Capítulo 25: Fármacos que afectan la función excretora renal

El riñón filtra el volumen de líquido extracelular a través de los glomérulos renales un promedio de 12 veces al día, y las nefronas renales regulan con precisión el volumen de líquido del cuerpo y su contenido de electrolitos mediante procesos de secreción y reabsorción. Los estados de enfermedad como hipertensión, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, síndrome nefrótico y cirrosis pueden alterar este equilibrio. Los diuréticos aumentan la tasa de flujo de orina y la excreción de Na⁺ y se usan para ajustar el volumen o la composición de los fluidos corporales en estos trastornos. La regulación precisa de la osmolalidad de los fluidos corporales también es esencial. Está controlada por un mecanismo homeostático afinado que funciona ajustando tanto la tasa de ingesta de agua como la tasa de excreción de agua libre de soluto por los riñones, es decir, el equilibrio hídrico. Las anomalías en este sistema homeostático pueden ser el resultado de enfermedades genéticas, enfermedades adquiridas o medicamentos, y pueden causar desviaciones graves y potencialmente mortales en la osmolalidad del plasma.

La parte I de este capítulo describe primero la fisiología renal, luego introduce a los diuréticos en cuanto al mecanismo y el sitio de acción, los efectos sobre la composición urinaria y los efectos sobre la hemodinámica renal, y luego integra la farmacología diurética con una discusión sobre los mecanismos de formación del edema y el papel de los diuréticos en la medicina clínica. Las aplicaciones terapéuticas específicas de los diuréticos se presentan en los capítulos 28 (hipertensión) y 29 (insuficiencia cardiaca). La parte II de este capítulo describe el sistema de vasopresina que regula la homeostasis del agua y la osmolalidad del plasma y los factores que perturban esos mecanismos, y examina los enfoques farmacológicos para tratar los trastornos del equilibrio hídrico.

Anatomía y fisiología renal

La unidad básica de formación de orina del riñón es la nefrona. La parte inicial de la nefrona, el corpúsculo renal (de Malpighi), consiste en una cápsula (cápsula de Bowman) y un penacho de capilares (el glomérulo) que residen dentro de la cápsula. El glomérulo recibe sangre de una arteriola aferente y la sangre sale del glomérulo a través de una arteriola eferente. El ultrafiltrado producido por el glomérulo se acumula en el espacio entre el glomérulo y la cápsula (espacio de Bowman) y entra en una porción tubular larga de la nefrona, donde el ultrafiltrado se reabsorbe y acondiciona. Cada riñón humano está compuesto de alrededor de 1 millón de nefronas. La figura 25-1 ilustra las subdivisiones de la nefrona.

Filtración glomerular

En los capilares glomerulares, una porción de agua plasmática es forzada a través de un filtro que tiene tres componentes básicos: las células endoteliales capilares fenestradas, una membrana basal que se encuentra justo debajo de las células endoteliales y los diafragmas cortados por filtración formados por células epiteliales que cubren la membrana basal en su lado del espacio urinario. Los solutos de pequeño tamaño fluyen con agua filtrada (arrastre del solvente) en el espacio de Bowman, mientras que los elementos formados y las macromoléculas son retenidos por la barrera de filtración.

Generalidades sobre la función de la nefrona

El riñón filtra grandes cantidades de plasma, reabsorbe sustancias que el cuerpo debe conservar y deja o secreta sustancias que deben ser eliminadas. La arquitectura cambiante y la diferenciación celular a lo largo de una nefrona son cruciales para estas funciones (véase figura 25-1). Los dos riñones juntos en los humanos producen aproximadamente 120 mL de ultrafiltrado/min, pero sólo 1 mL de orina/min; más del 99% del ultrafiltrado glomerular se reabsorbe a un costo de energía asombroso. Los riñones consumen 7% de la ingesta total de O₂ en el cuerpo, a pesar de que sólo comprenden 0.5% del peso corporal.

El túbulo proximal es contiguo a la cápsula de Bowman y toma un camino tortuoso hasta que finalmente forma una porción recta que se sumerge en la médula renal. Normalmente, alrededor del 65% del Na⁺ filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, y debido a que esta parte del túbulo es altamente permeable en agua, la reabsorción es esencialmente isotónica. Entre las bandas externas e internas de la médula externa, el túbulo cambia abruptamente la morfología para convertirse en la DTL, que penetra la médula interna, hace una curva cerrada y luego forma la ATL. En la unión entre la médula interna y externa, el túbulo cambia una vez más la morfología y se convierte en la TAL. Juntos, los segmentos del túbulo recto proximal, DTL, ATL y TAL se conocen como el asa de Henle.

La DTL es altamente permeable en agua, sin embargo, sus permeabilidades al NaCl y la urea son bajas. Por el contrario, la ATL es permeable al NaCl y la urea, pero es impermeable al agua. La TAL reabsorbe activamente el NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea. Aproximadamente, 25% del Na⁺ filtrado se reabsorbe en el asa de Henle, principalmente en la TAL, que tiene una gran capacidad de reabsorción. La TAL pasa entre las arteriolas aferentes y eferentes y establece contacto con la arteriola aferente mediante un grupo de células epiteliales columnares especializadas conocidas como mácula densa. La mácula densa está ubicada estratégicamente para detectar las concentraciones de NaCl que salen del asa de Henle. Si la concentración de NaCl es demasiado alta, la mácula densa envía una señal química (tal vez adenosina o ATP) a la arteriola aferente de la misma nefrona, causando su constricción, lo que reduce la GFR. Este mecanismo homeostático, conocido como TGF, protege al organismo de la pérdida de sal y volumen. La mácula densa también regula la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares adyacentes en la pared de la arteriola aferente.

Aproximadamente 0.2 mm más allá de la mácula densa, el túbulo cambia la morfología una vez más para convertirse en el DCT. Al igual que la TAL, la DCT transporta activamente NaCl y es impermeable al agua. Debido a que estas características confieren la capacidad de producir orina diluida, la TAL y la DCT se denominan colectivamente segmento de dilución de la nefrona, y el líquido tubular en el DCT es hipotónico independientemente del estado de hidratación. Sin embargo, a diferencia de la TAL, el DCT no contribuye a la hipertonicidad inducida por contracorriente del intersticio medular (descrito en el material que sigue).

El sistema del conducto colector (segmentos 10 a 14 en la figura 25-1) es un área de control fino de la composición y el volumen del ultrafiltrado. Es aquí donde se realizan los ajustes finales en la composición electrolítica, un proceso modulado por el esteroide suprarrenal aldosterona. La vasopresina (también llamada ADH) también modula la permeabilidad al agua de esta parte de la nefrona. Las porciones más distales del conducto colector pasan a través de la médula renal, donde el líquido intersticial es marcadamente hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos colectores es impermeable al agua y la orina diluida se excreta. En presencia de ADH, el sistema de conductos colectores es permeable al agua y el agua se reabsorbe. El movimiento de agua fuera del túbulo es impulsado por el fuerte gradiente de concentración que existe entre el líquido tubular y el intersticio medular.

La hipertonicidad del intersticio medular desempeña un papel vital en la capacidad de los mamíferos y las aves para concentrar la orina, lo que se logra mediante una combinación de la topografía única del asa de Henle y las permeabilidades especializadas de los subsegmentos del asa. La "hipótesis del multiplicador pasivo en contracorriente" propone que el transporte activo en la TAL concentra el NaCl en el intersticio de la médula externa. Debido a que este segmento de la nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la porción ascendente diluye el fluido tubular. A medida que el fluido diluido pasa al sistema del conducto colector, se extrae el agua si, y sólo si, está presente la ADH. Debido a que los conductos colectores medulares corticales y externos tienen baja permeabilidad a la urea, la urea se concentra en el líquido tubular. El IMCD, sin embargo, es permeable a la urea, por lo que la urea se difunde hacia el interior de la médula, donde queda atrapada por intercambio de contracorriente en los vasos rectos (capilares medulares que corren paralelos al asa de Henle). Debido a que la DTL es impermeable a la sal y la urea, la alta concentración de urea en la médula interna extrae agua de la DTL y concentra el NaCl en el líquido tubular de la DTL. A medida que el fluido tubular entra en la ATL, el NaCl se difunde fuera de la ATL permeable a la sal, contribuyendo así a la hipertonicidad del intersticio medular.

Mecanismo general del transporte epitelial renal

Existen múltiples mecanismos por los cuales los solutos pueden cruzar las membranas celulares (véase figura 5-4). Los tipos de transporte logrados en un segmento de nefrona dependen principalmente de qué transportadores están presentes y si están insertados en la membrana luminal o basolateral. La figura 25-2 presenta un modelo general de transporte tubular renal que se resume de la siguiente manera:

1. Na⁺, K⁺-ATPasa (bomba de sodio) en la membrana basolateral transporta Na⁺ a los espacios intercelulares e intersticiales y K⁺ a la célula, estableciendo un gradiente electroquímico para Na⁺ a través de la membrana celular dirigida hacia adentro.

2. El Na⁺ puede difundir este gradiente de Na⁺ a través de la membrana luminal por los canales del Na⁺ y mediante simportadores de membrana que utilizan la energía almacenada en el gradiente de Na⁺ para transportar solutos desde el lumen tubular a la célula (p. ej., Na⁺-glucosa, Na⁺-H₂PO^–₄, y Na⁺-aminoácido) y antiportadores (p. ej., Na⁺-H⁺) que mueven los solutos al lumen a medida que el Na⁺ se desplaza hacia abajo por su gradiente y hacia la célula.

3. El Na⁺ sale de la membrana basolateral en espacios intercelulares e intersticiales a través de la bomba de Na⁺.

4. La acción de los simbolizadores ligados a Na⁺ en la membrana luminal hace que la concentración de sustratos para estos simportadores aumente en la célula epitelial. Estos gradientes sustrato/soluto permiten entonces una difusión simple o un transporte mediado (p. ej., simportadores, antiportadores, uniportadores y canales) de solutos en los espacios intercelulares e intersticiales.

5. La acumulación de Na⁺ y otros solutos en el espacio intercelular crea una pequeña diferencia de presión osmótica a través de la célula epitelial. En el epitelio permeable al agua, el agua se mueve hacia los espacios intercelulares impulsados por el diferencial de presión osmótica. El agua se mueve a través de los poros acuosos en las membranas celulares luminal y basolateral, así como a través de uniones estrechas (vía paracelular). El flujo abundante de agua transporta algunos solutos al espacio intercelular mediante la resistencia del solvente.

6. El movimiento de agua en el espacio intercelular concentra otros solutos en el fluido tubular, lo que da como resultado un gradiente electroquímico para estas sustancias a través del epitelio. Los solutos permeables a la membrana luego se mueven hacia abajo por sus gradientes electroquímicos hacia el espacio intercelular tanto por las vías transcelulares (p. ej., difusión simple, simportadores, antiportadores, uniportadores y canales) como paracelulares. Los solutos impermeables a la membrana permanecen en el lumen tubular y se excretan en la orina con una cantidad obligatoria de agua.

7. A medida que el agua y los solutos se acumulan en el espacio intercelular, la presión hidrostática aumenta, proporcionando así una fuerza motriz para el flujo abundante de agua. El flujo de agua a granel transporta el soluto del espacio intercelular al espacio intersticial y, finalmente, a los capilares peritubulares.

Ácido orgánico y secreción de base orgánica

El riñón es un órgano importante involucrado en la eliminación de sustancias químicas orgánicas del cuerpo. Las moléculas orgánicas pueden ingresar a los túbulos renales mediante filtración glomerular o tal vez secretarse activamente y de manera directa en los túbulos. El túbulo proximal tiene un sistema de transporte altamente eficiente para ácidos orgánicos y un sistema de transporte igualmente eficiente pero separado para bases orgánicas. Los modelos actuales para estos sistemas de secreción se ilustran en la figura 25-3. Ambos sistemas funcionan con la bomba de sodio en la membrana basolateral, implican un transporte activo secundario y terciario y utilizan un paso de difusión facilitado. Hay muchos transportadores de ácidos orgánicos y bases orgánicas (véase capítulo 5). Una familia de OAT vincula el transporte de aniones orgánicos con dicarboxilatos (figura 25-3A).

Manejo renal de aniones y cationes específicos

La reabsorción de Cl^– generalmente sigue a la reabsorción de Na⁺. En segmentos del túbulo con uniones estrechas de baja resistencia (es decir, epitelio "con fugas"), como el túbulo proximal y la TAL, el movimiento de Cl^– puede ocurrir de forma paracelular. El Cl^– cruza la membrana luminal por antiporte con formatos y oxalatos (túbulo proximal), simporte con Na⁺/K⁺ (TAL), simporte con Na⁺ (DCT) y antiporte con HCO^–₃ (sistema de conductos colectores). El Cl^– cruza la membrana basolateral a través del simporte con K⁺ (túbulo proximal y TAL), antiporte con Na⁺/HCO^–₃ (túbulo proximal) y canales del Cl^– (TAL, DCT, sistema de conductos colectores).

Del K⁺ filtrado, 80 a 90% se reabsorbe en el túbulo proximal (difusión y arrastre del solvente) y TAL (difusión), en gran parte a través de la vía paracelular. El DCT y el sistema de conductos colectores secretan cantidades variables de K⁺ mediante una ruta mediada por un canal. La modulación de la tasa de secreción de K⁺ en el sistema del conducto colector, particularmente por aldosterona, permite que la excreción urinaria de K⁺ se combine con la ingesta dietética. La diferencia de potencial transepitelial V_T, el lumen positivo en la TAL y el lumen negativo en el sistema del conducto colector, impulsa la reabsorción y la secreción de K⁺, respectivamente.

La mayor parte del Ca²⁺ filtrado (˜70%) es reabsorbido por el túbulo proximal por difusión pasiva a través de una ruta paracelular. Otro 25% de Ca²⁺ filtrado es reabsorbido por la TAL en parte por una ruta paracelular impulsada por la V_T lumen-positiva y en parte por la reabsorción transcelular activa de Ca²⁺ modulada por la PTH (véase capítulo 43). La mayor parte del Ca²⁺ restante se reabsorbe en el DCT mediante una ruta transcelular. La vía transcelular en la TAL y el DCT implica influjo pasivo de Ca²⁺ a través de la membrana luminal por los canales del Ca²⁺ (TRPV5, canal de catión con potencial receptor transitorio V5), seguido de extrusión de Ca²⁺ a través de la membrana basolateral por Ca²⁺-ATPasa. Además, en DCT y CNT, el Ca²⁺ cruza la membrana basolateral mediante un intercambiador Na⁺-Ca²⁺ (antiportador). El P_i es reabsorbido en gran medida (80% de la carga filtrada) por el túbulo proximal. El simportador Na⁺-P_i usa la energía libre del gradiente electroquímico Na⁺ para transportar P_i a la célula. El simportador Na⁺-P_i está inhibido por PTH.

Los túbulos renales reabsorben HCO₃^– y secretan protones (acidificación tubular), participando así en el equilibrio ácido-base. Estos procesos se describen en la sección sobre inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Principios de la acción diurética

Los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo de orina; los diuréticos clínicamente útiles también aumentan la tasa de excreción de Na⁺ (natriuresis) y de un anión acompañante, generalmente Cl^–. La mayoría de las aplicaciones clínicas de los diuréticos están dirigidas a reducir el volumen de líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl en todo el cuerpo.

