Capítulo 21: Anestésicos generales y gases terapéuticos

Los anestésicos generales deprimen el sistema nervioso central (CNS, central nervous sistem) lo suficiente como para permitir la realización de una cirugía y otros procedimientos desagradables. Esos anestésicos tienen bajos índices terapéuticos y por tanto se requiere ser muy cuidadoso en su administración. La selección de medicamentos específicos y rutas de administración de los anestésicos generales se basa en las propiedades farmacocinéticas y en los efectos secundarios de los diversos medicamentos. El practicante debe considerar el contexto del diagnóstico o procedimiento quirúrgico y las características individuales y las condiciones médicas asociadas de cada paciente al seleccionar los agentes anestésicos apropiados.

La administración de anestesia general persigue tres objetivos generales:

1. Minimizar los posibles efectos nocivos directos e indirectos de los agentes y técnicas anestésicas.

2. Mantener la homeostasis fisiológica durante los procedimientos quirúrgicos que pueden implicar pérdida importante de sangre, isquemia tisular, reperfusión del tejido isquémico, cambios de líquidos, exposición a un entorno frío y deficiencias de la coagulación.

3. Mejorar los resultados posoperatorios con la selección de técnicas que bloquean o tratan componentes de la respuesta del estrés quirúrgico que pueden conducir a secuelas a corto o largo plazo.

Efectos hemodinámicos de la anestesia general

El efecto fisiológico más prominente de la inducción de la anestesia es la disminución de la presión arterial sistémica. Las causas incluyen vasodilatación directa, depresión miocárdica o ambas; un embotamiento del control barorreceptor y una disminución generalizada en el tono simpático central. Los agentes varían en la magnitud de sus efectos específicos, pero en todos los casos la respuesta hipotensiva se ve reforzada por el agotamiento del volumen subyacente o la disfunción miocárdica preexistente.

Efectos respiratorios de la anestesia general

Casi todos los anestésicos generales reducen o eliminan el impulso ventilatorio y los reflejos que conservan la permeabilidad de las vías respiratorias. Por tanto, es necesario asistir o controlar la ventilación general durante la operación. El reflejo nauseoso se pierde y el estímulo para toser se atenúa. También se reduce el tono esfinteriano esofágico, por tanto, puede ocurrir la regurgitación pasiva o activa. La intubación endotraqueal ha favorecido la disminución del número de muertes por broncoaspiración durante la anestesia general. La relajación muscular es valiosa durante la inducción de la anestesia general porque facilita el manejo de la vía aérea, incluida la intubación endotraqueal. Los agentes bloqueadores neuromusculares son comúnmente utilizados para tales efectos de relajación (véase capítulo 11). Las alternativas a un tubo endotraqueal incluye una mascarilla facial y laríngea, y una máscara inflable orofaríngea que forma un sello alrededor de la glotis. Las técnicas de manejo de la vía aérea se basan en el procedimiento anestésico, la necesidad de tratamiento de relajación neuromuscular y las características físicas del paciente.

Hipotermia

Los pacientes frecuentemente desarrollan hipotermia (temperatura corporal <36 °C) durante la operación. Esto sucede por la baja temperatura del ambiente, porque el paciente tiene las cavidades corporales expuestas, los fluidos intravenosos fríos, el control termorregulador alterado y la tasa metabólica reducida. La tasa metabólica y consumo total de O₂ en el cuerpo disminuyen con la anestesia general hasta aproximadamente 30%, reduciendo la generación de calor. La hipotermia puede conducir a un aumento de la morbilidad perioperatoria. La prevención de la hipotermia es uno de los objetivos principales de la atención anestésica.

Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos siguen siendo problemas importantes después de la anestesia y son causados por una acción de los anestésicos en la zona de activación de los quimiorreceptores y el centro de vómitos del tallo cerebral, que están modulados por 5HT, histamina, ACh, DA y NK1. Los antagonistas del receptor 5HT₃ ondansetrón, dolasetrón y palonosetrón (véanse capítulos 13 y 50) son eficaces en la supresión de náuseas y vómitos. Las estrategias preventivas comunes incluyen la inducción anestésica con propofol; el uso combinado de droperidol, metoclopramida y dexametasona, y evitar el óxido nitroso (N₂O). Una nueva subclase de fármacos antieméticos incluye antagonistas de NK1 (p. ej., aprepitant, rolapitant).

Otros fenómenos emergentes y posoperatorios

La hipertensión y la taquicardia son comunes a la salida de la anestesia, una vez que el sistema simpático recupera su tono y es estimulado por el dolor. La isquemia miocárdica puede aparecer o empeorarse a la salida de la anestesia en pacientes con enfermedad arterial coronaria. La excitación aguda en la fase de recuperación ocurre del 5-30% de los pacientes y se caracteriza por taquicardia, inquietud, llanto, gemidos y movimientos desordenados. Los signos neurológicos, incluidos el delirio, la espasticidad, la hiperreflexia y el signo de Babinski se manifiestan a menudo en el paciente que emerge de la anestesia. El escalofrío después de la anestesia ocurre con frecuencia debido a la hipotermia central. Una pequeña dosis de meperidina (12.5 mg) disminuye la temperatura del centro que desencadena los escalofríos y detiene eficazmente la actividad. La incidencia de todos estos fenómenos, con la recuperación de la conciencia, se reduce en gran medida con opiáceos y agonistas adrenérgicos α₂ (dexmedetomidina).

La obstrucción de la vía aérea puede ocurrir durante el periodo pos-operatorio debido a efectos anestésicos residuales. La función pulmonar se reduce después de administrar cualquier tipo de anestesia durante la cirugía, incluso puede ocurrir hipoxemia. En el periodo posoperatorio inmediato, la reducción de la función pulmonar puede llevar a la depresión respiratoria asociada a opiáceos utilizados para el control del dolor. Las técnicas de anestesia regional son una parte importante de un abordaje perioperatorio que emplea infiltración de herida con anestésico local; bloqueos epidural, espinal y del plexo, y antiinflamatorio no esteroideo, opiáceos, agonistas del receptor adrenérgico α₂ y antagonistas del receptor NMDA.

El estado anestésico

Los componentes del estado anestésico incluyen

• Amnesia.

• Analgesia.

• Inconsciencia.

• Inmovilidad en respuesta a la estimulación nociva.

• Atenuación de las respuestas autonómicas a la estimulación nociva.

La potencia de los agentes anestésicos generales es medida para determinar la concentración del anestésico general que evita el movimiento en respuesta a la estimulación operatoria. Para los anestésicos inhalados, la potencia anestésica se mide en unidades MAC, con 1 MAC definido como la concentración alveolar mínima que evita el movimiento en reacción a la estimulación quirúrgica en 50% de los sujetos. Las fortalezas de la MAC como medida son los siguientes:

• Las concentraciones alveolares pueden monitorizarse continuamente midiendo la concentración del anestésico en la fase televentilatoria utilizando espectroscopia infrarroja o espectrometría de masa.

• MAC proporciona una correlación directa de la concentración libre de anestésicos en su(s) sitio(s) de acción en el CNS.

• MAC es criterio de valoración sencillo que mide un objetivo clínico importante.

Hay otros criterios de valoración, distintos a la inmovilización, que pueden ser usados para medir la potencia anestésica. Por ejemplo, la capacidad de responder a las preguntas verbales (MAC_despierto) y la capacidad de formar recuerdos han sido correlacionadas con la concentración anestésica alveolar. La respuesta verbal y la formación de memoria se suprimen en una fracción de MAC. La relación de concentraciones anestésicas requeridas para producir amnesia e inmovilidad varían significativamente entre diferentes agentes anestésicos inhalados.

En general, la potencia de los agentes intravenosos se define como la libre concentración plasmática (en equilibrio) que produce una pérdida de respuesta a la incisión quirúrgica (u otros criterios de valoración) en 50% de los sujetos.

Mecanismos de la anestesia

Los mecanismos moleculares y celulares por los cuales los anestésicos generales producen sus efectos han seguido siendo uno de los grandes misterios de la farmacología. La teoría unitaria prevaleciente es que la anestesia es producida por alteración de las propiedades físicas de las membranas celulares. Este pensamiento se basaba en gran medida en la observación de que la potencia anestésica de un gas guardaba relación con su solubilidad en aceite de oliva. Esta correlación se refiere a la regla de Meyer-Overton. Excepciones claras a la regla de Meyer-Overton (Franks, 2006) sugiere un objetivo proteico que puede tenerse en cuenta para el efecto anestésico. La evidencia creciente apoya la hipótesis que diferentes agentes anestésicos producen componentes específicos de la anestesia mediante acciones a diferentes objetivos moleculares. Dadas estas ideas, la teoría unitaria de la anestesia ha sido descartada en gran parte.

Mecanismos moleculares de anestesia general

La mayoría de los anestésicos generales intravenosos actúa predominantemente a través de receptores GABA_A y quizás a través de algunas interacciones con otros canales iónicos unidos a ligandos tales como receptores NMDA y canales de K⁺ de dos poros. Los canales de cloruro bloqueados por el receptor inhibidor de GABA_A (véanse figuras 14-5 y 14-11) son sensibles a una amplia variedad de anestésicos, incluidos los agentes inhalantes halogenados, muchos agentes intravenosos (propofol, barbitúricos y etomidato) y neuroesteroides. En concentraciones clínicas los anestésicos generales aumentan la sensibilidad del receptor GABA_A a GABA, mejorando así la neurotransmisión inhibitoria y deprimiendo la actividad del sistema nervioso. La acción de los anestésicos en el receptor GABA_A probablemente esté mediado por la unión de los anestésicos en sitios específicos de la proteína del receptor GABA (pero no compiten con GABA por su sitio de unión). La capacidad de propofol y del etomidato para inhibir la respuesta a estímulos nocivos está mediada por un sitio específico en la subunidad β₃ del receptor GABA_A, los efectos sedantes de estos anestésicos están mediados por la subunidad β₂.

Relacionados estructuralmente con los receptores de GABA_A hay otros canales de iones unidos a ligandos, incluidos los receptores de glicina y receptores nicotínicos ACh neuronales (véase figura 14-5). Los canales de Cl^— unidos a glicina (receptores de glicina) pueden jugar un papel en la inhibición mediadora por anestésicos de las respuestas a los estímulos nocivos. Los anestésicos inhalados mejoran la capacidad de la glicina para activar los receptores de glicina, que desempeña un papel importante en la neurotransmisión inhibitoria en la médula espinal y el tronco encefálico. El propofol, los neuroesteroides y los barbitúricos también potencian las corrientes activadas por glicina, mientras que el etomidato y la ketamina no lo hacen. Las concentraciones subanestésicas de los anestésicos inhalados inhiben algunas clases de receptores nicotínicos neuronales ACh, que parecen mediar en otros componentes de la anestesia como la analgesia o la amnesia.

La ketamina, el óxido nitroso, el ciclopropano y el xenón son los únicos anestésicos que no tienen efectos significativos sobre los receptores GABA_A o de glicina. Estos agentes inhiben un tipo diferente de canal iónico activado por ligando, el receptor de NMDA (véanse figura 14-12 y tabla 14-2). Los receptores NMDA son canales de cationes activados por glutamato que son algo selectivos por el Ca²⁺ y están involucrados en la modulación a largo plazo de las respuestas sinápticas (potenciación a largo plazo) y la neurotoxicidad mediada por glutamato.

Los anestésicos inhalados halogenados activan algunos miembros de una clase de canales de K⁺ conocidos como canales de dominio de dos poros; otros miembros de la familia del canal de dominio de dos poros se activan mediante xenón, N₂O y ciclopropano. Estos canales se encuentran en los sitios presinápticos y postsinápticos. Los canales postsinápticos pueden ser el sitio molecular a través del cual estos agentes hiperpolarizan las neuronas.

Mecanismos celulares de la anestesia

Los anestésicos generales producen dos efectos fisiológicos importantes a nivel celular:

1. Los anestésicos por inhalación pueden hiperpolarizar las neuronas. La hiperpolarización de las neuronas puede afectar la actividad del marcapasos y circuitos generadores de patrones.

2. Tanto los anestésicos inhalados como los intravenosos tienen efectos sustanciales en la transmisión sináptica y efectos mucho más pequeños sobre la generación o propagación del potencial de acción.

Los anestésicos inhalados inhiben las sinapsis excitatorias y activan la sinapsis inhibitoria en diversas preparaciones. Los anestésicos inhalados inhiben la liberación de neurotransmisores. Los anestésicos por inhalación también pueden actuar postsinápticamente, alterando la respuesta a la liberación del neurotransmisor. Estas acciones se cree que se deben a interacciones específicas de los agentes anestésicos con receptores neurotransmisores.

Los anestésicos intravenosos producen un rango más estrecho de efectos fisiológicos. Sus acciones predominantes están en la sinapsis, donde tienen efectos profundos y relativamente específicos en la respuesta postsináptica al neurotransmisor liberado. La mayoría de los agentes intravenosos actúan predominantemente mediante la mejoría de la neurotransmisión inhibitoria, mientras que la ketamina inhibe predominantemente la neurotransmisión excitatoria a nivel de la sinapsis glutamatérgica.

Sitios anatómicos de acción anestésica

En principio, los anestésicos generales podrían interrumpir la función del sistema nervioso en innumerables niveles, incluidas las neuronas sensitivas periféricas, la médula espinal, el tallo cerebral y la corteza cerebral. La mayoría de los anestésicos causan, con algunas excepciones, una reducción global en CMR y en CBF. Una característica constante de la anestesia general es una supresión del metabolismo en el tálamo (Alkire et al., 2008), que sirve como un transmisor importante por el cual la información sensorial de la periferia asciende a la corteza. La supresión de la actividad talámica puede servir como un interruptor entre los estados despierto y anestesiado (Franks, 2008). La anestesia general también suprime la actividad en regiones específicas de la corteza, incluida la corteza mesial parietal, la corteza cingulada posterior, precúneo y la corteza parietal inferior.

