentos antipsicóticos no son adictivos; sin embargo, la tolerancia a los efectos α adrenérgicos, antihistamínicos y anticolinérgicos de los agentes antipsicóticos generalmente se desarrolla durante días o semanas. La pérdida de eficacia con tratamiento prolongado no se conoce que ocurra con agentes antipsicóticos; sin embargo, la tolerancia a los medicamentos antipsicóticos y la tolerancia cruzada entre los agentes son demostrables en experimentos conductuales y bioquímicos en animales. Una correlación de tolerancia en sistemas dopaminérgicos estriatales es el desarrollo de la supersensibilidad del receptor (mediado por regulación positiva ascendente de los receptores DA supersensibles), denominado receptores D2altos (Seeman, 2013). Estos cambios pueden ser la base del fenómeno clínico de discinesias emergentes de la abstinencia y pueden contribuir a la fisiopatología de TD. Estos efectos también pueden explicar en parte la capacidad de ciertos pacientes con esquizofrenia crónica para tolerar altas dosis de potentes antagonistas DA con EPS limitados.
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ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
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La absorción de la mayoría de estos agentes después de la administración oral es bastante alta, y la administración concurrente de agentes antiparkinsonianos anticolinérgicos no disminuye apreciablemente la absorción intestinal. La mayoría de los ODT y las preparaciones líquidas proporcionan una farmacocinética similar porque hay poca absorción de la mucosa y los efectos dependen del medicamento ingerido. La asenapina es la única excepción: está disponible sólo como una preparación ODT administrada por vía sublingual; y la absorción ocurre a través de la mucosa oral con una biodisponibilidad del 35%. Si se ingiere asenapina, el efecto de primer paso es mayor que 98% y la droga esencialmente no es biodisponible. La administración intramuscular evita gran parte del metabolismo entérico de primer paso y proporciona concentraciones mensurables en plasma en 15-30 min.
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Las constantes farmacocinéticas y las vías metabólicas para muchos medicamentos antipsicóticos atípicos y típicos se enumeran en la tabla 16-4. La mayoría de los medicamentos antipsicóticos son altamente lipofílicos y se acumulan en el cerebro, pulmón y otros tejidos con un rico suministro de sangre. La mayoría de los agentes antipsicóticos están altamente ligados a proteínas, por lo general a la glucoproteína ácida, y desplazan significativamente otros medicamentos unidos a la prealbúmina o la albúmina. Los agentes antipsicóticos también ingresan a la circulación fetal y la leche materna. A pesar de las vidas medias que pueden ser cortas, los efectos biológicos de dosis únicas de la mayoría de los medicamentos antipsicóticos usualmente persisten durante al menos 24 h, permitiendo la dosificación una vez al día después de que el paciente se haya ajustado a los efectos secundarios iniciales. Debido a la acumulación en los almacenes tisulares, tanto el compuesto original como los metabolitos de los medicamentos LAI pueden detectarse varios meses después de la interrupción, una propiedad útil para aquellos que pueden perder inyecciones (ver tabla 16-3).
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Otros usos terapéuticos
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Los fármacos psicotrópicos también se utilizan en varios trastornos neurológicos no psicóticos y como antieméticos.
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Trastornos de ansiedad
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Ensayos doble ciego controlados con placebo han demostrado el beneficio del tratamiento adjunto con fármacos antipsicóticos para el trastorno obsesivo compulsivo, con un metaanálisis reciente que muestra una eficacia significativa para risperidona pero no para quetiapina y olanzapina (Dold et al., 2013). Para el trastorno de ansiedad generalizado, los ensayos clínicos demostraron la eficacia de quetiapina como monoterapia y de dosis bajas combinadas de risperidona. Los datos recientes no respaldan el uso habitual de risperidona para el trastorno de estrés postraumático (Krystal et al., 2011).
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Trastorno de Tourette
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La capacidad de los medicamentos antipsicóticos para suprimir los tics en pacientes con trastornos de Tourette se relaciona con la reducción de la neurotransmisión de D2 en los sitios de los ganglios basales. El aripiprazol es el único antipsicótico que está aprobado por la FDA para el tratamiento del trastorno de Tourette; este agente se considera un agente de primera línea para este propósito, comenzando con dosis de 2 mg/d y aumentando si es necesario a un máximo de 10 mg/d para aquellos que pesen menos de 50 kg o 20 mg/d si tienen un peso de 50 kg o más (Mogwitz et al., 2013).
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En décadas anteriores, los agentes antipsicóticos típicos de alta potencia y baja dosis (p. ej., haloperidol, pimozida) fueron los tratamientos de elección, pero estos pacientes no psicóticos son extremadamente sensibles al impacto del bloqueo DA en la velocidad de procesamiento cognitivo y en los centros de recompensa. Por otra parte, preocupaciones de seguridad con respecto a la prolongación del QTc de la pimozida y un mayor riesgo de las arritmias ventriculares han terminado en gran medida su uso clínico.
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Enfermedad de Huntington
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La enfermedad de Huntington es otra condición neuropsiquiátrica que, como los trastornos del tic, se asocia con la patología de los ganglios basales. El bloqueo DA puede suprimir la gravedad de los movimientos coreotáticos pero no es fuertemente respaldado debido a los riesgos asociados con el antagonismo DA excesivo que superan el beneficio marginal. La inhibición del transportador de la monoamina vesicular 2 (VMAT2) con compuestos de tetrabenazina ha reemplazado al bloqueo del receptor DA en el manejo de la corea (capítulo 18).