Aunque la administración continua de diuréticos causa un déficit neto sostenido en el Na⁺ corporal total, el curso temporal de la natriuresis es finito porque los mecanismos compensatorios renales hacen que la excreción de Na⁺ esté en línea con la ingesta de Na⁺, un fenómeno conocido como frenado diurético. Estos mecanismos compensatorios incluyen la activación del sistema nervioso simpático, la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, la disminución de la presión arterial (que reduce la presión de la natriuresis), la hiperplasia renal de las células epiteliales, el aumento de la expresión del transportador epitelial renal y quizás alteraciones en hormonas natriuréticas como ANP. Los efectos netos sobre el volumen extracelular y el peso corporal se muestran en la figura 25-4.

Los diuréticos pueden modificar la conducción renal de otros cationes (p. ej., K⁺, H⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺), aniones (p. ej., Cl^–, HCO₃^– y H₂PO₄^–) y ácido úrico. Además, los diuréticos pueden alterar la hemodinámica renal indirectamente. La tabla 25-1 compara los efectos generales de las principales clases de diuréticos.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Hay tres inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía oral: acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida (tabla 25-2).

Mecanismo y sitio de acción

Las células epiteliales tubulares proximales están abundantemente dotadas con la metaloenzima de zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbónica tipo IV), así como en el citoplasma (anhidrasa carbónica tipo II) (figura 25-5). La anhidrasa carbónica desempeña un papel en la reabsorción de NaHCO₃ y la secreción de ácido.

En el túbulo proximal, la energía libre en el gradiente de Na⁺ establecido por la bomba basolateral de Na⁺ es utilizada por un antiportador Na⁺-H⁺ (intercambiador Na⁺-H⁺ de tipo 3) en la membrana luminal para transportar H⁺ al lumen tubular a cambio de Na⁺. En el lumen, el H⁺ reacciona con H₂CO₃^– filtrado para formar H₂CO₃, que se descompone rápidamente en CO₂ y agua en presencia de anhidrasa carbónica en el borde en cepillo. La anhidrasa carbónica acelera reversiblemente esta reacción varias miles de veces. El CO₂ es lipofílico y se difunde rápidamente a través de la membrana luminal hacia la célula epitelial, donde reacciona con el agua para formar H₂CO₃, una reacción catalizada por anhidrasa carbónica citoplásmica. La operación continua del antiportador Na⁺-H⁺ mantiene una baja concentración de protones en la célula, por lo que H₂CO₃ se ioniza espontáneamente para formar H⁺ y HCO₃^–, creando un gradiente electroquímico para HCO₃^– a través de la membrana basolateral. El gradiente electroquímico para HCO₃^– es utilizado por un simportador Na+-HCO^–₃ (también conocido como cotransportador Na⁺-HCO₃^–) en la membrana basolateral para transportar NaHCO₃ al espacio intersticial. El efecto neto de este proceso es el transporte de NaHCO₃ desde el lumen tubular al espacio intersticial, seguido del movimiento del agua (reabsorción isotónica). La eliminación de agua concentra Cl^– en el lumen tubular y, en consecuencia, el Cl^– difunde su gradiente de concentración en el intersticio por la vía paracelular.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben eficazmente las formas citoplásmicas y unidas a la membrana de la anhidrasa carbónica, y pueden causar la abolición casi completa de la reabsorción de NaHCO₃ en el túbulo proximal. Sin embargo, debido al gran exceso de actividad de la anhidrasa carbónica en los túbulos proximales, una gran fracción de la actividad de la enzima debe inhibirse antes de que se observe un efecto sobre la excreción de electrolitos. Aunque el túbulo proximal es el principal sitio de acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, ésta se encuentra involucrada también en la secreción de ácido concentrado en el sistema del conducto colector, que es un sitio secundario de acción para esta clase de fármacos.

Efectos sobre la excreción urinaria

La inhibición de la anhidrasa carbónica se asocia con un rápido aumento en la excreción urinaria de HCO₃^– hasta aproximadamente 35% de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición del ácido concentrado y la secreción de NH₄⁺ en el sistema del conducto colector, da como resultado un aumento en el pH urinario a aproximadamente 8 y un desarrollo de la acidosis metabólica. Sin embargo, incluso con un alto grado de inhibición de anhidrasa carbónica, 65% de HCO₃^– se rescata de la excreción. El asa de Henle tiene una gran capacidad de reabsorción y captura la mayor parte del Cl^– y una parte del Na⁺. Por tanto, sólo se produce un pequeño aumento en la excreción de Cl^–, el HCO₃^– es el anión principal excretado junto con los cationes Na⁺ y K⁺. La excreción fraccional de Na⁺ puede ser de hasta 5%, y la excreción fraccional de K⁺ puede ser de hasta 70%. El aumento de la excreción de K⁺ se deriva en parte de un mayor suministro de Na⁺ a la nefrona distal, como se describe en la sección sobre inhibidores de los canales del Na⁺. Los efectos de los inhibidores de anhidrasa carbónica sobre la excreción renal son autolimitados, probablemente porque la acidosis metabólica resultante disminuye la carga filtrada de HCO₃^– hasta el punto de que la reacción no catalizada entre CO₂ y agua es suficiente para lograr la reabsorción de HCO₃^–.

Efectos en la hemodinámica renal

Al inhibir la reabsorción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbónica aumentan la administración de solutos a la mácula densa. Esto desencadena la TGF, que aumenta la resistencia arteriolar aferente y reduce RBF y GFR.

Otras acciones

Estos agentes tienen sitios de acción extrarrenales. La anhidrasa carbónica en el proceso ciliar del ojo media la formación de HCO₃^– en el humor acuoso. La inhibición de la anhidrasa carbónica disminuye la velocidad de formación del humor acuoso y consecuentemente reduce la presión intraocular. La acetazolamida causa frecuentemente parestesias y somnolencia, lo que sugiere una acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el CNS. La eficacia de la acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la producción de acidosis metabólica; sin embargo, las acciones directas de la acetazolamida en el CNS también contribuyen a su acción anticonvulsiva. Debido a la interferencia con la actividad de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica aumentan los niveles de CO₂ en los tejidos periféricos y disminuyen los niveles de CO₂ en el gas espirado. La acetazolamida causa vasodilatación al abrir los canales del K⁺ activados por Ca²⁺ vascular; sin embargo, la importancia clínica de este efecto no está clara.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Consulte la tabla 25-2 para obtener información farmacocinética.

Usos terapéuticos

La eficacia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica como agentes únicos es baja. La combinación de acetazolamida con diuréticos que bloquean la reabsorción de Na⁺ en sitios más distales de la nefrona produce una marcada respuesta natriurética en pacientes con baja excreción fraccional basal de Na⁺ (<0.2%) que son resistentes a la monoterapia con diuréticos. Aun así, la utilidad a largo plazo de los inhibidores de anhidrasa carbónica se ve comprometida a menudo por el desarrollo de la acidosis metabólica. La indicación principal para los inhibidores de la anhidrasa carbónica es el glaucoma de ángulo abierto (Scozzafava y Supuran, 2014). Dos productos desarrollados específicamente para este uso son la dorzolamida y brinzolamida, que están disponibles sólo como gotas oftálmicas. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también se pueden emplear para el glaucoma secundario y preoperatoriamente en el glaucoma de ángulo cerrado para reducir la presión intraocular antes de la cirugía (véase capítulo 69). La acetazolamida administrada por vía oral también se usa para el tratamiento del glaucoma (véase capítulo 69) y las crisis de ausencia (véase capítulo 21). La acetazolamida puede proporcionar alivio sintomático en pacientes con enfermedades por gran altitud o mal de montaña (Ritchie et al., 2012). Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también son útiles en aquellos pacientes con parálisis periódica familiar. La diclorfenamida está aprobada actualmente para tratar este síndrome. El mecanismo de los efectos beneficiosos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el mal de altura y la parálisis familiar periódica puede estar relacionado con la inducción de una acidosis metabólica. Finalmente, los inhibidores de anhidrasa carbónica pueden ser útiles para corregir la alcalosis metabólica, especialmente uno causado por aumentos inducidos por diuréticos en la excreción de H⁺.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

Las reacciones tóxicas graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica no son frecuentes; sin embargo, estos medicamentos son derivados de la sulfonamida y, como otras sulfonamidas, pueden causar depresión de la médula ósea, toxicidad cutánea, lesiones renales similares a la sulfonamida y reacciones alérgicas. Con dosis grandes, muchos pacientes presentan somnolencia y parestesias. La mayoría de los efectos adversos, contraindicaciones e interacciones medicamentosas son secundarios a la alcalinización urinaria o a la acidosis metabólica, que incluyen 1) desviación de amoniaco de origen renal de la orina a la circulación sistémica, un proceso que puede inducir o empeorar la encefalopatía hepática (los fármacos están contraindicados en pacientes con cirrosis hepática); 2) formación de cálculo y cólico ureteral debido a la precipitación de sales de fosfato de calcio en la orina alcalina; 3) empeoramiento de la acidosis metabólica o respiratoria (los medicamentos están contraindicados en pacientes con acidosis hiperclorémica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave), y 4) reducción de la tasa de excreción urinaria de bases orgánicas débiles.

Diuréticos osmóticos

Los diuréticos osmóticos (tabla 25-3) se filtran de manera libre en el glomérulo, se resorben de forma limitada por el túbulo renal y son relativamente inertes desde el punto de vista farmacológico. Los diuréticos osmóticos se administran en dosis lo bastante grandes como para aumentar significativamente la osmolalidad del plasma y el líquido tubular. De los diuréticos osmóticos enumerados, sólo la glicerina y el manitol están disponibles en la actualidad en Estados Unidos.

Mecanismo y sitio de acción

Los diuréticos osmóticos actúan tanto en el túbulo proximal como en el asa de Henle, siendo este último el sitio primario de acción. En el túbulo proximal, los diuréticos osmóticos actúan como solutos no reabsorbibles que limitan la ósmosis del agua hacia el espacio intersticial y, por tanto, reducen la concentración luminal de Na⁺ hasta el punto en que cesa la reabsorción neta de Na⁺. Al extraer agua de los compartimentos intracelulares, los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquido extracelular, disminuyen la viscosidad de la sangre e inhiben la liberación de renina. Estos efectos aumentan el RBF, y el aumento en el flujo sanguíneo medular renal elimina el NaCl y la urea de la médula renal, reduciendo así la tonicidad medular. Una reducción en la tonicidad medular causa una disminución en la extracción de agua de la DTL, que a su vez limita la concentración de NaCl en el líquido tubular que ingresa a la ATL. Este último efecto disminuye la reabsorción pasiva de NaCl en la ATL. Además, los diuréticos osmóticos inhiben la reabsorción de Mg²⁺ en la TAL.

Efectos sobre la excreción urinaria

Los diuréticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi todos los electrolitos, incluidos Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^–, HCO₃^– y fosfato.

Efectos en la hemodinámica renal

Los diuréticos osmóticos aumentan el RBF por una variedad de mecanismos, pero la GFR total cambia poco.

ADME

Los datos farmacocinéticos sobre los diuréticos osmóticos se recogen en la tabla 25-3. Donde esté disponible, la glicerina y la isosorbida pueden administrarse por vía oral, mientras que el manitol y la urea deben administrarse por vía intravenosa (con la excepción de que el polvo de manitol se usa por inhalación para el diagnóstico de hiperreactividad bronquial).

Usos terapéuticos

Un uso del manitol es para el tratamiento del síndrome de desequilibrio de diálisis. La eliminación excesiva de solutos del fluido extracelular por hemodiálisis da como resultado una reducción en la osmolalidad del fluido extracelular. En consecuencia, el agua se mueve desde el compartimento extracelular al compartimento intracelular, causando hipotensión y síntomas del CNS (dolor de cabeza, náuseas, calambres musculares, inquietud, depresión del CNS y convulsiones). Los diuréticos osmóticos aumentan la osmolalidad del compartimento de fluido extracelular y, por tanto, desplazan el agua hacia el compartimento extracelular. Al aumentar la presión osmótica del plasma, los diuréticos osmóticos extraen agua del ojo y el cerebro. Los diuréticos osmóticos se utilizan para controlar la presión intraocular durante los ataques agudos de glaucoma y para las reducciones a corto plazo de la presión intraocular tanto preoperatoria como posoperatoriamente en pacientes que requieren cirugía ocular. Además, el manitol se usa para reducir el edema cerebral y la masa cerebral antes y después de la neurocirugía y para controlar la presión intracraneal en pacientes con lesión cerebral traumática (Wakai et al., 2013). El manitol a menudo se usa para tratar o prevenir la lesión renal aguda; sin embargo, es cuestionable si el manitol mejora los resultados renales (Nigwekar y Waikar, 2011). Otros usos del manitol aprobados por la FDA incluyen el aumento de la excreción urinaria de salicilatos, barbitúricos, bromuros y litio después de una sobredosis; el diagnóstico de hiperreactividad bronquial (por inhalación oral); y la irrigación urológica antihemolítica durante procedimientos transuretrales.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Los diuréticos osmóticos se distribuyen en el líquido extracelular y contribuyen a la osmolalidad extracelular. Por tanto, el agua se extrae de los compartimentos intracelulares, y el volumen de fluido extracelular se expande. En pacientes con insuficiencia cardiaca o congestión pulmonar, esto puede causar un edema pulmonar franco. La extracción de agua también causa hiponatremia, lo que puede explicar los efectos adversos comunes, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos. Por el contrario, la pérdida de agua en exceso de electrolitos puede causar hipernatremia y deshidratación. Los diuréticos osmóticos están contraindicados en pacientes anúricos debido a una enfermedad renal grave. La urea puede causar trombosis o dolor si se produce extravasación, y no debe administrarse a pacientes con función hepática alterada debido al riesgo de elevación de los niveles de amoniaco en la sangre. Tanto el manitol como la urea están contraindicados en pacientes con sangrado craneal activo. La glicerina se metaboliza y puede causar hiperglucemia.

Inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^–: diuréticos de asa, diuréticos de límite alto

Los diuréticos de asa y de límite alto inhiben la actividad del simportador Na⁺-K⁺-2Cl^– en la TAL del asa de Henle, de ahí el nombre de diuréticos de asa. Aunque el túbulo proximal reabsorbe aproximadamente 65% del Na⁺ filtrado, los diuréticos que actúan sólo en el túbulo proximal tienen una eficacia limitada porque la TAL tiene la capacidad de reabsorber la mayor parte del descartado del túbulo proximal. Por el contrario, los inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– en la TAL, a veces denominados diuréticos de límite alto, son altamente eficaces porque 1) un aproximado de 25% de la carga de Na⁺ filtrada normalmente es reabsorbida por la TAL y 2) los segmentos de nefrona más allá de la TAL no poseen la capacidad de reabsorción para rescatar el flujo descartado que sale de la TAL.

De los inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– (tabla 25-4), sólo la furosemida, la bumetanida, el ácido etacrínico y la torsemida están disponibles en Estados Unidos. La furosemida y la bumetanida contienen un resto de sulfonamida. El ácido etacrínico es un derivado del ácido fenoxiacético; la torsemida es una sulfonilurea. La furosemida y la bumetanida están disponibles como formulaciones orales e inyectables. La torsemida lo está como una formulación oral; el etacrinato de sodio está disponible como una solución inyectable y el ácido etacrínico como una tableta oral.

Mecanismo y sitio de acción

Estos agentes actúan principalmente en la TAL, donde el flujo de Na⁺, K⁺ y Cl^– del lumen hacia las células epiteliales está mediado por un simportador Na⁺-K⁺-2Cl^– (figura 25-5). Los inhibidores de este simportador bloquean su función (Bernstein y Ellison, 2011; Wile, 2012), llevando el transporte de sal en este segmento de la nefrona a una virtual paralización. Existe evidencia de que estos fármacos se unen al sitio de unión al Cl^– localizado en el dominio transmembrana del simportador; sin embargo, estudios más recientes desafían esta visión. Los inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– también inhiben la reabsorción de Ca²⁺ y Mg²⁺ en la TAL al abolir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante para la reabsorción de estos cationes.