Las similitudes entre el sueño natural y el estado anestesiado sugieren que los anestésicos también pueden modular la ruta endógena de regulación del sueño, que incluyen VLPO y núcleos tuberomamilares. El VLPO proyecta fibras GABAérgicas inhibidoras hacia los núcleos ascendentes del despertar, que a su vez se proyectan hacia la corteza, el cerebro anterior y las áreas subcorticales; liberan histamina, 5HT, orexina, NE y ACh; y median en la vigilia. Los agentes intravenosos e inhalados con receptores GABA pueden aumentar los efectos inhibidores de VLPO, suprimiendo así la conciencia.

La dexmedetomidina, un agonista adrenérgico α₂, también aumenta la inhibición mediada por VLPO al inhibir el efecto de las neuronas del locus coeruleus en VLPO. Por último, tanto los anestésicos intravenosos e inhalados deprimen la neurotransmisión del hipocampo, un sitio probable para sus efectos amnésicos.

Los anestésicos parenterales son los fármacos más utilizados para la inducción de la anestesia de los adultos. Su lipofilia, junto con la perfusión relativamente alta del cerebro y la médula espinal, da como resultado un inicio rápido y una corta duración después de una única dosis en bolo. Estos fármacos finalmente se acumulan en el tejido graso. Cada uno de estos anestésicos tiene sus propias propiedades únicas y efectos secundarios (tablas 21-1 y 21-2). El propofol es ventajoso para procedimientos en los que es deseable un retorno rápido a un estado mental preoperatorio. El etomidato generalmente se reserva para pacientes con riesgo de hipotensión o isquemia miocárdica. La ketamina es más adecuada para pacientes con asma o niños siguiendo procedimientos cortos y dolorosos. El tiopental tiene un largo historial de seguridad; sin embargo, su uso clínico es actualmente limitado por su disponibilidad.

Principios farmacocinéticos

Los anestésicos por vía parenteral son compuestos pequeños, hidrófobos, aromáticos o heterocíclicos sustituidos (figura 21-1). La hidrofobicidad es el factor clave que rige su farmacocinética. Después de una sola inyección intravenosa directa, estos fármacos se dividen preferentemente en los tejidos altamente irrigados y lipofílicos del cerebro y la médula espinal, donde producen anestesia dentro de un único tiempo de circulación. Posteriormente, los niveles en sangre disminuyen rápidamente, lo que ocasiona la redistribución del fármaco del CNS hacia la sangre. Luego, el anestésico se difunde en los tejidos menos irrigados, como los músculos y las vísceras, y a un ritmo más lento en el tejido adiposo que es menos irrigado pero muy hidrófobo. La terminación de la anestesia después de suministrar un bolo de anestésicos parenterales se debe más bien a la redistribución fuera del CNS que a su metabolismo (véase figura 2-4).

Después de la redistribución los niveles sanguíneos anestésicos disminuyen de acuerdo a una interacción compleja entre la tasa metabólica y la cantidad y la lipofilia del medicamento almacenado en los compartimentos periféricos. Por tanto, las vidas medias de los anestésicos parenterales son "sensibles al contexto", y el grado en que la t_½ depende del contexto varía mucho de un fármaco a otro, como podría anticiparse por las diferencias en sus hidrofobicidades y aclaramientos metabólicos (véanse figuras 21-2 y tabla 21-1). Por ejemplo, después de una sola carga rápida de tiopental, los pacientes generalmente salen de la anestesia en 10 minutos; sin embargo, un paciente puede necesitar más de un día para despertar de una infusión prolongada de tiopental. La mayoría de la variabilidad individual en la sensibilidad a los anestésicos parenterales puede explicarse por factores farmacocinéticos. Por ejemplo, en pacientes con gasto cardiaco más bajo, la perfusión relativa del cerebro y la fracción de dosis anestésica administrada al cerebro son más altos; por tanto, los pacientes con choque séptico o con cardiomiopatía generalmente requieren dosis más bajas de anestésicos parenterales. Los ancianos también requieran dosis más pequeñas de anestésicos parenterales principalmente debido al volumen de distribución inicial menor.

Agentes parenterales específicos

Propofol, fospropofol

El propofol es el anestésico parenteral más comúnmente utilizado en Estados Unidos. El fospropofol es un profármaco que se convierte en propofol in vivo. Las propiedades farmacológicas clínicas del propofol se resumen en la tabla 21-1.

El ingrediente activo en propofol, 2,6-diisopropifenol, es un aceite en temperatura ambiente e insoluble en soluciones acuosas. El propofol es formulado para administración intravenosa como una emulsión al 1% (10 mg/mL) en 10% de aceite de soya, 2.25% de glicerol y 1.2% de fosfátido purificado de huevo. En Estados Unidos, se agrega EDTA disódico (0.05 mg/mL) o metabisulfito sódico (0.25 mg/mL) para inhibir el crecimiento bacteriano. El propofol debe administrarse en las primeras 4 horas de su retiro del envase estéril; el medicamento no utilizado debe ser desechado. La formulación en forma de emulsión de lípidos de propofol está asociada con dolor significativo al inyectarse e hiperlipidemia.

Una nueva formulación acuosa de propofol, fospropofol, que no está asociado con estos efectos adversos, está disponible para su uso en sedación en pacientes sometidos a procedimientos de diagnóstico (Fechner et al., 2008). El fospropofol, que a su vez es inactivo, es un profármaco de éster de fosfato de propofol que es hidrolizado por las fosfatasas alcalinas endoteliales para producir propofol, fosfato y formaldehído. El formaldehído se convierte rápidamente en ácido fórmico, que luego es metabolizado por tetrahidrofolato deshidrogenasa hasta formar CO₂ y agua.

Uso clínico y ADME

La dosis de inducción de propofol en un adulto sano es de 2-2.5 mg/kg. Las dosis deben reducirse en los ancianos y en la presencia de otros sedantes y aumentarse en los niños pequeños. Debido a que su eliminación razonablemente corta de su t_1/2, el propofol a menudo se usa para mantenimiento de la anestesia y la inducción. Para procedimientos cortos, son eficaces dosis pequeñas (10-50% de la dosis de inducción) cada 5 minutos o según sea necesario. Una infusión de propofol produce un nivel de fármaco más estable (100-300 μg/kg/min) y es más adecuado para el mantenimiento a largo plazo de la anestesia. Las dosis sedantes de propofol son 20-50% de las requeridas para la anestesia general.

El propofol tiene una t_1/2 sensible al contexto de aproximadamente 10 minutos con una solución que dura 3 horas y aproximadamente 30 minutos para infusiones que duran hasta 8 horas (véase figura 21-2). La duración de acción más breve del propofol después del goteo puede explicarse por su eliminación muy alta, junto con la lenta difusión de la droga periférica al compartimento central. El propofol se metaboliza en el hígado por conjugación a sulfato y glucurónido a metabolitos menos activos que son excretados renalmente. El propofol tiene un alto contenido de proteínas y su farmacocinética, como la de los barbitúricos, puede verse afectada por las condiciones que alteran los niveles de proteína sérica. La eliminación de propofol se reduce en los ancianos. En recién nacidos, la eliminación de propofol también es reducida. Por el contrario, en niños pequeños, una eliminación más rápida en combinación con un volumen central mayor puede necesitar dosis mayores de propofol para la inducción y mantenimiento de la anestesia.

El fospropofol produce sedación dependiente de la dosis y se puede administrar en individuos sanos de 2-8 mg/kg por vía intravenosa (administrado como un bolo o por una infusión corta durante 5-10 min). La dosis óptima para la sedación es de aproximadamente 6.5 mg/kg. Esto resulta en una pérdida de la conciencia en unos 10 min. La duración del efecto sedante es aproximadamente 45 minutos.

Efectos secundarios

Sistema nervioso

La sedación y las acciones hipnóticas del propofol son mediadas por su acción sobre los receptores GABA_A; el agonismo en estos receptores da como resultado un aumento de conducción de cloruro e hiperpolarización de las neuronas. El propofol aplana el EEG y, en dosis suficientes, puede producir patrones de paroxismo —supresión en el trazo del EEG. El propofol disminuye el CMRo₂, CBF, y las presiones intracraneales e intraoculares en la misma medida que el tiopental. El propofol puede usarse en pacientes con riesgo de isquemia cerebral; sin embargo, no se han realizado estudios en seres humanos para determinar su eficacia como un neuroprotector.

Sistema cardiovascular

El propofol, según la dosis que se administre, produce una disminución de la presión arterial significativamente mayor a lo que se logra al administrar el tiopental. La caída en la presión sanguínea se puede explicar tanto por la vasodilatación como por la leve depresión de la contractilidad miocárdica. El propofol aparece para atenuar el reflejo del barorreceptor y reducir la actividad del nervio simpático. El propofol se debe usar con precaución en pacientes con riesgo o con intolerancia a la disminución de la presión sanguínea.

Sistema respiratorio

El propofol produce un grado levemente mayor de depresión respiratoria que el tiopental. Los pacientes que reciben propofol deben ser monitorizados para asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. El propofol parece ser menos propenso que los barbitúricos a provocar broncoespasmo y puede ser el agente de inducción de elección en pacientes con asma. Las propiedades broncodilatadoras del propofol pueden atenuarse mediante el conservante metabisulfito en algunas formulaciones de propofol.

Otros efectos secundarios

El propofol tiene una acción antiemética significativa. El propofol provoca dolor en la inyección que se puede reducir con lidocaína y el uso de las venas más grandes del brazo y las antecubitales. Una complicación rara, pero potencialmente fatal, PRIS, se ha informado principalmente en dosis más altas y prolongadas de infusiones de propofol en pacientes jóvenes o con lesiones craneales (Kam y Cardone, 2007). El PRIS se caracteriza por acidosis metabólica, hiperlipidemia, rabdomiólisis y agrandamiento del hígado.

Etomidato

El etomidato es un imidazol sustituido que se suministra como el isómero d activo. El etomidato es poco soluble en agua y está formulado en solución de 2 mg/mL en 35% de propilenglicol. A diferencia del tiopental, el etomidato no induce la precipitación de bloqueadores neuromusculares u otros medicamentos administrados con frecuencia durante la inducción anestésica.

Uso clínico y ADME

El etomidato se usa principalmente para inducción anestésica de pacientes en riesgo de hipotensión. La dosis de inducción de etomidato (véase tabla 21-1) se acompaña de una alta incidencia de dolor al inyectarse y de movimientos mioclónicos. La lidocaína reduce efectivamente el dolor de la inyección, mientras que los movimientos mioclónicos se pueden reducir mediante la premedicación con benzodiacepinas u opiáceos. El etomidato es farmacocinéticamente adecuado por infusión no aprobada para mantenimiento anestésico (10 μg/kg/min) o sedación (5 μg/kg/min); sin embargo, no se recomiendan las infusiones a largo plazo debido a los efectos secundarios.

Una dosis de inducción de etomidato tiene un inicio rápido; la redistribución limita la duración de la acción. El metabolismo ocurre en el hígado, principalmente a compuestos inactivos. La eliminación es renal (78%) y biliar (22%). Comparado con el tiopental, la duración de la acción de etomidato aumenta menos con dosis repetidas (véase figura 21-2).

Efectos secundarios

Sistema nervioso

El etomidato produce hipnosis y no tiene efectos analgésicos. Los efectos del etomidato en CBF, el metabolismo y las presiones intracraneal e intraoculares son similares a las del tiopental (sin reducir la presión arterial media). El etomidato acelera la actividad EEG en los focos epileptógenos y se ha asociado con convulsiones.

Sistema cardiovascular

La estabilidad cardiovascular después de la inducción es una gran ventaja del etomidato sobre el propofol o los barbitúricos. Las dosis de inducción del etomidato generalmente producen un pequeño aumento en la frecuencia cardiaca y poco o ninguna reducción en la presión arterial o el gasto cardiaco. El etomidato tiene poco efecto sobre la perfusión coronaria mientras reduce el consumo miocárdico de O₂.

Efectos respiratorios y otros efectos secundarios

El grado de depresión respiratoria debido al etomidato parece ser menor que el debido al tiopental. Al igual que el metohexital, el etomidato puede inducir a veces hipo; pero no estimula significativamente la liberación de histamina. El etomidato ha sido asociado con náuseas y vómitos. El fármaco también inhibe la acción de las enzimas biosintéticas de las suprarrenales requeridas para la producción de cortisol y algunos otros esteroides. Aunque el perfil hemodinámico del etomidato puede ser ventajoso, los efectos negativos potenciales sobre la síntesis de esteroides elevan la preocupación acerca de su uso en trauma y pacientes críticamente enfermos (Van den Heuvel et al., 2013) y obviamente el uso del etomidato para infusión a largo plazo. Un análogo de muy corta acción y rápidamente metabolizado, es el metoxicarbonil-etomidato, que conserva las propiedades farmacológicas favorables del etomidato pero no produce supresión adrenocortical después de la administración intravenosa en bolo (Cotton y Claing, 2009).

Ketamina

La ketamina es una arilciclohexilamina, congénere de la fenciclidina. La ketamina se suministra como una mezcla de isómeros R+ y S− aunque los isómeros S son más potentes y tienen menos efectos secundarios. Aunque más lipófilico que el tiopental, la ketamina es soluble en agua.

