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El parkinsonismo es un síndrome clínico con cuatro características fundamentales:
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Bradicinesia (lentitud y escasez de movimiento).
Rigidez muscular.
Temblor en reposo (que generalmente disminuye durante el movimiento voluntario).
Deterioro del equilibrio postural, que conduce a alteraciones de la marcha y a la caída.
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La forma más común de parkinsonismo es la PD idiopática, descrita por primera vez por James Parkinson en 1817 como parálisis agitante, o la "parálisis temblorosa". El sello patológico de la PD es la pérdida de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra con la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy. El componente principal de los cuerpos de Lewy es la α-sinucleína agregada (Goedert et al., 2013). Una pérdida de 70-80% de las neuronas que contienen DA acompaña a la PD sintomática.
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Sin tratamiento, la PD progresa a lo largo de 5-10 años a un estado acinético rígido en el cual los pacientes son incapaces de cuidarse solos (Suchowersky et al., 2006). La muerte es a menudo el resultado de complicaciones de la inmovilidad, incluida la neumonía por aspiración o la embolia pulmonar. La disponibilidad de un tratamiento farmacológico eficaz ha alterado radicalmente el pronóstico de la PD; en la mayoría de los casos, la buena movilidad funcional se puede mantener durante muchos años. La esperanza de vida de los pacientes adecuadamente tratados aumenta de modo considerable, pero la mortalidad global sigue siendo más alta que la de la población general.
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Si bien la pérdida de neuronas de DA es la característica más reconocida de la enfermedad, el trastorno afecta una amplia gama de otras estructuras cerebrales, incluyendo el tronco encefálico, el hipocampo y la corteza cerebral (Langston, 2006). Existe un conocimiento cada vez mayor de las características "no motoras" de la PD, que probablemente surjan de la patología fuera del sistema DA (Zesiewicz et al., 2010). Algunas características no motoras pueden presentarse antes de los síntomas motores característicos: anosmia o pérdida del sentido del olfato; trastorno de conducta REM, un trastorno del sueño con marcada agitación y movimiento durante los periodos de sueño REM; y alteraciones de la función del sistema nervioso autónomo, particularmente estreñimiento. Otras características no motoras se ven más adelante en la enfermedad e incluyen depresión, ansiedad y demencia.
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Varios trastornos además de la PD idiopática también pueden producir parkinsonismo, incluidos algunos trastornos neurodegenerativos relativamente raros, accidente cerebrovascular e intoxicación con antagonistas del receptor de DA. Los fármacos que pueden causar parkinsonismo incluyen antipsicóticos como haloperidol y clorpromazina (véase capítulo 16) y antieméticos como proclorperazina y metoclopramida (véase capítulo 50). La distinción entre PD idiopática y otras causas de parkinsonismo es importante porque el parkinsonismo que surge de otras causas es generalmente resistente a todas las formas de tratamiento.
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El déficit dopaminérgico en la PD se debe a una pérdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra que proporcionan inervación al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). La comprensión actual de la fisiopatología de la PD se basa en el hallazgo de que el contenido de DA estriatal se reduce en más del 80%, con una pérdida paralela de neuronas de la sustancia negra, lo que sugiere que la sustitución de DA podría restaurar la función. Actualmente tenemos un modelo de la función de los ganglios basales que, aunque incompleto, sigue siendo útil.
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Síntesis de dopamina, metabolismo y receptores
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La dopamina, una catecolamina, se sintetiza en las terminales de las neuronas dopaminérgicas a partir de la tirosina y se almacena, libera, reacumula y metaboliza mediante los procesos descritos en el capítulo 13 y resumidos en la figura 18-1. Las acciones de la DA en el cerebro están mediadas por el receptor DA, del que hay dos clases amplias, D1 y D2, con cinco subtipos distintos, D1-D5. Todos los receptores de DA son GPCR. Los receptores del grupo D1 (subtipos D1 y D5) se unen a Gs y de allí a la activación de la ruta cíclica de AMP. El grupo D2 (receptores D2, D3 y D4) se acopla a Gi para reducir la actividad de la adenilil ciclasa y las corrientes de Ca2+ dependientes de voltaje mientras se activan las corrientes de K+. Cada uno de los cinco receptores DA tiene un patrón anatómico distintivo de expresión en el cerebro. Las proteínas D1 y D2 son abundantes en el cuerpo estriado y son los sitios receptores más importantes en cuanto a las causas y el tratamiento de la PD. Las proteínas D4 y D5 son en gran parte extraestriales, mientras que la expresión de D3 es baja en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio.