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El autismo es una enfermedad cuya neuropatología se entiende de manera incompleta, pero en algunos pacientes se asocia con arrebatos explosivos de comportamiento y comportamientos agresivos o autolesivos que pueden ser estereotípicos. La risperidona y el aripiprazol tienen la aprobación de la FDA para la irritabilidad asociada con autismo en niños y adolescentes entre 5 y 16 años, con uso común para problemas de conducta disruptiva en el autismo y formas de retraso mental. Las dosis diarias iniciales de risperidona son de 0.25 mg para pacientes que pesan menos de 20 kg y 0.5 mg para otros, con una dosis objetivo de 0.5 mg/d en aquellos pesando menos de 20 kg y 1.0 mg/d para otros pacientes, con un rango de 0.5-3.0 mg/d. Para aripiprazol, la dosis inicial es de 2 mg/d, con un objetivo rango de 5-10 mg/d y una dosis diaria máxima de 15 mg.
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La mayoría de los medicamentos antipsicóticos protegen contra las náuseas y la emesis inducida por los efectos de los agonistas DA como la apomorfina que actúan en los receptores DA centrales en la zona de activación del quimiorreceptor de la médula. Las drogas u otros estímulos que causan la emesis por una acción en el ganglio nodoso, o localmente en el tracto GI, no son antagonizados por fármacos antipsicóticos, pero potentes piperazinas y butirofenonas a veces son efectivas contra las náuseas causadas por estimulación vestibular. Las fenotiazinas antieméticas usadas comúnmente son antagonistas débiles de DA (p. ej., proclorperazina) sin actividad antipsicótica pero ocasionalmente puede asociarse con EPS o acatisia. La emesis y los agentes antieméticos se discuten detalladamente en el capítulo 50.
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Efectos adversos e interacciones medicamentosas
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Efectos adversos pronosticados por las afinidades del receptor de monoamina
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Receptores D2 de dopamina
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Con la excepción de pimavanserina y los agonistas parciales D2 (aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina), todos los demás agentes antipsicóticos poseen propiedades antagonistas D2, cuya fuerza determina la probabilidad de EPS, riesgo de DT a largo plazo, acatisia, NMS e hiperprolactinemia.
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Síntomas extrapiramidales. Las manifestaciones de EPS se describen en la tabla 16-5, junto con el enfoque de tratamiento habitual. Las reacciones de distonia aguda ocurren en las primeras horas y días de tratamiento, con mayor riesgo entre los pacientes más jóvenes (incidencia máxima entre 10 y 19 años), especialmente antipsicóticos, individuos inexpertos, en respuesta a disminuciones abruptas en la neurotransmisión nigrostriatal D2. La distonía generalmente involucra músculos de cabeza y cuello y la lengua y, en su forma más intensa, la crisis oculógira, músculos extraoculares, y es aterrador para el paciente.
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Se puede presentar parkinsonismo parecido a su forma idiopática; va a responder a la reducción de la dosis o cambiar a un antipsicótico con más débil antagonismo D2. Si esto no es posible ni deseable, los medicamentos antiparkinsonianos pueden ser empleados. Los pacientes ancianos están en mayor riesgo.
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Los receptores colinérgicos muscarínicos modulan la liberación DA nigroestriada con bloqueo aumentando la disponibilidad de DA sináptica. Los problemas importantes en el uso de anticolinérgicos incluyen el impacto negativo en la cognición y la memoria; efectos adversos antimuscarínicos periféricos (p. ej., retención urinaria, boca seca, cicloplejía, etc.); exacerbación de TD, y riesgo del rebote colinérgico después de abstinencia anticolinérgica abrupta. Para administración parenteral, difenhidramina (25-50 mg IM) y benzotropina (1-2 mg IM) son los agentes más comúnmente utilizados. El antihistamínico difenhidramina también posee propiedades anticolinérgicas. La benzotropina combina un grupo benzidril con un grupo tropano para crear un compuesto que es más anticolinérgico que el trihexifenidil pero menos antihistamínico que difenhidramina. El efecto clínico de una dosis única dura 5 h, por lo que requiere dos o tres dosis diarias. La dosificación usualmente comienza en 0.5-1 mg dos veces al día, con un máximo diario de 6 mg, aunque se usan dosis ligeramente más altas en circunstancias excepcionales. La piperidina compuesta trihexifenidilo fue uno de los primeros agentes anticolinérgicos sintéticos disponibles; también inhibe el transportador de recaptación de DA presináptica, que crea un mayor riesgo de abuso que para los antihistamínicos o la benzotropina. El trihexifenidilo tiene buena absorción GI, alcanzando niveles plasmáticos máximos en 1-2 h, con t1/2 en suero de alrededor de 10-12 h que generalmente requiere múltiples dosificaciones diarias para lograr resultados clínicos satisfactorios. El rango de dosificación diario total es de 5-15 mg, dos o tres veces al día como dosis divididas. El biperiden es otra droga en esta clase.
