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Los medicamentos que interfieren con el RAS juegan un papel prominente en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Además de los bloqueadores β1 que inhiben la liberación de renina, se utilizan en terapéutica las tres clases siguientes de inhibidores del RAS (figura 26-10):
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Inhibidores de la ACE.
Bloqueadores del receptor de angiotensina.
Inhibidores directos de la renina.
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Todas estas clases de agentes disminuirán las acciones de la AngII y reducirán la presión arterial, pero cada una tiene diferentes efectos en los componentes individuales del RAS (tabla 26-2). Las estructuras representativas de los agentes que inhiben el RAS y reducen los efectos de la AngII se muestran en la figura 26-11, cerca del final del capítulo.
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Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
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En la década de 1960, Ferreira et al., encontraron que el extracto de veneno de la víbora brasileña (Bothrops jararaca) contiene factores que intensifican las respuestas vasodilatadoras a la bradicinina. Estos factores potenciadores de la bradicinina son péptidos que inhiben la cinasa II, una enzima que inactiva la bradicinina. Erdös y colaboradores establecieron que la ACE y la quininasa II son la misma enzima, que cataliza tanto la síntesis de la AngII como la destrucción de la bradicinina. En base a estos hallazgos, el nonapéptido teprotide (péptido de veneno de serpiente que inhibe la cinasa II y la ACE) se sintetizó y probó posteriormente en sujetos humanos. Disminuyó la presión arterial en muchos pacientes con hipertensión esencial, y ejerció efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardiaca. El inhibidor de la ACE efectivo oralmente, captopril, se desarrolló mediante el análisis de la acción inhibidora del teprotide, la inferencia sobre la acción de la ACE sobre sus sustratos, y la analogía con la carboxipeptidasa A, que se sabía era inhibida por el ácido D-bencilsuccínico. Ondetti y Cushman et al., argumentaron que la inhibición de la ACE podría ser producida por succinil aminoácidos que correspondían en longitud al dipéptido escindido por ACE. Esto condujo a la síntesis de una serie de derivados de carboxi alcanoílo y mercapto alcanoílo que son potentes inhibidores competitivos de la ACE.
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Efectos farmacológicos
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Los inhibidores de la ACE inhiben la conversión de AngI a AngII. La inhibición de la producción de AngII reduce la presión sanguínea y mejora la natriuresis. La ACE es una enzima con muchos sustratos; por tanto, hay otras consecuencias de su inhibición, incluida la inhibición de la degradación de la bradicinina, que tiene efectos beneficiosos antihipertensivos y protectores. Los inhibidores de la ACE aumentan en cinco veces los niveles circulantes del regulador natural de células madre Ac-SDKP, que también puede contribuir a los efectos cardioprotectores de los inhibidores de la ACE (Rhaleb et al., 2001). Los inhibidores de la ACE aumentarán la liberación de renina y la tasa de formación de AngI, al interferir con retroalimentaciones negativas tanto de corto como de largo plazo sobre la liberación de renina (figura 26-3). La acumulación de AngI se dirige hacia rutas metabólicas alternativas, lo que resulta en una producción incrementada de péptidos vasodilatadores tales como Ang(1-9) y Ang(1-7) (figuras 26-1 y 26-5).
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Los inhibidores de la ACE se pueden clasifhicar en tres amplios grupos según la estructura química:
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Inhibidores de la ACE que contienen sulfhidrilo, relacionados estructuralmente con el captopril.
Inhibidores de la ACE que contienen dicarboxilo, relacionados estructuralmente con el enalapril (p. ej., lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril, ramipril, trandolapril, perindopril, figura 26-11).
Inhibidores de la ACE que contienen fósforo, relacionados estructuralmente con fosinopril. Muchos inhibidores de la ACE son profármacos que contienen éster, que son 100-1 000 veces menos potentes, pero tienen una mejor biodisponibilidad oral que las moléculas activas.
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En la actualidad, 11 inhibidores de la ACE están disponibles para uso clínico en Estados Unidos. Difieren en cuanto a la potencia, en si la inhibición de la ACE es principalmente un efecto directo del medicamento en sí, o el efecto de un metabolito activo, y la farmacocinética.
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Todos los inhibidores de la ACE bloquean la conversión de AngI a AngII y tienen indicaciones terapéuticas similares, perfiles de efectos adversos y contraindicaciones. Debido a que la hipertensión por lo general requiere un tratamiento de por vida, los problemas de calidad de vida son una consideración importante al comparar los fármacos antihipertensivos. Con las excepciones del fosinopril, trandolapril y quinapril (que muestran una eliminación equilibrada por parte del hígado y los riñones), los inhibidores de la ACE se eliminan principalmente por los riñones. La alteración de la función renal disminuye significativamente el aclaramiento plasmático de la mayoría de los inhibidores de la ACE, y las dosis de estos fármacos deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. La PRA elevada hace que los pacientes sean hiperreactivos a la hipotensión inducida por el inhibidor de la ACE, y las dosis iniciales de todos los inhibidores de la ACE deberían reducirse en pacientes con altos niveles plasmáticos de renina (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca y agotamiento de la sal, incluido el uso de diuréticos). Los inhibidores de la ACE difieren marcadamente en la distribución tisular, y es posible que esta diferencia pueda aprovecharse para inhibir algunos RAS locales (de tejido) mientras que otros permanecen relativamente intactos.
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El captopril es un potente inhibidor de la ACE con una Ki de 1.7 nM. Suministrado por vía oral, el captopril se absorbe rápidamente y tiene una biodisponibilidad de 75% aproximadamente. La biodisponibilidad se reduce en un 25 a 30% con los alimentos. Las concentraciones máximas en plasma ocurren dentro de una hora, y el medicamento se elimina rápidamente, con una t1/2 de aproximadamente 2 h. La mayor parte del fármaco se elimina en la orina, 40 a 50% como captopril y el resto como dímeros de disulfuro de captopril y disulfuro de captopril-cisteína. La dosis oral de captopril varía de 6.25 a 150 mg 2 a 3 veces al día, con 6.25 mg tres veces al día o 25 mg dos veces al día, apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca o la hipertensión, respectivamente.
