Capítulo 18: Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por la pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del cerebro. Los trastornos neurodegenerativos prototípicos incluyen la EP y la HD, donde la pérdida de neuronas de las estructuras de los ganglios basales produce anomalías en el control del movimiento; la AD, donde la pérdida de neuronas hipocampales y corticales conduce a un deterioro de la memoria y la capacidad cognitiva; y la ALS, donde la debilidad muscular es el resultado de la degeneración de las neuronas motoras espinales, bulbares y corticales. Las terapias actualmente disponibles para trastornos neurodegenerativos alivian los síntomas de la enfermedad, pero no alteran el proceso neurodegenerativo subyacente.

Proteinopatías

Cada uno de los principales trastornos neurodegenerativos se caracteriza por la acumulación de proteínas particulares en los agregados celulares: α-sinucleína en PD; Aβ y la proteína tau asociada a microtúbulos en AD; TDP-43 en la mayoría de los casos de ALS; y huntingtina en HD (Prusiner, 2013). Se desconoce el motivo de la acumulación de estas proteínas, y tampoco está claro en la mayoría de los casos si los grandes agregados celulares o las especies solubles más pequeñas de las proteínas son las que más impulsan la patogénesis.

Vulnerabilidad selectiva

Una característica llamativa de los trastornos neurodegenerativos es la extraordinaria especificidad de los procesos de enfermedad para tipos particulares de neuronas. Por ejemplo, en la PD hay una destrucción extensa de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, mientras que las neuronas en la corteza y muchas otras áreas del cerebro no se ven afectadas. Por el contrario, la lesión neural en la AD es más grave en el hipocampo y la neocorteza, e incluso dentro de la corteza, la pérdida de neuronas no es uniforme, pero varía drásticamente en diferentes redes cerebrales. En la HD, el gen mutante responsable del trastorno se expresa en todo el cerebro y en muchos otros órganos, sin embargo, los cambios patológicos son más prominentes en el neoestriado. En la ALS hay pérdida de neuronas motoras espinales y de las neuronas corticales que proporcionan su entrada descendente. La diversidad de estos patrones de degeneración neuronal sugiere que el proceso de lesión neural es consecuencia de la interacción de propiedades intrínsecas de diferentes circuitos neuronales, genética e influencias ambientales. Los factores intrínsecos pueden incluir la susceptibilidad a la lesión excitotóxica, la variación regional en la capacidad para el metabolismo oxidativo y la producción de radicales libres tóxicos como subproductos del metabolismo celular.

Genética y ambiente

Cada uno de los principales trastornos neurodegenerativos puede ser de naturaleza familiar. La HD es exclusivamente familiar; se transmite por herencia autosómica dominante de una repetición expandida en el gen de la huntingtina. Sin embargo, los factores ambientales influyen de manera importante en la edad de inicio y la tasa de progresión de los síntomas de la HD. La PD, la AD y la ALS son generalmente esporádicas, pero para cada una hay formas genéticas bien reconocidas. Por ejemplo, existen mutaciones del gen dominante (α-sinucleína, LRRK2) y recesiva (parkin, DJ-1, PINK1) que pueden dar lugar a la PD (Kumar et al., 2012; Singleton et al., 2013). En la AD, las mutaciones en los genes que codifican APP y las presenilinas (que participan en el procesamiento de APP) conducen a formas heredadas de la enfermedad. Alrededor del 10% de los casos de ALS son familiares, más comúnmente debido a mutaciones en el gen C9ORF72 (Renton et al., 2014).

También existen factores de riesgo genéticos que influyen en la probabilidad de aparición de la enfermedad y modifican el fenotipo. Por ejemplo, el genotipo de apoE constituye un importante factor de riesgo para la AD. Existen tres isoformas distintas de esta proteína, e incluso individuos con una copia del alelo de alto riesgo, ε4, que tienen un riesgo varias veces mayor de desarrollar AD que aquellos con el alelo más común, ε3.

Se han propuesto factores ambientales, incluidos agentes infecciosos, toxinas ambientales y daño cerebral adquirido, en la etiología de los trastornos neurodegenerativos. La lesión cerebral traumática se ha sugerido como desencadenante de trastornos neurodegenerativos. Al menos una toxina, MPTP, puede inducir una condición muy similar a la PD. Más recientemente, la evidencia ha vinculado la exposición a pesticidas con la PD. La exposición de los soldados a sustancias químicas neurotóxicas ha sido implicada en la ALS (como parte del "síndrome de la Guerra del Golfo").

Enfoques para la terapia

Ciertos temas son evidentes en los enfoques farmacológicos descritos en este capítulo. Muchas de las terapias existentes son neuroquímicas, con el objetivo de reemplazar o compensar el daño a sistemas de neurotransmisores específicos que están deteriorados selectivamente. Por ejemplo, la terapia dopaminérgica es uno de los pilares del tratamiento de la PD, y los principales agentes utilizados en la AD apuntan a potenciar la transmisión acetilcolinérgica. El objetivo de muchas investigaciones actuales es identificar terapias que sean neuroprotectoras y puedan modificar el proceso neurodegenerativo subyacente.

Un objetivo de las terapias neuroprotectoras es la excitotoxicidad, una lesión neural que resulta de la presencia de un exceso de glutamato en el cerebro. El glutamato se usa como un neurotransmisor para mediar en la mayoría de las transmisiones sinápticas excitatorias en el cerebro de los mamíferos. La presencia de cantidades excesivas de glutamato puede conducir a la muerte celular excitotóxica (véase figura 14-13). Los efectos destructivos del glutamato están mediados por los receptores de glutamato, particularmente los del tipo NMDA (véase tabla 14-2). La lesión excitotóxica contribuye a la muerte neuronal que ocurre en procesos agudos, como el ataque cerebrovascular y el traumatismo craneoencefálico. El papel de la excitotoxicidad es menos probable en los trastornos neurodegenerativos crónicos; sin embargo, los antagonistas del glutamato se han desarrollado como terapias neuroprotectoras para la neurodegeneración, con dos de estos agentes (memantina y riluzol, descritos más adelante en este capítulo) actualmente en uso clínico.

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para todas las enfermedades neurodegenerativas, y un probable contribuyente al efecto del envejecimiento es el deterioro progresivo en la capacidad de las neuronas para el metabolismo oxidativo con producción continua de compuestos reactivos como peróxido de hidrógeno y radicales de oxígeno. Estas especies reactivas pueden conducir a un daño en el DNA, a la peroxidación de los lípidos de la membrana y a la muerte neuronal. Esto ha llevado a la búsqueda de medicamentos que puedan mejorar el metabolismo celular (como la coenzima cofactor mitocondrial Q₁₀) y las estrategias antioxidantes como tratamientos para prevenir o retrasar las enfermedades degenerativas.

El descubrimiento de proteínas específicas que se acumulan y agregan en cada uno de los trastornos neurodegenerativos ha abierto la puerta a nuevos enfoques terapéuticos. Hasta la fecha, no hay terapias aprobadas que se dirijan directamente a las proteínas de la enfermedad (p. ej., α- sinucleína, Aβ, tau, TDP-43). Sin embargo, existe una investigación intensiva para presentar tratamientos de modificación de la enfermedad que se dirigen directamente a estas proteínas, como la inmunoterapia pasiva con anticuerpos, en la atención clínica.

