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Todas las benzodiacepinas en uso clínico promueven la unión del neurotransmisor principal inhibitorio GABA al receptor GABAA, un pentámero canal conductor de aniones activado por ligando. Existe una heterogeneidad considerable entre receptores humanos GABAA; se cree que esta heterogeneidad contribuye a los efectos innumerables de estos agentes in vivo. Como la composición de subunidad del receptor parece gobernar la interacción de varios moduladores alostéricos con estos canales, ha habido una oleada de esfuerzos en encontrar agentes que muestren combinaciones diferentes de propiedades parecidas a las benzodiacepinas, que puedan reflejar acciones selectivas en uno o varios subtipos de receptores GABAA. Varios mecanismos de acción distintos están involucrados con la participación de subunidades específicas del receptor GABAA, que probablemente contribuyen a los efectos bien definidos de las diversas benzodiacepinas; el hipnótico-sedante, el muscular-relajante, el ansiolítico, el amnésico y los efectos anticonvulsivos.
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Aunque las benzodiacepinas ejercen efectos clínicos cualitativamente similares, las diferencias cuantitativas en sus espectros farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas han conducido a modelos variados de la aplicación terapéutica. Mientras sólo se discute en detalle sobre el uso de las benzodiacepinas principalmente para la hipnosis, en este capítulo se describen las propiedades generales del grupo y las diferencias importantes entre los agentes individuales (figura 19-1) (véanse también los capítulos 15 y 17).
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El objetivo molecular para las benzodiacepinas
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Las benzodiacepinas actúan en los receptores GABAA por unión directamente a un sitio específico que es distinto del sitio de unión al GABA.
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El receptor GABAA es el principal receptor inhibitorio en el CNS. Es una proteína transmembrana compuesta de cinco subunidades que se coensamblan alrededor de un canal central que conduce aniones. Cada sub-unidad es formada de un aminoterminal extracelular grande, cuatro segmentos transmembranales (M1-M4) y un carboxilo terminal corto. El segmento M2 de cada subunidad contribuye a la formación del poro central que conduce el anión. El GABA se une a las interfaces de las clases de subunidades de α y β, mientras que las benzodiacepinas se unen a las interfaces de α/γ. Las cinco subunidades provienen de 19 isoformas, entonces el número de combinaciones pentaméricas posibles es grande. El número de pentámeros realmente expresado en la naturaleza es incierto, pero es probable que haya números en las docenas. El receptor GABAA comparte la organización de la subunidad con otros canales iónicos activados por ligandos cys-loop y con la proteína de unión ACh (figura 11-1).
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El pentámero receptor GABAA contiene sólo un sitio de unión a las benzodiacepinas, así como otros sitios alostéricos en los cuales una variedad de agentes sedantes e hipnóticos y anestésicos ejercen efectos moduladores en la función del receptor GABAA (figura 14-11). Las propiedades funcionales exactas del receptor pentamérico dependen de la composición de subunidad y la disposición de las subunidades individuales, y esta heterogeneidad probablemente contribuye a la diversidad farmacológica de efectos de las benzodiacepinas observados en estudios de comportamiento, bioquímicos, funcionales, y en los efectos selectivos de los compuestos Z.
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Efectos de las benzodiacepinas en los eventos mediados por el receptor GABAA
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Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos de la función del receptor GABAA (Sieghart, 2015). Ellas incrementan la afinidad del receptor GABAA para el GABA y así aumentan las corrientes Cl- inducidas por GABA. Por tanto, en términos de cinética de canal, las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal Cl– del receptor GABAA en la presencia de GABA (Nestler et al., 2015; Sigel y Steinmann, 2012). El agonista inverso hace exactamente lo contrario, reduce la unión de GABA y la frecuencia de la apertura del canal. Los antagonistas de las benzodiacepinas (p. ej., el flumazenil) competitivamente bloquean la unión y el efecto benzodiacepina, pero no alteran de modo independiente la función del canal (Nestler et al., 2015; Sigel y Steinmann, 2012).