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El maleato de enalapril es un profármaco que se hidroliza mediante esterasas en el hígado para producir enalaprilato, el ácido dicarboxílico activo. El enalaprilato es un potente inhibidor de la ACE, con una Ki de 0.2 nM. El enalapril se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral, y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 60% (no reducido por los alimentos). Aunque las concentraciones máximas de enalapril en el plasma se producen en una hora, las concentraciones de enalaprilato alcanzan el máximo después de 3-4 h. El enalapril tiene una t1/2 de alrededor de 1.3 h, pero el enalaprilato, debido a la fuerte unión a ACE, tiene un plasma con t1/2 de aproximadamente 11 h. La eliminación es por los riñones como enalapril intacto o enalaprilato. La dosificación oral de enalapril varía de 2.5 a 40 mg diarios, con 2.5 y 5 mg diarios apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la hipertensión, respectivamente.
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El enalaprilato no se absorbe por vía oral, pero está disponible para administración intravenosa cuando el tratamiento oral no es apropiado. Para pacientes hipertensos, la dosis es de 0.625 a 1.25 mg administrados por vía intravenosa durante 5 min. Esta dosificación puede repetirse cada 6 h.
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El lisinopril es el análogo de lisina del enalaprilato; a diferencia del enalapril, el lisinopril en sí mismo está activo. In vitro, el lisinopril es un inhibidor de la ACE, ligeramente más potente que el enalaprilato. El lisinopril se absorbe de forma lenta, variable e incompleta (∼30%) después de la administración oral (no se reduce por la comida); las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en aproximadamente 7 h. Se excreta inalterado por el riñón con un plasma con t1/2 de aproximadamente 12 h. El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación oral de lisinopril varía de 5 a 40 mg diarios (dosis única o dividida), con 5 y 10 mg diarios apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la hipertensión, respectivamente. Se recomienda una dosis diaria de 2.5 mg, con estrecha supervisión médica, para pacientes con insuficiencia cardiaca que tienen hiponatremia o insuficiencia renal.
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La escisión de la mitad éster mediante esterasas hepáticas transforma el benazepril, un profármaco, en benazeprilato. El benazepril se absorbe rápidamente pero de forma incompleta (37%) después de la administración oral (sólo se reduce un poco por los alimentos). El benazepril se metaboliza casi por completo a benazeprilato y a los conjugados glucurónidos de benazepril y benazeprilato, que se excretan en la orina y la bilis; las concentraciones máximas de benazepril y benazeprilato en plasma se alcanzan en 0.5-1 y 1-2 h, respectivamente. El benazeprilato tiene un plasma eficaz con t1/2 de 10-11 h. Con la excepción de los pulmones, el benazeprilato no se acumula en los tejidos. La dosificación oral de benazepril varía de 5 a 80 mg diarios (dosis única o dividida).
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La escisión de la mitad éster esterasas mediante hepáticas transforma fosinopril en fosinoprilato. El fosinopril se absorbe de forma lenta e incompleta (36%) tras la administración oral (la velocidad, pero no la extensión, se reduce por los alimentos). El fosinopril se metaboliza en gran medida a fosinoprilato (75%) y al conjugado glucurónido del fosinoprilato. Éstos se excretan tanto en la orina como en la bilis; las concentraciones máximas de fosinoprilato en plasma se alcanzan en aproximadamente 3h. El fosinoprilato tiene un plasma eficaz con t1/2 de aproximadamente 11.5 h, una cifra no alterada de forma significativa por la insuficiencia renal. La dosificación oral de fosinopril varía de 10 a 80 mg diarios (dosis única o dividida). La dosis inicial se reduce a 5 mg al día en pacientes con niveles disminuidos de Na+ o agua, o insuficiencia renal.
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Una dosis oral de trandolapril se absorbe sin reducción por los alimentos y produce niveles plasmáticos de trandolapril (10% de biodisponibilidad) y trandolaprilato (70% de biodisponibilidad). El trandolaprilato es aproximadamente ocho veces más potente que el trandolapril como un inhibidor de la ACE. Los glucurónidos de trandolapril y los productos de desesterificación se recuperan en la orina (33%, principalmente trandolaprilato) y las heces (66%). Las concentraciones máximas de trandolaprilato en plasma se alcanzan en 4-10 h.
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El trandolaprilato muestra una cinética de eliminación bifásica, con una t1/2 inicial de aproximadamente 10 h (el componente principal de la eliminación), seguida de una t1/2 más prolongada (debido a la disociación lenta de trandolaprilato de la ACE tisular). La depuración o aclaramiento plasmáticos del trandolaprilato se reduce tanto por insuficiencia renal como hepática. La dosis oral varía de 1 a 8 mg diarios (dosis única o dividida). La dosis inicial es de 0.5 mg en pacientes que toman un diurético o que tienen insuficiencia renal.
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La escisión de la mitad éster esterasas mediante hepáticas transforma el quinapril, un profármaco, en quinaprilato. El quinapril se absorbe rápidamente (las concentraciones máximas se alcanzan en 1 h), y la velocidad, pero no la extensión, de la absorción oral (60%) puede reducirse por los alimentos (pico diferido). El quinaprilato y otros metabolitos menores de quinapril se excretan en la orina (61%) y las heces (37%). Las concentraciones máximas de quinaprilato en plasma se alcanzan en aproximadamente 2 h. La conversión de quinapril a quinaprilato se reduce en pacientes con función hepática disminuida. La t1/2 inicial de quinaprilato es de aproximadamente 2 h; una t1/2 terminal prolongada de aproximadamente 25 h puede que se deba a la unión de alta afinidad del fármaco a la ACE tisular. La dosificación oral de quinapril varía de 5 a 80 mg al día.
