Capítulo 23: Etanol

El etanol (CH₃CH₂OH), o bebida alcohólica, es un alcohol de dos carbonos que afecta directamente muchos tipos diferentes de sistemas neuroquímicos e intermediarios de cascada, que tiene propiedades adictivas y gratificantes. Es la droga recreativa más antigua y probablemente contribuye a más morbilidad, mortalidad y costos de salud que todas las demás drogas ilícitas. El actual Manual de Estadística y Diagnóstico de Trastornos Mentales (DSM-5) integra el abuso del alcohol y la dependencia al alcohol en un solo diagnóstico denominado trastorno del uso del alcohol (AUD) con subclasificaciones de leves, moderadas y graves (Asociación Americana de Psiquiatría [American Psychiatric Association], 2013). Este capítulo presenta una panorámica de los efectos del etanol en varios sistemas fisiológicos, para después centrarse en los mecanismos de los efectos del etanol en el CNS como la base para comprender la recompensa, procesos de la enfermedad y tratamientos por las condiciones relacionadas con el etanol.

El consumo de bebidas alcohólicas ha sido documentado desde hace al menos 10000 años antes de Cristo (a.C.). Unos 3000 años a.C., los griegos, los romanos y los habitantes de Babilonia ya habían incorporado el etanol en festivales religiosos, lo consumían por placer y en la práctica medicinal. En los últimos 2000 años las bebidas alcohólicas han sido identificadas en la mayoría de las culturas, incluyendo la América precolombina, alrededor del año 200 n.e. y en el mundo islámico en el siglo VIII.

Los peligros del amplio consumo del alcohol han sido ampliamente reconocidos en casi todas las culturas, con más énfasis en la importancia de la moderación, aun así, los problemas con el etanol son tan antiguos como su propio uso. El incremento del consumo de etanol en el siglo XIX, conjuntamente con la industrialización y la necesidad de una fuerza de trabajo independiente, contribuyó al desarrollo de esfuerzos para desestimular la embriaguez, incluyendo una prohibición constitucional sobre la venta de bebidas alcohólicas en Estados Unidos de 1920 a 1933.

Hoy en día, el trastorno por consumo de alcohol (AUD, alcohol use disorder) es uno de los trastornos psiquiátricos más predominantes a nivel mundial. En Estados Unidos, entre los adultos mayores de 18 años, el AUD se asocia con el uso de otras sustancias y trastornos psiquiátricos; a pesar de su prevalencia y comorbilidad, el AUD frecuentemente permanece sin tratamiento (Grant et al., 2015). Las cantidades más altas del consumo de etanol ocasional son usualmente observadas a finales de la adolescencia y a principios de los 20 años (CDC, 2012). Los adultos mayores beben con mayor frecuencia, pero consumen una menor cantidad total de bebidas cada mes (White et al., 2015). En Estados Unidos el consumo de bebidas alcohólicas per cápita, entre personas de 14 años y más, es equivalente a 2.3 galones (8.7 L) de alcohol absoluto anual (NIAAA, 2015). Entre los bebedores, alrededor de la mitad ha presentado problemas vinculados al alcohol como pueden ser: ausentarse a la escuela o al trabajo, la pérdida transitoria de la conciencia (blackouts) o conducir un vehículo de motor después de consumir alcohol (Schuckit, 2009). Un tercio de los hombres (36%) y un cuarto de las mujeres (23%) cumplen criterios de AUD leve, moderado o grave (Grant et al., 2015). Los CDC estimaron que anualmente en Estados Unidos el consumo excesivo del etanol contribuye al 10% de las muertes de los adultos en edad laboral entre 20 y 64 años y a un tercio de los accidentes de tránsito fatales y tuvo un costo de $249 mil millones en 2010 (CDC, 2014).

En comparación con otras drogas, se requieren cantidades grandes de etanol para lograr efectos fisiológicos. El consumo de etanol se mide en gramos. En contraste, la mayoría de las otras drogas con afinidades de proteínas específicas la dosis de consumo se mide en miligramos o microgramos. El contenido del alcohol en las bebidas, típicamente oscila entre 4 y 6% (volumen/volumen) para la cerveza, 10 a 15% para el vino y el 40% y más para bebidas destiladas (la prueba de una bebida alcohólica es el doble de su porcentaje de alcohol; p. ej., 40% de alcohol es prueba 80).

Una botella de cerveza de 12 onzas (355 mL), un vaso de vino de 5 onzas (148 mL) y un "trago" de 1.5 onzas de licor al 40% (44 mL) contienen cada uno aproximadamente 14 g de etanol (la densidad del etanol es de 0.79 g/mL a 25 °C), y constituye lo que se define como una "bebida estándar" en Estados Unidos.

Debido a que la relación de etanol en el aire alveolar al final espiratorio y en la sangre es relativamente constante, las BEC en humanos se estiman fácilmente mediante la determinación de los niveles de etanol en el aire espirado; el coeficiente de partición para etanol entre sangre y aire alveolar es aproximadamente 2 100:1. La BEC permitida legalmente para conducir un vehículo de motor es de 80 mg% (80 mg de etanol por 100 mL de sangre, 0.08% p/v) en Estados Unidos, lo que equivale a una concentración de etanol de 17 mM en la sangre. El consumo de una bebida estándar (una botella de cerveza de 12 onzas, un vaso de vino de 5 onzas, o una dosis de 1.5 onzas de licor al 40 por ciento) por una persona de 70 kg produciría una BEC de aproximadamente 30 mg%. Sin embargo, es importante tener en cuenta que ésta es una estimación porque la BEC está determinada por varios factores, que incluyen la tasa de consumo, el sexo, el peso corporal y el porcentaje de agua, así como las tasas de metabolismo y vaciamiento estomacal (véase "Intoxicación aguda con etanol" más adelante en el capítulo).

Etanol

Absorción y metabolismo gástrico

Después de la administración oral, el etanol se absorbe rápidamente a la corriente sanguínea desde el estómago y el intestino delgado y se distribuye en el agua corporal total (∼0.65 L/kg de peso corporal). Debido a la gran área de superficie, la absorción se produce más rápidamente desde el intestino delgado que desde el estómago; la demora en el vaciado gástrico (p. ej., debido a la presencia de alimentos) hace la absorción del etanol más lenta. Los niveles máximos en sangre ocurren aproximadamente 30 minutos después de la ingestión de etanol cuando el estómago está vacío. Debido al metabolismo de primer paso por la ADH gástrica y hepática, la ingestión oral de etanol produce BEC más bajas que las que se obtendrían si se administrase la misma dosis por vía intravenosa. La tasa de metabolismo gástrico del etanol es menor en las mujeres que en los hombres (Schuckit, 2006). Otros factores también afectan la absorción y el metabolismo; por ejemplo, la aspirina (1 g) inhibe la ADH gástrica y aumenta la biodisponibilidad del etanol en los hombres.

Metabolismo hepático

Sólo pequeñas cantidades de etanol se excretan en la orina, el sudor y la respiración. Las principales enzimas involucradas en el metabolismo del etanol son ADH y ALDH, seguidas por catalasa y CYP2E1. Los CYP 1A2 y 3A4 también pueden participar. El etanol se metaboliza principalmente por oxidación hepática secuencial, primero a acetaldehído por ADH y luego a ácido acético por ALDH (figura 23-1). Cada paso metabólico requiere NAD⁺; por tanto, la oxidación de 1 mol de etanol (46 g) a 1 mol de ácido acético requiere 2 mol de NAD⁺ (aproximadamente 1.3 kg). Esto excede en gran medida el suministro de NAD⁺ en el hígado; por tanto, la biodisponibilidad de NAD⁺ limita el metabolismo del etanol a aproximadamente 8 g/h (10 mL/h, 170 mmol/h) en un adulto de 70 kg. El metabolismo del etanol procede a través de una cinética de orden cero en BEC mayores que 10 mg% y mediante cinéticas de primer orden en BEC menores que 10 mg%.

Además de limitar la tasa de metabolismo del etanol, el gran aumento en la proporción hepática de NADH:NAD⁺ resultante de la oxidación del etanol tiene profundas consecuencias. La función de las enzimas que requieren NAD⁺ se ve afectada, lo que resulta en acumulación de lactato, actividad reducida del ciclo del ácido tricarboxílico y acumulación de acetil-CoA (que se produce a partir del ácido acético derivado del etanol; figura 23-1). La combinación de NADH incrementado y acetil-CoA elevado aumenta la síntesis de ácidos grasos y el almacenamiento y la acumulación de triacilglicéridos; los cuerpos cetónicos se acumulan, exacerbando la acidosis láctica.