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En términos farmacodinámicos, los agonistas de las benzodiacepinas de unión al sitio desvían la curva de respuesta de la concentración GABA hacia la izquierda, mientras que los agonistas inversos cambian la curva a la derecha. Ambos efectos están bloqueados por antagonistas (p. ej., el flumazenil) que se unen en el sitio de unión de las benzodiacepinas. La unión de un antagonista al sitio de las benzodiacepinas, en ausencia de un agonista o de un antagonista en este mismo sitio, no causa ningún cambio en la función del receptor GABAA. Los efectos de comportamiento y electrofisiológicos de las benzodiacepinas también pueden ser reducidos o prevenidos por el tratamiento previo con antagonistas de unión al GABA (p. ej., la bicuculina).
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El perfil de seguridad notable de las benzodiacepinas probablemente está relacionado con el hecho de que sus efectos in vivo dependen de la liberación presináptica de GABA; en ausencia de GABA, las benzodiacepinas no tienen efectos en la función del receptor GABAA.
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Los efectos de comportamiento y sedantes de las benzodiacepinas pueden ser atribuidos en parte a la potenciación de vías del GABAérgico que sirven para regular la descarga de neuronas que contienen monoaminas conocidas por promover la excitación de comportamiento y ser mediadores importantes de los efectos inhibitorios del miedo y el castigo en el comportamiento. Los efectos inhibitorios en la hipertonía muscular o la expansión de la actividad de las convulsiones pueden ser atribuidos a la potenciación del circuito GABAérgico inhibitorio a varios niveles del neuroeje. La magnitud de los efectos producidos por las benzodiacepinas varía extensamente en dependencia de factores tales como: los tipos del circuito inhibitorio que operan, las fuentes y la intensidad de la entrada de excitación y la manera en la cual se realizan y evalúan las manipulaciones experimentales. Por consiguiente, las benzodiacepinas prolongan notablemente el periodo después de la activación breve de las vías GABAérgico recurrentes durante los cuales, ni los estímulos excitadores espontáneos, ni los aplicados pueden evocar la descarga neuronal; este efecto es invertido por el antagonista de receptor GABAA bicuculina (véase figura 14-10).
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Benzodiacepinas contra barbitúricos en el receptor GABAA
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Las dos clases de agentes, los barbitúricos y las benzodiacepinas, se diferencian en sus potencias: los barbitúricos actúan para potenciar la función del receptor GABAA en concentraciones bajas micromolares; las benzodiacepinas se unen con la afinidad nanomolar. Tanto las benzodiacepinas como los barbitúricos se unen a los sitios alostéricos en el receptor pentámero GABAA y de este modo mejoran la función de canal Cl- estimulado por GABA. Sin embargo, los barbitúricos también tienen un efecto adicional: las concentraciones más altas de los barbitúricos activan directamente los receptores GABAA. Además, cuando la prueba se realiza con el empleo de concentraciones equiefectivas de GABA, las concentraciones de barbitúricos de máxima eficacia producen una mayor potenciación de la función del receptor GABAA, que las que realizan las benzodiacepinas. Este efecto directo posiblemente contribuye a la depresión profunda del CNS que pueden causar los barbitúricos. La falta de activación directa del canal por las benzodiacepinas y su dependencia en la liberación presináptica de GABA en el receptor GABAA probablemente contribuyen a la seguridad de estos agentes comparados con los barbitúricos.
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Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas
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Los efectos terapéuticos de las benzodiacepinas resultan de sus acciones en el CNS. Los más prominentes de estos efectos son la sedación, la hipnosis, la disminución de la ansiedad, la relajación muscular, la amnesia anterógrada y la actividad anticonvulsiva. Sólo dos efectos de estos medicamentos resultan de acciones periféricas: la vasodilatación coronaria, observada después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas benzodiacepinas, y el bloqueo neuromuscular, divisado sólo en dosis muy altas.
