Capítulo 26: Renina y angiotensina

El sistema renina-angiotensina (RAS, renin-angiotensin system) participa en la fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto de miocardio y la nefropatía diabética. Este hecho ha llevado a una exploración exhaustiva del RAS y al desarrollo de nuevos enfoques para inhibir sus acciones. Este capítulo trata sobre la fisiología, la bioquímica y la biología celular y molecular del RAS clásico y los nuevos componentes y vías del RAS. El capítulo también analiza la farmacología básica de los fármacos que interrumpen el RAS y la utilidad clínica de los inhibidores del RAS. Las aplicaciones terapéuticas de los medicamentos cubiertos en este capítulo también se tratan en los capítulos 27-29.

Historia

En 1898, Tiegerstedt y Bergman descubrieron que los extractos salinos del riñón contenían una sustancia hipertensora que llamaron renina. En 1934, Goldblatt y colaboradores demostraron que la constricción de las arterias renales producía hipertensión persistente en los perros. En 1940, Braun-Menéndez y colaboradores en Argentina, y Page y Helmer en Estados Unidos, informaron que la renina era una enzima que actuaba sobre un sustrato de proteína plasmática para catalizar la formación del verdadero material hipertensor, un péptido que se denominó hipertensina por el antiguo grupo y angiotonina por el segundo. En última instancia, la sustancia hipertensora se renombró angiotensina, y al sustrato de plasma se le llamó angiotensinógeno.

A mediados de la década de 1950, se reconocieron dos formas de angiotensina, un decapéptido angiotensina I (AngI, angiotensin I) y un octapéptido angiotensina II (AngII, angiotensin II), formado por la escisión proteolítica de AngI mediante una enzima denominada enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme). El octapéptido era la forma más activa, y su síntesis en 1957 por Schwyzer y por Bumpus hizo que el material estuviera disponible para un estudio intensivo. La investigación posterior mostró que los riñones son un sitio importante de la acción de la aldosterona, y que la angiotensina estimula de manera potente la producción de aldosterona en humanos. Por otra parte, la secreción de renina aumentó con el agotamiento del Na⁺. Por tanto, el RAS se reconoció como un mecanismo para estimular la síntesis y secreción de aldosterona, y un importante mecanismo homeostático en la regulación de la presión sanguínea y la composición de electrolitos.

A principios de la década de 1970 se descubrieron polipéptidos que inhibían la formación de AngII o bloqueaban los receptores de la AngII. Estos inhibidores revelaron importantes funciones fisiológicas y fisiopatológicas para el RAS e inspiraron el desarrollo de una clase nueva y ampliamente eficiente de fármacos antihipertensivos: los inhibidores de la ACE por vía oral. Los estudios con inhibidores de la ACE descubrieron las funciones del RAS en la fisiopatología de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad vascular y la insuficiencia renal. Posteriormente se desarrollaron antagonistas selectivos y competitivos de los receptores de AngII que produjeron el losartán, el primer antagonista del receptor de AngII no peptídico activo, altamente selectivo y potente por vía oral (Dell'Italia, 2011). Posteriormente, se han desarrollado muchos otros antagonistas del receptor de la AngII; más recientemente se aprobó el aliskireno para la terapia antihipertensiva, un inhibidor directo de la renina.

RAS clásico

A pesar de las acciones de la AngII, el RAS participa en la regulación de la presión arterial, la liberación de aldosterona, la absorción de Na⁺ de los túbulos renales, la homeostasis de electrolitos y fluidos, y la remodelación cardiovascular. La AngII se deriva del angiotensinógeno en dos etapas proteolíticas. Primero, la enzima renina, liberada en la circulación desde las células yuxtaglomerulares (JG, juxtaglomerular) en los riñones, separa el decapéptido AngI del extremo amino del angiotensinógeno (sustrato renina). Entonces una ACE, localizada en el revestimiento de la célula endotelial de la vasculatura, elimina el dipéptido carboxi-terminal de la AngI para producir el octapéptido AngII. Esos pasos enzimáticos se resumen en la figura 26-1. La AngII actúa uniéndose a dos receptores acoplados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptor) heptageneradores distintos, AT₁ y AT₂.

Nuevos paradigmas en el RAS

El RAS se ha expandido de ser sólo un sistema endocrino para incluir un sistema hormonal paracrino, autocrino/intracrino con varios componentes nuevos y vías activas. La comprensión actual del RAS implica RAS local (de tejido); rutas alternativas para la síntesis de AngII (independiente de ACE e independiente de renina); un eje del receptor ACE2/Ang(1-7)/Mas que se opone a los efectos vasoconstrictores del eje del receptor ACE/AngII/AT₁; un eje de receptor AngIV/AT₄ que es importante en las funciones cerebrales y la cognición; múltiples péptidos de angiotensina biológicamente activos tales como Ang(1-9), AngIII, Ang(3-7), angiotensina A y alamandina; múltiples receptores para la angiotensina (AT₁, AT₂, AT₄; Mas; y MrgD); y el PRR. La activación diferencial de estos brazos múltiples del RAS puede ser la base del resultado fisiopatológico en las enfermedades cardiovascular y renal (Campbell, 2014; Santos, 2014).

Renina

La renina es el principal determinante de la tasa de producción de AngII; su secreción está regulada por varios mecanismos (figuras 26-1, 26-2, 26-3). La renina se sintetiza, almacena y secreta mediante exocitosis en la circulación arterial renal, por las células JG granulares situadas en las paredes de las arteriolas aferentes que entran en los glomérulos. La renina es una aspartil proteasa que separa el enlace entre los residuos 10 y 11 en el extremo amino del angiotensinógeno para generar AngI. La forma activa de la renina es una glucoproteína que contiene 340 aminoácidos. Se sintetiza como una preproenzima que se procesa a prorrenina.

La prorrenina se puede activar de dos maneras (figura 26-2): proteolíticamente, mediante las enzimas proconvertasa 1 o catepsina B, que eliminan 43 aminoácidos (propéptido) de su extremo amino para descubrir el sitio activo de la renina; y no proteolíticamente, cuando la prorrenina se une al PRR, dando como resultado cambios conformacionales que despliegan el propéptido y exponen el sitio catalítico activo de la enzima (Nguyen y Danser, 2008). Tanto la renina como la prorrenina se almacenan en las células JG y, cuando se liberan, circulan en la sangre. La concentración de prorrenina en la circulación es aproximadamente 10 veces mayor que la de la enzima activa. La t_1/2 de la renina circulante es de aproximadamente 15 minutos.

Control de la secreción de renina

La renina es secretada por las células granulares dentro del aparato JG y está regulada por las siguientes vías (figura 26-3):

1. La vía de la mácula densa.

2. La vía barorreceptora intrarrenal.

3. 3. La vía del receptor adrenérgico β₁.

La vía de la mácula densa

El camino de la mácula densa proporciona una función importante para la regulación de la sal y el agua por parte del RAS. La mácula densa se encuentra adyacente a las células JG y está compuesta de células epiteliales columnares especializadas, en la pared de la porción de la rama ascendente gruesa que pasa entre las arteriolas aferentes y eferentes del glomérulo. Un cambio en la reabsorción de NaCl por la mácula densa da como resultado la transmisión de señales químicas a las células JG cercanas, que modifican la liberación de renina. Los aumentos en el flujo de NaCl a través de la mácula densa inhiben la liberación de renina, mientras que las disminuciones en el flujo de NaCl estimulan la liberación de renina.

La adenosina, el adenosín trifosfato (ATP, adenosine triphosphate) y las PG modulan la vía de la mácula densa (figura 26-4). El ATP y la adenosina inhiben la liberación de renina cuando aumenta el transporte de NaCl. El ATP actúa a través de los receptores P2Y para mejorar la liberación del Ca²⁺, y la adenosina actúa a través del receptor de adenosina A₁ para inhibir la actividad de la adenilil ciclasa y la producción de adenosín monofosfato (AMP) cíclico. Las prostaglandinas PGE₂ (dinoprostona) y PGI₂ (prostaciclina) estimulan la liberación de renina cuando el transporte de NaCl disminuye a través del incremento de la formación de AMP cíclico. La producción de PG se ve potenciada por la ciclooxigenasa inducible 2 (COX-2) y nNOS (NOS neuronal). La expresión de COX-2 y nNOS está regulada positivamente por la restricción crónica dietética de Na⁺; la inhibición selectiva de COX-2 o nNOS inhibe la liberación de renina (Peti-Peterdi et al., 2010).

La regulación de la vía de la mácula densa depende más de la concentración luminal del Cl^– que del Na⁺. El transporte de NaCl a la mácula densa está mediado por el simportador Na⁺-K⁺-2Cl^– (figura 26-4), y las concentraciones medias máximas de Na⁺ y Cl^– requeridas para el transporte a través de este simportador son 2-3 y 40 mEq/L, respectivamente. Debido a que la concentración luminal de Na⁺ en la mácula densa suele ser mucho mayor que el nivel requerido para el transporte semimáximo, las variaciones fisiológicas en las concentraciones luminales de Na⁺ en la mácula densa tienen poco efecto sobre la liberación de renina (es decir, los restos del simportador saturados con relación a Na⁺). Por el contrario, los cambios fisiológicos en las concentraciones de Cl^– (20-60 mEq/L) en la mácula densa afectan profundamente la liberación de renina mediada por la mácula densa.

La vía barorreceptora intrarrenal

Los aumentos y las disminuciones en la presión arterial, o la presión de perfusión renal en los vasos preglomerulares, inhiben o estimulan la liberación de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo inmediato a la secreción es una tensión reducida dentro de la pared de la arteriola aferente. La liberación de PG renales, y el acoplamiento biomecánico a través de canales iónicos, activados por estiramiento, pueden mediar en parte la vía del barorreceptor intrarrenal.

La vía del receptor adrenérgico β₁

La vía del receptor adrenérgico β₁ está regulada por la liberación de NE a partir de los nervios simpáticos posganglionares; la activación de los receptores β₁ en las células JG aumenta el AMP cíclico y mejora la secreción de renina. El tratamiento con bloqueadores β reduce la secreción de renina y la PRA.

Regulación por retroalimentación

La liberación de renina está sujeta a la regulación de retroalimentación (figura 26-3). El aumento de la secreción de renina mejora la formación de AngII, que estimula los receptores AT₁ en las células JG para inhibir la liberación de renina, un efecto denominado retroalimentación negativa de ciclo corto. La inhibición de la liberación de renina, a causa del aumento de la presión sanguínea dependiente de AngII, se denomina retroalimentación negativa de ciclo largo. La AngII aumenta la presión arterial a través de los receptores AT₁; este efecto inhibe la liberación de renina de la siguiente manera:

1. Activación de barorreceptores de alta presión, reduciendo así el tono simpático renal.

2. Aumento de la presión en los vasos preglomerulares.

3. Reducción de la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal (natriuresis por presión), lo que aumenta el suministro tubular de NaCl a la mácula densa.

Fármacos que afectan la secreción de renina

La liberación de renina está influida por la presión arterial, el consumo de sal en la dieta y los agentes farmacológicos (figuras 26-3 y 26-4). Los diuréticos de asa estimulan la liberación de renina y aumentan la PRC, disminuyendo la presión arterial y bloqueando la reabsorción de NaCl en la mácula densa. Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) inhiben la síntesis de PG, y por tanto disminuyen la liberación de renina. Los inhibidores de la ACE, los ARB y los inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de retroalimentación negativa, tanto de ciclo corto como de ciclo largo y, por tanto, aumentan la liberación de renina y la PRC. Los fármacos simpaticolíticos de acción central, así como los antagonistas del receptor adrenérgico β₁, disminuyen la secreción de renina al reducir la activación de los receptores adrenérgicos β₁ en las células JG.