Descripción clínica

El parkinsonismo es un síndrome clínico con cuatro características fundamentales:

• Bradicinesia (lentitud y escasez de movimiento).

• Rigidez muscular.

• Temblor en reposo (que generalmente disminuye durante el movimiento voluntario).

• Deterioro del equilibrio postural, que conduce a alteraciones de la marcha y a la caída.

La forma más común de parkinsonismo es la PD idiopática, descrita por primera vez por James Parkinson en 1817 como parálisis agitante, o la "parálisis temblorosa". El sello patológico de la PD es la pérdida de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra con la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy. El componente principal de los cuerpos de Lewy es la α-sinucleína agregada (Goedert et al., 2013). Una pérdida de 70-80% de las neuronas que contienen DA acompaña a la PD sintomática.

Sin tratamiento, la PD progresa a lo largo de 5-10 años a un estado acinético rígido en el cual los pacientes son incapaces de cuidarse solos (Suchowersky et al., 2006). La muerte es a menudo el resultado de complicaciones de la inmovilidad, incluida la neumonía por aspiración o la embolia pulmonar. La disponibilidad de un tratamiento farmacológico eficaz ha alterado radicalmente el pronóstico de la PD; en la mayoría de los casos, la buena movilidad funcional se puede mantener durante muchos años. La esperanza de vida de los pacientes adecuadamente tratados aumenta de modo considerable, pero la mortalidad global sigue siendo más alta que la de la población general.

Si bien la pérdida de neuronas de DA es la característica más reconocida de la enfermedad, el trastorno afecta una amplia gama de otras estructuras cerebrales, incluyendo el tronco encefálico, el hipocampo y la corteza cerebral (Langston, 2006). Existe un conocimiento cada vez mayor de las características "no motoras" de la PD, que probablemente surjan de la patología fuera del sistema DA (Zesiewicz et al., 2010). Algunas características no motoras pueden presentarse antes de los síntomas motores característicos: anosmia o pérdida del sentido del olfato; trastorno de conducta REM, un trastorno del sueño con marcada agitación y movimiento durante los periodos de sueño REM; y alteraciones de la función del sistema nervioso autónomo, particularmente estreñimiento. Otras características no motoras se ven más adelante en la enfermedad e incluyen depresión, ansiedad y demencia.

Varios trastornos además de la PD idiopática también pueden producir parkinsonismo, incluidos algunos trastornos neurodegenerativos relativamente raros, accidente cerebrovascular e intoxicación con antagonistas del receptor de DA. Los fármacos que pueden causar parkinsonismo incluyen antipsicóticos como haloperidol y clorpromazina (véase capítulo 16) y antieméticos como proclorperazina y metoclopramida (véase capítulo 50). La distinción entre PD idiopática y otras causas de parkinsonismo es importante porque el parkinsonismo que surge de otras causas es generalmente resistente a todas las formas de tratamiento.

Fisiopatología

El déficit dopaminérgico en la PD se debe a una pérdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra que proporcionan inervación al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). La comprensión actual de la fisiopatología de la PD se basa en el hallazgo de que el contenido de DA estriatal se reduce en más del 80%, con una pérdida paralela de neuronas de la sustancia negra, lo que sugiere que la sustitución de DA podría restaurar la función. Actualmente tenemos un modelo de la función de los ganglios basales que, aunque incompleto, sigue siendo útil.

Síntesis de dopamina, metabolismo y receptores

La dopamina, una catecolamina, se sintetiza en las terminales de las neuronas dopaminérgicas a partir de la tirosina y se almacena, libera, reacumula y metaboliza mediante los procesos descritos en el capítulo 13 y resumidos en la figura 18-1. Las acciones de la DA en el cerebro están mediadas por el receptor DA, del que hay dos clases amplias, D1 y D2, con cinco subtipos distintos, D₁-D₅. Todos los receptores de DA son GPCR. Los receptores del grupo D1 (subtipos D₁ y D₅) se unen a G_s y de allí a la activación de la ruta cíclica de AMP. El grupo D2 (receptores D₂, D₃ y D₄) se acopla a G_i para reducir la actividad de la adenilil ciclasa y las corrientes de Ca²⁺ dependientes de voltaje mientras se activan las corrientes de K⁺. Cada uno de los cinco receptores DA tiene un patrón anatómico distintivo de expresión en el cerebro. Las proteínas D₁ y D₂ son abundantes en el cuerpo estriado y son los sitios receptores más importantes en cuanto a las causas y el tratamiento de la PD. Las proteínas D₄ y D₅ son en gran parte extraestriales, mientras que la expresión de D₃ es baja en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio.

Mecanismo neural de parkinsonismo: un modelo de función de ganglios basales

Se ha dedicado un esfuerzo considerable para comprender cómo la pérdida de aporte dopaminérgico a las neuronas del neoestriado da lugar a las características clínicas de la PD (Hornykiewicz, 1973). Los ganglios basales se pueden ver como un bucle lateral modulador que regula el flujo de información desde la corteza cerebral hasta las neuronas motoras de la médula espinal (Albin et al., 1989) (figura 18-2).

El neoestriado es la principal estructura de entrada de los ganglios basales y recibe aportes glutamatérgicos excitatorios de muchas áreas de la corteza. La mayoría de las neuronas dentro del cuerpo estriado son neuronas de proyección que inervan otras estructuras de los ganglios basales. Un pequeño pero importante subgrupo de neuronas estriatales consiste en interneuronas que conectan las neuronas dentro del cuerpo estriado pero que no se proyectan más allá de sus fronteras. La ACh y los neuropéptidos se usan como transmisores por estas interneuronas estriatales.

El flujo de salida del estriado avanza a lo largo de dos vías distintas, denominadas vías directas e indirectas (Calabresi et al., 2014). La vía directa está formada por neuronas en el estriado que se proyectan directamente a las etapas de salida de los ganglios basales, la SNpr y el GPi; estos, a su vez, pasan la información al tálamo VA y VL, que proporciona una entrada excitadora a la corteza. El neurotransmisor en ambos enlaces de la vía directa es GABA, que es inhibidor, de modo que el efecto neto de la estimulación de la vía directa a nivel del cuerpo estriado es aumentar la salida excitadora del tálamo a la corteza.

La vía indirecta se compone de neuronas estriatales que se proyectan al GPe. Esta estructura, a su vez, inerva el STN, que proporciona un flujo a las etapas de salida SNpr y GPi. Los primeros dos enlaces, las proyecciones desde el cuerpo estriado hasta GPe y GPe a STN, usan el transmisor inhibidor GABA; sin embargo, el enlace final —la proyección de STN a SNpr y GPi— es una ruta glutamatérgica excitatoria. Por tanto, el efecto neto de la estimulación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado es la reducción del flujo excitador desde el tálamo hasta la corteza cerebral. La característica clave de este modelo de función de los ganglios basales, que explica los síntomas observados en la PD como resultado de la pérdida de neuronas dopaminérgicas, es el efecto diferencial de DA en las vías directa e indirecta (figura 18-3).