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Mecanismo neural de parkinsonismo: un modelo de función de ganglios basales
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Se ha dedicado un esfuerzo considerable para comprender cómo la pérdida de aporte dopaminérgico a las neuronas del neoestriado da lugar a las características clínicas de la PD (Hornykiewicz, 1973). Los ganglios basales se pueden ver como un bucle lateral modulador que regula el flujo de información desde la corteza cerebral hasta las neuronas motoras de la médula espinal (Albin et al., 1989) (figura 18-2).
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El neoestriado es la principal estructura de entrada de los ganglios basales y recibe aportes glutamatérgicos excitatorios de muchas áreas de la corteza. La mayoría de las neuronas dentro del cuerpo estriado son neuronas de proyección que inervan otras estructuras de los ganglios basales. Un pequeño pero importante subgrupo de neuronas estriatales consiste en interneuronas que conectan las neuronas dentro del cuerpo estriado pero que no se proyectan más allá de sus fronteras. La ACh y los neuropéptidos se usan como transmisores por estas interneuronas estriatales.
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El flujo de salida del estriado avanza a lo largo de dos vías distintas, denominadas vías directas e indirectas (Calabresi et al., 2014). La vía directa está formada por neuronas en el estriado que se proyectan directamente a las etapas de salida de los ganglios basales, la SNpr y el GPi; estos, a su vez, pasan la información al tálamo VA y VL, que proporciona una entrada excitadora a la corteza. El neurotransmisor en ambos enlaces de la vía directa es GABA, que es inhibidor, de modo que el efecto neto de la estimulación de la vía directa a nivel del cuerpo estriado es aumentar la salida excitadora del tálamo a la corteza.
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La vía indirecta se compone de neuronas estriatales que se proyectan al GPe. Esta estructura, a su vez, inerva el STN, que proporciona un flujo a las etapas de salida SNpr y GPi. Los primeros dos enlaces, las proyecciones desde el cuerpo estriado hasta GPe y GPe a STN, usan el transmisor inhibidor GABA; sin embargo, el enlace final —la proyección de STN a SNpr y GPi— es una ruta glutamatérgica excitatoria. Por tanto, el efecto neto de la estimulación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado es la reducción del flujo excitador desde el tálamo hasta la corteza cerebral. La característica clave de este modelo de función de los ganglios basales, que explica los síntomas observados en la PD como resultado de la pérdida de neuronas dopaminérgicas, es el efecto diferencial de DA en las vías directa e indirecta (figura 18-3).
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Las neuronas dopaminérgicas de la SNpc inervan todas las partes del estriado; sin embargo, las neuronas blanco estriatales expresan distintos tipos de receptores DA. Las neuronas estriatales que dan lugar a la vía directa expresan principalmente la proteína excitadora del receptor DA D1, mientras que las neuronas estriatales que forman la vía indirecta expresan principalmente el tipo inhibidor D2. Por tanto, la DA liberada en el cuerpo estriado tiende a aumentar la actividad de la vía directa y reducir la actividad de la vía indirecta, mientras que el agotamiento que se produce en la PD tiene el efecto opuesto. El efecto neto de la entrada dopaminérgica reducida en la PD es aumentar marcadamente el flujo de salida inhibitorio desde la SNpr y el GPi al tálamo y reducir la excitación de la corteza motora. Existen varias limitaciones de este modelo de función de los ganglios basales. Las conexiones anatómicas son considerablemente más complejas, y muchas de las vías involucradas usan varios neurotransmisores. A pesar de las limitaciones, el modelo es útil y tiene implicaciones importantes para el diseño racional y el uso de agentes farmacológicos en la PD.
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Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
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La levodopa (también llamada L-DOPA o L-3,4-dihidroxifenilalanina), el precursor metabólico de DA, es el agente más eficaz en el tratamiento de la PD (Cotzias et al., 1969; Fahn et al., 2004). Los efectos de la levodopa son el resultado de su descarboxilación a DA. Cuando se administra por vía oral, la levodopa se absorbe rápidamente del intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones del fármaco en el plasma suelen alcanzar un máximo entre 0.5 y 2 h después de una dosis oral. La t1/2 en plasma es corto (1-3 h). La velocidad y el grado de absorción de levodopa dependen de la tasa de vaciamiento gástrico, el pH del jugo gástrico y el tiempo que el fármaco está expuesto a las enzimas degradantes de la mucosa gástrica e intestinal. La administración de levodopa con comidas altas en proteínas retrasa la absorción y reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La entrada del fármaco en el CNS a través de la barrera hematoencefálica está mediada por un transportador de membrana para aminoácidos aromáticos. En el cerebro, la levodopa se convierte en DA por descarboxilación, principalmente dentro de las terminales presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La DA producida es responsable de la eficacia terapéutica del fármaco en la PD; después de la liberación, o bien es transportada nuevamente a las terminales dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptica o es metabolizada por las acciones de MAO y COMT (figura 18-4).