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La amantadina, originalmente comercializada como agente antiviral para la influenza A, es un medicamento alternativo para el parkinsonismo inducido por antipsicóticos y evita los efectos adversos del SNC y periféricos de los medicamentos anticolinérgico (Ogino et al., 2014). Su mecanismo de acción no está claro, pero parece involucrar el bloqueo de recaptación de DA presináptica, facilitar la liberación de DA, el agonismo DA postsináptico y la modulación del receptor. La amantadina es bien absorbida después de la administración oral, con niveles máximos alcanzados 1-4 h después de la ingestión; la eliminación es renal, con más del 90% de recuperación del no metabolizado en la orina. La t1/2 en plasma es de 12-18 h en adultos jóvenes sanos pero es más prolongado en aquellos con insuficiencia renal, necesitando una dosis del 50% de reducción. La dosis inicial es de 100 mg por vía oral una vez al día en adultos sanos, que puede aumentarse a 100 mg dos veces al día. Una dosis de 100 mg dos veces diariamente produce niveles plasmáticos máximos de 0.5-0.8 μg/mL y niveles mínimos de 0.3 μg/mL. La toxicidad se observa a niveles séricos entre 1 y 5 μg/mL.
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Discinesia tardía. La discinesia tardía es consecuencia del aumento de la actividad dopaminérgica nigrostriatal como consecuencia de la supersensibilidad del receptor postsináptico y regulación positiva desde niveles crónicamente altos de bloqueo D2 postsinápticos (y posibles efectos tóxicos directos de antagonistas DA de alta potencia). La TD ocurre con mayor frecuencia en pacientes mayores, y el riesgo puede ser algo mayor en pacientes con trastornos del estado de ánimo que en aquellos con esquizofrenia. Su prevalencia promedia del 15 al 25% en adultos jóvenes tratados con agentes antipsicóticos típicos durante más de un año; el riesgo es de un tercio a un quinto de eso con agentes atípicos.
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La discinesia tardía se caracteriza por movimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involuntarios, rápidos y coreiformes (como tic) de la cara, párpados (parpadeos o espasmos), boca (muecas), lengua, extremidades o tronco, con diversos grados de atetosis más lenta (movimientos de torsión); la distonía y la acatisia tardía son raras ahora que el uso de medicamentos antipsicóticos típicos de altas dosis y alta potencia la han disminuido. Los movimientos desaparecen durante el sueño (como lo hacen muchos otros síndromes extrapiramidales), varían en intensidad en el tiempo, y dependen del nivel de excitación o distress emocional, a veces reapareciendo durante las enfermedades psiquiátricas agudas que siguen una desaparición prolongada. Los movimientos discinéticos pueden ser suprimidos parcialmente por el uso de un potente antagonista DA, pero tales intervenciones sobre el tiempo puede empeorar la gravedad, ya que esto fue parte de la afectación de la farmacología inicial. Cambiando a los pacientes de potentes antagonistas D2 a agentes más débiles, especialmente la clozapina, puede ser efectiva. Cuando sea posible, la interrupción de la droga puede ser beneficiosa pero es efectiva en menos del 33% de los casos.
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Los inhibidores de VMAT2 valbenazina y deuterada-tetrabenazina (deutetrabenazina) fueron aprobados por la FDA para TD en 2017. Ambos son derivados de tetrabenazina y comparten el mecanismo y muchos de los efectos adversos de la tetrabenazina. La velbenazina es activa y se metaboliza a un metabolito activo, dihidotetrabenazina. La eliminación de valbenazina y su metabolito activo implica CYP 2D6 y 3A4. Por tanto, la exposición a la droga madre y su metabolito incrementará los metabolizadores pobres del CYP2D6, en presencia de fuertes inhibidores de 2D6 (p. ej., paroxetina) o 3A4 (p. ej., ketoconazol), o en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. No se recomienda el uso de valbenazina en presencia de inductores potentes de 3A4 (p. ej., rifampicina); el uso concomitante de inhibidores de la MAO debe evitarse. La valbenazina inhibe la P-glucoproteína y aumentará la exposición a digoxina. La deutetrabenazina también está aprobada para tratar la corea de la enfermedad de Huntington y se describe en el capítulo 18, al igual que la tetrabenazina.
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Acatisia. A diferencia del parkinsonismo inducido por antipsicóticos y la distonía aguda, la fenomenología y el tratamiento de la acatisia sugieren la participación de estructuras fuera de la vía nigroestriada. A pesar de la asociación con el bloqueo D2, la acatisia no tiene una respuesta tan sólida a los fármacos antiparkinsonianos, por lo que otras estrategias de tratamiento actualmente son empleadas a menudo, incluidas las benzodiacepinas de alta potencia (p. ej., clonazepam) y betabloqueadores no selectivos con buena penetración al CNS (p. ej., propranolol). Con el tiempo, debería considerarse la reducción de la dosis o el cambio a otro agente antipsicótico. Que el clonazepam y el propranolol tienen actividad cortical significativa y son ineficaces para otras formas de EPS apuntan a un origen extratriatal para los síntomas de acatisia.