Uso clínico y ADME. La ketamina es útil para anestesiar a los pacientes en riesgo de hipotensión y broncoespasmo y para ciertos procedimientos pediátricos. Sin embargo, los efectos secundarios significativos limitan su uso rutinario. La ketamina rápidamente produce un estado hipnótico bastante distinto al de otros anestésicos. Los pacientes tienen una analgesia intensa, falta de respuesta a órdenes y tienen amnesia, pero pueden tener los ojos abiertos, mover las extremidades involuntariamente y respirar espontáneamente. Este estado cataléptico se ha denominado anestesia disociativa. Se ha demostrado que la administración de ketamina reduce el desarrollo de tolerancia al uso de opiáceos por tiempo prolongado. La ketamina generalmente se administra por vía intravenosa pero también es eficaz por vía intramuscular, oral y rectal. La ketamina no provoca dolor al momento de la inyección o un comportamiento excitador verdadero como se describe para el metohexital, pero los movimientos involuntarios producidos por la ketamina pueden confundirse con la excitación anestésica. Bajas dosis de ketamina tienen un uso potencial en la depresión (Rasmussen et al., 2013).

El comienzo y la duración de una dosis de inducción de ketamina están determinados por los mismos mecanismos de distribución y redistribución operantes para todos los otros anestésicos parenterales. La ketamina se metaboliza a norketamina por los CYP hepáticos (principalmente por 3A4, menos por 2B6 y 2D9). La norketamina, con ∼20% de la actividad de la ketamina, se hidroxila y se excreta en la orina y la bilis. El gran volumen de distribución de ketamina y su rápida eliminación lo hacen adecuado para la infusión continua (véanse tabla 21-1 y figura 21-2).

Efectos secundarios

Sistema nervioso

La ketamina tiene actividad simpaticomimética indirecta y produce distintos efectos conductuales. El estado cataléptico inducido por la ketamina se acompaña de nistagmo con dilatación pupilar, salivación, lagrimeo y movimientos espontáneos de las extremidades con un incremento del tono muscular. Los pacientes son amnésicos e insensibles a los estímulos dolorosos. La ketamina produce una analgesia profunda, una clara ventaja sobre otros anestésicos parenterales. A diferencia de otros anestésicos parenterales, la ketamina aumenta el flujo sanguíneo cerebral (CBF) y la presión intracraneal (ICP) con una alteración mínima del metabolismo cerebral. Los efectos de la ketamina en CBF pueden ser atenuados fácilmente por la administración simultánea de agentes hipnóticos sedantes.

El delirio al despertar, caracterizado por alucinaciones, sueños vívidos y delirios, es una complicación frecuente de la ketamina que puede ocasionar un gran malestar en los pacientes y puede complicar el tratamiento posoperatorio. Las benzodiacepinas reducen la incidencia del delirio al despertar de la anestesia.

Sistema cardiovascular

A diferencia de otros anestésicos, la dosis de inducción de ketamina aumenta la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco. Los efectos cardiovasculares son indirectos y probablemente estén mediados por inhibición de la recaptación de catecolaminas tanto central como periférica. La ketamina tiene actividad inotrópica y vasodilatadora negativa directa, pero estos efectos son generalmente contrarrestados por la acción simpaticomimética indirecta. Por tanto, la ketamina es un fármaco útil, junto con el etomidato, para pacientes en riesgo de hipotensión durante la anestesia. Aunque no es arritmogénica, la ketamina aumenta el consumo de O₂ del miocardio y no es un fármaco ideal para los pacientes con riesgo de isquemia miocárdica.

Sistema respiratorio

Los efectos de la ketamina en el aparato respiratorio son quizás la mejor indicación para su uso. Las dosis de inducción de ketamina produce una disminución leve y transitoria en la ventilación por minuto, pero la depresión respiratoria es menos intensa que con otros anestésicos parenterales. La ketamina es un potente broncodilatador y es particularmente adecuado para anestesiar a pacientes con alto riesgo de broncoespasmo.

Barbitúricos

Los barbitúricos son derivados del ácido barbitúrico con un oxígeno o un azufre en la posición 2 (véanse figura 21-1 y capítulos 17 y 19). Los tres barbitúricos más comúnmente utilizados en anestesia clínica son el tiopental sódico (no comercializado actualmente en Estados Unidos), tiamilal (actualmente con licencia en Estados Unidos sólo para uso veterinario) y metohexital. El tiopental sódico fue usado con más frecuencia para inducir anestesia.

Los barbitúricos se comercializan como mezclas racémicas a pesar de la enantioselectividad en su potencia anestésica. Los barbitúricos están formulados como sales sódicas con 6% de carbonato de sodio y reconstituidos en agua o solución salina isotónica para producir soluciones alcalinas, 10 < pH <11. La mezcla de barbitúricos con medicamentos en soluciones ácidas durante la inducción anestésica puede ocasionar la precipitación de los barbitúricos como ácido libre; por tanto, en la práctica estándar es recomendable retrasar la administración de otros medicamentos hasta que el barbitúrico se haya eliminado en el catéter intravenoso.

Las propiedades farmacológicas y otros usos terapéuticos de los barbitúricos se presentan en el capítulo 19. En la tabla 19-3 se enumeran los barbitúricos comunes con sus propiedades farmacológicas clínicas.

Uso clínico y ADME

La dosis intravenosa recomendada para barbitúricos parenterales en los adultos jóvenes saludables está disponible en la tabla 21-1. La disponibilidad del tiopental es actualmente limitada por la falta de una licencia de la FDA del producto y la prohibición de su importación debido a su controversia sobre su administración en la pena de muerte por inyección letal.

El mecanismo principal que limita la duración de la anestesia después de dosis únicas es la redistribución de estos fármacos hidrofóbicos desde el cerebro a otros tejidos. Sin embargo, después de múltiples dosis o infusiones, la duración de la acción de los barbitúricos varía considerablemente de acuerdo con su depuración. Véase tabla 21-1 para parámetros farmacocinéticos.

El metohexital difiere de los otros dos barbitúricos intravenosos en su eliminación mucho más rápida; por tanto, se acumula menos durante infusiones prolongadas. Debido a su lenta eliminación y grandes volúmenes de distribución, las infusiones prolongadas o dosis muy grandes de tiopental y tiamilal pueden producir inconsciencia que dura varios días. Los tres barbitúricos son principalmente eliminados por el metabolismo hepático y la subsiguiente excreción renal de metabolitos inactivos; una pequeña fracción de tiopental sufre desulfuración para generar el pentobarbital, un hipnótico de acción más prolongada. La enfermedad hepática u otras afecciones que reducen la concentración sérica de proteína aumentan la concentración libre inicial y el efecto hipnótico de una dosis de inducción.

Efectos secundarios

Sistema nervioso

Los barbitúricos aplanan el EEG y pueden producir patrones EEG de paroxismo supresión. Reducen el CMR, medido por CMRo₂, en una manera dependiente de la dosis. Como resultado de la disminución en el CMRo₂, el CBF y la ICP se reducen de manera similar. Presumiblemente, su actividad depresora del CNS contribuye a sus efectos anticonvulsivos (véase capítulo 17). El metohexital puede aumentar la actividad ictal y se han descrito en pacientes que han recibido dosis suficientes para producir supresión de paroxismo en el EEG, propiedades que hacen que el metohexital sea una buena opción para la anestesia en pacientes sometidos a terapia electroconvulsiva.

Sistema cardiovascular

Los barbitúricos anestésicos producen disminuciones de la presión arterial dependientes de la dosis. El efecto se debe principalmente a la vasodilatación, particularmente la venodilatación, y en la disminución del grado de contractilidad cardiaca. Típicamente, la frecuencia cardiaca aumenta como respuesta compensatoria a una presión arterial más baja, mientras que los barbitúricos también rompen el reflejo barorreceptor. El tiopental mantiene la proporción de suministro de O₂ del miocardio a demanda en pacientes con enfermedad arterial coronaria dentro de un rango de presión arterial normal. La hipotensión puede ser grave en pacientes con deterioro de la capacidad para compensar la venodilatación, tales como aquellos con hipovolemia, miocardiopatía, enfermedad valvular cardiaca, enfermedad de la arteria coronaria, taponamiento cardiaco, o betabloqueadores adrenérgicos. No se ha demostrado que ninguno de los barbitúricos sea arritmogénico.

Sistema respiratorio

Los barbitúricos son depresores respiratorios. Las dosis de inducción del tiopental disminuyen la ventilación por minuto y el volumen de ventilación pulmonar, con una disminución más pequeña e inconsistente en la frecuencia respiratoria. Las respuestas reflejas a la hipercapnia y a la hipoxia se ven disminuidas por los barbitúricos anestésicos; a dosis más altas o en presencia de otros depresores respiratorios como los opiáceos, puede producirse apnea. En comparación con el propofol, los barbitúricos producen una mayor incidencia de sibilancias en los asmáticos, que se atribuyen a la liberación de histamina de los mastocitos durante la inducción de la anestesia.

Otros efectos secundarios

La administración a corto plazo de barbitúricos no tiene un efecto clínicamente significativo en los sistemas hepático, renal o endocrino. Las verdaderas alergias a los barbitúricos son raras; sin embargo, ocasionalmente se observa liberación directa de histamina inducida por fármacos. Como los barbitúricos pueden inducir ataques fatales de porfiria, están contraindicados en pacientes con porfiria aguda intermitente. El metohexital puede producir dolor durante la inyección en mayor grado que el tiopental. La inyección intraarterial inadvertida de tiobarbituratos puede inducir una reacción inflamatoria y potencialmente necrótica grave que puede amenazar la supervivencia de las extremidades. El metohexital, y en menor grado otros barbitúricos, pueden producir síntomas excitadores en la inducción, tales como tos, hipo, temblores musculares, espasmos, e hipertonías.

Una amplia variedad de gases y líquidos volátiles puede producir anestesia. Las estructuras de los anestésicos inhalados usados actualmente se muestran en la figura 21-3. Los anestésicos inhalados tienen índices terapéuticos (LD₅₀/DE₅₀) que varían de 2 a 4, lo que los convierte en uno de los medicamentos más peligrosos en el uso clínico. La toxicidad de estos medicamentos está en gran parte en función de sus efectos secundarios, y cada uno de los anestésicos inhalados tiene un perfil único de efectos secundarios. Por tanto, la selección de un anestésico inhalado a menudo se basa en el equilibrio de la fisiopatología del paciente con el perfil de efecto secundario del fármaco.

En la tabla 21-3 se enumeran ampliamente las propiedades físicas y muy variables de los agentes inhalados de uso clínico. Idealmente, un agente inhalatorio produciría una rápida inducción de la anestesia y una rápida recuperación posterior a su interrupción.

Principios farmacocinéticos

Los agentes para inhalar se comportan como gases más que como líquidos y por tanto requieren diferentes conceptos farmacocinéticos para ser utilizados en el análisis de su absorción y distribución. Los anestésicos por inhalación se distribuyen entre los tejidos (o entre la sangre y gas) de modo que se alcanza el equilibrio cuando el gas anestésico es igual en los dos tejidos. Cuando una persona ha inspirado un anestésico por inhalación durante mucho tiempo, todos los tejidos se equilibran con el anestésico, la presión parcial del anestésico en todos los tejidos se igualará a la presión del gas inspirado. Si bien la presión parcial del anestésico puede ser igual en todos los tejidos, la concentración de anestésico en cada tejido será diferente. De hecho, los coeficientes de partición anestésica se definen como la relación de la concentración anestésica en dos tejidos cuando las presiones parciales de los anestésicos son iguales en los dos tejidos. Sangre/gas, cerebro/sangre y grasa/sangre, los coeficientes de partición para los diversos agentes inhalados se enumeran en la tabla 21-3. Estos coeficientes de partición demuestran que los anestésicos inhalados son más solubles en algunos tejidos (p. ej., grasa) que en otros (p. ej., sangre). En la práctica clínica, el equilibrio se logra cuando la presión parcial en el gas inspirado es igual a la presión parcial del volumen de ventilación pulmonar del gas (alveolar). Para los agentes inhalados que no son muy solubles en sangre o cualquier otro tejido, el equilibrio se logra rápidamente, como se ilustra para el óxido nitroso en la figura 21-4. Si un agente es más soluble en un tejido como la grasa, el equilibrio puede tomar muchas horas para alcanzarse. Esto ocurre porque la grasa representa un gran depósito anestésico que se llenará lentamente debido al modesto flujo de sangre a la grasa. La anestesia se produce cuando la presión parcial anestésica en el cerebro es igual o mayor que MAC. Debido a que el cerebro está bien perfundido, la presión parcial anestésica en el cerebro se vuelve igual a la presión parcial en el gas alveolar (y en sangre) en el transcurso de varios minutos. Por tanto, la anestesia se logra después que se alcanza la presión parcial alveolar MAC.

La eliminación de los anestésicos inhalados es en gran medida un proceso inverso a la absorción. Para los agentes inhalados con alta solubilidad en sangre y tejido, la recuperación estará en función de la duración de la administración anestésica. Esto ocurre debido a las cantidades acumuladas del anestésico en el reservorio como la grasa que impedirán que la presión parcial en la sangre (y por tanto alveolar) se reduzca rápidamente. Los pacientes estarán excitados cuando se alcance la presión parcial alveolar MAC_despierto, a una presión parcial algo menor que MAC (véase tabla 21-3).

Agentes inhalados específicos

Isoflurano

El isoflurano es un líquido volátil a temperatura ambiente y no es inflamable ni explosivo en mezcla de aire o de O₂. El isoflurano es un producto comúnmente utilizado como anestésico inhalado en todo el mundo.