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El ramipril, administrado por vía oral, se absorbe rápidamente [concentraciones máximas en 1 h, la velocidad ―pero no la amplitud― de su absorción oral (50-60%) se reduce por los alimentos]. El ramipril se metaboliza a ramiprilato por esterasas hepáticas, y a metabolitos inactivos que se excretan con predominio por los riñones. Las concentraciones máximas de ramiprilato en el plasma se alcanzan en 3 h. El ramiprilato muestra una cinética de eliminación trifásica (valores t1/2: 2-4, 9-18 y más de 50 h). Esta eliminación trifásica se debe a una amplia distribución a todos los tejidos (t1/2 inicial), eliminación de ramiprilato libre del plasma (t1/2 intermedio) y disociación de ramiprilato de la ACE tisular (t1/2 terminal largo). La dosificación oral de ramipril varía de 1.25 a 20 mg diariamente (dosis única o dividida).
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La actividad antihipertensiva del moexipril se debe a su metabolito desesterificado, moexiprilato. El moexipril se absorbe de manera incompleta, con biodisponibilidad como moexiprilato de 13% aproximadamente. La biodisponibilidad se reduce notablemente por los alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de moexiprilato es de casi 1.5 h; la eliminación de la t1/2 varía entre 2 y 12 h. El rango de dosis recomendado es de 7.5 a 30 mg diarios (dosis únicas o divididas). El rango de dosificación se reduce a la mitad en pacientes que toman diuréticos o que tienen insuficiencia renal.
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El perindopril erbumina es un profármaco, y 30-50% del perindopril disponible sistémicamente se transforma en perindoprilato por las esterasas hepáticas. Aunque la biodisponibilidad oral de perindopril (75%) no se ve afectada por los alimentos, la biodisponibilidad del perindoprilato se reduce en aproximadamente un 35%. El perindopril se metaboliza a perindoprilato y a metabolitos inactivos que se excretan con predominio en los riñones. Las concentraciones máximas de perindoprilato en plasma se alcanzan en 3-7 h. El perindoprilato muestra una cinética de eliminación bifásica con vidas medias de 3-10 h (el principal componente de la eliminación) y 30-120 h (debido a la disociación lenta del perindoprilato de la ACE tisular). La dosis oral varía de 2 a 16 mg diarios (dosis única o dividida).
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Usos terapéuticos de los inhibidores de la ACE
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Los inhibidores de la ACE son efectivos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca y nefropatía diabética.
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Inhibidores de la ACE en la hipertensión
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La inhibición de la ACE reduce la resistencia vascular sistémica y la presión arterial media, diastólica y sistólica en diversos estados hipertensivos, excepto cuando la presión arterial alta se debe al aldosteronismo primario (véase capítulo 28). El cambio inicial en la presión arterial tiende a correlacionarse positivamente con los niveles plasmáticos de la PRA y AngII antes del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden mostrar una reducción considerable de la presión arterial, que se correlaciona de manera deficiente con los valores de pretratamiento de la PRA. Es posible que el aumento de la producción local (de tejido) de AngII, o el aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos a niveles normales de AngII, haga que algunos pacientes hipertensos sean sensibles a los inhibidores de la ACE, a pesar de la PRA normal.
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La caída a largo plazo de la presión arterial sistémica, observada en individuos hipertensos tratados con inhibidores de la ACE, se acompaña de un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de presión-natriuresis renal (figura 26-9) y una reducción en la TPR en la que hay participación de diferentes lechos vasculares. El riñón es una excepción notable: como los vasos renales son extremadamente sensibles a las acciones vasoconstrictoras de la AngII, los inhibidores de la ACE aumentan el flujo sanguíneo renal a través de la vasodilatación de las arteriolas aferentes y eferentes. El aumento del flujo sanguíneo renal ocurre sin un aumento en la GFR; por tanto, la fracción de ajuste se reduce.
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Los inhibidores de la ACE causan dilatación arteriolar sistémica y aumentan la suficiencia de las grandes arterias, lo que contribuye a una reducción de la presión sistólica. La función cardiaca en pacientes con hipertensión no complicada generalmente cambia poco, aunque el volumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar ligeramente con el tratamiento sostenido. La función barorreceptora y los reflejos cardiovasculares no se ven comprometidos, y las respuestas a los cambios posturales y al ejercicio se ven poco alteradas. Incluso cuando se logra una reducción sustancial de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y las concentraciones de catecolaminas en el plasma generalmente aumentan sólo muy poco, si es que lo hacen. Esto quizás refleja una alteración de la función barorreceptora con un aumento de la distensibilidad arterial y la pérdida de la influencia tónica normal de la AngII en el sistema nervioso simpático.
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La secreción de aldosterona se reduce, pero no se ve afectada seriamente por los inhibidores de la ACE. La secreción de aldosterona se mantiene en niveles adecuados mediante otros estímulos esteroidogénicos como ACTH y K+. La actividad de estos secretagogos en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal requiere cantidades muy pequeñas, tróficas o permisivas de AngII, que siempre están presentes porque la inhibición de la ACE nunca es completa. Se observa una retención excesiva de K+ en pacientes que toman suplementos de K+, en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes que toman otros medicamentos que reducen la excreción de K+.
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Los inhibidores de la ACE solos normalizan la presión arterial en aproximadamente el 50% de los pacientes con hipertensión leve a moderada. El 90% de los pacientes con hipertensión leve a moderada se controlará con la combinación de un inhibidor de la ACE y un bloqueador de los canales del Ca2+, un bloqueador de los receptores adrenérgicos β1 o un diurético. Los diuréticos aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibidores de la ACE, al hacer que la presión arterial del paciente dependa de la renina. Varios inhibidores de la ACE se comercializan para el tratamiento de la hipertensión en combinaciones de dosis fija con un diurético tiazídico, o con un bloqueador del canal del Ca2+.