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En la práctica clínica, la levodopa se administra casi siempre en combinación con un inhibidor de AADC que actúa periféricamente, como la carbidopa (usada en Estados Unidos) o la benserazida (disponible fuera de Estados Unidos), fármacos que no penetran bien en el CNS. Si la levodopa se administra sola, el fármaco es en gran parte descarboxilado por enzimas en la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, de modo que relativamente una pequeña fracción del fármaco inalterado alcanza la circulación cerebral, y tal vez menos del 1% penetra en el CNS. Además, la liberación de DA a la circulación por conversión periférica de levodopa produce efectos indeseables, en particular las náuseas. La inhibición de la descarboxilasa periférica aumenta marcadamente la fracción de levodopa administrada que permanece sin metabolizar y disponible para cruzar la barrera hematoencefálica (figura 18-5), y reduce la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales y la hipotensión ortostática inducida por fármacos.
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Una dosis diaria de 75 mg de carbidopa es generalmente suficiente para prevenir el desarrollo de náuseas. Por esta razón, la forma más comúnmente recetada de carbidopa/levodopa es la forma 25/100, que contiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta formulación, los esquemas de dosificación de tres o más tabletas al día proporcionan una inhibición aceptable de la descarboxilasa en la mayoría de los individuos.
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La terapia con levodopa puede tener un efecto notable en todos los signos y síntomas de la PD. Al principio de la enfermedad, el grado de mejora en el temblor, la rigidez y la bradicinesia producida por la carbidopa/levodopa puede ser casi completo. Con la terapia a largo plazo con levodopa, la capacidad de "amortiguación" se pierde, y el estado motor del paciente puede fluctuar notablemente con cada dosis del medicamento, produciendo las complicaciones motoras de la levodopa (Pahwa et al., 2006).
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Un problema común es el desarrollo del fenómeno del "desgaste": cada dosis de levodopa mejora de forma efectiva la movilidad durante un periodo, tal vez de 1 a 2 h, pero la rigidez y la acinesia regresan rápidamente al final del intervalo de dosificación. Aumentar la dosis y la frecuencia de la administración puede mejorar esta situación, pero esto a menudo está limitado por el desarrollo de discinesias, movimientos involuntarios excesivos y anormales. En las etapas posteriores de la PD, los pacientes pueden fluctuar rápidamente entre estar "inactivos", no tener efectos beneficiosos de sus medicamentos y estar "activos", pero con discinesias incapacitantes (el fenómeno de activo/inactivo). Una formulación de liberación sostenida que consiste en carbidopa/levodopa en una matriz de cera erosionable es útil en algunos casos, pero la absorción de esta formulación anterior de liberación sostenida no es del todo predecible.
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Recientemente, se aprobaron dos nuevas formulaciones de levodopa destinadas a tratar el desgaste. Las cápsulas de liberación prolongada de carbidopa-levodopa RYTARY contienen gotas de liberación inmediata y de liberación prolongada que reducen el tiempo de inactividad en pacientes con fluctuaciones motoras (Hauser et al., 2013). El gel intestinal DUOPA carbidopa-levodopa se administra a través de un tubo de gastrostomía en el yeyuno, utilizando una bomba, y puede tener un efecto notable en la reducción del tiempo "apagado" (Olanow et al., 2014).
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¿La levodopa altera el curso de la enfermedad subyacente o simplemente modifica los síntomas? Si bien la respuesta a esta pregunta no es del todo cierta, un ensayo aleatorizado ha proporcionado evidencia de que la levodopa no tiene un efecto adverso en el curso de la enfermedad subyacente, pero también ha confirmado que las dosis altas de levodopa están asociadas con la aparición temprana de discinesias. La mayoría de los médicos han adoptado un enfoque pragmático, el uso de levodopa sólo cuando los síntomas de la PD causan deterioro funcional y otros tratamientos son inadecuados o no son bien tolerados.