Uso clínico y ADME

El isoflurano se usa generalmente para el mantenimiento de la anestesia después de la inducción con otros agentes debido a su fuerte olor. La inducción de la anestesia se puede lograr en menos de 10 minutos con una concentración de isoflurano del 1.5-3%; en O₂ inhalado esta concentración se reduce de 1-2% (∼1-2 MAC) para el mantenimiento de la anestesia. El uso de agentes adjuntos como opiáceos u óxido nitroso reducen la concentración de isoflurano requerida para anestesia quirúrgica.

El isoflurano tiene un coeficiente de partición sangre/gas sustancialmente más bajo que el del enflurano. Por tanto, la inducción con isoflurano y la recuperación de isoflurano son relativamente más rápidas. Más del 99% del isoflurano inhalado es eliminado sin cambios por los pulmones. El isoflurano no parece ser mutágeno, teratógeno o carcinógeno.

Efectos secundarios

Sistema cardiovascular

El isoflurano produce una disminución de la presión arterial dependiente de la concentración; el gasto cardiaco se conserva bien, y la hipotensión es el resultado de la disminución de la resistencia vascular sistémica. El isoflurano produce vasodilatación en la mayoría de los lechos vasculares, con efectos pronunciados en la piel y músculo, y es un potente vasodilatador coronario, que origina de manera simultánea un aumento del flujo sanguíneo coronario y una disminución del consumo de O₂ del miocardio. El isoflurano atenúa significativamente la función barorreceptora. Los pacientes anestesiados con isoflurano generalmente tienen frecuencia cardiaca ligeramente elevada como una respuesta compensatoria a la presión arterial reducida; sin embargo, los cambios rápidos en la concentración del isoflurano pueden producir tanto taquicardia transitoria como hipertensión debido a la estimulación simpática inducida por isoflurano.

Sistema respiratorio

El isoflurano produce una depresión de la ventilación dependiente de la concentración. Este medicamento es particularmente efectivo para deprimir la respuesta ventilatoria a la hipercapnia y a la hipoxia. Aunque el isoflurano es un broncodilatador, también es un irritante de la vía aérea y puede estimular reflejos durante la inducción de la anestesia, produciendo tos y laringoespasmo.

Sistema nervioso

El isoflurano dilata la vasculatura cerebral, produciendo un aumento del CBF (Drummond et al., 1983). Existe un riesgo modesto de aumento de la ICP en pacientes con hipertensión intracraneal preexistente. El isoflurano reduce la CMRo₂ de una manera dependiente de la dosis.

Músculos

El isoflurano produce cierta relajación del músculo estriado por sus efectos centrales. También mejora los efectos de relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes. Al igual que otros anestésicos inhalados halogenados, el isoflurano relaja el músculo liso uterino y no se recomienda para analgesia o anestesia para el trabajo de parto y parto vaginal.

Riñón

El isoflurano reduce el flujo sanguíneo renal y la GFR, lo que resulta en un pequeño volumen de orina concentrada.

Hígado y tracto gastrointestinal

Los flujos sanguíneos esplácnicos y hepáticos se reducen con dosis crecientes de isoflurano a medida que disminuye la presión arterial sistémica. No hay informes de incidencias de toxicidad hepática.

Sevoflurano

El sevoflurano es un líquido transparente, incoloro y volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en botella cerrada. No es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u O₂. Sin embargo, el sevoflurano puede sufrir una reacción exotérmica con un absorbente seco de CO₂ y producir quemaduras de las vías respiratorias o encendido espontáneo, explosión e incendio. El sevoflurano no debe ser usado con una máquina de anestesia en la cual el absorbente de CO₂ ha sido secado por el flujo prolongado de gases a través del absorbente. La reacción del sevoflurano con absorbente de CO₂ desecado también puede producir CO, lo que puede dar como resultado graves lesiones en el paciente.

Uso clínico y ADME

El sevoflurano es ampliamente utilizado para anestesia en pacientes ambulatorios debido a su rápida recuperación y porque no es irritante a la vía aérea. La inducción de la anestesia se logra rápidamente usando sevoflurano inhalado en concentraciones del 2-4%. El sevoflurano tiene propiedades que lo convierten en un agente de inducción ideal: olor agradable, inicio rápido y falta de irritación a la vía aérea. Por tanto, ha reemplazado al halotano (no disponible en Estados Unidos) como el agente preferido para la inducción anestésica en pacientes adultos y pediátricos.

La baja solubilidad del sevoflurano en sangre y otros tejidos proporciona una rápida inducción de anestesia y cambios rápidos en la profundidad de la misma que siguen a los cambios en la concentración entregada. Aproximadamente 5% del sevoflurano absorbido es metabolizado por el CYP2E1 hepático, siendo el producto predominante el hexafluoroisopropanol. El metabolismo hepático del sevoflurano también produce fluoruro inorgánico. La interacción de sevoflurano con sosa cáustica produce productos de descomposición que pueden ser tóxicos, tales como compuesto A, un éter de fluorometilo depentafluoroisopropenilo (véase la discusión sobre el riñón debajo de efectos secundarios).

Efectos secundarios

Sistema cardiovascular

El sevoflurano produce disminución de la presión arterial dependiente de la concentración (debido a vasodilatación sistémica) y del gasto cardiaco. El sevoflurano no produce taquicardia y, por tanto, puede ser un mejor agente en pacientes propensos a la isquemia miocárdica.

Sistema respiratorio

El sevoflurano produce una reducción en el volumen de ventilación pulmonar dependiente de la concentración e incrementa la frecuencia respiratoria en pacientes con respiración espontánea. La frecuencia respiratoria aumentada no es suficiente para compensar la reducción del volumen de ventilación pulmonar, con el efecto neto de una reducción en la ventilación por minuto y un incremento en la PaCo₂. El sevoflurano no es irritante de las vías respiratorias y es un potente broncodilatador. Como resultado, el sevoflurano es el broncodilatador clínico más eficaz de los anestésicos inhalados.

Sistema nervioso

El sevoflurano produce efectos en la resistencia vascular cerebral, el CMRO₂ y el CBF son similares a los producidos por el isoflurano y el desflurano. El sevoflurano puede aumentar la ICP en pacientes con baja distensibilidad intracraneal, se conserva la respuesta a la hipocapnia durante la anestesia con sevoflurano, y los aumentos en la ICP se pueden prevenir por medio de la hiperventilación. En niños, el sevoflurano está asociado con el delirio al despertar de la anestesia. Este delirio es de corta duración y sin ningún reporte de secuelas adversas a largo plazo.

Músculos

El sevoflurano produce relajación del músculo estriado y mejora los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes y no despolarizantes.

Riñón

Ha surgido controversia acerca de la posible nefrotoxicidad del compuesto A, que se produce por interacción de sevoflurano con sosa cáustica absorbente del CO₂. Se ha informado evidencia bioquímica de lesión renal transitoria en voluntarios humanos (Eger et al., 1997). Amplios estudios clínicos no han mostrado ninguna evidencia de aumento de la creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre, o cualquier otra evidencia de insuficiencia renal después de la administración de sevoflurano. La FDA recomienda que el sevoflurano se administre con flujo de gas fresco de 1-2 L/min, con exposiciones de sevoflurano que no excedan 2 MAC/hora para minimizar la exposición al compuesto A.

Hígado y tracto gastrointestinal

No se conoce que el sevoflurano cause hepatotoxicidad o alteraciones de la función hepática.

Desflurano

El desflurano es un líquido altamente volátil a temperatura ambiente (presión de vapor = 669 mm Hg) y se debe almacenar en botellas herméticamente cerradas. La administración de una concentración precisa de desflurano requiere el uso de un vaporizador especial calentado que brinda algo de vapor puro y luego que se diluye apropiadamente con otros gases (O₂, aire, o N₂O). El desflurano no es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u O₂.

Uso clínico y ADME

El desflurano es para la cirugía ambulatoria debido a su rápido inicio de la acción y rápido tiempo de recuperación. El medicamento irrita el árbol traqueobronquial y puede provocar tos, salivación, y espasmo bronquial. La anestesia por tanto normalmente se induce con un agente intravenoso, y el desflurano se administra posteriormente para el mantenimiento de la anestesia. El mantenimiento de la anestesia generalmente requiere concentraciones inhalada de 6-8% (∼1 MAC). Se requieren concentraciones más bajas de desflurano si se administra junto con el óxido nitroso u opiáceos.

El desflurano tiene un bajo coeficiente de partición sangre/gas (0.42) y también no es muy soluble en la grasa o en otros tejidos periféricos. Así, las concentraciones alveolares y sanguíneas elevan el nivel de concentración inspirada, proporcionando una rápida inducción de la anestesia y rápido cambio en la profundidad de la anestesia siguiendo a los cambios en la concentración inspirada. La recuperación de la anestesia con desflurano también es rápida. El desflurano se metaboliza mínimamente; más del 99% del desflurano absorbido es eliminado sin cambios a través de los pulmones.

Efectos secundarios

Sistema cardiovascular

El desflurano produce hipotensión principalmente por disminución de la resistencia vascular sistémica. El gasto cardiaco está bien conservado, así como el flujo de sangre a los lechos orgánicos mayores (esplácnico, renal, cerebral y coronario) (Eger, 1994). La taquicardia transitoria a menudo se observa con aumentos abruptos en la concentración administrada de desflurano, como resultado de la estimulación inducida por el desflurano en el sistema nervioso simpático. Los efectos hipotensores del desflurano no desaparecen con el incremento de la duración de su administración.

Sistema respiratorio

El desflurano causa un aumento de la frecuencia respiratoria dependiente de la concentración y una disminución del volumen de ventilación pulmonar. A bajas concentraciones (<1 MAC), el efecto neto es preservar la ventilación por minuto. En concentraciones de desflurano mayores a 1 MAC la ventilación por minuto se encuentra muy deprimida, dando como resultado un aumento de la presión arterial de CO₂ (Paco₂). El desflurano es un broncodilatador. Sin embargo, es un fuerte irritante de la vía aérea y puede causar tos, retención de aliento, laringoespasmo y secreciones respiratorias excesivas. Debido a sus propiedades irritantes, el desflurano no se usa como el principal anestésico para inducción de anestesia.

Sistema nervioso

El desflurano disminuye la resistencia vascular cerebral y el CMRo₂. La supresión de paroxismos en el trazo del EEG se logra con ∼2 MAC; en este nivel el CMRo₂ se reduce en ∼50%. Bajo condiciones de normocapnia y normotensión, el desflurano produce un aumento en el flujo sanguíneo cerebral y puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con baja distensibilidad intracraneal. La reacción vasoconstrictora a la hipocapnia se conserva durante la anestesia con desflurano, y por tanto, los aumentos en la presión intracraneal se pueden prevenir mediante la hiperventilación.

Músculo, riñón, hígado y tracto gastrointestinal

El desflurano produce relajación muscular estriada, así como mejora los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes y no despolarizantes. De acuerdo con su degradación metabólica mínima, el desflurano no reporta nefrotoxicidad o hepatotoxicidad.

Desflurano y monóxido de carbono

Los anestésicos inhalados son administrados a través de un circuito que permite el flujo de gas unidireccional y la reinhalación de gases exhalados. Para evitar la reinhalación de CO₂ (que puede conducir a hipercapnia), los absorbentes de CO₂ se incorporan en el circuito de suministro de la anestesia. Con una desecación casi completa de los absorbentes de CO₂, se producen cantidades considerables de monóxido de carbono. Este efecto es mayor con desflurano y se puede prevenir mediante el uso de absorbentes de CO₂ fresco y bien hidratados.

Halotano

El halotano es un líquido volátil a temperatura ambiente y debe almacenarse en contenedor sellado. Debido a que el halotano es un compuesto sensible a la luz, es comercializado en botellas de color ámbar con timol agregado como conservante. Las mezclas de halotano con O₂ o aire no son inflamables ni explosivas.

Uso clínico y ADME

El halotano se ha utilizado para el mantenimiento de la anestesia. Las preocupaciones sobre la toxicidad hepática han limitado su uso en países desarrollados. El halotano puede producir una necrosis hepática fulminante (hepatitis de halotano) en ∼1 de cada 10 000 pacientes que reciben halotano y "se conoce como hepatitis del halotano" ("Resumen", 1966). Este síndrome (con un 50% de tasa de mortalidad) se caracteriza por fiebre, anorexia, náuseas y vómitos, desarrollándose varios días después de la anestesia, y puede ir acompañado de una erupción y eosinofilia periférica. La hepatitis del halotano puede ser el resultado de una respuesta inmune a las proteínas hepáticas que se vuelven trifluoroacetiladas como secuencia del metabolismo del halotano. El halotano tiene un costo bajo y todavía es ampliamente utilizado en países en desarrollo. Debido a su perfil de efectos secundarios y la disponibilidad de agentes más seguros con perfiles farmacocinéticos más favorables, el halotano no es largamente comercializado en Estados Unidos. Aquellos interesados en información adicional sobre el halotano deberían consultar ediciones recientes anteriores de este libro.

Enflurano

El enflurano es un líquido transparente e incoloro a temperatura ambiente y tiene un olor dulce. Al igual que otros anestésicos inhalados, es volátil y debe ser almacenado en una botella sellada. No es inflamable ni explosivo en mezclas de aire u oxígeno.

Uso clínico y ADME

El enflurano se usa para mantenimiento en lugar de la inducción de anestesia. La anestesia quirúrgica puede ser inducida con enflurano en menos de 10 minutos con una concentración inhalada de 2-4.5% en oxígeno y mantenido con concentraciones de 0.5-3%. Las concentraciones de enflurano requeridas para producir anestesia se reducen cuando se coadministra con óxido nitroso u opiáceos. Las preocupaciones sobre la capacidad del enflurano para disminuir el umbral de convulsiones y producir nefrotoxicidad han limitado su utilidad clínica en los países desarrollados (Mazze et al., 1977).