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Mientras las benzodiacepinas reducen la actividad de todos los niveles del neuroeje, algunas estructuras son afectadas preferentemente. Las benzodiacepinas no producen las mismas magnitudes de la depresión neuronal provocada por los barbitúricos y los anestésicos volátiles, probablemente porque ellos tienen efectos potenciadores más débiles en los receptores GABAA que aquellos compuestos, incluso en concentraciones saturantes. Todas las benzodiacepinas tienen perfiles farmacológicos similares. Sin embargo, los fármacos se diferencian en la selectividad, y la utilidad clínica individual de las benzodiacepinas por tanto varía considerablemente. La gran mayoría de efectos de los agonistas del sitio de las benzodiacepinas y de los agonistas inversos se pueden revertir o prevenir mediante el flumazenil, el cual compite con los agonistas y los agonistas inversos en un sitio de unión común en el receptor GABAA. A medida que aumenta la dosis de una benzodiacepina, la sedación progresa a la hipnosis y luego al estupor. Aunque en la literatura clínica a menudo se refieren a los efectos y usos "anestésicos" de ciertas benzodiacepinas, estos medicamentos no causan una verdadera anestesia general; la conciencia generalmente persiste, y no se puede lograr la incapacidad de responder a un estímulo nocivo suficiente para permitir la cirugía. Sin embargo, en dosis "preanestésicas", existe amnesia para acontecimientos que ocurren subsecuentemente a la administración del fármaco. Aunque muchas pruebas hayan sido hechas para separar las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas de sus efectos sedantes e hipnóticos, el distinguir entre estos comportamientos es problemático. Las medidas exactas de ansiedad y sedación son difíciles en los seres humanos, y la validez de modelos de animal para medir la ansiedad y la sedación es incierta.
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Aunque los efectos analgésicos de las benzodiacepinas hayan sido observados en animales de laboratorio, sólo la analgesia pasajera se manifiesta en los seres humanos después de la administración intravenosa. Tales efectos realmente pueden implicar la producción de amnesia. A diferencia de los barbitúricos, las benzodiacepinas no causan hiperalgesia.
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Aunque la mayoría de los pacientes, quienes crónicamente ingieren las benzodiacepinas refieren que la somnolencia disminuye en unos pocos días, por lo general no se observa tolerancia al deterioro observado en algunas mediciones del rendimiento psicomotor (p. ej., el seguimiento visual). Continúa siendo discutible, si se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas. Muchos pacientes usan una dosis de mantenimiento bastante constante; los aumentos o las disminuciones en las dosis parecen corresponder a cambios de sus problemas percibidos o tensiones. Por el contrario, otros pacientes no reducen sus dosis cuando se alivia el estrés o aumentan de forma constante la dosificación. Tal comportamiento puede estar asociado con el desarrollo de la dependencia al fármaco (véase capítulo 24).
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Algunas benzodiacepinas inducen la hipotonía muscular sin interferir con la locomoción normal y pueden disminuir la rigidez en pacientes con parálisis cerebral. El clonazepam en dosis no sedantes causa relajación muscular, pero el diazepam y la mayor parte de otras benzodiacepinas no lo hacen. La tolerancia ocurre a los efectos relajantes musculares y atáxicos de estos medicamentos.
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Experimentalmente, las benzodiacepinas inhiben la actividad de las convulsiones inducida por el pentilenetetrazol o por la picrotoxina, pero suprimen la estricnina y las convulsiones inducidas por los electrochoques máximos, sólo en dosis que también perjudican con intensidad la actividad locomotora. El clonazepam, el nitrazepam y el nordazepam tienen la mayor actividad anticonvulsiva selectiva que hacen la mayor parte de otras benzodiacepinas. Las benzodiacepinas también suprimen las convulsiones fóticas en babuinos y las convulsiones por abstinencia de etanol en los seres humanos. Sin embargo, el desarrollo de la tolerancia a los efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas en el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en los seres humanos (véase capítulo 17).