Las neuronas dopaminérgicas de la SNpc inervan todas las partes del estriado; sin embargo, las neuronas blanco estriatales expresan distintos tipos de receptores DA. Las neuronas estriatales que dan lugar a la vía directa expresan principalmente la proteína excitadora del receptor DA D₁, mientras que las neuronas estriatales que forman la vía indirecta expresan principalmente el tipo inhibidor D₂. Por tanto, la DA liberada en el cuerpo estriado tiende a aumentar la actividad de la vía directa y reducir la actividad de la vía indirecta, mientras que el agotamiento que se produce en la PD tiene el efecto opuesto. El efecto neto de la entrada dopaminérgica reducida en la PD es aumentar marcadamente el flujo de salida inhibitorio desde la SNpr y el GPi al tálamo y reducir la excitación de la corteza motora. Existen varias limitaciones de este modelo de función de los ganglios basales. Las conexiones anatómicas son considerablemente más complejas, y muchas de las vías involucradas usan varios neurotransmisores. A pesar de las limitaciones, el modelo es útil y tiene implicaciones importantes para el diseño racional y el uso de agentes farmacológicos en la PD.

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Levodopa

La levodopa (también llamada L-DOPA o L-3,4-dihidroxifenilalanina), el precursor metabólico de DA, es el agente más eficaz en el tratamiento de la PD (Cotzias et al., 1969; Fahn et al., 2004). Los efectos de la levodopa son el resultado de su descarboxilación a DA. Cuando se administra por vía oral, la levodopa se absorbe rápidamente del intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones del fármaco en el plasma suelen alcanzar un máximo entre 0.5 y 2 h después de una dosis oral. La t_1/2 en plasma es corto (1-3 h). La velocidad y el grado de absorción de levodopa dependen de la tasa de vaciamiento gástrico, el pH del jugo gástrico y el tiempo que el fármaco está expuesto a las enzimas degradantes de la mucosa gástrica e intestinal. La administración de levodopa con comidas altas en proteínas retrasa la absorción y reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La entrada del fármaco en el CNS a través de la barrera hematoencefálica está mediada por un transportador de membrana para aminoácidos aromáticos. En el cerebro, la levodopa se convierte en DA por descarboxilación, principalmente dentro de las terminales presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La DA producida es responsable de la eficacia terapéutica del fármaco en la PD; después de la liberación, o bien es transportada nuevamente a las terminales dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptica o es metabolizada por las acciones de MAO y COMT (figura 18-4).

En la práctica clínica, la levodopa se administra casi siempre en combinación con un inhibidor de AADC que actúa periféricamente, como la carbidopa (usada en Estados Unidos) o la benserazida (disponible fuera de Estados Unidos), fármacos que no penetran bien en el CNS. Si la levodopa se administra sola, el fármaco es en gran parte descarboxilado por enzimas en la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, de modo que relativamente una pequeña fracción del fármaco inalterado alcanza la circulación cerebral, y tal vez menos del 1% penetra en el CNS. Además, la liberación de DA a la circulación por conversión periférica de levodopa produce efectos indeseables, en particular las náuseas. La inhibición de la descarboxilasa periférica aumenta marcadamente la fracción de levodopa administrada que permanece sin metabolizar y disponible para cruzar la barrera hematoencefálica (figura 18-5), y reduce la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales y la hipotensión ortostática inducida por fármacos.

Una dosis diaria de 75 mg de carbidopa es generalmente suficiente para prevenir el desarrollo de náuseas. Por esta razón, la forma más comúnmente recetada de carbidopa/levodopa es la forma 25/100, que contiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta formulación, los esquemas de dosificación de tres o más tabletas al día proporcionan una inhibición aceptable de la descarboxilasa en la mayoría de los individuos.

La terapia con levodopa puede tener un efecto notable en todos los signos y síntomas de la PD. Al principio de la enfermedad, el grado de mejora en el temblor, la rigidez y la bradicinesia producida por la carbidopa/levodopa puede ser casi completo. Con la terapia a largo plazo con levodopa, la capacidad de "amortiguación" se pierde, y el estado motor del paciente puede fluctuar notablemente con cada dosis del medicamento, produciendo las complicaciones motoras de la levodopa (Pahwa et al., 2006).

Un problema común es el desarrollo del fenómeno del "desgaste": cada dosis de levodopa mejora de forma efectiva la movilidad durante un periodo, tal vez de 1 a 2 h, pero la rigidez y la acinesia regresan rápidamente al final del intervalo de dosificación. Aumentar la dosis y la frecuencia de la administración puede mejorar esta situación, pero esto a menudo está limitado por el desarrollo de discinesias, movimientos involuntarios excesivos y anormales. En las etapas posteriores de la PD, los pacientes pueden fluctuar rápidamente entre estar "inactivos", no tener efectos beneficiosos de sus medicamentos y estar "activos", pero con discinesias incapacitantes (el fenómeno de activo/inactivo). Una formulación de liberación sostenida que consiste en carbidopa/levodopa en una matriz de cera erosionable es útil en algunos casos, pero la absorción de esta formulación anterior de liberación sostenida no es del todo predecible.

Recientemente, se aprobaron dos nuevas formulaciones de levodopa destinadas a tratar el desgaste. Las cápsulas de liberación prolongada de carbidopa-levodopa RYTARY contienen gotas de liberación inmediata y de liberación prolongada que reducen el tiempo de inactividad en pacientes con fluctuaciones motoras (Hauser et al., 2013). El gel intestinal DUOPA carbidopa-levodopa se administra a través de un tubo de gastrostomía en el yeyuno, utilizando una bomba, y puede tener un efecto notable en la reducción del tiempo "apagado" (Olanow et al., 2014).

¿La levodopa altera el curso de la enfermedad subyacente o simplemente modifica los síntomas? Si bien la respuesta a esta pregunta no es del todo cierta, un ensayo aleatorizado ha proporcionado evidencia de que la levodopa no tiene un efecto adverso en el curso de la enfermedad subyacente, pero también ha confirmado que las dosis altas de levodopa están asociadas con la aparición temprana de discinesias. La mayoría de los médicos han adoptado un enfoque pragmático, el uso de levodopa sólo cuando los síntomas de la PD causan deterioro funcional y otros tratamientos son inadecuados o no son bien tolerados.

Un efecto adverso frecuente y preocupante es la aparición de alucinaciones y confusión, especialmente en pacientes de edad avanzada o en pacientes con disfunción cognitiva preexistente. Los agentes antipsicóticos convencionales, como las fenotiazinas, son eficaces contra la psicosis inducida por levodopa, pero pueden causar un marcado empeoramiento del parkinsonismo, probablemente a través de acciones en el receptor D₂ DA, y no deben usarse en la PD. Un enfoque alternativo ha sido usar agentes antipsicóticos "atípicos" (véase el capítulo 16). Los dos medicamentos que son más eficaces y mejor tolerados en pacientes con PD avanzada son la clozapina y la quetiapina. Ambos medicamentos, y otros en la clase, se asocian con un aumento en la tasa de muerte debido a accidentes cerebrovasculares y otras causas cuando se usan en ancianos. Este riesgo debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos creados por las alucinaciones y la psicosis.

La levodopa (y los agonistas DA, descritos en la siguiente sección) también pueden conducir al desarrollo de "trastornos del control de los impulsos" (Weintraub et al., 2015). Éstos incluyen comportamientos compulsivos, juego e hipersexualidad y pueden ser destructivos socialmente. La PD también parece estar asociada a un mayor riesgo de suicidio, pero no está claro si esto se relaciona con la enfermedad o con un tratamiento específico. La vigilancia de los signos de depresión y suicidio debe practicarse en todos los pacientes con PD.