Angiotensinógeno

El sustrato para la renina es el angiotensinógeno, una glucoproteína globular abundante. La AngI se escinde por renina desde el extremo amino del angiotensinógeno. El angiotensinógeno humano contiene 452 aminoácidos y se sintetiza como preangiotensinógeno, que tiene un péptido señal de 24- o 33-aminoácido. El angiotensinógeno es sintetizado y secretado principalmente por el hígado, aunque las transcripciones de angiotensinógeno ocurren en muchos tejidos, incluyendo el corazón, los riñones, el páncreas, los adipocitos y ciertas regiones del CNS. La biosíntesis de angiotensinógeno es estimulada por inflamación, insulina, estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y AngII. Durante el embarazo, los niveles plasmáticos de angiotensinógeno aumentan varias veces debido al incremento de estrógeno.

Los niveles circulantes de angiotensinógeno son aproximadamente iguales a la K_m de la renina para su sustrato (∼1 μM). En consecuencia, la tasa de síntesis de AngII, y por tanto la presión sanguínea, puede estar influida por cambios en los niveles de angiotensinógeno. Los anticonceptivos orales que contienen estrógeno aumentan los niveles circulantes de angiotensinógeno y pueden inducir hipertensión. Una mutación sin sentido en el gen del angiotensinógeno (M235T en el angiotensinógeno), que aumenta los niveles plasmáticos de angiotensinógeno, se asocia con la hipertensión esencial y la inducida por el embarazo (Sethi et al., 2003). Los niveles urinarios de angiotensinógeno se consideran un índice para la activación RAS intrarrenal local y están elevados en pacientes con hipertensión y enfermedad renal progresiva (Kobori y Urushihara, 2013).

Enzima convertidora de angiotensina

La enzima convertidora de angiotensina (ACE, cinasa II, dipeptidil carboxipeptidasa) es una ectoenzima y glucoproteína, con un peso molecular aparente de 170 kDa. La ACE humana contiene 1 277 residuos de aminoácidos y tiene dos dominios homólogos, cada uno con un sitio catalítico y una región de unión a Zn²⁺. La ACE tiene un dominio extracelular amino terminal grande, un dominio intracelular carboxilo terminal corto y una región hidrofóbica transmembrana de 22 aminoácidos, que ancla la ectoenzima. La ACE es bastante inespecífica y escinde las unidades dipeptídicas de los sustratos con diversas secuencias de aminoácidos. Los sustratos preferidos tienen sólo un grupo carboxilo libre en el aminoácido carboxilo terminal, y la prolina no debe ser el penúltimo aminoácido; por tanto, la enzima no degrada AngII. La ACE es idéntica a la quininasa II, la enzima que inactiva la bradicinina y otros péptidos vasodilatadores potentes. Aunque la conversión lenta de AngI a AngII ocurre en plasma, el metabolismo muy rápido que ocurre in vivo se debe en gran parte a la actividad de la ACE de membrana, presente en la superficie luminal de células endoteliales en todo el sistema vascular (Guang et al., 2012).

El gen ACE contiene un polimorfismo de inserción/deleción en el intrón 16, que explica la gran variación fenotípica en los niveles de ACE en suero. El alelo de deleción, asociado con niveles más altos de ACE en suero, y un mayor metabolismo de bradicinina, puede conferir un mayor riesgo de hipertensión, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y nefropatía diabética (Sayed Tabatabaei et al., 2006; Hadjadj et al., 2001).

Enzima convertidora de angiotensina 2

Una carboxipeptidasa, ACE2, escinde un aminoácido del terminal carboxilo para convertir la AngII en Ang(1-7). La ACE2 también puede convertir AngI en Ang(1-9), que luego se convierte en Ang(1-7) por ACE, neprilisina y endopeptidasas (Santos, 2014). La ACE2 contiene un solo dominio catalítico que es 42% idéntico a los dos dominios catalíticos de ACE. La AngII es el sustrato preferido para la ACE2, con una afinidad 400 veces mayor que la AngI (Guang et al., 2012).

La contrarregulación de las acciones de la AngII por parte de la ACE2 ocurre al menos de dos maneras:

1. Disminuye los niveles de AngII y limita sus efectos al metabolizarlo a Ang(1-7).

2. Aumenta los niveles de Ang(1-7), que actúa sobre los receptores Mas para oponerse a las acciones de la AngII (figura 26-5).

La enzima convertidora de angiotensina 2 no es inhibida por los inhibidores de la ACE estándar, y no tiene efecto sobre la bradicinina. La supresión o expresión reducida de ACE2 se asocia con la hipertensión, defectos en la contractilidad cardiaca y niveles elevados de AngII. La inhibición de los receptores AT₁ por los ARB aumenta la expresión de ACE2. La sobreexpresión del gen ACE2 disminuye la presión sanguínea y previene la hipertrofia cardiaca inducida por la AngII en ratas hipertensas. La ACE2 es protectora contra la nefropatía diabética a través de la vía del receptor Ang(1-7)/Mas (Varagic et al., 2014). La Ang(1-9), que se genera a partir de la AngI por la ACE2, también puede tener efectos vasodilatadores y protectores, activando los receptores AT₂ (Etelvino et al., 2014). Además, la ACE2 metaboliza péptidos apelin, sirve como receptor del síndrome respiratorio agudo grave coronavirus (SARS) y se ha informado que interactúa con reguladores de transportadores de aminoácidos (Kuba et al., 2013).

Caminos alternativos para la biosíntesis de angiotensina II

La angiotensina II se puede generar a través de vías independientes de ACE o "escape ACE". El angiotensinógeno se convierte en AngI, o directamente en AngII por catepsina G y tonina. Las enzimas que convierten la AngI a AngII incluyen la catepsina G, una enzima generadora de AngII sensible a la quimiostatina, y la quimasa. La quimasa contribuye a la conversión tisular de AngI y Ang(1-12) a AngII, particularmente en el corazón y los riñones. La principal fuente de quimasa son los mastocitos (Ferrario et al., 2014; Paul et al., 2006).

Angiotensinasas

Las angiotensinasas incluyen aminopeptidasas, endopeptidasas, carboxipeptidasas y otras peptidasas que metabolizan péptidos de angiotensina; ninguno es específico.

Péptidos de angiotensina y sus receptores

La tabla 26-1 muestra los péptidos RAS, sus receptores y los efectos globales de las interacciones receptor-péptido.

Eje receptor AngII-AT₁

La angiotensina II se une a GPCR específicos, denominados AT₁ y AT₂. El hipertenso, renal y los efectos hipertróficos de AngII están mediados por la activación del receptor AT₁ (Dell'Italia, 2011). El gen del receptor AT₁ contiene un polimorfismo (A1166C) asociado con hipertensión, miocardiopatía hipertrófica y vasoconstricción de la arteria coronaria. Además, el alelo C se sinergiza con el alelo de deleción de ACE con respecto al aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria (Álvarez et al., 1998). La preeclampsia está asociada con el desarrollo de autoanticuerpos agonísticos contra el receptor AT₁ en algunos casos (Xia et al., 2013).

Acoplamiento AngII-AT₁ receptor-efector

Los receptores AT₁ se unen a una gran variedad de sistemas de transducción de señales, para producir efectos que varían con el tipo de célula y que son una combinación de respuestas primarias y secundarias. Los receptores AT₁ se acoplan a varias proteínas G heterotriméricas, incluyendo G_q, G_12/13 y G_i, y las características GPCR de ser sustratos para la fosforilación y desensibilización por cinasas receptoras acopladas por proteínas G (GRK), interactúan con la β-arrestina y son internalizadas con posterioridad.

En la mayoría de los tipos de células, los receptores AT₁ se unen a G_q para activar la ruta PLCβ-IP₃-Ca²⁺. Secundaria a la activación de Gq, puede ocurrir la activación de proteína cinasa C (PKC, protein kinase C), fosfolipasa A₂ (PLA₂, phospholipase A₂)_, fosfolipasa D (PLD, phospholipase D) y la activación de NOS Ca²⁺-calmodulina-dependiente, así como la producción de eicosanoides, Ca²⁺ dependiente y proteína activada por mitógenos (MAP, mitogen-activated protein) cinasas. La activación de G_i puede ocurrir y reducirá la actividad de la adenilil ciclasa, disminuyendo el contenido de AMP cíclico celular; sin embargo, también hay evidencia de intercambios cruzados entre G_q → G_s tales que la activación de la ruta AT₁-G_q-PLC que mejora la producción de AMP cíclico. Las subunidades βγ de G_i y la activación de G_12/13 conducen a la activación de tirosina cinasas y proteínas G pequeñas tales como Rho. En última instancia, la vía Jak/STAT se puede activar, e inducirse una variedad de factores reguladores transcripcionales. Mediante estos mecanismos, la angiotensina influye en la expresión de una serie de productos génicos relacionados con el crecimiento celular y la producción de componentes de la matriz extracelular. Mediante los receptores AT₁, la AngII también estimula la actividad de una NADH/NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate [fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina]) oxidasa unida a la membrana que genera ROS. Las ROS pueden contribuir a algunos de los efectos bioquímicos (activación de MAP cinasa, tirosina cinasa y fosfatasas, inactivación de NO y expresión génica de monocitos quimioatrayentes protein-1) y efectos fisiológicos de la AngII (efectos agudos sobre la función renal, efectos crónicos sobre la presión arterial, e hipertrofia vascular e inflamación) (Mehta y Griendling, 2007). La importancia relativa de estas innumerables vías de transducción de señales en la mediación de respuestas biológicas a la AngII es específica de cada tejido. El receptor AT₁ es estructuralmente flexible y puede activarse, con independencia del enlace de la AngII, mediante cambios conformacionales tales como el estrés mecánico (Kim et al., 2012). Las funciones del receptor AT₁ pueden modificarse mediante dimerización con el receptor AT₂, el receptor de bradicinina B₂, el receptor adrenérgico β₂ y el receptor de apelina (Goupil et al., 2013).

Eje receptor AngII-AT₂

La activación de los receptores AT₂ contrarresta muchos de los efectos de los receptores AT₁ al tener efectos antiproliferativos, antiinflamatorios, vasodilatadores, natriuréticos y antihipertensivos (figura 26-5). Los receptores AT₂ se distribuyen ampliamente en los tejidos fetales, pero su distribución es más restringida en los adultos. La expresión de los receptores AT₂ está regulada positivamente en las enfermedades cardiovasculares, incluidas insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca y cardiopatía isquémica (Jones et al., 2008). La señalización a través del receptor AT₂ está mediada por las vías dependientes de la proteína G (G_iα2 y G_iα3) y vías independientes de la proteina G. Las consecuencias de la activación del receptor AT₂ incluyen la activación de las fosfotirosinas fosfatasas que inhiben MAP cinasa y ERK_1/2 (fosforilación de la cinasa de MAP mediada); la inhibición de las funciones del canal del Ca²⁺; y el potenciar la producción de NO, monofosfato de guanosina cíclico (GMP, cyclic guanosine monophosphate) y bradicinina. Los receptores AT₂ pueden unirse a los receptores AT₁ para antagonizar y reducir su expresión; y los receptores AT₂ pueden formar heterodímeros con el receptor de bradicinina B₂ para potenciar la producción de NO (Jones et al., 2008; Padia y Carey, 2013).

