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La sabiduría de Shakespeare
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William Shakespeare describió los efectos farmacológicos agudos de beber etanol en la escena de Porter (acto 2, escena 3) de Macbeth. Porter, despertado de un sueño inducido por el alcohol por Macduff, explica tres efectos del alcohol y luego lucha con un cuarto efecto que combina los aspectos contradictorios del creciente exceso de confianza con el deterioro físico:
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Porter: … y el beber, señor, es un gran provocador de tres cosas.
Macduff: ¿Qué tres cosas provoca especialmente beber?
Porter: Señor, coloración de la nariz (vasodilatación cutánea), sueño (depresión del CNS) y orina [una consecuencia de la inhibición de la secreción de la hormona antidiurética (vasopresina), exacerbada por la carga de volumen]. Lujuria, señor, la provoca y la desalienta; provoca el deseo pero impide la consumación. Por tanto, se puede decir que el mucho beber es un equívoco para la lujuria: la crea y la destruye; la enciende y la apaga; la persuade y la descorazona, la levanta y la abate (la imaginación desea lo que no puede ofrecer el cuerpo cavernoso); en conclusión, lo engaña en un sueño y, dándole la mentira, lo abandona.
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Investigaciones más recientes han agregado detalles a la enumeración de Shakespeare —véanse las adiciones entre paréntesis a las palabras de Porter en el párrafo anterior y las siguientes secciones sobre sistemas— pero las consecuencias más notables del uso recreativo de etanol todavía están bien resumidas por el gregario y locuaz Porter, cuya conducta encantada y diabólica demuestra una influencia frecuentemente observada de las modestas concentraciones de etanol en el CNS. Las secciones que siguen detallan los efectos del etanol en los sistemas fisiológicos.
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El etanol es principalmente un depresor del sistema nervioso central. La ingesta de cantidades moderadas de etanol, como la de otros sedantes/hipnóticos como barbitúricos y benzodiacepinas, puede tener acciones ansiolíticas y producir desinhibición del comportamiento. Los signos individuales de intoxicación varían desde efectos expansivos y vivaces hasta cambios de humor incontrolados y arrebatos emocionales que pueden tener componentes violentos. Con una intoxicación más grave, la función del CNS se deteriora progresivamente hasta llegar a la anestesia general. Debido a la depresión respiratoria, hay poco margen entre las concentraciones que producen los efectos anestésicos y letales del etanol.
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Intoxicación aguda con etanol
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Muchos factores influyen en la BEC, incluido el peso y la composición corporal, más la tasa de absorción del tracto gastrointestinal. En mujeres con un tamaño más pequeño y un menor porcentaje de agua corporal y, en consecuencia, un menor volumen de distribución de etanol, las BEC pueden ser aproximadamente 30-50% más altas que en los hombres por la misma cantidad consumida.
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Los signos de intoxicación típicos de la depresión del CNS se observan en la mayoría de las personas después de dos o tres tragos, con los efectos más destacados observados en los momentos pico de BEC, aproximadamente 30-60 minutos después del consumo con el estómago vacío. Estos síntomas incluyen un efecto estimulador inicial (tal vez debido a la inhibición de los sistemas inhibidores del sistema nervioso central), vértigo, relajación muscular y deterioro del juicio. Los niveles sanguíneos más altos (∼80 mg/dL o ∼17 mM) se asocian con dificultad para hablar, falta de coordinación, marcha inestable y problemas de atención; los niveles entre 80 y 200 mg/dL se asocian con una labilidad del humor más intensa y mayores déficits cognitivos, potencialmente acompañados de agresividad y amnesia anterógrada (un "apagón alcohólico", es decir, pérdida de memoria de los eventos que se produjeron en estado de ebriedad). Las BEC mayores de 200 mg/dL pueden producir nistagmo y sedación, mientras que los niveles de 300 mg/dL y superiores producen depresión de los signos vitales, coma y hasta la muerte. Tal vez todos estos síntomas se exacerben y ocurran a una BEC menor si se toma etanol junto con otros depresores del CNS (p. ej., benzodiacepinas o barbitúricos) o con cualquier medicamento que promueva la sedación y la descoordinación (p. ej., antihistamínicos).