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Síndrome maligno neuroléptico. El NMS (neuroleptic malignant syndrome) raro se asemeja a una forma grave de parkinsonismo, con signos de inestabilidad autonómica (hipertermia y frecuencia respiratoria, presión arterial y pulso lábil), estupor, elevación de la creatina cinasa en el suero y, a veces, mioglobinemia con potencial nefrotoxicidad. En su forma más intensa, este síndrome puede persistir por más de una semana después de que el agente ofensor se interrumpe y se asocia con la mortalidad. Esta reacción se ha asociado con agentes antipsicóticos incontables, pero su prevalencia puede ser mayor con dosis relativamente altas de agentes potentes. Además del cese del tratamiento antipsicótico y la provisión de cuidados de apoyo, incluidas medidas de enfriamiento agresivas, el tratamiento farmacológico específico es insatisfactorio, aunque la administración de dantroleno y el agonista dopaminérgico bromocriptina puede ser útil. Si bien el dantroleno también se usa para tratar el síndrome de hipertermia maligna inducida por los anestésicos generales, la forma de hipertermia inducida por los neurolépticos probablemente no esté asociada con un defecto en el metabolismo del Ca2+ en el músculo esquelético. Hay informes anecdóticos de NMS con agentes antipsicóticos atípicos, pero este síndrome se ve raramente en su presentación completa (Gurrera et al., 2011).
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Hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia resulta del bloqueo de las acciones hipofisarias de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares; estas neuronas se proyectan desde el núcleo arcuato del hipotálamo hasta la eminencia media, donde liberan DA a la hipófisis anterior a través de los vasos hipofiseoportales. Los receptores D2 en los lactotropos de la hipófisis anterior median la acción inhibidora de la DA de la prolactina tónica. Las correlaciones entre la potencia D2 de los fármacos anti-psicóticos y las elevaciones de prolactina son excelentes. Con la excepción de risperidona y paliperidona, los agentes antipsicóticos atípicos muestran efectos limitados (asenapina, iloperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona) casi sin efectos (clozapina, aripiprozazol, brexpiprazol, cariprazina) sobre la secreción de prolactina.
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La hiperprolactinemia puede inducir directamente ingurgitación mamaria y galactorrea y puede causar amenorrea en mujeres y disfunción sexual o infertilidad en mujeres y hombres. Se puede intentar reducir la dosis para disminuir los niveles de prolactina en suero, pero se debe tener precaución para mantener el tratamiento dentro del rango terapéutico antipsicótico. Cuando no es factible cambiar de agentes antipsicóticos ofensivos, se puede emplear bromocriptina. La hiperprolactinemia de los fármacos antipsicóticos se revierte rápidamente cuando se suspenden los fármacos.
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Receptores H1 de histamina
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El antagonismo central de los receptores H1 está asociado con dos efectos adversos principales: la sedación y el aumento de peso a través de la estimulación del apetito (Kim et al., 2007), y ciertos agentes antipsicóticos causan estos efectos adversos.
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Sedación. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos sedantes incluyen agentes típicos de baja potencia tales como clorpromazina y los agentes atípicos clozapina y quetiapina. El efecto sedante se predice por sus altas afinidades del receptor H1 (tabla 16-2). Desarrollará un poco de tolerancia a las propiedades sedantes, hecho útil de recordar cuando se considere el cambio a un agente no sedante en el paciente. La rápida interrupción de medicamentos antipsicóticos antihistamínicos sedantes es inevitable seguido de importantes quejas de rebote de insomnio y trastornos del sueño. Si la suspensión del tratamiento antipsicótico sedante se considera necesaria, excepto por cesación de emergencia de la clozapina por agranulocitosis, la medicación debe reducirse lentamente durante 4-12 semanas, y el clínico debe estar preparado para utilizar un sedante al final de la reducción. La dosificación generosa de otro antihistamínico (hidroxicina) o la difenhidramina antihistamínica anticolinérgica son reemplazos razonables. La sedación puede ser útil durante la psicosis aguda, pero la sedación excesiva puede interferir con la evaluación del paciente, puede prolongar la estadía en la sala de urgencia y el hospital psiquiátrico innecesariamente, y es poco tolerado entre los pacientes ancianos con demencia y delirio; por tanto, se debe tener la precaución adecuada con la elección del agente y la dosis.
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Aumento de peso. El aumento de peso es un problema significativo durante el uso a largo plazo de medicamentos antipsicóticos y representa una importante barrera para la adherencia a la medicación, así como una amenaza significativa para la salud física y emocional del paciente. El aumento de peso ha reemplazado efectivamente las preocupaciones sobre EPS como el efecto adverso que causa la mayor dificultad entre los pacientes y clínicos por igual. La estimulación del apetito es el mecanismo primario involucrado, con poca evidencia que sugiera una disminución de la actividad (debido a sedación), es el contribuyente principal al aumento de peso relacionado con antipsicóticos. Los estudios de laboratorio indicaron que los medicamentos con antagonismo H1 significativo inducen la estimulación del apetito a través de los efectos en los sitios hipotalámicos (Kim et al., 2007). La fenotiazina de baja potencia, la clorpromazina y las drogas antipsicóticas atípicas olanzapina y clozapina son los agentes de mayor riesgo, pero se produce un aumento de peso con casi todos los medicamentos antipsicóticos.