Eje receptor angiotensina(1-7)/Mas

El eje del receptor ACE2/Ang(1-7)/Mas es un regulador negativo de los efectos vasopresores, profibrótico y antinatriurético del eje del receptor ACE/AngII/AT₁ del RAS (figura 26-5). La Ang(1-7) se genera de varias maneras (figura 26-1):

• a partir de la AngII por ACE2;

• a partir de la AngII por carboxipeptidasas;

• a partir de la AngI por endopeptidasas, y

• a partir de AngI por una conversión de dos pasos, por ACE2 a Ang(1-9) y luego a Ang(1-7) por ACE o neprilisina.

Los efectos antihipertensivos de la Ang(1-7) están mediados por la unión a los receptores Mas, aunque la Ang(1-7) puede unirse y activar los receptores AT₂ (Gironacci et al., 2014). La activación del receptor Mas por la Ang(1-7) induce la vasodilatación, estimula la vía PI₃K/Akt que promueve la producción de NO, potencia los efectos vasodilatadores de bradicinina e inhibe la activación de ERK_1/2 y NFβB (factor nuclear kappa-potenciador de cadena ligera de las células B activadas) inducida por AngII; tiene efectos antiangiogénicos, antiproliferativos y antitrombóticos; y es renoprotector y cardioprotector en la isquemia cardiaca y la insuficiencia cardiaca (Fraga-Silva et al., 2013; Varagic et al., 2014).

El protooncogén Mas codifica un GPCR huérfano. La supresión del gen Mas en ratones causa una mayor resistencia vascular y disfunción cardiaca (Santos, 2014; Varagic et al., 2014). El receptor Mas está presente en el cerebro y su activación se asocia con una mejor memoria y cognición (Gironacci et al., 2014).

La capacidad de la Ang(1-7) para contrarrestar las acciones de la AngII puede depender de la proporción de actividad receptora de la ACE-AngII-AT1 a la ACE2-Ang(1-7)-Mas (véase figura 26-5; Santos, 2014; Romero et al., 2015). La potenciación farmacológica de la vía ACE2-Ang(1-7)-Mas usando activadores de ACE2 y agonistas específicos del receptor Mas podría proporcionar nuevas vías para modular el RAS en las enfermedades cardiovascular y renal.

Angiotensina III

La angiotensina III, también llamada Ang(2-8), puede formarse por la acción de la aminopeptidasa A en la AngII o por la acción de la ACE en la Ang(2-10). La AngIII se une a los receptores AT₁ y AT₂, causando efectos cualitativamente similares a los de AngII. Las AngII y AngIII estimulan la secreción de aldosterona con igual potencia; sin embargo, la AngIII es menos eficaz para elevar la presión arterial (25%) y estimular la médula suprarrenal (10%). Los datos de los sistemas modelo dejan claro que la AngIII y los péptidos más cortos derivados de la angiotensina tienen actividad significativa, especialmente en el receptor AT₂, y que puede haber casos en que la AngIII sea el ligando endógeno activo (Bosnyak et al., 2011).

Eje receptor angiotensina IV/AT₄

La angiotensina IV, también llamada Ang(3-8), se forma a partir de la AngIII a través de la acción catalítica de la aminopeptidasa N. Las acciones centrales y periféricas de la AngIV están mediadas a través de un receptor AT₄ específico, que se identificó como aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP, insulin-regulated amino peptidases) (véase figura 26-1). Este receptor es una sola proteína transmembrana (1 025 aminoácidos) que se colocaliza con el transportador de glucosa tipo 4. Los receptores AT₄ son detectables en varios tejidos, como el corazón, la vasculatura, la corteza suprarrenal y las regiones cerebrales que procesan funciones sensoriales y motoras. La activación del receptor AT₄ dependiente de la AngIV regula el flujo sanguíneo cerebral, es neuroprotectora y facilita la potenciación a largo plazo, la consolidación de la memoria y la cognición (Wright et al., 2013). La unión de AngIV al receptor AT₄ inhibe la actividad catalítica de la IRAP y permite la acumulación de varios neuropéptidos ligados a la potenciación de la memoria. Otras acciones incluyen la vasodilatación renal, la natriuresis, la diferenciación neuronal, la hipertrofia, la inflamación y la remodelación de la matriz extracelular. Los análogos de la AngIV se están desarrollando por su potencial terapéutico en la enfermedad de Alzheimer y lesiones en la cabeza (Albiston et al., 2007; Wright et al., 2013).

Nuevos péptidos de angiotensina fisiológicamente activos

Se han identificado nuevos péptidos de angiotensina biológicamente activos y sus receptores (tabla 26-1). Estos péptidos incluyen Ang(1-9), AngA y alamandina, Ang(3-7) y proangiotensina/Ang(1-12) (Ferrario et al., 2014). La Ang(1-9) se genera a partir de la AngI mediante la acción de la ACE2, la carboxipeptidasa A y la catepsina. La Ang(1-9) tiene efectos cardioprotectores y antihipertensores, según los informes mediados por la unión a receptores AT₂ y la liberación de NO (Etelvino et al., 2014). La alamandina se produce a partir de la Ang(1-7) mediante la descarboxilación del residuo Asp₁ en el residuo Ala₁ en el extremo N-terminal. La alamandina actúa a través del MrgD para mediar efectos vasodilatadores y antifibróticos similares a los de la Ang(1-7). La alamandina es un sustrato de ACE y puede actuar como un inhibidor de la ACE. La alamandina es elevada en pacientes con enfermedad renal crónica (Etelvino et al., 2014).

La angiotensina A es un octapéptido producido por la descarboxilación del residuo Asp₁ de la AngII en Ala₁. La AngA se une tanto a los receptores AT₁ como a los receptores AT₂ y tiene efectos similares, pero menos potentes, que la AngII. Se informa que la AngA es elevada en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (Ferrario et al., 2014). La Ang(3-7) se genera a partir de la AngIV y se une a los receptores AT₄ (Wright et al., 2013). La proangiotensina o Ang(1-12) se genera a partir del angiotensinógeno, a través de una vía que no es de la hormona, y se puede convertir a AngII mediante la acción de la quimasa. La Ang(1-12) se puede unir a los receptores AT₁ y puede ser un precursor de la producción autocrina/intracrina de AngII (Ferrario et al., 2014).

Sistema renina-angiotensina local (tejidos)

El RAS local (tejidos) es un sistema productor de AngII basado en tejidos que desempeña un papel en la hipertrofia, la nefropatía, la inflamación, la remodelación y la apoptosis. La ACE está presente en la cara luminal de las células endoteliales vasculares a lo largo de la circulación; la (pro)renina circulante puede unirse al PRR en la pared arterial y otros tejidos para mediar la generación local de la AngII (Campbell, 2014; Paul et al., 2016). El RAS de tejidos es también un mecanismo autocrino e intracrino, que puede generar AngII y otros péptidos bioactivos de angiotensina, con independencia del sistema renal/hepático. Muchos tejidos, incluidos el cerebro, la hipófisis, los vasos sanguíneos, el corazón, los riñones y la glándula suprarrenal, producen renina, angiotensinógeno, ACE y ACE2, quimasa, PRR y angiotensinas I, II, III, IV, Ang(1-7) y los receptores AT₁, AT₂ y Mas (Campbell, 2014; Ferrario et al., 2014). La activación selectiva de los componentes locales del RAS es específica del tejido, y probablemente afecte los resultados fisiopatológicos en la enfermedad.

El receptor (pro)renina

La unión (pro)renina/PRR potencia la actividad del RAS en los tejidos, e induce eventos de señalización intracelular profibróticos que son independientes de la producción de AngII (figura 26-6). El PRR es abundante en el corazón, el cerebro, los ojos, las glándulas suprarrenales, la placenta, el tejido adiposo, el hígado y los riñones. El gen PRR se encuentra en el locus p11.4 del cromosoma X y se denomina ATP6ap2 (proteína accesoria 2 ATPasa-6). La eliminación del gen PRR es letal, lo que indica un papel importante para el PRR en el desarrollo. En humanos, las mutaciones en el gen PRR se asocian con retraso mental y epilepsia (Nguyen y Danser, 2008). La PRR humana es una protección transmembrana de proteína de 350 aminoácidos (∼37 kDa). El PRR está compuesto por un dominio extracelular N-terminal que se une a la (pro)renina, un dominio transmembrana y un dominio citosólico que están asociados con la actividad Vacuolar-H⁺-ATPasa (V-ATPasa) (Nguyen, 2011). La escisión del dominio extracelular del PRR por furina o ADAM19 produce el segmento N-terminal PRR soluble, que se encuentra en el plasma y la orina. Los niveles aumentados de PRR soluble en orina se correlacionan con niveles urinarios elevados de angiotensinógeno, un biomarcador de actividad RAS intrarrenal (Oshima et al., 2014).

El receptor (pro)renina se une a la (pro)renina con afinidad nanomolar y alta especificidad para mejorar el RAS en los tejidos. La unión de (pro)renina al PRR aumenta la actividad catalítica de la renina e induce la activación no proteolítica de prorrenina, al desplegar el procesamiento de 43 aminoácidos-prorrenina y exponer la clave enzimática (figura 26-2). La (pro)renina enlazada y activada cataliza la conversión de angiotensinógeno a AngI, con la consecuente formación de AngII. La unión de la(pro)renina al PRR también induce eventos de señalización profibrótica que son independientes de AngII (figura 26-6), incluida la activación de ERK_1/2, p38, tirosina cinasas, COX-2, expresión del gen TGF-β y PAI-1 (Nguyen y Danser, 2008). Estas vías de señalización no están bloqueadas por inhibidores de la ACE o antagonistas del receptor AT₁, y se reporta que contribuyen a fibrosis, nefrosis y daño a los órganos terminales (Kaneshiro et al., 2007). La sobreexpresión de la PRR humana en animales transgénicos aumenta los niveles plasmáticos de aldosterona en ausencia de cambios en los niveles plasmáticos de renina, e induce hipertensión y nefropatía. Las ratas que sobreexpresan PRR exhiben una expresión aumentada de COX-2 en la mácula densa, y desarrollan proteinuria y glomeruloesclerosis, que aumentan con el envejecimiento (Kaneshiro et al., 2007).

Las concentraciones circulantes de plasma de (pro)renina se elevan 100 veces en pacientes diabéticos, y se asocian con un mayor riesgo de nefropatía, fibrosis renal y retinopatía (Nguyen y Danser, 2008). Se reportó que el bloqueo de PRR mediante la administración de un antagonista peptídico, conocido como "péptido de región del asa" (HRP), es protector en modelos animales contra la nefropatía diabética y la retinopatía (Oshima et al, 2014); sin embargo, la eficacia y especificidad de la HRP no fue confirmada por otros grupos (revisado por Binger y Muller, 2013; Nguyen, 2011). La importancia fisiopatológica de la interacción (pro)renina/PRR fuera del tejido local RAS aún no está clara (Lu et al., 2016).

El PRR participa en muchas funciones que son independientes del enlace (pro)renina. El PRR funciona como una proteína accesoria, esencial para la actividad V-ATPasa, que se requiere para la acidez intracelular, la endocitosis mediada por el receptor y la activación de enzimas lisosomales y autofagosomales (Oshima et al., 2014). Ratones con cardiomiocitos PRR específicos eliminados, y ratones con podocitos PRR específicos eliminados, desarrollan insuficiencia letal específica de órgano debido a la pérdida de la V-ATPasa, y a la desregulación de la acidificación intracelular y las funciones autofágicas (Binger y Muller, 2013). El PRR también participa en la activación de las vías de señalización de polaridad celular Wnt/β-catenina y Wnt/planar, importantes en la polarización celular en el plano del tejido (Nguyen, 2011). Según los reportes, el PRR puede regular la absorción y el metabolismo de la LDL. En hepatocitos, el silenciamiento de la expresión de PRR disminuyó la captación de LDL celular, al disminuir la expresión del receptor de LDL y la proteína sortelina 1, un regulador de captación y metabolismo de LDL, y una proteína que interactúa con el PRR (Lu et al., 2016). La (pro)renina también se une al receptor de manosa-6-fosfato, un receptor del factor de crecimiento similar a la insulina II, que funciona como receptor de la depuración o aclaramiento (clearance) (Nguyen y Danser, 2008).