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El tratamiento de la intoxicación etílica aguda se basa en la gravedad de la depresión respiratoria y del sistema nervioso central. Si la depresión respiratoria no es grave, la observación cuidadosa es el tratamiento principal. Los pacientes con evidencia de depresión respiratoria deben ser intubados para proteger las vías respiratorias y para proporcionar asistencia ventilatoria; también se puede considerar el lavado estomacal si la absorción aún no se ha completado. Debido a que es libremente miscible con agua, el etanol puede eliminarse de la sangre mediante hemodiálisis. El protocolo habitual consiste en observar al paciente en la sala de emergencias durante 4-6 h, mientras que el etanol ingerido se metaboliza. Los síntomas asociados con el coma diabético, la intoxicación por drogas, los accidentes cardiovasculares y las fracturas de cráneo son similares y pueden confundirse con una intoxicación alcohólica profunda. Probar el olor del aliento en un caso de sospecha de intoxicación puede ser engañoso porque puede haber otras causas de olor a aliento similares a las del alcohol (p. ej., cetoacidosis diabética u otra acidosis metabólica). Es necesario determinar los niveles de etanol en la sangre para confirmar la ausencia o presencia de intoxicación por alcohol, y la diabetes u otras afecciones subyacentes también se deben considerar en pacientes con BEC positivas.
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Mecanismos de la acción del etanol en el CNS
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El etanol produce neuroadaptaciones distintas que dependen de la exposición aguda versus crónica. El etanol perturba el equilibrio entre la transmisión excitatoria y la inhibidora en el cerebro al aumentar la neurotransmisión excitadora inhibidora o antagonizante (tabla 23-1). Los sitios moleculares exactos responsables de la acción del etanol in vivo aún no se han resuelto, aunque se han implicado muchos canales iónicos, incluidos los canales regulados por ligandos del receptor NMDA y GABAA, así como el canal de K+ de gran conductancia activado por Ca+ y voltaje.
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Los avances en las estructuras cristalinas de rayos X de los estados abiertos y cerrados de los canales iónicos combinados con modelado estructural y mutagénesis dirigida al sitio han elucidado los sitios de unión selectivos para el etanol en diferentes proteínas del canal (Howard et al., 2014; Trudell et al., 2014). El etanol también altera indirectamente la función del canal iónico a través de mecanismos de fosforilación y tráfico de receptores (Trudell et al., 2014). Los modelos de ratón mutantes y los estudios de asociación genética en animales y humanos demuestran además el papel de los canales iónicos regulados por ligando en la dependencia del alcohol. Para definir los sitios clave de la acción del etanol, se requerirá una combinación de enfoques funcionales, estructurales, conductuales y genómicos.
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Adicción, tolerancia y dependencia
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El trastorno por consumo de alcohol es el uso crónico recurrente y compulsivo del alcohol, que comprende tres etapas interactivas que empeoran progresivamente con el tiempo: embriaguez, afecto negativo por abstinencia y preocupación anticipada ("ansia"). Se cree que el neurocircuito de los ganglios basales media las bases neurobiológicas de la etapa de intoxicación compulsiva, incluida la facilitación de la prominencia de los incentivos, una forma de relevancia motivacional asociada con la recompensa. Los ganglios basales se asocian con funciones clave, incluido el control motor voluntario y el aprendizaje de procedimientos relacionados con los comportamientos o hábitos de rutina. La liberación de dopamina y péptidos opioides en el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens) está asociada a las acciones de refuerzo del alcohol (Volkow et al., 2007). La señalización endocanabinoide también puede contribuir a las propiedades motivacionales y de refuerzo del etanol, y el consumo de etanol puede alterar los niveles de endocanabinoides y la expresión del receptor CB1 de canabinoides en núcleos cerebrales asociados con vías de adicción (Pava y Woodward, 2012). El consumo de alcohol facilita la importancia de los incentivos al conferir propiedades motivacionales a estímulos previamente neutros. La activación del cuerpo estriado ventral conduce al reclutamiento de los ganglios basales-globo pálido-núcleo talámico-circuitos corticales que interconectan con el cuerpo estriado dorsal en la formación del hábito, hipótesis utilizada para el comienzo de la respuesta compulsiva a las drogas.
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La tolerancia se desarrolla rápidamente a los efectos gratificantes del alcohol y se define como una respuesta conductual o fisiológica reducida a la misma dosis de fármaco, o el requisito de una dosis más alta para obtener el mismo efecto (véase capítulo 24). Las principales formas de tolerancia son agudas y crónicas. La tolerancia funcional aguda, también conocida como el efecto Mellanby, se produce a las pocas horas de la administración del alcohol y se debe a adaptaciones del CNS a sus efectos. Esto se demuestra al comparar el deterioro conductual en las mismas BEC en la extremidad ascendente de la fase de absorción de la curva de BEC-tiempo y en la extremidad descendente de la curva, ya que el metabolismo reduce la BEC. La alteración del comportamiento y los sentimientos subjetivos de intoxicación son mucho mayores en una BEC dada en la extremidad ascendente que en la descendente. La tolerancia crónica también se desarrolla en el bebedor compulsivo a largo plazo. En contraste con la tolerancia aguda, la tolerancia crónica tiene elementos farmacodinámicos y farmacocinéticos, el último debido a la inducción de enzimas metabolizadoras de alcohol. En general, la máxima tolerancia farmacocinética alcanzada sería una duplicación de la tasa metabólica normal.