Debido a su coeficiente de partición de sangre/gas relativamente alto, la inducción de la anestesia y la recuperación del enflurano son relativamente lentas. El enflurano se metaboliza en pequeña medida, con un 2-8% de enflurano absorbido sometido a metabolismo oxidativo por CYP2E1 hepático. Los iones de fluoruro son un subproducto del metabolismo de enflurano, pero los niveles de fluoruro en plasma son bajos y no tóxicos. Los pacientes que toman isoniazida exhiben un metabolismo mejorado de enflurano con la consiguiente elevación del fluoruro sérico.

Efectos secundarios

El enflurano causa una disminución en la presión arterial, el resultado de la vasodilatación y la depresión de la contractilidad miocárdica, con efecto mínimo en la frecuencia cardiaca. El medicamento es un broncodilatador eficaz y produce un patrón de respiración rápida y superficial. Debido a sus acciones como un vasodilatador cerebral, el enflurano puede aumentar la ICP. Puede producir actividad convulsiva y no debe usarse en pacientes con trastornos convulsivos. El enflurano relaja el músculo estriado y uterino. Al igual que con otros gases anestésicos, el enflurano reduce el flujo sanguíneo renal, la GFR y la producción de orina.

Óxido nitroso

El óxido nitroso es un gas incoloro e inodoro a temperatura ambiente. El N₂O se vende en cilindros de acero y debe administrarse a través de medidores del caudal calibrados provistos en todas las máquinas de anestesia. El N₂O no es inflamable ni explosivo, pero soporta la combustión tan activamente como el oxígeno, cuando está presente en concentraciones adecuadas con anestésico o material inflamable.

Uso clínico y ADME

El N₂O es un agente anestésico débil que tiene efectos analgésicos significantes. La profundidad de la anestesia quirúrgica sólo se logra en condiciones hiperbáricas. Por el contrario, produce analgesia a concentraciones tan bajas como 20%. La propiedad anestésica del N₂O es una función de la activación de las neuronas opiodérgicas en la materia gris periacueductal y las neuronas adrenérgicas del locus coeruleus. El N₂O se usa con frecuencia en concentraciones de ∼50% para proporcionar analgesia y sedación leve en cirugía odontológica ambulatoria. El N₂O no puede usarse en concentraciones superiores al 80% debido a que esto limita la entrega adecuada de oxígeno. Debido a esta limitación, el N₂O se usa principalmente como complemento de otros anestésicos inhalados o intravenosos.

El óxido nitroso es muy insoluble en la sangre y otros tejidos. Esto resulta en un rápido equilibrio entre las concentraciones anestésicas entregadas y las alveolares, lo que proporciona una rápida inducción de la anestesia y una recuperación rápida después de la interrupción del suministro. La absorción rápida de N₂O del gas alveolar permite concentrar los anestésicos halogenados coadministrados; este efecto (el "segundo efecto de gas") acelera la inducción de la anestesia. Al suspender la administración de N₂O, el gas N₂O puede difundirse de la sangre a los alvéolos, diluyendo el O₂ en el pulmón. Esto puede producir un efecto llamado hipoxia difusional. Para evitar la hipoxia, se debe administrar O₂ al 100% en lugar de aire cuando se interrumpe el uso de N₂O. Casi todo (99.9%) el N₂O absorbido se elimina por los pulmones sin cambios.

Efectos secundarios

Sistema cardiovascular

Aunque el N₂O tiene un efecto inotrópico negativo sobre el músculo cardiaco in vitro, los efectos depresores sobre la función cardiaca generalmente no se observan en los pacientes debido a los efectos estimulantes del N₂O sobre el sistema nervioso simpático. Los efectos cardiovasculares del N₂O están influenciados por la administración concomitante de otros agentes anestésicos. Cuando el N₂O se coadministra con anestésicos inhalados halogenados aumenta la frecuencia cardiaca, la presión arterial sanguínea y el gasto cardiaco. Por el contrario, cuando el N₂O se coadministra con un opiáceo, generalmente disminuye la presión arterial y el gasto cardiaco. El N₂O también aumenta el tono venoso en las vasculaturas pulmonares y periféricas. Los efectos del N₂O en la resistencia vascular pulmonar pueden incrementarse en individuos con hipertensión pulmonar preexistente; por tanto, el medicamento no se usa en estos pacientes.

Sistema respiratorio

El N₂O causa aumentos modestos en la frecuencia respiratoria y disminuciones en el volumen de ventilación pulmonar en pacientes que respiran de manera espontánea. Incluso, concentraciones moderadas de N₂O deprimen notablemente la respuesta ventilatoria a la hipoxia. Por tanto, es prudente controlar la saturación arterial de O₂ directamente en pacientes que reciben o se recuperan del N₂O.

Sistema nervioso

El N₂O puede aumentar significativamente el CBF y la ICP. Esta capacidad vasodilatadora cerebral del N₂O se atenúa significativamente por la administración simultánea de agentes intravenosos como los opiáceos y el propofol. Por el contrario, la combinación de N₂O y agentes inhalados genera una mayor vasodilatación que la que produce la administración del agente inhalado a una profundidad anestésica equivalente.

Músculos

El N₂O no relaja el músculo estriado y no intensifica los efectos de los bloqueadores neuromusculares.

Riñón, hígado y tracto gastrointestinal

Se desconoce si el N₂O tiene efectos nefrotóxico o hepatotóxicos.

Otros efectos adversos

Un problema importante con el N₂O es que se intercambiará con N₂ en cualquier cavidad que contenga aire en el cuerpo. Por otra parte, debido a sus coeficientes de partición sangre/gas diferencial, el N₂O ingresará en la cavidad más rápido que el escape de N₂, aumentando así el volumen de opresión en esta cavidad. Ejemplos de colecciones de aire que pueden ser expandidas por N₂O incluye un neumotórax, un oído medio obstruido, un émbolo de aire, un asa del intestino ocluida, una burbuja de aire intraocular, una ampolla pulmonar, y aire intracraneal. El N₂O debe evitarse en estos entornos clínicos.

El óxido nitroso interactúa con el cobalto de la vitamina B₁₂, por tanto evita que la B₁₂ actúe como cofactor de la síntesis de metionina (Sandersy Maze, 2007). La disminución de la síntesis de metionina puede producir signos de deficiencia de B₁₂, incluida la anemia megaloblástica y la neuropatía, por tanto se recomienda estar atentos a pacientes que tengan deficiencia de B₁₂ o padezcan desnutrición o alcoholismo. El uso clínico de N₂O es controvertido debido a sus efectos metabólicos potenciales relacionados con el aumento de la homocisteína y los cambios en la síntesis de DNA y proteínas (Ko et al., 2014). Por esta razón, el N₂O no es utilizado como un analgésico crónico o un sedante en entornos de cuidados intensivos.

Xenón

El uso del xenón, elemento inerte gaseoso, no está aprobado en Estados Unidos y es poco probable que se haya propagado su uso, dado que es un gas raro que no puede ser fabricado sino que debe ser extraído del aire; por tanto, el xenón es caro y se dispone de cantidades limitadas. El xenón, a diferencia de otros agentes anestésicos, tiene efectos cardiorrespiratorios mínimos y otros efectos secundarios.

El xenón tiene efectos analgésicos y anestésicos en varios sistemas de receptores en el CNS. De estos, el antagonismo no competitivo del receptor NMDA y agonismo en el canal TREK (un miembro de la familia de los canales de K⁺ de dos poros) se cree que son los mecanismos centrales de la acción del xenón (Franks y Honore, 2004).

El xenón es extremadamente insoluble en la sangre y en otros tejidos, proporcionando una inducción rápida y recuperación luego de la anestesia. Es lo suficientemente potente para producir anestesia quirúrgica cuando se administra con 30% de oxígeno. Sin embargo, la suplementación con un agente intravenoso como el propofol parece ser requerido para la anestesia clínica. El xenón es bien tolerado en pacientes de edad avanzada. No se han informado efectos secundarios a largo plazo tras emplear al xenón como anestésico.

Un anestésico general se administra usualmente con anestésicos auxiliares para mejorar los componentes específicos de la anestesia, permitiendo dosis más bajas de anestésicos generales con menos efectos secundarios.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas (véanse capítulos 15 y 19) pueden producir un estado anestésico similar al que se logra con el empleo de los barbitúricos; son más comúnmente utilizadas para la sedación que para la anestesia general debido a la amnesia y la sedación prolongada que puede generarse con una dosis anestésica. Como auxiliares, las benzodiacepinas se usan para provocar ansiólisis, amnesia y sedación antes de la inducción de la anestesia o para la sedación durante los procedimientos que no requieran anestesia general. La benzodiacepina más frecuentemente utilizada en el periodo perioperatorio es el midazolam, seguida de lejos por el diazepam y el lorazepam.

El midazolam es soluble en agua y, por lo general, se administra por vía intravenosa, aunque también puede administrarse por vía oral, intramuscular o rectal; el midazolam por vía oral es particularmente útil para sedar a niños pequeños. El midazolam produce una irritación venosa mínima (a diferencia del diazepam y lorazepam, que están formulados en propilenglicol y son dolorosos al inyectarlos, incluso pueden producir tromboflebitis algunas veces). El midazolam tiene una ventaja farmacocinética con respecto al lorazepam: es más rápido en el inicio y su efecto se logra en menos tiempo. Las dosis sedantes de midazolam (0.01-0.05 mg/kg IV) alcanzan el efecto máximo en aproximadamente 2 min y proporcionan sedación durante alrededor de 30 min. Los pacientes de edad avanzada tienden a ser más sensibles y tienen una recuperación más lenta a las benzodiacepinas. El midazolam se metaboliza principalmente por el CYP3A4 hepático, y las interacciones medicamentosas con inductores, inhibidores, y los sustratos de ese CYP son predecibles. Ya sea por sedación prolongada para el mantenimiento de la anestesia general, el midazolam es más adecuado que otras benzodiacepinas para infusión, aunque la duración de acción del midazolam (t_1/2) tiene un aumento significativo con infusiones prolongadas (véase figura 21-2). Las benzodiacepinas reducen el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo, pero en dosis equianestésicas son menos potentes que los barbitúricos. Las benzodiacepinas disminuyen moderadamente la presión sanguínea y el impulso respiratorio, ocasionalmente producen apnea.

Agonistas adrenérgicos α₂

La dexmedetomidina es un agonista selectivo del receptor adrenérgico α₂ (Kami-bayashi y Maze, 2000) utilizado para sedación a corto plazo (<24 h) de adultos críticamente enfermos y para la sedación antes y durante procedimientos médicos quirúrgicos o de otro tipo de procedimiento médico en pacientes no intubados. La activación del receptor adrenérgico α_2A por la dexmedetomidina produce tanto sedación como analgesia.

La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg para administrar durante 10 minutos, seguido de una infusión a una velocidad de 0.2-0.7 μg/kg/h. Se deben considerar dosis reducidas en pacientes con factores de riesgo de hipotensión extrema. La dexmedetomidina está unida ávidamente a proteínas y se metaboliza principalmente en el hígado; los conjugados de glucurónido y metilo se excretan en la orina. Los efectos secundarios comunes de la dexmedetomidina incluyen hipotensión y bradicardia, que se atribuye a una disminución de la liberación de catecolaminas por activación del receptor α_2A en tejidos periféricos y en el CNS. Las náuseas y la sequedad de boca son también reacciones comunes. A concentraciones de fármaco más altas, se activa el subtipo α_2B, lo que da como resultado hipertensión y una disminución adicional de la frecuencia y el gasto cardiaco. La dexmedetomidina proporciona sedación y analgesia con depresión respiratoria mínima. Sin embargo, la dexmedetomidina no parece proporcionar amnesia fiable, por tanto, se pueden necesitar agentes adicionales.

Analgésicos

Normalmente se administran con anestésicos generales para reducir los requerimientos anestésicos y minimizar los cambios hemodinámicos producidos por estímulos dolorosos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores de ciclooxigenasa 2 o paracetamol (véase capítulo 38) en algunas ocasiones proporcionan una analgesia adecuada para procedimientos quirúrgicos menores. Sin embargo, los opiáceos son los analgésicos más utilizados durante el periodo perioperatorio debido a la analgesia rápida y profunda que producen. El fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo, el remifentanilo, la meperidina y la morfina son los principales opiáceos parenterales utilizados en el periodo perioperatorio. La actividad analgésica primaria de estos fármacos se produce por la actividad agonista en los receptores opiáceos μ (véase capítulo 20).

La selección de un opiáceo perioperatorio se basa principalmente en la duración de su acción, dosis apropiada, todos originan analgesia similar y efectos secundarios similares. El remifentanilo tiene una duración de acción ultracorta (<10 min), y se acumula mínimamente con dosis repetidas y es particularmente bien tolerado para procedimientos que causan dolor por breve tiempo. Las dosis únicas de fentanilo, sufentanilo y alfentanilo tienen duraciones de acción intermedias similares (30, 20 y 15 minutos, respectivamente), pero la recuperación después de una administración prolongada varía considerablemente. La duración del efecto del fentanilo se alarga en gran medida con el suministro por vía endovenosa lenta, mientras que la duración del efecto del sufentanilo es menor y la del alfentanilo, mucho menor.