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Un efecto adverso frecuente y preocupante es la aparición de alucinaciones y confusión, especialmente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con disfunción cognitiva preexistente. Los agentes antipsicóticos convencionales, como las fenotiazinas, son eficaces contra la psicosis inducida por levodopa, pero pueden causar un marcado empeoramiento del parkinsonismo, probablemente a través de acciones en el receptor D2 DA, y no deben usarse en la PD. Un enfoque alternativo ha sido usar agentes antipsicóticos "atípicos" (véase el capítulo 16). Los dos medicamentos que son más eficaces y mejor tolerados en pacientes con PD avanzada son la clozapina y la quetiapina. Ambos medicamentos, y otros en la clase, se asocian con un aumento en la tasa de muerte debido a accidentes cerebrovasculares y otras causas cuando se usan en ancianos. Este riesgo debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos creados por las alucinaciones y la psicosis.
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La levodopa (y los agonistas DA, descritos en la siguiente sección) también pueden conducir al desarrollo de "trastornos del control de los impulsos" (Weintraub et al., 2015). Éstos incluyen comportamientos compulsivos, juego e hipersexualidad y pueden ser destructivos socialmente. La PD también parece estar asociada a un mayor riesgo de suicidio, pero no está claro si esto se relaciona con la enfermedad o con un tratamiento específico. La vigilancia de los signos de depresión y suicidio debe practicarse en todos los pacientes con PD.
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La administración de levodopa con inhibidores no específicos de la MAO acentúa las acciones de la levodopa y puede precipitar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida; los inhibidores no específicos de la MAO siempre deben suspenderse al menos 14 días antes de administrar levodopa (tenga en cuenta que esta prohibición no incluye los inhibidores específicos del subtipo MAO-B, selegilina y rasagilina). La retirada abrupta de levodopa u otros medicamentos dopaminérgicos puede precipitar el síndrome neuroléptico maligno de confusión, rigidez e hipertermia, un efecto adverso potencialmente letal.
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Agonistas del receptor de dopamina
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Los agonistas del receptor de DA tienen duraciones de acción sustancialmente más largas que las de la levodopa en uso clínico; a menudo se usan en el manejo de las fluctuaciones relacionadas con la dosis en el estado motor y pueden ser útiles para prevenir las complicaciones motoras (Parkinson Study Group, 2000). Se ha propuesto que los agonistas del receptor DA tienen el potencial de modificar el curso de la PD al reducir la liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, reduciendo así la formación de radicales libres.
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Dos agonistas del receptor DA administrados por vía oral se usan comúnmente para el tratamiento de la PD: ropinirol y pramipexol. Ambos se absorben bien por vía oral y tienen acciones terapéuticas similares. También hay una formulación transdérmica del agonista DA rotigotina disponible. El ropinirol y el pramipexol tienen actividad selectiva en los sitios de clase D2 (específicamente en los receptores D2 y D3). La rotigotina actúa en los sitios D2 y también tiene actividad en los sitios de la clase D1. Al igual que la levodopa, estos agonistas DA pueden aliviar los síntomas clínicos de la PD. La duración de la acción de los agonistas DA (8-24 h) a menudo es más larga que la de la levodopa (6-8 h), y son particularmente efectivos en el tratamiento de pacientes que han desarrollado fenómenos de activo/inactivo. Tanto el ropinirol como el pramipexol también están disponibles en formulaciones de liberación sostenida una vez al día, que son más convenientes y pueden reducir los efectos adversos relacionados con la dosificación intermitente. El suministro transdérmico de rotigotina produce niveles estables de fármaco en plasma durante 24 h.
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El pramipexol, el ropinirol y la rotigotina pueden producir alucinosis o confusión, similar a la observada con la levodopa, y pueden causar náuseas e hipotensión ortostática. Deben iniciarse a dosis bajas y valorarse lentamente para minimizar estos efectos. Los agonistas DA, así como la levodopa, están asociados también con fatiga y somnolencia. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de somnolencia, especialmente al conducir. Muchos médicos prefieren un agonista DA como terapia inicial en pacientes más jóvenes para reducir la aparición de complicaciones motoras. En pacientes mayores o con comorbilidad sustancial, la levodopa/carbidopa generalmente se tolera mejor.
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La apomorfina es un agonista dopaminérgico que puede administrarse por inyección subcutánea. Tiene una gran afinidad por los receptores D4; afinidad moderada para los receptores D2, D3, D5 y adrenérgicos α1D, α2B y α2C; y baja afinidad por los receptores D1. La apomorfina está aprobada por la FDA como una "terapia de rescate" para el tratamiento intermitente agudo de episodios "inactivos" en pacientes con una respuesta fluctuante a la terapia dopaminérgica.