Los simportadores Na⁺-K⁺-2Cl^– se encuentran en muchos epitelios absorbentes y secretores. Hay dos variedades de simportadores Na⁺-K⁺-2Cl^–. El simportador "absortivo" (llamado ENCC2, NKCC2 o BSC1) se expresa sólo en el riñón, se localiza en la membrana apical y en las vesículas intracelulares subapicales de la TAL y está regulado por la ruta cíclica AMP/PKA. El simportador "secretor" (llamado ENCC3, NKCC1 o BSC2) es una proteína de "organización doméstica" que se expresa ampliamente y, en las células epiteliales, se localiza en la membrana basolateral. La afinidad de los diuréticos de asa para el simportador secretor es algo menor que para el simportador absorbente (p. ej., una diferencia de cuatro veces para la bumetanida). Las mutaciones en el simportador Na⁺-K⁺-2Cl^– causan una forma de alcalosis hipopotasémica hereditaria llamada síndrome de Bartter.

Efectos sobre la excreción urinaria

Los diuréticos de asa aumentan profundamente la excreción urinaria de Na⁺ y Cl^– (es decir, hasta 25% de la carga de Na⁺ filtrada) y aumentan notablemente la excreción de Ca²⁺ y Mg²⁺. La furosemida tiene una actividad inhibidora débil de la anhidrasa carbónica y, por tanto, aumenta la excreción urinaria de HCO₃^– y fosfato. Todos los inhibidores del simporte Na⁺-K⁺-2Cl^– aumentan la excreción urinaria de K⁺ y de ácido concentrado. Este efecto se debe en parte al aumento de la administración de Na⁺ al túbulo distal (el mecanismo mediante el cual la administración distal aumentada de Na⁺ mejora la excreción de K⁺ e H⁺ se discute en la sección sobre inhibidores del canal de Na⁺). Otros mecanismos que contribuyen a la excreción mejorada del K⁺ e H⁺ incluyen la mejora dependiente del flujo de la secreción de iones por el conducto colector, la liberación de vasopresina no osmótica y la activación del eje RAS.

De forma aguda, los diuréticos de asa aumentan la excreción de ácido úrico; su administración crónica produce una reducción de la excreción de ácido úrico. Los efectos crónicos de los diuréticos de asa en la excreción de ácido úrico pueden deberse al aumento del transporte del túbulo proximal o como resultado de la depleción de volumen o a la competencia entre el diurético y el ácido úrico por el mecanismo secretor de ácido orgánico en el túbulo proximal. La hiperuricemia asintomática es una consecuencia común de los diuréticos de asa, pero rara vez se informan episodios dolorosos de gota (Bruderer et al., 2014). Al bloquear la reabsorción activa de NaCl en la TAL, los inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– interfieren con un paso crítico en el mecanismo que produce un intersticio medular hipertónico. Por tanto, los diuréticos de asa bloquean la capacidad del riñón para concentrar la orina. Además, debido a que la TAL es parte del segmento de dilución, los inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– debilitan notablemente la capacidad del riñón para excretar una orina diluida durante la diuresis del agua.

Efectos en la hemodinámica renal

Si se evita el agotamiento del volumen mediante la sustitución de las pérdidas de fluido, los inhibidores del simporte Na⁺-K⁺-2Cl^– aumentan generalmente el RBF total y redistribuyen el RBF a la corteza media. El mecanismo del aumento de RBF no se conoce, pero puede involucrar PG: los NSAID atenúan la respuesta diurética a los diuréticos de asa al prevenir en parte los aumentos de RBF mediados por PG. Los diuréticos de asa bloquean la TGF al inhibir el transporte de sal a la mácula densa, de modo que la mácula densa ya no detecta las concentraciones de NaCl en el líquido tubular. Por tanto, a diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los diuréticos de asa no disminuyen la GFR activando la TGF. Los diuréticos de asa son potentes estimuladores de la liberación de renina. Este efecto se debe a la interferencia con el transporte de NaCl por la mácula densa y, si se produce un agotamiento del volumen, a la activación refleja del sistema nervioso simpático y a la estimulación del mecanismo del barorreceptor intrarrenal.

Otras acciones

Los diuréticos de asa, en particular la furosemida, aumentan de forma aguda la capacidad venosa sistémica y, por tanto, disminuyen la presión de llenado del ventrículo izquierdo. Este efecto, que puede estar mediado por PG y requiere riñones intactos, beneficia a los pacientes con edema pulmonar incluso antes de que se produzca la diuresis. Las altas dosis de inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– pueden inhibir el transporte de electrolitos en muchos tejidos. Este efecto es clínicamente importante en el oído interno y puede producir ototoxicidad, especialmente en pacientes con deterioro auditivo preexistente.

ADME

La tabla 25-4 presenta algunas propiedades farmacocinéticas de los agentes. Debido a que estos fármacos se unen ampliamente a las proteínas del plasma, la administración de estos fármacos a los túbulos por filtración es limitada. Sin embargo, son secretados de manera eficiente por el sistema de transporte de ácido orgánico en el túbulo proximal y de ese modo obtienen acceso al simportador Na⁺-K⁺-2Cl^– en la membrana luminal de la TAL. Aproximadamente 65% de la furosemida se excreta inalterada en la orina, y el resto se conjuga con ácido glucurónico en el riñón. Por tanto, en pacientes con enfermedad renal, la eliminación de la t_1/2 de furosemida es prolongada. La bumetanida y la torsemida tienen un metabolismo hepático significativo, por lo que la enfermedad hepática puede prolongar la eliminación de la t_1/2 de estos diuréticos de asa. La biodisponibilidad oral de la furosemida varía (10-100%). En contraste, las disponibilidades orales de bumetanida y torsemida son confiables.

Como clase, los diuréticos de asa tienen semividas de eliminación cortas; las preparaciones de liberación prolongada no están disponibles. En consecuencia, el intervalo de dosificación es a menudo demasiado corto para mantener niveles adecuados de diuréticos de asa en el lumen tubular. Tenga en cuenta que la torsemida tiene una t_1/2 más larga que otros agentes disponibles en Estados Unidos. A medida que disminuye la concentración de diuréticos de asa en el lumen tubular, las nefronas comienzan a reabsorber Na⁺ ávidamente, lo que a menudo anula el efecto general del diurético de asa sobre el cuerpo total del Na⁺. Este fenómeno de "retención de Na⁺ posdiurético" se puede superar restringiendo la ingesta dietética de Na⁺ o mediante una administración más frecuente del diurético de asa.

Usos terapéuticos

Un uso principal de los diuréticos de asa está en el tratamiento del edema pulmonar agudo. Un rápido aumento de la capacidad venosa junto con una natriuresis rápida reduce las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y por tanto alivia rápidamente el edema pulmonar. Los diuréticos de asa también se usan de manera amplia para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica cuando la disminución del volumen de líquido extracelular es conveniente para minimizar la congestión venosa y pulmonar (véase capítulo 29). Los diuréticos causan una reducción significativa en la mortalidad y en el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, así como una mejora en la capacidad de ejercicio. Aunque la furosemida es el diurético de asa más utilizado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen menos hospitalizaciones y una mejor calidad de vida con torsemida que con furosemida, tal vez debido a su absorción más confiable y otros efectos farmacológicos secundarios (Buggey et al., 2015).

Aunque los diuréticos se usan ampliamente para el tratamiento de la hipertensión (véase capítulo 28), en los pacientes con función renal normal, los inhibidores del simporte de Na⁺-K⁺-2Cl^– no se consideran diuréticos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión. Esto se debe a la menor eficacia antihipertensiva de los diuréticos de asa en dichos pacientes y a la falta de datos que demuestren una reducción en los eventos cardiovasculares. Sin embargo, en pacientes con una GFR baja (<30 mL/min) o con hipertensión resistente, los diuréticos de asa son los diuréticos de elección.

El edema del síndrome nefrótico a menudo es refractario a los diuréticos menos potentes, y los diuréticos de asa son a menudo los únicos fármacos capaces de reducir el edema masivo asociado con esta enfermedad renal. Los diuréticos de asa también se emplean en el tratamiento del edema y la ascitis de la cirrosis hepática; sin embargo, se debe tener cuidado de no inducir la contracción del volumen. En pacientes con una sobredosis de fármacos, los diuréticos de asa pueden usarse para inducir diuresis forzada y facilitar una eliminación renal más rápida del fármaco agresivo. Los diuréticos de asa, combinados con la administración salina isotónica para prevenir la depleción de volumen, se usan para tratar la hipercalcemia. Los diuréticos de asa interfieren con la capacidad del riñón para producir orina concentrada. Consecuentemente, los diuréticos de asa combinados con solución salina hipertónica son útiles para el tratamiento de la hiponatremia potencialmente mortal. También se usan para tratar el edema asociado con la enfermedad renal crónica, en la cual la curva dosis-respuesta puede desplazarse hacia la derecha, lo que requiere dosis más altas del diurético de asa.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

La mayoría de los efectos adversos se deben a anomalías en el equilibrio de líquidos y electrolitos. El uso excesivo de diuréticos de asa puede causar un agotamiento grave del Na⁺ del cuerpo total. Esto puede manifestarse como hiponatremia o depleción de volumen de líquido extracelular asociada con hipotensión, reducción de la GFR, colapso circulatorio, episodios tromboembólicos y, en pacientes con enfermedad hepática, encefalopatía hepática. El aumento del suministro de Na⁺ al túbulo distal, particularmente cuando se combina con la activación del sistema renina-angiotensina, conduce a un aumento de la excreción urinaria de K⁺ e H⁺, causando una alcalosis hipoclorémica. Si la ingesta de K⁺ en la dieta no es suficiente, puede desarrollar hipocaliemia, y esto puede inducir arritmias cardiacas, particularmente en pacientes que toman glucósidos cardiacos. El aumento de la excreción de Mg²⁺ y Ca²⁺ puede ocasionar hipomagnesemia (un factor de riesgo de arritmias cardiacas) e hipocalcemia (que raramente conduce a la tetania). Deben evitarse los diuréticos de asa en mujeres osteopénicas posmenopáusicas, en quienes el aumento de la excreción de Ca²⁺ puede tener efectos nocivos sobre el metabolismo óseo.

Los diuréticos de asa pueden causar ototoxicidad que se manifiesta como tinnitus, discapacidad auditiva, sordera, vértigo y una sensación de llenura en los oídos. La discapacidad auditiva y la sordera generalmente son reversibles, pero no siempre. La ototoxicidad ocurre con mayor frecuencia con la administración intravenosa rápida y menos frecuentemente con la administración oral. Para evitar la ototoxicidad, la tasa de infusiones de furosemida no debe superar los 4 mg/min. El ácido etacrínico parece inducir ototoxicidad con más frecuencia que otros diuréticos de asa y debe reservarse para su uso sólo en pacientes que no pueden tolerar otros diuréticos de asa. Los diuréticos de asa también pueden causar hiperuricemia (que ocasiona ocasionalmente gota) e hiperglucemia (que infrecuentemente desencadena la diabetes mellitus) y pueden aumentar los niveles plasmáticos de colesterol LDL y triglicéridos, al tiempo que disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol HDL. Otros efectos adversos incluyen erupciones cutáneas, fotosensibilidad, parestesias, depresión de la médula ósea y trastornos gastrointestinales. Las contraindicaciones para el uso de diuréticos de asa incluyen Na⁺ grave y depleción de volumen, hipersensibilidad a las sulfonamidas (para diuréticos de asa basados en sulfonamida) y anuria, que no responde a una dosis de prueba de diurético de asa.

Las interacciones medicamentosas pueden ocurrir cuando los diuréticos de asa se administran conjuntamente con lo siguiente:

• Aminoglucósidos, carboplatino, paclitaxel y otros (sinergia de ototoxicidad).

• Anticoagulantes (aumento de la actividad anticoagulante).

• Glucósidos digitálicos (aumento de las arritmias inducidas por digitálicos).

• Litio (aumento de los niveles plasmáticos de Li⁺).

• Propranolol (aumento de los niveles plasmáticos de propranolol).

• Sulfonilureas (hiperglucemia).

• Cisplatino (mayor riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos).

• NSAID (respuesta diurética atenuada y toxicidad de salicilato con altas dosis de salicilatos).

• Probenecid (respuesta diurética atenuada).

• Diuréticos tiazídicos (sinergia de la actividad diurética de ambos fármacos, que conduce a una diuresis profunda).

• Anfotericina B (mayor potencial de nefrotoxicidad e intensificación del desequilibrio electrolítico).

Inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^–: diuréticos tipo tiazida o semejantes a la tiazida

El término diuréticos tiazídicos se refiere generalmente a todos los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^–, llamado así porque los inhibidores originales del simporte de Na⁺-Cl^– fueron derivados de la benzotiadiazina. La clase incluye actualmente a los diuréticos que son derivados de la benzotiadiazina (diuréticos tiazídicos o tipo tiazida) y medicamentos que son farmacológicamente similares a los diuréticos tiazídicos pero que difieren estructuralmente (diuréticos semejantes a la tiazida). La tabla 25-5 enumera los diuréticos en esta clase de medicamentos que se encuentran actualmente disponibles en Estados Unidos.

Mecanismo y sitio de acción

Los diuréticos tiazídicos inhiben el transporte de NaCl en el DCT; el túbulo proximal puede representar un sitio secundario de acción. La figura 25-5 ilustra el modelo actual de transporte de electrolitos en el DCT. El transporte es impulsado por una bomba de Na⁺ en la membrana basolateral. La energía libre en el gradiente electroquímico para Na⁺ se aprovecha con un simportador Na⁺-Cl^– en la membrana luminal que mueve Cl^– a la célula epitelial contra su gradiente electroquímico. El Cl^– sale luego, de manera pasiva, de la membrana basolateral por un canal Cl^–. Los diuréticos tiazídicos inhiben el simportador Na⁺-Cl^– (llamado ENCC1 o TSC) que se expresa predominantemente en el riñón y se localiza en la membrana apical de las células epiteliales del DCT. La expresión del simportador está regulada por la aldosterona. Las mutaciones en el simportador Na⁺-Cl^– causan una forma de alcalosis hipocaliémica hereditaria llamada síndrome de Gitelman.

Efectos sobre la excreción urinaria

Los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^– aumentan la excreción de Na⁺ y Cl^–. Sin embargo, las tiazidas son sólo moderadamente eficaces (es decir, la máxima excreción de la carga de Na⁺ filtrada es sólo del 5%) porque aproximadamente 90% de la carga de Na⁺ filtrada se reabsorbe antes de alcanzar el DCT. Algunos diuréticos tiazídicos también son inhibidores débiles de la anhidrasa carbónica, un efecto que aumenta la excreción de HCO₃^– y fosfato y que probablemente explica sus efectos tubulares proximales débiles. Los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^– incrementan el K⁺ y la excreción de ácido concentrado por los mismos mecanismos discutidos para la diuresis de asa. La administración aguda de tiazida aumenta la excreción de ácido úrico. Sin embargo, la excreción de ácido úrico se reduce después de la administración crónica por mecanismos similares discutidos para los diuréticos de asa. Además, las tiazidas pueden transportarse desde el compartimento basolateral al compartimento luminal a través del antiportador OAT4 en la membrana apical (Palmer, 2011; véase capítulo 5). Los efectos agudos de los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^– sobre la excreción de Ca²⁺ son variables; cuando se administran crónicamente, los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción de Ca²⁺. El mecanismo implica una mayor reabsorción proximal debido al agotamiento del volumen, así como los efectos directos de las tiazidas para aumentar la reabsorción de Ca²⁺ en el DCT. Los diuréticos tiazídicos pueden causar magnesuria leve; el uso a largo plazo de diuréticos tiazídicos puede causar deficiencia de magnesio, particularmente en los ancianos. Debido a que los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^– inhiben el transporte en el segmento de dilución cortical, los diuréticos tiazídicos atenúan la capacidad del riñón de excretar orina diluida durante la diuresis con agua. Sin embargo, debido a que el DCT no está involucrado en el mecanismo que genera un intersticio medular hipertónico, los diuréticos tiazídicos no alteran la capacidad del riñón para concentrar la orina durante la hidropenia. En general, los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^– no afectan el RBF y sólo reducen de manera variable la GFR debido a los aumentos en la presión intratubular. Las tiazidas tienen poca o ninguna influencia sobre la TGF.