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Inhibidores de la ACE en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo
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A menos que esté contraindicado, los inhibidores de la ACE se deben administrar a todos los pacientes con función sistólica del ventrículo izquierdo afectada, tengan o no síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta (véase capítulo 29). Varios grandes estudios clínicos demostraron que la inhibición de la ACE en pacientes con disfunción sistólica previene o retrasa la progresión de la insuficiencia cardiaca, disminuye la incidencia de muerte súbita e infarto de miocardio, disminuye la hospitalización y mejora la calidad de vida. La inhibición de la ACE comúnmente reduce la poscarga y el estrés de la pared sistólica, y tanto el gasto cardiaco como el índice cardiaco aumentan, al igual que los índices de trabajo de latido y volumen de latido. En la disfunción sistólica, la AngII disminuye la distensibilidad arterial, y esto se revierte por la inhibición de la ACE. La frecuencia cardiaca por lo general se reduce. La presión arterial sistémica disminuye, a veces de manera abrupta desde el principio, pero tiende a volver a los niveles iniciales. La resistencia renovascular disminuye drásticamente y el flujo sanguíneo renal aumenta. La natriuresis se produce como resultado de la mejora de la hemodinámica renal, el estímulo reducido a la secreción de aldosterona por AngII y la disminución de los efectos directos de la AngII en el riñón. El exceso de volumen de los líquidos corporales se contrae, lo que reduce el retorno venoso al lado derecho del corazón. Una reducción adicional resulta de la venodilatación y una mayor capacidad del lecho venoso.
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Aunque la AngII tiene poca actividad venoconstrictora aguda, la infusión a largo plazo de AngII aumenta el tono venoso, tal vez por la vía central o por interacciones periféricas con el sistema nervioso simpático. La respuesta a los inhibidores de la ACE también implica reducciones de la presión arterial pulmonar, de la presión de la cuña capilar pulmonar y el llenado de los volúmenes y presiones de la aurícula y ventrículo izquierdos. En consecuencia, la precarga y el estrés de la pared diastólica se ven disminuidos. El mejor rendimiento hemodinámico da como resultado una mayor tolerancia al ejercicio y la supresión del sistema nervioso simpático. Los flujos sanguíneos cerebrales y coronarios generalmente se mantienen bien, incluso cuando se reduce la presión arterial sistémica. En la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la ACE reducen la dilatación ventricular y tienden a restaurar el corazón a su forma elíptica normal. Los inhibidores de la ACE son capaces de revertir la remodelación ventricular a través de cambios en la precarga/poscarga, al prevenir los efectos del aumento de AngII en los miocitos, y al atenuar la fibrosis cardiaca inducida por la AngII y la aldosterona.
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Inhibidores de la ACE en el infarto agudo de miocardio
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Los efectos benéficos de los inhibidores de la ACE en el infarto agudo de miocardio son particularmente grandes en pacientes hipertensos y diabéticos. A menos que esté contraindicado (p. ej., choque cardiogénico o hipotensión grave), los inhibidores de la ACE se deben iniciar de inmediato durante la fase aguda del infarto de miocardio, y administrarse junto con trombolíticos, ácido acetilsalicílico y antagonistas del receptor adrenérgico β (ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998). En pacientes de alto riesgo (p. ej., infarto grande, disfunción ventricular sistólica), la inhibición de la ACE se debe continuar a largo plazo (véanse capítulos 27 y 28).
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Inhibidores de la ACE en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares
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Los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares se benefician considerablemente del tratamiento con inhibidores de la ACE (Heart Outcomes Prevention Study Investigators, 2000). La inhibición de la ACE disminuye significativamente la tasa de infarto del miocardio, el accidente cerebrovascular y la muerte en pacientes que no tienen disfunción ventricular izquierda, pero que tienen evidencia de enfermedad vascular, o diabetes, u otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En pacientes con enfermedad arterial coronaria, pero sin insuficiencia cardiaca, la inhibición de la ACE reduce la muerte por enfermedad cardiovascular y el infarto del miocardio (European Trial, 2003).
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Inhibidores de la ACE en la diabetes mellitus y la insuficiencia renal
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La diabetes mellitus es la principal causa de enfermedad renal. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y nefropatía diabética, los inhibidores de la ACE previenen o retrasan la progresión de la enfermedad renal, proporcionando renoprotección, como lo definen los cambios en la excreción de albúmina. Los efectos renoprotectores de los inhibidores de la ACE en la diabetes tipo 1 son, en parte, independientes de la reducción de la presión arterial. Además, los inhibidores de la ACE pueden disminuir la progresión de la retinopatía en diabéticos tipo 1, y atenuar la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con una variedad de nefropatías no diabéticas (Ruggenenti et al., 2010).
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Varios mecanismos participan en los efectos protectores renales de los inhibidores de la ACE. El aumento de la presión capilar glomerular induce lesión glomerular, y los inhibidores de la ACE reducen este parámetro al disminuir la presión arterial y al dilatar las arteriolas eferentes renales. Los inhibidores de la ACE aumentan la selectividad de la permeabilidad de la membrana filtrante, disminuyendo la exposición del mesangio a factores proteináceos que pueden estimular la proliferación de células mesangiales y la producción de matriz, dos procesos que contribuyen a la expansión del mesangio en la nefropatía diabética. Debido a que la AngII es un factor de crecimiento, las reducciones en los niveles intrarrenales de AngII pueden atenuar aún más el crecimiento celular mesangial y la producción de matriz. Los inhibidores de la ACE aumentan los niveles de Ang(1-7), al prevenir su metabolismo por la ACE. La Ang(1-7) se une a los receptores Mas y tiene efectos protectores y antifibróticos (Santos, 2014). En el contexto de la diabetes, a nivel de podocitos epiteliales renales, la activación de los receptores AT1 conduce a la activación de cascadas de señalización de proteína cinasa, reordenamientos del citoesqueleto, retracción de los procesos de podocitos y reducción de las proteínas del diafragma perforado, lo que aumenta la permeabilidad del epitelio renal a las proteínas (proteinuria). Los inhibidores de la ACE reducen estos efectos de la AngII (Márquez et al., 2015).
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Inhibidores de la ACE en la crisis renal esclerodérmica
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El uso de inhibidores de la ACE mejora considerablemente la supervivencia de los pacientes con crisis renal.
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Efectos adversos de los inhibidores de la ACE
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En general, los inhibidores de la ACE son bien tolerados. Los medicamentos no alteran las concentraciones plasmáticas de ácido úrico o Ca2+, y pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en pacientes con resistencia a la insulina, y disminuir los niveles de colesterol y lipoproteína(a) en la enfermedad renal proteinúrica.
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Una fuerte caída de la presión arterial se puede producir después de la primera dosis de un inhibidor de la ACE en pacientes con PRA elevada. Se debe tener cuidado en pacientes que tienen deficiencia de sal, toman múltiples medicamentos antihipertensivos, o tienen insuficiencia cardiaca congestiva.