La administración de levodopa con inhibidores no específicos de la MAO acentúa las acciones de la levodopa y puede precipitar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida; los inhibidores no específicos de la MAO siempre deben suspenderse al menos 14 días antes de administrar levodopa (tenga en cuenta que esta prohibición no incluye los inhibidores específicos del subtipo MAO-B, selegilina y rasagilina). La retirada abrupta de levodopa u otros medicamentos dopaminérgicos puede precipitar el síndrome neuroléptico maligno de confusión, rigidez e hipertermia, un efecto adverso potencialmente letal.

Agonistas del receptor de dopamina

Los agonistas del receptor de DA tienen duraciones de acción sustancialmente más largas que las de la levodopa en uso clínico; a menudo se usan en el manejo de las fluctuaciones relacionadas con la dosis en el estado motor y pueden ser útiles para prevenir las complicaciones motoras (Parkinson Study Group, 2000). Se ha propuesto que los agonistas del receptor DA tienen el potencial de modificar el curso de la PD al reducir la liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, reduciendo así la formación de radicales libres.

Dos agonistas del receptor DA administrados por vía oral se usan comúnmente para el tratamiento de la PD: ropinirol y pramipexol. Ambos se absorben bien por vía oral y tienen acciones terapéuticas similares. También hay una formulación transdérmica del agonista DA rotigotina disponible. El ropinirol y el pramipexol tienen actividad selectiva en los sitios de clase D2 (específicamente en los receptores D₂ y D₃). La rotigotina actúa en los sitios D2 y también tiene actividad en los sitios de la clase D1. Al igual que la levodopa, estos agonistas DA pueden aliviar los síntomas clínicos de la PD. La duración de la acción de los agonistas DA (8-24 h) a menudo es más larga que la de la levodopa (6-8 h), y son particularmente efectivos en el tratamiento de pacientes que han desarrollado fenómenos de activo/inactivo. Tanto el ropinirol como el pramipexol también están disponibles en formulaciones de liberación sostenida una vez al día, que son más convenientes y pueden reducir los efectos adversos relacionados con la dosificación intermitente. El suministro transdérmico de rotigotina produce niveles estables de fármaco en plasma durante 24 h.

El pramipexol, el ropinirol y la rotigotina pueden producir alucinosis o confusión, similar a la observada con la levodopa, y pueden causar náuseas e hipotensión ortostática. Deben iniciarse a dosis bajas y valorarse lentamente para minimizar estos efectos. Los agonistas DA, así como la levodopa, están asociados también con fatiga y somnolencia. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de somnolencia, especialmente al conducir. Muchos médicos prefieren un agonista DA como terapia inicial en pacientes más jóvenes para reducir la aparición de complicaciones motoras. En pacientes mayores o con comorbilidad sustancial, la levodopa/carbidopa generalmente se tolera mejor.

Apomorfina

La apomorfina es un agonista dopaminérgico que puede administrarse por inyección subcutánea. Tiene una gran afinidad por los receptores D₄; afinidad moderada para los receptores D₂, D₃, D₅ y adrenérgicos α_1D, α_2B y α_2C; y baja afinidad por los receptores D₁. La apomorfina está aprobada por la FDA como una "terapia de rescate" para el tratamiento intermitente agudo de episodios "inactivos" en pacientes con una respuesta fluctuante a la terapia dopaminérgica.

La apomorfina tiene los mismos efectos secundarios que los agonistas orales DA. La apomorfina es altamente emética y requiere terapia antiemética antes y después del tratamiento. La trimetobenzamida oral, a una dosis de 300 mg, tres veces al día, se debe iniciar tres días antes de la dosis inicial de apomorfina y continuar al menos durante los primeros dos meses de la terapia. Se produjo hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró apomorfina con ondansetrón; por tanto, el uso concomitante de apomorfina con fármacos antieméticos de la clase de antagonistas de 5HT₃ está contraindicado. Otros efectos secundarios potencialmente graves de la apomorfina incluyen la prolongación del intervalo QT, las reacciones en el sitio de inyección y el desarrollo de un patrón de abuso caracterizado por una dosificación cada vez más frecuente que conduce a alucinaciones, discinesia y comportamiento anormal.

Debido a estos posibles efectos adversos, el uso de apomorfina es apropiado sólo cuando otras medidas, como las de los agonistas DA orales o los inhibidores de COMT, no logran controlar los episodios inactivos. La terapia con apomorfina debe iniciarse con una dosis de prueba de 2 mg en un entorno donde el paciente pueda ser vigilado cuidadosamente. Si se tolera, puede aumentar su concentración lentamente hasta una dosis máxima de 6 mg. Para un control efectivo de los síntomas, los pacientes pueden requerir tres o más inyecciones diarias.

Inhibidores de catecol-O-metiltransferasa

La levodopa administrada por vía oral se convierte en gran medida por AADC en DA (véase figura 18-5), lo que causa náuseas e hipotensión. La adición de un inhibidor de AADC como carbidopa reduce la formación de DA, pero aumenta la fracción de levodopa metilada por COMT. Los inhibidores de COMT bloquean esta conversión periférica de levodopa a 3-O-metil DOPA, aumentando tanto el plasma t_1/2 de levodopa como la fracción de cada dosis que llega al CNS.

Los inhibidores de COMT tolcapona y entacapona reducen significativamente los síntomas de "desgaste" en pacientes tratados con levodopa/carbidopa (Parkinson Study Group, 1997). Los dos fármacos difieren en sus propiedades farmacocinéticas y efectos adversos. La tolcapona tiene una duración de acción relativamente larga y parece actuar por inhibición de la COMT central y periférica. La entacapona tiene una acción de corta duración (2 h) y principalmente inhibe la COMT periférica. Los efectos adversos comunes de ambos agentes incluyen náuseas, hipotensión ortostática, sueños vívidos, confusión y alucinaciones. Un efecto adverso importante asociado con la tolcapona es la hepatotoxicidad. Se han observado al menos tres casos fatales de falla hepática fulminante en pacientes que toman tolcapona, lo que lleva a la adición de una advertencia en recuadro negro a la etiqueta. La tolcapona debe usarse sólo en pacientes que no han respondido a otras terapias y con la monitorización adecuada de la lesión hepática.

La entacapona no se ha asociado con hepatotoxicidad. Está disponible también en combinaciones de dosis fija con levodopa/carbidopa.

Inhibidores selectivos de MAO-B

Dos isoenzimas de MAO oxidan las catecolaminas: MAO-A y MAO-B. MAO-B es la forma predominante en el cuerpo estriado y es responsable de la mayor parte del metabolismo oxidativo de DA en el cerebro. Los inhibidores selectivos de la MAO-B se usan para el tratamiento de la PD: selegilina y rasagilina. Estos agentes inactivan selectiva e irreversiblemente la MAO-B. Ambos agentes ejercen modestos efectos beneficiosos sobre los síntomas de la PD. La base de esta eficacia es, presumiblemente, la inhibición de la descomposición de DA en el cuerpo estriado.