ADME

La tabla 25-5 enumera los parámetros farmacocinéticos de los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^–. Tenga en cuenta la amplia gama de vidas medias para estas drogas. Las sulfonamidas, como ácidos orgánicos, se secretan en el túbulo proximal por la vía secretora del ácido orgánico. Debido a que las tiazidas deben tener acceso al lumen tubular para inhibir el simportador Na⁺-Cl^–, los medicamentos como el probenecid pueden atenuar la respuesta diurética a las tiazidas compitiendo por el transporte al túbulo proximal. Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas varía de forma considerable entre los diuréticos tiazídicos, y este parámetro determina la contribución que la filtración hace a la administración tubular de una tiazida específica.

Usos terapéuticos

Los diuréticos tiazídicos se usan para el tratamiento del edema asociado con trastornos del corazón (CHF), el hígado (cirrosis hepática) y los riñones (síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica y glomerulonefritis aguda). Con las posibles excepciones de la metolazona y la indapamida, la mayoría de los diuréticos tiazídicos son ineficaces cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 a 40 mL/min. Los diuréticos tiazídicos disminuyen la presión arterial en pacientes hipertensos y se usan ampliamente para el tratamiento de la hipertensión en combinación con otros medicamentos antihipertensivos (Tamargo et al., 2014) (véase capítulo 28). Los diuréticos tiazídicos son baratos, tan eficaces como otras clases de agentes antihipertensivos y bien tolerados. Las tiazidas se pueden administrar una vez al día, no requieren concentración de dosis y tienen pocas contraindicaciones. Además, las tiazidas tienen efectos aditivos o sinérgicos cuando se combinan con otras clases de agentes antihipertensivos. Aunque la hidroclorotiazida es la décima droga más prescrita en Estados Unidos y se receta 20 veces más a menudo que la clortalidona (Roush et al., 2014), existe una fuerte evidencia de que la clortalidona y otros diuréticos similares a la tiazida, como la indapamida, reducen la presión arterial y los eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos más que la hidroclorotiazida (Olde Engberink et al., 2015; Roush et al., 2014, 2015). Esto probablemente se deba a la mayor vida media de los diuréticos similares a la tiazida en comparación con la hidroclorotiazida, lo que da como resultado un mejor control de la presión arterial en 24 h por la clortalidona.

Los diuréticos de la tiazida que reducen la excreción urinaria de Ca²⁺, a veces se emplean para tratar la nefrolitiasis de Ca²⁺ y pueden ser útiles para el tratamiento de la osteoporosis (véase capítulo 44). Los diuréticos tiazídicos también son el soporte principal para el tratamiento de la DI nefrogénica, reduciendo el volumen de orina hasta en un 50%. Aunque el tratamiento de un trastorno del aumento del volumen de orina con un diurético puede parecer contradictorio, las tiazidas reducen la capacidad del riñón para excretar agua libre: aumentan la reabsorción de agua tubular proximal (como resultado de la contracción del volumen) y bloquean la capacidad del DCT para formar orina diluida. Este último efecto produce un aumento en la osmolalidad de la orina. Debido a que otros haluros se excretan por procesos renales similares a los de Cl^–, los diuréticos tiazídicos pueden ser útiles para el tratamiento de la intoxicación por Br^–.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

Los diuréticos de la tiazida raramente causan trastornos del CNS (p. ej., vértigo, dolor de cabeza), GI, hematológicos y dermatológicos (p. ej., fotosensibilidad y erupciones en la piel). La incidencia de la disfunción eréctil es mayor con los inhibidores del simporte de Na⁺-Cl^– que con otros agentes antihipertensivos (Grimm et al., 1997), pero generalmente es tolerable. Al igual que con los diuréticos de asa, la mayoría de los efectos adversos graves de las tiazidas están relacionados con anomalías en el equilibrio de líquidos y electrolitos. Estos efectos adversos incluyen depleción de volumen extracelular, hipotensión, hipocaliemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia (Palmer, 2011). Los diuréticos tiazídicos causaron hiponatremia fatal o casi mortal (Rodenburg et al., 2013), y algunos pacientes tienen riesgo recurrente de hiponatremia cuando se vuelven a tratar con tiazidas.

Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la tolerancia a la glucosa y revelan la diabetes mellitus latente (Palmer, 2011). El mecanismo de tolerancia alterada a la glucosa parece implicar secreción reducida de insulina y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. La hiperglucemia se reduce cuando se administra K⁺ junto con el diurético. Es importante destacar que la diabetes mellitus inducida por tiazida no se asocia con el mismo riesgo de enfermedad cardiovascular que la diabetes incidente (Barzilay et al., 2012). La hipocaliemia inducida por tiazida también debilita el efecto antihipertensivo y la protección cardiovascular que brindan las tiazidas en los pacientes con hipertensión. Los diuréticos tiazídicos también pueden aumentar los niveles plasmáticos de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos totales. Los diuréticos tiazídicos están contraindicados en individuos que son hipersensibles a las sulfonamidas. Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir los efectos de los anticoagulantes, los agentes uricosúricos utilizados para tratar la gota, las sulfonilureas y la insulina, y pueden aumentar los efectos de los anestésicos, diazóxido, glucósidos digitálicos, litio, diuréticos de asa y vitamina D. La efectividad de los diuréticos tiazídicos puede reducirse por NSAID, inhibidores no selectivos o selectivos de COX-2 y secuestradores de ácidos biliares (absorción reducida de tiazidas). La anfotericina B y los corticosteroides aumentan el riesgo de hipocaliemia inducida por los diuréticos tiazídicos.

En una interacción potencialmente letal, la depleción de K⁺ inducida por un diurético tiazídico puede contribuir a arritmias ventriculares fatales asociadas con fármacos que prolongan el intervalo QT (es decir, quinidina, dofetilida, trióxido de arsénico, véase también el capítulo 30).

Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na⁺: diuréticos ahorradores de K⁺

El triamtereno y la amilorida son los dos únicos fármacos de esta clase en uso clínico. Ambos causan pequeños incrementos en la excreción de NaCl y, por lo general, se emplean por sus acciones anticaliuréticas para compensar los efectos de otros diuréticos que aumentan la excreción de K⁺. En consecuencia, el triamtereno y la amilorida, junto con la espironolactona y la eplerenona (descritos en la siguiente sección), se clasifican a menudo como diuréticos ahorradores de potasio (K⁺).

Ambos fármacos son bases orgánicas, son transportadas por el mecanismo orgánico de secreción de bases en el túbulo proximal y tienen mecanismos de acción similares (figura 25-5). Las células principales en los túbulos distales posteriores y los conductos colectores (en particular túbulos colectores corticales) tienen ENaC en sus membranas luminales que proporcionan una vía conductora para la entrada de Na⁺ en la célula por el gradiente electroquímico creado por la bomba basolateral de Na⁺. La mayor permeabilidad de la membrana luminal para Na⁺ despolariza la membrana luminal, pero no la membrana basolateral, creando una diferencia de potencial transepitelial negativa en el lumen. Este voltaje transepitelial proporciona una fuerza motriz importante para la secreción de K⁺ en el lumen a través de los canales del K⁺ (canales ROMK [Kir1.1] y BK) (García y Kaczorowski, 2014) en la membrana luminal; sin embargo, la regulación general de la secreción del K⁺ en el túbulo distal posterior y el conducto colector implica múltiples mecanismos de señalización (Welling, 2013). Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los diuréticos de asa y los diuréticos tiazídicos aumentan el suministro de Na⁺ al túbulo distal posterior y al conducto colector, una situación que a menudo se asocia con una mayor excreción de K⁺ e H⁺.

La amilorida y el triamtereno bloquean los ENaC en la membrana luminal de las células principales en los túbulos distales posteriores y los conductos colectores uniéndose a un sitio en el poro del canal. Los ENaC constan de tres subunidades (α, β y γ) (Kellenberger y Schild, 2015). Aunque la subunidad α es suficiente para la actividad del canal, se induce la permeabilidad máxima de Na⁺ cuando las tres subunidades se coexpresan en la misma célula, formando probablemente una estructura tetramérica que consta de dos subunidades α, una subunidad β y una subunidad γ. Completamente entendido, los mecanismos complejos, incluida la escisión proteolítica, regulan la activación de ENaC (Kellenberger y Schild, 2015).

Efectos sobre la excreción urinaria

El túbulo distal posterior y el conducto colector tienen una capacidad limitada para reabsorber solutos; por tanto, el bloqueo del canal del Na⁺ en esta parte de la nefrona aumenta las tasas de excreción de Na⁺ y Cl^– sólo moderadamente (–2% de la carga filtrada). El bloqueo de los canales de Na⁺ hiperpolariza la membrana luminal, reduciendo el voltaje transepitelial lumen-negativo. Debido a que la diferencia de potencial lumen-negativo normalmente se opone a la reabsorción de cationes y facilita la secreción de cationes, la atenuación del voltaje lumen-negativo en el flujo disminuye las tasas de excreción de K⁺, H⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺. La contracción del volumen puede aumentar la reabsorción de ácido úrico en el túbulo proximal; por tanto, la administración crónica de amilorida y triamtereno puede disminuir la excreción de ácido úrico. La amilorida y el triamtereno tienen poco o ningún efecto sobre la hemodinámica renal y no alteran la TGF.

ADME

La tabla 25-6 enumera los datos farmacocinéticos de amilorida y triamtereno. La amilorida se elimina predominantemente por excreción urinaria del fármaco intacto. El triamtereno se metaboliza en el hígado a un metabolito activo, el sulfato de 4-hidroxitriamtereno, y este metabolito se excreta en la orina. Por tanto, la toxicidad por triamtereno puede aumentar tanto en la enfermedad hepática como en la insuficiencia renal.

Usos terapéuticos

Debido a la natriuresis leve inducida por los inhibidores del canal del Na⁺, estos fármacos rara vez se usan como únicos agentes en el tratamiento del edema o la hipertensión; su principal utilidad es en combinación con otros diuréticos. La administración concomitante de un inhibidor del canal del Na⁺ aumenta la respuesta diurética y antihipertensiva a los diuréticos tiazídicos y de asa. Más importante aún, la capacidad de los inhibidores del canal del Na⁺ para reducir la excreción de K⁺ tiende a compensar los efectos caliuréticos de la tiazida y los diuréticos de asa y a dar como resultado valores normales de K⁺ en el plasma.

El síndrome de Liddle (descrito más adelante en este capítulo) puede tratarse de manera efectiva con inhibidores del canal del Na⁺. La amilorida aerosolizada ha demostrado mejorar el aclaramiento mucociliar en pacientes con fibrosis quística. Al inhibir la absorción de Na⁺ de las superficies de las células epiteliales de las vías respiratorias, la amilorida aumenta la hidratación de las secreciones respiratorias y de ese modo mejora el aclaramiento mucociliar. La amilorida también es útil para la DI nefrógena inducida por litio porque bloquea el transporte de Li⁺ en las células del túbulo colector (Kortenoeven et al., 2009).

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

El efecto adverso más peligroso de los inhibidores renales del canal del Na⁺ es la hipercaliemia, que puede ser potencialmente mortal. En consecuencia, la amilorida y el triamtereno están contraindicados en pacientes con hipercaliemia, así como en pacientes con mayor riesgo de contraerla (p. ej., pacientes con insuficiencia renal, que reciben otros diuréticos ahorradores de K⁺, que toman inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o que toman suplementos de K⁺). Incluso los NSAID pueden aumentar la probabilidad de hipercaliemia en pacientes que reciben inhibidores del canal del Na⁺. El control de rutina del nivel sérico de K⁺ es esencial en pacientes que reciben diuréticos ahorradores de K⁺. Los pacientes cirróticos son propensos a la megaloblastosis debido a la deficiencia de ácido fólico, y el triamtereno, un antagonista débil del ácido fólico, puede aumentar la probabilidad de este evento adverso. El triamtereno también puede reducir la tolerancia a la glucosa e inducir la fotosensibilización y se ha asociado con la nefritis intersticial y los cálculos renales. Ambos fármacos pueden causar efectos adversos del CNS, GI, musculoesqueléticos, dermatológicos y hematológicos. Los efectos adversos más comunes de la amilorida son náuseas, vómitos, diarrea y dolor de cabeza; los del triamtereno son náuseas, vómitos, calambres en las piernas y mareos.

Antagonistas de los receptores mineralocorticoides: antagonistas de la aldosterona, diuréticos ahorradores de K⁺

Los mineralocorticoides causan retención de sal y agua e incrementan la excreción de K⁺ e H⁺ al unirse a MR específicos. Dos antagonistas de MR están disponibles en Estados Unidos, espironolactona y eplerenona (tabla 25-7).

Mecanismo y sitio de acción

Las células epiteliales en el túbulo distal posterior y el conducto colector (en particular el túbulo colector cortical) contienen MR citosólicos con alta afinidad por la aldosterona. Cuando la aldosterona se une a los MR, el complejo MR-aldosterona se transloca al núcleo, donde regula la expresión de múltiples productos génicos denominados proteínas inducidas por aldosterona (AIP) (figura 25-6). Los AIP afectan la producción, destrucción, localización y activación de múltiples componentes del sistema que media la reabsorción de Na⁺ en los túbulos distales y los conductos colectores (figura 25-6A). En consecuencia, se mejora el transporte de NaCl transepitelial y aumenta el voltaje transepitelial negativo en el lumen. El último efecto aumenta la fuerza motriz para la secreción de K⁺ e H⁺ en el lumen tubular.

Los fármacos como espironolactona y eplerenona inhiben competitivamente la unión de la aldosterona al MR. A diferencia del complejo MR-aldosterona, el complejo MR-espironolactona o MR-eplerenona no es capaz de inducir la síntesis de AIP. Debido a que la espironolactona y la eplerenona bloquean los efectos biológicos de la aldosterona, estos agentes también se conocen como antagonistas de la aldosterona. Los antagonistas de MR son los únicos diuréticos que no requieren acceso al lumen tubular para inducir diuresis.

Ambas subunidades β y β del ENaC tienen una región específica en su terminal C llamado sitio PY. El sitio PY interactúa con la ubiquitina ligasa Nedd4-2 (figura 25-6B), una proteína que ubiquitinasa al ENaC y lo dirige a la destrucción del proteosoma. La aldosterona aumenta la expresión de SGK-1; el SGK-1 fosforila e inactiva Nedd4-2. Por tanto, la aldosterona produce una internalización atenuada y una degradación mediada por proteosoma del ENaC, que conduce a una expresión aumentada del ENaC en la membrana luminal. El síndrome de Liddle, una enfermedad autosómica dominante monogénica caracterizada por retención de sodio e hipertensión intensa, es causado por mutaciones en el sitio PY de la subunidad β o γ del ENaC, lo que lleva a la sobreexpresión del ENaC independiente de MR. Por tanto, el síndrome de Liddle es sensible a los inhibidores del ENaC, pero no a los antagonistas de MR.