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En 5 a 20% de los pacientes, los inhibidores de la ACE inducen una tos molesta y seca mediada por la acumulación en los pulmones de bradicinina, sustancia P o PG. El antagonismo del tromboxano, el ácido acetilsalicílico y la suplementación de hierro, reducen la tos inducida por los inhibidores de la ACE. La reducción de la dosis de ACE, o el cambio a un ARB, resulta a veces efectivo. La tos desaparece una vez que se detienen los inhibidores de la ACE, generalmente en 4 días.
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La retención significativa de K+ rara vez se encuentra en pacientes con función renal normal. Sin embargo, los inhibidores de la ACE pueden causar hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal o diabetes, o en pacientes que toman diuréticos ahorradores de K+, suplementos de K+, bloqueadores del receptor β o NSAID.
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La inhibición de la ACE puede inducir insuficiencia renal aguda en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, estenosis de la arteria en un solo riñón restante, insuficiencia cardiaca o reducción de volumen debido a diarrea o diuréticos.
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En 0.1-0.5% de los pacientes, los inhibidores de la ACE inducen hinchazón rápida en la nariz, garganta, boca, glotis, laringe, labios o lengua. Una vez que se detienen los inhibidores de la ACE, el angioedema desaparece en cuestión de horas; mientras tanto, se deben proteger las vías respiratorias del paciente y, si es necesario, administrar epinefrina, un antihistamínico o un glucocorticoide. Los afroamericanos tienen un riesgo 4.5 veces mayor de angioedema inducido por inhibidores de la ACE que los caucásicos. Aunque es raro, también se ha informado angioedema del intestino (angioedema visceral) caracterizado por vómitos, diarrea acuosa y dolor abdominal. El angioedema asociado a inhibidores de la ACE es un efecto de clase, y los pacientes que desarrollan este evento adverso no deben recibir ninguna otra droga dentro de la clase de inhibidores de la ACE.
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Si se diagnostica un embarazo, es imprescindible suspender los inhibidores de la ACE lo antes posible. Los inhibidores de la ACE y los ARB se han asociado con defectos del desarrollo renal, cuando se administran en el tercer trimestre del embarazo y posiblemente antes. Los efectos fetopáticos pueden deberse en parte a la hipotensión fetal. Este posible efecto adverso debe discutirse con cualquier mujer en edad fértil, así como la necesidad de medidas apropiadas de control de la natalidad.
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Los inhibidores de la ACE ocasionalmente causan una erupción maculopapular que tal vez cause comezón, pero que se puede resolver espontáneamente o con antihistamínicos.
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Otros efectos secundarios
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Efectos secundarios extremadamente raros, pero reversibles, incluyen disgeusia (una alteración o pérdida del gusto), neutropenia (los síntomas incluyen dolor de garganta y fiebre), glucosuria (derrame de glucosa en la orina en ausencia de hiperglucemia), anemia y hepatotoxicidad.
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Interacción con los medicamentos
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Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ACE; la capsaicina puede empeorar la tos inducida por el inhibidor de la ACE; los NSAID incluido el ácido acetilsalicílico, pueden reducir la respuesta antihipertensiva a los inhibidores de la ACE; y los diuréticos ahorradores de K+ y los suplementos de K+ pueden exacerbar la hiperpotasemia inducida por el inhibidor de la ACE. Los inhibidores de la ACE pueden aumentar los niveles plasmáticos de digoxina y litio y las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.
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Bloqueadores del receptor de angiotensina II
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HISTORIA
Los intentos de desarrollar antagonistas del receptor AngII terapéuticamente útiles datan de principios de la década de 1970. Los esfuerzos iniciales se concentraron en análogos de péptidos de la angiotensina. Saralasin, 1-sarcosina, 8-isoleucina AngII y otras angiotensinas 8-sustituidas son potentes antagonistas del receptor AngII, pero no tienen valor clínico debido a la falta de biodisponibilidad oral y actividad agonista parcial inaceptable. A principios de la década de 1980 se produjo un gran avance con la síntesis y la prueba de una serie de derivados del ácido imidazol–5-acético que atenuaron las respuestas hipertensoras a la AngII en ratas. Dos compuestos, S-8307 y S-8308, demostraron ser antagonistas no peptídicos del receptor AngII, altamente específicos, aunque muy débiles, que carecían de actividad agonista parcial (Dell'Italia, 2011). Mediante una serie de modificaciones paso a paso, el antagonista selectivo del receptor AT1 no peptídico, potente y oralmente activo losartán se desarrolló y aprobó para uso clínico en Estados Unidos en 1995. Desde entonces, siete antagonistas del receptor AT1 adicionales se han aprobado (consultar la tabla Datos farmacológicos para su formulario personal al final del capítulo). Aunque estos antagonistas del receptor AT1 carecen de actividad agonista parcial, modificaciones estructurales tan pequeñas como un grupo metilo pueden transformar un potente antagonista en un agonista (Perlman et al., 1997).
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Efectos farmacológicos
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Los bloqueadores del receptor AngII se unen al receptor AT1 con alta afinidad, y son más de 10 000 veces selectivos para el receptor AT1 sobre el receptor AT2. Aunque la unión de los ARB al receptor AT1 es competitiva, a menudo la inhibición por los ARB de las respuestas biológicas a la AngII es funcionalmente insuperable. El antagonismo insuperable tiene la ventaja teórica de un bloqueo sostenido del receptor, incluso con niveles aumentados del ligando endógeno, y con dosis perdidas del medicamento. Los ARB inhiben la mayoría de los efectos biológicos de la AngII, que incluyen 1) la contracción inducida por la AngII del músculo liso vascular; 2) respuestas rápidas del hipertensor; 3) respuestas lentas del hipertensor; 4) sed; 5) liberación de vasopresina; 6) secreción de aldosterona; 7) liberación de catecolaminas suprarrenales; 8) potenciación de la neurotransmisión noradrenérgica; 9) aumento en el tono simpático; 10) cambios en la función renal, y 11) hipertrofia e hiperplasia celulares. Los ARB reducen la presión arterial en animales con hipertensión renovascular y genética, así como en animales transgénicos que sobreexpresan el gen de la renina. Los ARB, sin embargo, tienen poco efecto sobre la presión arterial en animales con hipertensión con baja renina (p. ej, ratas con hipertensión inducida por NaCl y desoxicorticosterona) (Csajka et al., 1997).