La angiotensina II aumenta la resistencia periférica total (TPR) y altera la función renal y la estructura cardiovascular (figura 26-7). Los aumentos modestos en las concentraciones plasmáticas de AngII elevan agudamente la presión sanguínea; en una base molar, la AngII es aproximadamente 40 veces más potente que la NE; la EC₅₀ de la AngII para elevar agudamente la presión arterial es de aproximadamente 0.3 nM. Cuando se inyecta una sola dosis moderada de AngII por vía intravenosa, la presión arterial sistémica comienza a aumentar en cuestión de segundos, alcanza un pico rápido y vuelve a la normalidad en minutos (figura 26-8). Esta rápida respuesta hipertensora a la AngII se debe a un aumento rápido en la TPR, una respuesta que ayuda a mantener la presión sanguínea arterial frente a un desafío hipotensor agudo (p. ej., pérdida de sangre o vasodilatación). Aunque la AngII incrementa la contractilidad cardiaca directamente (mediante la apertura de canales del Ca²⁺ en miocitos cardiacos) y aumenta la frecuencia cardiaca de forma indirecta (facilitando el tono simpático, potenciando la neurotransmisión adrenérgica y provocando la liberación de catecolaminas suprarrenales), el rápido aumento de la presión arterial activa un reflejo barorreceptor, que disminuye el tono simpático y aumenta el tono vagal. Así, en dependencia del estado fisiológico, la AngII puede aumentar, disminuir, o no cambiar la contractilidad cardiaca, la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco. Por tanto, los cambios en el gasto cardiaco contribuyen poco, si es que lo hacen, a la respuesta hipertensora rápida inducida por la AngII.

La AngII también causa una respuesta hipertensora lenta que ayuda a estabilizar la presión arterial a largo plazo. Una infusión continua de dosis inicialmente subhipertensora de AngII aumenta gradualmente la presión arterial, con el efecto máximo requiriendo días para alcanzarse. Esta respuesta hipertensora lenta es probable que esté mediada por una disminución en la función excretora renal, que desplaza la curva de presión renal-natriuresis hacia la derecha (véase la sección siguiente). La AngII estimula la síntesis de endotelina 1 y el anión superóxido, lo que puede contribuir a la respuesta hipertensora lenta.

Además de sus efectos sobre la presión arterial, la AngII estimula la remodelación del sistema cardiovascular, causando hipertrofia de las células vasculares y cardiacas y una mayor síntesis y deposición de colágeno por los fibroblastos cardiacos.

Mecanismos por los que la angiotensina II aumenta la resistencia periférica total

La angiotensina II aumenta la resistencia periférica a través de los efectos directos e indirectos sobre los vasos sanguíneos (figura 26-7).

Vasoconstricción directa

La AngII contrae las arteriolas precapilares y, en menor medida, las vénulas poscapilares, al activar los receptores AT₁ localizados en las células del músculo liso vascular y estimular la vía G_q-LCP-IP₃-Ca²⁺. La AngII tiene efectos diferenciales en los lechos vasculares. La vasoconstricción directa es más fuerte en los riñones (figura 26-8) y algo menos en el lecho esplácnico. La vasoconstricción inducida por la AngII es mucho menor en los vasos del cerebro y aún más débil en los pulmones y músculo esquelético. Sin embargo, las altas concentraciones circulantes de AngII pueden disminuir el flujo sanguíneo cerebral y coronario.

Mejora de la neurotransmisión noradrenérgica periférica

La AngII, que se une a los receptores AT₁, aumenta la liberación de NE de las terminaciones nerviosas simpáticas al inhibir la recaptación de la NE en los terminales nerviosos, y al mejorar la respuesta vascular a la NE en los sistemas modelo (véase capítulo 12). Las altas concentraciones del péptido estimulan las células ganglionares directamente.

Efectos en el sistema nervioso central

La angiotensina II aumenta el tono simpático. Pequeñas cantidades de AngII infundidas en las arterias vertebrales causan un aumento en la presión arterial. Esta respuesta refleja los efectos de la hormona en los núcleos circunventriculares que no están protegidos por una barrera hematoencefálica (p. ej., área postrema, órgano subfornical, órgano vasculoso de la lámina terminal). La AngII circulante también atenúa las reducciones mediadas por barorreceptores en la descarga simpática, aumentando así la presión arterial. El CNS se ve afectado, tanto por la AngII transportada por la sangre, como por la AngII formada dentro del cerebro. El cerebro contiene todos los componentes del RAS. La AngII también causa un efecto dipsogénico (sed) mediado centralmente, y mejora la liberación de vasopresina a partir de la neurohipófisis.

Liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal

La angiotensina II estimula la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal promoviendo la entrada de Ca²⁺ secundario a la despolarización de las células cromafines.

Mecanismos por los que la angiotensina II regula la función renal

La angiotensina II tiene efectos pronunciados sobre la función renal, lo que reduce la excreción urinaria de Na⁺ y agua y aumenta la excreción de K⁺. El efecto general de la AngII en los riñones es desplazar la curva de presión renal-natriuresis hacia la derecha (figura 26-9).

Efectos directos de la AngII en la reabsorción de Na⁺ en los túbulos renales

Concentraciones muy bajas de AngII estimulan el intercambio Na⁺/H⁺ en el túbulo proximal, un efecto que aumenta la reabsorción de Na⁺, Cl^– y bicarbonato. Aproximadamente el 20 a 30% del bicarbonato manejado por la nefrona se puede ver afectado por este mecanismo. La AngII también aumenta la expresión del simportador conjunto de Na⁺-glucosa en el túbulo proximal. Paradójicamente, a altas concentraciones la AngII puede inhibir el transporte de Na⁺ en el túbulo proximal. La AngII también estimula directamente el simportador Na⁺-K⁺-2Cl^– en la rama ascendente gruesa. El túbulo proximal secreta angiotensinógeno, y el túbulo de conexión libera renina, por lo que un RAS tubular paracrino puede contribuir a la reabsorción de Na⁺.

Liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal

La angiotensina II estimula la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal para aumentar la síntesis y la secreción de aldosterona, y aumenta las respuestas a otros estímulos (p. ej., ACTH, K⁺). El aumento de producción de aldosterona es provocado por concentraciones de AngII que tienen poco, o ningún efecto agudo, sobre la presión arterial. La aldosterona actúa sobre los túbulos distales y colectores para causar la retención de Na⁺ y la excreción de K⁺ e H⁺. El efecto estimulante de la AngII sobre la síntesis y liberación de aldosterona se mejora en condiciones de hiponatremia o hiperpotasemia, y se reduce cuando las concentraciones de Na⁺ y K⁺ en plasma se alteran en direcciones opuestas.

Hemodinámica renal alterada

La angiotensina II reduce el flujo sanguíneo renal y la función excretora renal, al estrechar directamente el músculo liso vascular renal, mejorar el tono simpático renal (un efecto del CNS) y facilitar la transmisión adrenérgica renal (un efecto intrarrenal). La vasoconstricción de los microvasos preglomerulares inducida por la AngII se ve potenciada por la adenosina endógena, debido a los sistemas de transducción de señales activados por la AT₁ y el receptor de adenosina A₁.

La angiotensina II influye en la GFR por varios mecanismos:

• Constricción de las arteriolas aferentes, que reduce la presión intraglomerular y tiende a reducir la GFR.

• Contracción de las células mesangiales, que disminuye el área de la superficie capilar dentro del glomérulo disponible para la adaptación, y también tiende a disminuir la GFR.

• Constricción de arteriolas eferentes, lo que aumenta la presión intraglomerular y tiende a aumentar la GFR.

Normalmente, la AngII reduce ligeramente la GFR; sin embargo, en la hipotensión de la arteria renal, los efectos de la AngII en la arteriola eferente predominan, por lo que la AngII aumenta la GFR. Así, el bloqueo del RAS puede causar insuficiencia renal aguda en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, o en pacientes con estenosis unilateral que tienen un solo riñón.

Mecanismos por los que la angiotensina II altera la estructura cardiovascular

Las alteraciones patológicas que involucran hipertrofia cardiovascular y remodelación aumentan la morbilidad y la mortalidad. Las células involucradas incluyen células musculares lisas vasculares, miocitos cardiacos y fibroblastos. La AngII induce la hipertrofia de los miocitos cardiacos; estimula la migración, la proliferación y la hipertrofia de las células del músculo liso vascular; aumenta la producción de matriz extracelular por células de músculo liso vascular, y aumenta la producción de matriz extracelular por fibroblastos cardiacos. Además, la AngII altera la formación y degradación de la matriz extracelular indirectamente, al aumentar la producción de aldosterona y la activación del receptor mineralocorticoide. La remodelación cardiovascular adversa inducida por la AngII puede reducirse, pero no evitarse del todo, por los antagonistas de los receptores mineralocorticoides.

Efectos mediados hemodinámicamente de la angiotensina II en la estructura cardiovascular

Además de los efectos celulares directos de la AngII sobre la estructura cardiovascular, los cambios en la precarga cardiaca (expansión del volumen debido a la retención de Na⁺) y la poscarga (aumento de la presión arterial) es probable que contribuyan a la hipertrofia y la remodelación cardiaca. La hipertensión arterial también contribuye a la hipertrofia y la remodelación de los vasos sanguíneos.

Papel del RAS en el mantenimiento a largo plazo de la presión arterial, a pesar de los extremos en la ingesta de Na⁺ en la dieta

La presión sanguínea arterial es un determinante principal de la excreción de Na⁺. Esto se ilustra gráficamente trazando la excreción urinaria de Na⁺ frente a la presión arterial media (figura 26-9), un gráfico conocido como curva de presión renal-natriuresis. A largo plazo, la excreción de Na⁺ debe ser igual a la ingesta de Na⁺; por tanto, el punto de referencia para los niveles a largo plazo de la presión arterial se puede obtener como la intersección de una línea horizontal que representa la ingesta de Na⁺ con la curva de presión renal-natriuresis. El RAS desempeña un papel importante en el mantenimiento de un punto de referencia constante para los niveles a largo plazo de la presión arterial, a pesar de los cambios extremos en la ingesta dietética de Na⁺. Cuando la ingesta de Na⁺ en la dieta es baja, se estimula la liberación de renina y la AngII actúa sobre los riñones para desplazar la curva de presión renal-natriuresis hacia la derecha. Por el contrario, cuando la dieta de Na⁺ es alta, se inhibe la liberación de renina y la retirada de AngII desplaza la curva de presión renal-natriuresis hacia la izquierda. Cuando la modulación del RAS está bloqueada por fármacos, los cambios en la ingesta de sal afectan notablemente los niveles de presión sanguínea.

Otros efectos del RAS

La expresión del RAS es necesaria para el desarrollo de la morfología renal normal, en particular el crecimiento madurativo de la papila renal. La AngII causa un marcado efecto anorexígeno y pérdida de peso, y los altos niveles circulantes de AngII pueden contribuir a la anorexia, el desgaste y la caquexia de la insuficiencia cardiaca (Paul et al., 2006; Yoshida et al., 2013).

