Capítulo 19: Hipnóticos y sedantes

Un fármaco sedante disminuye la actividad, modera la excitación, y calma al receptor, mientras que un medicamento hipnótico produce somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueño que se asemeja al sueño natural en sus características electroencefalográficas y del cual el receptor puede ser despertado fácilmente. La sedación es un efecto secundario de muchos medicamentos que no se consideran generalmente depresores del sistema nervioso central (CNS, central nervous system) (p. ej., los antihistamínicos y los agentes antipsicóticos). Aunque estos y otros agentes puedan intensificar los efectos depresores del CNS, usualmente producen sus efectos terapéuticos deseados en concentraciones más bajas, que aquellos que causan la depresión sustancial del CNS. Por ejemplo, las benzodiacepinas sedantes e hipnóticas no producen depresión generalizada del CNS. Aunque el coma pueda ocurrir en dosis muy altas, ni la anestesia quirúrgica, ni la intoxicación fatal son provocadas por las benzodiacepinas, a menos que otros medicamentos con acciones depresoras del CNS sean administrados concomitantemente; una excepción importante es el midazolam, el cual ha sido asociado con la disminución del volumen y la frecuencia respiratoria. Además, los antagonistas específicos de las benzodiacepinas existen, como el flumazenil, que es usado para tratar los casos de sobredosis de benzodiacepinas. Esta constelación de propiedades coloca al agonista receptor de las benzodiacepinas aparte de otros fármacos sedantes e hipnóticos, e imparte una medida de seguridad tal que las benzodiacepinas y el agonista receptor de benzodiacepina más nuevo (los "compuestos Z") han desplazado en gran parte a los agentes más viejos para el tratamiento del insomnio y la ansiedad.

Los depresores del CNS discutidos en este capítulo incluyen a las benzodiacepinas, los compuestos Z, los barbitúricos, así como otros agentes sedantes e hipnóticos de diversa estructura química. Los fármacos sedantes e hipnóticos que no apuntan específicamente al receptor de las benzodiacepinas pertenecen a un grupo de fármacos sedantes e hipnóticos más antiguos, menos seguros, que deprimen al CNS de una manera dependiente de la dosis, y progresivamente producen un espectro de respuestas desde la sedación ligera hasta el coma, y la muerte. Estos compuestos sedantes e hipnóticos más viejos comparten estas propiedades con una gran cantidad de productos químicos, incluso con los anestésicos generales (véase capítulo 21) y los alcoholes, notablemente el etanol (véase capítulo 23). Los agentes sedantes e hipnóticos más nuevos, como las benzodiacepinas y los medicamentos Z, son más seguros en este aspecto.

Todas las benzodiacepinas en uso clínico promueven la unión del neurotransmisor principal inhibitorio GABA al receptor GABA_A, un pentámero canal conductor de aniones activado por ligando. Existe una heterogeneidad considerable entre receptores humanos GABA_A; se cree que esta heterogeneidad contribuye a los efectos innumerables de estos agentes in vivo. Como la composición de subunidad del receptor parece gobernar la interacción de varios moduladores alostéricos con estos canales, ha habido una oleada de esfuerzos en encontrar agentes que muestren combinaciones diferentes de propiedades parecidas a las benzodiacepinas, que puedan reflejar acciones selectivas en uno o varios subtipos de receptores GABA_A. Varios mecanismos de acción distintos están involucrados con la participación de subunidades específicas del receptor GABA_A, que probablemente contribuyen a los efectos bien definidos de las diversas benzodiacepinas; el hipnótico-sedante, el muscular-relajante, el ansiolítico, el amnésico y los efectos anticonvulsivos.

Aunque las benzodiacepinas ejercen efectos clínicos cualitativamente similares, las diferencias cuantitativas en sus espectros farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas han conducido a modelos variados de la aplicación terapéutica. Mientras sólo se discute en detalle sobre el uso de las benzodiacepinas principalmente para la hipnosis, en este capítulo se describen las propiedades generales del grupo y las diferencias importantes entre los agentes individuales (figura 19-1) (véanse también los capítulos 15 y 17).

El objetivo molecular para las benzodiacepinas

Las benzodiacepinas actúan en los receptores GABA_A por unión directamente a un sitio específico que es distinto del sitio de unión al GABA.

El receptor GABA_A

El receptor GABA_A es el principal receptor inhibitorio en el CNS. Es una proteína transmembrana compuesta de cinco subunidades que se coensamblan alrededor de un canal central que conduce aniones. Cada sub-unidad es formada de un aminoterminal extracelular grande, cuatro segmentos transmembranales (M1-M4) y un carboxilo terminal corto. El segmento M2 de cada subunidad contribuye a la formación del poro central que conduce el anión. El GABA se une a las interfaces de las clases de subunidades de α y β, mientras que las benzodiacepinas se unen a las interfaces de α/γ. Las cinco subunidades provienen de 19 isoformas, entonces el número de combinaciones pentaméricas posibles es grande. El número de pentámeros realmente expresado en la naturaleza es incierto, pero es probable que haya números en las docenas. El receptor GABA_A comparte la organización de la subunidad con otros canales iónicos activados por ligandos cys-loop y con la proteína de unión ACh (figura 11-1).

El pentámero receptor GABA_A contiene sólo un sitio de unión a las benzodiacepinas, así como otros sitios alostéricos en los cuales una variedad de agentes sedantes e hipnóticos y anestésicos ejercen efectos moduladores en la función del receptor GABA_A (figura 14-11). Las propiedades funcionales exactas del receptor pentamérico dependen de la composición de subunidad y la disposición de las subunidades individuales, y esta heterogeneidad probablemente contribuye a la diversidad farmacológica de efectos de las benzodiacepinas observados en estudios de comportamiento, bioquímicos, funcionales, y en los efectos selectivos de los compuestos Z.

Efectos de las benzodiacepinas en los eventos mediados por el receptor GABA_A

Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos de la función del receptor GABA_A (Sieghart, 2015). Ellas incrementan la afinidad del receptor GABA_A para el GABA y así aumentan las corrientes Cl^- inducidas por GABA. Por tanto, en términos de cinética de canal, las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal Cl^– del receptor GABA_A en la presencia de GABA (Nestler et al., 2015; Sigel y Steinmann, 2012). El agonista inverso hace exactamente lo contrario, reduce la unión de GABA y la frecuencia de la apertura del canal. Los antagonistas de las benzodiacepinas (p. ej., el flumazenil) competitivamente bloquean la unión y el efecto benzodiacepina, pero no alteran de modo independiente la función del canal (Nestler et al., 2015; Sigel y Steinmann, 2012).

En términos farmacodinámicos, los agonistas de las benzodiacepinas de unión al sitio desvían la curva de respuesta de la concentración GABA hacia la izquierda, mientras que los agonistas inversos cambian la curva a la derecha. Ambos efectos están bloqueados por antagonistas (p. ej., el flumazenil) que se unen en el sitio de unión de las benzodiacepinas. La unión de un antagonista al sitio de las benzodiacepinas, en ausencia de un agonista o de un antagonista en este mismo sitio, no causa ningún cambio en la función del receptor GABA_A. Los efectos de comportamiento y electrofisiológicos de las benzodiacepinas también pueden ser reducidos o prevenidos por el tratamiento previo con antagonistas de unión al GABA (p. ej., la bicuculina).

El perfil de seguridad notable de las benzodiacepinas probablemente está relacionado con el hecho de que sus efectos in vivo dependen de la liberación presináptica de GABA; en ausencia de GABA, las benzodiacepinas no tienen efectos en la función del receptor GABA_A.

Los efectos de comportamiento y sedantes de las benzodiacepinas pueden ser atribuidos en parte a la potenciación de vías del GABAérgico que sirven para regular la descarga de neuronas que contienen monoaminas conocidas por promover la excitación de comportamiento y ser mediadores importantes de los efectos inhibitorios del miedo y el castigo en el comportamiento. Los efectos inhibitorios en la hipertonía muscular o la expansión de la actividad de las convulsiones pueden ser atribuidos a la potenciación del circuito GABAérgico inhibitorio a varios niveles del neuroeje. La magnitud de los efectos producidos por las benzodiacepinas varía extensamente en dependencia de factores tales como: los tipos del circuito inhibitorio que operan, las fuentes y la intensidad de la entrada de excitación y la manera en la cual se realizan y evalúan las manipulaciones experimentales. Por consiguiente, las benzodiacepinas prolongan notablemente el periodo después de la activación breve de las vías GABAérgico recurrentes durante los cuales, ni los estímulos excitadores espontáneos, ni los aplicados pueden evocar la descarga neuronal; este efecto es invertido por el antagonista de receptor GABA_A bicuculina (véase figura 14-10).

Benzodiacepinas contra barbitúricos en el receptor GABA_A

Las dos clases de agentes, los barbitúricos y las benzodiacepinas, se diferencian en sus potencias: los barbitúricos actúan para potenciar la función del receptor GABA_A en concentraciones bajas micromolares; las benzodiacepinas se unen con la afinidad nanomolar. Tanto las benzodiacepinas como los barbitúricos se unen a los sitios alostéricos en el receptor pentámero GABA_A y de este modo mejoran la función de canal Cl^- estimulado por GABA. Sin embargo, los barbitúricos también tienen un efecto adicional: las concentraciones más altas de los barbitúricos activan directamente los receptores GABA_A. Además, cuando la prueba se realiza con el empleo de concentraciones equiefectivas de GABA, las concentraciones de barbitúricos de máxima eficacia producen una mayor potenciación de la función del receptor GABA_A, que las que realizan las benzodiacepinas. Este efecto directo posiblemente contribuye a la depresión profunda del CNS que pueden causar los barbitúricos. La falta de activación directa del canal por las benzodiacepinas y su dependencia en la liberación presináptica de GABA en el receptor GABA_A probablemente contribuyen a la seguridad de estos agentes comparados con los barbitúricos.

Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas

Los efectos terapéuticos de las benzodiacepinas resultan de sus acciones en el CNS. Los más prominentes de estos efectos son la sedación, la hipnosis, la disminución de la ansiedad, la relajación muscular, la amnesia anterógrada y la actividad anticonvulsiva. Sólo dos efectos de estos medicamentos resultan de acciones periféricas: la vasodilatación coronaria, observada después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas benzodiacepinas, y el bloqueo neuromuscular, divisado sólo en dosis muy altas.