Aunque la ADH es responsable de la mayoría del metabolismo del etanol, el CYP2E1 representa alrededor del 10%. Este componente del sistema microsomal de oxidación de etanol puede verse alterado por el consumo de etanol agudo o crónico. La competencia entre etanol y otros fármacos (p. ej., fenitoína y warfarina) que son metabolizados por CYP2E1 se observa después del consumo agudo de etanol. CYP2E1 también es inducido por el consumo crónico de etanol, lo que resulta en un aumento de la depuración de sus sustratos y un aumento de la susceptibilidad a ciertas toxinas (p. ej., CCl₄, que metaboliza el CYP2E1 y por tanto se activa al radical triclorometilo altamente reactivo). El metabolismo del etanol por la vía CYP2E1 aumenta NADP⁺ y limita la disponibilidad de NADPH para la regeneración de glutatión reducido, mejorando así el estrés oxidativo. Los mecanismos que subyacen a la enfermedad hepática como resultado del uso abundante de etanol probablemente reflejan una combinación compleja de estos factores metabólicos, la inducción de CYP2E1 (y la activación mejorada de toxinas y la producción de H₂O₂ y radicales de oxígeno) y la liberación mejorada de endotoxina como consecuencia del efecto del etanol en la flora gramnegativa en el tracto gastrointestinal. El estado nutricional a menudo pobre de los alcohólicos (malabsorción y falta de vitaminas A y D y tiamina), la supresión de la función inmune y una variedad de otros efectos generalizados es probable que compongan los efectos adversos más directos del consumo excesivo de etanol. Una visión general del metabolismo del etanol y cómo puede conducir a la lesión tisular se encuentra en el trabajo de Molina et al. (2014).

Variación genética en el metabolismo del etanol

Las variaciones genéticas en las enzimas metabólicas del etanol pueden alterar su metabolismo y la susceptibilidad a sus efectos, lo que influye en el riesgo de desarrollar AUD y otras patologías. Los análisis vinculados indicaron que los genes agrupados en la región ADH afectan el riesgo de dependencia del alcohol (Edenberg et al., 2006). Los SNP_s en toda la región ADH muestran una fuerte evidencia de asociación en y alrededor del gen ADH4. Además, un SNP en el gen ADH1B (ADH1B*2) se encuentra en altas frecuencias en los asiáticos, que puede proteger contra el AUD. Esta variación genética produce un metabolismo más rápido del etanol y un nivel sanguíneo transitorio de acetaldehído, que se asocia con un menor riesgo de consumo excesivo de alcohol y otros problemas relacionados con el etanol, pero un mayor riesgo de cáncer de esófago. El polimorfismo ALDH2*2 (véase análisis a continuación) también conduce a una mayor incidencia de cáncer de esófago en aquellos que consumen alcohol. Otro polimorfismo (ADH1B*3) es protector en los afroamericanos y se asocia con un menor riesgo de consumo excesivo de alcohol y problemas relacionados con el etanol.

Los polimorfismos en el gen ALDH2 están implicados en el desarrollo del AUD (Chen et al., 2014). La ALDH2 es la isoenzima ALDH más eficiente en humanos para el metabolismo del acetaldehído derivado del etanol. Los niveles bajos de acetaldehído son gratificantes y estimulantes, mientras que niveles altos en sangre producen reacciones adversas, como vómitos, diarrea y presión arterial inestable; por tanto, la variación genética en la actividad de ALDH podría afectar las propiedades gratificantes o adversas del etanol.

Una mutación en el gen ALDH2 (ALDH2*2) produce una enzima que es incapaz de metabolizar el etanol. Aproximadamente el 10% de los asiáticos son homocigotos para ALDH2*2 y desarrollan reacciones adversas graves después del consumo de una bebida o menos. Se producen reacciones adversas similares si se consume etanol con el inhibidor de ALDH, el disulfiram. Aproximadamente 30-40% de los asiáticos son heterocigotos para ALDH2*2, y estos individuos experimentan una limpieza facial y una mayor sensibilidad al alcohol, pero no necesariamente reportan una respuesta adversa general a la droga. Por tanto, varios polimorfismos pueden disminuir el riesgo de un individuo de desarrollar el AUD y otras enfermedades que pueden estar relacionadas con los efectos tóxicos de los aldehídos. La sección Trastorno del uso del alcohol, genética y farmacogenética proporciona evidencia adicional de determinantes genéticos en el AUD.

Metanol

El metanol (CH₃OH), también conocido como alcohol metílico o de madera, es un reactivo industrial importante y disolvente que se encuentra en productos tales como removedores de pintura, goma laca y anticongelante. El metanol se agrega al uso industrial de etanol para hacerlo inseguro para el consumo humano. La ingestión de tan solo 10 mg de metanol produce toxicidad que va desde la ceguera hasta la muerte. Los efectos tóxicos del metanol necesitan alrededor de 12 horas o más para manifestarse y dependen del metabolismo del metanol para formar formaldehído y ácido fórmico (figura 23-1). El envenenamiento por metanol consiste en dolor de cabeza, malestar gastrointestinal y dolor (parcialmente relacionado con la necrosis pancreática), dificultad para respirar, inquietud y visión borrosa. Las alteraciones visuales ocurren por lesión de las células ganglionares de la retina y el nervio óptico por el ácido fórmico, que produce inflamación, atrofia y posible ceguera bilateral. La acidosis metabólica extrema puede desarrollarse debido a la acumulación de ácido fórmico, y la depresión respiratoria puede ser grave, lo que puede provocar un coma o la muerte.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y tratamiento del envenenamiento

El metanol se absorbe rápidamente a través de la administración oral, la inhalación y a través de la piel, siendo las dos últimas vías las más relevantes en entornos industriales. La absorción del metanol por vía oral generalmente ocurre a los 30-60 minutos. El metanol se metaboliza por ADH a formaldehído, que luego se metaboliza a ácido fórmico por ALDH. La competencia entre el metilfenol y el etanol para ADH es la base para usar etanol para tratar la intoxicación por metano porque el etanol reduce la velocidad de producción de ácido fórmico, disminuyendo la toxicidad asociada por el consumo accidental de metanol.

El fomepizol (metilpirazol-4), un inhibidor de la ADH (figura 23-1), también se usa para tratar el envenenamiento por metanol o etilenglicol, aplicado solo o en combinación con hemodiálisis. Los niveles plasmáticos de 0.8 mg/L son eficaces para inhibir la ADH. El fomepizol no debe usarse con etanol porque prolonga la vida media del etanol. El tratamiento del envenenamiento por metanol también consiste en tratar a los pacientes con bicarbonato de sodio para combatir la acidosis.

La sabiduría de Shakespeare

William Shakespeare describió los efectos farmacológicos agudos de beber etanol en la escena de Porter (acto 2, escena 3) de Macbeth. Porter, despertado de un sueño inducido por el alcohol por Macduff, explica tres efectos del alcohol y luego lucha con un cuarto efecto que combina los aspectos contradictorios del creciente exceso de confianza con el deterioro físico:

Investigaciones más recientes han agregado detalles a la enumeración de Shakespeare —véanse las adiciones entre paréntesis a las palabras de Porter en el párrafo anterior y las siguientes secciones sobre sistemas— pero las consecuencias más notables del uso recreativo de etanol todavía están bien resumidas por el gregario y locuaz Porter, cuya conducta encantada y diabólica demuestra una influencia frecuentemente observada de las modestas concentraciones de etanol en el CNS. Las secciones que siguen detallan los efectos del etanol en los sistemas fisiológicos.

CNS

El etanol es principalmente un depresor del sistema nervioso central. La ingesta de cantidades moderadas de etanol, como la de otros sedantes/hipnóticos como barbitúricos y benzodiacepinas, puede tener acciones ansiolíticas y producir desinhibición del comportamiento. Los signos individuales de intoxicación varían desde efectos expansivos y vivaces hasta cambios de humor incontrolados y arrebatos emocionales que pueden tener componentes violentos. Con una intoxicación más grave, la función del CNS se deteriora progresivamente hasta llegar a la anestesia general. Debido a la depresión respiratoria, hay poco margen entre las concentraciones que producen los efectos anestésicos y letales del etanol.

Intoxicación aguda con etanol

Muchos factores influyen en la BEC, incluido el peso y la composición corporal, más la tasa de absorción del tracto gastrointestinal. En mujeres con un tamaño más pequeño y un menor porcentaje de agua corporal y, en consecuencia, un menor volumen de distribución de etanol, las BEC pueden ser aproximadamente 30-50% más altas que en los hombres por la misma cantidad consumida.