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La dependencia se define por un síndrome de abstinencia observado varias horas o días después de que finaliza el consumo de alcohol. Los síntomas y la gravedad están determinados por la cantidad y la duración de la bebida e incluyen cambios motivacionales importantes, interrupción del sueño, activación del sistema nervioso autónomo (simpático), temblores y, en casos graves, convulsiones. Además, dos o más días después de la abstinencia, algunas personas experimentan delirium tremens, que se caracteriza por alucinaciones, delirio, taquicardia y una fiebre potencialmente mortal. Las personas con AUD también muestran evidencia de estados emocionales negativos durante la abstinencia aguda que persisten en la abstinencia prolongada; tales estados incluyen síntomas relacionados con la ansiedad, disforia y depresión. Los síntomas persistentes de depresión/ansiedad pueden ser relevantes en las consideraciones de tratamiento para AUD.
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Se cree que dos procesos forman la base neurobiológica para la etapa de afecto negativo a la abstinencia: una disminución en el funcionamiento de los sistemas de recompensa en el cuerpo estriado ventral y el reclutamiento de los sistemas de estrés en la amígdala extendida. A medida que se desarrolla la dependencia, se reclutan los sistemas de estrés cerebral, que incluyen el factor liberador de corticotropina, la noradrenalina y la dinorfina (Koob, 2014), que producen una poderosa motivación para regresar a la búsqueda de drogas.
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La preocupación-anticipación ("anhelo") implica la desregulación de los circuitos de la corteza prefrontal, causando la pérdida del control ejecutivo. La finalización de tareas complejas en el cerebro de personas con AUD puede involucrar dos sistemas opuestos. Un sistema "go", que consiste en la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal dorsolateral, desarrolla hábitos a través de los ganglios basales, mientras que el sistema "stop", que consiste en la corteza prefrontal ventrolateral y la corteza orbitofrontal, inhibe el sistema de prominencia de incentivos de los ganglios basales y sistema extendido de estrés de la amígdala (Koob, 2015). Las personas con AUD presentan deficiencias en la toma de decisiones, información espacial e inhibición del comportamiento, todo lo cual genera antojo. El anhelo se puede dividir en ansias de "recompensa" (búsqueda de drogas inducida por drogas o estímulos vinculados a drogas) y ansias de "alivio" (búsqueda de drogas inducida por un estresor agudo o un estado de estrés) (Heinz et al., 2003). Por tanto, los déficits en el control cortical prefrontal de los ganglios basales y la función de la amígdala extendida pueden representar un mecanismo clave para explicar las diferencias individuales en la predisposición y la perpetuación de la adicción. La desregulación residual de los neurocircuitos que median la prominencia de los incentivos y la respuesta al estrés ayudan a perpetuar la toma compulsiva de medicamentos y la recaída.
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Consecuencias del consumo de etanol en la función del CNS
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Los efectos transitorios del CNS por el consumo de etanol pesado que producen una "resaca" —el síndrome de dolor de cabeza, sed, náuseas y deterioro cognitivo a la mañana siguiente— pueden reflejar mecanismos asociados con la abstinencia de etanol, la deshidratación o la acidosis leve. El insomnio es un problema común y persistente en el AUD, incluso después de semanas de abstinencia (Brower, 2015). El insomnio debe tratarse porque puede ser un factor que contribuye a la recaída. El etanol afecta la respiración y la relajación muscular, y el consumo excesivo de alcohol puede producir apnea del sueño, especialmente en sujetos mayores dependientes del alcohol.