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¿Tienen los ARB eficacia terapéutica equivalente a la de los inhibidores de la ACE?
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Aunque tanto los ARB como los inhibidores de la ACE de los medicamentos bloquean el RAS, difieren en varios aspectos importantes:
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Los ARB reducen la activación de los receptores AT1 más eficazmente que los inhibidores de la ACE. Los inhibidores de la ACE reducen la biosíntesis de la AngII por la acción de ACE, pero no inhiben la generación de AngII a través de la quimasa y otras rutas productoras de AngII, independientes de ACE. Los ARB bloquean las acciones de la AngII a través del receptor AT1 con independencia de la ruta bioquímica que conduce a la formación de AngII.
A diferencia de los inhibidores de la ACE, los ARB permiten la activación de los receptores AT2. Los inhibidores de la ACE aumentan la liberación de renina, pero bloquean la conversión de AngI a AngII. Los ARB también estimulan la liberación de renina; sin embargo, con los ARB, esto se traduce en un aumento de varios niveles circulantes de AngII. Debido a que los ARB bloquean los receptores AT1, este nivel incrementado de AngII está disponible para activar los receptores AT2.
Los inhibidores de la ACE y los ARB aumentan los niveles de Ang(1-7) por diferentes mecanismos. La ACE participa en la eliminación de la Ang(1-7), por lo que la inhibición de la ACE aumenta los niveles de Ang(1-7). Con los ARB la AngII, el sustrato preferido de ACE2, se convierte en Ang(1-7).
Los inhibidores de la ACE aumentan los niveles de varios sustratos de ACE, incluyendo bradicinina y Ac-SDKP.
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Si las diferencias farmacológicas entre los ARB y los inhibidores de la ACE dan como resultado diferencias significativas en los resultados terapéuticos queda como una pregunta abierta.
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La biodisponibilidad oral de los ARB generalmente es baja (<50%) excepto en el azilsartán (∼60%) e irbesartán (∼70%), y la unión a proteínas es alta (>90%).
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El candesartán cilexetil es un profármaco éster inactivo que se hidroliza por completo a la forma activa, el candesartán, durante la absorción en el tracto GI (figura 26-11). Los niveles plasmáticos máximos se obtienen 3 a 4 h después de la administración oral; el plasma cuya t1/2 es de 9 h aproximadamente. La depuración plasmática del candesartán se debe a la eliminación renal (33%) y a la excreción biliar (67%). La depuración plasmática del candesartán se ve afectada por la insuficiencia renal, pero no por insuficiencia hepática de leve a moderada. El candesartán cilexetil se debe administrar por vía oral una o dos veces al día, para una dosis diaria total de 4 a 32 mg.
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Los niveles plasmáticos máximos se obtienen 1 a 2 horas después de la administración oral; la t1/2 del plasma es de 5 a 9 h. El eprosartán se metaboliza en parte al conjugado glucurónido. La eliminación es renal y por excreción biliar. La depuración o eliminación plasmática del eprosartán se ve afectada, tanto por la insuficiencia renal, como por la insuficiencia hepática. La dosis recomendada de eprosartán es de 400 a 800 mg/d en una o dos dosis.
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Los niveles plasmáticos máximos se obtienen aproximadamente 1.5 a 2 h después de la administración oral; la t1/2 del plasma es de 11 a 15 h. El irbesartán se metaboliza en parte al conjugado glucurónido, y el compuesto original y su conjugado glucurónido se suprimen por eliminación renal (20%) y excreción biliar (80%). El aclaramiento o depuración plasmática del irbesartán no se ve afectado por la insuficiencia hepática renal de leve a moderada. La dosificación oral de irbesartán es de 150 a 300 mg una vez al día.
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Aproximadamente el 14% de una dosis oral del losartán se convierte por CYP2C9 y CYP3A4 en el metabolito ácido 5-carboxílico, EXP 3174 (metabolito activo de losartán), que es más potente que el losartán como antagonista del receptor AT1. Los niveles plasmáticos máximos del losartán y EXP 3174 se producen aproximadamente 1 a 3 horas después de la administración oral, y las vidas medias plasmáticas son de 2.5 y 6 a 9 h, respectivamente. Las depuraciones de plasma del losartán y EXP 3174 son a través del riñón y el hígado (metabolismo y excreción biliar), y se ven afectados por la insuficiencia hepática, pero no renal. El losartán se debe administrar por vía oral una o dos veces al día para una dosis diaria total de 25 a 100 mg. El losartán es un antagonista competitivo del receptor de tromboxano A2 y atenúa la agregación plaquetaria. El EXP 3179, otro metabolito de losartán sin efectos del receptor de angiotensina, reduce la regulación positiva COX-2 del RNA mensajero y la generación de PG dependiente de COX (Krämer et al., 2002) (figura 26-11).
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El olmesartán medoxomil es un profármaco de éster inactivo que se hidroliza por completo a la forma activa, el olmesartán, durante la absorción en el tracto GI. Los niveles plasmáticos máximos se obtienen en 1.4-2.8 h después de la administración oral; el plasma tiene una t1/2 de 10-15 h. La depuración plasmática del olmesartán se debe tanto a la eliminación renal como a la excreción biliar. Aunque la insuficiencia renal y la enfermedad hepática disminuyen la depuración plasmática del olmesartán, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada. La dosificación oral de olmesartán medoxomil es 20-40 mg una vez al día.
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Los niveles plasmáticos máximos se obtienen 0.5-1 h después de la administración oral; el plasma tiene una t1/2 de 24 h aproximadamente. El telmisartán se elimina de la circulación principalmente por la secreción biliar del fármaco intacto. La depuración o aclaramiento plasmático del telmisartán se ve afectado por la insuficiencia hepática, pero no renal. La dosis oral recomendada de telmisartán es de 40 a 80 mg una vez al día.