Efectos en el CNS

Mientras las benzodiacepinas reducen la actividad de todos los niveles del neuroeje, algunas estructuras son afectadas preferentemente. Las benzodiacepinas no producen las mismas magnitudes de la depresión neuronal provocada por los barbitúricos y los anestésicos volátiles, probablemente porque ellos tienen efectos potenciadores más débiles en los receptores GABA_A que aquellos compuestos, incluso en concentraciones saturantes. Todas las benzodiacepinas tienen perfiles farmacológicos similares. Sin embargo, los fármacos se diferencian en la selectividad, y la utilidad clínica individual de las benzodiacepinas por tanto varía considerablemente. La gran mayoría de efectos de los agonistas del sitio de las benzodiacepinas y de los agonistas inversos se pueden revertir o prevenir mediante el flumazenil, el cual compite con los agonistas y los agonistas inversos en un sitio de unión común en el receptor GABA_A. A medida que aumenta la dosis de una benzodiacepina, la sedación progresa a la hipnosis y luego al estupor. Aunque en la literatura clínica a menudo se refieren a los efectos y usos "anestésicos" de ciertas benzodiacepinas, estos medicamentos no causan una verdadera anestesia general; la conciencia generalmente persiste, y no se puede lograr la incapacidad de responder a un estímulo nocivo suficiente para permitir la cirugía. Sin embargo, en dosis "preanestésicas", existe amnesia para acontecimientos que ocurren subsecuentemente a la administración del fármaco. Aunque muchas pruebas hayan sido hechas para separar las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas de sus efectos sedantes e hipnóticos, el distinguir entre estos comportamientos es problemático. Las medidas exactas de ansiedad y sedación son difíciles en los seres humanos, y la validez de modelos de animal para medir la ansiedad y la sedación es incierta.

Aunque los efectos analgésicos de las benzodiacepinas hayan sido observados en animales de laboratorio, sólo la analgesia pasajera se manifiesta en los seres humanos después de la administración intravenosa. Tales efectos realmente pueden implicar la producción de amnesia. A diferencia de los barbitúricos, las benzodiacepinas no causan hiperalgesia.

Tolerancia

Aunque la mayoría de los pacientes, quienes crónicamente ingieren las benzodiacepinas refieren que la somnolencia disminuye en unos pocos días, por lo general no se observa tolerancia al deterioro observado en algunas mediciones del rendimiento psicomotor (p. ej., el seguimiento visual). Continúa siendo discutible, si se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas. Muchos pacientes usan una dosis de mantenimiento bastante constante; los aumentos o las disminuciones en las dosis parecen corresponder a cambios de sus problemas percibidos o tensiones. Por el contrario, otros pacientes no reducen sus dosis cuando se alivia el estrés o aumentan de forma constante la dosificación. Tal comportamiento puede estar asociado con el desarrollo de la dependencia al fármaco (véase capítulo 24).

Algunas benzodiacepinas inducen la hipotonía muscular sin interferir con la locomoción normal y pueden disminuir la rigidez en pacientes con parálisis cerebral. El clonazepam en dosis no sedantes causa relajación muscular, pero el diazepam y la mayor parte de otras benzodiacepinas no lo hacen. La tolerancia ocurre a los efectos relajantes musculares y atáxicos de estos medicamentos.

Experimentalmente, las benzodiacepinas inhiben la actividad de las convulsiones inducida por el pentilenetetrazol o por la picrotoxina, pero suprimen la estricnina y las convulsiones inducidas por los electrochoques máximos, sólo en dosis que también perjudican con intensidad la actividad locomotora. El clonazepam, el nitrazepam y el nordazepam tienen la mayor actividad anticonvulsiva selectiva que hacen la mayor parte de otras benzodiacepinas. Las benzodiacepinas también suprimen las convulsiones fóticas en babuinos y las convulsiones por abstinencia de etanol en los seres humanos. Sin embargo, el desarrollo de la tolerancia a los efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas en el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en los seres humanos (véase capítulo 17).

Efectos en las etapas de sueño y en el electroencefalograma

Los efectos de las benzodiacepinas en el despertar del EEG se asemejan a aquellos de otros fármacos sedantes e hipnóticos. La actividad de ritmo alfa disminuye, pero existe un incremento del voltaje bajo de la actividad rápida. La tolerancia también ocurre a estos efectos. Con respecto al sueño, algunas diferencias en los modelos de efectos ejercidos por varias benzodiacepinas han sido notadas, pero los que usan por lo general las benzodiacepinas relatan un sentido del sueño profundo o confortante. Las benzodiacepinas disminuyen la latencia del sueño, en especial cuando se usan primeramente, y disminuyen el número de despertares y el tiempo pasado en la etapa 0 (una etapa de insomnio). Ellas también producen un umbral de excitación aumentado del sueño. El tiempo en la etapa 1 (disminución de la somnolencia) usualmente disminuye, y hay una disminución prominente en el tiempo pasado en el sueño de onda lenta (las etapas 3 y 4). La mayoría de las benzodiacepinas aumentan la latencia desde inicio del uso del sueño hasta el primer estallido del sueño REM. El tiempo pasado en el sueño REM por lo regular se acorta, pero el número de ciclos del sueño REM aumenta generalmente, casi siempre hacia finales del tiempo del sueño. El zolpidem y el zaleplón suprimen el sueño REM menos extensivamente que las benzodiacepinas y por tanto pueden ser superiores a las benzodiacepinas para su uso como hipnóticos (Dujardin et al., 1998).

A pesar del acortamiento de las duraciones de la etapa 4 y el sueño REM, la administración de las benzodiacepinas típicamente incrementa el tiempo de sueño total, mayormente aumentando el tiempo transcurrido en la etapa 2, que es la fracción principal del sueño no REM. Este efecto es el mayor en sujetos con la línea de base más corta del tiempo total de sueño. Además, a pesar del número incrementado de ciclos de REM, el número de turnos para dormir más ligeramente en las etapas (1 y 0) y la cantidad de movimiento corporal es disminuido con el uso de la benzodiacepina. Los picos nocturnos en la secreción de la hormona del crecimiento, la prolactina, y la hormona luteinizante no son afectadas. Durante el uso nocturno crónico de las benzodiacepinas, los efectos en varias etapas del sueño usualmente disminuyen dentro de unas noches. Cuando tal uso es discontinuado, el patrón de los cambios inducidos por los fármacos en los parámetros del sueño puede "rebotar", y un aumento de la cantidad y la densidad del sueño de REM pueden ser especialmente prominentes. Si la dosis no ha sido excesiva, los pacientes por lo general notarán sólo un acortamiento del tiempo de sueño, más que una exacerbación del insomnio.

Efectos sistémicos

Respiración

Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas no tienen efectos sobre la respiración en sujetos normales, pero se deben tomar precauciones en el tratamiento de niños e individuos con daño en las funciones hepática o pulmonar. En dosis más altas, como aquellas usadas para la medicación preanestésica o para la endoscopia, las benzodiacepinas ligeramente reducen la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de una disminución en el impulso hipóxico en lugar del hipercápnico; estos efectos son exagerados en pacientes con COPD, y la hipoxia alveolar y la narcosis de CO₂ pueden resultar. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando son dados con los opiáceos. Los pacientes intoxicados gravemente con las benzodiacepinas sólo requieren asistencia respiratoria, cuando ellos también han ingerido otro fármaco depresor del CNS, comúnmente el etanol.

Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden empeorar los desórdenes del sueño relacionados con la respiración, con la afectación negativa del control de los músculos de las vías aéreas superiores, o con la disminución de la respuesta ventilatoria al CO₂. El efecto último puede causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pacientes con COPD grave. En pacientes con OSA, las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden disminuir el tono muscular en la vía aérea superior y exagerar el impacto de los episodios apneicos en la hipoxia alveolar, la hipertensión pulmonar y la presión cardiaca ventricular. Las benzodiacepinas pueden promover la aparición de episodios de apnea durante el sueño REM (asociado con la disminución en la saturación del O₂) en pacientes que se reponen de un infarto del miocardio; sin embargo, ningún impacto de estos medicamentos en la supervivencia de los pacientes con enfermedad cardiaca ha sido reportado.

Sistema cardiovascular

Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son menores en sujetos normales, excepto en casos de intoxicación grave (véase la discusión anterior para los efectos adversos en los pacientes con trastornos obstructivos del sueño o enfermedad cardiaca). En dosis preanestésicas, todas las benzodiacepinas disminuyen la presión arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. Con el midazolam, los efectos parecen ser secundarios a una disminución en la resistencia periférica; sin embargo, con el diazepam, los efectos son secundarios a una disminución con el trabajo del ventricular izquierdo y el gasto cardiaco. El diazepam aumenta el flujo coronario, posiblemente por una acción que incrementa las concentraciones intersticiales de la adenosina, y la acumulación de este metabolito cardiodepresor también puede explicar los efectos de inotrópicos negativos del fármaco. En dosis grandes, el midazolam disminuye considerablemente el flujo sanguíneo cerebral y la asimilación del O₂.

Tracto GI

Las benzodiacepinas son consideradas por algunos gastroenterólogos para mejorar una variedad de desórdenes gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Existe una escasez de evidencias para las acciones directas. Aunque el diazepam disminuye marcadamente la secreción gástrica nocturna en los seres humanos, otras clases de medicamentos son considerablemente más efectivos en los trastornos acidopépticos (véase capítulo 49).

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Todas las benzodiacepinas son absorbidas completamente excepto el clorazepato. El clorazepato es descarboxilado rápidamente en los jugos gástricos a N-desmetildiazepam (nordazepam), que con posterioridad es absorbido completamente. Los fármacos activos en el receptor de las benzodiacepinas pueden estar divididos en cuatro categorías basadas en su t_1/2 de eliminación:

• Las benzodiacepinas de acción ultracorta.

• Los agentes de acción corta (t_1/2 < 6 h), que incluyen el midazolam, el triazolam, la no benzodiacepina zolpidem (t_1/2 ∼2 h), y la eszopiclona (t_1/2, de 5-6 h).

• Los agentes de acción intermedia (t_1/2, de 6-24 h), que incluyen el estazolam y el temazepam.

• Los agentes de acción prolongada (t_1/2 > 24 h), que incluyen el flurazepam, el diazepam y el quazepam.