Los signos de intoxicación típicos de la depresión del CNS se observan en la mayoría de las personas después de dos o tres tragos, con los efectos más destacados observados en los momentos pico de BEC, aproximadamente 30-60 minutos después del consumo con el estómago vacío. Estos síntomas incluyen un efecto estimulador inicial (tal vez debido a la inhibición de los sistemas inhibidores del sistema nervioso central), vértigo, relajación muscular y deterioro del juicio. Los niveles sanguíneos más altos (∼80 mg/dL o ∼17 mM) se asocian con dificultad para hablar, falta de coordinación, marcha inestable y problemas de atención; los niveles entre 80 y 200 mg/dL se asocian con una labilidad del humor más intensa y mayores déficits cognitivos, potencialmente acompañados de agresividad y amnesia anterógrada (un "apagón alcohólico", es decir, pérdida de memoria de los eventos que se produjeron en estado de ebriedad). Las BEC mayores de 200 mg/dL pueden producir nistagmo y sedación, mientras que los niveles de 300 mg/dL y superiores producen depresión de los signos vitales, coma y hasta la muerte. Tal vez todos estos síntomas se exacerben y ocurran a una BEC menor si se toma etanol junto con otros depresores del CNS (p. ej., benzodiacepinas o barbitúricos) o con cualquier medicamento que promueva la sedación y la descoordinación (p. ej., antihistamínicos).

El tratamiento de la intoxicación etílica aguda se basa en la gravedad de la depresión respiratoria y del sistema nervioso central. Si la depresión respiratoria no es grave, la observación cuidadosa es el tratamiento principal. Los pacientes con evidencia de depresión respiratoria deben ser intubados para proteger las vías respiratorias y para proporcionar asistencia ventilatoria; también se puede considerar el lavado estomacal si la absorción aún no se ha completado. Debido a que es libremente miscible con agua, el etanol puede eliminarse de la sangre mediante hemodiálisis. El protocolo habitual consiste en observar al paciente en la sala de emergencias durante 4-6 h, mientras que el etanol ingerido se metaboliza. Los síntomas asociados con el coma diabético, la intoxicación por drogas, los accidentes cardiovasculares y las fracturas de cráneo son similares y pueden confundirse con una intoxicación alcohólica profunda. Probar el olor del aliento en un caso de sospecha de intoxicación puede ser engañoso porque puede haber otras causas de olor a aliento similares a las del alcohol (p. ej., cetoacidosis diabética u otra acidosis metabólica). Es necesario determinar los niveles de etanol en la sangre para confirmar la ausencia o presencia de intoxicación por alcohol, y la diabetes u otras afecciones subyacentes también se deben considerar en pacientes con BEC positivas.

Mecanismos de la acción del etanol en el CNS

El etanol produce neuroadaptaciones distintas que dependen de la exposición aguda versus crónica. El etanol perturba el equilibrio entre la transmisión excitatoria y la inhibidora en el cerebro al aumentar la neurotransmisión excitadora inhibidora o antagonizante (tabla 23-1). Los sitios moleculares exactos responsables de la acción del etanol in vivo aún no se han resuelto, aunque se han implicado muchos canales iónicos, incluidos los canales regulados por ligandos del receptor NMDA y GABA_A, así como el canal de K⁺ de gran conductancia activado por Ca⁺ y voltaje.

Los avances en las estructuras cristalinas de rayos X de los estados abiertos y cerrados de los canales iónicos combinados con modelado estructural y mutagénesis dirigida al sitio han elucidado los sitios de unión selectivos para el etanol en diferentes proteínas del canal (Howard et al., 2014; Trudell et al., 2014). El etanol también altera indirectamente la función del canal iónico a través de mecanismos de fosforilación y tráfico de receptores (Trudell et al., 2014). Los modelos de ratón mutantes y los estudios de asociación genética en animales y humanos demuestran además el papel de los canales iónicos regulados por ligando en la dependencia del alcohol. Para definir los sitios clave de la acción del etanol, se requerirá una combinación de enfoques funcionales, estructurales, conductuales y genómicos.

Adicción, tolerancia y dependencia

El trastorno por consumo de alcohol es el uso crónico recurrente y compulsivo del alcohol, que comprende tres etapas interactivas que empeoran progresivamente con el tiempo: embriaguez, afecto negativo por abstinencia y preocupación anticipada ("ansia"). Se cree que el neurocircuito de los ganglios basales media las bases neurobiológicas de la etapa de intoxicación compulsiva, incluida la facilitación de la prominencia de los incentivos, una forma de relevancia motivacional asociada con la recompensa. Los ganglios basales se asocian con funciones clave, incluido el control motor voluntario y el aprendizaje de procedimientos relacionados con los comportamientos o hábitos de rutina. La liberación de dopamina y péptidos opioides en el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens) está asociada a las acciones de refuerzo del alcohol (Volkow et al., 2007). La señalización endocanabinoide también puede contribuir a las propiedades motivacionales y de refuerzo del etanol, y el consumo de etanol puede alterar los niveles de endocanabinoides y la expresión del receptor CB1 de canabinoides en núcleos cerebrales asociados con vías de adicción (Pava y Woodward, 2012). El consumo de alcohol facilita la importancia de los incentivos al conferir propiedades motivacionales a estímulos previamente neutros. La activación del cuerpo estriado ventral conduce al reclutamiento de los ganglios basales-globo pálido-núcleo talámico-circuitos corticales que interconectan con el cuerpo estriado dorsal en la formación del hábito, hipótesis utilizada para el comienzo de la respuesta compulsiva a las drogas.

La tolerancia se desarrolla rápidamente a los efectos gratificantes del alcohol y se define como una respuesta conductual o fisiológica reducida a la misma dosis de fármaco, o el requisito de una dosis más alta para obtener el mismo efecto (véase capítulo 24). Las principales formas de tolerancia son agudas y crónicas. La tolerancia funcional aguda, también conocida como el efecto Mellanby, se produce a las pocas horas de la administración del alcohol y se debe a adaptaciones del CNS a sus efectos. Esto se demuestra al comparar el deterioro conductual en las mismas BEC en la extremidad ascendente de la fase de absorción de la curva de BEC-tiempo y en la extremidad descendente de la curva, ya que el metabolismo reduce la BEC. La alteración del comportamiento y los sentimientos subjetivos de intoxicación son mucho mayores en una BEC dada en la extremidad ascendente que en la descendente. La tolerancia crónica también se desarrolla en el bebedor compulsivo a largo plazo. En contraste con la tolerancia aguda, la tolerancia crónica tiene elementos farmacodinámicos y farmacocinéticos, el último debido a la inducción de enzimas metabolizadoras de alcohol. En general, la máxima tolerancia farmacocinética alcanzada sería una duplicación de la tasa metabólica normal.

La dependencia se define por un síndrome de abstinencia observado varias horas o días después de que finaliza el consumo de alcohol. Los síntomas y la gravedad están determinados por la cantidad y la duración de la bebida e incluyen cambios motivacionales importantes, interrupción del sueño, activación del sistema nervioso autónomo (simpático), temblores y, en casos graves, convulsiones. Además, dos o más días después de la abstinencia, algunas personas experimentan delirium tremens, que se caracteriza por alucinaciones, delirio, taquicardia y una fiebre potencialmente mortal. Las personas con AUD también muestran evidencia de estados emocionales negativos durante la abstinencia aguda que persisten en la abstinencia prolongada; tales estados incluyen síntomas relacionados con la ansiedad, disforia y depresión. Los síntomas persistentes de depresión/ansiedad pueden ser relevantes en las consideraciones de tratamiento para AUD.

Se cree que dos procesos forman la base neurobiológica para la etapa de afecto negativo a la abstinencia: una disminución en el funcionamiento de los sistemas de recompensa en el cuerpo estriado ventral y el reclutamiento de los sistemas de estrés en la amígdala extendida. A medida que se desarrolla la dependencia, se reclutan los sistemas de estrés cerebral, que incluyen el factor liberador de corticotropina, la noradrenalina y la dinorfina (Koob, 2014), que producen una poderosa motivación para regresar a la búsqueda de drogas.