Los inhibidores selectivos de MAO-B no inhiben sustancialmente el metabolismo periférico de las catecolaminas y pueden tomarse de manera segura con levodopa. Estos agentes tampoco presentan el "efecto del queso", la potenciación potencialmente letal de la acción de la catecolamina observada cuando los pacientes con inhibidores de la MAO no específicos ingieren aminas simpaticomiméticas que actúan indirectamente, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos y el vino.

En general, la selegilina es bien tolerada en pacientes más jóvenes para el tratamiento sintomático de la EP temprana o leve. En pacientes con EP más avanzada o deterioro cognitivo subyacente, la selegilina puede acentuar los efectos adversos motores y cognitivos del tratamiento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina incluyen la anfetamina y la metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otros síntomas adversos. La selegilina está disponible en una tableta que se desintegra por vía oral, así como un parche transdérmico. Ambas rutas de administración tienen la intención de reducir el metabolismo hepático de primer paso y limitar la formación de los metabolitos de anfetamina.

A diferencia de la selegilina, la rasagilina no da lugar a metabolitos de anfetaminas indeseables. La monoterapia con rasagilina es efectiva en la PD temprana. La terapia adyuvante con rasagilina reduce significativamente los síntomas de desgaste relacionados con la levodopa en la PD avanzada (Olanow et al., 2008). Aunque los inhibidores selectivos de la MAO-B son generalmente bien tolerados, las interacciones con los medicamentos pueden ser problemáticas. De forma similar a los inhibidores de MAO no específicos, la selegilina puede conducir al desarrollo de estupor, rigidez, agitación e hipertermia cuando se administra con la meperidina analgésica. Aunque la mecánica de esta interacción es incierta, la selegilina o la rasagilina no deben administrarse en combinación con meperidina. El tramadol, la metadona, el propoxifeno dextrometorfano, la hierba de San Juan y la ciclobenzaprina también están contraindicados con los inhibidores de la MAO-B. Aunque se ha informado del desarrollo del síndrome de serotonina con la administración concomitante de inhibidores de la MAO-B y antidepresivos (inhibidores de la recaptación de tricíclicos o serotonina), esto parece ser poco frecuente, y muchos pacientes se tratan con esta combinación sin dificultad. Si se lleva a cabo un tratamiento concurrente con inhibidores de la MAO-B y antidepresivos, se recomienda una estrecha vigilancia y el uso de dosis bajas del antidepresivo (Panisset et al., 2014).

Antagonistas del receptor muscarínico

Los fármacos antimuscarínicos actualmente utilizados en el tratamiento de la PD incluyen trihexifenidilo y mesilato de benzotropina, así como el hidrocloruro de difenhidramina antihistamínico, que también interactúa con los receptores muscarínicos centrales. La base biológica para las acciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos no se entiende completamente. Pueden actuar dentro del neoestriado a través de los receptores que por lo regular median la respuesta a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructura, que surge principalmente de las interneuronas estriatales colinérgicas.

Estos medicamentos tienen una actividad antiparkinsoniana relativamente modesta y se usan sólo en el tratamiento de la EP temprana o como un complemento de la terapia dopamimética. Los efectos adversos son el resultado de sus propiedades anticolinérgicas. Los más problemáticos son la sedación y la confusión mental. Todos los fármacos anticolinérgicos deben usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho (véase el cap. 69) y, en general, los anticolinérgicos no son bien tolerados en los ancianos. La farmacología y los mecanismos de señalización de los receptores muscarínicos están ampliamente abordados en el capítulo 9.

Amantadina

La amantadina, un agente antiviral usado para la profilaxis y el tratamiento de la influenza A (véase capítulo 62), tiene actividad antiparkinsoniana. La amantadina parece alterar la liberación de DA en el cuerpo estriado, tiene propiedades anticolinérgicas y bloquea los receptores de glutamato NMDA. Se usa como terapia inicial de PD leve. También puede ser útil como un complemento en pacientes con levodopa que tienen fluctuaciones relacionadas con la dosis y discinesias. La amantadina se administra generalmente a una dosis de 100 mg, dos veces al día, y es bien tolerada. Los efectos secundarios como mareos, letargo, efectos anticolinérgicos y trastornos del sueño, así como náuseas y vómitos, son leves y reversibles.

Resumen clínico

El tratamiento farmacológico de la PD debe adaptarse al paciente individual (Connolly y Lang, 2014). La farmacoterapia no es obligatoria en la PD temprana; muchos pacientes pueden ser manejados por un tiempo con intervenciones de ejercicio y estilo de vida. Para los pacientes con síntomas leves, los inhibidores de la MAO-B, la amantadina o (en pacientes más jóvenes) los anticolinérgicos son opciones razonables. En la mayoría de los pacientes se requiere, con el tiempo, el tratamiento con un fármaco dopaminérgico, ya sea levodopa o un agonista DA. Muchos médicos prefieren un agonista DA como tratamiento inicial en pacientes más jóvenes en un esfuerzo por reducir la aparición de complicaciones motoras, aunque la evidencia que respalda esta práctica no es concluyente. En pacientes mayores o con una comorbilidad importante, la levodopa/carbidopa generalmente se tolera mejor.

Descripción clínica

La región del cerebro más vulnerable a la disfunción neuronal y la pérdida de células en la AD es el lóbulo temporal medial, que incluye la corteza entorrinal y el hipocampo. Las proteínas que se acumulan en la AD son Aβ y tau (Giacobini y Gold, 2013). La AD tiene tres etapas principales:

1. Una etapa "preclínica" durante la cual comienza la acumulación de Aβ y tau, antes de que aparezcan los síntomas.

2. Una etapa de MCI con pérdida de memoria episódica (preguntas repetidas, elementos extraviados, etc.) que no es lo suficientemente grave como para afectar la función diaria.

3. Una etapa de demencia con pérdida progresiva de habilidades funcionales.

La muerte generalmente se produce dentro de los 6 a 12 años del inicio, la mayoría de las veces a partir de una complicación de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar.

Diagnóstico

La enfermedad de Alzheimer sigue siendo un diagnóstico clínico, basado en la presencia de deterioro de la memoria y otras deficiencias cognitivas que son insidiosas, progresivas y no bien explicadas por otro trastorno. En los últimos años, ha habido un progreso constante hacia la inclusión de biomarcadores en los criterios de diagnóstico. Esto incluye tanto biomarcadores de fluidos, como cambios en Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo, y biomarcadores de imágenes, como la atrofia del hipocampo en la resonancia magnética estructural y el hipometabolismo cortical en la PET con fluorodesoxiglucosa. Uno de los avances más emocionantes es la capacidad de detectar, utilizando exploraciones PET de amiloide, la deposición de Aβ en pacientes. Tres agentes, florbetapir, flutemetamol y florbetaben, están aprobados por la FDA para determinar si los individuos con deterioro cognitivo tienen deposición de Aβ, lo que sugeriría AD como posible etiología. Agentes similares para la formación de imágenes PET de la deposición tau se encuentran actualmente en desarrollo.