El flurazepam por sí mismo tiene t_1/2 corta (∼2.3 h), pero un metabolito activo principal, el N-des-alquil-flurazepam, tiene periodo de vida prolongado (t_1/2, 47-100 h); tales rasgos complican la clasificación de ciertas benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a las proteínas del plasma. El grado de unión se correlaciona bastante con el coeficiente de partición aceite/agua y oscila aproximadamente del 70% para el alprazolam y cerca del 99% para el diazepam. La concentración en el fluido cefalorraquídeo es casi igual a la concentración del medicamento libre en el plasma. La captación de las benzodiacepinas ocurre rápidamente en el cerebro y otros órganos muy perfundidos después de la administración intravenosa (o la administración oral de un compuesto que se absorbe con rapidez); la captación rápida es seguida de una fase de redistribución dentro de los tejidos que son menos perfundidos, pero de gran capacidad especialmente el músculo y la grasa (véanse tabla 2-2 y figura 2-4). La redistribución es la más rápida para las benzodiacepinas con los coeficientes más altos de coeficiente de partición aceite/agua. Las cinéticas de la redistribución del diazepam y otras benzodiacepinas lipofílicas son complicadas por la circulación enterohepática. Estos fármacos atraviesan la barrera placentaria y también son secretadas en la leche materna.

La mayoría de las benzodiacepinas son metabolizadas extensamente por los CYP hepáticos, específicamente el CYP 3A4 y el 2C19. Algunas benzodiacepinas, como el oxazepam, no son metabolizadas por los CYP, pero son conjugadas directamente por enzimas fase 2. La eritromicina, la claritromicina, el ritonavir, el itraconazol, el ketoconazol, la nefazodona y el jugo de uvas son ejemplos de inhibidores de los CYP3A4 (véase capítulo 6), que puede afectar la tasa de metabolismo de las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas no inducen considerablemente los CYP hepáticos, entonces su administración crónica generalmente no afecta el metabolismo de las benzodiacepinas u otros medicamentos. La cimetidina y los anticonceptivos orales inhiben la N-dealquilación y la 3-hidroxilación de las benzodiacepinas. El etanol, la isoniazida y la fenitoína son menos eficaces en este aspecto. Estas reacciones de fase 1 son usualmente reducidas a un mayor grado en pacientes mayores y en pacientes con enfermedades crónicas del hígado, que son aquellas reacciones que implican la conjugación.

Los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se biotransforman más despacio que los compuestos originales; por tanto, las duraciones de la acción de muchas benzodiacepinas tienen poca relación con la t_1/2 de eliminación del fármaco original. Por el contrario, la tasa de la biotransformación de los medicamentos que son inactivados por la reacción metabólica inicial es un determinante importante en las duraciones de la acción; los ejemplos incluyen el oxazepam, el lorazepam, el temazepam, el triazolam y elmidazolam.

El metabolismo de las benzodiacepinas puede parecer desalentador, pero puede ser organizado alrededor de unos principios básicos. El metabolismo de las benzodiacepinas ocurre en tres etapas principales. Estas etapas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos son mostradas en la tabla 19-1.

Para las benzodiacepinas que tienen un sustituyente en la posición 1 (o 2) del anillo de diazepina, la primera fase del metabolismo implica la modificación o la eliminación de este sustituyente. Los productos eventuales son compuestos N-desalquilados que son biológicamente activos. Las excepciones son el triazolam, el alprazolam, el estazolam, y el midazolam, los cuales contienen un triazol fundido o un anillo de imidazol y son α-hidroxilados.

La segunda fase del metabolismo involucra la hidroxilación en la posición 3 y también por lo general produce un derivado activo (p. ej., el oxazepam del nordazepam). Las tasas de estas reacciones son usualmente mucho más lentas que las de la primera etapa (t_1/2 > 40-50 h), tales que la acumulación apreciable de los productos hidroxilados con los sustituyentes intactos en la posición 1 no ocurre. (Existen dos excepciones significativas a esta regla: en primer lugar, las pequeñas cantidades de temazepina se acumulan durante la administración crónica del diazepam; y en segundo lugar, después del reemplazo de S con O en el quazepam, la mayor parte resulta en 2-oxoquazepam, que es lentamente hidroxilado en la posición 3 sin remover el grupo N-alquilo. Sin embargo, solamente pequeñas cantidades del derivado 3-hidroxilo se acumulan durante la administración crónica del quazepam, porque este compuesto es conjugado a una tasa excepcionalmente rápida. En contraste, el N-desalquiflurazepam que es formado por la vía metabólica "menor" se acumula durante la administración del quazepam, y esto contribuye significativamente en el efecto clínico general).

La tercera fase principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con el ácido glucurónico; los valores de t_1/2 de estas reacciones por lo general son aproximadamente de 6-12 h, y los productos invariablemente son inactivos. La conjugación es la única vía principal del metabolismo para el oxazepam y el lorazepam, y es la vía preferida por el temazepam debido a que la conversión de este compuesto es más lenta que la del oxazepam. El triazolam y el alprazolam son metabolizados principalmente por la hidroxilación inicial del grupo metilo en el anillo del triazol fundido; la ausencia de un residuo de cloro en el anillo C del alprazolam enlentece esta reacción de manera significativa. Los productos, a veces referidos como compuestos α-hidroxilados, son hasta cierto punto activos, pero son metabolizados de inmediato, principalmente por la conjugación con el ácido glucurónico, tal que no hay acumulación apreciable de los metabolitos activos. El anillo de triazol fundido en el estazolam carece de un grupo de metilo y es hidroxilado a sólo un grado limitado; la ruta principal del metabolismo implica la formación del derivado 3-hidroxilo. Los correspondientes derivados hidroxilos del triazolam y alprazolam también son formados a un grado significativo. Comparado con compuestos sin el anillo del triazol, la tasa de esta reacción para los tres medicamentos es extraordinariamente rápida, y los compuestos 3-hidroxilos son rápidamente conjugados u oxidados, hasta llegar a los derivados benzofenona antes de la excreción.

El midazolam es metabolizado rápidamente, por lo regular por la hidroxilación del grupo de metilo en el anillo imidazol fundido; sólo pequeñas cantidades de los compuestos 3-hidroxilos son formados. El compuesto α-hidroxilado, el cual tiene la actividad biológica apreciable, es eliminado con una t_1/2 de 1 h después de la conjugación con el ácido glucurónico. La variable y a veces sustancial acumulación de este metabolito han sido notadas durante la infusión intravenosa (Oldenhof et al., 1988).

Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiacepinas son hidroxilados sólo a un pequeño grado. El único metabolismo importante en estos sitios es la reducción de los sustituyentes 7-nitro de clonazepam, nitrazepam, y flunitrazepam; la t_1/2 de estas reacciones son por lo general de 20-40 h. Las aminas resultantes son inactivas y acetiladas a grados variados antes de la excreción.

Usos terapéuticos

En la tabla 19-2 se resumen los usos terapéuticos y las vías de administración de las benzodiacepinas, que son comercializadas en Estados Unidos. La mayor parte de las benzodiacepinas pueden ser usadas de modo intercambiable. Por ejemplo, el diazepam puede ser empleado para tratar los síntomas de abstinencia al alcohol, y la mayor parte del trabajo de las benzodiacepinas es como hipnóticas. Las benzodiacepinas que son útiles como anticonvulsivos tienen t_1/2 prolongado, y la entrada rápida en el cerebro se requiere para la eficacia en el tratamiento del estado epiléptico. En contraste, los agentes ansiolíticos deberían tener una t_1/2 prolongada a pesar del inconveniente del riesgo de déficits neuropsicológicos causados por la acumulación de fármacos. Para un tratamiento hipnótico para dormir, sería deseable tener un inicio de acción rápida cuando se toma a la hora de acostarse, una acción suficientemente sostenida para mantener el sueño durante la noche, y sin acción residual a la mañana siguiente. En la práctica, hay algunas desventajas con el uso de estos agentes que tienen una tasa de desaparición relativamente rápida como el triazolam, que incluye el insomnio temprano en la mañana que experimentan algunos pacientes y con una mayor probabilidad del insomnio de rebote al interrumpir el medicamento. Con la selección cuidadosa de la dosis, el flurazepam y otras benzodiacepinas con tasas más lentas de eliminación que el triazolam, pueden ser usadas con eficacia.

Efectos no deseados

En concentraciones máximas en plasma, las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas causan variados grados de mareo, lasitud, aumento del tiempo de reacción, incoordinación motora, daño de las funciones mentales y motoras, confusión, y amnesia anterógrada. La cognición parece ser menos afectada que la actividad motora. Todos estos efectos pueden perjudicar enormemente la conducción y otras habilidades psicomotoras, especialmente si son combinados con el etanol. Cuando se administra el fármaco en el tiempo intencionado del sueño, la persistencia de estos efectos en las horas posteriores al despertar es adversa. Estos efectos residuales relacionados con las dosis pueden ser insidiosos porque la mayor parte de los sujetos subestiman el grado de su daño. La somnolencia diurna residual también puede ocurrir, aunque la terapia farmacológica acertada pueda reducir la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico. La intensidad y la incidencia de la toxicidad del CNS generalmente aumentan con la edad (Monane, 1992). Otros efectos secundarios comunes de las benzodiacepinas son debilidad, dolor de cabeza, visión borrosa, vértigo, náusea y vómito, dolor epigástrico y diarrea; los dolores en las articulaciones, dolores torácicos y la incontinencia son mucho menos frecuentes. Las benzodiacepinas anticonvulsivas algunas veces incrementan la frecuencia de las convulsiones en los pacientes con epilepsia.

Una amplia variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas, y hematológicas graves a las benzodiacepinas pueden ocurrir, pero la incidencia es baja; estas reacciones han estado asociadas con el uso del flurazepam, el triazolam y el temazepam. Las dosis prolongadas tomadas justo antes o durante el trabajo de parto pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El abuso por la madre embarazada puede provocar un síndrome de abstinencia en el recién nacido.

Efectos psicológicos adversos

Las benzodiacepinas pueden causar efectos paradójicos. El flurazepam algunas veces aumenta la frecuencia de pesadillas —especialmente durante la primera semana del uso— y algunas veces causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoración. La amnesia, la euforia, la agitación, las alucinaciones, el sonambulismo, el hablar durante el sueño, otras conductas complejas, y el comportamiento hipomaníaco se han reportado que ocurren durante el uso de varias benzodiacepinas. El raro comportamiento desinhibido puede suceder en algunos usuarios y la hostilidad y el enojo en otros; colectivamente, éstos son a veces conocidos como reacciones de desinhibición o descontrol. La paranoia, la depresión y la idea suicida también ocasionalmente pueden acompañar el uso de estos agentes. Tales reacciones paradójicas o de desinhibición son raras y parecen estar relacionadas con las dosis. A causa de informes de una frecuencia aumentada de confusión y comportamientos anormales, el triazolam ha sido prohibido en Reino Unido (U.K., United Kingdon). La FDA declaró que el triazolam era seguro y eficaz en dosis bajas de 0.125-0.25 mg.