Efectos sobre la excreción urinaria

Los efectos de los antagonistas de MR en la excreción urinaria son similares a los inducidos por los inhibidores renales de ENaC. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores de los canales del Na⁺, la eficacia clínica de los antagonistas de MR es una función de los niveles endógenos de aldosterona. Cuanto más alto es el nivel de aldosterona endógena, mayores son los efectos de los antagonistas de MR sobre la excreción urinaria. Los antagonistas de MR tienen poco o ningún efecto sobre la hemodinámica renal y no alteran la TGF.

Otras acciones

La espironolactona tiene cierta afinidad por la progesterona y los receptores de andrógenos y, por tanto, induce efectos secundarios tales como ginecomastia, impotencia e irregularidades menstruales. Debido a su grupo de 9,11-epóxido, la eplerenona tiene muy baja afinidad por los receptores de progesterona y andrógeno (<1% y <0.1%, respectivamente) en comparación con la espironolactona. Las concentraciones elevadas de espironolactona pueden interferir con la biosíntesis de esteroides al inhibir las hidroxilasas esteroideas, pero estos efectos tienen una relevancia clínica limitada.

ADME

La espironolactona se absorbe parcialmente (˜65%), se metaboliza ampliamente (incluso durante su primer paso a través del hígado), se somete a una recirculación enterohepática y está muy ligada a las proteínas. Aunque la espironolactona per se tiene una corta t_1/2 (˜1.6 h), se metaboliza a una serie de compuestos activos (incluida la canrenona, véase la discusión que sigue) que tienen vidas medias largas. La t_1/2 de espironolactona se prolonga a 9 h en pacientes con cirrosis. La eplerenona tiene buena disponibilidad oral y se elimina principalmente por metabolismo mediante CYP3A4 a metabolitos inactivos, con una t_1/2 de aproximadamente 5 h. La canrenona y el K⁺-canrenoato también están en uso clínico (no disponible en Estado Unidos). El canrenoato no está activo, pero se convierte en canrenona.

Usos terapéuticos

Los antagonistas de MR a menudo se coadministran con tiazida o diuréticos de asa en el tratamiento del edema y la hipertensión. Tales combinaciones dan como resultado un aumento de la movilización del fluido del edema al tiempo que causan menos perturbaciones de la homeostasis de K⁺. Los antagonistas de MR son particularmente útiles en el tratamiento de la hipertensión resistente debido al hiperaldosteronismo primario (adenomas suprarrenales o hiperplasia suprarrenal bilateral) y de edema refractario asociado con aldosteronismo secundario (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico y ascitis grave). Los antagonistas de MR se consideran diuréticos de elección en pacientes con cirrosis hepática. Los antagonistas de MR, sumados a la terapia estándar, reducen sustancialmente la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (véase capítulo 29) (D'Elia y Krum, 2014).

Los antagonistas de MR pueden reducir la mortalidad en pacientes con disfunción sistólica después de un infarto de miocardio si se tratan dentro de 3 a 6 días (Roush et al., 2014). En pacientes con disfunción diastólica con fracción de eyección preservada, el uso de antagonistas de MR es controvertido. En tales pacientes, los antagonistas de MR mejoran el llenado telediastólico del ventrículo izquierdo, la remodelación del ventrículo izquierdo y la activación neurohumoral, pero no mejoran la capacidad máxima de ejercicio, la calidad de vida, la mortalidad o la hospitalización por insuficiencia cardiaca (Edelmann et al., 2013; Pitt et al., 2014). Los antagonistas de MR también pueden reducir las arritmias ventriculares y la muerte cardiaca súbita.

Los antagonistas de MR reducen la proteinuria en pacientes con enfermedad renal crónica, y el uso de estos fármacos en enfermedades renales se encuentra bajo intensa investigación (Bauersachs et al., 2015). La espironolactona, pero no la eplerenona, se considera ampliamente un compuesto antiandrogénico y se ha utilizado para tratar el hirsutismo y el acné; sin embargo, la evidencia de su eficacia es débil (Brown et al., 2009), y estos usos no están aprobados por la FDA. Los estudios bioquímicos sugirieron que la espironolactona es un agonista parcial de los receptores de andrógenos (Nirdé et al., 2001) y que puede ejercer efectos antiandrogénicos o androgénicos dependiendo del contexto (p. ej., los niveles prevalecientes de esteroides androgénicos endógenos). De hecho, un informe de caso reciente describió el empeoramiento del cáncer de próstata inducido por espironolactona, atribuido a la estimulación de los receptores de andrógenos (Sundar y Dickinson, 2012).

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

La hipercaliemia es el principal riesgo de los antagonistas de MR. Por tanto, estos medicamentos están contraindicados en pacientes con hipercaliemia y en aquellos con mayor riesgo de desarrollarla. Los antagonistas de MR también pueden inducir acidosis metabólica en pacientes cirróticos. Los salicilatos pueden reducir la secreción tubular de canrenona y disminuir la eficacia diurética de la espironolactona. La espironolactona puede alterar la eliminación de glucósidos cardiacos. Debido a su afinidad por otros receptores de esteroides, la espironolactona puede causar ginecomastia, impotencia, disminución de la libido e irregularidades menstruales. La espironolactona también puede provocar diarrea, gastritis, hemorragia gástrica y úlceras pépticas (el medicamento está contraindicado en pacientes con úlceras pépticas). Los efectos adversos del CNS incluyen somnolencia, letargo, ataxia, confusión y dolor de cabeza. La espironolactona puede causar erupciones cutáneas y, en raras ocasiones, discrasias sanguíneas. Los inhibidores fuertes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de eplerenona, y dichos medicamentos no se deben administrar a pacientes que toman eplerenona y viceversa. Además de la hipercaliemia y de los trastornos GI, la tasa de eventos adversos para la eplerenona es similar a la del placebo.

Inhibidores del canal de catión inespecífico: péptidos natriuréticos

Cuatro NP son relevantes con respecto a la fisiología humana: ANP, BNP, CNP y urodilatina. El IMCD es un sitio importante de acción de los NP.

Tres NP-ANP, BNP y CNP-comparten un anillo homólogo común de aminoácidos de 17 miembros formado por un puente disulfuro entre residuos de cisteína, aunque son productos de genes diferentes. La urodilatina, también estructuralmente similar, surge del procesamiento alterado de la misma molécula precursora que ANP y tiene cuatro aminoácidos adicionales en el extremo N. El corazón produce ANP y BNP en respuesta al estiramiento de la pared, el CNP es de origen endotelial y de células renales. La urodilatina se encuentra en el riñón y la orina. Los NPR, clasificados como tipo A, B y C, son monospanos de membrana. El NPRA (se une a ANP y BNP) y el NPRB (se une a CNP) tienen dominios intracelulares con actividad de guanilato ciclasa y un elemento proteína cinasa. El NPRC (se une a todos los NP) tiene un dominio intracelular truncado y puede ayudar con la eliminación de NP. Los diversos NP tienen efectos algo superpuestos, causando natriuresis, inhibición de la producción de renina y aldosterona y vasodilatación (el resultado de la elevación cGMP en el músculo liso vascular). Un BNP humano recombinante, nesiritida, con la misma estructura de 32 aminoácidos que el péptido endógeno producido por el miocardio ventricular, está disponible para uso clínico.

Mecanismo y sitio de acción

El IMCD es el sitio final a lo largo de la nefrona donde se reabsorbe Na⁺. Hasta un 5% de la carga de Na⁺ filtrada se puede reabsorber aquí. Los efectos de la nesiritida y otros NPs están mediados por los efectos de cGMP en transportadores de Na⁺ (figura 25-7). Dos tipos de canales de Na⁺ se expresan en IMCD. El primero es un CNGC de alta conductancia, 28 pS, no selectivo. Este canal es inhibido por el cGMP intracelular y por NPs a través de su capacidad para estimular la actividad guanilil ciclasa unida a la membrana y elevar el cGMP celular. El segundo tipo de canal de Na⁺ expresado en el IMCD es el canal de Na⁺ altamente selectivo de baja conductancia, 4-pS. La mayor parte de la reabsorción de Na⁺ en el IMCD está mediada por CNGC.

Efectos en la excreción urinaria y la hemodinámica renal

La nesiritida inhibe el transporte de Na⁺ tanto en la nefrona proximal como en la distal, pero su efecto primario está en el IMCD. La excreción urinaria de Na⁺ aumenta con nesiritida, pero el efecto puede atenuarse por la regulación positiva de la reabsorción de Na⁺ en los segmentos cadena arriba de la nefrona. La GFR aumenta en respuesta a la nesiritida en sujetos normales, pero en pacientes tratados con CHF, la GFR puede aumentar, disminuir o permanecer sin cambios.

Otras acciones

La administración de nesiritida disminuye las resistencias sistémicas y pulmonares y la presión de llenado del ventrículo izquierdo e induce un aumento secundario en el gasto cardiaco.

ADME

Los péptidos natriuréticos se administran por vía intravenosa. La nesiritida tiene una distribución t_1/2 de 2 min y una terminal media t_1/2 de 18 min. La eliminación se produce mediante al menos dos mecanismos: la internalización y la degradación posterior mediada por NPCR, y el metabolismo por proteasas extracelulares (Potter, 2011). No hay necesidad de ajustar la dosis para la insuficiencia renal.

Usos terapéuticos

El ANP humano recombinante (carperitida, disponible sólo en Japón) y el BNP (nesiritida) son los agentes terapéuticos disponibles de esta clase. La urodilatina (ularitida) está en desarrollo. La nesiritida está indicada para el tratamiento de la CHF agudamente descompensada. En pacientes con disnea con actividad mínima o en reposo, la nesiritida reduce la presión capilar pulmonar y mejora los síntomas a corto plazo de la disnea. Sin embargo, el ensayo ASCEND-HF encontró que la nesiritida no cambia la mortalidad y la rehospitalización y tiene sólo un pequeño efecto sobre la disnea (O'Connor et al., 2011). Por tanto, la nesiritida no se recomienda para el uso de rutina en la amplia población de pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (O'Connor et al., 2011).

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

La nesiritida puede causar hipotensión y existen preocupaciones sobre los efectos renales adversos. Sin embargo, el ensayo ASCEND-HF no demostró empeoramiento de la función renal en pacientes tratados con nesiritida con insuficiencia cardiaca (O'Connor et al., 2011).

Antagonistas del receptor de adenosina

Hay cuatro subtipos de receptores de adenosina (A₁, A_2A, A_2B y A₃). Los receptores A₁, A_2A y A_2B regulan aspectos de la fisiología renal. El receptor A₁ se expresa en el túbulo proximal y estimula la reabsorción de Na⁺. En consecuencia, los antagonistas de los receptores A₁ causan diuresis/natriuresis, pero son conservadores de K⁺. Varias metilxantinas de origen natural (p. ej., cafeína, teofilina y teobromina) son antagonistas del receptor A₁ (aunque no selectivos) y en consecuencia causan diuresis. El pamabrom es un diurético leve que consiste en una mezcla uno-a-uno de 8-bromoteofilina y 2-amino-2-metil–1-propanol; la 8-bromoteofilina, una metilxantina, es el componente activo del pamabrom. El pamabrom es el ingrediente diurético en varios productos de venta libre comercializados para el alivio del síndrome premenstrual. Poco se sabe sobre la farmacología, el mecanismo de acción diurético y la eficacia del pamabrom. Sin embargo, debido a que la 8-bromoteofilina es una metilxantina, es posible que la diuresis leve inducida por pamabrom esté relacionada con el bloqueo de los receptores renales A₁.

Uso clínico de diuréticos

Sitio y mecanismo de acción diurética

La comprensión de los sitios y mecanismos de acción de los diuréticos mejora la comprensión de los aspectos clínicos de la farmacología diurética. La figura 25-5 proporciona una vista resumida de los sitios y mecanismos de acción de los diuréticos.

El papel de los diuréticos en la medicina clínica

La figura 25-8 ilustra las interrelaciones entre la función renal, la ingesta de Na⁺, la homeostasis del agua, la distribución del volumen de líquido extracelular y la presión arterial media y sugiere tres estrategias fundamentales para movilizar el líquido del edema:

• Corrección de la enfermedad subyacente.

• Restricción de la ingesta de Na⁺.

• Administración de diuréticos.

La figura 25-9 presenta una síntesis útil, el algoritmo de Brater, un algoritmo lógicamente convincente para la terapia diurética (recomendaciones específicas para combinaciones de medicamentos, dosis, rutas y fármacos) en pacientes con edema causado por trastornos renales, hepáticos o cardiacos (Brater, 1998).

La situación clínica determina si un paciente debe recibir diuréticos y qué régimen terapéutico debe usarse (tipo de diurético, dosis, vía de administración y velocidad de movilización del líquido de edema). El edema pulmonar masivo en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda izquierda es una emergencia médica que requiere una terapia rápida y agresiva, que incluye la administración intravenosa de un diurético de asa. En este contexto, el uso de diuréticos orales es inapropiado. Por el contrario, la mejoría de la congestión leve pulmonar y venosa asociada con la insuficiencia cardiaca crónica se realiza con un diurético de asa o tiazídico, cuya dosificación debe valorarse de manera cuidadosa para maximizar la relación beneficio/riesgo. Los diuréticos tiazídicos y de asa disminuyen la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (Faris et al., 2002): los antagonistas de MR también muestran una morbilidad y mortalidad reducidas en pacientes con insuficiencia cardiaca que reciben una terapia óptima con otros fármacos (Roush et al., 2014).

La administración periódica de diuréticos a pacientes cirróticos con ascitis puede eliminar la necesidad o reducir el intervalo entre paracentesis, lo que aumenta la comodidad del paciente y evita las reservas de proteínas que se pierden durante las paracentesis. Aunque los diuréticos pueden reducir el edema asociado con la insuficiencia renal crónica, generalmente se requieren dosis aumentadas de diuréticos de asa más potentes. En el síndrome nefrótico, la respuesta diurética a menudo es decepcionante. En la insuficiencia renal crónica y la cirrosis, el edema no representará un riesgo inmediato para la salud, pero puede reducir en gran medida la calidad de vida. En tales casos, sólo debe intentarse la eliminación parcial del líquido de edema, y el líquido debe movilizarse lentamente usando un régimen diurético que cumpla la tarea con la mínima perturbación de la fisiología normal.

La resistencia diurética se refiere al edema que es o ha llegado a ser refractario a un diurético dado. Si la resistencia diurética se desarrolla contra un diurético menos eficaz, éste debe ser sustituido por un diurético más efectivo, como un diurético de asa a una tiazida. Sin embargo, la resistencia a los diuréticos de asa puede deberse a varias causas. La coadministración de NSAID es una causa común evitable de resistencia a los diuréticos. La producción de PG, especialmente la PGE₂, es un importante mecanismo de contrarregulación en estados de perfusión renal reducida, como la contracción del volumen, la CHF y la cirrosis, caracterizadas por la activación del RAAS y el sistema nervioso simpático. La administración de NSAID puede bloquear los efectos mediados por PG que contrarrestan el RAAS y el sistema nervioso simpático, lo que resulta en la retención de sal y agua. La resistencia a los diuréticos también ocurre con los inhibidores selectivos de COX-2.