Los medicamentos que interfieren con el RAS juegan un papel prominente en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Además de los bloqueadores β₁ que inhiben la liberación de renina, se utilizan en terapéutica las tres clases siguientes de inhibidores del RAS (figura 26-10):

1. Inhibidores de la ACE.

2. Bloqueadores del receptor de angiotensina.

3. Inhibidores directos de la renina.

Todas estas clases de agentes disminuirán las acciones de la AngII y reducirán la presión arterial, pero cada una tiene diferentes efectos en los componentes individuales del RAS (tabla 26-2). Las estructuras representativas de los agentes que inhiben el RAS y reducen los efectos de la AngII se muestran en la figura 26-11, cerca del final del capítulo.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Historia

En la década de 1960, Ferreira et al., encontraron que el extracto de veneno de la víbora brasileña (Bothrops jararaca) contiene factores que intensifican las respuestas vasodilatadoras a la bradicinina. Estos factores potenciadores de la bradicinina son péptidos que inhiben la cinasa II, una enzima que inactiva la bradicinina. Erdös y colaboradores establecieron que la ACE y la quininasa II son la misma enzima, que cataliza tanto la síntesis de la AngII como la destrucción de la bradicinina. En base a estos hallazgos, el nonapéptido teprotide (péptido de veneno de serpiente que inhibe la cinasa II y la ACE) se sintetizó y probó posteriormente en sujetos humanos. Disminuyó la presión arterial en muchos pacientes con hipertensión esencial, y ejerció efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardiaca. El inhibidor de la ACE efectivo oralmente, captopril, se desarrolló mediante el análisis de la acción inhibidora del teprotide, la inferencia sobre la acción de la ACE sobre sus sustratos, y la analogía con la carboxipeptidasa A, que se sabía era inhibida por el ácido D-bencilsuccínico. Ondetti y Cushman et al., argumentaron que la inhibición de la ACE podría ser producida por succinil aminoácidos que correspondían en longitud al dipéptido escindido por ACE. Esto condujo a la síntesis de una serie de derivados de carboxi alcanoílo y mercapto alcanoílo que son potentes inhibidores competitivos de la ACE.

Efectos farmacológicos

Los inhibidores de la ACE inhiben la conversión de AngI a AngII. La inhibición de la producción de AngII reduce la presión sanguínea y mejora la natriuresis. La ACE es una enzima con muchos sustratos; por tanto, hay otras consecuencias de su inhibición, incluida la inhibición de la degradación de la bradicinina, que tiene efectos beneficiosos antihipertensivos y protectores. Los inhibidores de la ACE aumentan en cinco veces los niveles circulantes del regulador natural de células madre Ac-SDKP, que también puede contribuir a los efectos cardioprotectores de los inhibidores de la ACE (Rhaleb et al., 2001). Los inhibidores de la ACE aumentarán la liberación de renina y la tasa de formación de AngI, al interferir con retroalimentaciones negativas tanto de corto como de largo plazo sobre la liberación de renina (figura 26-3). La acumulación de AngI se dirige hacia rutas metabólicas alternativas, lo que resulta en una producción incrementada de péptidos vasodilatadores tales como Ang(1-9) y Ang(1-7) (figuras 26-1 y 26-5).

Farmacología clínica

Los inhibidores de la ACE se pueden clasifhicar en tres amplios grupos según la estructura química:

1. Inhibidores de la ACE que contienen sulfhidrilo, relacionados estructuralmente con el captopril.

2. Inhibidores de la ACE que contienen dicarboxilo, relacionados estructuralmente con el enalapril (p. ej., lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril, ramipril, trandolapril, perindopril, figura 26-11).

3. Inhibidores de la ACE que contienen fósforo, relacionados estructuralmente con fosinopril. Muchos inhibidores de la ACE son profármacos que contienen éster, que son 100-1 000 veces menos potentes, pero tienen una mejor biodisponibilidad oral que las moléculas activas.

En la actualidad, 11 inhibidores de la ACE están disponibles para uso clínico en Estados Unidos. Difieren en cuanto a la potencia, en si la inhibición de la ACE es principalmente un efecto directo del medicamento en sí, o el efecto de un metabolito activo, y la farmacocinética.

Todos los inhibidores de la ACE bloquean la conversión de AngI a AngII y tienen indicaciones terapéuticas similares, perfiles de efectos adversos y contraindicaciones. Debido a que la hipertensión por lo general requiere un tratamiento de por vida, los problemas de calidad de vida son una consideración importante al comparar los fármacos antihipertensivos. Con las excepciones del fosinopril, trandolapril y quinapril (que muestran una eliminación equilibrada por parte del hígado y los riñones), los inhibidores de la ACE se eliminan principalmente por los riñones. La alteración de la función renal disminuye significativamente el aclaramiento plasmático de la mayoría de los inhibidores de la ACE, y las dosis de estos fármacos deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. La PRA elevada hace que los pacientes sean hiperreactivos a la hipotensión inducida por el inhibidor de la ACE, y las dosis iniciales de todos los inhibidores de la ACE deberían reducirse en pacientes con altos niveles plasmáticos de renina (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca y agotamiento de la sal, incluido el uso de diuréticos). Los inhibidores de la ACE difieren marcadamente en la distribución tisular, y es posible que esta diferencia pueda aprovecharse para inhibir algunos RAS locales (de tejido) mientras que otros permanecen relativamente intactos.

Captopril

El captopril es un potente inhibidor de la ACE con una K_i de 1.7 nM. Suministrado por vía oral, el captopril se absorbe rápidamente y tiene una biodisponibilidad de 75% aproximadamente. La biodisponibilidad se reduce en un 25 a 30% con los alimentos. Las concentraciones máximas en plasma ocurren dentro de una hora, y el medicamento se elimina rápidamente, con una t_1/2 de aproximadamente 2 h. La mayor parte del fármaco se elimina en la orina, 40 a 50% como captopril y el resto como dímeros de disulfuro de captopril y disulfuro de captopril-cisteína. La dosis oral de captopril varía de 6.25 a 150 mg 2 a 3 veces al día, con 6.25 mg tres veces al día o 25 mg dos veces al día, apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca o la hipertensión, respectivamente.

Enalapril

El maleato de enalapril es un profármaco que se hidroliza mediante esterasas en el hígado para producir enalaprilato, el ácido dicarboxílico activo. El enalaprilato es un potente inhibidor de la ACE, con una K_i de 0.2 nM. El enalapril se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral, y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 60% (no reducido por los alimentos). Aunque las concentraciones máximas de enalapril en el plasma se producen en una hora, las concentraciones de enalaprilato alcanzan el máximo después de 3-4 h. El enalapril tiene una t_1/2 de alrededor de 1.3 h, pero el enalaprilato, debido a la fuerte unión a ACE, tiene un plasma con t_1/2 de aproximadamente 11 h. La eliminación es por los riñones como enalapril intacto o enalaprilato. La dosificación oral de enalapril varía de 2.5 a 40 mg diarios, con 2.5 y 5 mg diarios apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la hipertensión, respectivamente.

Enalaprilato

El enalaprilato no se absorbe por vía oral, pero está disponible para administración intravenosa cuando el tratamiento oral no es apropiado. Para pacientes hipertensos, la dosis es de 0.625 a 1.25 mg administrados por vía intravenosa durante 5 min. Esta dosificación puede repetirse cada 6 h.

Lisinopril

El lisinopril es el análogo de lisina del enalaprilato; a diferencia del enalapril, el lisinopril en sí mismo está activo. In vitro, el lisinopril es un inhibidor de la ACE, ligeramente más potente que el enalaprilato. El lisinopril se absorbe de forma lenta, variable e incompleta (∼30%) después de la administración oral (no se reduce por la comida); las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en aproximadamente 7 h. Se excreta inalterado por el riñón con un plasma con t_1/2 de aproximadamente 12 h. El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación oral de lisinopril varía de 5 a 40 mg diarios (dosis única o dividida), con 5 y 10 mg diarios apropiados para el inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la hipertensión, respectivamente. Se recomienda una dosis diaria de 2.5 mg, con estrecha supervisión médica, para pacientes con insuficiencia cardiaca que tienen hiponatremia o insuficiencia renal.

Benazepril

La escisión de la mitad éster mediante esterasas hepáticas transforma el benazepril, un profármaco, en benazeprilato. El benazepril se absorbe rápidamente pero de forma incompleta (37%) después de la administración oral (sólo se reduce un poco por los alimentos). El benazepril se metaboliza casi por completo a benazeprilato y a los conjugados glucurónidos de benazepril y benazeprilato, que se excretan en la orina y la bilis; las concentraciones máximas de benazepril y benazeprilato en plasma se alcanzan en 0.5-1 y 1-2 h, respectivamente. El benazeprilato tiene un plasma eficaz con t_1/2 de 10-11 h. Con la excepción de los pulmones, el benazeprilato no se acumula en los tejidos. La dosificación oral de benazepril varía de 5 a 80 mg diarios (dosis única o dividida).

Fosinopril

La escisión de la mitad éster esterasas mediante hepáticas transforma fosinopril en fosinoprilato. El fosinopril se absorbe de forma lenta e incompleta (36%) tras la administración oral (la velocidad, pero no la extensión, se reduce por los alimentos). El fosinopril se metaboliza en gran medida a fosinoprilato (75%) y al conjugado glucurónido del fosinoprilato. Éstos se excretan tanto en la orina como en la bilis; las concentraciones máximas de fosinoprilato en plasma se alcanzan en aproximadamente 3h. El fosinoprilato tiene un plasma eficaz con t_1/2 de aproximadamente 11.5 h, una cifra no alterada de forma significativa por la insuficiencia renal. La dosificación oral de fosinopril varía de 10 a 80 mg diarios (dosis única o dividida). La dosis inicial se reduce a 5 mg al día en pacientes con niveles disminuidos de Na⁺ o agua, o insuficiencia renal.

Trandolapril

Una dosis oral de trandolapril se absorbe sin reducción por los alimentos y produce niveles plasmáticos de trandolapril (10% de biodisponibilidad) y trandolaprilato (70% de biodisponibilidad). El trandolaprilato es aproximadamente ocho veces más potente que el trandolapril como un inhibidor de la ACE. Los glucurónidos de trandolapril y los productos de desesterificación se recuperan en la orina (33%, principalmente trandolaprilato) y las heces (66%). Las concentraciones máximas de trandolaprilato en plasma se alcanzan en 4-10 h.

El trandolaprilato muestra una cinética de eliminación bifásica, con una t_1/2 inicial de aproximadamente 10 h (el componente principal de la eliminación), seguida de una t_1/2 más prolongada (debido a la disociación lenta de trandolaprilato de la ACE tisular). La depuración o aclaramiento plasmáticos del trandolaprilato se reduce tanto por insuficiencia renal como hepática. La dosis oral varía de 1 a 8 mg diarios (dosis única o dividida). La dosis inicial es de 0.5 mg en pacientes que toman un diurético o que tienen insuficiencia renal.

Quinapril

La escisión de la mitad éster esterasas mediante hepáticas transforma el quinapril, un profármaco, en quinaprilato. El quinapril se absorbe rápidamente (las concentraciones máximas se alcanzan en 1 h), y la velocidad, pero no la extensión, de la absorción oral (60%) puede reducirse por los alimentos (pico diferido). El quinaprilato y otros metabolitos menores de quinapril se excretan en la orina (61%) y las heces (37%). Las concentraciones máximas de quinaprilato en plasma se alcanzan en aproximadamente 2 h. La conversión de quinapril a quinaprilato se reduce en pacientes con función hepática disminuida. La t_1/2 inicial de quinaprilato es de aproximadamente 2 h; una t_1/2 terminal prolongada de aproximadamente 25 h puede que se deba a la unión de alta afinidad del fármaco a la ACE tisular. La dosificación oral de quinapril varía de 5 a 80 mg al día.