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Efectos en las etapas de sueño y en el electroencefalograma
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Los efectos de las benzodiacepinas en el despertar del EEG se asemejan a aquellos de otros fármacos sedantes e hipnóticos. La actividad de ritmo alfa disminuye, pero existe un incremento del voltaje bajo de la actividad rápida. La tolerancia también ocurre a estos efectos. Con respecto al sueño, algunas diferencias en los modelos de efectos ejercidos por varias benzodiacepinas han sido notadas, pero los que usan por lo general las benzodiacepinas relatan un sentido del sueño profundo o confortante. Las benzodiacepinas disminuyen la latencia del sueño, en especial cuando se usan primeramente, y disminuyen el número de despertares y el tiempo pasado en la etapa 0 (una etapa de insomnio). Ellas también producen un umbral de excitación aumentado del sueño. El tiempo en la etapa 1 (disminución de la somnolencia) usualmente disminuye, y hay una disminución prominente en el tiempo pasado en el sueño de onda lenta (las etapas 3 y 4). La mayoría de las benzodiacepinas aumentan la latencia desde inicio del uso del sueño hasta el primer estallido del sueño REM. El tiempo pasado en el sueño REM por lo regular se acorta, pero el número de ciclos del sueño REM aumenta generalmente, casi siempre hacia finales del tiempo del sueño. El zolpidem y el zaleplón suprimen el sueño REM menos extensivamente que las benzodiacepinas y por tanto pueden ser superiores a las benzodiacepinas para su uso como hipnóticos (Dujardin et al., 1998).
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A pesar del acortamiento de las duraciones de la etapa 4 y el sueño REM, la administración de las benzodiacepinas típicamente incrementa el tiempo de sueño total, mayormente aumentando el tiempo transcurrido en la etapa 2, que es la fracción principal del sueño no REM. Este efecto es el mayor en sujetos con la línea de base más corta del tiempo total de sueño. Además, a pesar del número incrementado de ciclos de REM, el número de turnos para dormir más ligeramente en las etapas (1 y 0) y la cantidad de movimiento corporal es disminuido con el uso de la benzodiacepina. Los picos nocturnos en la secreción de la hormona del crecimiento, la prolactina, y la hormona luteinizante no son afectadas. Durante el uso nocturno crónico de las benzodiacepinas, los efectos en varias etapas del sueño usualmente disminuyen dentro de unas noches. Cuando tal uso es discontinuado, el patrón de los cambios inducidos por los fármacos en los parámetros del sueño puede "rebotar", y un aumento de la cantidad y la densidad del sueño de REM pueden ser especialmente prominentes. Si la dosis no ha sido excesiva, los pacientes por lo general notarán sólo un acortamiento del tiempo de sueño, más que una exacerbación del insomnio.
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Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas no tienen efectos sobre la respiración en sujetos normales, pero se deben tomar precauciones en el tratamiento de niños e individuos con daño en las funciones hepática o pulmonar. En dosis más altas, como aquellas usadas para la medicación preanestésica o para la endoscopia, las benzodiacepinas ligeramente reducen la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de una disminución en el impulso hipóxico en lugar del hipercápnico; estos efectos son exagerados en pacientes con COPD, y la hipoxia alveolar y la narcosis de CO2 pueden resultar. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando son dados con los opiáceos. Los pacientes intoxicados gravemente con las benzodiacepinas sólo requieren asistencia respiratoria, cuando ellos también han ingerido otro fármaco depresor del CNS, comúnmente el etanol.
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Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden empeorar los desórdenes del sueño relacionados con la respiración, con la afectación negativa del control de los músculos de las vías aéreas superiores, o con la disminución de la respuesta ventilatoria al CO2. El efecto último puede causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pacientes con COPD grave. En pacientes con OSA, las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden disminuir el tono muscular en la vía aérea superior y exagerar el impacto de los episodios apneicos en la hipoxia alveolar, la hipertensión pulmonar y la presión cardiaca ventricular. Las benzodiacepinas pueden promover la aparición de episodios de apnea durante el sueño REM (asociado con la disminución en la saturación del O2) en pacientes que se reponen de un infarto del miocardio; sin embargo, ningún impacto de estos medicamentos en la supervivencia de los pacientes con enfermedad cardiaca ha sido reportado.