La frecuencia y la gravedad de las náuseas, vómitos y prurito después de la salida de la anestesia se incrementan cuando se emplean los opiáceos en un grado similar. Un efecto secundario útil de la meperidina es su capacidad para reducir el escalofrío, un problema común durante la recuperación de la anestesia; otros opiáceos no son efectivos contra los escalofríos, tal vez debido al menor agonismo de receptores κ. Finalmente, los opiáceos a menudo se administran por vía intratecal o epidural para el tratamiento del dolor agudo y crónico (véase capítulo 20). Los opiáceos neuroaxiales con o sin anestesia local pueden proporcionar analgesia profunda para muchos procedimientos quirúrgicos; sin embargo, la depresión respiratoria y el prurito generalmente limitan su uso en operaciones importantes.

Agentes bloqueadores neuromusculares

Los aspectos prácticos del uso de bloqueadores neuromusculares como auxiliares anestésicos se describen brevemente aquí. Los detalles de la farmacología de esta clase de medicamento se presentan en el capítulo 11.

Los relajantes musculares despolarizantes (p. ej., succinilcolina) y no despolarizantes (p. ej., vecuronium) se utilizan a menudo durante la inducción de anestesia para relajar los músculos de la mandíbula, el cuello y las vías respiratorias para facilitar la laringoscopia y la intubación endotraqueal. Los relajantes musculares despolarizante generalmente se toleran mejor. Los barbitúricos se precipitarán cuando se mezclen con relajantes musculares y se debe permitir que se limpie el catéter intravenoso antes de la inyección de un relajante muscular. La acción de los relajantes musculares no despolarizantes por lo general es antagonizada, una vez que la parálisis muscular ya no se necesita, con un inhibidor de la acetilcolinesterasa como la neostigmina o el edrofonio (véase capítulo 10), en combinación con un antagonista del receptor muscarínico (p. ej., glicopirrolato o atropina; véase capítulo 9) que impiden la activación muscarínica resultante de la inhibición de la esterasa. El sugammadex, un relajante selectivo de primera clase unido a un agente específico para la reversión del efecto relajante del músculo del rocuronio, está aprobado en Europa y espera por la aprobación de la FDA en Estados Unidos (Ledowski, 2015).

La idea convencional de la anestesia es que los anestésicos producen una pérdida reversible del conocimiento y que la función del CNS se restablece al suspender la anestesia y vuelve a los niveles basales. Sin embargo, datos recientes arrojan dudas sobre esta noción. La exposición de roedores a agentes anestésicos durante el periodo de sinaptogénesis genera una neurodegeneración diseminada en el cerebro en desarrollo (Jevtovic-Todorovic et al., 2003). Esta lesión neuronal genera alteraciones en la función electrofisiológica y disfunción cognitiva en los roedores adolescentes y adultos expuestos a anestésicos durante el periodo neonatal. Los déficits cognitivos esperados con la exposición anestésica neonatal se han atribuido a la apoptosis neuronal; sin embargo, las estadísticas publicadas recientemente han arrojado dudas sobre esta premisa. Hay cifras convincentes que la exposición a la anestesia en el periodo neonatal conduce a desregulación del citoesqueleto, a la actina y a la pérdida sináptica profunda; esto puede contribuir a una disfunción cognitiva y conductual posterior. Una variedad de agentes, incluidos isoflurano, propofol, midazolam, óxido nitroso y tiopental, manifiestan esta toxicidad (Patel y Sun, 2009). El (los) mecanismo(s) subyacente(s) en el modelo animal no está(n) claro(s), y la amenaza para los humanos aún es incierta.

Por el contrario, los anestésicos reducen la lesión isquémica a una variedad de tejidos, incluyendo el corazón y el cerebro. Este efecto protector es fuerte y tiene como resultado un mejor desenlace funcional en comparación con la lesión isquémica que ocurre en los sujetos despiertos no anestesiados. En el cerebro, han sido propuestos varios mecanismos para la protección mediada por anestesia, incluida la supresión de la excitotoxicidad del exceso de glutamato y aumento de la señalización a favor de la supervivencia (Head y Patel, 2007). En el corazón, los mecanismos moleculares por lo que los anestésicos conducen a la protección cardiaca incluye la activación de las vías de preacondicionamiento "clásicas", incluidos los GPCR, la sintasa de NO endotelial, las proteínas cinasas de supervivencia, PKC, especies de oxígeno reactivo, conductos dependientes de K⁺ de ATP, y el poro de transición permeable mitocondrial (Kunst y Klein, 2015).

Oxígeno

El oxígeno es esencial para la vida. La hipoxia es una afección que pone en peligro la vida en la que el aporte de O₂ es insuficiente para cumplir con las demandas metabólicas de los tejidos. La hipoxia puede ser el resultado de alteraciones en la perfusión tisular, disminución de la tensión de O₂ en la sangre o la disminución de la capacidad de transporte de O₂. Además, la hipoxia puede resultar de una restricción del transporte de O₂ de la microvasculatura hacia las células o la inadecuada utilización dentro de la célula. Un aporte insuficiente de O₂ finalmente da como resultado el cese del metabolismo aeróbico y la fosforilación oxidativa, lo que provoca agotamiento de los compuestos de alta energía, la disfunción celular y la muerte.

Oxigenación normal

El oxígeno constituye 21% del aire, que a nivel del mar representa una presión de 21 kPa (158 mm Hg). Mientras que la fracción (porcentaje) de O₂ permanece constante independientemente de la presión atmosférica, la Po₂ disminuye con una presión atmosférica más baja. El ascenso a una altitud elevada reduce la captación y entrega de O₂ a los tejidos debido al incremento de la presión atmosférica (p. ej., terapia hiperbárica o respiración en profundidad), elevan la PO₂ en aire inspirado y aumentan la absorción de gas. A medida que el aire se entrega a la parte distal de las vías respiratorias y los alvéolos, la Po₂ disminuye por la disolución con CO₂ y vapor de agua, y por la absorción hacia la sangre.

En condiciones ideales, cuando la ventilación y la perfusión están bien emparejados, la Po₂ alveolar tendrá aproximadamente 14.6 kPa (110 mm Hg). Las presiones parciales alveolares correspondientes de agua y CO₂ son de 6.2 kPa (47 mm Hg) y 5.3 kPa (40 mm Hg), respectivamente. En condiciones normales hay equilibrio completo del gas alveolar y la sangre capilar pulmonar, y la Po₂ en la sangre en los capilares terminales está dentro de una fracción de kilopascal de la de los alvéolos. La Po₂ en la sangre arterial, sin embargo, es aún más reducida por la mezcla venosa (cortocircuito), que es la adición de la sangre venosa mezclada a partir de la arteria pulmonar, la cual tiene un Po₂ de aproximadamente 5.3 kPa (40 mm Hg). Juntas, la barrera de difusión, las desigualdades entre ventilación y perfusión, y la fracción de corto circuito son las principales causas del gradiente arterial-alveolar de oxígeno, que es normalmente de 1.3-1.6 kPa (10-12 mm Hg) cuando se respira aire y 4.0-6.6 kPa (30-50 mm Hg) cuando se respira 100% O₂. El O₂ es transportado a los lechos capilares de los tejidos por medio de la circulación y de nuevo sigue un gradiente para abandonar la sangre y entrar al interior de las células. La extracción tisular de O₂ típicamente reduce la Po₂ de la sangre venosa 7.3 kPa más (55 mm Hg). Aunque la PO₂ en el sitio de la utilización celular de oxígeno (la mitocondria) no se conoce, la fosforilación oxidativa puede preservar una PO₂ de sólo unos pocos milímetros de mercurio.

En la sangre, el oxígeno es transportado de manera primordial en combinación con hemoglobina y, en menor medida, se disuelve en solución. La cantidad de O₂ combinado con hemoglobina depende de la Po₂, como se ilustra por la curva de disociación de oxihemoglobina con forma sigmoidea (figura 21-5). La hemoglobina está saturada en un 98% con O₂ cuando se respira aire en circunstancias normales, y se absorbe 1.3 mL de O₂ por gramo cuando está completamente saturada. La pendiente pronunciada de esta curva con la caída de la PO₂ facilita la descarga de oxígeno de la hemoglobina en el nivel de los tejidos, así como su recarga cuando la mezcla desaturada de sangre venosa llega a los pulmones. El cambio de la curva hacia la derecha con el aumento de temperatura, aumenta la PCO₂ y disminuye el pH, como se encuentra en los tejidos metabólicamente activos, disminuye la saturación de O₂ para la misma Po₂ y por tanto entrega O₂ adicional donde y cuando más se necesita. Sin embargo, el aplanamiento de la curva con una mayor Po₂ indica que el aumento de la PO₂ al inspirar mezclas enriquecidas con O₂ reduce muy poco la cantidad de O₂ transportada por la hemoglobina. Debido a la baja solubilidad de O₂ (0.226 mL/L por kPa o 0.03 mL/L por mm Hg a 37 °C), la respiración al 100% de O₂ puede aumentar la cantidad de O₂ disuelto en la sangre por sólo 15 mL/L menos de un tercio de las demandas metabólicas normales. Sin embargo, si la Po₂ inspirada se incrementa a 3 atm (304 kPa) en una cámara hiperbárica, la cantidad de O₂ disuelto es suficiente para satisfacer las demandas metabólicas normales, incluso en ausencia de hemoglobina (tabla 21-4).

Privación de oxígeno

La hipoxemia generalmente implica una falla del sistema respiratorio para oxigenar la sangre arterial. Clásicamente, hay cinco causas de hipoxemia:

• Reducción de la fracción de oxígeno inspirado (Fio₂).

• Hipoventilación.

• Desajuste de la relación ventilación-perfusión.

• Cortocircuito o mezcla venosa.

• Aumento de la barrera de difusión.

El término hipoxia denota oxigenación insuficiente de los tejidos. Además de una falla del sistema respiratorio para oxigenar la sangre adecuadamente, otros factores pueden contribuir a la hipoxia a nivel tisular. Éstos pueden dividirse en categorías de suministro y aprovechamiento de O₂. El suministro de O₂ desciende globalmente cuando el gasto cardiaco disminuye o localmente cuando desciende el flujo sanguíneo regional, tal como por una obstrucción vascular (p. ej., estenosis, trombosis u oclusión microvascular) o se incrementa la presión anterógrada (p. ej., el síndrome compartimental, la estasis venosa o la hipertensión venosa). La transportación de O₂ disminuida, como ocurre con la anemia, la intoxicación con monóxido de carbono o la hemoglobinopatía. Finalmente, puede ocurrir la hipoxia cuando disminuye el transporte de O₂ de los capilares a los tejidos (edema) o cuando se altera el aprovechamiento de O₂ en las células (toxicidad CN⁻).

Efectos de la hipoxia

Efectos celulares y metabólicos

A nivel molecular, la hipoxia no letal produce una marcada alteración en la expresión genética, mediada en parte por factor 1_α inducido por la hipoxia (Guimarães-Camboa et al., 2015).

Cuando la PO₂ mitocondrial cae por debajo de aproximadamente 0.13 kPa (1 mm Hg), el metabolismo aeróbico se detiene, y las vías anaeróbicas menos eficientes de la glucólisis se vuelve responsable de la producción de energía celular. Los productos finales del metabolismo anaeróbico, como el ácido láctico, se liberan en la circulación en cantidades mensurables. La bomba de iones dependientes de la energía, reduce la velocidad y los gradientes de iones transmembrana se disipan. Las concentraciones intracelulares de Na⁺, Ca²⁺ y H⁺ aumentan, lo que finalmente conduce a la muerte celular. La cronología de la muerte celular depende de las demandas metabólicas relativas, la capacidad de almacenamiento del oxígeno y la capacidad anaeróbica de cada órgano. El restablecimiento de la perfusión y la oxigenación antes de la muerte celular paradójicamente puede provocar una forma acelerada de lesión celular (síndrome de isquemia y reperfusión), que se cree que es el resultado de la generación de radicales libres de oxígeno altamente reactivo.

Supervivencia de células y órganos

En última instancia, la hipoxia resulta en el cese de metabolismo aeróbico, agotamiento de las reservas intracelulares de alta energía, disfunción celular y muerte. El periodo de muerte celular depende de los requerimientos metabólicos relativos en los tejidos, O₂, las reservas de energía y la capacidad anaeróbica. El intervalo de supervivencia (el tiempo que transcurre desde el inicio del paro circulatorio hasta que se produce una disfunción orgánica considerable) varía en rango de 1-2 minutos en la corteza cerebral a alrededor de 5 minutos en el corazón y 10 minutos en los riñones y el hígado, con el potencial de cierto grado de recuperación si se reperfunde. El tiempo de resucitación (la duración de la hipoxia más allá de la cual la recuperación ya no es posible) es aproximadamente de cuatro a cinco veces mayor.

Efectos sobre el sistemas de órganos

Los grados menos severos de hipoxia tienen efectos fisiológicos progresivos en diferentes sistemas de órganos (Nunn, 2005).

Sistema respiratorio

La hipoxia estimula los barorreceptores carotídeos y aórticos para que aumenten tanto la frecuencia como la profundidad de la respiración. El volumen-minuto casi se duplica cuando las personas sanas inspiran gases con Po₂ de 6.6 kPa (50 mm Hg). La disnea no siempre se experimenta con hipoxia simple, pero ocurre cuando el volumen respiratorio se acerca a la mitad de la capacidad respiratoria máxima; esto puede ocurrir con un ejercicio mínimo en pacientes cuya capacidad respiratoria máxima se haya reducido por padecer alguna enfermedad pulmonar. En general, la pérdida del conocimiento que provoca la hipoxia carece de aviso.