La preocupación-anticipación ("anhelo") implica la desregulación de los circuitos de la corteza prefrontal, causando la pérdida del control ejecutivo. La finalización de tareas complejas en el cerebro de personas con AUD puede involucrar dos sistemas opuestos. Un sistema "go", que consiste en la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal dorsolateral, desarrolla hábitos a través de los ganglios basales, mientras que el sistema "stop", que consiste en la corteza prefrontal ventrolateral y la corteza orbitofrontal, inhibe el sistema de prominencia de incentivos de los ganglios basales y sistema extendido de estrés de la amígdala (Koob, 2015). Las personas con AUD presentan deficiencias en la toma de decisiones, información espacial e inhibición del comportamiento, todo lo cual genera antojo. El anhelo se puede dividir en ansias de "recompensa" (búsqueda de drogas inducida por drogas o estímulos vinculados a drogas) y ansias de "alivio" (búsqueda de drogas inducida por un estresor agudo o un estado de estrés) (Heinz et al., 2003). Por tanto, los déficits en el control cortical prefrontal de los ganglios basales y la función de la amígdala extendida pueden representar un mecanismo clave para explicar las diferencias individuales en la predisposición y la perpetuación de la adicción. La desregulación residual de los neurocircuitos que median la prominencia de los incentivos y la respuesta al estrés ayudan a perpetuar la toma compulsiva de medicamentos y la recaída.

Consecuencias del consumo de etanol en la función del CNS

Los efectos transitorios del CNS por el consumo de etanol pesado que producen una "resaca" —el síndrome de dolor de cabeza, sed, náuseas y deterioro cognitivo a la mañana siguiente— pueden reflejar mecanismos asociados con la abstinencia de etanol, la deshidratación o la acidosis leve. El insomnio es un problema común y persistente en el AUD, incluso después de semanas de abstinencia (Brower, 2015). El insomnio debe tratarse porque puede ser un factor que contribuye a la recaída. El etanol afecta la respiración y la relajación muscular, y el consumo excesivo de alcohol puede producir apnea del sueño, especialmente en sujetos mayores dependientes del alcohol.

El trastorno por consumo de alcohol produce una contracción del cerebro debido a la pérdida de materia blanca y gris, y el consumo excesivo de alcohol crónico aumenta el riesgo de desarrollar demencia alcohólica. Los déficits cognitivos y la atrofia cerebral observados poco después de un periodo de consumo excesivo de alcohol se invierten parcialmente durante las semanas posteriores a los meses posteriores a la abstinencia. Además, el abuso de alcohol reduce el metabolismo cerebral general, que se revierte durante la desintoxicación. La magnitud del estado hipometabólico está determinada por la cantidad de años de uso y la edad del paciente. El síndrome de Wernicke-Korsakoff consiste en dos trastornos neuropsiquiátricos: la encefalopatía de Wernicke, que es en gran parte reversible, y la psicosis de Korsakoff, que generalmente no es reversible. Estos síndromes ahora se consideran un trastorno unitario llamado síndrome de Wernicke-Korsakoff que ocurre después de la ingesta inadecuada de tiamina, probablemente debido a los hábitos dietéticos pobres de los pacientes con AUD. La deficiencia de tiamina, sola, puede conducir al síndrome de Wernicke-Korsakoff (Scalzo et al., 2015). La encefalopatía de Wernicke se caracteriza por un estado confusional, ataxia, movimientos oculares anormales, visión borrosa, visión doble, nistagmo y temblor. Se asocia con una historia prolongada de consumo excesivo de alcohol y un estado nutricional inadecuado. El síndrome neurológico (ataxia, oftalmoplejia y nistagmo) puede revertirse en sus primeras etapas con altas dosis de tiamina, pero las deficiencias de aprendizaje y de memoria responden de forma más lenta e incompleta. La encefalopatía de Wernicke no tratada provoca la muerte en hasta el 20% de los casos, y el 85% de los que sobreviven a la encefalopatía continúan desarrollando la psicosis de Korsakoff, caracterizada por amnesia anterógrada y retrógrada grave (Thomson et al., 2012) que es en gran medida irreversible. El síndrome de Wernicke-Korsakoff es una emergencia médica, y el tratamiento temprano con tiamina intravenosa (seguido de tratamiento de mantenimiento oral) es esencial para revertir los síntomas de Wernicke y prevenir la progresión o reducir la gravedad del estado de Korsakoff.

Sistema neuroendocrino

Tanto la exposición al etanol aguda como la crónica alteran la regulación endocrina a través de los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal, hipotálamo-hipófisis-gonadal e hipotálamo-hipófisis-tiroides (Molina et al., 2014).

Algunos de los trastornos endocrinos resultantes incluyen hipotiroidismo, retraso del crecimiento, diabetes, así como hipogonadismo y funciones sexuales anormales, que se analizan en la siguiente sección. En general, el abuso de alcohol contribuye a una capacidad limitada para responder a factores estresantes psicológicos y físicos y para mantener la homeostasis.

Función sexual

Muchas drogas de abuso, incluido el etanol, tienen efectos desinhibidores que pueden aumentar inicialmente la libido. A pesar de la noción de que el etanol mejora la función sexual, generalmente prevalece el efecto opuesto, como señaló el Porter de Shakespeare. Tanto el uso de etanol agudo como crónico puede conducir a la impotencia en los hombres. El aumento de BEC conduce a una disminución de la excitación sexual, una mayor latencia eyaculatoria y un menor placer orgásmico. La incidencia de disfunción sexual puede ser tan alta como 70% en aquellos con AUD. Además, puede producirse atrofia testicular y disminución de la fertilidad. Muchas mujeres con AUD se quejan de disminución de la libido, disminución de la lubricación vaginal y anormalidades del ciclo menstrual. Sus ovarios a menudo son pequeños y sin desarrollo folicular; algunos datos sugieren que las tasas de fertilidad son más bajas en mujeres con AUD. La ginecomastia está asociada con la enfermedad hepática alcohólica y está relacionada con un aumento en la relación estrógeno-testosterona. Los niveles alterados de hormonas reproductivas también afectan el metabolismo óseo.

Los huesos

El etanol interfiere con el Ca²⁺ y el metabolismo óseo mediante varios procesos. La exposición aguda al etanol disminuye transitoriamente la hormona paratiroidea, lo que resulta en una mayor pérdida de calcio. La ingesta crónica de etanol puede alterar el metabolismo de la vitamina D y disminuir la absorción de Ca²⁺. El etanol también es directamente tóxico para las células formadoras de hueso e inhibe su actividad. El AUD se asocia con una disminución de la densidad y masa mineral ósea y una mayor prevalencia de la osteoporosis, lo que aumenta el riesgo de fracturas. Las hormonas anabólicas, particularmente la testosterona, son importantes para regular la remodelación ósea y la masa ósea. El deterioro del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal y la disminución de los niveles de testosterona observados en el AUD contribuyen aún más a la salud ósea comprometida (Molina et al., 2014).

Temperatura corporal

La ingesta de etanol causa una sensación de calor debido a una mejor vasodilatación cutánea. El calor se transfiere desde el núcleo del cuerpo a la periferia y la temperatura del núcleo disminuye debido a un efecto del etanol en el mecanismo central de regulación de la temperatura en el hipotálamo. La ingesta de altas dosis de etanol puede provocar una disminución pronunciada de la temperatura corporal, especialmente a temperaturas ambiente frías. El alcohol es un factor de riesgo importante que contribuye a las muertes por hipotermia.

Diuresis

El etanol inhibe la liberación de vasopresina (hormona antidiurética) de la glándula pituitaria posterior, lo que produce una diuresis mejorada. Las personas dependientes del alcohol en la abstinencia exhiben una mayor liberación de vasopresina y una retención constreñida de agua así como hiponatremia dilucional.

Sistema cardiovascular

Existe una compleja relación entre el consumo de etanol y la enfermedad cardiaca, una de las principales causas de muerte y discapacidad. En general, la ingesta de etanol ligero a moderado disminuye los riesgos de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva y accidente cerebrovascular, mientras que la ingesta elevada aumenta el riesgo cardiovascular (O'Keefe et al., 2014). Los estudios epidemiológicos sugirieron que el sexo, el consumo de etanol y los patrones de bebida afectan el riesgo de asociación para la IHD. El AUD aumenta el riesgo de IHD, pero existe una asociación beneficiosa con el riesgo de IHD en personas que consumen menos de 30 g por día sin episodios de consumo excesivo de alcohol (Roerecke y Rehm, 2014). Sin embargo, las recomendaciones de consumo de etanol de los médicos deben ser cautelosas cuando se evalúa la relación riesgo-beneficio general dada la amplia gama de efectos y el potencial de otros problemas relacionados con etanol, la presencia de otros estados de enfermedad y la falta de ensayos controlados aleatorios que muestren los efectos a largo plazo del consumo de etanol. La relación riesgo-beneficio de beber también es más alta en individuos más jóvenes.