El uso crónico de benzodiacepinas plantea un riesgo para el desarrollo de dependencia y abuso (Woods et al., 1992). La dependencia leve puede desarrollarse en muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiacepinas de forma regular durante periodos prolongados, pero no en el mismo grado que se ha visto con sedantes más antiguos y otros medicamentos reconocidos de abuso (véase capítulo 24; Uhlenhuth et al., 1999). Los síntomas de abstinencia pueden incluir la intensificación temporal de los problemas que al principio apuntaron su uso (p. ej., el insomnio o la ansiedad). La disforia, la irritabilidad, la sudoración, los sueños desagradables, los temblores, la anorexia, y la debilidad o el mareo también pueden ocurrir, especialmente cuando la abstinencia a la benzodiacepina ocurre en forma repentina. De ahí que es prudente disminuir la dosis gradualmente cuando la terapia debe ser discontinuada. A pesar de sus efectos adversos, las benzodiacepinas son medicamentos relativamente seguros, y las muertes son raras a menos que sean tomadas junto con otros medicamentos. El etanol es un frecuente contribuidor en las muertes que involucran a las benzodiacepinas, pero el coma verdadero es poco común en ausencia de otro depresor del CNS. Aunque la sobredosis con las benzodiacepinas raramente causan depresión cardiovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas de las benzodiacepinas pueden comprometer la respiración en pacientes con COPD u OSA. El abuso de una clase diferente de benzodiacepinas incluye el uso de flunitrazepam (Rohypnol; sin licencia para su uso en Estados Unidos) como "una droga para cometer violación".

Interacciones medicamentosas

Excepto los efectos aditivos con otros medicamentos sedantes o hipnóticos, los informes de interacciones farmacodinámicas clínicamente importantes entre las benzodiacepinas y otros fármacos han sido infrecuentes. El etanol aumenta la tasa de absorción de las benzodiacepinas y la depresión del CNS asociada. El uso de valproato y benzodiacepinas en combinación pueden causar episodios psicóticos.

Los hipnóticos en esta clase son comúnmente denominados como "compuestos Z". Ellos incluyen al zolpidem, al zaleplón, a la zopiclona (no comercializado en Estados Unidos) y la eszopiclona, que es el enantiómero S(+) de la zopiclona (Huedo-Medina et al., 2012). Aunque los compuestos Z no estén estructuralmente relacionados el uno con el otro y con las benzodiacepinas, su eficacia terapéutica como hipnóticos es debido a efectos agonistas en el sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_A (Hanson et al., 2008). Comparado con las benzodiacepinas, los compuestos Z son menos eficaces como anticonvulsivos o relajantes musculares, que puede estar relacionado con su selectividad relativa para los receptores GABA_A que contienen la subunidad α₁. Durante la década pasada, los compuestos Z han sustituido en gran parte a las benzodiacepinas en el tratamiento del insomnio. Los compuestos Z fueron al principio promovidos por provocar menos dependencia y abuso que las benzodiacepinas tradicionales. Sin embargo, basado en la experiencia clínica poscomercialización con zopiclona y zolpidem, la tolerancia y la dependencia física puede aparecer durante el uso a largo plazo de compuestos Z, especialmente con dosis más altas. Los fármacos Z son clasificados como medicamentos controlados de la lista IV en Estados Unidos. La presentación clínica de la sobredosis con compuestos Z es similar a la sobredosis con benzodiacepinas, y puede ser tratada con el antagonista de las benzodiacepinas, flumazenil.

Zaleplón

El zaleplón es un miembro de la clase pirazolopirimidina. El zaleplón preferentemente se une al sitio de las benzodiacepinas en el receptor GABA_A, que contienen el receptor de la subunidad α₁. Es absorbido de inmediato y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente una hora. Su biodisponibilidad es cerca de 30% debido al metabolismo presistémico. El zaleplón es metabolizado en gran parte por la aldehído oxidasa y en menor grado por el CYP3A4. Su t_1/2 es corta, de aproximadamente 1 h. Los metabolitos oxidados del zalepon son convertidos a glucurónidos y eliminados por la orina. Menos del 1% del zaleplón es eliminado sin alteraciones; ninguno de los metabolitos del zaleplón es farmacológicamente activo. El zaleplón es por lo general administrado en dosis de 5-, 10-, o 20- mg (Dooley y Plosker, 2000). Los sujetos con insomnio crónico o transitorio, tratados con el zaleplón, experimentan periodos más cortos de la latencia de inicio del sueño.

Zolpidem

El zolpidem es un hipnótico sedante imidazopiridínico. Las acciones del zolpidem son debidas a efectos agonistas en el sitio del receptor de las benzodiacepinas en los receptores GABA_A y generalmente se parecen a las de las benzodiacepinas. El medicamento tiene poco efecto en las etapas del sueño en seres humanos normales. Es eficaz en acortar la latencia del sueño y en la prolongación del tiempo de sueño total en pacientes con insomnio. Después de la interrupción del zolpidem, los efectos beneficiosos en el sueño, según se informa, persisten hasta una semana, pero el insomnio de rebote ligero durante la primera noche de la abstinencia puede ocurrir. El zolpidem sólo es aprobado para el tratamiento a corto plazo del insomnio; sin embargo, la tolerancia y la dependencia física son raras (Morselli, 1993). En dosis terapéuticas (5-10 mg), el zolpidem con poca frecuencia produce la sedación diurna residual o la amnesia; la incidencia de otros efectos adversos también es baja. Como con las benzodiacepinas, las altas sobredosis de zolpidem no producen depresión respiratoria grave a menos que otros agentes (p. ej., el etanol) también sean ingeridos. Las dosis hipnóticas aumentan la hipoxia y la hipercapnea en los pacientes con OSA.

El zolpidem es absorbido fácilmente desde el GI; el metabolismo hepático de primer paso produce una biodisponibilidad oral de aproximadamente 70% (más bajo cuando el medicamento es ingerido con comida). El zolpidem es eliminado casi completamente por la conversión a productos inactivos en el hígado, en gran parte por la oxidación de los grupos metilo en fenilo y de los anillos imidazopiridínicos en los correspondientes ácidos carboxílicos. Su t_1/2 en el plasma es de aproximadamente 2 h en individuos normales, pero este valor puede aumentar de dos veces o más en aquellos con cirrosis y también tiende a ser mayor en pacientes más viejos, requiriendo el ajuste de la dosis. Aunque muy poco o ningún zolpidem sin alterar se ha encontrado en la orina, la eliminación del medicamento es más lenta en pacientes con la insuficiencia renal crónica; el tiempo de eliminación aumentado se debe en gran parte a un aumento del volumen aparente de distribución.

Comparación entre el zaleplón y el zolpidem

El zaleplón y el zolpidem son eficaces en el alivio del insomnio de inicio del sueño. Ambos medicamentos han sido aprobados por la FDA para el uso hasta 7-10 días a la vez. El zaleplón y el zolpidem han sostenido la eficacia hipnótica sin el desarrollo del insomnio de rebote en la interrupción abrupta. El zolpidem tiene una t_1/2 de aproximadamente 2 h, que es suficiente para cubrir la mayor parte de un periodo de sueño típico de 8 horas, y es aprobado actualmente para su uso solamente a la hora de acostarse. El zaleplón tiene una t_1/2 más corta de aproximadamente 1 h, que ofrece la posibilidad para una dosis segura tarde en la noche, dentro de 4 h del tiempo de aumento previsto. El zaleplón y el zolpidem se diferencian en efectos secundarios residuales; la administración tarde en la noche del zolpidem se ha relacionado con la sedación matutina, retraso en el tiempo de reacción, y la amnesia anterógrada, mientras que el zaleplón no se diferencia del placebo.

Eszopiclona

La eszopiclona es el enantiómero S(+) activo de la zopiclona. Éste ejerce sus efectos promotores del sueño realzando la función de la vía del receptor GABA_A, el sitio de unión de las benzodiacepinas. La eszopiclona se emplea para el tratamiento del insomnio a largo plazo (∼12 meses), para el mantenimiento del sueño y para la disminución de la latencia en el inicio del sueño (Melton et al., 2005; Rosenberg et al., 2005). Está disponible en tabletas de 1, 2, o de 3 mg. En estudios clínicos, no se observó tolerancia, ni signos de abstinencia serios, como convulsiones o insomnio de rebote con la interrupción del medicamento; sin embargo, existen algunos informes para la zopiclona, el racemato se usa fuera de Estados Unidos. La abstinencia leve consiste en sueños anormales, ansiedad, náusea, y pueden ocurrir trastornos estomacales (≤2%). Una minoría reportó como efecto adverso de la eszopiclona un sabor amargo. La eszopiclona se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una biodisponibilidad cercana a 80%, y muestra una amplia distribución en todo el cuerpo. Está unido de 50-60% a las proteínas plasmáticas, y es metabolizado por los CYP 3A4 y 2E1, y tiene una t_1/2 de aproximadamente 6 h.

Si una benzodiacepina ha sido usada con regularidad durante más de dos semanas, su uso debería ser disminuido más bien lentamente, que de forma repentina. En algunos pacientes que toman hipnóticos con t_1/2 corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico con t_1/2 prolongada y luego disminuirlo. El inicio de los síntomas de abstinencia de los medicamentos con t_1/2 prolongada puede ser retrasado. Por consiguiente, el paciente debería ser advertido sobre los síntomas asociados con los efectos de abstinencia.

El flumazenil es una imidazobenzodiacepina que se une con alta afinidad al sitio de unión de las benzodiacepinas, el receptor GABA_A, donde antagoniza competitivamente la unión y los efectos alostéricos de las benzodiacepinas y otros ligandos (Hoffman y Warren, 1993). El flumazenil antagoniza tanto los efectos electrofisiológicos como los de comportamiento de las benzodiacepinas y betacarbolinas agonistas y agonistas inversos.