Sistema cardiovascular

La hipoxia provoca activación refleja del sistema nervioso simpático por mecanismos tanto autónomos como humorales, los cuales generan taquicardia y un aumento del gasto cardiaco. Sin embargo, la resistencia vascular periférica disminuye principalmente a través de mecanismos locales de autorregulación, con el resultado de que la presión arterial se mantiene a menos que la hipoxia sea prolongada o intensa. En contraste con lo que sucede en la circulación general, la hipoxia provoca vasoconstricción pulmonar e hipertensión pulmonar, lo cual constituye una extensión de la respuesta vascular regional normal que combina la perfusión con la ventilación pulmonar para optimizar el intercambio de gases en el pulmón (vasoconstricción pulmonar hipóxica).

Sistema nervioso central

El CNS es el menos capacitado de tolerar la hipoxia. La hipoxia se manifiesta inicialmente por la disminución de la capacidad intelectual con deterioro de la lucidez y la capacidad psicomotora. Este estado pasa de ser de confusión e inquietud hasta que deriva en estupor, coma y muerte a medida que la Po₂ arterial disminuye por debajo de 4-5.3 kPa (30-40 mm Hg). Las víctimas a menudo desconocen esta progresión.

Adaptación a la hipoxia

La hipoxia a largo plazo produce cambios fisiológicos adaptativos; éstas se han estudiado más a fondo en personas expuestas a gran altitud. Las adaptaciones incluyen un mayor número de alvéolos pulmonares, un aumento de la hemoglobina en sangre y mioglobina en el músculo y una disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia. La exposición a corto plazo a grandes alturas produce cambios adaptativos similares. En individuos susceptibles, sin embargo, la exposición aguda a gran altitud puede producir el mal agudo de montaña, un síndrome caracterizado por dolor de cabeza, náuseas, disnea, trastornos del sueño y juicio deteriorado, lo cual progresa a edema pulmonar y cerebral. El mal de montaña se trata con reposo y analgésicos cuando es leve o con O₂ suplementario, descenso a una altitud menor o aumento en la presión ambiental cuando es más grave. La acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa carbónica) y la dexametasona también pueden ser útiles. Este síndrome generalmente se puede evitar si se desciende despacio, se mantiene una hidratación adecuada y se administran de forma profiláctica acetazolamida o dexametasona.

Los ejemplos de hipoxia "normal" son generalizados, y la fisiología comparativa de la tolerancia hipóxica ofrece claves para los mecanismos implicados. Los aspectos de la fisiología fetal y del recién nacido recuerdan los mecanismos de adaptación observados en animales tolerantes a la hipoxia (Guimarães-Camboa et al., 2015; Mortola, 1999), incluidos en los cambios de la curva de disociación de la oxihemoglobina (hemoglobina fetal), reducciones en la tasa metabólica y la temperatura corporal (como un modo de hibernación), reducciones en la frecuencia cardiaca y redistribución de la circulación (como sucede con los mamíferos que bucean), y una reorientación del aprovechamiento energético, de un metabolismo de crecimiento a un metabolismo de conservación. Estas adaptaciones probablemente explican la tolerancia relativa del feto y el neonato a la hipoxia tanto crónica (insuficiencia uterina) como de corta duración.

Inhalación de oxígeno

Efectos fisiológicos

La inhalación de O₂ se usa principalmente para revertir o prevenir el desarrollo de la hipoxia. Sin embargo, cuando se respira O₂ en excesivas cantidades o por periodos prolongados, pueden ocurrir efectos tóxicos y cambios fisiológicos secundarios.

Sistema respiratorio

La inhalación de O₂ a 1 atm o más provoca un pequeño grado de depresión respiratoria en sujetos sanos, presumiblemente como resultado de la pérdida de actividad quimiorreceptora tónica. Sin embargo, la ventilación aumenta en pocos minutos tras la inhalación de O₂ debido a un aumento paradójico de la tensión de CO₂ en los tejidos. Este aumento resulta de la mayor concentración de oxihemoglobina en la sangre venosa, que causa una eliminación menos eficiente del dióxido de carbono de los tejidos. La expansión de los alvéolos mal ventilados se mantiene en parte por el contenido de nitrógeno del gas alveolar; el nitrógeno es poco soluble y por tanto permanece en los espacios aéreos mientras se absorbe el O₂. Las grandes concentraciones de O₂ que llegan a las regiones pulmonares pobremente ventiladas diluyen el contenido de nitrógeno, lo que facilita la formación de atelectasia (colapso parcial o completo del pulmón), con un incremento de los cortocircuitos con agravamiento paradójico de la hipoxemia después de un periodo de administración de O₂.

Sistema cardiovascular

La frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco se reducen ligeramente cuando se respira el O₂ al 100%; la presión arterial cambia poco. La presión arterial pulmonar en pacientes que viven a gran altitud y tienen hipertensión pulmonar hipóxica crónica puede revertirse con la oxigenoterapia o con regreso al nivel del mar. En recién nacidos con cardiopatía congénita y desviación de izquierda a derecha del gasto cardiaco, la administración de O₂ se debe regular cuidadosamente debido al riesgo de reducir aún más la resistencia vascular pulmonar y aumentar la irrigación.

Metabolismo

La inhalación de O₂ al 100% no produce cambios detectables en el consumo de O₂, la producción de CO₂, el cociente respiratorio ni el aprovechamiento de la glucosa.

Administración de oxígeno

El oxígeno se suministra como un gas comprimido en cilindros de acero; y cuando la pureza es del 99% se dice que es grado médico. Por seguridad, los cilindros de O₂ y las tuberías están codificados por un código de color (verde en Estados Unidos) y se utiliza alguna forma de indicador mecánico para las conexiones de las válvulas, y así evitar la conexión de otros gases a los sistemas que transportan O₂.

El oxígeno se administra por inhalación, excepto durante la circulación extracorpórea donde se disuelve directamente en la sangre circulante. Un sistema cerrado de suministro con un tubo endotraqueal produce un sello hermético en la vía aérea del paciente, y una separación completa entre los gases espirados y los inspirados pueden regular con precisión la Fio₂. En todos los demás sistemas, como las cánulas nasales y máscaras faciales, la actual entrega de Fio₂ dependerá del patrón ventilatorio(es decir, velocidad, volumen de ventilación pulmonar, relación entre los intervalos inspiratorio-espiratorio y flujo inspiratorio) y características del sistema de entrega.

Monitoreo de la oxigenación

El monitoreo y el ajuste del tratamiento son necesarios para alcanzar los objetivos terapéuticos de la terapia con O₂ y para evitar las complicaciones y efectos secundarios. Aunque la cianosis es un hallazgo físico de importancia clínica sustancial, no es un indicador precoz, sensible o confiable de la oxigenación. La monitorización no invasiva de la saturación de O₂ arterial se puede lograr utilizando la oximetría de pulso transcutánea, en el cual la saturación de O₂ se mide por la absorción diferencial de luz de la oxihemoglobina y la deoxihemoglobina, con lo que se establece la saturación arterial determinada a partir del componente pulsátil de esta señal. La oximetría de pulso mide la saturación de hemoglobina y no la Po₂. No es sensible a los incrementos de la Po₂ que exceden los niveles requeridos para la saturación completa de la sangre. La oximetría de pulso es de gran utilidad para vigilar la oxigenación durante los procedimientos en los que requieren sedación o anestesia, la valoración rápida y la vigilancia de pacientes potencialmente comprometidos, y para ajustar la oxigenoterapia en situaciones en las que la toxicidad del O₂ o efectos secundarios de exceso de O₂ son preocupantes. Una herramienta específica para medir la oxigenación cerebral es la espectroscopia del infrarrojo cercano (Guarracino, 2008).

Complicaciones de la oxigenoterapia

Además de la formación de atelectasia por absorción y deprimir la respiración, los altos flujos de O₂ seco pueden secar e irritar las superficies mucosas de las vías respiratorias y los ojos, así como reduce el transporte mucociliar y la eliminación de las secreciones. El O₂ humidificado debe usarse cuando se requiere una terapia prolongada (>1 h). Finalmente, cualquier atmósfera enriquecida con O₂ constituye un peligro de incendio, por lo que se deben tomar las precauciones correspondientes. La hipoxemia puede ocurrir a pesar de la administración de O₂ suplementario. Por tanto, es esencial que tanto la saturación de O₂ como la ventilación adecuada se evalúen con frecuencia.

Usos terapéuticos del oxígeno

Corrección de la hipoxia

El uso terapéutico principal del O₂ es corregir la hipoxia. La hipoxia es más comúnmente una manifestación de una enfermedad subyacente, por lo que la administración de O₂ debe considerarse como una terapia temporal. Los esfuerzos deben dirigirse a corregir la causa de la hipoxia. La hipoxia resultante de la mayoría de las enfermedades pulmonares puede ser aliviada al menos de forma parcial mediante la administración de O₂, tiempo que permite la terapia definitiva para solucionar el proceso principal.

Reducción de la presión parcial de un gas inerte

Debido a que el nitrógeno constituye cerca del 79% del gas ambiental, es además el gas que predomina en los espacios llenos de gas en el cuerpo. En tales situaciones como la distensión intestinal por la obstrucción o íleo, la embolia aérea intravascular o el neumotórax, es necesario reducir el volumen de los espacios llenos de aire. Debido a que el nitrógeno es relativamente insoluble, la inhalación de altas concentraciones de O₂ (y por tanto bajas concentraciones de nitrógeno) disminuye en forma rápida la presión parcial total del nitrógeno y proporciona un gradiente considerable para eliminar el nitrógeno de los espacios que contengan gas. La administración de O₂ para las embolias gaseosas también es beneficiosa porque ayuda a aliviar la hipoxia localizada distal a la obstrucción vascular. En el caso de la enfermedad de descompresión, la reducción de la tensión del gas inerte en sangre y los tejidos mediante la inhalación de O₂ antes o durante la descompresión barométrica reduce la sobresaturación que se produce después de la descompresión, para que no se formen burbujas.

Terapia con oxígeno hiperbárico

El O₂ se puede suministrar a una presión mayor que la atmosférica en cámaras hiperbáricas (Thom, 2009). Las aplicaciones clínicas de la oxigenoterapia hiperbárica comprenden el tratamiento de traumatismos, quemaduras, lesiones por radiaciones, infecciones, úlceras que no cicatrizan, injertos de piel, espasticidad, y otras enfermedades neurológicas. El oxígeno hiperbárico puede ser útil en la hipoxia generalizada. En la intoxicación por monóxido de carbono, no hay suficiente hemoglobina y mioglobina para el enlace de O₂ debido a la alta afinidad de estas proteínas por el monóxido de carbono. Una alta cantidad de Po₂ facilita la competencia del O₂ por los sitios de unión de la hemoglobina, ya que el monóxido de carbono se intercambia en los alvéolos. Además, el O₂ hiperbárico aumenta la disponibilidad de O₂ disuelto en la sangre (véase tabla 21-4). Los efectos adversos de la terapia hiperbárica con oxígeno incluyen el barotrauma del oído medio, toxicidad del CNS, convulsiones, toxicidad pulmonar y neumonía por aspiración.

La oxigenoterapia hiperbárica tiene dos componentes: aumento de la presión hidrostática y mayor presión de O₂. Ambos factores son necesarios para el tratamiento del síndrome de descompresión y las embolias gaseosas. La presión hidrostática reduce el volumen de las burbujas y la ausencia de nitrógeno inspirado aumenta el gradiente para la eliminación de nitrógeno y reduce la hipoxia en los tejidos lejanos. El aumento de la presión de O₂ en el tejido es el principal objetivo terapéutico para otras indicaciones de O₂ hiperbárico. Un pequeño aumento en Po₂ en áreas isquémicas aumenta la actividad bactericida de los leucocitos y aumenta la angiogénesis. Exposiciones repetitivas y breves al O₂ hiperbárico puede mejorar el tratamiento para la osteomielitis refractaria crónica, osteorradionecrosis, lesión por aplastamiento o la recuperación de injertos cutáneos y tisulares dañados. El aumento de la tensión de O₂ puede ser bacteriostático y útil en el tratamiento de la propagación de la infección con Clostridium perfringens y mionecrosis por clostridio (gangrena gaseosa).

Toxicidad del oxígeno

El oxígeno puede tener acciones perjudiciales a nivel celular. La toxicidad por O₂ puede ser consecuencia del incremento en la producción de peróxido de hidrógeno y sustancias reactivas como el anión superóxido, radicales de oxígeno e hidroxilo que atacan y dañan los lípidos, las proteínas y otras macromoléculas, en especial las que se encuentran en las membranas biológicas. Una serie de factores limitan los efectos secundarios de los reactivos derivados de oxígeno, incluidas ciertas enzimas como superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa, que eliminan subproductos tóxicos del oxígeno y agentes reductores, como hierro, glutatión y ascorbato. Sin embargo, estos factores son insuficientes para limitar las acciones de daño del oxígeno cuando los pacientes están expuestos a altas concentraciones durante un periodo prolongado. Los tejidos muestran sensibilidad diferencial a la toxicidad del oxígeno, que es probablemente el resultado de diferencias en su producción de compuestos reactivos y sus mecanismos de protección.

Tracto respiratorio

El sistema pulmonar suele ser el primero en exhibir la toxicidad, una función de su exposición continua a las tensiones de oxígeno más alta en el cuerpo. Pueden ocurrir cambios sutiles de la función pulmonar en las primeras 8 a 12 horas de exposición a O₂ al 100%. Después de 18 h de exposición se observa incremento de la permeabilidad capilar, que aumentará el gradiente alvéolo/arterial de O₂ y finalmente conducirá a la hipoxemia y a deterioro de la función pulmonar. Las lesiones graves y la muerte, sin embargo, requieren mucho más tiempo. El daño pulmonar está directamente relacionado con la tensión de O₂ inspirado y una concentración de menos de 0.5 atm parece ser segura durante mucho tiempo. El endotelio capilar es el tejido más sensible del pulmón. La lesión endotelial provoca pérdida de la superficie por edema intersticial y escape hacia los alvéolos.