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La apomorfina tiene los mismos efectos secundarios que los agonistas orales DA. La apomorfina es altamente emética y requiere terapia antiemética antes y después del tratamiento. La trimetobenzamida oral, a una dosis de 300 mg, tres veces al día, se debe iniciar tres días antes de la dosis inicial de apomorfina y continuar al menos durante los primeros dos meses de la terapia. Se produjo hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró apomorfina con ondansetrón; por tanto, el uso concomitante de apomorfina con fármacos antieméticos de la clase de antagonistas de 5HT3 está contraindicado. Otros efectos secundarios potencialmente graves de la apomorfina incluyen la prolongación del intervalo QT, las reacciones en el sitio de inyección y el desarrollo de un patrón de abuso caracterizado por una dosificación cada vez más frecuente que conduce a alucinaciones, discinesia y comportamiento anormal.
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Debido a estos posibles efectos adversos, el uso de apomorfina es apropiado sólo cuando otras medidas, como las de los agonistas DA orales o los inhibidores de COMT, no logran controlar los episodios inactivos. La terapia con apomorfina debe iniciarse con una dosis de prueba de 2 mg en un entorno donde el paciente pueda ser vigilado cuidadosamente. Si se tolera, puede aumentar su concentración lentamente hasta una dosis máxima de 6 mg. Para un control efectivo de los síntomas, los pacientes pueden requerir tres o más inyecciones diarias.
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Inhibidores de catecol-O-metiltransferasa
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La levodopa administrada por vía oral se convierte en gran medida por AADC en DA (véase figura 18-5), lo que causa náuseas e hipotensión. La adición de un inhibidor de AADC como carbidopa reduce la formación de DA, pero aumenta la fracción de levodopa metilada por COMT. Los inhibidores de COMT bloquean esta conversión periférica de levodopa a 3-O-metil DOPA, aumentando tanto el plasma t1/2 de levodopa como la fracción de cada dosis que llega al CNS.
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Los inhibidores de COMT tolcapona y entacapona reducen significativamente los síntomas de "desgaste" en pacientes tratados con levodopa/carbidopa (Parkinson Study Group, 1997). Los dos fármacos difieren en sus propiedades farmacocinéticas y efectos adversos. La tolcapona tiene una duración de acción relativamente larga y parece actuar por inhibición de la COMT central y periférica. La entacapona tiene una acción de corta duración (2 h) y principalmente inhibe la COMT periférica. Los efectos adversos comunes de ambos agentes incluyen náuseas, hipotensión ortostática, sueños vívidos, confusión y alucinaciones. Un efecto adverso importante asociado con la tolcapona es la hepatotoxicidad. Se han observado al menos tres casos fatales de falla hepática fulminante en pacientes que toman tolcapona, lo que lleva a la adición de una advertencia en recuadro negro a la etiqueta. La tolcapona debe usarse sólo en pacientes que no han respondido a otras terapias y con la monitorización adecuada de la lesión hepática.
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La entacapona no se ha asociado con hepatotoxicidad. Está disponible también en combinaciones de dosis fija con levodopa/carbidopa.
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Inhibidores selectivos de MAO-B
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Dos isoenzimas de MAO oxidan las catecolaminas: MAO-A y MAO-B. MAO-B es la forma predominante en el cuerpo estriado y es responsable de la mayor parte del metabolismo oxidativo de DA en el cerebro. Los inhibidores selectivos de la MAO-B se usan para el tratamiento de la PD: selegilina y rasagilina. Estos agentes inactivan selectiva e irreversiblemente la MAO-B. Ambos agentes ejercen modestos efectos beneficiosos sobre los síntomas de la PD. La base de esta eficacia es, presumiblemente, la inhibición de la descomposición de DA en el cuerpo estriado.
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Los inhibidores selectivos de MAO-B no inhiben sustancialmente el metabolismo periférico de las catecolaminas y pueden tomarse de manera segura con levodopa. Estos agentes tampoco presentan el "efecto del queso", la potenciación potencialmente letal de la acción de la catecolamina observada cuando los pacientes con inhibidores de la MAO no específicos ingieren aminas simpaticomiméticas que actúan indirectamente, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos y el vino.