El flumazenil sólo está disponible para la administración intravenosa. La administración de una serie de pequeñas inyecciones es preferida a una sola inyección en bolo. Un total de 1 mg de flumazenil administrado entre 1-3 minutos es usualmente suficiente para abolir los efectos de las dosis terapéuticas de las benzodiacepinas. Pueden ser necesarias otras dosis de flumazenil dentro de 20-30 minutos en caso de reaparecer la sedación. La duración de efectos clínicos por lo general es sólo 30-60 minutos. Aunque se absorbe rápidamente después de la administración oral, menos del 25% del medicamento alcanza la circulación sistémica debido al extenso metabolismo del primer paso hepático. El flumazenil se elimina casi completamente por el metabolismo hepático como productos inactivos con una t_1/2 de aproximadamente 1 h. Las dosis orales tienen tendencia a causar cefalea y mareo.

La primera indicación para el uso del flumazenil es en el manejo de la sobredosis sospechada de benzodiacepina y la inversión de los efectos sedantes producidos por las benzodiacepinas administradas durante la anestesia general y los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. El flumazenil no es eficaz en sobredosis de un solo fármaco con los barbitúricos o los antidepresivos tricíclicos. La administración del flumazenil en estos casos puede estar asociada con el inicio de las convulsiones, especialmente en pacientes envenenados con antidepresivos tricíclicos. Las convulsiones u otros signos de abstinencia pueden precipitarse en pacientes que toman benzodiacepinas por periodos prolongados y en quienes pueden haber desarrollado tolerancia o dependencia.

La melatonina es una molécula de señalización circadiana. En algunos tipos de peces y anfibios, la melatonina modula la coloración de la piel a través de una acción sobre los gránulos de pigmento que contienen melanina en los melanóforos. En los seres humanos, la melatonina, que no debe ser confundida con el pigmento melanina, es la principal indoleamina en la glándula pineal, puede decirse que es un pigmento de la imaginación. La síntesis de la melatonina en la glándula pineal (por N-acetilación y O-metilación de la serotonina; véase figura 13-2) es influida por factores externos, incluso la luz ambiental. En los mamíferos, la melatonina induce el pigmento que aclara las células de la piel y suprime las funciones ováricas; también desempeña una función en la regulación de los ritmos biológicos y ha sido estudiado como un tratamiento del síndrome del cambio rápido de zona horaria y otras perturbaciones del sueño. Los análogos de la melatonina han sido aprobados recientemente para el tratamiento del insomnio.

Ramelteón

El ramelteón es un análogo tricíclico sintético de la melatonina, aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del insomnio, específicamente para los problemas del inicio del sueño (Spadoni et al., 2011).

Mecanismos de acción

Los niveles de melatonina en el núcleo supraquiasmático aumentan y disminuyen en un estilo circadiano, con concentraciones que aumentan por la noche en los individuos preparados para dormir, luego alcanza una meseta y por último una disminución progresiva durante la noche. Existen dos GPCR para la melatonina, MT₁ y MT₂, en el núcleo supraquiasmático, cada uno desempeña un papel diferente en el sueño. La unión de agonistas tales como la melatonina al receptor MT₁ promueve el inicio de sueño; la melatonina que se une a los receptores MT₂ cambia el cronometraje del sistema circadiano. El ramelteón se une tanto a los receptores MT₁ como a los MT₂ con alta afinidad, pero, a diferencia de la melatonina, éste no se une apreciablemente a la quinonarreductasa 2, el receptor MT₃ estructuralmente no está relacionado. No se conoce que el ramelteón se una a cualquier otra clase de receptores, como los nicotínicos ACh, neuropéptidos, dopamina, a los receptores opiáceos, o al sitio de unión de las benzodiacepinas en el receptor GABA_A.

Farmacología clínica

Las guías de prescripción sugieren que una pastilla de 8- mg sea tomada aproximadamente 30 minutos antes de la hora de acostarse. El ramelteón es rápidamente absorbido desde el tracto GI. A causa del significativo metabolismo de primer paso que ocurre después de la administración oral, la biodisponibilidad del ramelteón es de menos del 2%. El fármaco es en gran parte metabolizado por los CYP 1A2, 2C y 3A4 hepático, con una t_1/2 de aproximadamente 2 h en los seres humanos. De los cuatro metabolitos, el M-II actúa como un agonista de los receptores MT₁ y MT₂ y puede contribuir a los efectos promotores del sueño del ramelteón.

El ramelteón es eficaz en combatir tanto el insomnio transitorio como el crónico, sin que se produzca la tolerancia en la reducción de la latencia del inicio del sueño incluso hasta después de seis meses de la administración del fármaco (Mayer et al., 2009). Es generalmente bien tolerado por pacientes y no perjudica las funciones cognitivas al día siguiente. Se encontró consecuentemente que la latencia de sueño era más corta en pacientes a los que se les administraba ramelteón comparado con el placebo. No se observó evidencia de insomnio de rebote o efectos de abstinencia en la retirada de ramelteón. A diferencia de la mayor parte de los agentes mencionados en este capítulo, el ramelteón no es una sustancia controlada.

Tasimelteón

El tasimelteón es un agonista selectivo para los receptores MT₁ y MT₂. Ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de ciclo sueño-vigilia diferentes de las 24 horas en pacientes totalmente ciegos que experimentan desórdenes del ritmo circadiano (Johnsa y Neville, 2014).

Los barbitúricos fueron usados una vez ampliamente como medicamentos sedantes e hipnóticos. Excepto para algunos usos especializados, ellos han sido, en gran parte, sustituidos por las benzodiacepinas y los compuestos Z, mucho más seguros. En la tabla 19-3 aparece una lista con los barbitúricos comunes y sus propiedades farmacológicas.

Los barbitúricos son derivados de esta estructura original:

El ácido barbitúrico es 2,4,6-trioxohexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de los grupos alquilo o arilo en la posición 5 confiere la actividad hipnótica sedante y otras. Los barbitúricos en los cuales el oxígeno en C2 es sustituido por el azufre son llamados tiobarbitúricos. Estos compuestos son más solubles en los lípidos que los oxibarbitúricos correspondientes. En general, los cambios estructurales que aumentan la solubilidad lipídica disminuyen la duración de la acción, la latencia de inicio de la actividad, aceleran la degradación metabólica y aumentan la potencia hipnótica.

Propiedades farmacológicas

Los barbitúricos deprimen de modo reversible la actividad de todos los tejidos excitables. El CNS es especialmente sensible y aun cuando los barbitúricos son administrados en concentraciones anestésicas los efectos directos en los tejidos excitables periféricos son débiles. Sin embargo, la disfunción cardiovascular y de otras funciones periféricas ocurre en la intoxicación aguda por los barbitúricos.

ADME

Los barbitúricos, para su uso como sedantes e hipnóticos, por lo general son administrados por vía oral (véase tabla 19-2). Las sales Na⁺ son absorbidas más rápidamente que los correspondientes ácidos libres, especialmente las formulaciones líquidas. El inicio de acción varía entre los 10 a 60 minutos y se retrasa en presencia de alimentos. Las inyecciones intramusculares de las soluciones de las sales Na⁺ deberían ser administradas profundamente en músculos grandes para evitar el dolor y la posible necrosis que puede aparecer en sitios más superficiales. La vía intravenosa por lo general es reservada para el manejo del estado epiléptico (el fenobarbital sódico) o para la inducción o el mantenimiento de la anestesia general (p. ej., el tiopental o el metohexital).

Los barbitúricos se distribuyen extensamente en el cuerpo y cruzan con facilidad la placenta. Los barbitúricos muy solubles en los lípidos, como el tiopental y el metohexital, usados para inducir la anestesia, experimentan una rápida redistribución después de la inyección intravenosa. La redistribución en los tejidos menos vascularizados, sobre todo el músculo y la grasa, conducen a una disminución en la concentración del barbitúrico en el plasma y el cerebro. Con el tiopental y el metohexital, esto causa el despertar de los pacientes dentro de 5-15 minutos, después de la inyección de las dosis anestésicas habituales (véanse figuras 2-4 y 21-2).

El metabolismo casi completo o la conjugación de los barbitúricos en el hígado precede a su excreción renal, excepto para los menos lípidos solubles: el aprobarbital y el fenobarbital. La oxidación de radicales en C5 es la biotransformación más importante que determina la actividad biológica. En algunos casos (p. ej., el fenobarbital), la N-glucosilación es una vía metabólica importante. Otras biotransformaciones incluyen la N-hidroxilación, la desulfuración de tiobarbitúricos a oxibarbitúricos, la apertura del anillo del ácido barbitúrico, y la N-dealquilación de los N-alquilo barbitúricos a metabolitos activos (p. ej., el mefobarbital al fenobarbital). Aproximadamente el 25% del fenobarbital y casi todo el aprobarbital son excretados sin cambios por la orina. Su excreción renal puede aumentar enormemente por diuresis osmótica o alcalinización de la orina.

La eliminación metabólica de los barbitúricos es más rápida en los jóvenes que en los ancianos y niños, y las vidas medias están aumentadas durante el embarazo en parte debido a la expansión del volumen de distribución. La enfermedad crónica del hígado, sobre todo la cirrosis, a menudo aumenta la t_1/2 de los barbitúricos biotransformables. La administración repetida, sobre todo del fenobarbital, acorta la t_1/2 de los barbitúricos que son metabolizados a consecuencia de la inducción enzimática microsomal.

Los barbitúricos comúnmente usados como hipnóticos en Estados Unidos tienen valores de t_1/2 tales que los fármacos no son totalmente eliminados en 24 h (véase tabla 19-3). Así, estos barbitúricos se acumularán durante la administración repetida, a menos que se hagan los ajustes apropiados en las dosis. Además, la persistencia del medicamento en el plasma durante el día favorece el desarrollo de la tolerancia y el abuso.

Efectos en el CNS

Acciones en el receptor GABA_A

El realce de la inhibición ocurre principalmente en la sinapsis donde la neurotransmisión es mediada por la acción del GABA que actúa en los receptores GABA_A. Los barbitúricos se ligan a un sitio alostérico distinto en el receptor GABA_A (figura 14-11); la unión lleva a un aumento en el tiempo medio de apertura del canal Cl^- activado por GABA, sin efectos en la frecuencia. En concentraciones más altas, los barbitúricos activan directamente la apertura del canal, hasta en ausencia de GABA (Nestler et al., 2015). Los barbitúricos también, según se informa, inhiben los receptores excitatorios AMPA/kainato (Marszalec y Narahashi, 1993) e inhiben la liberación de la vía del glutamato un efecto en los canales de Ca²⁺ activados por voltaje. Estas acciones múltiples, sobre todo el efecto directo de apertura del canal GABA_A, pueden explicar los efectos depresivos potentes en el CNS de los barbitúricos comparado con las benzodiacepinas.