Sistema nervioso

La retinopatía de los prematuros es una enfermedad ocular en lactantes prematuros que comprende una vascularización anormal de la retina embrionaria como resultado de la toxicidad del O₂ o la hipoxia relativa. Los trastornos del CNS son raros, y sólo ocurren bajo condiciones hiperbáricas donde la exposición exceda 200 kPa (2 atm). Los síntomas incluyen convulsiones y cambios visuales, que se resuelven cuando la tensión de O₂ vuelve a la normalidad. En recién nacidos prematuros y aquellos que han sufrido asfixia en el útero, hiperoxia e hipocapnia se asocian con los peores resultados neurológicos.

Dióxido de carbono

El dióxido de carbono es producido por el metabolismo aproximadamente a una misma velocidad con la que se consume el oxígeno. En reposo, este valor es de aproximadamente 3 mL/kg/min, pero puede aumentar de manera considerable con el ejercicio. El CO₂ se difunde fácilmente desde las células hacia la sangre, donde se transporta como ion bicarbonato (HCO₃^–), en parte en combinación química con hemoglobina y con proteínas plasmáticas, y en parte en solución a 6 kPa (46 mm Hg) en sangre venosa mixta. El CO₂ se transporta al pulmón, donde en condiciones normales es exhalado a la misma velocidad con la que se produce, dejando una presión parcial de aproximadamente 5.2 kPa (40 mm Hg) en los alvéolos y en la sangre arterial. Un aumento en la Pco₂ produce acidosis respiratoria y puede deberse a una disminución de la ventilación o la inhalación de CO₂, el incremento de la ventilación ocasiona la disminución de la PCO₂ y aparece alcalosis respiratoria. Debido a que el CO₂ difunde libremente, cambios sanguíneos de la PCO₂ y el pH se reflejan rápidamente en cambios de PCO₂ y el pH intracelulares, lo que produce efectos en el organismo, principalmente en la respiración, la circulación y el CNS, especialmente respiración, circulación y el sistema nervioso central.

Respiración

El dióxido de carbono es un estímulo rápido y potente para la ventilación en proporción directa al CO₂ inspirado. El CO₂ estimula la respiración por acidificación central de los quimiorreceptores y los cuerpos carotídeos periféricos. La PCO₂ alta causa broncodilatación, mientras que la hipocapnia provoca contracción del músculo liso de las vías respiratorias; estas respuestas pueden jugar un papel importante para equilibrar la ventilación y la perfusión.

Circulación

Los efectos del CO₂ en la circulación son directos o a través del sistema nervioso autónomo mediados por el sistema nervioso central. El efecto directo del CO₂ sobre el corazón, la disminución de la contractilidad, es el resultado de los cambios de pH y la disminución de la respuesta del Ca²⁺ de los miofilamentos. Su efecto directo sobre los vasos sanguíneos provoca vasodilatación. El CO₂ causa una activación generalizada del sistema nervioso simpático. Los resultados de la activación del sistema nervioso simpático generalmente son opuestos a los efectos locales del dióxido de carbono. Los efectos simpáticos consisten en un incremento de la contractilidad cardiaca, la frecuencia cardiaca y la vasoconstricción (véase capítulo 12). El equilibrio de los efectos locales y simpáticos opuestos, por tanto, determina la respuesta circulatoria total al CO₂. El efecto neto de la inhalación de CO₂ es un aumento en el gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Sin embargo en los vasos sanguíneos, las acciones vasodilatadoras directas de CO₂ parecen ser más importantes, y la resistencia periférica total disminuye cuando se incrementa la PCO₂. El CO₂ también es un potente vasodilatador coronario. Las arritmias cardiacas asociadas con el aumento de PCO₂ son debidas a la liberación de las catecolaminas.

La hipocapnia produce los efectos opuestos: la presión arterial disminuye y aparece vasoconstricción en la piel, intestino, encéfalo, riñón y corazón. Estas acciones se aprovechan en la clínica cuando se usa la hiperventilación para reducir la hipertensión intracraneal.

CNS

La hipercapnia deprime la excitabilidad de la corteza cerebral y aumenta el umbral cutáneo al dolor a través de una acción central. Esta depresión central tiene importancia terapéutica. Por ejemplo, en pacientes con hipoventilación por narcóticos o anestésicos, el aumento de PCO₂ puede provocar una mayor depresión del sistema nervioso central, lo que a su vez puede empeorar la depresión respiratoria. Este ciclo de retroalimentación positiva puede tener consecuencias letales.

Métodos de administración

El dióxido de carbono se comercializa en cilindros de metal de color gris como gas puro o como CO₂ mezclado con O₂. Por lo general, se administra en una concentración del 5-10% en combinación con O₂ mediante una máscara facial. Otro método para la administración temporal de CO₂ es por la respiración a través de un circuito de anestesia de respiración o de algo tan sencillo como en una bolsa de papel.

Usos terapéuticos

El dióxido de carbono se utiliza para la insuflación durante los procedimientos endoscópicos (p. ej., cirugía laparoscópica) debido a que es altamente soluble y no admite la combustión. El CO₂ puede usarse en el campo quirúrgico durante la cirugía cardiaca. Debido a su densidad, el CO₂ desplaza al aire que rodea el corazón abierto, de modo que cualquier burbuja de gas que quede atrapada dentro del corazón es de CO₂ y no de N₂ insoluble. Se usa para ajustar el pH durante los procedimientos de derivación cardiopulmonar cuando el paciente se enfría.

La hipocapnia todavía tiene algunos usos en anestesia; constriñe los vasos cerebrales, reduce ligeramente el tamaño del cerebro y facilita la realización de operaciones neuroquirúrgicas. Si bien la hipocapnia de corto plazo es efectiva para este propósito, la hipocapnia prolongada se ha asociado con un empeoramiento en pacientes con traumatismo craneoencefálico. La hipocapnia debe ser instituida con una indicación claramente definida y una vez resuelta la causa que genera dicha indicación se regresa a la normocapnia.

Óxido nítrico

El óxido nítrico es un gas con radicales ahora conocido como una molécula de señalización celular endógeno con un número creciente de aplicaciones terapéuticas potenciales.

El óxido nítrico endógeno se produce a partir de la L-arginina por NO sintasas (neuronal, inducible y endotelial) (véase capítulo 3). En los vasos, la liberación basal de óxido nítrico producido por las células endoteliales constituye uno de los principales factores que determinan el tono vascular de reposo. El NO causa vasodilatación de las células del músculo liso e inhibe la agregación plaquetaria. La producción de NO deficiente se ha asociado a la aterosclerosis, hipertensión, vasoespasmo cerebral y coronario, lesión por isquemia-reperfusión e inflamación y en la mediación de las vías nociceptivas centrales. El NO se inactiva rápidamente en la circulación por la oxihemoglobina y la reacción de NO con el hierro hemo conduciendo a la formación de nitrosil-hemoglobina. También se producen pequeñas cantidades de metahemoglobina, y éstas se convierten en su forma ferrosa del hierro hemo por la citocromo b5 reductasa. La mayoría del óxido nítrico inhalado se excreta en la orina en forma de nitrato.

Usos terapéuticos

El NO inhalado selectivamente dilata los vasos pulmonares (Cooper, 1999) y tiene potencial como terapia para varias enfermedades asociadas con el aumento de la resistencia vascular pulmonar. El NO inhalado está aprobado por la FDA para una sola indicación, la hipertensión pulmonar persistente de recién nacido.

Usos diagnósticos

El NO inhalado puede usarse durante el cateterismo cardiaco para evaluar la capacidad vasodilatadora pulmonar de pacientes con insuficiencia cardiaca y lactantes con una enfermedad cardiaca congénita. Inhalado también se usa para determinar capacidad de difusión (DL) a través de la unidad alveolar capilar. El NO es más eficaz que el CO₂ en este aspecto debido a su mayor afinidad por la hemoglobina y su mayor solubilidad en agua a temperatura corporal. El NO se produce a partir de las fosas nasales y los pulmones de los individuos sanos, por lo que se puede detectar en el gas exhalado. La determinación del NO exhalado fraccionado es un indicador, no invasivo, de la inflamación de las vías respiratorias que permite valorar enfermedades del tracto respiratorio, como asma, infección del tracto respiratorio, y enfermedad pulmonar crónica.

Toxicidad

Administrado en bajas concentraciones (0.1-50 ppm), el NO inhalado parece ser seguro y sin efectos secundarios importantes. La toxicidad pulmonar puede ocurrir con niveles superiores a 50-100 ppm. El NO es un contaminante atmosférico y la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición de 7 horas a 50 ppm. Parte de la toxicidad del NO puede ser relacionado con su posterior oxidación a NO₂ en presencia de alta concentración de O₂. El desarrollo de la metahemoglobinemia es una complicación importante del NO en concentraciones más altas, y se han notificado casos excepcionales de muertes por sobredosis de NO. Las concentraciones de metahemoglobina deberían ser monitorizadas intermitentemente durante la inhalación de NO. El NO inhalado inhibe la función plaquetaria y se ha demostrado que prolonga el tiempo de sangrado en algunos estudios clínicos, aunque no se han publicado complicaciones hemorrágicas. En pacientes con una función deficiente del ventrículo izquierdo, el NO tiene un potencial para daños adicionales del ventrículo izquierdo al dilatar la circulación pulmonar y aumentar el flujo sanguíneo por el ventrículo izquierdo, por tanto, incrementa la presión auricular izquierda y promueve la formación de edema pulmonar.

Los requisitos más importantes para la terapia segura de NO inhalado incluye lo siguiente:

• Medición continua de las concentraciones de NO y NO₂ usando cualquiera de los analizadores de quimioluminiscencia o electroquímicos.

• Calibración frecuente de equipos de monitorización.

• Análisis intermitente de los niveles de metahemoglobina en sangre.

• El uso de tanques certificados de NO.

• Administración de la concentración de NO mínima requerida para el efecto terapéutico.

Métodos de administración

Los regímenes de tratamiento de pacientes con NO inhalado son muy variados, que se extiende de 0.1-40 ppm durante unas cuantas horas hasta varias semanas. La determinación de la relación dosis-respuesta debe establecerse con frecuencia básica para ayudar al ajuste de la dosis óptima de NO. Los sistemas comerciales están disponibles para suministrar una concentración de entre 0.1 y 80 ppm y simultáneamente miden las concentraciones de NO y NO₂.

Helio

El helio es un gas inerte cuya densidad reducida, baja solubilidad y gran conductividad térmica proporciona la base para sus usos médicos y de diagnóstico.

El helio se puede mezclar con O₂ y administrarse con máscara o tubo endotraqueal. Bajo condiciones hiperbáricas, puede ser sustituido por la mayor parte de otros gases, dando como resultado una mezcla de densidad mucho más baja que es más fácil de respirar.

Los usos principales del helio se encuentran en las pruebas de función pulmonar, tratamiento de la obstrucción respiratoria, cirugía con láser de las vías respiratorias, marcador en estudios imagenológicos, y para bucear en grandes profundidades. El helio también es adecuado para medir el volumen pulmonar residual, la capacidad residual funcional y otros volúmenes pulmonares afines. Estas mediciones requieren una alta difusión del gas no tóxico que es insoluble y no sale del pulmón por la corriente sanguínea, por tanto el volumen puede ser medido por dilución. El helio se puede agregar al O₂ para reducir la turbulencia debido a la obstrucción de las vías respiratorias porque la densidad del helio es menor que la del aire, y la viscosidad del helio es mayor que la del aire. Las mezclas de helio y O₂ reducen el trabajo respiratorio. El helio tiene una alta conductividad térmica, por lo que es útil durante la cirugía con láser en las vías respiratorias. El helio polarizado por láser se utiliza como agente de contraste inhalatorio para imágenes de resonancia magnética pulmonar. El helio tiene potencial como agente citoprotector (Smit et al, 2015).

Sulfuro de hidrógeno

El sulfuro de hidrógeno tiene un olor característico a huevos podridos, y es un gas incoloro, inflamable y soluble en agua que es principalmente considerado como una toxina debido a su capacidad para inhibir la respiración mitocondrial a través del bloqueo de la citocromo c oxidasa. La inhibición de la respiración puede ser nociva; sin embargo, si la inhibición de la respiración se realiza de una manera controlada, permite que las especies que no hibernan e inhalan sulfuro de hidrógeno entren en un estado similar a la animación suspendida (es decir, la actividad celular se torna más lenta que los procesos metabólicos, se inhiben pero no son terminales) y por tanto aumenta la tolerancia al estrés. El H₂S activa a los canales de K⁺ dependientes de ATP, tiene propiedades vasodilatadoras y sirve como un antioxidante de radicales libres. El H₂S puede proteger contra la hipoxia de todo el cuerpo, la hemorragia letal y la lesión por isquemia-reperfusión en diversos órganos, incluidos el riñón, el pulmón, el hígado y el corazón. Actualmente, no hay necesidad de una acción adicional sobre el tema del H₂S y otros gases terapéuticos para el tejido enfermo. El H₂S en cantidades bajas puede tener el potencial para limitar la muerte celular (Lefer, 2007).

Agradecimientos

Alex S. Evers, C. Michael Crowder, Jeffrey R. Balser, Brett A. Simon, Eric J. Moody y Roger A Johns contribuyeron a este capítulo en ediciones recientes de este libro. Tenemos algunos de sus textos en la edición actual.