Lipoproteínas séricas y efectos cardiovasculares

Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de vino (20-30 g de etanol por día) puede conferir un efecto cardioprotector, lo que reduce el riesgo de CHD en comparación con los abstemios. Por el contrario, el consumo diario de mayores cantidades de etanol conduce a una mayor incidencia de arritmias, miocardiopatía y apoplejia hemorrágica (Movva y Figueredo, 2013). Un posible mecanismo por el cual el etanol podría reducir el riesgo de CHD es a través de sus efectos sobre los lípidos en la sangre. Los cambios en los niveles de lipoproteínas en plasma, particularmente los aumentos en HDL (véase capítulo 33), están relacionados con los efectos protectores del etanol. El HDL une el colesterol y lo devuelve al hígado para su eliminación o reprocesamiento, disminuyendo la acumulación de colesterol en el tejido. El aumento inducido por el etanol en el colesterol HDL podría disminuir la acumulación de colesterol en las paredes arteriales, disminuyendo el riesgo de infarto. HDL se encuentra como dos subfracciones, HDL2 y HDL3. Los niveles elevados de HDL2 (y posiblemente HDL3) se asocian con un riesgo reducido de infarto de miocardio. Los niveles de ambas subfracciones aumentan después del consumo de etanol y disminuyen cuando cesa el consumo. Además de los efectos antiaterogénicos de bajas dosis de etanol, los flavonoides que se encuentran en el vino tinto (y el zumo de uva negra) pueden jugar un papel adicional al proteger al LDL del daño oxidativo.

Hipertensión

El consumo excesivo de alcohol puede elevar la presión arterial tanto diastólica como sistólica. El consumo de 30 g de etanol por día se asocia con elevaciones en la presión arterial diastólica-sistólica, 1.5-2.3 mm Hg en hombres y 2.1-3.2 mm Hg en mujeres.

Arritmias cardiacas y miocardiopatías

Las arritmias inducidas por etanol pueden estar relacionadas con anormalidades electrolíticas, prolongación del intervalo QT en estados hiperadrenérgicos. Las arritmias auriculares asociadas con el uso crónico de alcohol incluyen la taquicardia supraventricular, la fibrilación auricular y el aleteo auricular. La miocardiopatía alcohólica es una enfermedad específica que se clasifica entre las formas adquiridas de miocardiopatía dilatada que causa disfunción y dilatación del ventrículo izquierdo que pueden estar asociadas o no con la disfunción del ventrículo derecho. En general, los estudios sugieren que consumir más de 80 g de alcohol por día durante al menos 5 años, en ausencia de otras causas de cardiomiopatía, constituye un diagnóstico de miocardiopatía alcohólica (Guzzo-Merello et al., 2014). Las mujeres son más sensibles al alcohol que los hombres y desarrollan miocardiopatía alcohólica a una dosis total más baja de etanol. La disminución de la presión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, en particular, puede ser beneficiosa en la miocardiopatía alcohólica (Guzzo-Merello et al., 2014).

Un metaanálisis demostró que la ingesta baja de alcohol reduce el riesgo de accidente cerebrovascular total, accidente cerebrovascular isquémico y de mortalidad por accidente cerebrovascular, mientras que la ingesta elevada aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular total (Zhang et al., 2014). Los estudios clínicos indicaron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico e isquémico en personas que beben más de 40-60 g de alcohol por día. Los factores etiológicos propuestos incluyen los siguientes:

• Arritmias cardiacas inducidas por alcohol y formación de trombos asociados.

• Presión arterial alta por consumo crónico de alcohol y degeneración posterior de la arteria cerebral.

• Aumentos agudos de la presión arterial sistólica y alteraciones en el tono arterial cerebral.

• Traumatismo craneal.

Pulmones

Como en el corazón y otros órganos, el abuso crónico de alcohol causa daño oxidativo en los pulmones. El AUD aumenta el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria aguda y neumonía (Molina et al., 2014). El alcohol afecta la respuesta pulmonar a una lesión, infección e inflamación, lo que produce un desequilibrio general en la respuesta inmune.

Musculoesquelético

El abuso crónico de etanol se asocia con una disminución de la masa muscular y la fuerza, incluso cuando se ajusta por otros factores, como la edad, el uso de nicotina y la enfermedad crónica. Las fuertes dosis de etanol pueden dañar irreversiblemente el músculo, que se traduce por un aumento marcado en la actividad de la creatina cinasa en el plasma. Las biopsias musculares de bebedores empedernidos también revelan una disminución de las reservas de glucógeno y una reducción de la actividad de la piruvato cinasa. Aproximadamente el 50% de los bebedores crónicos tienen miopatía del musculoesquelético, que es mucho mayor que la incidencia de cirrosis alcohólica (Molina et al., 2014).

Tracto gastrointestinal y sistema digestivo

El sistema gastrointestinal media la absorción y el metabolismo del etanol y es un objetivo para la fisiopatología inducida por el alcohol, como motilidad esofágica y gástrica alterada, secreción ácida alterada, absorción de nutrientes deteriorada y función de barrera intestinal alterada.

Esófago

El alcohol es uno de los múltiples factores asociados con el reflujo esofágico, el esófago de Barrett, la ruptura traumática del esófago, las roturas de Mallory-Weiss y el cáncer de esófago. El consumo de tabaco o alcohol se asocia con un 20-30% de aumento en la probabilidad del desarrollo de carcinoma escamoso esofágico; sin embargo, el uso concomitante de ambas drogas aumenta el riesgo tres veces. Hay pocos cambios en la función esofágica con BEC bajas, pero a mayor peristalsis hay menor BEC y disminución de la presión del esfínter esofágico inferior. Los pacientes con esofagitis crónica por reflujo pueden responder a los inhibidores de la bomba de protones, así como a la abstinencia del alcohol.

Estómago

El consumo de etanol puede alterar la barrera de la mucosa gástrica y causar gastritis aguda y crónica. Las concentraciones de etanol de hasta 5% estimulan la secreción ácida gástrica, mientras que las concentraciones superiores al 5% no tienen efecto. Las concentraciones de alcohol superiores al 15% inhiben la motilidad gástrica y retardan el vaciado del contenido estomacal. Los síntomas clínicos de las altas concentraciones de la ingesta de etanol incluyen dolor epigástrico agudo que se alivia con antiácidos o antagonistas del receptor H₂ de histamina.

Intestinos

Muchos individuos con AUD padecen diarrea crónica causada por mal-absorción en el intestino delgado. Las fisuras rectales y el prurito anal que están asociados con el consumo excesivo de alcohol, probablemente estén relacionados con la diarrea crónica. La diarrea es causada por cambios estructurales y funcionales en el intestino delgado; por ejemplo, la mucosa intestinal tiene vellosidades aplanadas y los niveles de enzimas digestivas a menudo disminuyen. Estos cambios generalmente son reversibles después de un periodo de abstinencia.

Páncreas

El consumo excesivo de alcohol es la causa más común de pancreatitis aguda y crónica en Estados Unidos. La pancreatitis alcohólica aguda, que involucra células acinares, se caracteriza por la aparición abrupta de dolor abdominal, náuseas, vómitos y niveles elevados de enzimas pancreáticas en suero o en orina. El tratamiento por lo general implica el reemplazo de líquidos por vía intravenosa (a menudo con succión nasogástrica) y opiáceos para el dolor. Similar a la cirrosis alcohólica, la pancreatitis crónica es el resultado de la destrucción celular progresiva y la fibrosis. La pancreatitis crónica se trata reemplazando las deficiencias endocrinas y exocrinas resultantes. La hiperglucemia puede desarrollarse como una secuela de pancreatitis y, a menudo, requiere insulina para controlar los niveles de azúcar en la sangre (véase capítulo 47). Las cápsulas de enzimas pancreáticas que contienen lipasa, amilasa y proteasas pueden ser necesarias para tratar la malabsorción (véase capítulo 50). El riesgo inducido por el alcohol para la pancreatitis crónica aumenta en los fumadores, lo que agrava aún más el riesgo de cáncer de páncreas (Molina et al., 2014).