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Los niveles plasmáticos máximos ocurren 2-4 h después de la administración oral; los alimentos disminuyen notablemente la absorción; el plasma tiene una t1/2 de 9 h aproximadamente. El valsartán se elimina de la circulación por el hígado (∼70% de la depuración total), y la insuficiencia hepática reducirá la eliminación. La dosificación oral de valsartán es 80-320 mg una vez al día.
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El profármaco se hidroliza en el tracto GI a la forma activa, azilsartán. El medicamento está disponible en dosis de 40 y 80 mg una vez al día. Con la dosis recomendada de 80 mg una vez al día, azilsartán medoxomil es superior a las dosis máximas de valsartán y olmesartán para reducir la presión arterial. La biodisponibilidad de azilsartán es aproximadamente del 60% y no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas Cmáx se alcanzan en 1.5-3 h. La eliminación de la t1/2 es de aproximadamente 11 h. El azilsartán es metabolizado principalmente por CYP2C9 en metabolitos inactivos. La eliminación del fármaco es de 55% en las heces y 42% en la orina. Aproximadamente 15% de la dosis se elimina como azilsartán inalterado en la orina. La depuración plasmática no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática.
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Inhibidor del receptor de la angiotensina-neprilisina
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Una combinación de sacubitrilo y valsartán, comercializado como Entresto, es el primer fármaco en su clase que combina el sitio activo del receptor AT1 del valsartan con el inhibidor de neprilisina del sacubitrilo. El complejo (sacubitrilo, valsartán, Na+ y agua [1:1:3:2.5]) se disocia en sacubitrilo y valsartán después de la administración oral. La biodisponibilidad del sacubitrilo es de alrededor del 60% y está altamente unida a proteínas (94-97%). El sacubitrilo se metaboliza adicionalmente por las esterasas en el metabolito activo LBQ657, que tiene una t1/2 de 11 h. El inhibidor de la neprilisina bloquea la degradación del péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide), el péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide) y el péptido natriurético de tipo C (CNP, C-type natriuretic peptide) así como la AngI y la bradicinina. La combinación de fármacos reduce la resistencia vascular y aumenta el flujo sanguíneo. En el ensayo clínico se reportó que este agente de combinación era superior en un 20% al enalapril para disminuir el riesgo de muertes por causas cardiovasculares e insuficiencia cardiaca (McMurray et al., 2014).
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El Entresto está aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, con una dosis recomendada de 100 a 400 mg diarios, dividida en dos dosis. Debido a que el inhibidor de ACE/neprilisina omapatrilato demostró un mayor riesgo de angioedema, el uso de Entresto está contraindicado junto con un inhibidor de la ACE, o en pacientes con antecedentes de angioedema durante el uso de inhibidores de la ACE o ARB. El medicamento no se debe usar junto con un inhibidor del ARB o ACE, y en pacientes con diabetes no debe usarse junto con aliskireno. Los posibles efectos adversos discutidos para valsartán también se aplican a esta combinación de sacubitrilo-valsartán.
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Una nueva clase de ARB en desarrollo
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Un bloqueador del receptor AT1 sesgado por β-arrestina, el TRV027, es un ligando que se une al receptor AT1 y bloquea la señalización acoplada a la proteína G mientras se acopla con la β-arrestina. La β-arrestina funciona como una proteína adaptadora, que participa en la desensibilización e internalización del receptor. En modelos animales, el ligando del receptor AT1 sesgado por β-arrestina aumenta la contractilidad del miocito y protege contra la apoptosis (Kim et al., 2012). En los estudios clínicos de fase II, el TRV027 disminuyó la presión arterial media y fue bien tolerado. La seguridad y eficacia del TRV027 se está probando en el estudio BLAST-HF en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (Felker et al., 2015).
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Usos terapéuticos de los ARB
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Todos los ARB están aprobados para el tratamiento de la hipertensión. Los ARB son renoprotectores en la diabetes mellitus tipo 2, y muchos expertos ahora los consideran medicamentos de elección para la renoprotección en pacientes diabéticos.
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El irbesartán y el losartán están aprobados para la nefropatía diabética, el losartán está aprobado para la profilaxis del ictus, y el valsartán y candesartán están aprobados para la insuficiencia cardiaca, y para reducir la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con insuficiencia ventricular izquierda, o disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio. La eficacia de los ARB en la reducción de la presión arterial es comparable con la de los inhibidores de la ACE y otros fármacos antihipertensivos establecidos, con un perfil favorable de efectos adversos. Los ARB también están disponibles como combinaciones de dosis fijas con HCTZ o amlodipina (véanse los capítulos 27, 28, 29).
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El estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE), mostró la superioridad de un ARB comparado con un receptor adrenérgico antagonista β1 en relación a reducir el accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (Dahlöf et al., 2002). Además, el irbesartán parece mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular persistente, de larga duración (Madrid et al., 2002). Se reporta que el losartán es seguro y altamente efectivo en el tratamiento de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis e hipertensión portal, sin comprometer la función renal (Schneider et al., 1999).
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El estudio ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) y el estudio de seguimiento (ELITE II), concluyeron que, en los pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca, el losartán es tan efectivo como el captopril para mejorar los síntomas (Pitt et al., 2000). El ensayo VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction), demostró que el valsartán es tan efectivo como el captopril en pacientes con infarto de miocardio complicado por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, respecto a la mortalidad por todas las causas (Pfeffr et al., 2003). Tanto el valsartán como el candesartán reducen la mortalidad y la morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (revisado por Makani et al., 2013). Las recomendaciones actuales son usar inhibidores de la ACE como agentes de primera línea para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y reservar los ARB para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes que no pueden tolerar, o que tienen una respuesta insatisfactoria, a los inhibidores de la ACE.
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Los ARB son renoprotectores en la diabetes mellitus tipo 2, y muchos expertos ahora los consideran los medicamentos de elección para la renoprotección en pacientes diabéticos.
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Inhibición dual del RAS
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En la actualidad existen pruebas contradictorias sobre la conveniencia de combinar un ARB y un inhibidor de la ACE en pacientes con insuficiencia cardiaca, con un estudio que indica que una combinación de inhibidores del ARB y la ACE disminuye la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca, y otro que la terapia combinada se asocia con un aumento de los efectos adversos y sin beneficios adicionales (Dell'Italia, 2011; Makani et al., 2013; ONTARGET Investigators, 2008).