Ramipril

El ramipril, administrado por vía oral, se absorbe rápidamente [concentraciones máximas en 1 h, la velocidad ―pero no la amplitud― de su absorción oral (50-60%) se reduce por los alimentos]. El ramipril se metaboliza a ramiprilato por esterasas hepáticas, y a metabolitos inactivos que se excretan con predominio por los riñones. Las concentraciones máximas de ramiprilato en el plasma se alcanzan en 3 h. El ramiprilato muestra una cinética de eliminación trifásica (valores t_1/2: 2-4, 9-18 y más de 50 h). Esta eliminación trifásica se debe a una amplia distribución a todos los tejidos (t_1/2 inicial), eliminación de ramiprilato libre del plasma (t_1/2 intermedio) y disociación de ramiprilato de la ACE tisular (t_1/2 terminal largo). La dosificación oral de ramipril varía de 1.25 a 20 mg diariamente (dosis única o dividida).

Moexipril

La actividad antihipertensiva del moexipril se debe a su metabolito desesterificado, moexiprilato. El moexipril se absorbe de manera incompleta, con biodisponibilidad como moexiprilato de 13% aproximadamente. La biodisponibilidad se reduce notablemente por los alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de moexiprilato es de casi 1.5 h; la eliminación de la t_1/2 varía entre 2 y 12 h. El rango de dosis recomendado es de 7.5 a 30 mg diarios (dosis únicas o divididas). El rango de dosificación se reduce a la mitad en pacientes que toman diuréticos o que tienen insuficiencia renal.

Perindopril

El perindopril erbumina es un profármaco, y 30-50% del perindopril disponible sistémicamente se transforma en perindoprilato por las esterasas hepáticas. Aunque la biodisponibilidad oral de perindopril (75%) no se ve afectada por los alimentos, la biodisponibilidad del perindoprilato se reduce en aproximadamente un 35%. El perindopril se metaboliza a perindoprilato y a metabolitos inactivos que se excretan con predominio en los riñones. Las concentraciones máximas de perindoprilato en plasma se alcanzan en 3-7 h. El perindoprilato muestra una cinética de eliminación bifásica con vidas medias de 3-10 h (el principal componente de la eliminación) y 30-120 h (debido a la disociación lenta del perindoprilato de la ACE tisular). La dosis oral varía de 2 a 16 mg diarios (dosis única o dividida).

Usos terapéuticos de los inhibidores de la ACE

Los inhibidores de la ACE son efectivos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca y nefropatía diabética.

Inhibidores de la ACE en la hipertensión

La inhibición de la ACE reduce la resistencia vascular sistémica y la presión arterial media, diastólica y sistólica en diversos estados hipertensivos, excepto cuando la presión arterial alta se debe al aldosteronismo primario (véase capítulo 28). El cambio inicial en la presión arterial tiende a correlacionarse positivamente con los niveles plasmáticos de la PRA y AngII antes del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden mostrar una reducción considerable de la presión arterial, que se correlaciona de manera deficiente con los valores de pretratamiento de la PRA. Es posible que el aumento de la producción local (de tejido) de AngII, o el aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos a niveles normales de AngII, haga que algunos pacientes hipertensos sean sensibles a los inhibidores de la ACE, a pesar de la PRA normal.

La caída a largo plazo de la presión arterial sistémica, observada en individuos hipertensos tratados con inhibidores de la ACE, se acompaña de un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de presión-natriuresis renal (figura 26-9) y una reducción en la TPR en la que hay participación de diferentes lechos vasculares. El riñón es una excepción notable: como los vasos renales son extremadamente sensibles a las acciones vasoconstrictoras de la AngII, los inhibidores de la ACE aumentan el flujo sanguíneo renal a través de la vasodilatación de las arteriolas aferentes y eferentes. El aumento del flujo sanguíneo renal ocurre sin un aumento en la GFR; por tanto, la fracción de ajuste se reduce.

Los inhibidores de la ACE causan dilatación arteriolar sistémica y aumentan la suficiencia de las grandes arterias, lo que contribuye a una reducción de la presión sistólica. La función cardiaca en pacientes con hipertensión no complicada generalmente cambia poco, aunque el volumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar ligeramente con el tratamiento sostenido. La función barorreceptora y los reflejos cardiovasculares no se ven comprometidos, y las respuestas a los cambios posturales y al ejercicio se ven poco alteradas. Incluso cuando se logra una reducción sustancial de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y las concentraciones de catecolaminas en el plasma generalmente aumentan sólo muy poco, si es que lo hacen. Esto quizás refleja una alteración de la función barorreceptora con un aumento de la distensibilidad arterial y la pérdida de la influencia tónica normal de la AngII en el sistema nervioso simpático.

La secreción de aldosterona se reduce, pero no se ve afectada seriamente por los inhibidores de la ACE. La secreción de aldosterona se mantiene en niveles adecuados mediante otros estímulos esteroidogénicos como ACTH y K⁺. La actividad de estos secretagogos en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal requiere cantidades muy pequeñas, tróficas o permisivas de AngII, que siempre están presentes porque la inhibición de la ACE nunca es completa. Se observa una retención excesiva de K⁺ en pacientes que toman suplementos de K⁺, en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes que toman otros medicamentos que reducen la excreción de K⁺.

Los inhibidores de la ACE solos normalizan la presión arterial en aproximadamente el 50% de los pacientes con hipertensión leve a moderada. El 90% de los pacientes con hipertensión leve a moderada se controlará con la combinación de un inhibidor de la ACE y un bloqueador de los canales del Ca²⁺, un bloqueador de los receptores adrenérgicos β₁ o un diurético. Los diuréticos aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibidores de la ACE, al hacer que la presión arterial del paciente dependa de la renina. Varios inhibidores de la ACE se comercializan para el tratamiento de la hipertensión en combinaciones de dosis fija con un diurético tiazídico, o con un bloqueador del canal del Ca²⁺.

Inhibidores de la ACE en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo

A menos que esté contraindicado, los inhibidores de la ACE se deben administrar a todos los pacientes con función sistólica del ventrículo izquierdo afectada, tengan o no síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta (véase capítulo 29). Varios grandes estudios clínicos demostraron que la inhibición de la ACE en pacientes con disfunción sistólica previene o retrasa la progresión de la insuficiencia cardiaca, disminuye la incidencia de muerte súbita e infarto de miocardio, disminuye la hospitalización y mejora la calidad de vida. La inhibición de la ACE comúnmente reduce la poscarga y el estrés de la pared sistólica, y tanto el gasto cardiaco como el índice cardiaco aumentan, al igual que los índices de trabajo de latido y volumen de latido. En la disfunción sistólica, la AngII disminuye la distensibilidad arterial, y esto se revierte por la inhibición de la ACE. La frecuencia cardiaca por lo general se reduce. La presión arterial sistémica disminuye, a veces de manera abrupta desde el principio, pero tiende a volver a los niveles iniciales. La resistencia renovascular disminuye drásticamente y el flujo sanguíneo renal aumenta. La natriuresis se produce como resultado de la mejora de la hemodinámica renal, el estímulo reducido a la secreción de aldosterona por AngII y la disminución de los efectos directos de la AngII en el riñón. El exceso de volumen de los líquidos corporales se contrae, lo que reduce el retorno venoso al lado derecho del corazón. Una reducción adicional resulta de la venodilatación y una mayor capacidad del lecho venoso.

Aunque la AngII tiene poca actividad venoconstrictora aguda, la infusión a largo plazo de AngII aumenta el tono venoso, tal vez por la vía central o por interacciones periféricas con el sistema nervioso simpático. La respuesta a los inhibidores de la ACE también implica reducciones de la presión arterial pulmonar, de la presión de la cuña capilar pulmonar y el llenado de los volúmenes y presiones de la aurícula y ventrículo izquierdos. En consecuencia, la precarga y el estrés de la pared diastólica se ven disminuidos. El mejor rendimiento hemodinámico da como resultado una mayor tolerancia al ejercicio y la supresión del sistema nervioso simpático. Los flujos sanguíneos cerebrales y coronarios generalmente se mantienen bien, incluso cuando se reduce la presión arterial sistémica. En la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la ACE reducen la dilatación ventricular y tienden a restaurar el corazón a su forma elíptica normal. Los inhibidores de la ACE son capaces de revertir la remodelación ventricular a través de cambios en la precarga/poscarga, al prevenir los efectos del aumento de AngII en los miocitos, y al atenuar la fibrosis cardiaca inducida por la AngII y la aldosterona.

Inhibidores de la ACE en el infarto agudo de miocardio

Los efectos benéficos de los inhibidores de la ACE en el infarto agudo de miocardio son particularmente grandes en pacientes hipertensos y diabéticos. A menos que esté contraindicado (p. ej., choque cardiogénico o hipotensión grave), los inhibidores de la ACE se deben iniciar de inmediato durante la fase aguda del infarto de miocardio, y administrarse junto con trombolíticos, ácido acetilsalicílico y antagonistas del receptor adrenérgico β (ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998). En pacientes de alto riesgo (p. ej., infarto grande, disfunción ventricular sistólica), la inhibición de la ACE se debe continuar a largo plazo (véanse capítulos 27 y 28).

Inhibidores de la ACE en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares

Los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares se benefician considerablemente del tratamiento con inhibidores de la ACE (Heart Outcomes Prevention Study Investigators, 2000). La inhibición de la ACE disminuye significativamente la tasa de infarto del miocardio, el accidente cerebrovascular y la muerte en pacientes que no tienen disfunción ventricular izquierda, pero que tienen evidencia de enfermedad vascular, o diabetes, u otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En pacientes con enfermedad arterial coronaria, pero sin insuficiencia cardiaca, la inhibición de la ACE reduce la muerte por enfermedad cardiovascular y el infarto del miocardio (European Trial, 2003).

Inhibidores de la ACE en la diabetes mellitus y la insuficiencia renal

La diabetes mellitus es la principal causa de enfermedad renal. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y nefropatía diabética, los inhibidores de la ACE previenen o retrasan la progresión de la enfermedad renal, proporcionando renoprotección, como lo definen los cambios en la excreción de albúmina. Los efectos renoprotectores de los inhibidores de la ACE en la diabetes tipo 1 son, en parte, independientes de la reducción de la presión arterial. Además, los inhibidores de la ACE pueden disminuir la progresión de la retinopatía en diabéticos tipo 1, y atenuar la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con una variedad de nefropatías no diabéticas (Ruggenenti et al., 2010).

Varios mecanismos participan en los efectos protectores renales de los inhibidores de la ACE. El aumento de la presión capilar glomerular induce lesión glomerular, y los inhibidores de la ACE reducen este parámetro al disminuir la presión arterial y al dilatar las arteriolas eferentes renales. Los inhibidores de la ACE aumentan la selectividad de la permeabilidad de la membrana filtrante, disminuyendo la exposición del mesangio a factores proteináceos que pueden estimular la proliferación de células mesangiales y la producción de matriz, dos procesos que contribuyen a la expansión del mesangio en la nefropatía diabética. Debido a que la AngII es un factor de crecimiento, las reducciones en los niveles intrarrenales de AngII pueden atenuar aún más el crecimiento celular mesangial y la producción de matriz. Los inhibidores de la ACE aumentan los niveles de Ang(1-7), al prevenir su metabolismo por la ACE. La Ang(1-7) se une a los receptores Mas y tiene efectos protectores y antifibróticos (Santos, 2014). En el contexto de la diabetes, a nivel de podocitos epiteliales renales, la activación de los receptores AT₁ conduce a la activación de cascadas de señalización de proteína cinasa, reordenamientos del citoesqueleto, retracción de los procesos de podocitos y reducción de las proteínas del diafragma perforado, lo que aumenta la permeabilidad del epitelio renal a las proteínas (proteinuria). Los inhibidores de la ACE reducen estos efectos de la AngII (Márquez et al., 2015).