Hígado

Como el principal órgano involucrado en el metabolismo del etanol, el hígado es el elemento primordial que sufre los efectos patológicos del etanol. El uso indebido de alcohol es responsable de aproximadamente el 50% de la enfermedad hepática en Estados Unidos. El etanol produce lesiones hepáticas dependientes de la dosis que progresan desde la acumulación de grasa (esteatosis) y la inflamación hasta la deposición de colágeno (fibrosis) y la pérdida de células hepáticas (cirrosis). Las etapas clínicas de la enfermedad hepática alcohólica son hepatoesteatosis, hepatitis alcohólica y cirrosis. La acumulación de grasa en el hígado es un evento temprano y puede ocurrir en individuos normales después de la ingestión de cantidades relativamente pequeñas de etanol. La generación de exceso de NADH, a través del metabolismo de etanol y acetaldehído por ADH y ALDH, inhibe el ciclo del ácido tricarboxílico y la oxidación de la grasa, lo que lleva a la esteatosis (véase figura 23-1). La esteatosis generalmente es reversible con la abstinencia. Las células estrelladas hepáticas juegan un papel importante en el desarrollo de la fibrosis hepática mediada por el alcohol. La fibrosis, que resulta de la necrosis tisular y la inflamación crónica, es la causa subyacente de la cirrosis alcohólica. El sello histológico de la cirrosis es la formación de cuerpos intracitoplásmicos llamados cuerpos de Mallory, que pueden estar relacionados con un citoesqueleto de filamento intermedio alterado. Los pacientes con AUD y hepatopatía alcohólica muestran cambios en la composición de sus microbiomas intestinales, aumento de la permeabilidad intestinal y mayores niveles de productos microbianos derivados del intestino (Hartmann et al., 2015). La exposición crónica al etanol en animales y humanos aumenta la concentración circulante de LPS, y la gravedad de la lesión hepática se correlaciona con los niveles séricos de LPS. El LPS activa el TLR e induce una cascada de señalización compleja, causando liberación de especies reactivas de oxígeno, quimiocinas y citocinas proinflamatorias. El tratamiento de la hepatitis alcohólica implica la abstinencia del alcohol y la administración de corticosteroides, pero los corticosteroides sólo reducen la mortalidad a corto plazo (Louvet y Mathurin, 2015). Las mejores opciones de tratamiento pueden provenir de compuestos que se dirigen al microbioma intestinal (véase análisis previo), inflamación/regeneración del hígado y estrés oxidativo. Los probióticos, antibióticos, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, factores de crecimiento y antioxidantes son ejemplos de algunos de los diferentes compuestos que se someten a ensayos clínicos.

Cánceres

El consumo de etanol está estrechamente relacionado con los cánceres de la cavidad oral, la faringe, la laringe, el esófago, el colon y recto (especialmente en los hombres) y el cáncer de mama (mujeres); también hay algunas pruebas de un mayor riesgo de cáncer de hígado (Roswall y Weiderpass, 2015). La dependencia del alcohol desempeña un papel en aproximadamente el 3.6% de todos los casos de cáncer y un porcentaje similar de muertes relacionadas con el cáncer (Boffetta et al., 2006). Se observan aumentos de dos a tres veces en la susceptibilidad al cáncer en individuos que consumen de forma crónica 50 g de alcohol por día, y el consumo concomitante de tabaco tiene un efecto sinérgico. Como se mencionó, los individuos deficientes en actividad de ALDH2 son particularmente vulnerables al cáncer de esófago. Una complicación notable en el tratamiento de pacientes con cáncer con AUD es que el etanol puede interferir en el metabolismo de algunos agentes quimioterapéuticos. Los efectos del acetaldehído, un carcinógeno demostrado en modelos animales y el estrés oxidativo son mecanismos ampliamente citados para la tasa aumentada de carcinogénesis entre individuos con AUD. La evidencia también apunta a un papel para los patrones aberrantes de metilación del DNA y otras modificaciones epigenéticas que controlan la actividad del genoma como mecanismos en el desarrollo y la progresión del cáncer inducido por el alcohol. La epigenética se refiere a los procesos que afectan la expresión génica sin cambios en la secuencia de DNA.

Efectos hematológicos e inmunológicos

El uso crónico excesivo del etanol crónico se asocia con diferentes anemias, incluyendo las anemias microcíticas, macrocíticas, normocrómicas y sideroblásticas, la última de las cuales pueden responder a la administración de suplementos de vitamina B₆. El uso de etanol también se asocia con trombocitopenia reversible. El etanol afecta a los granulocitos y linfocitos, causando leucopenia, alteración de subconjuntos de linfocitos, disminución de la mitogénesis de células T y cambios en la producción de inmunoglobulinas. En algunos pacientes con AUD, la migración deprimida de los leucocitos a las áreas inflamadas puede contribuir a la escasa resistencia a algunas infecciones (p. ej., neumonía por Klebsiella, listeriosis y tuberculosis). Algunos de los efectos del mecanismo inmune innato, inducido por el etanol y que se diseminan desde la periferia al cerebro se describen en la secuencia inflamatoria de los eventos representados en la siguiente sección.

Mecanismos neuroinmunes

La interacción entre el cerebro, el comportamiento y la inmunidad en la etiología y la progresión del abuso de drogas es un área de investigación en rápido desarrollo. El consumo crónico de etanol aumenta los niveles de moléculas de señalización inmune innata que llegan al cerebro, produciendo alteraciones en la fisiología y el comportamiento del cerebro (Mayfield et al., 2013). El consumo excesivo de alcohol aumenta los niveles de LPS, altera las uniones estrechas y contribuye a un intestino permeable que permite que la bacteria y las endotoxinas entren en la circulación y agraven la inflamación hepática (Crews y Vetreno, 2015). Esto, a su vez, libera citocinas proinflamatorias que se transportan a través de la barrera hematoencefálica y provocan respuestas neuroinmunes de larga duración. Dentro de la microglia cerebral, las acciones de las citocinas inmunes innatas, TLR activados, etc., se amplifican a través de circuitos de señalización complejos, uno de los cuales conduce a la activación del factor de transcripción NF-βB. NF-βB luego regula la transcripción de genes relacionados con la inmunidad proinflamatoria. La activación de la microglia inducida por etanol y la inducción de genes neuroinmunes se pueden iniciar sistémicamente, a través de moléculas transmitidas por la sangre, así como localmente en el cerebro a través de la señalización neuronal-glial. Los mecanismos neuroinmunes parecen estar involucrados en etapas posteriores de consumo excesivo de alcohol y pueden contribuir a la apoptosis neuronal. La activación neuroinmune inducida por etanol también se produce en el cerebro en desarrollo, que puede ser relevante en FASD (Drew y Kane, 2014).

El etanol es el teratógeno más común en los humanos. Los niños nacidos de madres que beben mucho presentan déficits mentales y un patrón común de distinta dismorfología conocida como FAS. El diagnóstico de FAS se basa típicamente en la observancia de una tríada de anormalidades asociadas con una historia de exposición prenatal al etanol (Dorrie et al., 2014):

• Un conjunto de anormalidades craneofaciales.

• Disfunción del CNS (estructural o funcional).

• Deficiencias pre o posnatales en el crecimiento (peso o altura).

El trastorno del espectro del alcoholismo fetal no es un término diagnóstico utilizado por los clínicos sino más bien un término general que abarca todas las discapacidades causadas por la exposición prenatal al alcohol. Por ejemplo, los niños que no cumplen todos los criterios para un diagnóstico de FAS pueden mostrar déficits físicos o mentales compatibles con fenotipos parciales, que incluyen FAS parcial, ARND y ARBD (Dorrie et al., 2014). La incidencia de FAS es de 0.5-2 por 1 000 nacidos vivos en la población general de Estados Unidos, mientras que la incidencia de FAS, ARND y ARBD combinados es de al menos 1%. Las tasas más altas de FAS ocurren en mujeres africanas y nativas americanas. Los hijos de madres que beben en exceso muestran deficiencias mentales y conductuales severas probablemente debido a los altos picos de BEC (Dorrie et al., 2014).

Las anormalidades craneofaciales del FAS asociadas con el consumo materno en el primer trimestre consisten en microcefalia, fisuras palpebrales acortadas, labio superior delgado, filtrum liso y pliegues epicánticos. Los estudios de imágenes de resonancia magnética demuestran volúmenes reducidos en los ganglios basales, el cuerpo calloso, el cerebro y el cerebelo que se correlacionan con las anomalías faciales. La disfunción del CNS atribuida a la exposición al etanol en el útero consiste en hiperactividad; déficits mentales; discapacidades de aprendizaje; lenguaje, memoria y trastornos motores, y alteraciones psiquiátricas. FAS es la causa prevenible número uno de déficits cognitivos y de atención en el mundo occidental, con niños afectados consiguiendo una puntuación inferior a la de sus compañeros en una variedad de pruebas de coeficiente intelectual. Aunque la evidencia no es concluyente, se ha sugerido que incluso el consumo moderado de alcohol (28 g por día) en el segundo trimestre de embarazo se correlaciona con el bajo rendimiento académico de los niños a los 6 años. La edad materna también puede ser un factor: las mujeres embarazadas mayores de 30 años que beben alcohol crean mayores riesgos para sus hijos que las mujeres más jóvenes que consumen cantidades similares de alcohol. Además, la ingesta de grandes cantidades de alcohol, particularmente durante el primer trimestre, aumenta en gran medida las posibilidades de aborto espontáneo. Las recomendaciones actuales son no beber alcohol durante el embarazo.