En la insuficiencia renal crónica, una reducción en el RBF disminuye el suministro de diuréticos al riñón, y la acumulación de ácidos orgánicos endógenos compite con los diuréticos de asa para el transporte en el túbulo proximal. Consecuentemente, disminuye la concentración diurética en el sitio activo del lumen tubular. En el síndrome nefrótico, se asumió que la unión de los diuréticos a la albúmina luminal limitaba la respuesta; sin embargo, la validez de esta idea ha sido cuestionada. En la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico y en la insuficiencia cardiaca las nefronas pueden haber disminuido la respuesta diurética debido al incremento de la reabsorción de Na⁺ del túbulo proximal, conduciendo a una disminución de la entrega de Na⁺ a las nefronas distales.

Ante la resistencia a los diuréticos de asa, el clínico tiene varias opciones:

• El reposo en cama puede restablecer la capacidad de respuesta del fármaco al mejorar la circulación renal.

• Un aumento en la dosis del diurético de asa puede restaurar la capacidad de respuesta; sin embargo, no se gana nada aumentando la dosis por encima de la que causa un efecto casi máximo (la dosis límite) del diurético.

• La administración de dosis más pequeñas con mayor frecuencia o una infusión intravenosa continua de un diurético de asa aumentará el tiempo en que una concentración diurética efectiva se encuentra en el sitio activo.

• El uso de la terapia de combinación para bloquear secuencialmente más de un sitio en la nefrona puede dar como resultado una interacción sinérgica entre dos diuréticos. Por ejemplo, una combinación de un diurético de asa con un diurético ahorrador de K⁺ o un diurético de tiazida puede mejorar la respuesta terapéutica; sin embargo, nada se gana con la administración de dos fármacos del mismo tipo. Los diuréticos tiazídicos con efectos tubulares proximales significativos (p. ej., metolazona) son particularmente adecuados para el bloqueo secuencial cuando se coadministran con un diurético de asa.

• La reducción de la ingesta de sal disminuirá la retención posdiurética de Na⁺, lo que puede anular los aumentos previos en la excreción de Na⁺.

• La programación de la administración de diuréticos poco antes de la ingesta de alimentos proporcionará una concentración diurética efectiva en el lumen tubular cuando la carga de sal es más alta.

Fisiología de la vasopresina

La arginina vasopresina (ADH en humanos) es la principal hormona que regula la osmolalidad de los fluidos corporales. La hormona es liberada por la hipófisis posterior siempre que la privación de agua provoque un aumento de la osmolalidad plasmática o siempre que el sistema cardiovascular sea desafiado por la hipovolemia o la hipotensión. La vasopresina actúa principalmente en el conducto colector renal para aumentar la permeabilidad de la membrana celular al agua, lo que permite que el agua se mueva pasivamente por un gradiente osmótico a través del conducto colector hacia el compartimento extracelular.

La vasopresina es un vasopresor/vasoconstrictor potente. También es un neurotransmisor; entre sus acciones en el CNS se encuentran las funciones aparentes en la secreción de ACTH y en la regulación del sistema cardiovascular, la temperatura y otras funciones viscerales. La vasopresina también promueve la liberación de factores de coagulación por el endotelio vascular y aumenta la agregación plaquetaria.

Anatomía del sistema de vasopresina

El mecanismo antidiurético en mamíferos implica dos componentes anatómicos: un componente del CNS para la síntesis, transporte, almacenamiento y liberación de vasopresina y un sistema de conductos colectores renales compuesto de células epiteliales que responden a la vasopresina al aumentar su permeabilidad al agua. El componente del CNS del mecanismo antidiurético se llama sistema hipotálamo-neurohipofisario y consiste en neuronas neurosecretoras con pericarion localizadas predominantemente en dos núcleos hipotalámicos específicos, el SON y el PVN. Los axones largos de las neuronas magnocelulares en el SON y el PVN terminan en el lóbulo neural de la hipófisis posterior (neurohipófisis), donde liberan vasopresina y oxitocina (véase figura 42-1).

Síntesis de vasopresina

La vasopresina y la oxitocina se sintetizan principalmente en el pericarion de las neuronas magnocelulares en el SON y el PVN. Sin embargo, las neuronas parvicelulares en el PVN también sintetizan vasopresina, al igual que algunas células que no son del CNS (véase la discusión a continuación). La síntesis de vasopresina parece estar regulada únicamente a nivel transcripcional. En humanos, una preprohormona 168-aminoácido (figura 25-10) se sintetiza y luego se envasa en gránulos asociados a la membrana. La prohormona contiene tres dominios: vasopresina (residuos 1 a 9), vasopresina-neurofisina (residuos 13 a 105) y vasopresina-glicopéptido (residuos 107 a 145). El dominio de vasopresina está relacionado con el dominio de vasopresina-neurofisina a través de una señal de procesamiento GLY-LYS-ARG, y la vasopresina-neurofisina está unida al dominio de glicopéptido vasopresina mediante una señal de procesamiento de ARG. En los gránulos secretores, una endopeptidasa, exopeptidasa, monooxigenasa y liasa actúan secuencialmente en la prohormona para producir vasopresina, vasopresina-neurofisina (a veces denominada neurofisina II) y vasopresina-glicopéptido. La síntesis y el transporte de vasopresina dependen de la conformación de la preprohormona. En particular, la vasopresina-neurofisina se une a la vasopresina y es crucial para el correcto procesamiento, transporte y almacenamiento de la vasopresina. Las mutaciones genéticas en el péptido señal o la vasopresina-neurofisina dan lugar a la DI central.

La vasopresina también es sintetizada por el corazón y la glándula suprarrenal. En el corazón, el estrés de la pared elevada aumenta la síntesis de vasopresina varias veces y puede contribuir a una relajación ventricular alterada y a la vasoconstricción coronaria. La síntesis de vasopresina en la médula suprarrenal estimula la secreción de catecolaminas a partir de las células cromafines y puede promover el crecimiento cortical adrenal y estimular la síntesis de aldosterona.

Regulación de la secreción de vasopresina

Hiperosmolalidad

Un aumento en la osmolalidad plasmática es el principal estímulo fisiológico para la secreción de vasopresina por la hipófisis posterior. El umbral de osmolalidad para la secreción es de aproximadamente 280 mOsm/kg. Por debajo del umbral, la vasopresina es apenas detectable en el plasma, y por encima del umbral, los niveles de vasopresina son una función empinada y relativamente lineal de la osmolalidad del plasma. De hecho, una elevación del 2% en la osmolalidad del plasma causa un aumento de de dos a tres veces en los niveles plasmáticos de vasopresina, lo que a su vez causa una mayor reabsorción de agua libre de solvente, con un aumento en la osmolalidad urinaria. Los incrementos en la osmolalidad del plasma por encima de 290 mOsm/kg conducen a un deseo intenso de tomar agua (sed). Por tanto, el sistema de vasopresina proporciona al organismo periodos más largos sin sed y, en el caso de que el agua no esté disponible, permite que el organismo sobreviva periodos más largos de privación de agua. Por encima de una osmolalidad plasmática de aproximadamente 290 mOsm/kg, los niveles plasmáticos de vasopresina superan los 5 pM. Dado que la concentración urinaria es máxima (˜1 200 mOsm/kg) cuando los niveles de vasopresina superan los 5 pM, la defensa adicional contra la hipertonía depende por completo de la ingesta de agua y no de la disminución de la pérdida de agua.

Portal de osmorreceptores hepáticos

Una carga de sal oral activa los osmorreceptores hepáticos porosos, lo que conduce a una mayor liberación de vasopresina. Este mecanismo aumenta los niveles plasmáticos de vasopresina incluso antes de que la carga de sal oral aumente la osmolalidad plasmática.

Hipovolemia e hipotensión

La secreción de vasopresina está regulada hemodinámicamente por cambios en el volumen sanguíneo efectivo o la presión arterial. Independientemente de la causa (p. ej., hemorragia, depleción de Na⁺, diuréticos, insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática con ascitis, insuficiencia suprarrenal o fármacos hipotensivos), las reducciones en el volumen sanguíneo efectivo o en la presión arterial se asocian con altas concentraciones circulantes de vasopresina. Sin embargo, a diferencia de la osmorregulación, la regulación hemodinámica de la secreción de vasopresina es exponencial; es decir, pequeñas disminuciones (5%) en el volumen sanguíneo o en la presión tienen poco efecto sobre la secreción de vasopresina, mientras que disminuciones mayores (20 a 30%) pueden aumentar los niveles de vasopresina a 20 a 30 veces lo normal (excediendo la concentración de vasopresina requerida para inducir una antidiuresis máxima). La vasopresina es uno de los vasoconstrictores conocidos más potentes, y la respuesta de la vasopresina a la hipovolemia o hipotensión sirve como un mecanismo para evitar el colapso cardiovascular durante periodos de pérdida de sangre o hipotensión graves. La regulación hemodinámica de la secreción de vasopresina no altera la regulación osmótica; más bien, la hipovolemia/hipotensión altera el punto de ajuste y la pendiente de la relación osmolalidad plasmática-vasopresina plasmática.

Las vías neuronales que median la regulación hemodinámica de la liberación de vasopresina son diferentes de las que participan en la osmorregulación. Los barorreceptores en la aurícula izquierda, el ventrículo izquierdo y las venas pulmonares detectan el volumen de sangre (presiones de llenado) y los barorreceptores en el seno carotídeo y la aorta controlan la presión arterial. Los impulsos nerviosos alcanzan los núcleos del tronco encefálico predominantemente a través del tronco vagal y el nervio glosofaríngeo; estas señales se transmiten finalmente al SON y al PVN.

Hormonas y neurotransmisores

Las neuronas magnocelulares que sintetizan vasopresina tienen una gran variedad de receptores tanto en el pericarion como en terminales nerviosas; por tanto, la liberación de vasopresina puede ser acentuada o atenuada por agentes químicos que actúan en ambos extremos de la neurona magnocelular (Iovino et al., 2014). Además, las hormonas y los neurotransmisores pueden modular la secreción de vasopresina estimulando o inhibiendo las neuronas en los núcleos que proyectan, directa o indirectamente, al SON y al PVN (Iovino et al., 2014). Debido a estas complejidades, la modulación de la secreción de vasopresina en la mayoría de las hormonas o neurotransmisores no está clara. Varios agentes estimulan la secreción de vasopresina, incluyendo la acetilcolina (por receptores nicotínicos), la histamina (por receptores H₁), la dopamina (por receptores D₁ y D₂), la glutamina, el aspartato, la colecistoquinina, el neuropéptido Y, la sustancia P, el polipéptido intestinal vasoactivo, PG y AngII. Los inhibidores de la secreción de vasopresina incluyen ANP, ácido γ-aminobutírico y opiáceos (particularmente dinorfina a través de receptores κ). Los efectos de AngII han recibido la mayor atención. La AngII sintetizada en el cerebro y la AngII circulante pueden estimular la liberación de vasopresina. La inhibición de la conversión de AngII a AngIII bloquea la liberación de vasopresina inducida por AngII, lo que sugiere que AngIII es el péptido efector principal del sistema renina-angiotensina cerebral que controla la liberación de vasopresina.

Agentes farmacológicos

Varios fármacos alteran la osmolalidad urinaria al estimular o inhibir la secreción de vasopresina. En la mayoría de los casos, el mecanismo no se conoce. Los estimuladores de la secreción de vasopresina incluyen vincristina, ciclofosfamida, antidepresivos tricíclicos, nicotina, adrenalina y altas dosis de morfina. El litio, que inhibe los efectos renales de la vasopresina, también mejora la secreción de vasopresina. Los inhibidores de la secreción de vasopresina incluyen etanol, fenitoína, dosis bajas de morfina, glucocorticoides, flufenazina, haloperidol, prometazina, oxilorfano y butorfanol. La carbamazepina tiene una acción renal para producir antidiuréticos en pacientes con DI central, pero en realidad inhibe la secreción de vasopresina mediante una acción central. El etanol inhibe la secreción de vasopresina (véase capítulo 23).

Receptores de vasopresina

Los efectos de la vasopresina celular están mediados principalmente por las interacciones de la hormona con los tres tipos de receptores: V_1a, V_1b y V₂. Todos son GPCR. El receptor V_1a es el subtipo más extendido de receptor de vasopresina; se encuentra en el músculo liso vascular, la glándula suprarrenal, el miometrio, la vejiga, los adipocitos, los hepatocitos, las plaquetas, las células intersticiales medulares renales, los vasos rectos en la microcirculación renal, las células epiteliales en el conducto colector renal cortical, el bazo, los testículos y muchas estructuras del CNS. Los receptores V1_b tienen una distribución más limitada y se encuentran en la hipófisis anterior, varias regiones del cerebro, el páncreas y la médula suprarrenal. Los receptores V₂ se localizan predominantemente en las células principales del sistema del conducto colector renal, pero también están presentes en las células epiteliales en TAL y en las células endoteliales vasculares.

La figura 25-11 resume el modelo actual de acoplamiento efector-receptor V₁. La unión de vasopresina a los receptores V₁ activa la vía G_q-PLC-IP₃, movilizando Ca²⁺ intracelular y activando PKC, produciendo efectos biológicos que incluyen respuestas inmediatas (p. ej., vasoconstricción, glucogenólisis, agregación plaquetaria y liberación de ACTH) y respuestas de crecimiento en células del músculo liso.

Las células principales en el conducto colector renal tienen receptores V₂ en sus membranas basolaterales que se unen a G_S para estimular la actividad adenilil ciclasa (figura 25-12). La activación resultante de la vía cíclica de AMP/PKA desencadena una mayor tasa de inserción de vesículas que contienen canales de agua (WCV) en la membrana apical y una tasa reducida de endocitosis de WCV de la membrana apical. Debido a que los WCV contienen canales de agua funcionales preformados (acuaporina 2), su desplazamiento neto hacia las fibras apicales en respuesta a la estimulación del receptor V₂ aumenta en gran medida la permeabilidad del agua de la membrana apical (Nejsum, 2005) (véanse figuras 25-12 y 25-13).

La activación del receptor V₂ también aumenta la permeabilidad de la urea en un 400% en las porciones terminales del IMCD. Los receptores V₂ aumentan la permeabilidad de la urea mediante la activación de un transportador de urea regulado por vasopresina (denominado VRUT, UT1 o UTA1), muy probablemente por fosforilación inducida por PKA. La cinética del agua inducida por la vasopresina y la permeabilidad a la urea son diferentes, y la regulación de VRUT inducida por vasopresina no implica el tráfico vesicular a la membrana plasmática.

La activación del receptor V₂ también aumenta el transporte de Na⁺ en TAL y el conducto colector. El aumento del transporte de Na⁺ en TAL está mediado por tres mecanismos que afectan al simportador Na⁺-K⁺-2C1^–: la fosforilación rápida del simportador, la translocación del simportador a la membrana luminal y el aumento de la expresión de la proteína simportadora. Los mecanismos múltiples por los que la vasopresina aumenta la reabsorción de agua se resumen en la figura 25-14.