Inhibidores de la ACE en la crisis renal esclerodérmica

El uso de inhibidores de la ACE mejora considerablemente la supervivencia de los pacientes con crisis renal.

Efectos adversos de los inhibidores de la ACE

En general, los inhibidores de la ACE son bien tolerados. Los medicamentos no alteran las concentraciones plasmáticas de ácido úrico o Ca²⁺, y pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en pacientes con resistencia a la insulina, y disminuir los niveles de colesterol y lipoproteína(a) en la enfermedad renal proteinúrica.

Hipotensión

Una fuerte caída de la presión arterial se puede producir después de la primera dosis de un inhibidor de la ACE en pacientes con PRA elevada. Se debe tener cuidado en pacientes que tienen deficiencia de sal, toman múltiples medicamentos antihipertensivos, o tienen insuficiencia cardiaca congestiva.

Tos

En 5 a 20% de los pacientes, los inhibidores de la ACE inducen una tos molesta y seca mediada por la acumulación en los pulmones de bradicinina, sustancia P o PG. El antagonismo del tromboxano, el ácido acetilsalicílico y la suplementación de hierro, reducen la tos inducida por los inhibidores de la ACE. La reducción de la dosis de ACE, o el cambio a un ARB, resulta a veces efectivo. La tos desaparece una vez que se detienen los inhibidores de la ACE, generalmente en 4 días.

Hiperpotasemia

La retención significativa de K⁺ rara vez se encuentra en pacientes con función renal normal. Sin embargo, los inhibidores de la ACE pueden causar hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal o diabetes, o en pacientes que toman diuréticos ahorradores de K⁺, suplementos de K⁺, bloqueadores del receptor β o NSAID.

Falla renal aguda

La inhibición de la ACE puede inducir insuficiencia renal aguda en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, estenosis de la arteria en un solo riñón restante, insuficiencia cardiaca o reducción de volumen debido a diarrea o diuréticos.

Angioedema

En 0.1-0.5% de los pacientes, los inhibidores de la ACE inducen hinchazón rápida en la nariz, garganta, boca, glotis, laringe, labios o lengua. Una vez que se detienen los inhibidores de la ACE, el angioedema desaparece en cuestión de horas; mientras tanto, se deben proteger las vías respiratorias del paciente y, si es necesario, administrar epinefrina, un antihistamínico o un glucocorticoide. Los afroamericanos tienen un riesgo 4.5 veces mayor de angioedema inducido por inhibidores de la ACE que los caucásicos. Aunque es raro, también se ha informado angioedema del intestino (angioedema visceral) caracterizado por vómitos, diarrea acuosa y dolor abdominal. El angioedema asociado a inhibidores de la ACE es un efecto de clase, y los pacientes que desarrollan este evento adverso no deben recibir ninguna otra droga dentro de la clase de inhibidores de la ACE.

Potencial fetopático

Si se diagnostica un embarazo, es imprescindible suspender los inhibidores de la ACE lo antes posible. Los inhibidores de la ACE y los ARB se han asociado con defectos del desarrollo renal, cuando se administran en el tercer trimestre del embarazo y posiblemente antes. Los efectos fetopáticos pueden deberse en parte a la hipotensión fetal. Este posible efecto adverso debe discutirse con cualquier mujer en edad fértil, así como la necesidad de medidas apropiadas de control de la natalidad.

Erupción cutánea

Los inhibidores de la ACE ocasionalmente causan una erupción maculopapular que tal vez cause comezón, pero que se puede resolver espontáneamente o con antihistamínicos.

Otros efectos secundarios

Efectos secundarios extremadamente raros, pero reversibles, incluyen disgeusia (una alteración o pérdida del gusto), neutropenia (los síntomas incluyen dolor de garganta y fiebre), glucosuria (derrame de glucosa en la orina en ausencia de hiperglucemia), anemia y hepatotoxicidad.

Interacción con los medicamentos

Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ACE; la capsaicina puede empeorar la tos inducida por el inhibidor de la ACE; los NSAID incluido el ácido acetilsalicílico, pueden reducir la respuesta antihipertensiva a los inhibidores de la ACE; y los diuréticos ahorradores de K⁺ y los suplementos de K⁺ pueden exacerbar la hiperpotasemia inducida por el inhibidor de la ACE. Los inhibidores de la ACE pueden aumentar los niveles plasmáticos de digoxina y litio y las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Bloqueadores del receptor de angiotensina II

Efectos farmacológicos

Los bloqueadores del receptor AngII se unen al receptor AT₁ con alta afinidad, y son más de 10 000 veces selectivos para el receptor AT₁ sobre el receptor AT₂. Aunque la unión de los ARB al receptor AT₁ es competitiva, a menudo la inhibición por los ARB de las respuestas biológicas a la AngII es funcionalmente insuperable. El antagonismo insuperable tiene la ventaja teórica de un bloqueo sostenido del receptor, incluso con niveles aumentados del ligando endógeno, y con dosis perdidas del medicamento. Los ARB inhiben la mayoría de los efectos biológicos de la AngII, que incluyen 1) la contracción inducida por la AngII del músculo liso vascular; 2) respuestas rápidas del hipertensor; 3) respuestas lentas del hipertensor; 4) sed; 5) liberación de vasopresina; 6) secreción de aldosterona; 7) liberación de catecolaminas suprarrenales; 8) potenciación de la neurotransmisión noradrenérgica; 9) aumento en el tono simpático; 10) cambios en la función renal, y 11) hipertrofia e hiperplasia celulares. Los ARB reducen la presión arterial en animales con hipertensión renovascular y genética, así como en animales transgénicos que sobreexpresan el gen de la renina. Los ARB, sin embargo, tienen poco efecto sobre la presión arterial en animales con hipertensión con baja renina (p. ej, ratas con hipertensión inducida por NaCl y desoxicorticosterona) (Csajka et al., 1997).

¿Tienen los ARB eficacia terapéutica equivalente a la de los inhibidores de la ACE?

Aunque tanto los ARB como los inhibidores de la ACE de los medicamentos bloquean el RAS, difieren en varios aspectos importantes:

• Los ARB reducen la activación de los receptores AT₁ más eficazmente que los inhibidores de la ACE. Los inhibidores de la ACE reducen la biosíntesis de la AngII por la acción de ACE, pero no inhiben la generación de AngII a través de la quimasa y otras rutas productoras de AngII, independientes de ACE. Los ARB bloquean las acciones de la AngII a través del receptor AT₁ con independencia de la ruta bioquímica que conduce a la formación de AngII.

• A diferencia de los inhibidores de la ACE, los ARB permiten la activación de los receptores AT₂. Los inhibidores de la ACE aumentan la liberación de renina, pero bloquean la conversión de AngI a AngII. Los ARB también estimulan la liberación de renina; sin embargo, con los ARB, esto se traduce en un aumento de varios niveles circulantes de AngII. Debido a que los ARB bloquean los receptores AT₁, este nivel incrementado de AngII está disponible para activar los receptores AT₂.

• Los inhibidores de la ACE y los ARB aumentan los niveles de Ang(1-7) por diferentes mecanismos. La ACE participa en la eliminación de la Ang(1-7), por lo que la inhibición de la ACE aumenta los niveles de Ang(1-7). Con los ARB la AngII, el sustrato preferido de ACE2, se convierte en Ang(1-7).

• Los inhibidores de la ACE aumentan los niveles de varios sustratos de ACE, incluyendo bradicinina y Ac-SDKP.

Si las diferencias farmacológicas entre los ARB y los inhibidores de la ACE dan como resultado diferencias significativas en los resultados terapéuticos queda como una pregunta abierta.

Farmacología clínica

La biodisponibilidad oral de los ARB generalmente es baja (<50%) excepto en el azilsartán (∼60%) e irbesartán (∼70%), y la unión a proteínas es alta (>90%).

Candesartán cilexetil

El candesartán cilexetil es un profármaco éster inactivo que se hidroliza por completo a la forma activa, el candesartán, durante la absorción en el tracto GI (figura 26-11). Los niveles plasmáticos máximos se obtienen 3 a 4 h después de la administración oral; el plasma cuya t_1/2 es de 9 h aproximadamente. La depuración plasmática del candesartán se debe a la eliminación renal (33%) y a la excreción biliar (67%). La depuración plasmática del candesartán se ve afectada por la insuficiencia renal, pero no por insuficiencia hepática de leve a moderada. El candesartán cilexetil se debe administrar por vía oral una o dos veces al día, para una dosis diaria total de 4 a 32 mg.

Eprosartán

Los niveles plasmáticos máximos se obtienen 1 a 2 horas después de la administración oral; la t_1/2 del plasma es de 5 a 9 h. El eprosartán se metaboliza en parte al conjugado glucurónido. La eliminación es renal y por excreción biliar. La depuración o eliminación plasmática del eprosartán se ve afectada, tanto por la insuficiencia renal, como por la insuficiencia hepática. La dosis recomendada de eprosartán es de 400 a 800 mg/d en una o dos dosis.

Irbesartán

Los niveles plasmáticos máximos se obtienen aproximadamente 1.5 a 2 h después de la administración oral; la t_1/2 del plasma es de 11 a 15 h. El irbesartán se metaboliza en parte al conjugado glucurónido, y el compuesto original y su conjugado glucurónido se suprimen por eliminación renal (20%) y excreción biliar (80%). El aclaramiento o depuración plasmática del irbesartán no se ve afectado por la insuficiencia hepática renal de leve a moderada. La dosificación oral de irbesartán es de 150 a 300 mg una vez al día.

Losartán

Aproximadamente el 14% de una dosis oral del losartán se convierte por CYP2C9 y CYP3A4 en el metabolito ácido 5-carboxílico, EXP 3174 (metabolito activo de losartán), que es más potente que el losartán como antagonista del receptor AT₁. Los niveles plasmáticos máximos del losartán y EXP 3174 se producen aproximadamente 1 a 3 horas después de la administración oral, y las vidas medias plasmáticas son de 2.5 y 6 a 9 h, respectivamente. Las depuraciones de plasma del losartán y EXP 3174 son a través del riñón y el hígado (metabolismo y excreción biliar), y se ven afectados por la insuficiencia hepática, pero no renal. El losartán se debe administrar por vía oral una o dos veces al día para una dosis diaria total de 25 a 100 mg. El losartán es un antagonista competitivo del receptor de tromboxano A₂ y atenúa la agregación plaquetaria. El EXP 3179, otro metabolito de losartán sin efectos del receptor de angiotensina, reduce la regulación positiva COX-2 del RNA mensajero y la generación de PG dependiente de COX (Krämer et al., 2002) (figura 26-11).

Olmesartán medoxomil

El olmesartán medoxomil es un profármaco de éster inactivo que se hidroliza por completo a la forma activa, el olmesartán, durante la absorción en el tracto GI. Los niveles plasmáticos máximos se obtienen en 1.4-2.8 h después de la administración oral; el plasma tiene una t_1/2 de 10-15 h. La depuración plasmática del olmesartán se debe tanto a la eliminación renal como a la excreción biliar. Aunque la insuficiencia renal y la enfermedad hepática disminuyen la depuración plasmática del olmesartán, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada. La dosificación oral de olmesartán medoxomil es 20-40 mg una vez al día.