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Sistema cardiovascular
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Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son menores en sujetos normales, excepto en casos de intoxicación grave (véase la discusión anterior para los efectos adversos en los pacientes con trastornos obstructivos del sueño o enfermedad cardiaca). En dosis preanestésicas, todas las benzodiacepinas disminuyen la presión arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. Con el midazolam, los efectos parecen ser secundarios a una disminución en la resistencia periférica; sin embargo, con el diazepam, los efectos son secundarios a una disminución con el trabajo del ventricular izquierdo y el gasto cardiaco. El diazepam aumenta el flujo coronario, posiblemente por una acción que incrementa las concentraciones intersticiales de la adenosina, y la acumulación de este metabolito cardiodepresor también puede explicar los efectos de inotrópicos negativos del fármaco. En dosis grandes, el midazolam disminuye considerablemente el flujo sanguíneo cerebral y la asimilación del O2.
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Las benzodiacepinas son consideradas por algunos gastroenterólogos para mejorar una variedad de desórdenes gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Existe una escasez de evidencias para las acciones directas. Aunque el diazepam disminuye marcadamente la secreción gástrica nocturna en los seres humanos, otras clases de medicamentos son considerablemente más efectivos en los trastornos acidopépticos (véase capítulo 49).
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ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
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Todas las benzodiacepinas son absorbidas completamente excepto el clorazepato. El clorazepato es descarboxilado rápidamente en los jugos gástricos a N-desmetildiazepam (nordazepam), que con posterioridad es absorbido completamente. Los fármacos activos en el receptor de las benzodiacepinas pueden estar divididos en cuatro categorías basadas en su t1/2 de eliminación:
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Las benzodiacepinas de acción ultracorta.
Los agentes de acción corta (t1/2 < 6 h), que incluyen el midazolam, el triazolam, la no benzodiacepina zolpidem (t1/2 ∼2 h), y la eszopiclona (t1/2, de 5-6 h).
Los agentes de acción intermedia (t1/2, de 6-24 h), que incluyen el estazolam y el temazepam.
Los agentes de acción prolongada (t1/2 > 24 h), que incluyen el flurazepam, el diazepam y el quazepam.
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El flurazepam por sí mismo tiene t1/2 corta (∼2.3 h), pero un metabolito activo principal, el N-des-alquil-flurazepam, tiene periodo de vida prolongado (t1/2, 47-100 h); tales rasgos complican la clasificación de ciertas benzodiacepinas.
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Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a las proteínas del plasma. El grado de unión se correlaciona bastante con el coeficiente de partición aceite/agua y oscila aproximadamente del 70% para el alprazolam y cerca del 99% para el diazepam. La concentración en el fluido cefalorraquídeo es casi igual a la concentración del medicamento libre en el plasma. La captación de las benzodiacepinas ocurre rápidamente en el cerebro y otros órganos muy perfundidos después de la administración intravenosa (o la administración oral de un compuesto que se absorbe con rapidez); la captación rápida es seguida de una fase de redistribución dentro de los tejidos que son menos perfundidos, pero de gran capacidad especialmente el músculo y la grasa (véanse tabla 2-2 y figura 2-4). La redistribución es la más rápida para las benzodiacepinas con los coeficientes más altos de coeficiente de partición aceite/agua. Las cinéticas de la redistribución del diazepam y otras benzodiacepinas lipofílicas son complicadas por la circulación enterohepática. Estos fármacos atraviesan la barrera placentaria y también son secretadas en la leche materna.