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El trastorno por consumo de alcohol produce una contracción del cerebro debido a la pérdida de materia blanca y gris, y el consumo excesivo de alcohol crónico aumenta el riesgo de desarrollar demencia alcohólica. Los déficits cognitivos y la atrofia cerebral observados poco después de un periodo de consumo excesivo de alcohol se invierten parcialmente durante las semanas posteriores a los meses posteriores a la abstinencia. Además, el abuso de alcohol reduce el metabolismo cerebral general, que se revierte durante la desintoxicación. La magnitud del estado hipometabólico está determinada por la cantidad de años de uso y la edad del paciente. El síndrome de Wernicke-Korsakoff consiste en dos trastornos neuropsiquiátricos: la encefalopatía de Wernicke, que es en gran parte reversible, y la psicosis de Korsakoff, que generalmente no es reversible. Estos síndromes ahora se consideran un trastorno unitario llamado síndrome de Wernicke-Korsakoff que ocurre después de la ingesta inadecuada de tiamina, probablemente debido a los hábitos dietéticos pobres de los pacientes con AUD. La deficiencia de tiamina, sola, puede conducir al síndrome de Wernicke-Korsakoff (Scalzo et al., 2015). La encefalopatía de Wernicke se caracteriza por un estado confusional, ataxia, movimientos oculares anormales, visión borrosa, visión doble, nistagmo y temblor. Se asocia con una historia prolongada de consumo excesivo de alcohol y un estado nutricional inadecuado. El síndrome neurológico (ataxia, oftalmoplejia y nistagmo) puede revertirse en sus primeras etapas con altas dosis de tiamina, pero las deficiencias de aprendizaje y de memoria responden de forma más lenta e incompleta. La encefalopatía de Wernicke no tratada provoca la muerte en hasta el 20% de los casos, y el 85% de los que sobreviven a la encefalopatía continúan desarrollando la psicosis de Korsakoff, caracterizada por amnesia anterógrada y retrógrada grave (Thomson et al., 2012) que es en gran medida irreversible. El síndrome de Wernicke-Korsakoff es una emergencia médica, y el tratamiento temprano con tiamina intravenosa (seguido de tratamiento de mantenimiento oral) es esencial para revertir los síntomas de Wernicke y prevenir la progresión o reducir la gravedad del estado de Korsakoff.
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Sistema neuroendocrino
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Tanto la exposición al etanol aguda como la crónica alteran la regulación endocrina a través de los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal, hipotálamo-hipófisis-gonadal e hipotálamo-hipófisis-tiroides (Molina et al., 2014).
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Algunos de los trastornos endocrinos resultantes incluyen hipotiroidismo, retraso del crecimiento, diabetes, así como hipogonadismo y funciones sexuales anormales, que se analizan en la siguiente sección. En general, el abuso de alcohol contribuye a una capacidad limitada para responder a factores estresantes psicológicos y físicos y para mantener la homeostasis.
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Muchas drogas de abuso, incluido el etanol, tienen efectos desinhibidores que pueden aumentar inicialmente la libido. A pesar de la noción de que el etanol mejora la función sexual, generalmente prevalece el efecto opuesto, como señaló el Porter de Shakespeare. Tanto el uso de etanol agudo como crónico puede conducir a la impotencia en los hombres. El aumento de BEC conduce a una disminución de la excitación sexual, una mayor latencia eyaculatoria y un menor placer orgásmico. La incidencia de disfunción sexual puede ser tan alta como 70% en aquellos con AUD. Además, puede producirse atrofia testicular y disminución de la fertilidad. Muchas mujeres con AUD se quejan de disminución de la libido, disminución de la lubricación vaginal y anormalidades del ciclo menstrual. Sus ovarios a menudo son pequeños y sin desarrollo folicular; algunos datos sugieren que las tasas de fertilidad son más bajas en mujeres con AUD. La ginecomastia está asociada con la enfermedad hepática alcohólica y está relacionada con un aumento en la relación estrógeno-testosterona. Los niveles alterados de hormonas reproductivas también afectan el metabolismo óseo.
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El etanol interfiere con el Ca2+ y el metabolismo óseo mediante varios procesos. La exposición aguda al etanol disminuye transitoriamente la hormona paratiroidea, lo que resulta en una mayor pérdida de calcio. La ingesta crónica de etanol puede alterar el metabolismo de la vitamina D y disminuir la absorción de Ca2+. El etanol también es directamente tóxico para las células formadoras de hueso e inhibe su actividad. El AUD se asocia con una disminución de la densidad y masa mineral ósea y una mayor prevalencia de la osteoporosis, lo que aumenta el riesgo de fracturas. Las hormonas anabólicas, particularmente la testosterona, son importantes para regular la remodelación ósea y la masa ósea. El deterioro del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal y la disminución de los niveles de testosterona observados en el AUD contribuyen aún más a la salud ósea comprometida (Molina et al., 2014).
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La ingesta de etanol causa una sensación de calor debido a una mejor vasodilatación cutánea. El calor se transfiere desde el núcleo del cuerpo a la periferia y la temperatura del núcleo disminuye debido a un efecto del etanol en el mecanismo central de regulación de la temperatura en el hipotálamo. La ingesta de altas dosis de etanol puede provocar una disminución pronunciada de la temperatura corporal, especialmente a temperaturas ambiente frías. El alcohol es un factor de riesgo importante que contribuye a las muertes por hipotermia.