Acciones renales de la vasopresina

Varios sitios de acción de la vasopresina en el riñón involucran a los receptores V₁ y V₂. Los receptores V₁ median la contracción de las células mesangiales en el glomérulo y la contracción de las células del músculo liso vascular en los vasos rectos y en las arteriolas eferentes. La reducción mediada por el receptor V₁ del flujo sanguíneo medular interno contribuye a la máxima capacidad de concentración del riñón. Los receptores V₁ también estimulan la síntesis de PG por las células intersticiales medulares. Debido a que la PGE₂ inhibe la adenilil ciclasa en los conductos colectores, la estimulación de la síntesis de PG por los receptores V₁ puede contrarrestar la antidiuresis mediada por el receptor V₂. Los receptores V₁ en las células principales de los conductos colectores corticales pueden inhibir el flujo de agua mediado por el receptor V₂ mediante la activación de PKC. Los receptores V₂ median la respuesta más prominente a la vasopresina, que es la permeabilidad incrementada del agua del conducto colector a concentraciones tan bajas como 50 fM. Por tanto, los efectos de la vasopresina mediados por el receptor V₂ ocurren a concentraciones mucho menores que las requeridas para comprometer las acciones mediadas por el receptor V₁. Otras acciones renales mediadas por los receptores V₂ incluyen un mayor transporte de urea en el IMCD y un mayor transporte de Na⁺ en la TAL; ambos efectos contribuyen a la capacidad de los riñones de concentrar la orina. Los receptores V₂ también aumentan el transporte de Na⁺ en los conductos colectores corticales, y esto puede conducir a la sinergia con la aldosterona para mejorar la reabsorción de Na⁺ durante la hipovolemia.

Modificación farmacológica de la respuesta antidiurética a la vasopresina

Los NSAID, particularmente la indometacina, mejoran la respuesta antidiurética a la vasopresina. Debido a que las PG atenúan las respuestas antidiuréticas a la vasopresina y los NSAID inhiben la síntesis de PG, la reducción de la producción de PG probablemente explique la potenciación de la respuesta antidiurética de la vasopresina. La carbamazepina y la clorpropamida también mejoran los efectos antidiuréticos de la vasopresina por mecanismos desconocidos. En raras ocasiones, la clorpropamida puede provocar intoxicación por agua. Varios medicamentos inhiben las acciones antidiuréticas de la vasopresina. El litio es de particular importancia debido a su uso en el tratamiento de los trastornos maniaco-depresivos (Kishore y Ecelbarger, 2013). De manera aguda, el Li⁺ parece reducir la estimulación de la adenilil ciclasa mediada por el receptor V₂. Además, el Li⁺ aumenta los niveles plasmáticos de PTH, un antagonista parcial de la vasopresina. En la mayoría de los pacientes, el antibiótico demeclociclina atenúa los efectos antidiuréticos de la vasopresina, probablemente debido a una menor acumulación y acción del AMP cíclico (Kortenoeven et al., 2013).

Acciones no renales de la vasopresina

Sistema cardiovascular

Los efectos cardiovasculares de la vasopresina son complejos. La vasopresina es un vasoconstrictor potente (mediada por el receptor V₁) y los vasos de resistencia en todas partes de la circulación pueden verse afectados. El músculo liso vascular en la piel, el músculo esquelético, la grasa, el páncreas y la glándula tiroides parecen ser más sensibles, y también se produce vasoconstricción significativa en el tracto GI, los vasos coronarios y el cerebro. A pesar de la potencia de la vasopresina como un vasoconstrictor directo, las respuestas presoras inducidas por la vasopresina in vivo son mínimas y ocurren sólo con concentraciones de vasopresina significativamente más altas que las requeridas para una antidiuresis máxima. En gran medida, esto se debe a las acciones de la vasopresina circulante sobre los receptores V₁ para inhibir los eferentes simpáticos y potenciar los barorreflejos. Además, los receptores V₂ causan vasodilatación en algunos vasos sanguíneos.

La vasopresina ayuda a mantener la presión arterial durante episodios de hipovolemia/hipotensión intensos. Los efectos de la vasopresina en el corazón (gasto cardiaco reducido y frecuencia cardiaca) son en gran medida indirectos y se deben a la vasoconstricción coronaria, disminución del flujo sanguíneo coronario y alteraciones del tono simpático y vagal. Algunos pacientes con insuficiencia coronaria experimentan angina, incluso en respuesta a las cantidades relativamente pequeñas de vasopresina necesarias para controlar la DI, y la isquemia miocárdica inducida por vasopresina ha provocado reacciones graves e incluso la muerte.

CNS

La vasopresina probablemente desempeña un papel como neurotransmisor o neuromodulador. Aunque la vasopresina puede modular los sistemas autónomos del CNS que controlan la frecuencia cardiaca, la presión arterial, la frecuencia respiratoria y los patrones de sueño, la importancia fisiológica de estas acciones no está clara. Si bien la vasopresina no es el principal factor liberador de corticotropina, la vasopresina puede proporcionar una activación sostenida del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal durante el estrés crónico. Los estudios tanto en animales de laboratorio como en humanos indicaron que la vasopresina y la oxitocina son reguladores clave de las conductas sociales y emocionales (Benarroch, 2013). Los efectos del CNS de la vasopresina parecen estar mediados predominantemente por los receptores V₁.

Coagulación de la sangre

La activación de los receptores V₂ por la desmopresina o la vasopresina aumenta los niveles circulantes del factor VIII procoagulante y del factor de Von Willebrand. Estos efectos están mediados por receptores V₂ extrarrenales. Presumiblemente, la vasopresina estimula la secreción del factor de Von Willebrand y del factor VIII desde sitios de almacenamiento en el endotelio vascular. Sin embargo, dado que la liberación del factor de Von Willebrand no ocurre cuando la desmopresina se aplica directamente a células endoteliales cultivadas o a vasos sanguíneos aislados, es probable que intervengan factores intermedios.

Otros efectos no renales

A altas concentraciones, la vasopresina estimula la contracción del músculo liso en el útero (por los receptores de oxitocina) y el tracto GI (por los receptores V₁). La vasopresina se almacena en las plaquetas y la activación de los receptores V₁ estimula la agregación plaquetaria. Además, la activación de los receptores V₁ en los hepatocitos estimula la glucogenólisis.

Agonistas del receptor de vasopresina

Varios péptidos de tipo vasopresina se encuentran naturalmente en todo el reino animal (tabla 25-8); todos son nonapéptidos. En todos los mamíferos, excepto en el cerdo, el péptido neurohipofisario es 8-arginina vasopresina, y los términos vasopresina, AVP y ADH se usan indistintamente. También hay una serie de péptidos sintéticos con especificidad de subtipo de receptor y un agonista no peptídico.

Se sintetizaron muchos análogos de vasopresina con el objetivo de aumentar la duración de la acción y la selectividad para los subtipos de receptor de vasopresina (receptores V₁ frente a V₂, que median respuestas presoras y respuestas antidiuréticas, respectivamente). Por tanto, la relación antidiurético a vasopresor para el agonista selectivo de V₂, DDAVP, también llamada desmopresina, es aproximadamente 3 000 veces mayor que para la vasopresina; por tanto, la desmopresina es el fármaco preferido para el tratamiento de DI central. La sustitución de valina por glutamina en la posición 4 aumenta aún más la selectividad antidiurética, y la relación antidiurético a vasopresor para la AVP deamino [Val⁴, D-Arg⁸] es aproximadamente 11 000 veces mayor que la de la vasopresina.

El aumento de la selectividad de V₁ ha resultado ser más difícil que el aumento de la selectividad de V₂. Los receptores de la vasopresina en la adenohipófisis que median la liberación de ACTH inducida por vasopresina no son receptores clásicos V₁ ni V₂. Debido a que los receptores de vasopresina en la adenohipófisis parecen compartir un mecanismo común de transducción de señales con los receptores V₁ clásicos, y debido a que muchos análogos de la vasopresina con actividad vasoconstrictora liberan ACTH, los receptores V₁ se han subclasificado en receptores V_1a (vasculares/hepáticos) y V_1b (hipofisiaros) (también llamados receptores V₃). Existen agonistas selectivos para los receptores V_1a y V_1b.

La estructura química de la oxitocina está estrechamente relacionada con la de la vasopresina: la oxitocina es [Ile³, Leu⁸] AVP. Con tales similitudes estructurales, no es sorprendente que los agonistas y antagonistas de vasopresina y oxitocina puedan unirse a los receptores de los otros. Por tanto, la mayoría de los agonistas y antagonistas de vasopresina de péptido disponibles tienen cierta afinidad por los receptores de oxitocina; en dosis altas, pueden bloquear o imitar los efectos de la oxitocina.

Enfermedades que afectan el sistema de vasopresina

Diabetes insípida

La diabetes insípida es una enfermedad de la conservación deteriorada del agua renal debido a una secreción de vasopresina inadecuada a partir de la neurohipófisis (DI central) o a una respuesta de vasopresina renal insuficiente (DI nefrogénica). Muy raramente, la DI puede ser causada por una tasa de degradación anormalmente alta de vasopresina por vasopresinasas circulantes. El embarazo puede acentuar o revelar una DI central o nefrogénica al aumentar los niveles plasmáticos de vasopresinasa y al reducir la sensibilidad renal a la vasopresina. Los pacientes con DI excretan grandes volúmenes (>30 mL/kg por día) de orina diluida (<200 mOsm/kg) y, si su mecanismo de sed funciona normalmente, son polidípsicos. La DI central se puede distinguir de la DI nefrogénica mediante la administración de desmopresina, que aumentará la osmolalidad urinaria en pacientes con DI central pero tiene poco o ningún efecto en pacientes con DI nefrógena. La DI se puede diferenciar de la polidipsia primaria midiendo la osmolalidad plasmática, que será de baja a baja normal en pacientes con polidipsia primaria y alta a alta normal en pacientes con DI.

DI central

La lesión en la cabeza, ya sea quirúrgica o traumática, en la región de la hipófisis o el hipotálamo puede causar DI central. La DI central posoperatoria puede ser transitoria, permanente o trifásica (recuperación seguida de una recaída permanente). Otras causas incluyen tumores hipotalámicos o hipofisarios, aneurismas cerebrales, isquemia del CNS e infiltraciones e infecciones cerebrales. La DI central también puede ser idiopática o familiar. La DI familiar central es autosómica dominante (cromosoma 20) y la deficiencia de vasopresina ocurre varios meses o años después del nacimiento y empeora gradualmente. La DI central autosómica dominante está ligada a mutaciones en el gen de preprohormona de vasopresina que hace que la prohormona se pliegue equivocadamente y oligomerice de manera incorrecta. La acumulación del precursor de vasopresina mutante causa muerte neuronal, de ahí el modo dominante de la herencia. En raras ocasiones, la DI central familiar es autosómica recesiva debido a una mutación en el péptido vasopresina en sí que da lugar a un mutante de vasopresina inactivo.

Los péptidos antidiuréticos son el tratamiento primario de la DI central, con la desmopresina como el péptido de elección. Para pacientes con DI central que no pueden tolerar los péptidos antidiuréticos debido a los efectos secundarios o reacciones alérgicas, existen otras opciones de tratamiento disponibles. La clorpropamida, una sulfonilurea oral, potencia la acción de cantidades pequeñas o residuales de vasopresina circulante y reducirá el volumen de orina en más de la mitad de todos los pacientes con DI central. Las dosis de 125 a 500 mg diarios parecen ser efectivas en pacientes con DI central parcial. Si la poliuria no se controla satisfactoriamente con clorpropamida sola, la adición de un diurético de tiazida al régimen produce generalmente una reducción adecuada del volumen de la orina. La carbamazepina (800 a 1 000 mg diarios en dosis divididas) también reduce el volumen de orina en pacientes con DI central. El uso a largo plazo puede provocar efectos adversos graves; por tanto, la carbamazepina se usa raramente para tratar la DI central. Estos agentes no son efectivos en la DI nefrogénica, lo que indica que se requieren receptores V₂ funcionales para el efecto antidiurético. Debido a que la carbamazepina inhibe y la clorpropamida tiene poco efecto sobre la secreción de vasopresina, es probable que la carbamazepina y la clorpropamida actúen directamente sobre el riñón para mejorar la antidiuresis mediada por el receptor V₂.

DI nefrogénica

La DI nefrogénica puede ser congénita o adquirida. La hipercalcemia, la hipocaliemia, la insuficiencia renal posobstructiva, el Li⁺, el foscarnet, la clozapina, la demeclociclina y otros fármacos pueden provocar DI nefrogénica. Hasta uno de cada tres pacientes tratados con Li⁺ puede desarrollar DI nefrogénica. La DI nefrógenica ligada a X es causada por mutaciones en el gen que codifica al receptor V₂ que se asigna a Xq28. Las mutaciones en el gen del receptor V₂ pueden causar una alteración del enrutamiento del mismo a la superficie celular, un acoplamiento defectuoso del receptor a las proteínas G o una disminución de la afinidad del receptor por la vasopresina. La DI nefrogénica autosómica recesiva y dominante es consecuencia de la inactivación de mutaciones en la acuaporina 2. Estos hallazgos indican que la acuaporina 2 es esencial para el efecto antidiurético de la vasopresina en humanos.

Aunque la base del tratamiento de la DI nefrogénica es la garantía de una ingesta adecuada de agua, también se pueden usar medicamentos para reducir la poliuria. La amilorida bloquea la captación de Li⁺ por el canal del Na⁺ en el sistema del conducto colector y puede ser efectiva en pacientes con defectos de concentración leves a moderados. Los diuréticos tiazídicos reducen la poliuria de los pacientes con DI y con frecuencia se usan para tratar la DI nefrogénica. En los bebés con DI nefrogénica, el uso de tiazidas puede ser crucial porque la poliuria descontrolada puede exceder la capacidad del niño para beber y absorber líquidos. Es posible que la acción natriurética de las tiazidas y el agotamiento del volumen extracelular resultante desempeñen un papel importante en la antidiuresis inducida por tiazidas. Los efectos antidiuréticos parecen ser paralelos a la capacidad de la tiazida para causar natriuresis, y los medicamentos se administran en dosis similares a las que se usan para movilizar el líquido del edema. En pacientes con DI, una reducción del 50% del volumen de orina es una buena respuesta a las tiazidas. La restricción moderada de la ingesta de Na⁺ puede mejorar la eficacia antidiurética de las tiazidas.

Varios informes de casos describieron la efectividad de la indometacina en el tratamiento de la DI nefrogénica; sin embargo, otros inhibidores de la PG sintasa (p. ej., ibuprofeno) parecen ser menos eficaces. El mecanismo del efecto puede implicar una disminución de la GFR, un aumento en la concentración de soluto medular o una reabsorción de fluido proximal mejorada. Además, debido a que las PG atenúan la antidiuresis inducida por vasopresina en pacientes con al menos un sistema de receptor V₂ parcialmente intacto, parte de la respuesta antidiurética a la indometacina puede deberse a la disminución del efecto de la PG y al aumento de los efectos de la vasopresina en las células principales del conducto colector.

Síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética

El SIADH, una enfermedad de disminución de la excreción de agua acompañada de hiponatremia e hipoosmolalidad, es causada por la secreción inapropiada de vasopresina. Las manifestaciones clínicas de la hipotonicidad plasmática resultante del SIADH pueden incluir letargo, anorexia, náuseas y vómitos, calambres musculares, coma, convulsiones y muerte. Una multitud de trastornos puede inducir SIADH, incluyendo tumores malignos, enfermedades pulmonares, lesiones/enfermedades del CNS (p. ej., traumatismo craneoencefálico, infecciones y tumores) y cirugía general.

Tres clases de fármacos están comúnmente implicadas en el SIADH provocado por medicamentos: medicamentos psicotrópicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, haloperidol y antidepresivos tricíclicos), sulfonilureas (p. ej., clorpropamida) y alcaloides de vinca (p. ej., vincristina y vinblastina). Otros fármacos asociados en gran medida con el SIADH incluyen clonidina, ciclofosfamida, enalapril, felbamato, ifosfamida, metildopa, pentamidina y vinorelbina. Muchos otros fármacos han sido involucrados. En un individuo normal, una elevación de la vasopresina plasmática per se no provoca hipotonicidad en el plasma porque la persona simplemente deja de beber debido a una aversión a los líquidos osmóticamente inducida. Por tanto, la hipotonicidad del plasma sólo ocurre cuando la ingesta excesiva de líquidos (por vía oral o intravenosa) acompaña a la secreción inapropiada de vasopresina.