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La mayoría de las benzodiacepinas son metabolizadas extensamente por los CYP hepáticos, específicamente el CYP 3A4 y el 2C19. Algunas benzodiacepinas, como el oxazepam, no son metabolizadas por los CYP, pero son conjugadas directamente por enzimas fase 2. La eritromicina, la claritromicina, el ritonavir, el itraconazol, el ketoconazol, la nefazodona y el jugo de uvas son ejemplos de inhibidores de los CYP3A4 (véase capítulo 6), que puede afectar la tasa de metabolismo de las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas no inducen considerablemente los CYP hepáticos, entonces su administración crónica generalmente no afecta el metabolismo de las benzodiacepinas u otros medicamentos. La cimetidina y los anticonceptivos orales inhiben la N-dealquilación y la 3-hidroxilación de las benzodiacepinas. El etanol, la isoniazida y la fenitoína son menos eficaces en este aspecto. Estas reacciones de fase 1 son usualmente reducidas a un mayor grado en pacientes mayores y en pacientes con enfermedades crónicas del hígado, que son aquellas reacciones que implican la conjugación.
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Los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se biotransforman más despacio que los compuestos originales; por tanto, las duraciones de la acción de muchas benzodiacepinas tienen poca relación con la t1/2 de eliminación del fármaco original. Por el contrario, la tasa de la biotransformación de los medicamentos que son inactivados por la reacción metabólica inicial es un determinante importante en las duraciones de la acción; los ejemplos incluyen el oxazepam, el lorazepam, el temazepam, el triazolam y elmidazolam.
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El metabolismo de las benzodiacepinas puede parecer desalentador, pero puede ser organizado alrededor de unos principios básicos. El metabolismo de las benzodiacepinas ocurre en tres etapas principales. Estas etapas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos son mostradas en la tabla 19-1.
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Para las benzodiacepinas que tienen un sustituyente en la posición 1 (o 2) del anillo de diazepina, la primera fase del metabolismo implica la modificación o la eliminación de este sustituyente. Los productos eventuales son compuestos N-desalquilados que son biológicamente activos. Las excepciones son el triazolam, el alprazolam, el estazolam, y el midazolam, los cuales contienen un triazol fundido o un anillo de imidazol y son α-hidroxilados.
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La segunda fase del metabolismo involucra la hidroxilación en la posición 3 y también por lo general produce un derivado activo (p. ej., el oxazepam del nordazepam). Las tasas de estas reacciones son usualmente mucho más lentas que las de la primera etapa (t1/2 > 40-50 h), tales que la acumulación apreciable de los productos hidroxilados con los sustituyentes intactos en la posición 1 no ocurre. (Existen dos excepciones significativas a esta regla: en primer lugar, las pequeñas cantidades de temazepina se acumulan durante la administración crónica del diazepam; y en segundo lugar, después del reemplazo de S con O en el quazepam, la mayor parte resulta en 2-oxoquazepam, que es lentamente hidroxilado en la posición 3 sin remover el grupo N-alquilo. Sin embargo, solamente pequeñas cantidades del derivado 3-hidroxilo se acumulan durante la administración crónica del quazepam, porque este compuesto es conjugado a una tasa excepcionalmente rápida. En contraste, el N-desalquiflurazepam que es formado por la vía metabólica "menor" se acumula durante la administración del quazepam, y esto contribuye significativamente en el efecto clínico general).
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La tercera fase principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con el ácido glucurónico; los valores de t1/2 de estas reacciones por lo general son aproximadamente de 6-12 h, y los productos invariablemente son inactivos. La conjugación es la única vía principal del metabolismo para el oxazepam y el lorazepam, y es la vía preferida por el temazepam debido a que la conversión de este compuesto es más lenta que la del oxazepam. El triazolam y el alprazolam son metabolizados principalmente por la hidroxilación inicial del grupo metilo en el anillo del triazol fundido; la ausencia de un residuo de cloro en el anillo C del alprazolam enlentece esta reacción de manera significativa. Los productos, a veces referidos como compuestos α-hidroxilados, son hasta cierto punto activos, pero son metabolizados de inmediato, principalmente por la conjugación con el ácido glucurónico, tal que no hay acumulación apreciable de los metabolitos activos. El anillo de triazol fundido en el estazolam carece de un grupo de metilo y es hidroxilado a sólo un grado limitado; la ruta principal del metabolismo implica la formación del derivado 3-hidroxilo. Los correspondientes derivados hidroxilos del triazolam y alprazolam también son formados a un grado significativo. Comparado con compuestos sin el anillo del triazol, la tasa de esta reacción para los tres medicamentos es extraordinariamente rápida, y los compuestos 3-hidroxilos son rápidamente conjugados u oxidados, hasta llegar a los derivados benzofenona antes de la excreción.