Como se mencionó, el etanol administrado sistémicamente se limita al tratamiento de la intoxicación con metanol o etilenglicol. Además, el alcohol deshidratado se inyecta muy cerca de los nervios o los ganglios simpáticos para aliviar el dolor de larga duración relacionado con la neuralgia del trigémino, el carcinoma inoperable y otras afecciones. Las inyecciones paravertebrales epidural, subaracnoidea y lumbar de etanol también se administran para el dolor inoperable. Por ejemplo, las inyecciones de etanol paravertebral lumbar destruyen los ganglios simpáticos y por tanto causan vasodilatación y alivio del dolor y promueven la curación de las lesiones en pacientes con enfermedad vascular de las extremidades inferiores.

Debido a los efectos sinérgicos, se debe tener mucho cuidado cuando se usan sedantes para tratar a pacientes que han ingerido grandes dosis de etanol u otros depresores del CNS. La intoxicación aguda con etanol disminuye los requisitos anestésicos generales, y la cirugía electiva debe posponerse en pacientes intoxicados. En contraste, la exposición crónica al etanol aumenta los requerimientos anestésicos en gran parte debido a la tolerancia cruzada farmacodinámica. Una complicación adicional es el uso de bloqueantes neuromusculares y agentes sedantes/anestésicos en pacientes con AUD que presentan una función hepática comprometida. Esto es particularmente cierto para los pacientes a los que se les administra succinilcolina y benzodiacepinas. También se producen interacciones farmacocinéticas entre el etanol y otras drogas. La administración aguda de etanol inhibe la función de las enzimas responsables del metabolismo de una variedad de diferentes fármacos, incluidos codeína, morfina, fenitoína, algunas benzodiacepinas, tolbutamida y warfarina, entre otros. Debido a que el etanol inhibe el CYP2E1, cualquier fármaco también metabolizado por esta isoenzima se metabolizará a un ritmo más lento en presencia de etanol. Por el contrario, la administración crónica de etanol actúa como un inductor enzimático, particularmente de CYP2E1, aumentando el ritmo de metabolismo de fenitoína, warfarina, propranolol y benzodiacepinas.

Muchas enfermedades sistémicas están relacionadas con el abuso crónico del alcohol, como las enfermedades cardiovasculares y hepáticas, así como con varios tipos de cáncer. El AUD parece aumentar el riesgo de diabetes mellitus, hipertensión, accidente cerebrovascular, osteoporosis, pancreatitis y muchas otras enfermedades. En esta sección, nos enfocamos en las condiciones de salud mental comórbidas que a menudo están presentes en pacientes con AUD u otros trastornos por consumo de sustancias.

Enfermedades psiquiátricas

Los pacientes diagnosticados con un estado de ánimo o trastorno de ansiedad tienen el doble de probabilidades de sufrir un trastorno de abuso de drogas y viceversa. Además, el AUD u otros trastornos por abuso de drogas a menudo ocurren en personas con esquizofrenia, lo que lleva a un aumento de los problemas sociales y médicos y complica el curso y el tratamiento de la esquizofrenia. Los pacientes con AUD y trastornos psiquiátricos comórbidos requieren estrategias de tratamiento que aborden ambas afecciones. Aunque los SSRI no han sido probados ser efectivos para AUD en pacientes sin un trastorno mental comórbido, los SSRI y otros antidepresivos pueden disminuir la ingesta cuando el AUD y la depresión coexisten; si el consumo de alcohol ocurre como consecuencia de la depresión, el tratamiento del problema subyacente puede disminuir el consumo de alcohol.

Trastorno de estrés postraumático

El trastorno de estrés postraumático se caracteriza por hiperactividad extrema e hiperestesia que contribuyen en gran medida al conjunto de síntomas clásicos de reexperimentación, evitación y excitación. La prevalencia de AUD en individuos con PTSD puede ser tan alta como el 30% (Ouimette et al., 2005). El estudio de los neurocircuitos del PTSD ha evolucionado a partir del trabajo con animales en los circuitos de miedo y muestra una superposición significativa con los síntomas de hiperespuesta al estrés observado durante la abstinencia de alcohol. Una atractiva hipótesis de los cambios funcionales del neurocircuito que ocurren en el PTSD es la del cambio del estado cerebral del estrés leve, en el que la corteza prefrontal inhibe la amígdala, hasta el estrés extremo, en el que domina la amígdala (Pitman et al., 2012). La dominancia cortical relativa transmite resiliencia, mientras que la dominancia relativa de la amígdala transmite vulnerabilidad; se pueden hacer argumentos similares sobre la resiliencia y la vulnerabilidad al alcoholismo, tal como lo elaboraron los estudios de neurobiología de la etapa de abstinencia negativa del ciclo de adicción al alcohol.

De forma similar a otros desórdenes de rasgos complejos, el desarrollo y la progresión del AUD está influenciado por la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales. Los factores ambientales y culturales incluyen el estrés, los patrones de consumo dentro de la propia cultura y grupo de compañeros, la disponibilidad de alcohol y las actitudes hacia la embriaguez. Estas influencias contribuyen a la decisión inicial de beber y la transición del consumo de alcohol ocasional a problemas relacionados con el alcohol. Se estima que la heredabilidad del AUD es del 50-60%, según lo juzgado por estudios familiares y de gemelos. El abuso y la dependencia del alcohol a largo plazo están relacionados con cambios persistentes en la expresión génica (Mayfield et al., 2008).

Como se analizó anteriormente, los SNP de ADH y ALDH pueden explicar por qué algunas poblaciones tienen un menor riesgo de AUD. Las variantes genéticas de ADH que exhiben alta actividad y variantes de ALDH que exhiben baja actividad protegen contra el consumo excesivo de alcohol, probablemente porque el consumo de etanol por individuos que expresan estas variantes da como resultado la acumulación de acetaldehído, produciendo una variedad de efectos desagradables.

Muchos genes adicionales modulan las respuestas al etanol, incluyendo variantes de los siguientes: receptor δ-opioide (OPRM1), transportador de dopamina (SLC6A3), transportador de serotonina (SLC6A4), receptor D2 de dopamina (DRD2), subunidad α₂ del receptor GABA_A (GABRA2) y la subunidad α₃ del receptor de glicina (GLRA3) (Jones et al., 2015). Otros genes candidatos incluyen el receptor de hormona liberadora de corticotropina 1 (CRHR1) y la proteína de unión a la hormona liberadora de corticotropina (CRHBP), que son importantes en las vías de estrés cerebral. El etanol también induce la expresión de genes relacionados con neuroinmunidad, produciendo niveles aumentados de marcadores inmunes detectables en cerebros post mortem de individuos con AUD (p. ej., Grupo 1 de alta movilidad, interleucina 1β y TLR), que pueden mediar cambios a largo plazo en función cerebral y neurodegeneración. Los polimorfismos de los genes que codifican la interleucina 1β y otras moléculas inmunitarias están asociados con la susceptibilidad a la dependencia del alcohol (Crews y Vetreno, 2015).

Algunas de las farmacoterapias para el AUD, discutidas en la siguiente sección, pueden ser más efectivas en individuos con variantes genéticas particulares. Los avances clínicos a través de los estudios farmacogenéticos de los AUD pueden hacer posible el objetivo de la medicina de precisión, pero esto requerirá análisis metodológicos y estadísticos rigurosos. Cada individuo tiene perfiles neurobiológicos, genéticos y ambientales únicos que afectan el resultado del tratamiento, lo que hace que las estrategias individualizadas no sólo sean viables, sino también necesarias para mover el tratamiento del AUD a la medicina convencional (Litten et al., 2015). Debido a que AUD involucra procesos multifactoriales con determinantes genéticos y ambientales, así como neuroadaptaciones relacionadas con la progresión de la enfermedad, ir más allá del estudio de la importancia de los genes candidatos individuales debe incluir un enfoque sistémico para identificar las redes de genes y proteínas relevantes que operan en diferentes etapas de la enfermedad (Gorini et al., 2014).

Actualmente, tres fármacos están aprobados por la FDA para el tratamiento del AUD: disulfiram, naltrexona y acamprosato (tabla 23-2). Tienen una eficacia razonable, con tamaños de efecto similares a los de los fármacos antidepresivos para la depresión; desafortunadamente, no se recetan de forma rutinaria (Jonas et al., 2014). Sus eficacias pueden estar influenciadas por la composición genética de un individuo, y es probable que el genotipado sea importante en futuras estrategias de tratamiento. Las benzodiacepinas son el tratamiento de elección para el tratamiento de la abstinencia alcohólica aguda y para evitar la progresión de los síntomas menores de retirada a los más importantes, como las convulsiones y el delirium tremens (véase capítulo 24).