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Los pacientes agudamente psicóticos pueden perder peso; en ensayos de esquizofrenia aguda controlados con placebo, la cohorte de placebo inevitablemente pierde peso. Los pacientes más jóvenes y los sin tratamiento antipsicótico previo son mucho más sensibles al aumento de peso con todos los agentes antipsicóticos, incluidos los que parecen tener aproximadamente el peso neutral en los estudios de adultos, lo que lleva a algunos a conjeturar que el bloqueo DA también puede tener un pequeño papel aditivo en el aumento de peso (Correll et al., 2014). El antagonismo en los receptores 5HT2C puede jugar un papel sumativo en la promoción del aumento de peso para medicamentos que poseen altas afinidades H1 (p. ej., clozapina, olanzapina) pero parece no tener efecto en ausencia del bloqueo significativo de H1, como se ve con la ziprasidona, un antipsicótico con riesgo de ganancia de peso bajo pero una afinidad 5HT2C extremadamente alta.
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El cambio a medicamentos más neutros para el peso puede lograr resultados significativos; sin embargo, cuando cambiar los medicamentos no es factible o es insatisfactorio se deben emplear estrategias de comportamiento y considerarse para todos los pacientes con enfermedades mentales crónicas dada la prevalencia de la obesidad en esta población de pacientes. También hay datos convincentes para el uso de metformina para moderar el aumento de peso inducido por antipsicóticos a partir de olanzapina y clozapina, particularmente al comenzar el antipsicótico (Praharaj et al., 2011).
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Receptores M1 muscarínicos
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El antagonismo muscarínico es responsable de los efectos anticolinérgicos centrales y periféricos de los medicamentos. La afinidad del receptor muscarínico y los efectos anticolinérgicos clínicamente relevantes de los antipsicóticos atípicos son limitados, mientras que la clozapina y las fenotiazinas de baja potencia tienen importantes efectos adversos anticolinérgicos (tabla 16-2). La quetiapina tiene una afinidad muscarínica modesta; su metabolito activo norquetiapina es probable responsable de los efectos anticolinérgicos. La clozapina está particularmente asociada con estreñimiento significativo, tal vez debido a propiedades anticolinérgicas, y posible efectos en los receptores sigma. El uso rutinario de los ablandadores de heces y la repetida investigación sobre los hábitos intestinales son necesarios para prevenir la obstrucción intestinal grave por el estreñimiento no detectado. Las medicaciones con propiedades anticolinérgicas significativas deben ser particularmente evitadas en pacientes de edad avanzada, en especial en aquellos con demencia o delirio.
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Receptores α 1 adrenérgicos
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El antagonismo adrenérgico α1 está asociado con riesgo de hipotensión ortostática y puede ser particularmente problemático para pacientes ancianos que tienen un tono vasomotor deficiente. La medida en que los agentes psicóticos causan este efecto en la práctica clínica depende de la dosis empleada y la rapidez de titulación. Comparados con agentes típicos de alta potencia, los agentes típicos de baja potencia generalmente tienen mayores afinidades para los receptores α1 y presentan mayor riesgo de ortostasis. Entre los nuevos medicamentos, la iloperidona conlleva una advertencia sobre la minimización del riesgo de ortostasis a través de una titulación más lenta. La clozapina se puede asociar con importantes ortostasis, incluso cuando se titula lentamente. Debido a que los pacientes tratados con clozapina tienen pocas opciones antipsicóticas, a veces se prueba el potente mineralocorticoide fludrocortisona (0.1-0.3 mg/d) como un expansor de volumen.
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Efectos adversos no predichos por las afinidades del receptor de monoamina
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Efectos metabólicos adversos
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Los efectos metabólicos son el área de mayor preocupación durante el tratamiento antipsicótico a largo plazo, paralela a la preocupación general por la alta prevalencia de condiciones prediabéticas, DM tipo 2 y mortalidad CV dos veces mayor entre pacientes con esquizofrenia (Correll et al., 2014). Además del aumento de peso, los dos efectos adversos metabólicos predominantes que se observan con los fármacos antipsicóticos son la dislipidemia, los triglicéridos séricos elevados y las alteraciones en el control de la glucemia.
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Las fenotiazinas de baja potencia elevan los valores de triglicéridos en suero, un efecto que no se observa con fenotiazinas de alta potencia. Entre los fármacos antipsicóticos atípicos, se observan aumentos significativos en los niveles de triglicéridos en ayunas durante la exposición a clozapina y olanzapina y, en menor medida, a la quetiapina. Los efectos sobre el colesterol total y las fracciones de colesterol son significativamente menores, pero muestran asociaciones esperadas relacionadas con los agentes de mayor riesgo: clozapina, olanzapina y quetiapina (Rummel-Kluge et al., 2010). El aumento de peso en general puede inducir cambios de lípidos nocivos; la evidencia indica que la hipertrigliceridemia inducida por antipsicóticos es un evento adverso independiente del peso que ocurre a las pocas semanas de comenzar una medicación ofensora y se resuelve dentro de las seis semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. En personas que no están expuestas a fármacos antipsicóticos, los triglicéridos elevados en ayunas son una consecuencia directa de la resistencia a la insulina porque las lipasas dependientes de insulina en las células grasas normalmente son inhibidas por la insulina. A medida que empeora la resistencia a la insulina, los niveles altos inadecuados de lipólisis conducen a la liberación de cantidades excesivas de ácidos grasos libres, que se transforman en partículas de triglicéridos (Meyer y Stahl, 2009). Los niveles elevados de triglicéridos en ayunas se convierten así en un marcador sensible de resistencia a la insulina, lo que lleva a la hipótesis de que los aumentos de triglicéridos observados durante el tratamiento antipsicótico son el resultado de trastornos en la homeostasis de glucosa-insulina.