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El midazolam es metabolizado rápidamente, por lo regular por la hidroxilación del grupo de metilo en el anillo imidazol fundido; sólo pequeñas cantidades de los compuestos 3-hidroxilos son formados. El compuesto α-hidroxilado, el cual tiene la actividad biológica apreciable, es eliminado con una t1/2 de 1 h después de la conjugación con el ácido glucurónico. La variable y a veces sustancial acumulación de este metabolito han sido notadas durante la infusión intravenosa (Oldenhof et al., 1988).
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Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiacepinas son hidroxilados sólo a un pequeño grado. El único metabolismo importante en estos sitios es la reducción de los sustituyentes 7-nitro de clonazepam, nitrazepam, y flunitrazepam; la t1/2 de estas reacciones son por lo general de 20-40 h. Las aminas resultantes son inactivas y acetiladas a grados variados antes de la excreción.
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En la tabla 19-2 se resumen los usos terapéuticos y las vías de administración de las benzodiacepinas, que son comercializadas en Estados Unidos. La mayor parte de las benzodiacepinas pueden ser usadas de modo intercambiable. Por ejemplo, el diazepam puede ser empleado para tratar los síntomas de abstinencia al alcohol, y la mayor parte del trabajo de las benzodiacepinas es como hipnóticas. Las benzodiacepinas que son útiles como anticonvulsivos tienen t1/2 prolongado, y la entrada rápida en el cerebro se requiere para la eficacia en el tratamiento del estado epiléptico. En contraste, los agentes ansiolíticos deberían tener una t1/2 prolongada a pesar del inconveniente del riesgo de déficits neuropsicológicos causados por la acumulación de fármacos. Para un tratamiento hipnótico para dormir, sería deseable tener un inicio de acción rápida cuando se toma a la hora de acostarse, una acción suficientemente sostenida para mantener el sueño durante la noche, y sin acción residual a la mañana siguiente. En la práctica, hay algunas desventajas con el uso de estos agentes que tienen una tasa de desaparición relativamente rápida como el triazolam, que incluye el insomnio temprano en la mañana que experimentan algunos pacientes y con una mayor probabilidad del insomnio de rebote al interrumpir el medicamento. Con la selección cuidadosa de la dosis, el flurazepam y otras benzodiacepinas con tasas más lentas de eliminación que el triazolam, pueden ser usadas con eficacia.
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En concentraciones máximas en plasma, las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas causan variados grados de mareo, lasitud, aumento del tiempo de reacción, incoordinación motora, daño de las funciones mentales y motoras, confusión, y amnesia anterógrada. La cognición parece ser menos afectada que la actividad motora. Todos estos efectos pueden perjudicar enormemente la conducción y otras habilidades psicomotoras, especialmente si son combinados con el etanol. Cuando se administra el fármaco en el tiempo intencionado del sueño, la persistencia de estos efectos en las horas posteriores al despertar es adversa. Estos efectos residuales relacionados con las dosis pueden ser insidiosos porque la mayor parte de los sujetos subestiman el grado de su daño. La somnolencia diurna residual también puede ocurrir, aunque la terapia farmacológica acertada pueda reducir la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico. La intensidad y la incidencia de la toxicidad del CNS generalmente aumentan con la edad (Monane, 1992). Otros efectos secundarios comunes de las benzodiacepinas son debilidad, dolor de cabeza, visión borrosa, vértigo, náusea y vómito, dolor epigástrico y diarrea; los dolores en las articulaciones, dolores torácicos y la incontinencia son mucho menos frecuentes. Las benzodiacepinas anticonvulsivas algunas veces incrementan la frecuencia de las convulsiones en los pacientes con epilepsia.