Disulfiram

El disulfiram (tetraetiltiuram disulfida), el primer medicamento aprobado para tratar el abuso de alcohol, es relativamente no tóxico cuando se toma en ausencia de etanol. Inhibe la actividad de ALDH y aumenta la concentración de acetaldehído en sangre en 5-10 veces en comparación con el nivel medido cuando el etanol se administra solo. El disulfiram inactiva de forma irreversible las formas citosólicas y mitocondriales de ALDH en diversos grados. Es poco probable que el propio disulfiram sea responsable de la inactivación de ALDH in vivo porque varios metabolitos activos del fármaco, especialmente el dietiltiometilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de ALDH in vitro. Estos metabolitos alcanzan concentraciones significativas en plasma después de la administración del disulfiram. El consumo de alcohol por individuos previamente tratados con disulfiram da lugar a signos y síntomas marcados de envenenamiento con acetaldehído. En las BEC de 5-10 mg%, se observan efectos leves, que aumentan notablemente en gravedad a medida que la BEC alcanza 50 mg%. Si el paciente alcanza una BEC de 125-150 mg%, puede producirse una pérdida de conciencia. En 5-10 minutos, la cara se siente caliente y poco después se enrojece y escarlata en apariencia. A medida que la vasodilatación se extiende por todo el cuerpo, se siente un intenso latido en la cabeza y el cuello, y se puede desarrollar un dolor de cabeza pulsátil. Se observan dificultades respiratorias, náuseas, vómitos copiosos, sudoración, sed, dolor en el pecho, hipotensión considerable, síncope ortostático, marcada inquietud, debilidad, vértigo, visión borrosa y confusión. El rubor facial se reemplaza por palidez y la presión arterial puede caer a los niveles observados en estado de choque. Por tanto, el uso de disulfiram requiere una cuidadosa supervisión médica y sólo debe intentarse en pacientes motivados que se comprometan a mantener la abstinencia. Los pacientes deben aprender a evitar las formas disfrazadas de alcohol que pueden estar presentes en las salsas, el vinagre fermentado, los jarabes para la tos e incluso las lociones para después del afeitado. El tratamiento con disulfiram produce un cumplimiento deficiente, posiblemente debido a los efectos adversos que se producen si se toma con etanol. El disulfiram no debe administrarse hasta que el paciente se haya abstenido del alcohol durante al menos 12 h. En la fase inicial del tratamiento, se administra una dosis diaria máxima de 500 mg durante 1-2 semanas. La dosis de mantenimiento oscila entre 125 y 500 mg al día, dependiendo de la tolerancia a los efectos secundarios. A menos que la sedación sea prominente, la dosis diaria debe tomarse por la mañana, el momento en que la resolución de no beber sea más fuerte. La sensibilización al alcohol puede durar hasta 14 días después de la última ingestión de disulfiram debido a la baja tasa de restauración de ALDH. El disulfiram o sus metabolitos pueden inhibir muchas enzimas con grupos sulfidrilo, produciendo un amplio espectro de efectos biológicos. Los CYP hepáticos están inhibidos, lo que interfiere con el metabolismo de la fenitoína, clordiazepóxido, barbitúricos, warfarina y otros fármacos.

Naltrexona

La naltrexona, un antagonista de los receptores opiáceos δ, se relaciona químicamente con la naloxona, pero tiene una mayor biodisponibilidad oral y una mayor duración de acción cuando se administra por vía oral. También está aprobada para el tratamiento de la sobredosis y dependencia de opiáceos (véanse los capítulos 18 y 24). Existe evidencia de que la naltrexona bloquea la activación de los receptores cerebrales por los péptidos opioides que se consideran críticos para los efectos gratificantes de las drogas de abuso.

La naltrexona reduce el deseo y disminuye la recaída al consumo excesivo de alcohol. Los metaanálisis demostraron que la naltrexona es mejor que el placebo, especialmente para reducir el riesgo de consumo excesivo de alcohol. Por lo general, se administra después de la desintoxicación a una dosis de 50 mg/d durante varios meses. La adherencia a este régimen es importante para garantizar el valor terapéutico de la naltrexona, pero es un problema para algunos pacientes. Una formulación de depósito de acción prolongada de naltrexona está disponible para inyección mensual. Los implantes de naltrexona que duran varios meses están disponibles fuera de Estados Unidos.

El efecto secundario más común de la naltrexona es la náusea, que desaparece si el paciente se abstiene del alcohol. Existe cierta evidencia de disforia asociada con la administración de naltrexona, y está contraindicada en pacientes con trastornos depresivos. Las dosis de naltrexona superiores a 300 mg pueden causar daño hepático; la droga está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o hepatitis aguda y debe usarse sólo después de una cuidadosa consideración en pacientes con enfermedad hepática activa. La naltrexona no puede administrarse a pacientes que toman opioides, pero se usa después de la desintoxicación de opiáceos para la prevención de la recaída a la dependencia de estos fármacos.

Acamprosato

Acamprosato (acetilhomotaurina-N) puede funcionar bloqueando un estado hiperglutamatérgico en el cerebro alcohólico, pero la diana molecular exacta no se conoce del todo. Está aprobado por la FDA para el tratamiento del AUD y generalmente es bien tolerado por los pacientes, siendo la diarrea leve el principal efecto secundario. Los estudios doble ciego controlados por placebo demostraron que el acamprosato disminuye la frecuencia de consumo de alcohol y reduce el consumo de recaídas en personas en abstinencia, pero puede no ser efectivo en aquellos que actualmente beben o usan indebidamente otros medicamentos. Los metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados demostraron que el acamprosato se asocia con una recaída reducida en el consumo de alcohol (Jonas et al., 2014). Para la dosificación, véase tabla 23-2.

Otros agentes

El baclofeno (utilizado en Francia) ha mostrado resultados positivos para el tratamiento del AUD en algunos estudios, pero no está aprobado por la FDA para este uso. Otros tres medicamentos que se describen a continuación, aunque no están aprobados por la FDA para el AUD, están aprobados en Europa o pueden resultar útiles con base a la evidencia emergente.

El nalmefeno, un antagonista de los receptores opioides estructuralmente similar a la naltrexona, se usa para tratar la sobredosis de opioides y también se puede usar para controlar las conductas adictivas. Está aprobado en Europa para el uso según necesidad (18 mg) para reducir el consumo excesivo de alcohol. Tiene varias ventajas sobre la naltrexona, incluida una mayor duración de la acción, la falta de toxicidad hepática dependiente de la dosis y una mayor afinidad de unión a los receptores opioides δ y β. Nalmefeno reduce la cantidad total de alcohol consumido y el número de días de consumo excesivo en pacientes dependientes del alcohol (Van den Brink et al., 2014). El nalmefeno se usó para sobredosis de opioides en Estados Unidos, pero se ha suspendido.

La gabapentina, que interactúa con la subunidad α2δ de los canales neuronales de Ca²⁺ dependientes de voltaje, se usa principalmente para tratar las crisis epilépticas y el dolor neuropático. Un ensayo clínico demostró que la gabapentina (particularmente la dosis diaria de 1 800 mg) mejoró las tasas de abstinencia y no hubo días de consumo intenso en adultos dependientes del alcohol, disminuyó el número de días de consumo intenso y el número de bebidas consumidas por semana, y disminuyó la intensidad del deseo insaciable, insomnio y la disforia (Mason et al., 2014). Se necesitan estudios adicionales para determinar si la gabapentina u otros agentes pueden reutilizarse para tratar el AUD. Para obtener información adicional sobre la gabapentina, consúltese el capítulo 17.

La vareniclina, que está aprobada para dejar de fumar, también reduce el consumo de alcohol en modelos preclínicos y clínicos (Rahman et al., 2014). La vareniclina actúa como un agonista parcial en subtipos α3β4, α4β2 y α6β2 de nAChR y como un agonista de alta eficacia en α7 nAChR. Dado el papel de los nAChR en la mediación de las propiedades gratificantes del etanol y las drogas de abuso, su bloqueo puede ofrecer blancos farmacológicos para el tratamiento de pacientes con AUD que tienen un alto nivel de adicción. Para obtener más información sobre la vareniclina, consúltese el capítulo 11.

Reconocimientos

Marc A. Schuckit contribuyó a este capítulo en una edición anterior de este libro y parte de su texto se ha conservado en la edición actual.