Efectos en el CNS

Los barbitúricos realzan la transmisión inhibitoria GABA-mediada a través del CNS; las dosis no anestésicas preferentemente suprimen las respuestas polisinápticas. La facilitación está disminuida, y la inhibición por lo general está aumentada. El sitio de inhibición es postsináptico, como en las células piramidales corticales y cerebelares y en el núcleo cuneado, sustancia negra, y las neuronas de retransmisión talámicas, o presinápticas, como en la médula espinal.

Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del CNS, en los límites de la sedación ligera a la anestesia general (véase capítulo 21).

Ciertos barbitúricos, en particular aquellos que contienen sustituyente 5-fenilo (p. ej., el fenobarbital y el mefobarbital), tienen actividad anticonvulsiva selectiva (véase capítulo 17). Las propiedades antiansiedad de los barbitúricos son inferiores a aquellos ejercidos por las benzodiacepinas.

Excepto para las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y sus congéneres, los barbitúricos poseen un grado bajo de selectividad y un índice terapéutico bajo. La percepción del dolor y la reacción están relativamente intactas hasta el momento de la inconsciencia, y en pequeñas dosis, los barbitúricos aumentan las reacciones a estímulos dolorosos. De ahí que ellos no son confiables para producir sedación o sueño en presencia incluso del dolor moderado.

Efectos en las etapas del sueño

Las dosis hipnóticas de los barbitúricos aumentan el tiempo de sueño total y alteran las etapas del sueño en una manera dependiente de la dosis. Como las benzodiacepinas, los barbitúricos disminuyen la latencia de sueño, el número de despertares y las duraciones del sueño de onda lenta y REM. Durante la administración nocturna reiterada, la tolerancia a los efectos sobre el sueño ocurre dentro de unos días, y el efecto sobre el tiempo de sueño total puede estar reducido tanto como en un 50% después de dos semanas de uso. La interrupción conduce a un incremento de rebote en todos los parámetros del sueño, inicialmente disminuidos por los barbitúricos.

Tolerancia, abuso y dependencia

Con la administración crónica de dosis gradualmente crecientes, la tolerancia farmacodinámica sigue desarrollándose por el periodo de semanas a meses, según el programa de dosificación; mientras que la tolerancia farmacocinética alcanza su pico en unos días a una semana. La tolerancia a los efectos eufóricos, sedantes, e hipnóticos ocurre más fácilmente y es mayor que los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, el aumento de la tolerancia, disminuye el índice terapéutico. La tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos confiere tolerancia cruzada para todos los fármacos depresores del CNS, incluso el etanol. Como otros medicamentos depresivos del CNS, los barbitúricos son abusados, y algunos individuos desarrollan dependencia física (véase capítulo 24).

Efectos en las estructuras de los nervios periféricos

Los barbitúricos deprimen selectivamente la transmisión en los ganglios autonómicos y reducen la excitación nicotínica por los ésteres de colina. Este efecto puede tenerse en consideración, al menos en parte, para la caída en la tensión arterial producida por los oxibarbitúricos intravenosos y por la intoxicación grave por barbitúricos. En uniones neuromusculares esqueléticas, los efectos bloqueantes tanto de la tubocurarina como el decametonio son realzados durante la anestesia de los barbitúricos. Estas acciones probablemente resultan de la capacidad de los barbitúricos en concentraciones hipnóticas o anestésicas para inhibir el flujo corriente a través de los receptores nicotínicos ACh. Varios mecanismos parecen estar implicados, y su poca estereoselectividad es evidente.

Efectos sistémicos

Respiración

Los barbitúricos reducen tanto la mecánica respiratoria como los mecanismos responsables del carácter rítmico de la respiración. La conducción neurógena está esencialmente eliminada luego de una dosis tres veces mayor a la que se solía normalmente inducir el sueño. Tales dosis también suprimen el mecanismo de la hipoxia y, en menor grado, el mecanismo de los quimiorreceptores. Sin embargo, el margen entre los planos más livianos de la anestesia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente para permitir que los barbitúricos de acción ultracorta sean usados, con las precauciones convenientes, como agentes anestésicos.

Los barbitúricos reducen ligeramente los reflejos protectores hasta que el grado de intoxicación sea suficiente para producir la depresión respiratoria intensa. La tos, el estornudo, el hipo, y el laringoespasmo pueden ocurrir cuando los barbitúricos son empleados como agentes anestésicos intravenosos.

Sistema cardiovascular

Cuando se administra una dosis sedante o hipnótica por vía oral, los barbitúricos no producen efectos cardiovasculares significativos. De manera general los efectos de la anestesia con tiopental en el sistema cardiovascular son benignos en comparación con aquellos agentes anestésicos volátiles; usualmente tampoco cambia o disminuye la presión arterial media (véase capítulo 21). Los barbitúricos pueden enlentecer los reflejos cardiovasculares, en parte por la disminución de la transmisión ganglionar, más evidente en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o choque hipovolémico. Debido a que los barbitúricos además afectan el reflejo cardiovascular para los ajustes de la inflación del pulmón, la respiración a presión positiva debe usarse con precaución y solamente cuando sea necesaria para mantener una ventilación pulmonar adecuada en pacientes anestesiados o con intoxicación con los barbitúricos.

Cuando el tiopental u otros tiobarbitúricos intravenosos son administrados después de una medicación preanestésica convencional, otros cambios cardiovasculares a menudo se observan e incluyen disminución del flujo sanguíneo renal y cerebral con una marcada caída en la presión del líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid). Aunque las arritmias cardiacas se observan con poca frecuencia, la anestesia intravenosa con los barbitúricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventriculares, especialmente cuando están presentes la adrenalina y el halotano. Las concentraciones anestésicas de los barbitúricos deprimen la función de los canales de Na⁺ y al menos dos tipos de los canales de K⁺. Sin embargo, la depresión directa de la contractilidad cardiaca ocurre sólo cuando las dosis requeridas para la anestesia se administran varias veces.

Tracto GI

Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura del tracto GI y la amplitud de las contracciones rítmicas; el sitio de acción es en parte periférico y en parte central. Una dosis hipnótica no retrasa considerablemente el vaciamiento gástrico en los seres humanos. El alivio de varios síntomas GI por dosis sedantes es probablemente en gran parte debido a la acción depresora central.

Hígado

Los efectos varían con la duración de la exposición al barbitúrico. Agudamente, los barbitúricos interactúan con varios de los CYP e inhiben la biotransformación de otros fármacos y sustratos endógenos como los esteroides; otros sustratos pueden inhibir recíprocamente las biotransformaciones de los barbitúricos (véase capítulo 6).

La administración crónica de los barbitúricos aumenta marcadamente el contenido de proteínas y de lípidos en el retículo endoplasmático liso, así como la actividad de la glucuronil transferasa y los CYP 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. La inducción de estas enzimas aumenta el metabolismo de varios medicamentos (incluyendo a los barbitúricos) y sustancias endógenas, incluso hormonas esteroideas, colesterol, sales biliares y las vitaminas K y D. El aumento autoinducido del metabolismo de los barbitúricos en parte explica la tolerancia a estos. El efecto de inducción no está limitado a las enzimas microsomales; por ejemplo, hay aumentos de la ALA sintetasa, una enzima mitocondrial, y la aldehído deshidrogenasa, una enzima citosólica. El efecto de barbitúricos sobre la ALA sintetasa puede causar exacerbaciones de enfermedades peligrosas en personas con porfiria intermitente.

Riñón

La oliguria grave o la anuria puede ocurrir en el envenenamiento agudo por los barbitúricos, en gran parte a consecuencia de la marcada hipo-tensión.

Usos terapéuticos

Los principales usos de los barbitúricos individuales se encuentran en una lista en la tabla 19-3. Como con las benzodiacepinas, la selección de un barbitúrico en particular para una indicación terapéutica dada está basada principalmente en consideraciones farmacocinéticas. Las benzodiacepinas y otros compuestos han sustituido en gran medida a los barbitúricos como sedantes.

Efectos adversos

Efectos secundarios

La somnolencia puede durar sólo unas horas después de una dosis hipnótica del barbitúrico, pero la depresión residual del CNS a veces es evidente al día siguiente, y la deformación sutil del humor y la afectación del juicio y las habilidades motoras finas pueden ser demostrables. Los efectos residuales también suelen tomar la forma de vértigo, náusea, vómitos o diarrea, o a veces pueden ser manifestados como excitación.

Excitación paradójica

En algunas personas, los barbitúricos producen excitación más que depresión, y el paciente parece estar embriagado. Este tipo de idiosincrasia es relativamente común entre pacientes geriátricos y debilitados y ocurre con más frecuencia con el fenobarbital y los N-metilbarbitúricos. Los barbitúricos pueden causar agitación, excitación, y hasta delirio cuando es dado en presencia del dolor y pueden empeorar la percepción del paciente al dolor.

Hipersensibilidad

Las reacciones alérgicas ocurren, sobre todo en personas con asma, urticaria, angioedema, o condiciones similares. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen edemas localizados, particularmente en los párpados, mejillas, o labios, y la dermatitis eritematosa. Raras veces, la dermatitis exfoliativa puede ser causada por el fenobarbital y puede resultar fatal; la erupción de la piel puede estar asociada con fiebre, delirio, y marcados cambios degenerativos en el hígado y otros órganos parenquimatosos.

Otro

Debido a que los barbitúricos aumentan la síntesis de la porfirina, son absolutamente contraindicados en pacientes con porfiria aguda intermitente o porfiria variegata. Las dosis hipnóticas en presencia de insuficiencia respiratoria están contraindicadas. La inyección intravenosa rápida de un barbitúrico puede causar colapso cardiovascular antes de que resulte la anestesia. La presión sanguínea puede caer a niveles de choque; incluso la inyección intravenosa lenta de los barbitúricos a menudo produce apnea, y ocasionalmente laringoespasmos, acceso de tos, y otras dificultades respiratorias.

Interacciones medicamentosas

Los barbitúricos combinados con otros depresores del CNS causan depresión intensa; las interacciones con el etanol y con los antihistamínicos de primera generación son comunes. La isoniazida, el metilfenidato, y los inhibidores de la monoaminooxidasa también aumentan los efectos depresores sobre el CNS de los barbitúricos.