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Una amplia variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas, y hematológicas graves a las benzodiacepinas pueden ocurrir, pero la incidencia es baja; estas reacciones han estado asociadas con el uso del flurazepam, el triazolam y el temazepam. Las dosis prolongadas tomadas justo antes o durante el trabajo de parto pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El abuso por la madre embarazada puede provocar un síndrome de abstinencia en el recién nacido.
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Efectos psicológicos adversos
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Las benzodiacepinas pueden causar efectos paradójicos. El flurazepam algunas veces aumenta la frecuencia de pesadillas —especialmente durante la primera semana del uso— y algunas veces causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoración. La amnesia, la euforia, la agitación, las alucinaciones, el sonambulismo, el hablar durante el sueño, otras conductas complejas, y el comportamiento hipomaníaco se han reportado que ocurren durante el uso de varias benzodiacepinas. El raro comportamiento desinhibido puede suceder en algunos usuarios y la hostilidad y el enojo en otros; colectivamente, éstos son a veces conocidos como reacciones de desinhibición o descontrol. La paranoia, la depresión y la idea suicida también ocasionalmente pueden acompañar el uso de estos agentes. Tales reacciones paradójicas o de desinhibición son raras y parecen estar relacionadas con las dosis. A causa de informes de una frecuencia aumentada de confusión y comportamientos anormales, el triazolam ha sido prohibido en Reino Unido (U.K., United Kingdon). La FDA declaró que el triazolam era seguro y eficaz en dosis bajas de 0.125-0.25 mg.
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El uso crónico de benzodiacepinas plantea un riesgo para el desarrollo de dependencia y abuso (Woods et al., 1992). La dependencia leve puede desarrollarse en muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiacepinas de forma regular durante periodos prolongados, pero no en el mismo grado que se ha visto con sedantes más antiguos y otros medicamentos reconocidos de abuso (véase capítulo 24; Uhlenhuth et al., 1999). Los síntomas de abstinencia pueden incluir la intensificación temporal de los problemas que al principio apuntaron su uso (p. ej., el insomnio o la ansiedad). La disforia, la irritabilidad, la sudoración, los sueños desagradables, los temblores, la anorexia, y la debilidad o el mareo también pueden ocurrir, especialmente cuando la abstinencia a la benzodiacepina ocurre en forma repentina. De ahí que es prudente disminuir la dosis gradualmente cuando la terapia debe ser discontinuada. A pesar de sus efectos adversos, las benzodiacepinas son medicamentos relativamente seguros, y las muertes son raras a menos que sean tomadas junto con otros medicamentos. El etanol es un frecuente contribuidor en las muertes que involucran a las benzodiacepinas, pero el coma verdadero es poco común en ausencia de otro depresor del CNS. Aunque la sobredosis con las benzodiacepinas raramente causan depresión cardiovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas de las benzodiacepinas pueden comprometer la respiración en pacientes con COPD u OSA. El abuso de una clase diferente de benzodiacepinas incluye el uso de flunitrazepam (Rohypnol; sin licencia para su uso en Estados Unidos) como "una droga para cometer violación".
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Interacciones medicamentosas
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Excepto los efectos aditivos con otros medicamentos sedantes o hipnóticos, los informes de interacciones farmacodinámicas clínicamente importantes entre las benzodiacepinas y otros fármacos han sido infrecuentes. El etanol aumenta la tasa de absorción de las benzodiacepinas y la depresión del CNS asociada. El uso de valproato y benzodiacepinas en combinación pueden causar episodios psicóticos.