El tratamiento de la hipotonicidad en el SIADH incluye restricción de agua, administración intravenosa de solución salina hipertónica, diuréticos de asa (que interfieren con la capacidad de concentración del riñón) y medicamentos que inhiben el efecto de la vasopresina para aumentar la permeabilidad del agua en los conductos colectores. Para inhibir la acción de la vasopresina en los conductos colectores, la demeclociclina, una tetraciclina, ha sido el fármaco preferido, pero el tolvaptán y el conivaptán, antagonistas de los receptores V₂, están disponibles actualmente (véanse la siguiente sección y la tabla 25-9).

Aunque el Li⁺ puede inhibir las acciones renales de la vasopresina, es eficaz sólo en una minoría de pacientes, puede provocar un daño renal irreversible cuando se usa crónicamente y tiene un índice terapéutico bajo. Por tanto, el Li⁺ debe considerarse para su uso sólo en pacientes con SIADH sintomático que no puede controlarse por otros medios o en los que las tetraciclinas están contraindicadas (p. ej., pacientes con enfermedad hepática). Es importante destacar que la mayoría de los pacientes con SIADH no requieren terapia porque el Na⁺ plasmático se estabiliza en el rango de 125 a 132 mM; tales pacientes son generalmente asintomáticos. Sólo cuando se produce una hipotonía sintomática, generalmente cuando los niveles plasmáticos de Na⁺ descienden por debajo de 120 mM, debe iniciarse la terapia con demeclociclina. Debido a que la causa de los síntomas es la hipotonicidad, que ocasiona un influjo de agua en las células con la consiguiente inflamación cerebral, el objetivo de la terapia es simplemente aumentar la osmolalidad plasmática hacia la normalidad.

Otros estados conservadores de agua

En pacientes con CHF, cirrosis o síndrome nefrótico, el volumen de sangre efectivo se reduce a menudo, y la hipovolemia con frecuencia se ve agravada por el uso no controlado de diuréticos. Debido a que la hipovolemia estimula la liberación de vasopresina, los pacientes pueden volverse hiponatrémicos debido a la retención de agua mediada por la vasopresina. El desarrollo de potentes antagonistas de los receptores V₂ activos por vía oral e inhibidores específicos de los canales de agua en el conducto colector ha proporcionado una nueva estrategia terapéutica no sólo en pacientes con SIADH sino también en el contexto más común de hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática y síndrome nefrótico.

Uso clínico de los agonistas de la vasopresina

Dos péptidos antidiuréticos están disponibles para uso clínico en Estados Unidos:

• La vasopresina (8-L–arginina vasopresina sintética) está disponible como una solución acuosa estéril; se puede administrar por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intranasal, intraósea (sin etiqueta), intraarterial o endotraqueal (sin etiqueta, no fiable).

• El acetato de desmopresina (DDAVP sintético) está disponible como una solución acuosa estéril envasada para inyección intravenosa o subcutánea, en una solución para administración intranasal con una bomba de pulverización nasal o un sistema de suministro con tubo nasal, y en tabletas para administración oral.

Usos terapéuticos

Los usos terapéuticos de la vasopresina y sus congéneres se pueden dividir en dos categorías principales según el receptor de vasopresina involucrado: receptor V₁ mediado y receptor V₂ mediado.

Las aplicaciones terapéuticas mediadas por el receptor V₁ se basan en la razón de que los receptores V₁ causan la contracción del músculo liso GI y vascular. La vasopresina es el principal agente utilizado. La contracción del músculo liso GI mediada por el receptor V₁ se ha utilizado para tratar el íleo posoperatorio y la distensión abdominal, y para disipar el gas intestinal antes de la radiografía abdominal con el objetivo de evitar la interferencia de las sombras de gas. La vasoconstricción mediada por el receptor V₁ de los vasos arteriales esplácnicos reduce el flujo sanguíneo al sistema portal y de ese modo atenúa la presión y el sangrado en las várices esofágicas. Aunque la ligadura endoscópica de bandas de várices es el tratamiento de elección para las várices esofágicas sangrantes, los agonistas del receptor V₁ se han utilizado en un entorno de emergencia hasta que se pueda realizar una endoscopia. La administración simultánea de nitroglicerina con los agonistas del receptor V₁ puede atenuar los efectos cardiotóxicos de los agonistas V₁ a la vez que mejora sus efectos esplácnicos beneficiosos. Además, los agonistas del receptor V₁ se han utilizado durante la cirugía abdominal en pacientes con hipertensión portal para disminuir el riesgo de hemorragia durante el procedimiento. La vasoconstricción mediada por el receptor V₁ se ha utilizado para reducir el sangrado durante la gastritis hemorrágica aguda, la escisión de quemaduras, la cistitis hemorrágica inducida por la ciclofosfamida, el trasplante de hígado, la cesárea y la resección del mioma uterino. Los niveles de vasopresina en pacientes con choque vasodilatador son inapropiadamente bajos, y tales pacientes son extraordinariamente sensibles a las acciones presoras de los agonistas del receptor V₁. Por tanto, los agonistas del receptor V₁ están indicados para el tratamiento de la hipotensión en pacientes con choque vasodilatador que responden de manera insuficiente a la terapia con líquidos y catecolaminas (Serpa Neto et al., 2012). La vasopresina combinada con adrenalina y esteroides mostró mejores resultados después del paro cardiaco intrahospitalario (Layek et al., 2014).

Las aplicaciones terapéuticas mediadas por el receptor V₂ se basan en la razón de que los receptores V₂ causan la conservación del agua y la liberación de factores de coagulación sanguínea. La desmopresina es el fármaco clásico de elección. La DI central, pero no nefrogénica, puede tratarse con agonistas del receptor V₂, y la poliuria y la polidipsia están generalmente bien controladas por estos agentes. Algunos pacientes experimentan DI transitoria (p. ej., en una lesión en la cabeza o en una cirugía en el área de la hipófisis); sin embargo, la terapia para la mayoría de los pacientes con DI es de por vida. La desmopresina es el fármaco de elección para la gran mayoría de los pacientes. La duración del efecto de una sola dosis intranasal es de 6 a 20 h; la administración dos veces al día es efectiva en la mayoría de los pacientes. La dosis intranasal habitual en adultos es de 10 a 40 μg al día, ya sea como una dosis única o dividida en dos o tres dosis. En vista del alto costo del medicamento y la importancia de evitar la intoxicación por agua, el programa de administración debe ajustarse a la cantidad mínima requerida. En algunos pacientes, la rinitis alérgica crónica u otra patología nasal puede impedir la absorción confiable de péptidos posterior a la administración nasal. La administración oral de desmopresina en dosis de 0.1 a 1.2 mg/d proporciona niveles adecuados de desmopresina en sangre para controlar la poliuria. La administración subcutánea o intravenosa de 2 a 4 μg diarios de desmopresina también es efectiva en la DI central.

La vasopresina tiene poco o ningún lugar en la terapia a largo plazo de la DI debido a su corta duración de acción y los efectos secundarios mediados por el receptor V₁. La vasopresina se puede utilizar como una alternativa a la desmopresina en la evaluación diagnóstica inicial de los pacientes con sospecha de DI y para controlar la poliuria en pacientes con DI que recientemente se han sometido a una cirugía o experimentaron un traumatismo craneoencefálico. En estas circunstancias, la poliuria puede ser transitoria y los agentes de acción prolongada pueden producir intoxicación por agua.

La desmopresina se usa en trastornos hemorrágicos. En la mayoría de los pacientes con vWD de tipo I y en algunos con vWD de tipo IIn, la desmopresina elevará el factor de Von Willebrand y acortará el tiempo de hemorragia. Sin embargo, la desmopresina es generalmente ineficaz en pacientes con vWD de tipo IIa, IIb y III. La desmopresina puede causar una trombocitopenia transitoria notable en individuos con vWD de tipo IIb y está contraindicada en tales pacientes. La desmopresina también aumenta los niveles del factor VIII en pacientes con hemofilia A de leve a moderada. La desmopresina no está indicada en pacientes con hemofilia A grave, aquellos con hemofilia B o aquellos con anticuerpos del factor VIII. En pacientes con insuficiencia renal, la desmopresina acorta el tiempo de sangrado y aumenta los niveles circulantes de actividad coagulante del factor VIII, el antígeno relacionado con el factor VIII y el cofactor de ristocetina. También induce la aparición de multímeros de factor Von Willebrand más grandes. La desmopresina es efectiva en algunos pacientes con trastornos de la coagulación hepática o provocados por fármacos (p. ej., heparina, hirudina y agentes antiplaquetarios). La desmopresina, administrada por vía intravenosa a una dosis de 0.3 μg/kg, aumenta el factor VIII y el factor Von Willebrand por más de 6 h. La desmopresina puede administrarse a intervalos de 12 a 24 h, dependiendo de la respuesta clínica y de la gravedad del sangrado. La taquifilaxia de la desmopresina ocurre generalmente después de varios días (debido al agotamiento de los sitios de almacenamiento del factor VIII y el factor de Von Willebrand) y limita su utilidad a la preparación preoperatoria, al sangrado posoperatorio, al sangrado menstrual excesivo y a las situaciones de emergencia.

Otra aplicación terapéutica mediada por el receptor V₂ es el uso de la desmopresina para la enuresis nocturna primaria. La administración de tabletas de desmopresina a la hora de dormir proporciona una tasa de respuesta alta que se mantiene con el uso a largo plazo y que acelera la tasa de curación. La desmopresina intranasal ya no se recomienda para el tratamiento de la enuresis nocturna primaria debido al aumento del riesgo de hiponatremia. La desmopresina también alivia la cefalea posterior a la punción lumbar, probablemente al causar la retención de agua y por tanto facilitar el rápido equilibrio de fluidos en el CNS.

ADME

Cuando la vasopresina y la desmopresina se administran por vía oral, la tripsina las inactiva rápidamente. La inactivación por peptidasas en varios tejidos (particularmente hígado y riñón) da como resultado un plasma con t_1/2 de vasopresina de 17 a 35 min. Después de la inyección intramuscular o subcutánea, los efectos antidiuréticos de la vasopresina duran de 2 a 8 h. La t_1/2 de desmopresina es de 75 min a 3.5 h.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

La mayoría de los efectos adversos están mediados por la activación del receptor V₁ en el músculo liso vascular y GI; tales efectos adversos son mucho menos comunes y menos graves con la desmopresina que con la vasopresina. Después de la inyección de grandes dosis de vasopresina, se observa comúnmente una marcada palidez facial debido a la vasoconstricción cutánea. Es probable que el aumento de la actividad intestinal cause náuseas, eructos, calambres y ganas de defecar. La vasopresina debe administrarse con extrema precaución en individuos que padecen enfermedades vasculares, especialmente la enfermedad de la arteria coronaria. Otras complicaciones cardiacas incluyen arritmia y disminución del gasto cardiaco. La vasoconstricción periférica y la gangrena se encontraron en pacientes que recibieron grandes dosis de vasopresina.

El principal efecto adverso mediado por el receptor V₂ es la intoxicación por agua. Muchos medicamentos, incluyendo carbamazepina, clorpropamida, morfina, antidepresivos tricíclicos y los NSAID, pueden potenciar los efectos antidiuréticos de estos péptidos. Varios medicamentos, como Li⁺, demeclociclina y etanol, pueden atenuar la respuesta antidiurética a la desmopresina. La desmopresina y la vasopresina deben usarse con precaución en estados de enfermedad en los que un rápido aumento en el agua extracelular puede causar riesgos (p. ej., angina, hipertensión e insuficiencia cardiaca) y no se deben usar en pacientes con insuficiencia renal aguda. Se debe recomendar a los pacientes que reciben desmopresina para mantener la hemostasia que reduzcan la ingesta de líquidos. Además, es imperativo que estos péptidos no se administren a pacientes con polidipsia primaria o psicogénica porque se produciría una hiponatremia hipotónica grave. El rubor facial y el dolor de cabeza leves son los efectos adversos más comunes. Las reacciones alérgicas que van desde la urticaria a la anafilaxis pueden ocurrir con desmopresina o vasopresina. La administración intranasal puede causar efectos adversos locales en los conductos nasales, como edema, rinorrea, congestión, irritación, prurito y ulceración.

Uso clínico de antagonistas de la vasopresina

La tabla 25-9 resume la selectividad de los antagonistas del receptor de vasopresina. Sólo el tolvaptán y el conivaptán están actualmente disponibles en Estados Unidos.

Usos terapéuticos

Cuando el riñón percibe que el volumen de sangre arterial es bajo (como en los estados de CHF, cirrosis y nefrosis), la AVP prolonga un estado de sal corporal total y exceso de agua. Los antagonistas del receptor V₂ o "acuaréticos" pueden tener un papel terapéutico en estas afecciones, especialmente en pacientes con hiponatremia concomitante. También son efectivos en la hiponatremia asociada con SIADH. Los acuaréticos aumentan la excreción renal de agua libre con poco o ningún cambio en la excreción de electrolitos. Debido a que no afectan la reabsorción de Na⁺, no estimulan el mecanismo TGF con su consecuencia asociada de reducir la GFR.

El tolvaptán es un antagonista oral selectivo del receptor V₂ aprobado por la FDA para la hiponatremia hipervolémica y euvolémica clínicamente significativa. El conivaptán es un receptor V_1a no selectivo/antagonista del receptor V₂ que está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes hospitalizados con hiponatremia euvolémica e hipervolémica. El conivaptán sólo está disponible para infusión intravenosa. Los paneles de expertos aún deben llegar a un consenso con respecto al uso apropiado de los antagonistas del receptor V₂ (Berl, 2015).

ADME

El tolvaptán tiene una t_1/2 de 2.8 a 12 h y menos del 1% se excreta en la orina. El tolvaptán es un sustrato y un inhibidor de la P-glucoproteína y se elimina por completo por el metabolismo de CYP3A4. El conivaptán se une muy bien a las proteínas, tiene una eliminación terminal t_1/2 de 5 a 12 h, se metaboliza a través de CYP3A y se excreta parcialmente por el riñón.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones medicamentosas

El efecto adverso más peligroso de los antagonistas de los receptores V₂ se debe a su acción farmacológica para aumentar la excreción de agua libre. Esto puede corregir la hiponatremia con demasiada rapidez, lo que provoca consecuencias graves e incluso fatales (síndrome de desmielinización osmótica). De hecho, el tolvaptán está marcado con una advertencia de recuadro negro contra la corrección demasiado rápida de la hiponatremia y con la recomendación de iniciar la terapia en un ambiente hospitalario capaz de controlar de cerca el Na⁺ sérico. Los antagonistas del receptor V₂ no deben usarse con solución salina hipertónica. El antagonismo de los receptores V₂ también puede causar poliuria, lo que probablemente explica la mayor incidencia de deshidratación, hipotensión, mareos, pirexia, aumento de la sed y xerostomía con esta clase de medicamentos. Tanto el tolvaptán como el conivaptán pueden causar efectos GI adversos. El tolvaptán puede causar daño hepático; por tanto, su administración debe limitarse generalmente a 30 días, y no debe usarse en pacientes con enfermedad hepática. Tanto el tolvaptán como el conivaptán pueden provocar dolores de cabeza, hipocaliemia e hiperglucemia, y ambos están contraindicados en la anuria (sin beneficio) y en pacientes que reciben fármacos que inhiben CYP3A4 (p. ej., claritromicina, ketoconazol).

Agradecimientos

Robert F. Reilly contribuyó a este capítulo en la edición anterior de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.