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En general, la selegilina es bien tolerada en pacientes más jóvenes para el tratamiento sintomático de la EP temprana o leve. En pacientes con EP más avanzada o deterioro cognitivo subyacente, la selegilina puede acentuar los efectos adversos motores y cognitivos del tratamiento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina incluyen la anfetamina y la metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otros síntomas adversos. La selegilina está disponible en una tableta que se desintegra por vía oral, así como un parche transdérmico. Ambas rutas de administración tienen la intención de reducir el metabolismo hepático de primer paso y limitar la formación de los metabolitos de anfetamina.
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A diferencia de la selegilina, la rasagilina no da lugar a metabolitos de anfetaminas indeseables. La monoterapia con rasagilina es efectiva en la PD temprana. La terapia adyuvante con rasagilina reduce significativamente los síntomas de desgaste relacionados con la levodopa en la PD avanzada (Olanow et al., 2008). Aunque los inhibidores selectivos de la MAO-B son generalmente bien tolerados, las interacciones con los medicamentos pueden ser problemáticas. De forma similar a los inhibidores de MAO no específicos, la selegilina puede conducir al desarrollo de estupor, rigidez, agitación e hipertermia cuando se administra con la meperidina analgésica. Aunque la mecánica de esta interacción es incierta, la selegilina o la rasagilina no deben administrarse en combinación con meperidina. El tramadol, la metadona, el propoxifeno dextrometorfano, la hierba de San Juan y la ciclobenzaprina también están contraindicados con los inhibidores de la MAO-B. Aunque se ha informado del desarrollo del síndrome de serotonina con la administración concomitante de inhibidores de la MAO-B y antidepresivos (inhibidores de la recaptación de tricíclicos o serotonina), esto parece ser poco frecuente, y muchos pacientes se tratan con esta combinación sin dificultad. Si se lleva a cabo un tratamiento concurrente con inhibidores de la MAO-B y antidepresivos, se recomienda una estrecha vigilancia y el uso de dosis bajas del antidepresivo (Panisset et al., 2014).
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Antagonistas del receptor muscarínico
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Los fármacos antimuscarínicos actualmente utilizados en el tratamiento de la PD incluyen trihexifenidilo y mesilato de benzotropina, así como el hidrocloruro de difenhidramina antihistamínico, que también interactúa con los receptores muscarínicos centrales. La base biológica para las acciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos no se entiende completamente. Pueden actuar dentro del neoestriado a través de los receptores que por lo regular median la respuesta a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructura, que surge principalmente de las interneuronas estriatales colinérgicas.
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Estos medicamentos tienen una actividad antiparkinsoniana relativamente modesta y se usan sólo en el tratamiento de la EP temprana o como un complemento de la terapia dopamimética. Los efectos adversos son el resultado de sus propiedades anticolinérgicas. Los más problemáticos son la sedación y la confusión mental. Todos los fármacos anticolinérgicos deben usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho (véase el cap. 69) y, en general, los anticolinérgicos no son bien tolerados en los ancianos. La farmacología y los mecanismos de señalización de los receptores muscarínicos están ampliamente abordados en el capítulo 9.
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La amantadina, un agente antiviral usado para la profilaxis y el tratamiento de la influenza A (véase capítulo 62), tiene actividad antiparkinsoniana. La amantadina parece alterar la liberación de DA en el cuerpo estriado, tiene propiedades anticolinérgicas y bloquea los receptores de glutamato NMDA. Se usa como terapia inicial de PD leve. También puede ser útil como un complemento en pacientes con levodopa que tienen fluctuaciones relacionadas con la dosis y discinesias. La amantadina se administra generalmente a una dosis de 100 mg, dos veces al día, y es bien tolerada. Los efectos secundarios como mareos, letargo, efectos anticolinérgicos y trastornos del sueño, así como náuseas y vómitos, son leves y reversibles.
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El tratamiento farmacológico de la PD debe adaptarse al paciente individual (Connolly y Lang, 2014). La farmacoterapia no es obligatoria en la PD temprana; muchos pacientes pueden ser manejados por un tiempo con intervenciones de ejercicio y estilo de vida. Para los pacientes con síntomas leves, los inhibidores de la MAO-B, la amantadina o (en pacientes más jóvenes) los anticolinérgicos son opciones razonables. En la mayoría de los pacientes se requiere, con el tiempo, el tratamiento con un fármaco dopaminérgico, ya sea levodopa o un agonista DA. Muchos médicos prefieren un agonista DA como tratamiento inicial en pacientes más jóvenes en un esfuerzo por reducir la aparición de complicaciones motoras, aunque la evidencia que respalda esta práctica no es concluyente. En pacientes mayores o con una comorbilidad importante, la levodopa/carbidopa generalmente se tolera mejor.