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La capacidad de los fármacos antipsicóticos para inducir hiperglucemia se observó por primera vez durante el tratamiento con fenotiazina de baja potencia; de hecho, la clorpromazina se explotó ocasionalmente por esta propiedad específica como tratamiento prequirúrgico adjunto del insulinoma. Como los fármacos antipsicóticos atípicos tuvieron un uso generalizado, numerosas series de casos documentaron la asociación de diabetes de nueva aparición y cetoacidosis diabética asociada con el tratamiento con fármacos antipsicóticos atípicos, con la mayoría de los casos observados durante la terapia con clozapina y olanzapina (Meyer y Stahl, 2009). El mecanismo por el cual los fármacos antipsicóticos interrumpen la homeostasis de glucosa-insulina no se conoce, pero los experimentos en animales in vivo documentan los efectos inmediatos dependientes de la dosis de clozapina y olanzapina en todo el cuerpo y la sensibilidad a la insulina hepática (Meyer y Stahl, 2009).
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También puede haber mecanismos inherentes relacionados con la enfermedad que aumentan el riesgo de trastornos metabólicos entre pacientes con esquizofrenia (Meyer y Stahl, 2009), pero el medicamento en sí es el principal factor de riesgo, y todos los antipsicóticos atípicos en Estados Unidos incluyen una advertencia de hiperglucemia en la etiqueta del medicamento, aunque hay pruebas limitadas de que las nuevas medicinas asenapina, iloperidona, aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina y ziprasidona causan hiperglucemia. Se recomienda el uso de agentes metabólicamente más benignos para el tratamiento inicial de todos los pacientes para quienes se espera un tratamiento a largo plazo. Los médicos deben obtener datos metabólicos iniciales, que incluyen glucosa en ayunas o hemoglobina A1c, un panel de lípidos en ayunas y peso, y establecer un plan para la monitorización continua de estos parámetros metabólicos. Al igual que con el aumento de peso, los cambios en la glucosa y los lípidos en ayunas deberían impulsar la reevaluación del tratamiento en curso, la institución de medidas para mejorar la salud metabólica (dieta, ejercicio, asesoramiento nutricional) y la consideración de cambiar los agentes antipsicóticos.
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Efectos adversos cardiacos
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Múltiples canales de iones participan en la despolarización y repolarización de las células cardiacas ventriculares (capítulos 29 y 30). Algunos agentes antipsicóticos pueden interferir con el funcionamiento de estos canales, haciendo que el riesgo de arritmias ventriculares y SCD sea una preocupación con el uso de estas drogas. Mientras que la mayor parte de los agentes antipsicóticos más antiguos (p. ej., tioridazina) inhibieron significativamente la rectificación interna de canales de K+ (Ikr) en miocitos cardiacos, este efecto es mucho menos pronunciado para agentes más nuevos (Leucht et al., 2013). Capítulos 29 y 30. El antagonismo de los canales de Na+ regulados por voltaje causa ensanchamiento del QRS y un aumento en el intervalo PR, con mayor riesgo de arritmia ventricular. La tioridazina puede inhibir los canales de Na+ a altas dosis, pero otros medicamentos antipsicóticos no lo hacen (Nielsen et al., 2011). La repolarización de miocitos está mediada en parte por K+ corriente a través de dos canales: el rápido Ikr y el lento Iks. La subunidad α del canal Ikr, Kv 11.1, está codificada por hERG, el gen relacionado con el éter-à-go-go-humano que codifica para Kv11.1, la subunidad α del canal K+ que media la corriente repolarizante IKr del potencial de acción del corazón. Los polimorfismos de hERG están involucrados en el síndrome congénito de QT alargado asociado con síncope y SCD. El antagonismo de canales de Ikr es responsable de la mayoría de los casos de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos y es el mecanismo sospechado para la mayoría de los SCD inducidos por antipsicóticos (Nielsen et al., 2011).
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Aparte de los agentes individuales, para los cuales las anécdotas y los datos de vigilancia indican riesgo de torsades de pointes (p. ej., tioridazina, pimozida), la mayoría de los agentes antipsicóticos más nuevos comúnmente utilizados no están asociados con un riesgo conocido de arritmias ventriculares, incluyendo ziprasidona en una sobredosis de hasta 12 000 mg. Una excepción es el sertindol, un agente no disponible en Estados Unidos que se retiró en 1998 basado en informes anecdóticos de torsades de pointes, pero reintroducido en Europa en 2006 con directrices estrictas de control de ECG (Nielsen et al., 2011). Aunque los datos in vitro revelaron la afinidad de sertindol por Ikr, varios estudios epidemiológicos publicados durante la última década no pudieron confirmar un mayor riesgo de muerte súbita debido a la exposición a sertindol, proporcionando así una justificación para su reintroducción.
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Actualmente, no hay datos que sugieran un beneficio de la monitorización de ECG de rutina para prevención de SCD entre pacientes que usan drogas antipsicóticas. Sin embargo, todos los medicamentos anti-psicóticos comercializados en Estados Unidos (con la excepción de lurasidona) llevan una advertencia de etiqueta de clase con respecto a la prolongación de QTc. Existe una advertencia específica de recuadro negro para la tioridazina, pimozida, droperidol intramuscular y haloperidol (formulación intravenosa pero no oral o intramuscular) con respecto a la torsades de pointes y posteriores arritmias ventriculares fatales (discutidas a continuación y en el capítulo 30).