Los barbitúricos inhiben competitivamente el metabolismo de otros fármacos; sin embargo, el mayor número de interacciones medicamentosas resultan de la inducción de los CYP hepáticos (como se describió anteriormente) y la desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias endógenas del cuerpo. La inducción de enzimas hepáticas realza el metabolismo de hormonas esteroideas endógenas, lo que puede causar disturbios endocrinos y aumentar el metabolismo de los anticonceptivos orales, que pueden incrementar la probabilidad de un embarazo no deseado. Los barbitúricos también inducen la generación hepática de metabolitos tóxicos de clorocarbonos (cloroformo, tricloroetileno, carbón tetraclorídico) y por consiguiente promueven la peroxidación lipídica, lo que facilita la necrosis periportal del hígado causado por estos agentes.

Envenenamiento por los barbitúricos

La incidencia de envenenamiento por los barbitúricos ha decrecido considerablemente, debido a la disminución de su uso como agentes sedantes e hipnóticos. La mayoría de los casos son el resultado de intentos de suicidio, pero algunos son envenenamientos accidentales en niños o drogadictos. La dosis letal del barbitúrico varía, pero es probable que ocurra el envenenamiento grave cuando se ingiere de una vez más de 10 veces la dosis hipnótica completa. La dosis letal disminuye si están presentes el alcohol u otros fármacos depresivos. En la intoxicación grave, el paciente está comatoso y la respiración es afectada tempranamente. La respiración puede ser lenta o rápida y superficial. Con el tiempo, la caída de la presión arterial es debido al efecto del medicamento y de la hipoxia en los centros vasomotores medulares; la depresión de la contractilidad cardiaca y del ganglio simpático también contribuye. Las complicaciones pulmonares (p. ej., las atelectasias, el edema, y la bronconeumonía) y la insuficiencia renal probablemente serán las complicaciones fatales del envenenamiento grave por los barbitúricos.

El tratamiento de la intoxicación aguda por los barbitúricos está basado en medidas generales de sostén, las cuales son aplicables en la mayoría de los envenenamientos por cualquier depresor del CNS. El uso de estimulantes del CNS está contraindicado. Si las funciones renales y cardiacas son satisfactorias y el paciente está hidratado, la diuresis forzada y la alcalinización de la orina apresurarán la excreción del fenobarbital. Véase capítulo 4: "Toxicidad farmacológica y envenenamiento".

Muchos fármacos con estructuras diversas han sido usados por sus propiedades sedantes e hipnóticas, incluso el ramelteón, el hidrato de cloral, el meprobamato, y el paraldehído (no autorizado en Estados Unidos). A excepción del ramelteón y el meprobamato, las acciones farmacológicas de estos medicamentos generalmente se parecen a las de los barbitúricos:

• Todos ellos son, en general, depresores del CNS que pueden producir hipnosis profunda con poca o ninguna analgesia.

• Sus efectos en las etapas de sueño son similares a los de los barbitúricos.

• Sus índices terapéuticos son bajos, y la intoxicación aguda, que provoca depresión respiratoria e hipotensión, se maneja de manera similar al envenenamiento por los barbitúricos.

• Su uso crónico puede causar tolerancia y dependencia física.

• El síndrome después del uso crónico puede ser intenso y poner en riesgo la vida.

Hidrato de cloral

El hidrato de cloral puede ser usado para tratar a pacientes con reacciones paradójicas a las benzodiacepinas. El hidrato de cloral se reduce con rapidez al compuesto activo tricloroetanol (CCl₃CH₂OH), principalmente por el alcohol dehidrogenasa hepática. Sus efectos farmacológicos derivan con alta probabilidad del tricloroetanol, que puede ejercer efectos parecidos a un barbitúrico en los canales del receptor GABA_A in vitro. El hidrato de cloral está regulado en la lista IV de sustancias controladas.

En Estados Unidos, el hidrato de cloral es mejor conocido como un veneno literario, "las gotas Knockout" añadidas a una bebida alcohólica fuerte para producir "un Mickey Finn" o "Mickey", un coctel dado al bebedor involuntario para hacer a la persona dócil o inconsciente, el más famoso fue Sam Spade en la novela de 1930 de Dashiell Hammett, El Halcón Maltés. Ahora que los detectives beben vino, más que whisky, este uso, fuera de etiqueta, del hidrato de cloral ha menguado.

Meprobamato

El meprobamato, un éster bis-carbamato, fue introducido como un agente ansiolítico, y continuó siendo su único uso aprobado en Estados Unidos. Sin embargo, también se hizo popular como un agente sedante e hipnótico. Las propiedades farmacológicas del meprobamato se parecen a las de las benzodiacepinas en varios modos. El meprobamato puede liberar comportamientos reprimidos en animales de laboratorio, en dosis que causan poco daño en la actividad locomotora, y aunque este puede causar la depresión del CNS, no puede producir anestesia. Las grandes dosis de meprobamato causan depresión respiratoria grave, hipotensión, choque, e insuficiencia cardiaca. El meprobamato parece tener un efecto analgésico ligero en pacientes con dolor músculo esquelético, y esto incrementa los efectos analgésicos de otros fármacos.

El meprobamato es bien absorbido cuando se administra oralmente. Sin embargo, un aspecto importante de la intoxicación con meprobamato es la formación de bezoares gástricos, que consisten en tabletas de meprobamato no disueltas; el tratamiento puede requerir endoscopia, con el retiro mecánico del bezoar. La mayor parte de estos medicamentos son metabolizados en el hígado por la hidroxilación de la cadena lateral y la glucuronidación; la cinética de la eliminación puede depender de la dosis. La t_1/2 del meprobamato puede ser prolongada durante su administración crónica. Los principales efectos no deseados de las dosis sedantes habituales de meprobamato son la somnolencia y la ataxia; las dosis mayores perjudican el aprendizaje y la coordinación motora y prolongan el tiempo de reacción. El meprobamato incrementa la depresión del CNS producida por otros fármacos. Después de la medicación a largo plazo, la interrupción abrupta provoca un síndrome de abstinencia caracterizado por lo general por ansiedad, insomnio, temblores, y, frecuentemente, por alucinaciones; las convulsiones generalizadas ocurren en aproximadamente 10% de los casos.

El carisoprodol, un relajante músculo esquelético cuyo metabolito activo es el meprobamato, también tiene potencial de abuso y se ha hecho una "droga de la calle". El meprobamato y el carisoprodol están designados en la lista IV de sustancias controladas.

Otros agentes

El etomidato se usa en Estados Unidos y otros países como un anestésico intravenoso, con frecuencia en combinación con el fentanilo. Es ventajoso porque carece de la actividad depresora pulmonar y vascular, aunque tiene un efecto inotrópico negativo en el corazón. Sus usos farmacológicos y anestésicos son descritos en el capítulo 21.

El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivas. Si se administra solo, sus efectos en la respiración son leves, y el índice terapéutico es alto. Sin embargo, las muertes por interacciones adversas con el etanol son relativamente frecuentes.

El propofol se convierte de inmediato en un disopropilfenol altamente lipofílico usado en la inducción y el mantenimiento de la anestesia general (véase capítulo 21), así como en el mantenimiento de la sedación a largo plazo. El propofol ha encontrado su uso en la sedación de los adultos en cuidados intensivos (McKeage y Perry, 2003), para la sedación durante los procedimientos endoscópicos GI, y durante la recuperación transvaginal de oocitos.

Los antihistamínicos difenhidramina y doxilamina están aprobados por la FDA como ingredientes en medicamentos OTC de ayuda para dormir sin prescripción. Con una t_1/2 de eliminación de aproximadamente 9-10 h, estos antihistamínicos pueden asociarse con la somnolencia residual en la mañana luego de haber sido tomados como ayuda para dormir la noche anterior.

Suvorexant

El suvorexant, un inhibidor de los receptores de orexina 1 y 2, fue aprobado por la FDA a finales de 2014 para el tratamiento del insomnio (Winrow y Renger, 2014). Las orexinas, producidas por las neuronas en el hipotálamo lateral, y proyectadas ampliamente a lo largo del CNS, desempeñan una función principal en la regulación del ciclo del sueño. Estas neuronas están quietas durante el sueño, pero están activas durante el insomnio; así, las orexinas promueven el insomnio, mientras que los antagonistas de los receptores de orexina aumentan el sueño REM y no REM. El suvorexant disminuye el inicio de la latencia del sueño y es superior al placebo en el mantenimiento del sueño. Una dosis de 10 mg debería ser tomada dentro de los 30 minutos antes de acostarse, si al menos permanecen 7 h hasta el tiempo proyectado de despertar. La reacción adversa más común es la somnolencia diurna, y hay una posibilidad del empeoramiento de la depresión o la idea suicida. El suvorexant es una sustancia controlada de la lista IV. Un número de otros antagonistas de receptores de las orexinas están actualmente en ensayos clínicos.

Doxepina

La doxepina, un antidepresivo tricíclico, incrementa de forma subjetiva la calidad del sueño y está indicado para el tratamiento de las dificultades para el mantenimiento del sueño (Yeung et al., 2015). Actúa probablemente por la vía del antagonismo de la función del receptor H₁ cuando es administrado en dosis bajas. La doxepina debería ser tomada en dosis iniciales de 6 mg (3 mg en los ancianos) dentro de los 30 minutos de la hora de acostarse. El pensamiento y el comportamiento anormal han sido observados después de su uso, y esto puede empeorar la idea suicida y la depresión. La doxepina fue aprobada por la FDA en 2010 para el tratamiento del insomnio de mantenimiento del sueño.

Pregabalina

La pregabalina, un agente ansiolítico que se une al canal de Ca²⁺ de las subunidades α₂δ ha resultado útil en los ensayos clínicos (Holsboer-Trachsler y Prieto, 2013); la pregabalina disminuyó ligeramente la latencia de inicio de sueño y aumentó la proporción del tiempo pasado en el sueño de onda lenta. La pregabalina parece ser un tratamiento eficaz del insomnio observado en pacientes que sufren de un trastorno de ansiedad generalizado. La pregabalina está designada en la lista V de sustancias controladas.

Ritanserin

El ritanserin y otros antagonistas del receptor 5HT_2A/2C muestran una capacidad de promover el sueño de onda lenta en pacientes con insomnio primario crónico o trastorno de ansiedad generalizado (Monti, 2010). El ritanserin no está autorizado para su uso en Estados Unidos.