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El etanol inhibe la liberación de vasopresina (hormona antidiurética) de la glándula pituitaria posterior, lo que produce una diuresis mejorada. Las personas dependientes del alcohol en la abstinencia exhiben una mayor liberación de vasopresina y una retención constreñida de agua así como hiponatremia dilucional.
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Sistema cardiovascular
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Existe una compleja relación entre el consumo de etanol y la enfermedad cardiaca, una de las principales causas de muerte y discapacidad. En general, la ingesta de etanol ligero a moderado disminuye los riesgos de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva y accidente cerebrovascular, mientras que la ingesta elevada aumenta el riesgo cardiovascular (O'Keefe et al., 2014). Los estudios epidemiológicos sugirieron que el sexo, el consumo de etanol y los patrones de bebida afectan el riesgo de asociación para la IHD. El AUD aumenta el riesgo de IHD, pero existe una asociación beneficiosa con el riesgo de IHD en personas que consumen menos de 30 g por día sin episodios de consumo excesivo de alcohol (Roerecke y Rehm, 2014). Sin embargo, las recomendaciones de consumo de etanol de los médicos deben ser cautelosas cuando se evalúa la relación riesgo-beneficio general dada la amplia gama de efectos y el potencial de otros problemas relacionados con etanol, la presencia de otros estados de enfermedad y la falta de ensayos controlados aleatorios que muestren los efectos a largo plazo del consumo de etanol. La relación riesgo-beneficio de beber también es más alta en individuos más jóvenes.
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Lipoproteínas séricas y efectos cardiovasculares
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Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de vino (20-30 g de etanol por día) puede conferir un efecto cardioprotector, lo que reduce el riesgo de CHD en comparación con los abstemios. Por el contrario, el consumo diario de mayores cantidades de etanol conduce a una mayor incidencia de arritmias, miocardiopatía y apoplejia hemorrágica (Movva y Figueredo, 2013). Un posible mecanismo por el cual el etanol podría reducir el riesgo de CHD es a través de sus efectos sobre los lípidos en la sangre. Los cambios en los niveles de lipoproteínas en plasma, particularmente los aumentos en HDL (véase capítulo 33), están relacionados con los efectos protectores del etanol. El HDL une el colesterol y lo devuelve al hígado para su eliminación o reprocesamiento, disminuyendo la acumulación de colesterol en el tejido. El aumento inducido por el etanol en el colesterol HDL podría disminuir la acumulación de colesterol en las paredes arteriales, disminuyendo el riesgo de infarto. HDL se encuentra como dos subfracciones, HDL2 y HDL3. Los niveles elevados de HDL2 (y posiblemente HDL3) se asocian con un riesgo reducido de infarto de miocardio. Los niveles de ambas subfracciones aumentan después del consumo de etanol y disminuyen cuando cesa el consumo. Además de los efectos antiaterogénicos de bajas dosis de etanol, los flavonoides que se encuentran en el vino tinto (y el zumo de uva negra) pueden jugar un papel adicional al proteger al LDL del daño oxidativo.
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El consumo excesivo de alcohol puede elevar la presión arterial tanto diastólica como sistólica. El consumo de 30 g de etanol por día se asocia con elevaciones en la presión arterial diastólica-sistólica, 1.5-2.3 mm Hg en hombres y 2.1-3.2 mm Hg en mujeres.
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Arritmias cardiacas y miocardiopatías
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Las arritmias inducidas por etanol pueden estar relacionadas con anormalidades electrolíticas, prolongación del intervalo QT en estados hiperadrenérgicos. Las arritmias auriculares asociadas con el uso crónico de alcohol incluyen la taquicardia supraventricular, la fibrilación auricular y el aleteo auricular. La miocardiopatía alcohólica es una enfermedad específica que se clasifica entre las formas adquiridas de miocardiopatía dilatada que causa disfunción y dilatación del ventrículo izquierdo que pueden estar asociadas o no con la disfunción del ventrículo derecho. En general, los estudios sugieren que consumir más de 80 g de alcohol por día durante al menos 5 años, en ausencia de otras causas de cardiomiopatía, constituye un diagnóstico de miocardiopatía alcohólica (Guzzo-Merello et al., 2014). Las mujeres son más sensibles al alcohol que los hombres y desarrollan miocardiopatía alcohólica a una dosis total más baja de etanol. La disminución de la presión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, en particular, puede ser beneficiosa en la miocardiopatía alcohólica (Guzzo-Merello et al., 2014).