Genética

Se han identificado mutaciones en tres genes como causas de la aparición temprana de AD autosómica dominante: APP, que codifica la proteína precursora Aβ, y PSEN1 y PSEN2, que codifican la presenilina 1 y 2, respectivamente. Los tres genes están involucrados en la producción de péptidos Aβ. La Aβ se genera por escisión proteolítica secuencial de APP mediante dos enzimas, β-secretasa y γ-secretasa; las presenilinas forman el núcleo catalítico de la γ-secretasa. La evidencia genética, combinada con el hecho de que Aβ se acumula en el cerebro en forma de oligómeros solubles y placas amiloides y es tóxica cuando se aplica a las neuronas, forma la base de la hipótesis amiloide de la patogénesis de la AD. Se han identificado muchos genes que tienen alelos que aumentan el riesgo de AD. Por mucho, el más importante de éstos es apoE, que codifica la proteína transportadora de lípidos APOE. Las personas que heredan el alelo ε4 de APOE tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar AD. Si bien estas personas representan menos de la cuarta parte de la población, constituyen más de la mitad de todos los casos de AD.

Fisiopatología

Las características patológicas de AD son las placas amiloides, que son acumulaciones extracelulares de Aβ, y ovillos neurofibrilares intracelulares compuestas por la proteína tau asociada a los microtúbulos. El desarrollo de placas amiloides ocurre más temprano, y la carga de ovillo se acumula con el tiempo de una manera que se correlaciona más estrechamente con el desarrollo del deterioro cognitivo. En la AD autosómica dominante, la Aβ se acumula debido a mutaciones que causan su sobreproducción. La agregación de Aβ es un evento importante en la patogénesis de la AD. Mientras que las placas consisten en fibrillas altamente ordenadas de Aβ, parece que los oligómeros de Aβ solubles, quizás tan pequeños como los dímeros, son más altamente patogénicos. Tau también se agrega para formar los filamentos helicoidales emparejados que componen los ovillos neurofibrilares. Las modificaciones postraduccionales de tau, que incluyen fosforilación, proteólisis y otros cambios, aumentan la propensión de tau a agregarse. Los mecanismos por los cuales Aβ y tau inducen la disfunción neuronal y la muerte pueden incluir el deterioro directo de la transmisión sináptica y la plasticidad, la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la neuroinflamación.

Neuroquímica

La alteración neuroquímica más llamativa en la AD es una deficiencia de ACh. La base anatómica del déficit colinérgico es la atrofia y la degeneración de las neuronas colinérgicas subcorticales. La deficiencia selectiva de ACh en la AD y la observación de que los antagonistas colinérgicos centrales (p. ej., atropina) pueden inducir un estado de confusión similar a la demencia de la AD han dado lugar a la "hipótesis colinérgica" de que una deficiencia de ACh es fundamental en la génesis de los síntomas de AD. La AD, sin embargo, es compleja y también involucra múltiples sistemas de neurotransmisores, incluyendo glutamato, 5HT y neuropéptidos, y hay destrucción no sólo de neuronas colinérgicas sino también de los blancos corticales e hipocampales que reciben entrada colinérgica.

Tratamiento

En la actualidad, no hay ninguna terapia disponible modificadora de la enfermedad para la AD; el tratamiento actual está dirigido a aliviar los síntomas (Roberson y Mucke, 2006; Selkoe, 2013).

Tratamiento de los síntomas cognitivos

El aumento de la transmisión colinérgica es actualmente el pilar del tratamiento de la AD. Tres medicamentos, donepezilo, rivastigmina y galantamina, se usan ampliamente para este propósito (tabla 18-1). Los tres son antagonistas reversibles de colinesterasas (véase capítulo 10). Los inhibidores de la colinesterasa son la terapia habitual de primera línea para el tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas en la AD leve o moderada. También se usan ampliamente para tratar otras enfermedades neurodegenerativas con déficits colinérgicos, incluida la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia vascular. Su efecto es generalmente modesto, por lo general no produce una mejoría notable en los síntomas, sino más bien un retraso de 6 a 12 meses en la progresión, después de lo cual se reanuda el deterioro clínico. Los medicamentos generalmente son bien tolerados, y los efectos secundarios más comunes son malestar gastrointestinal, calambres musculares y sueños anómalos. Deben usarse con precaución en pacientes con bradicardia o síncope.

Memantina

La memantina es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato tipo NMDA. Se usa como un complemento o una alternativa a los inhibidores de la colinesterasa en la AD, generalmente en etapas posteriores de demencia, ya que hay menos evidencia de su eficacia en una fase temprana. La memantina retrasa el deterioro clínico en pacientes con demencia por AD de moderada a grave. Los efectos adversos de la memantina incluyen cefalea leve o mareos. El medicamento se excreta por los riñones y la dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave.

Tratamiento de los síntomas conductuales

Además del deterioro cognitivo, los síntomas conductuales y psiquiátricos en la demencia (BPSD, behavioral and psychiatric symptoms in dementia) son comunes, particularmente en etapas intermedias de la enfermedad. Estos síntomas incluyen irritabilidad y agitación, paranoia y pensamiento delirante, vagabundeo, ansiedad y depresión. El tratamiento puede ser difícil, y las propuestas no farmacológicas deben ser generalmente de primera línea.

Una variedad de opciones farmacológicas también se encuentra disponible. Tanto los inhibidores de la colinesterasa como la memantina reducen algunos BPSD. Sin embargo, sus efectos son modestos y no tratan algunos de los síntomas más molestos, como la agitación. El citalopram, un ISRS (véase capítulo 15), mostró eficacia para la agitación en un ensayo clínico aleatorio. Los antipsicóticos atípicos, como la risperidona, la olanzapina y la quetiapina (véase capítulo 16) son incluso más eficaces para la agitación y la psicosis en la AD, pero su uso a menudo está limitado debido a los efectos adversos, como parkinsonismo, sedación y caídas. Además, el uso de antipsicóticos atípicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia se ha asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad general, lo que lleva a una advertencia en recuadro negro de la FDA (Schneider et al., 2005). Las benzodiacepinas (véase capítulo 15) se pueden usar para el control ocasional de la agitación aguda, pero no se recomiendan para la administración a largo plazo debido a sus efectos adversos sobre la cognición y otros riesgos en la población de edad avanzada. El haloperidol antipsicótico típico (véase el capítulo 16) puede ser útil para la agresión, pero la sedación y los síntomas extrapiramidales limitan su uso al control de los episodios agudos.

Resumen clínico

El típico paciente con AD que se presenta en etapas tempranas de la enfermedad probablemente deba ser tratado con un inhibidor de la colinesterasa. Se debe aconsejar a los pacientes y las familias que un objetivo realista de la terapia es producir un alivio temporal de la progresión, o al menos, una reducción en la tasa de disminución, en lugar de la recuperación a largo plazo de la cognición. A medida que la enfermedad avanza, se puede agregar memantina al régimen. Los síntomas del comportamiento a menudo se tratan con un antidepresivo serotoninérgico o, si son lo suficientemente graves como para justificar el riesgo de una mortalidad más alta, un antipsicótico atípico. La eliminación de los fármacos, que pueden agravar el deterioro cognitivo, del régimen del paciente, en particular los anticolinérgicos, las benzodiacepinas y otros sedantes/hipnóticos, es otro aspecto importante de la farmacoterapia de la AD.