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Los ARB generalmente son bien tolerados. La incidencia de angioedema y tos con ARB es menor que con inhibidores de la ACE. Al igual que con los inhibidores de la ACE, los ARB tienen potencial teratogénico y se deben interrumpir durante el embarazo. En pacientes cuya presión arterial o función renal es altamente dependiente del RAS (p. ej., estenosis de la arteria renal), los ARB pueden causar hipotensión, oliguria, azotemia progresiva o insuficiencia renal aguda. Los ARB pueden causar hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal, y en pacientes que toman suplementos de K+ o diuréticos ahorradores de K+. Los ARB mejoran el efecto reductor de la presión arterial de otros fármacos antihipertensivos, un efecto deseable pero que puede requerir un ajuste de la dosis. Existen raros informes posteriores a la comercialización de anafilaxia, función hepática anormal, hepatitis, neutropenia, leucopenia, agranulocitosis, prurito, urticaria, hiponatremia, alopecia y vasculitis, incluida la púrpura de Henoch-Schönlein.
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Inhibidores directos de la renina
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El angiotensinógeno es el único sustrato específico para la renina. Los DRI inhiben la escisión de AngI del angiotensinógeno por la renina, una reacción enzimática que es el paso limitante de la velocidad para la generación posterior de AngII. El aliskireno es el único DRI aprobado para uso clínico.
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HISTORIA
Los primeros inhibidores de la renina eran análogos peptídicos, inactivos por vía oral, del propéptido de prorrenina, o análogos del sitio de escisión del sustrato renina. Los inhibidores de la renina de primera generación oralmente activos (enalkiren, zankiren, CGP38560A y remikiren) fueron efectivos en la reducción de los niveles de AngII, pero ninguno de ellos pasó de los ensayos clínicos debido a su baja potencia, baja biodisponibilidad y corta t1/2. Los inhibidores de la renina de bajo peso molecular se diseñaron con base en el modelado molecular y la información estructural cristalográfica de la interacción renina-sustrato (Wood et al., 2003). Esto llevó al desarrollo del aliskireno, un inhibidor de la renina de segunda generación que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión. El aliskireno tiene efectos reductores de la presión arterial similares a los de los inhibidores de la ACE y los ARB.
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Efectos farmacológicos
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El aliskireno es un no-péptido de bajo peso molecular y un potente inhibidor competitivo de la renina. Se une al sitio activo de renina para bloquear la conversión de angiotensinógeno a AngI, lo que reduce la consiguiente producción de AngII. El aliskireno tiene una afinidad 10 000 veces mayor para la renina (CI50 ∼0.6 nM) que para cualquier otra peptidasa aspártica. En voluntarios sanos, el aliskireno (40-640 mg/d) induce una disminución de la presión sanguínea dependiente de la dosis, reduce los niveles de PRA y AngI y AngII pero aumenta la PRC entre 16 y 34 veces, debido a la pérdida de la retroalimentación negativa de ciclo corto por AngII (figura 26-3, tabla 26-2). El aliskireno también disminuye los niveles de aldosterona en el plasma y la orina y mejora la natriuresis (Nussberger et al., 2002).
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El aliskireno se recomienda como una sola dosis oral de 150 o 300 mg/d. La biodisponibilidad de aliskireno es baja (∼2.5%), pero su alta afinidad y potencia compensan la baja biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 3-6 h. La t1/2 es de 20-45 h. El estado estable en plasma se alcanza en 5 a 8 días. La unión a proteínas plasmáticas es del 50% y es independiente de la concentración. El aliskireno es un sustrato para la glucoproteína P, que contribuye a una baja biodisponibilidad. Las comidas grasas reducen la absorción de aliskireno de forma significativa. El metabolismo hepático por CYP3A4 es mínimo. La eliminación es principalmente como un medicamento sin cambios en las heces. Alrededor del 25% de la dosis absorbida aparece en la orina como el medicamento original.
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Usos terapéuticos del aliskireno
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Los usos terapéuticos del aliskireno se discuten en el capítulo 28.
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Efectos adversos y contraindicaciones
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El aliskireno es bien tolerado, y los eventos adversos son leves o comparables al placebo sin diferencia de género. Los efectos adversos incluyen síntomas gastrointestinales leves tales como diarrea en dosis altas (600 mg diarios), dolor abdominal, dispepsia y reflejo gastroesofágico, dolor de cabeza, nasofaringitis, mareo, fatiga, infección del tracto respiratorio superior, dolor de espalda, angiodema y tos (mucho menos común que con los inhibidores de la ACE). Otros efectos adversos incluyen erupción cutánea, hipotensión, hiperpotasemia en diabéticos con terapia de combinación, ácido úrico elevado, cálculos renales y gota. Al igual que otros inhibidores de RAS, el aliskireno no se recomienda en el embarazo.
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Interacciones con medicamentos
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El aliskireno no interactúa con los medicamentos que interactúan con los CYP. El aliskireno reduce la absorción de furosemida en un 50%. El irbesartán reduce la Cmáx de aliskireno en 50%. Los niveles plasmáticos de aliskireno se incrementan con fármacos como el ketoconazol, la atorvastatina y la ciclosporina, que inhiben la glucoproteína P.
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Efecto de la reducción farmacológica de la presión arterial en la función del RAS
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El RAS responde a alteraciones en la presión arterial con cambios compensatorios (figura 26-3). Así, los agentes farmacológicos que disminuyen la presión arterial alterarán los circuitos de retroalimentación que regulan el RAS y causan cambios en los niveles y actividades de los componentes del sistema. Estos cambios, resumidos en la tabla 26-2, se deben tener en cuenta al interpretar la evaluación de laboratorio de los pacientes. Además, durante el tratamiento con aliskireno el ensayo de PRA se inhibirá, por la persistencia del aliskireno en esta reacción ex vivo (es decir, fuera del organismo), mientras que el radioinmunoensayo de concentración de renina no se inhibirá.