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Otros efectos adversos
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En Estados Unidos, hay una clase de etiqueta de advertencia de riesgo de ataque convulsivo con todos los agentes antipsicóticos (excepto pimavanserina), con reportes de incidencias muy por debajo del 1%. Entre los medicamentos antipsicóticos más nuevos de uso común, sólo la clozapina tiene un riesgo convulsivo dependiente de la dosis, con una prevalencia del 3 al 5%. La olanzapina relacionada estructuralmente tuvo una incidencia de 0.9% en estudios previos a la comercialización. Los pacientes con trastorno convulsivo que comienzan tratamiento antipsicótico deben recibir profilaxis adecuada, con consideración para evitar la carbamazepina y la fenitoína debido a su capacidad para inducir CYP y P-glucoproteína. La carbamazepina también está contraindicada durante el tratamiento con clozapina debido a sus efectos en la médula ósea. Los derivados de valproato (p. ej., divalproex sódico) se usan para convulsiones asociadas a clozapina ya que cubren mejor el espectro de ataques mioclónicos generalizados (Meltzer, 2012).
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La clozapina causa una serie de otros efectos adversos, los más preocupantes de los cuales es la agranulocitosis, con una incidencia ligeramente inferior al 1%; el riesgo más alto ocurre durante los primeros seis meses de tratamiento, con un pico en los meses 2-3 y disminuyendo rápidamente a partir de entonces (Meltzer, 2012). El mecanismo es mediado por inmunidad, y en los pacientes que tienen agranulocitosis relacionada con la clozapina verificable, por lo general no se vuelve a estimular. Un algoritmo extenso guía la respuesta clínica a la agranulocitosis y formas menores de neutropenia están disponible en los sitios web del fabricante y deben ser seguidos, junto con la monitorización obligatoria de CBC.
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Otros efectos adversos incluyen la retinopatía pigmentaria (tioridazina en dosis diarias × 800 mg/d), fotosensibilidad (fenotiazinas de baja potencia), y elevaciones de fosfatasa alcalina y, raramente, transaminasas hepáticas (fenotiazinas).
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Aumento de la mortalidad en pacientes con demencia
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Quizás el efecto adverso menos entendido es el mayor riesgo de eventos cerebrovasculares y mortalidad por todas las causas en pacientes ancianos con demencia expuestos a medicamentos antipsicóticos (riesgo de mortalidad aumentada en ∼1.7 del fármaco frente al placebo) (Maust et al., 2015). La mortalidad se debe a falla cardiaca, muerte súbita o neumonía. La etiología subyacente para el riesgo de mortalidad y enfermedad cerebrovascular relacionado con antipsicóticos se desconoce, pero los hallazgos de mortalidad virtualmente equivalente para los agentes típicos en comparación con los fármacos antipsicóticos atípicos (incluido el aripiprazol) sugiere un impacto de la señalización D2 reducida independientemente de los mecanismos antipsicóticos individuales.
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La sobredosis con agentes antipsicóticos típicos es especialmente preocupante con agentes de baja potencia (p. ej., clorpromazina) debido al riesgo de torsades de pointes, sedación, efectos anticolinérgicos y ortostasis. Los pacientes que reciben una sobredosis de fármacos antipsicóticos típicos de alta potencia (p. ej., haloperidol) y las benzamidas sustituidas tienen un mayor riesgo de EPSs (debido a la alta afinidad D2) y de cambios en el ECG. La experiencia de sobredosis con agentes más nuevos indica un riesgo mucho menor de arritmias ventriculares torsades de pointes en comparación con medicamentos antipsicóticos más antiguos; sin embargo, las combinaciones de agentes antipsicóticos con otros medicamentos pueden causar la muerte, principalmente a través de la depresión respiratoria.
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Interacciones medicamentosas
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Los agentes antipsicóticos no son inhibidores significativos de los CYP, con algunas excepciones notables: clorpromazina, perfenazina y tioridazina inhiben CYP2D6. Las semividas plasmáticas de varios de estos agentes se alteran por inducción o inhibición de los CYP hepáticos y por polimorfismos genéticos que alteran las actividades específicas del CYP (tabla 16-4). Aunque los fármacos antipsicóticos están muy unidos a proteínas, no hay evidencia de desplazamiento significativo de otros medicamentos unidos a proteínas, por lo que no es necesario ajustar la dosis para anticonvulsivos, warfarina u otros agentes con índices terapéuticos estrechos.
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Con respecto a las interacciones medicamentosas, es importante considerar los efectos de las exposiciones ambientales (fumar, nutracéuticos, jugo de toronja) y los cambios en estos comportamientos. Los cambios en el tabaquismo pueden ser especialmente problemáticos para los pacientes tratados con clozapina y alterarán los niveles séricos en 50% o más (Rostami-Hodjegan et al., 2004) debido a la capacidad de los hidrocarburos aromáticos en el humo del tabaco para inducir CYP1A2, el principal metabolizador de clozapina. Por tanto, la hospitalización de un fumador en un ambiente libre de humo resulta en una disminución de la actividad de CYP1A2 y una elevación de los niveles plasmáticos de clozapina, con resultados potencialmente tóxicos. Por el contrario, un paciente dado de alta de un pabellón no fumador que vuelve a fumar experimentará un aumento en la actividad de CYP1A2 y una disminución del 50% en los niveles plasmáticos de clozapina. La monitorización de las concentraciones de clozapina en plasma, anticipación de los cambios en los hábitos de tabaquismo y el ajuste de la dosis pueden minimizar el desarrollo de niveles subterapéuticos o supraterapéuticos.