La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario dominante que se caracteriza por el inicio gradual de la descoordinación motora y el deterioro cognitivo en la mitad de la vida (Bates et al., 2015). Los síntomas se desarrollan de manera insidiosa, como un trastorno del movimiento que se manifiesta por movimientos breves de las extremidades, el tronco, la cara y el cuello (corea), como cambios de personalidad, o ambos. La falta de coordinación del motor fino y el deterioro de los movimientos oculares rápidos son características tempranas. A medida que progresa el trastorno, los movimientos involuntarios se vuelven más intensos, se desarrolla disartria y disfagia, y se altera el equilibrio. El trastorno cognitivo se manifiesta primero como la lentitud del procesamiento mental y la dificultad para organizar tareas complejas. La memoria se ve dañada, pero las personas afectadas rara vez pierden el recuerdo de la familia, los amigos y la situación inmediata. Tales personas a menudo se vuelven irritables, ansiosas y deprimidas. El resultado de la HD es invariablemente fatal; en el transcurso de 15-30 años, la persona afectada queda totalmente imposibilitada e incapaz de comunicarse, lo que requiere atención a tiempo completo; la muerte se produce por las complicaciones de la inmovilidad.

Patología y fisiopatología

La enfermedad de Huntington se caracteriza por una pérdida neuronal prominente en el núcleo estriado (caudado/putamen) del cerebro. La atrofia de estas estructuras procede de manera ordenada, primero afectando a la cola del núcleo caudado y luego avanzando anteriormente desde el mediodorsal al VL. Otras áreas del cerebro también se ven afectadas. Las interneuronas y las terminales aferentes se libran en gran medida, mientras que las neuronas de proyección estriatal (las neuronas espinosas medianas) se ven gravemente afectadas. Esto conduce a grandes disminuciones en las concentraciones estriatales de GABA, mientras que las concentraciones de somatostatina y DA están relativamente conservadas.

La vulnerabilidad selectiva también parece ser la base del desarrollo de la corea. En la mayoría de los casos de inicio en adultos, las neuronas espinosas medianas que se proyectan al GPi y la SNpr (la vía indirecta) parecen verse afectadas antes que las que se proyectan al GPe (la vía directa; véase figura 18-2). El deterioro desproporcionado de la vía indirecta aumenta el impulso excitatorio hacia la neocorteza, produciendo movimientos coreiformes involuntarios (figura 18-6). En algunos individuos, la característica clínica predominante es la rigidez en lugar de la corea; esto es especialmente común en casos de inicio juvenil. Aquí, las neuronas estriatales que dan lugar tanto a las vías directas como a las indirectas se deterioran en un grado comparable.

Genética

La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante con penetración casi completa. La edad promedio de inicio es de entre 35 y 45 años, pero el rango varía desde los 2 hasta los 80 años. Aunque la enfermedad se hereda por igual de la madre y el padre, más del 80% de los que desarrollan síntomas antes de los 20 años heredan el defecto del padre. Los homocigotos conocidos para HD muestran características clínicas idénticas al heterocigoto típico de HD, lo que indica que el cromosoma no afectado no atenúa la sintomatología de la enfermedad.

Una región cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 4 contiene una repetición trinucleótida polimórfica (CAG)_n que se expande significativamente en todos los individuos con la HD. La expansión de esta repetición de trinucleótidos es la alteración genética responsable de la HD. El rango de repetición de CAG en individuos normales está entre 9 y 34 tripletes, con una mediana de repetición en cromosomas normales de 19. La longitud de repetición en HD varía de 40 a más de 100. La repetición de la longitud se correlaciona inversamente con la edad de aparición de HD. Cuanto más joven es la edad de inicio, mayor es la probabilidad de un gran número de repeticiones. Se desconoce el mecanismo por el cual la repetición de trinucleótidos expandida conduce a las características clínicas y patológicas de la HD. La mutación de la HD se encuentra dentro de un gen grande (10 kb) denominado HTT (antes conocida como IT15) que codifica huntingtina, una proteína de aproximadamente 348 000 Da. La repetición de trinucleótidos, que codifica el aminoácido glutamina, se produce en el extremo 5' de HTT. La huntingtina no se parece a ninguna otra proteína conocida.

Tratamiento

Tratamiento sintomático

Ninguno de los medicamentos actualmente disponibles ralentiza la progresión de la enfermedad (Ross et al., 2014).

La tetrabenazina se usa para el tratamiento de la corea asociada a la HD. La tetrabenazina y el fármaco asociado, reserpina, son inhibidores de VMAT2 y causan la depleción presináptica de las catecolaminas. La tetrabenazina es un inhibidor reversible; la inhibición por reserpina es irreversible y puede conducir a efectos duraderos. Ambos fármacos pueden causar hipotensión y depresión con tendencias suicidas; la menor duración del efecto de la tetrabenazina simplifica el tratamiento clínico. La dosis inicial recomendada de tetrabenazina es de 12.5 mg al día. La mayoría de los pacientes pueden tratarse con dosis de 50 mg al día o menos; sin embargo, la tetrabenazina es ampliamente metabolizada por CYP2D6. El genotipado para CYP2D6 puede ser necesario para optimizar el tratamiento y se recomienda para pacientes que requieren más de 50 mg al día. Como podría esperarse con un medicamento que agota las reservas de DA, la tetrabenazina también puede causar parkinsonismo. La tetrabenazina deuterada recientemente aprobada, deutetrabenazina, aprovecha los enlaces más fuertes que el deuterio forma con el carbono (el efecto cinético-isotópico). Los dehidrometabolitos deuterados activos son inhibidores de VMAT2 con vidas medias más largas que los productos correspondientes del metabolismo de tetrabenazina. La deutetrabenazina tiene usos terapéuticos y un perfil de efectos adversos similar a los de la tetrabenazina.

El tratamiento sintomático es necesario para los pacientes que están deprimidos, irritables, paranoicos, excesivamente ansiosos o psicóticos. La depresión puede tratarse con eficacia con medicamentos antidepresivos estándar con la advertencia de que los fármacos con importantes perfiles anticolinérgicos pueden exacerbar la corea. La fluoxetina (véase capítulo 15) es un tratamiento efectivo tanto para la depresión como para la irritabilidad que se manifiesta en la HD sintomática. También se ha encontrado que la carbamazepina (véase capítulo 17) es efectiva para la depresión. La paranoia, los estados delirantes y la psicosis se tratan con fármacos antipsicóticos, generalmente en dosis menores que las utilizadas en los trastornos psiquiátricos primarios (véase capítulo 16). Estos agentes también reducen la función cognitiva y perjudican la movilidad, por lo que deben usarse en las dosis más bajas posibles y deben suspenderse cuando se resuelvan los síntomas psiquiátricos. En individuos con HD predominantemente rígida, la clozapina, la quetiapina (véase capítulo 16) o la carbamazepina pueden ser más efectivas para el tratamiento de la paranoia y la psicosis.

Muchos pacientes con HD exhiben un empeoramiento de los movimientos involuntarios como resultado de la ansiedad o el estrés. En estas situaciones, el uso juicioso de benzodiacepinas sedantes o ansiolíticas puede ser útil. En los casos de inicio juvenil donde predomina la rigidez en lugar de la corea, los agonistas DA han tenido éxito variable en la mejora de la rigidez. Estas personas también desarrollan ocasionalmente mioclonías y convulsiones que pueden ser sensibles al clonazepam, valproato y otros anticonvulsivos (véase capítulo 17).

La esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig) es un trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la médula espinal (neuronas motoras inferiores) y las neuronas corticales que proporcionan su entrada aferente (neuronas motoras superiores) (Gordon, 2013). El trastorno se caracteriza por una debilidad rápidamente progresiva, atrofia muscular y fasciculaciones, espasticidad, disartria, disfagia y compromiso respiratorio. Muchos pacientes con ALS presentan cambios de comportamiento y disfunción cognitiva, y existe una superposición clínica, genética y neuropatológica entre la ALS y los trastornos del espectro de la demencia frontotemporal. La ALS es generalmente progresiva y fatal. La mayoría de los pacientes mueren por compromiso respiratorio y neumonía después de 2-3 años, aunque algunos sobreviven durante muchos años.

Etiología

Alrededor de 10% de los casos de ALS son familiares (FALS), generalmente con un patrón de herencia autosómico dominante. La causa genética más común es una expansión de repetición de hexanucleótidos en C9ORF72, que es responsable de hasta 40% de FALS y alrededor de 5% de casos esporádicos (Rohrer et al., 2015). Otro 10% de los casos de FALS se deben a mutaciones en Cu/Zn SOD1. Las mutaciones en el gen TARDBP que codifica TDP-43 y en el gen FUS/TLS se han identificado como causas de FALS. Tanto TDP-43 como FUS/TLS se unen al ADN y al ARN y regulan la transcripción y el corte y empalme alternativo. Alrededor de 90% de los casos de ALS son esporádicos. De estos, algunos son causados por mutaciones de novo en C9ORF72 (hasta 7%), SOD1, TDP-43, FUS/TLS u otros genes, pero para la mayoría de los casos esporádicos, la etiología sigue sin estar clara. La fisiopatología subyacente sigue bajo investigación, incluidos los roles del procesamiento anormal del ARN, la excitotoxicidad del glutamato, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.

Tratamientos

Riluzol

El riluzol (2-amino-6-[trifluorometoxi] benzotiazol) es un agente con acciones complejas en el sistema nervioso. El riluzol se absorbe por vía oral y está muy unido a las proteínas. Su metabolismo es extenso en el hígado por hidroxilación y glucuronidación mediadas por CYP. Su t_1/2 es de aproximadamente 12 h. Los estudios in vitro mostraron que el riluzol tiene efectos presinápticos y postsinápticos. No sólo inhibe la liberación de glutamato, sino que también bloquea los receptores postsinápticos de glutamato tipo NMDA y kainato e inhibe los canales de Na⁺ dependientes de voltaje. La dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día, tomada una hora antes o dos horas después de una comida. El riluzol generalmente es bien tolerado, aunque puede causar náuseas o diarrea. En raras ocasiones, el riluzol puede producir daño hepático con elevaciones de las transaminasas séricas, y se recomienda la monitorización periódica de éstos. Los metaanálisis de los ensayos clínicos disponibles indicaron que el riluzol extiende la supervivencia en 2-3 meses. Aunque la magnitud del efecto del riluzol en la ALS es pequeña, representa un hito terapéutico significativo en el tratamiento de una enfermedad refractaria a todos los tratamientos previos (Miller et al., 2007).

Edaravona

La edaravona fue aprobada por la FDA en 2017 para el tratamiento de ALS, el primer fármaco nuevo aprobado para esta indicación desde 1995. Es una pequeña molécula con propiedades de eliminación de radicales libres que pueden reducir el estrés oxidativo, aunque se desconoce el mecanismo exacto de acción. La edaravona se ha estado usando en Japón para los accidentes cerebrovasculares agudos desde 2001 y fue aprobado por la FDA para la ALS bajo una designación de medicamento huérfano. Un estudio de fase 3 no mostró ningún beneficio, pero después, un subgrupo de análisis posteriores sugirió un efecto en la ALS temprana, un ensayo posterior que incluyó sólo pacientes en etapa temprana mostró una disminución funcional más pequeña durante seis meses en pacientes tratados con edaravona. Se administra por vía intravenosa, con la primera ronda diaria durante 14 días, seguida de un receso de 14 días, luego en ciclos posteriores, 10 de cada 14 días seguidos de 14 días de receso. El fármaco se metaboliza a glucurónido y sulfato y se excreta principalmente en la orina como glucurónido, produciendo una t_1/2 terminal de 4.5-6 h. En dosis clínicas, no se espera que la edaravona inhiba los principales CYP, UGT o los transportadores de fármacos ni induzca los CYP 1A2, 2B6 o 3A4; los inhibidores de estas enzimas tampoco deben tener efectos sustanciales sobre la farmacocinética de la edaravona. La infusión contiene bisulfito de sodio, que puede causar reacciones de hipersensibilidad. Otros efectos adversos incluyen hematomas, trastornos de la marcha y dolor de cabeza.

Terapia sintomática de ALS: espasticidad

La espasticidad es un componente importante de las características clínicas de la ALS y la característica más adecuada para las formas actuales de tratamiento. La espasticidad se define como un aumento en el tono muscular que se caracteriza por una resistencia inicial al movimiento pasivo de una articulación, seguida de una relajación repentina (el llamado fenómeno de la navaja apretada). La espasticidad resulta de la pérdida de entradas descendentes a las neuronas motoras espinales, y el carácter de la espasticidad depende de qué vías del sistema nervioso se vean afectadas.

Baclofeno

El mejor agente para el tratamiento sintomático de la espasticidad en la ALS es el baclofeno, un agonista del receptor GABA_B (véase la figura 14-10). Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg/día, que pueden aumentarse hasta 200 mg/d, si es necesario. Alternativamente, el baclofeno puede administrarse en forma directa en el espacio alrededor de la médula espinal utilizando una bomba implantada quirúrgicamente y un catéter intratecal. Este acceso minimiza los efectos adversos del medicamento, en especial la sedación, pero implica el riesgo de una depresión del CNS potencialmente mortal.

Tizanidina

La tizanidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α₂ en el CNS. Reduce la espasticidad muscular, probablemente aumentando la inhibición presináptica de las neuronas motoras. La tizanidina se usa principalmente en el tratamiento del espasmo en la esclerosis múltiple o después del accidente cerebrovascular, pero también puede ser efectiva en pacientes con ALS. El tratamiento debe iniciarse con una dosis baja de 2-4 mg a la hora de acostarse y se debe aumentar gradualmente. La somnolencia, la astenia y los mareos pueden limitar la dosis que se puede administrar.

Otros agentes

Las benzodiacepinas (véase capítulo 19), como el clonazepam, son agentes antiespasmódicos efectivos, pero pueden contribuir a la depresión respiratoria en pacientes con ALS avanzada.

El dantroleno, aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del espasmo muscular, no se usa en la ALS porque puede exacerbar la debilidad muscular. El dantroleno actúa directamente sobre las fibras del músculo esquelético, lo que afecta la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico. Es efectivo en el tratamiento de la espasticidad asociada con un accidente cerebrovascular o una lesión de la médula espinal y en el tratamiento de la hipertermia maligna (véase capítulo 11). El dantroleno puede causar hepatotoxicidad, por lo que es importante controlar las enzimas asociadas al hígado antes y durante la terapia con el medicamento.

Agradecimiento

David G. Standaert contribuyó a este capítulo en ediciones recientes de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.