Telmisartán

Los niveles plasmáticos máximos se obtienen 0.5-1 h después de la administración oral; el plasma tiene una t_1/2 de 24 h aproximadamente. El telmisartán se elimina de la circulación principalmente por la secreción biliar del fármaco intacto. La depuración o aclaramiento plasmático del telmisartán se ve afectado por la insuficiencia hepática, pero no renal. La dosis oral recomendada de telmisartán es de 40 a 80 mg una vez al día.

Valsartán

Los niveles plasmáticos máximos ocurren 2-4 h después de la administración oral; los alimentos disminuyen notablemente la absorción; el plasma tiene una t_1/2 de 9 h aproximadamente. El valsartán se elimina de la circulación por el hígado (∼70% de la depuración total), y la insuficiencia hepática reducirá la eliminación. La dosificación oral de valsartán es 80-320 mg una vez al día.

Azilsartán medoxomil

El profármaco se hidroliza en el tracto GI a la forma activa, azilsartán. El medicamento está disponible en dosis de 40 y 80 mg una vez al día. Con la dosis recomendada de 80 mg una vez al día, azilsartán medoxomil es superior a las dosis máximas de valsartán y olmesartán para reducir la presión arterial. La biodisponibilidad de azilsartán es aproximadamente del 60% y no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas C_máx se alcanzan en 1.5-3 h. La eliminación de la t_1/2 es de aproximadamente 11 h. El azilsartán es metabolizado principalmente por CYP2C9 en metabolitos inactivos. La eliminación del fármaco es de 55% en las heces y 42% en la orina. Aproximadamente 15% de la dosis se elimina como azilsartán inalterado en la orina. La depuración plasmática no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática.

Inhibidor del receptor de la angiotensina-neprilisina

Una combinación de sacubitrilo y valsartán, comercializado como Entresto, es el primer fármaco en su clase que combina el sitio activo del receptor AT₁ del valsartan con el inhibidor de neprilisina del sacubitrilo. El complejo (sacubitrilo, valsartán, Na⁺ y agua [1:1:3:2.5]) se disocia en sacubitrilo y valsartán después de la administración oral. La biodisponibilidad del sacubitrilo es de alrededor del 60% y está altamente unida a proteínas (94-97%). El sacubitrilo se metaboliza adicionalmente por las esterasas en el metabolito activo LBQ657, que tiene una t_1/2 de 11 h. El inhibidor de la neprilisina bloquea la degradación del péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide), el péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide) y el péptido natriurético de tipo C (CNP, C-type natriuretic peptide) así como la AngI y la bradicinina. La combinación de fármacos reduce la resistencia vascular y aumenta el flujo sanguíneo. En el ensayo clínico se reportó que este agente de combinación era superior en un 20% al enalapril para disminuir el riesgo de muertes por causas cardiovasculares e insuficiencia cardiaca (McMurray et al., 2014).

El Entresto está aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, con una dosis recomendada de 100 a 400 mg diarios, dividida en dos dosis. Debido a que el inhibidor de ACE/neprilisina omapatrilato demostró un mayor riesgo de angioedema, el uso de Entresto está contraindicado junto con un inhibidor de la ACE, o en pacientes con antecedentes de angioedema durante el uso de inhibidores de la ACE o ARB. El medicamento no se debe usar junto con un inhibidor del ARB o ACE, y en pacientes con diabetes no debe usarse junto con aliskireno. Los posibles efectos adversos discutidos para valsartán también se aplican a esta combinación de sacubitrilo-valsartán.

Una nueva clase de ARB en desarrollo

Un bloqueador del receptor AT₁ sesgado por β-arrestina, el TRV027, es un ligando que se une al receptor AT₁ y bloquea la señalización acoplada a la proteína G mientras se acopla con la β-arrestina. La β-arrestina funciona como una proteína adaptadora, que participa en la desensibilización e internalización del receptor. En modelos animales, el ligando del receptor AT₁ sesgado por β-arrestina aumenta la contractilidad del miocito y protege contra la apoptosis (Kim et al., 2012). En los estudios clínicos de fase II, el TRV027 disminuyó la presión arterial media y fue bien tolerado. La seguridad y eficacia del TRV027 se está probando en el estudio BLAST-HF en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (Felker et al., 2015).

Usos terapéuticos de los ARB

Todos los ARB están aprobados para el tratamiento de la hipertensión. Los ARB son renoprotectores en la diabetes mellitus tipo 2, y muchos expertos ahora los consideran medicamentos de elección para la renoprotección en pacientes diabéticos.

El irbesartán y el losartán están aprobados para la nefropatía diabética, el losartán está aprobado para la profilaxis del ictus, y el valsartán y candesartán están aprobados para la insuficiencia cardiaca, y para reducir la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con insuficiencia ventricular izquierda, o disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio. La eficacia de los ARB en la reducción de la presión arterial es comparable con la de los inhibidores de la ACE y otros fármacos antihipertensivos establecidos, con un perfil favorable de efectos adversos. Los ARB también están disponibles como combinaciones de dosis fijas con HCTZ o amlodipina (véanse los capítulos 27, 28, 29).

El estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE), mostró la superioridad de un ARB comparado con un receptor adrenérgico antagonista β₁ en relación a reducir el accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (Dahlöf et al., 2002). Además, el irbesartán parece mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular persistente, de larga duración (Madrid et al., 2002). Se reporta que el losartán es seguro y altamente efectivo en el tratamiento de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis e hipertensión portal, sin comprometer la función renal (Schneider et al., 1999).

El estudio ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) y el estudio de seguimiento (ELITE II), concluyeron que, en los pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca, el losartán es tan efectivo como el captopril para mejorar los síntomas (Pitt et al., 2000). El ensayo VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction), demostró que el valsartán es tan efectivo como el captopril en pacientes con infarto de miocardio complicado por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, respecto a la mortalidad por todas las causas (Pfeffr et al., 2003). Tanto el valsartán como el candesartán reducen la mortalidad y la morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (revisado por Makani et al., 2013). Las recomendaciones actuales son usar inhibidores de la ACE como agentes de primera línea para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y reservar los ARB para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes que no pueden tolerar, o que tienen una respuesta insatisfactoria, a los inhibidores de la ACE.

Los ARB son renoprotectores en la diabetes mellitus tipo 2, y muchos expertos ahora los consideran los medicamentos de elección para la renoprotección en pacientes diabéticos.

Inhibición dual del RAS

En la actualidad existen pruebas contradictorias sobre la conveniencia de combinar un ARB y un inhibidor de la ACE en pacientes con insuficiencia cardiaca, con un estudio que indica que una combinación de inhibidores del ARB y la ACE disminuye la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca, y otro que la terapia combinada se asocia con un aumento de los efectos adversos y sin beneficios adicionales (Dell'Italia, 2011; Makani et al., 2013; ONTARGET Investigators, 2008).

Efectos adversos

Los ARB generalmente son bien tolerados. La incidencia de angioedema y tos con ARB es menor que con inhibidores de la ACE. Al igual que con los inhibidores de la ACE, los ARB tienen potencial teratogénico y se deben interrumpir durante el embarazo. En pacientes cuya presión arterial o función renal es altamente dependiente del RAS (p. ej., estenosis de la arteria renal), los ARB pueden causar hipotensión, oliguria, azotemia progresiva o insuficiencia renal aguda. Los ARB pueden causar hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal, y en pacientes que toman suplementos de K⁺ o diuréticos ahorradores de K⁺. Los ARB mejoran el efecto reductor de la presión arterial de otros fármacos antihipertensivos, un efecto deseable pero que puede requerir un ajuste de la dosis. Existen raros informes posteriores a la comercialización de anafilaxia, función hepática anormal, hepatitis, neutropenia, leucopenia, agranulocitosis, prurito, urticaria, hiponatremia, alopecia y vasculitis, incluida la púrpura de Henoch-Schönlein.

Inhibidores directos de la renina

El angiotensinógeno es el único sustrato específico para la renina. Los DRI inhiben la escisión de AngI del angiotensinógeno por la renina, una reacción enzimática que es el paso limitante de la velocidad para la generación posterior de AngII. El aliskireno es el único DRI aprobado para uso clínico.

Efectos farmacológicos

El aliskireno es un no-péptido de bajo peso molecular y un potente inhibidor competitivo de la renina. Se une al sitio activo de renina para bloquear la conversión de angiotensinógeno a AngI, lo que reduce la consiguiente producción de AngII. El aliskireno tiene una afinidad 10 000 veces mayor para la renina (CI₅₀ ∼0.6 nM) que para cualquier otra peptidasa aspártica. En voluntarios sanos, el aliskireno (40-640 mg/d) induce una disminución de la presión sanguínea dependiente de la dosis, reduce los niveles de PRA y AngI y AngII pero aumenta la PRC entre 16 y 34 veces, debido a la pérdida de la retroalimentación negativa de ciclo corto por AngII (figura 26-3, tabla 26-2). El aliskireno también disminuye los niveles de aldosterona en el plasma y la orina y mejora la natriuresis (Nussberger et al., 2002).

Farmacología clínica

El aliskireno se recomienda como una sola dosis oral de 150 o 300 mg/d. La biodisponibilidad de aliskireno es baja (∼2.5%), pero su alta afinidad y potencia compensan la baja biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 3-6 h. La t_1/2 es de 20-45 h. El estado estable en plasma se alcanza en 5 a 8 días. La unión a proteínas plasmáticas es del 50% y es independiente de la concentración. El aliskireno es un sustrato para la glucoproteína P, que contribuye a una baja biodisponibilidad. Las comidas grasas reducen la absorción de aliskireno de forma significativa. El metabolismo hepático por CYP3A4 es mínimo. La eliminación es principalmente como un medicamento sin cambios en las heces. Alrededor del 25% de la dosis absorbida aparece en la orina como el medicamento original.

Usos terapéuticos del aliskireno

Los usos terapéuticos del aliskireno se discuten en el capítulo 28.

Efectos adversos y contraindicaciones

El aliskireno es bien tolerado, y los eventos adversos son leves o comparables al placebo sin diferencia de género. Los efectos adversos incluyen síntomas gastrointestinales leves tales como diarrea en dosis altas (600 mg diarios), dolor abdominal, dispepsia y reflejo gastroesofágico, dolor de cabeza, nasofaringitis, mareo, fatiga, infección del tracto respiratorio superior, dolor de espalda, angiodema y tos (mucho menos común que con los inhibidores de la ACE). Otros efectos adversos incluyen erupción cutánea, hipotensión, hiperpotasemia en diabéticos con terapia de combinación, ácido úrico elevado, cálculos renales y gota. Al igual que otros inhibidores de RAS, el aliskireno no se recomienda en el embarazo.

Interacciones con medicamentos

El aliskireno no interactúa con los medicamentos que interactúan con los CYP. El aliskireno reduce la absorción de furosemida en un 50%. El irbesartán reduce la C_máx de aliskireno en 50%. Los niveles plasmáticos de aliskireno se incrementan con fármacos como el ketoconazol, la atorvastatina y la ciclosporina, que inhiben la glucoproteína P.

Efecto de la reducción farmacológica de la presión arterial en la función del RAS

El RAS responde a alteraciones en la presión arterial con cambios compensatorios (figura 26-3). Así, los agentes farmacológicos que disminuyen la presión arterial alterarán los circuitos de retroalimentación que regulan el RAS y causan cambios en los niveles y actividades de los componentes del sistema. Estos cambios, resumidos en la tabla 26-2, se deben tener en cuenta al interpretar la evaluación de laboratorio de los pacientes. Además, durante el tratamiento con aliskireno el ensayo de PRA se inhibirá, por la persistencia del aliskireno en esta reacción ex vivo (es decir, fuera del organismo), mientras que el radioinmunoensayo de concentración de renina no se inhibirá.