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Uso en poblaciones pediátricas
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Aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, lurasidona y paliperidona tienen indicaciones para la esquizofrenia en adolescentes (edades 13-17). El aripiprazol, la quetiapina y la risperidona están aprobados en el trastorno bipolar infantil y en adolescentes (manía aguda) entre los 10 y los 17 años; la risperidona y el aripiprazol también están aprobados por la FDA para la irritabilidad asociada con el autismo en niños y adolescentes entre 5 y 16 años. Como se discutió en las secciones sobre efectos adversos, los pacientes sin tratamiento previo con fármacos antipsicóticos y los pacientes más jóvenes son más susceptibles que otros pacientes a los EPS y al aumento de peso (Correll et al., 2014; Peruzzolo et al., 2013). El uso de la dosis mínima efectiva puede minimizar el riesgo de EPS, y el uso de agentes con una menor responsabilidad en la ganancia de peso es crítico. El mayor impacto de risperidona y paliperidona en la prolactina sérica debe controlarse mediante investigación clínica. La maduración sexual tardía no se ha observado en adolescentes en ensayos clínicos con risperidona; no obstante, el médico debe estar alerta para tales cambios y para problemas tales como amenorrea en niñas y ginecomastia en niños y niñas.
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Uso en poblaciones geriátricas
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La mayor sensibilidad a EPS, ortostasis, sedación y efectos anticolinérgicos son importantes para la población geriátrica y a menudo dictan la elección de la medicación antipsicótica. La evitación de las interacciones medicamentosas también es importante, ya que los pacientes mayores con numerosas medicaciones concomitantes tienen múltiples oportunidades para las interacciones. El ajuste de la dosis puede compensar las interacciones medicamentosas conocidas, pero los médicos deben estar atentos a cambios en los medicamentos concurrentes y las consecuencias del potencial farmacocinético. La vigilancia también debe mantenerse por los efectos farmacodinámicos aditivos de α1 adrenérgico, antihistamínico y anticolinérgico, propiedades de otros agentes.
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Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de TD y parkinsonismo, con tasas de TD aproximadamente cinco veces más altas que las observadas con pacientes más jóvenes. Con los antipsicóticos típicos, la incidencia anual de TD informada entre los pacientes ancianos es del 20 al 25% en comparación con 4 al 5% para pacientes más jóvenes. Con los antipsicóticos atípicos, la tasa anual de TD en pacientes ancianos es mucho más bajo (2-3%). El mayor riesgo de eventos cerebrovasculares y la mortalidad por todas las causas también se observa en pacientes ancianos con demencia (véase Mortalidad aumentada en pacientes con demencia). Comparado con pacientes más jóvenes, el aumento de peso inducido por antipsicóticos es menor en pacientes de edad avanzada.
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Uso durante el embarazo y la lactancia
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Los datos humanos de las bases de datos de grandes estudios no muestran mayores tasas de malformaciones congénitas mayores después de la exposición en el primer trimestre (Huybrechts et al., 2016). No obstante, el uso de cualquier medicamento durante el embarazo debe ser equilibrado por las preocupaciones sobre el impacto fetal y la salud mental de la madre, especialmente en la exposición en el primer trimestre. Como las drogas antipsicóticas están diseñadas para cruzar la barrera hematoencefálica, todos tienen altas tasas de paso trasplacentario. Se estima que las tasas de paso placentario son más altas para olanzapina (72%), seguidas de haloperidol (42%), risperidona (49%) y quetiapina (24%). Los neonatos expuestos a la olanzapina, el agente atípico con mayor índice de paso placentario, exhibe una tendencia hacia un mayor ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales. El uso en madres lactantes plantea un conjunto de preocupaciones separadas debido a la capacidad reducida del recién nacido para metabolizar los xenobióticos, lo que presenta un riesgo significativo de toxicidad por fármacos antipsicóticos. Los datos disponibles no proporcionan una orientación adecuada sobre la elección del agente.
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Medicamentos principales disponibles en la guía
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Los fármacos antipsicóticos atípicos han reemplazado en gran medida a los agentes más antiguos, principalmente debido a su perfil EPS más favorable. Los agentes típicos más antiguos son ampliamente utilizados cuando se requiere un mayor nivel de antagonismo de D2. La tabla 16-1 describe las dosis agudas y de mantenimiento para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos basado en recomendaciones consensuadas. Hay numerosas formulaciones LAI de antipsicóticos típicos (tabla 16-3), pero en Estados Unidos, los únicos agentes típicos LAI disponibles son flufenazina y haloperidol (como ésteres de decanoato) (Meyer, 2013), adecuados para inyecciones semanales. Existen ahora seis antipsicóticos atípicos LAI aprobados, incluido una forma de tres meses de paliperidona LAI. La pimavanserina es el único medicamento indicado para PDP, y no empeora los síntomas del motor debido a la falta de antagonismo DA (Cummings et al., 2014).