Agomelatina

La agomelatina, un antagonista del receptor de melatonina y un antagonista del receptor 5HT_2C se prescribe para el tratamiento de la depresión y puede ayudar a aminorar las perturbaciones del sueño con frecuencia asociadas con la depresión. La agomelatina no está autorizada para su uso en Estados Unidos.

El insomnio es uno de los padecimientos más comunes en la práctica médica general. Varios agentes farmacológicos están disponibles para el tratamiento del insomnio. El hipnótico "perfecto" permitiría que el sueño ocurriera con la arquitectura del sueño normal. No causaría efectos al siguiente día, ni ansiedad de rebote o sedación continuada. No interactuaría con otros medicamentos. Podría ser usado crónicamente sin causar dependencia o el insomnio de rebote por interrupción. La controversia en el manejo del insomnio discurre alrededor de dos cuestiones:

• El tratamiento farmacológico versus el tratamiento no farmacológico.

• El uso de la acción corta versus hipnóticos de acción prolongada.

Los efectos secundarios de los fármacos hipnóticos deben ser sopesados contra la secuela del insomnio crónico, que incluyen un aumento de cuatro veces los accidentes serios (Balter y Uhlenhuth, 1992). El ejercicio moderado regular o hasta en pequeñas cantidades a menudo es eficaz en la promoción del sueño. Además del tratamiento farmacológico apropiado, el tratamiento del insomnio debe corregir las causas identificables, abordar la higiene del sueño inadecuada, eliminar la ansiedad del rendimiento relacionada con quedarse dormido, proporcionar la sincronización del reloj biológico de modo que la somnolencia máxima ocurra a la hora de intentar dormir, y suprimir el uso de alcohol y medicamentos para dormir por OTC.

Categorías del insomnio

• El insomnio transitorio dura menos de tres días y por lo general es causado por un estresante ambiental breve o situacional. Si se prescriben hipnóticos, deberían ser usados en la dosis más bajas y solamente de 2-3 noches. Note que las benzodiacepinas administradas de forma aguda antes de eventos importantes en la vida como exámenes, pueden ser perjudiciales.

• El insomnio a corto plazo dura de tres días a tres semanas y por lo general es causado por un estrés personal como enfermedades, aflicción o problemas de trabajo. Los hipnóticos pueden ser usados de manera conjunta por 7-10 noches y es mejor usarlos intermitentemente durante este tiempo, con el paciente que salta una dosis después de 1-2 noches de buen sueño.

• El insomnio a largo plazo dura por más de tres semanas; un estresante específico puede no ser identificable.

Insomnio que acompaña a las principales enfermedades psiquiátricas

El insomnio causado por las principales enfermedades psiquiátricas a menudo responde al tratamiento farmacológico específico de estas enfermedades. Por ejemplo, en los episodios depresivos mayores con insomnio, los SSRI, los cuales pueden causar insomnio como un efecto secundario, por lo general causaría el sueño mejorado porque ellos tratan el síndrome depresivo. En un paciente cuya depresión responde a un SSRI, pero persiste el insomnio como un efecto secundario del medicamento, el uso juicioso de la trazodona en la noche puede mejorar el sueño, así como aumentar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recaptura. Sin embargo, el paciente debería ser monitorizado para atender el priapismo, la hipotensión ortostática y las arritmias.

El control adecuado de los trastornos de ansiedad a menudo produce la resolución adecuada del insomnio acompañante. El uso de sedantes en pacientes con trastornos de ansiedad está decreciendo debido a una apreciación creciente de la eficacia de otros agentes, como los antagonistas del receptor betaadrenérgico (capítulo 12) para la ansiedad y los SSRI para los trastornos obsesivos compulsivos y quizás el trastorno de ansiedad generalizada. El insomnio profundo en pacientes con psicosis aguda debido a esquizofrenia o manía por lo general responden a los antagonistas de los receptores de la dopamina (véanse capítulos 13 y 16). Las benzodiacepinas a menudo se usan en conjunto en esta situación para reducir la agitación y mejorar el sueño.

Insomnio que acompaña a otras enfermedades médicas

Para el insomnio a largo plazo debido a otras enfermedades médicas, el tratamiento adecuado del trastorno subyacente, como la insuficiencia cardiaca congestiva, el asma, o COPD, puede resolver el insomnio. El manejo adecuado del dolor en condiciones de dolor crónico tratará tanto el dolor como el insomnio, y puede hacer innecesarios a los hipnóticos. Una atención adecuada a la higiene del sueño, incluyendo la reducción del consumo de cafeína, el evitar el alcohol, el ejercicio adecuado, y tiempos regulares de sueño y vigilia, con frecuencia reducirá el insomnio.

Insomnio condicionado (aprendido)

En aquellos que no tienen ninguna enfermedad psiquiátrica mayor u otras enfermedades médicas, y en los que es ineficaz la atención de la higiene del sueño, la atención debería estar dirigida al insomnio condicionado (aprendido). Estos pacientes han asociado el dormitorio con actividades consecuentes con el desvelo, más que con el sueño. En tales pacientes, todas otras actividades asociadas con el despertar, aun las actividades en reposo como leer y ver la televisión, deberían ser hechas fuera del dormitorio.

Percepción errónea del estado del sueño

Algunos pacientes se quejan de sueño escaso, pero ha sido demostrado que no tienen ninguna evidencia objetiva polisomnográfica de insomnio. Ellos son difíciles de tratar.

Insomnio a largo plazo

Los tratamientos no farmacológicos son importantes para todos los pacientes con el insomnio a largo plazo. Éstos incluyen la educación sobre la higiene del sueño, el entrenamiento de relajación, y acercamientos a la modificación del comportamiento, como restricción del sueño y terapias de control de estímulos.

El uso de hipnóticos a largo plazo conduce a una disminución en su efectividad y puede producir el insomnio de rebote con su interrupción. Casi todos los hipnóticos cambian la arquitectura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM; las benzodiacepinas reducen la onda lenta del sueño no REM y, en menor grado, del sueño REM. Mientras el significado de estos hallazgos no está claro, hay un consenso emergente de que el sueño de onda lenta es en particular importante para procesos físicos reconstituyentes. El sueño REM puede ayudar en la consolidación del aprendizaje. El bloqueo del sueño de onda lenta por las benzodiacepinas puede explicar en parte la disminución de su efectividad a largo plazo, y esto también puede explicar su efectividad para bloquear los terrores del sueño, un trastorno del despertar del sueño de onda lenta.

Las benzodiacepinas de acción prolongada pueden causar confusión al siguiente día, mientras que los agentes de acción ultracorta pueden producir la ansiedad de rebote al siguiente día. Paradójicamente, los efectos amnésicos agudos de las benzodiacepinas pueden ser responsables del informe posterior del paciente de sueño reparador. La amnesia anterógrada puede ser más común con el triazolam. No se deben administrar hipnóticos a pacientes con apnea del sueño sobre todo del tipo obstructivo, porque estos agentes disminuyen el tono muscular de las vías aéreas superiores, y al mismo tiempo disminuyen también la respuesta de despertar a la hipoxia.

Insomnio en pacientes ancianos

Los ancianos al igual que los muy jóvenes, tienden a dormir en un patrón polifásico (múltiples episodios de sueño por día) más que el patrón monofásico característico de los adultos más jóvenes. Este patrón hace difícil la evaluación del tiempo de sueño adecuado.

Los cambios en los perfiles farmacocinéticos de agentes hipnóticos ocurren en los ancianos debido a la reducción del agua corporal, la disminución de la función renal, y el aumento de la grasa corporal, que conduce a una t_1/2 más prolongada para las benzodiacepinas. Una dosis que produce el sueño placentero y la adecuada vigilia diurna durante la semana 1 puede producir confusión diurna y amnesia para la semana 3, si el nivel del fármaco sigue elevándose, en particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por ejemplo, la benzodiacepina diazepam es altamente soluble en lípidos y es excretada por los riñones. A causa del aumento de la grasa corporal y la disminución en la excreción renal que típicamente ocurren de los 20 a 80 años, la t_1/2 del medicamento puede aumentar cuatro veces sobre este lapso.

El uso imprudente de hipnóticos en los ancianos puede producir daño cognoscitivo diurno y así perjudicar la calidad total de vida. Una vez que un paciente anciano ha estado tomando benzodiacepinas durante un periodo extendido, sea por la ansiedad diurna o para la sedación nocturna, la terminación del fármaco puede ser un proceso prolongado, complicado. Los intentos en la retirada del fármaco pueden no tener éxito, y puede ser necesario dejar al paciente con la medicación, con una adecuada atención a los efectos secundarios diurnos.

Guías de prescripción para el manejo del insomnio

Los hipnóticos que actúan en los receptores GABA_A —benzodiacepinas hipnóticas y los agentes más nuevos zolpidem, zopiclona, y zaleplón— son preferidos a los barbitúricos; los agentes de receptor GABA_A tienen un índice terapéutico más alto, efectos más pequeños en la arquitectura del sueño, y menos potencial de abuso. Los compuestos con t_1/2 ultracorta son favorables para pacientes con insomnio de inicio del sueño, pero sin la significativa ansiedad diurna, quienes necesitan funcionar en completa eficacia durante el día. Estos compuestos también son apropiados para los ancianos debido a un riesgo disminuido de caídas y depresión respiratoria. Sin embargo, el paciente y el médico deberían ser conscientes que también pueden ocurrir el despertar temprano en la mañana, la ansiedad de rebote diurna, y los episodios amnésicos. Estos efectos secundarios indeseables son más comunes en las dosis más altas de las benzodiacepinas.

Las benzodiacepinas con valores más prolongados de t_1/2 son favorables para pacientes que tienen ansiedad diurna significativa. Estas benzodiacepinas también son apropiadas para pacientes que reciben el tratamiento para episodios depresivos mayores porque los agentes de acción corta pueden empeorar el despertar temprano en la mañana. Sin embargo, la benzodiacepina de acción prolongada puede estar asociada con el deterioro cognitivo al siguiente día o retraso cognitivo diurno diferido (después de 2-4 semanas de tratamiento) a consecuencia de la acumulación del medicamento con la administración repetida.

Los agentes más antiguos —los barbitúricos, el hidrato de cloral y el meprobamato— deben ser evitados para el manejo del insomnio. Ellos tienen alto potencial de abuso y son peligrosos en la sobredosis.